FI79532C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2-dihydro-2-oxo-kinolin-3-karboxamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2-dihydro-2-oxo-kinolin-3-karboxamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79532C FI79532C FI820728A FI820728A FI79532C FI 79532 C FI79532 C FI 79532C FI 820728 A FI820728 A FI 820728A FI 820728 A FI820728 A FI 820728A FI 79532 C FI79532 C FI 79532C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- oxo
- hydroxy
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1 79532
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusien heterosyklisten karbok- siamidien valmistusta, jotka lisäävät immuunisysteemin aktiivisuutta.
Kehon immuunipuolustus on jo pitkään ollut intensiivisen tutkimuksen kohteena. Tarmokkaasti on etsitty 10 lääkeaineita, jotka vaikuttavat immuunipuolustukseen. On löydetty monia lääkeaineita, jotka vähentävät immuunipuolustuksen aktiivisuutta, ja sittemmin on löydetty muutamia yhdisteitä, jotka lisäävät kehon immuunipuolustuksen aktiivisuutta. On osoittautunut, että jotkut näistä suh-15 teellisen äskettäin keksityistä yhdisteistä voivat lisätä isäntäorganismin soluvälitteisen immuniteetin aktiivisuutta. Näiden yhdisteiden tutkiminen tällaisessa tarkoituksessa on tieteenhaara, joka yhä on lapsenkengissä, mutta jolla on itsestäänselvästi suuri merkitys sitä taustaa 20 vasten, että on mahdollisuus, että voidaan lisätä isäntä-. . organismin immuniteettia antamalla lääkeainetta. Tällai sen tutkimuksen kauaskantoinen vaikutus on ilmeinen jokaiselle alan asiantuntijalle.
: Sikäli kun tiedetään, ei mitään yhdisteitä, ei edes 25 yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti kaukaista sukua tämän keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden kanssa, ole ehdotettu soluvälitteisen immuniteetin aktivaattoreik-si. Se tekniikan taso, joka tunnetaan ja joka on lähimpänä tätä keksintöä, esitetään artikkelissa Indian Journal of 30 Chemistry voi. 17 B, toukokuu 1979, sivuilla 488-490 (raportoitu Chemical Abstracts'issa 93 (1980), sivulla 667, kirjausmerkintä 2044220). Tämä artikkeli kuvaa yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti sukua niille yhdisteille, joita haetaan suojattaviksi tässä hakemuksessa. Noilla ennes-35 tään tunnetuilla yhdisteillä on anti-inflammatorista vaikutusta, mitä osoittaa karrageenin aiheuttaman ödeeman koon pieneneminen karrageeniödeematestissä.
2 79532 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, joita yhdisteitä käytetään perustavanlaatuisesti toisenlaisiin farmakologisiin tarkoituksiin, lisäävät, mikä on täysin odottamatonta, karrageenin aiheuttaman ödeeman kokoa yllä maini-5 tussa testissä (vertaa tekstiin alempana ja taulukkoon 1 tässä hakemuksessa), so. tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vaikutuksia, jotka ovat päinvastaisia verrattuina niihin vaikutuksiin, joita ennestään tunnetuilla yhdisteillä on.
10 Toinen yhdistetyyppi on kuvattu CH-patenteissa 578534, 578535, 578536 ja 578537, jotka koskevat yhdisteitä, joita ehdotetaan muihin farmakologiin käyttötarkoituksiin, kuten esimerkiksi anti-inflammatorisiksi aineiksi samaan tapaan kuin niitä yhdisteitä, jotka on kuvattu leh-15 dessä Indian Journal of Chemistry. Nämä yhdisteet eroavat tämän keksinnön mukaisista aktiivisista yhdisteistä rakenteellisesti siinä, että niissä kaikissa on jokin sykloali-faattinen ryhmä substituenttina kinoliiniytimen bentseeni-renkaassa, ja siinä, että niissä ei ole eikä anneta ymmär-20 tää olevan oleellisia substituentteja molekyylin amidi-osassa. Yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti vielä enemmän erilaisia verrattuna tässä käsiteltäviin yhdisteisiin, nimittäin 2,4-dihydroksikinoliini-3-karboksiamideja, on kuvattu JP-patentissa nro 6823948 (Cl. 16 E 432), joka 25 on raportoitu Chemical Abstracts'issa 70 (1969) sivulla 355, kirjausmerkintä 57681x. Niiden yhdisteiden, joita siinä on julkaistu, ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia bakterisideina, eikä ole ehdotettu, että näitä yhdisteitä voitaisiin käyttää immuunisysteemin aktivoimiseen.
30 Toista kinoliini-3-karboksamidin tyyppiä, jossa mo lekyylin amidiosa sisältää tiettyjä heterosyklisiä renkaita, ja jotka myös voivat käsittää 2,4-dihydroksisubstitu-oituja yhdisteitä, on kuvattu SE-patenttihakemuksessa nro 7700804-3, jota raportoidaan Chemical Abstracts'issa 87 3 79532 (1977) sivulla 578, kirjausmerkintä 152042z. Kuvattujen yhdisteiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia analgeet-teina, eikä mitään käytöä immuunisysteemin aktivoimiseen esitetä näille yhdisteille.
5 Seuraavassa annetaan kirjallisuusviitteitä, joiden ohessa on suluissa lukuja. Luvut viittaavat kirjallisuuslähteisiin, jotka luetellaan esimerkkien jälkeen.
Soluvälitteisen immuniteetin katsotaan olevan tärkeä puolustussysteemi monia infektionaiheuttajia ja neo-10 plasmeja vastaan (1,2). Sellaisten sairauksien kuin reuma-toldln artriitin ja autoimmuunisairauksien kuten systeemisen lupus erythematosus'in katsotaan johtuvan alentuneesta soluvälitteisestä immuniteetista. Aineilla, jotka voivat stimuloida heikentynyttä soluvälitteistä immuni-15 teettia, on tämän johdosta suuri potentiaalinen arvo mainittujen sairauksien hoidossa. Yksi tärkeä soluvälitteisen immuniteetin ilmenemä on viivästynyt yliherkyysreaktio (1). Tämän reaktion kasvu on siksi merkki kohonneesta soluvälitteisestä immuniteetista isäntäorganismilla (3).
20 Yksi käyttökelpoinen testi kemiallisten yhdisteiden immuunisysteemiin kohdistuvien vaikutusten arvioimiseksi on hinkuyskärokotepleuriittitesti rotilla. Yhdisteiden, jotka pystyvät lisäämään vastetta tässä viivästyneessä yliherkkyysreaktiossa, katsotaan stimuloivan soluvälittei-25 stä immuniteettia (4).
Adjuvanttiartriitti-testi rotilla antaa mitattavissa olevan mitan viivästyneelle yliherkkyysreaktiolle ja sitä voidaan käyttää viivästyneen yliherkkyysreaktion suuruuden muutosten määrittämiseen annettaessa lääkettä isän-30 täorganismille. Viivästyneen yliherkkyysreaktion suuruuden kasvu lääkettä annettaessa käsittää tästä seuraten kohonneen soluvälitteisen immuniteetin isäntäorganismilla.
Yksi muu testi, jossa jonkin lääkeaineen vaikutus vastaa niitä vaikutuksia, joita on saatu yllämainituissa 35 testeissä, ja jota siksi myös voidaan käyttää, on vahvasti 4 79532 vakiintunut karrageeniödeematesti rotilla (5). Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vertaileva arviointi kolmessa mainitussa testissä on osoittanut, että yhdisteet, jotka lisäävät viivästyneen yliherkkyysreaktion suuruutta hin-5 kuyskärokotepleuriittitestissä, ja adjuvanttiartriittites tissä, lisäävät myös karrageenin aiheuttaman ödeeman suuruutta karrageeniödeematestissä, mikä näin ollen antaa vielä yhden välineen soluvälitteisen immuniteetin lisäyksen määrittämiseksi.
10 Tämä keksintö koskee uusien heterosyklisten karbok- siamidien ryhmän valmistamista, ja on osoittautunut, että nämä ovat huomattavan aktiivisia testeissä, jotka osoittavat soluvälitteistä immuniteettia kohottavan vaikutuksen. Näillä yhdisteillä on myös osoittautunut olevan al-15 hainen toksisuus, mikä tuo mukanaan suotuisan terapeuttisen indeksin. Tämän keksinnön potentiaalisen merkityksen ymmärtävät tästä johtuen välittömästi sen alan asiantuntijat, jolle alalle tämä keksintö kuuluu.
Tämän keksinnön mukaiset uudet heterosykliset kar-20 boksiamidit ovat jäljempänä olevan yleiskaavan I mukaisia.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on osoittautunut olevan potentioiva vaikutus karrageeniödeematestissä rotalla, adjuvanttiartriitissa, mitä tulee sekundäärisiin 25 oireisiin ja hinkuyskäpleuriittitestissä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sairauksia vastaan, joita sairauksia voidaan hoitaa lääkkeillä, jotka lisäävät soluvälitteistä immuniteettia joko sellaisinaan tai yhdistettyinä joko kiinteisiin tai nes-30 temäisiin kantaja-aineisiin tai ohennusaineisiin, ja ne voidaan formuloida sellaisiin farmaseuttisiin muotoihin kuin tableteiksi, pillereiksi, kapseleiksi, pelleteiksi, pulvereiksi, voiteiksi, peräpuikoiksi, vesipitoisiksi tai ei-vesipitoisiksi suspensioiksi ja liuoksiksi. Kaavan I 35 mukaisilla yhdisteillä on alhainen toksisuus.
5 72532
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-karboksiamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmis-5 tamiseksi, r9 10 r1 ?r12 r13 /4“v^r R4 15 jossa kaavassa R1 , R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, halogeenia tai hydroksia tai ryhmää NR6R7 , jolloin R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä, tai R1 ja R2 tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä me-20 tyleenidioksiryhmän; R4 on alempi alkyyli, alempi alkenyy-li tai fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai halogeenilla, erityisesti fluorilla, kloorilla tai bromilla; R9, R10 ja R11 tarkoittavat toisistaan riippumatta 25 vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkenyyliä, alempaa alkoksia, alempaa alkyylitioa, halogeenia, hydroksia tai ryhmää OCOR®, NR6 R7 , NR6COR8, OCH2COOR12, CH2 COOR12 tai -N(CH2 )b , jolloin R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, R8 on alempi alkyyli, R12 on vety, alempi alkyyli tai far-30 maseuttisesti hyväksyttävä epäorgaaninen tai orgaaninen kationi ja m on 4 tai 5; tai R9 ja R10 tai R10 ja R11 muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän; jolloin vähintään kaksi substituenteista R9, R10 ja R11 tarkoittaa vetyä, paitsi siinä tapauksessa, että 35 yksi näistä substituenteista tarkoitaa metoksia, jolloin 6 79532 myös toinen niistä voi olla metoksi; ja R13 tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliä, sillä edellytyksellä, että kun R13 tarkoittaa vetyä, R9, R10 ja R11 eivät voi tarkoittaa alempaa alkyyliä, alempaa alke-5 nyyliä tai alempaa alkoksia.
Ne tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät suoloja muodostavia emäksisiä typpiatomeja, voivat myös esiintyä additiosuolojen muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen 10 kanssa, jolloin tällä tavoin muodostetut suolat voivat olla hydroklorideja, hydrobromideja, fosfaatteja, nitraatteja, sulfaatteja, vetyoksalaatteja, oksalaatteja, sukki-naatteja, tartraatteja, metaanisulfonaatteja ja etaanidi-sulfonaatteja.
15 Tässä yhteydessä tarkoittaa ilmaus "alempi", että ilmoitettu ryhmä sisältää yhdestä neljään hiiliatomia.
Niin muodoin ilmaukset alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkyleeni, alempi alkoksi ja alemmat alkanolit käsittävät esimerkiksi metyylin, etyylin, propyylin, isopro-20 pyylin, butyylin, sekundäärisen butyylin, isobutyylin, tertiäärisen butyylin, vinyylin, isoprenyylin, 1-propenyy-lin, allyylin, etyleenin, trimetyleenin, propyleenin, tet-rametyleenin, 1,2-dimetyylietyleenin, etyylietyleenin, 1-metyylitrimetyleenin, 2-metyylitrimetyleenin, metoksin, 25 etoksin, propoksin, isopropoksin, butoksin, isobutoksin, sekundäärisen butoksin, tertiäärisen butoksin, metanolin, etanolin, propanolin, isopropanolin, butanolin, isobutano-lin, sekundäärisen butanolin ja tertiäärisen butanolin.
Farmaseuttisesti hyväksyttävistä orgaanisista ja 30 epäorgaanisista kationeista (M) mainittakoon edustajina ne kationit, jotka voidaan johtaa seuraavista metalleista ja amiineista:
Metallit: Kalsium, kalium, natrium.
Amiinit: Monoetanoliamiini, dietanoliamiini, dime-35 tyyliaminoetanoli, N-metyyliglukamiini, trihydroksimetyy- , 7 g c τ o llmetyyliamiini, morfOliini ja vastaavat.
Niistä yhdisteistä, jotka yleiskaava I yllä tai sen tautomeerit kattavat, ovat edullisia sellaiset yhdisteet, joissa vähintään yksi substituenteista R1 , R2 ja R3 tar-5 koittaa vetyä.
Kun R1, R2 ja R3 merkitsevät halogeenia tai ryhmää NR6R7, on edullista, että vain yksi R1 :stä, R2 :sta ja R3:sta on jokin mainituista substituenteista.
Jos R1, R2 ja R3 merkitsevät halogeenia, ovat edul-10 lisiä F, Cl tai Br, erityisesti F ja Cl.
Muita edullisten yhdisteiden ryhmiä ovat sellaiset, joissa R4 merkitsee alempaa alkyyliä. Kun R4 merkitsee alempaa alkyyliä, metyyli on edullinen.
Kun R4 merkitsee substituoitua fenyyliä, on mono-15 substituutio p-asemassa edullinen.
On edullista, että vähintään yksi substituenteista R9, R10 ja R11 merkitsee vetyä ja, kun kaksi mainituista substituenteista merkitsee vetyä, on edullista, että jäljelläoleva substituentti on p-asemassa.
20 Jos substituentit R9, R10 ja R11 valitaan ryhmästä, johon sisältyy alempialkyylitio, halogeeni, OH, NR6R7, NR6COR8, OCHjCOOR12, CH2COOR12, OCOR® tai N(CH2)b, on edullista, että vain yksi kyseessä olevista substituenteista valitaan tästä ryhmästä.
25 Kun jokin pari substituenteista R9, R10 ja R11 muo dostaa metyleenidioksiryhmän, on edullista, että tämä ryhmä on m- ja p-asemissa.
R12 on edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi M.
30 Kun R12 merkitsee alempaa alkyyliä, ovat edullisia metyyli ja etyyli.
Kun M tarkoittaa epäorgaanista kationia, ovat edullisia kalium ja natrium.
Toinen ryhmä edullisia yhdisteitä, jotka ovat eri-35 tyisen mielenkiintoisia tämän keksinnön mukaisesti, ovat β 79532 ne yhdisteet, joissa R13 merkitsee alempaa alkyyliä. Edullisesti R13 merkitsee alempaa alkyyliä.
Kun R13 merkitsee alempaa alkyyliä, on edullista että yksi substituenteista R9 , R10 ja Ru merkitsee alem-5 paa alkyyliä, alempaa alkoksia tai halogeenia, erityisesti F:ää ja Cl:ää.
Kun R13 merkitsee vetyä, on edullista, että yksi substituenteista R9, R10 ja R11 merkitsee halogeenia, OH, OCOR8 , NR6 R7 , NR6 COR® , OCH2 COOR12 , CH2 COOR1 2 tai -N(CH2 )m . 10 Kun R13 merkitsee vetyä, on edullista myös, että yksi substituenteista R9, R10 ja R11 on jokin ryhmä, joka antaa saadulle yhdisteelle vesiliukoisuutta.
Seuraavat yhdisteet ovat edullisia: a) N-(dimetyyliaminofenyyli)-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-me-15 tyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi b) N-(4-karboksimetyylifenyyli)-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi c) N-(4-hydroksifenyyli)-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli- 2-okso-kinoliini-3-karboksamidi 20 d) N-fenyyli-N-metyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli- 2-okso-kinoliini-3-karboksamidi e) N-metyyli-N-fenyyli-1,2-dihydro-6-dimetyyliamino-4-hyd-roksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi f) N-(4-metoksifenyyli)-N-metyyli-l,2-dihydro-4-hydroksi-25 l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi g) N-(4-kloorifenyyli)-N-metyyli-l,2-dihydro-4-hydroksi- 1-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi h) N-(2-hydroksifenyyli)-N-metyyli-l,2-dihydro-4-hydroksi- l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi.
30 Jos niin halutaan, voivat ylläolevat yhdisteet myös olla suolojen muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten kationien kanssa tai addi-tiosuolojen muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
35 Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan siten.
9 79532 että a) karboksyylihappo, jonka kaava on .....
1« 10 jossa R1 , R2 , R3 , R4 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on *9 nhr13 jossa R13 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivi-20 sen johdannaisen kanssa, tai b) kaavan R9 1)-NCOCH (COOH) ~ (IV) 25 \V/ i» 2 R11 mukaisen dikarboksyylihapon reaktiivinen johdannainen, jossa kaavassa R9, R10, R11 ja R13 tarkoittavat samaa kuin 30 edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1 10 79532 jossa R1 , R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R12 on vety, tai c) isatohappoanhydridijohdannainen, jonka kaava on
Xl. - 10 R3/ ^4 jossa R1 , R2 , R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan
Rl0"^nV ·n
Ujy N-COCH2COOH (VII) 20 mukaisen hapon alemman alkyyliesterin kanssa, jossa kaavassa R9 , Rl 0 , R11 ja R13 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R12 on vety, tai d) yhdiste, jonka kaava on 25 - - ΧχτΫ- K3 r4 35 jossa R1 , R2 , R3 , R4 , R5 ja R13 tarkoittavat samaa kuin 11 79532 edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R12OH, jossa R12 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa; ja mahdolliset suojaryhmät poistetaan ja haluttaessa saatu 5 kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kun reaktiossa a) käytetään yhdisteen III reaktiivista johdannaista, voidaan reaktio suorittaa siten, että reagenssit sekoitetaan jossakin inertissä liuottimessa 10 lämpötilassa, joka on 0:sta 200°C:een riippuen käytettävän karboksyylihapon III reaktiivisen johdannaisen reaktiivisuudesta. Esimerkkeinä sellaisista reaktiivisista johdannaisista mainittakoon seuraavat tyypit: alemman alkyylin esterit (edullisimmin metyyli- tai etyyliesterit), anhyd-15 ridit, happokloridit, seka-anhydridit alifaattisten tai aromaattisten sulfonihappojen kanssa, ja reaktiiviset johdannaiset, joita saadaan karbodi-lmidien ja samantyyppisten reagenssien kanssa.
Pyridiini ja kinoliini ovat erityisen sopivia iner-20 teiksi liuottimiksi.
Karboksyylihappoja III ja niiden reaktiivisia johdannaisia voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla siten kuin kuvataan viitteessä (6).
Erityisesti voidaan karboksyylihapon III alempial-25 kyyliestereitä valmistaa sen menetelmän mukaisesti, jota kuvataan viitteessä (7). 9
Amiinit T
- 30 ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla siten kuin kuvataan viitteessä (8).
Menetelmän I mukainen menettely voidaan myös suo-35 rittaa siten, että karboksyylihappo III saatetaan reagoi- 12 79532 rittaa siten, että karboksyylihappo III saatetaan reagoimaan yllä olevan amiinin jonkin reaktiivisen johdannaisen kanssa.
Sellaiset reaktiiviset johdannaiset voivat olla 5 yhdisteitä, jotka on muodostettu siten, että on sekoitettu amiinia jonkin fosforiyhdisteen, kuten fosforitrikloridin, kanssa. Reaktio voidaan suorittaa siten, että sekoitetaan reagenssit jossakin inertissä liuottimessa ja lämmitetään lämpötilassa, joka on 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispis-10 teen välillä.
Tälle menetelmän b) mukaiselle menettelylle on tunnusomaista, että saatetaan dikarboksyylihapon IV reaktiivinen johdannainen reagoimaan amiinin V kanssa. Reaktio voidaan suorittaa siten, että sekoitetaan reagenssit jos-15 sakin inertissä liuottimessa ja lämmitetään lämpötilassa, joka on yli 100°C, edullisimmin 150°C:n ja 250°C:n välillä.
Dikarboksyylihapon IV reaktiivisina johdannaisina voidaan käyttää metyyli-, etyyli- tai fenyyliestereitä.
20 Difenyylieetteri on sopiva liuotin menettelyssä.
Dikarboksyylihapon IV reaktiiviset johdannaiset ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan myös valmistaa sen yleisen menetelmän mukaisesti, jota kuvataan viitteessä (9). Amiinit V ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä 25 voidaan valmistaa tavanomaisten menetelmien mukaisesti niin kuin kuvataan viitteessä (8).
Tälle menetelmän c) mukaiselle menettelylle on tunnusomaista, että isatoiinihappoanhydridijohdannainen VI saatetaan reagoimaan hapon VII alempialkyyliesterin kanssa 30 protoniakseptorin läsnäollessa. Metyyli- ja etyyliesterit ovat edullisia.
Esimerkkeinä protoniakseptoreista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, mainittakoon seuraavat: aikaii-alkoksidit, kuten natriummetoksidi, ja natriumhydridi.
35 Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuotti- 13 75532 messa kuten dimetyyliformamidissa tai liuottimessa, joka on myös protoniakseptori, kuten pyridiinissä tai kinolii-nissa.
Reaktio suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilaa 5 korkeammassa lämpötilassa, edullisimmin 50°C:n ja 150°C:n välillä.
Lähtöaineet VI ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa menetelmillä, joita kuvataan viitteessä (10).
10 Hapon VII alempien alkyylien esterit ovat tunnet tuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa sen yleisen menetelmän mukaisesti, jota kuvataan viitteessä (11).
Tämä menetelmän d) mukainen menettely, jolle on tunnusomaista se, että halogeenisubstituentti X yhdistees-15 sä IX muutetaan ryhmäksi OH, voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla. Yksi sellainen menetelmä on yhdisteen IX reaktio natrium- tai kaliumhydroksidien vesipitoisten liuosten kanssa lämpötiloissa, jotka ovat välillä huoneenlämpötilasta reaktioseoksen kiehumapisteeseen. Yksi toi-20 nen menetelmä on saattaa yhdiste IX reagoimaan alkaaniha-pon alkalisuolan kanssa, edullisesti jossakin aproottises-sa dipoolisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, hydro-lyysin seuraamana. Molemmat nämä menetelmät antavat yhdis-25 teitä I, jossa R12 merkitsee vetyä.
Jos halutaan yhdistettä I, jossa X on muutettu ryhmäksi OR12, jossa R12 merkitsee alempaa alkyyliä, voidaan tätä saada siten, että yhdiste IX saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka sisältää reaktiivisen alkoksi-io-30 nin, kuten alkali-alemman alkoksidin. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä.
Lähtöaineita, joilla on kaava IX, voidaan valmistaa sen yleisen menetelmän mukaisesti, joka kuvataan esimer-35 kissä 4 alempana.
14 79532
Kaikki mainitut menettelyt, a-d, voidaan mahdolli— sesti suorittaa jonkin näissä menetelmissä tavanomaisen katalysaattorin läsnäollessa.
On myös mahdollista sinänsä tunnetulla tavalla val-5 mistaa yhdisteitä, joilla on ylläesitetty yleiskaava I, lähtien muista yhdisteistä, jotka sisältyvät mainitun yleiskaavan määrittelyyn.
Esimerkkeinä sellaisista muutoksista mainittakoon seuraavat: Vapaita hydroksiryhmiä voidaan esimerkiksi saa-10 da siten, että poistetaan asyyliryhmiä karboksyylihappoeste-reistä, tai siten, että poistetaan alempia alkyyliryhmiä alemmista alkoksiryhmistä. Vapaita aminoryhmiä voidaan esimerkiksi saada siten, että poistetaan asyyliryhmiä karboks-amideista, tai siten, että pelkistetään nitroryhmiä. Vapaita 15 karboksyylihapporyhmiä voidaan esimerkiksi saada esteri-, amidi- tai nitriiliryhmien hydrolyysillä. Toisaalta voidaan vapaita hydroksiryhmiä esteröidä ja eetteröidä, primäärisiä ja sekundäärisiä amiineja asyloida amideiksi ja karboksyyli-happoja esteröidä.
20 Kun syntetisoidaan yleiskaavan I mukaista yhdistet- : tä jonkin mainitun menetelmän mukaisesti, täytyy lähtö aineiden jokaisen ryhmän olla yhteensopiva kyseessä olevan menettelyn kanssa tai, jos tarpeellista, olla suojattu yh-: den tai useamman reaktiovaiheen aikana ja se täytyy sitten : 25 muuttaa halutuksi ryhmäksi. Sopivia esimerkkejä ryhmistä, jotka voivat olla suojattuja, ovat hydroksi-, karboksyyli-ja primääriset ja sekundääriset aminoryhmät. Esimerkkejä sellaisista suojatuista ryhmistä löytyy edelleen viitteestä (14) .
30 Keksinnön mukaisille yhdisteille on yleisesti tunnus- : merkillistä aiempana selostettu farmakologinen aktiivisuus, joka tekee ne soveliaiksi vastustamaan tiettyjä fysiologisia poikkeamia elävässä eläinkehossa. Tehokkaita määriä keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan 35 antaa elävään eläinkehoon eri tavoin, esimerkiksi oraali- is 79 532 sestl kuten kapseleissa tai tableteissa, parenteraali-sesti steriilien liuosten ja suspensioiden muodossa ja pelletti-istutteiden avulla. Parenteraalinen antaminen voi tapahtua intravenöösisti, subkutaanisti, intramuskuläärises-5 ti, intraperitoneaalisesti, intra-artikuläärisesti ja intra-dermaalisesti. Muita antamistapoja ovat vaginaalinen, rektaa-linen ja tooppinen, esimerkiksi voiteiden, peräpuikkojen ja pulvereiden muodossa.
Esimerkkejä elävistä olennoista, joita voidaan hoi-10 taa keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja kompositioilla ja keksinnön mukaisen hoitomenetelmän mukaisesti saman ja/tai samankaltaisen tilan lievittämiseksi, kuin jota on kuvattu, ovat - ihmisen lisäksi - kotieläimet, kuten koirat ja kissat ja karja, kuten hevoset, lehmät, lampaat ja vuohet.
15 Farmaseuttisia valmisteita valmistetaan tavallisesti lähtien jostakin etukäteen päätetystä määrästä yhtä tai useaa keksinnön mukaista yhdistettä. Sellaisilla valmisteilla voi olla pulverien, siirappien, peräpuikkojen, voiteiden, liuosten, pillerien, kapselien, pellettien tai tablettien, suspen-20 sioiden, emulsioiden, öljyliuosten ja niin edelleen muoto, siten että mukana on tai ei ole, mutta edullisesti on, jota-* kin ainetta farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien tai ' kantaja-aineiden suuresta joukosta. Aktiivista aineosaa on \ ’ tavallisesti noin 0,01:stä noin 75 %:iin, normaalisti noin 25 0,05:stä noin 15 %:iin, komposition painosta laskettuna, kun *: se on sekoituksena jonkin farmaseuttisen liuottimen tai kan- taja-aineen kanssa. Sellaisia kantaja-aineita kuten tärkkelystä, sokeria, talkkia, tavallisesti käytettyjä synteettisiä ja luonnollisia kumeja, vettä ja samankaltaisia voidaan 30 käyttää sellaisissa valmisteissa. Sideaineita, kuten poly-. vinyylipyrrolidonia, ja liukuaineita, kuten natriumstearaat- tia, voidaan käyttää tablettien muodostamiseen. Tablettei-hin voi myös sisältyä hajotusaineita, kuten natriumkarbo- - naattia.
35 Vaikkakin suhteellisen pieniä määriä keksinnön mu- kaisia aktiivisia aineita, jopa niin alhaisia määriä kuin ie 79532 5,0 mg, voidaan käyttää annettavaksi potilaille, joilla on suhteellisen alhainen kehonpaino, nousevat yksikkö-annokset edullisesti 5 mg:asm tai sen yli, edullisesti 25, 50 tai 100 mg:aan tai jopa korkeammalle riippuen hoi-5 dettavan potilaan tilasta ja halutusta tuloksesta, mikä on ilmeistä alan asiantuntijalle. Suuremmat rajat näyttävät olevan l:stä 1000 mg:aan yksikköannosta kohti.
Keksinnön mukaisia aktiivisia aineita voidaan yhdistää annettavaksi muiden farmaseuttisesti aktiivisten ainei-10 den kanssa, kuten analgeettien, steroidien tai hormonien tai samankaltaisten kanssa, tai puskurointiaineiden, happoa sitovien aineiden tai samankaltaisten kanssa, ja aktiivisen aineen tai aktiivisten aineiden pitoisuus kompositiossa voi vaihdella laajojen rajojen sisällä. On ainoastaan 15 välttämätöntä, että keksinnön mukaista aktiivista aineosaa on tehokas määrä, so. niin että sopiva tehokas annos saadaan käytetyn annostelumuodon kanssa yhteensopivasti. Tietysti voidaan käyttää monia annostelumuotoja samanaikaisesti. Täsmällinen yksilökohtainen annos samoin kuin päivit-20 täiset annokset jossakin erityisessä tapauksessa määrätään tietysti lääketieteessä ja/tai eläinlääketieteessä hyvin vakiintuneiden periaatteiden mukaisesti tehtävää hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin johdolla. Kun puheenaolevia yhdisteitä käytetään terapeuttisesti, voidaan niitä kuiten-25 kin yleensä antaa määrässä, joka on l:stä 1000 mg:aan, edullisesti välillä 5-250 mg päivää ja potilasta kohti, jaettuna l:stä 4:ään tai useampaa annokseen sopivan ajanjakson aikana sekä riippuen potilaasta ja potilastyypistä, jota hoidetaan.
Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut valaisemaan 30 mutta eivät rajoittamaan keksinnön käsittämää alaa, vaikkakin selostetut yhdisteet ovat erityisen mielenkiintoisia tarkoitettujen päämäärien kannalta. Nämä yhdisteet on ilmoitettu alleviivatuin numeroin esimerkeissä, joissa niiden valmistusta kuvataan ja joissa niiden systemaattiset nimet on \ 35 annettu. Yhdisteisiin viitataan myöhemmin numerokoodilla, a:b, jossa a ilmoittaa niiden esimerkkien numeron, joissa 17 79532 kyseessä olevan yhdisteen valmistusta kuvataan, ja b viittaa niiden yhdisteiden järjestykseen, joita valmistetaan sen esimerkin mukaisesti. Näin ollen merkitsee yhdiste 1:2 toista yhdistettä, joka on valmistettu esimerkin 1 mukai-5 sesti.
Esimerkeissä 1-21 olevien yhdisteiden rakenteet on vahvistettu NMR:llä ja alkuaineanalyysillä. NMR-tiedot on saatu 60 MHz-laitteella (Perkin-Elmer R 12). Useimmat yhdisteet, joita on valmistettu alempana olevissa esimerkeissä, 10 on eristetty vapaassa muodossa. Jotkin niistä on muutettu suoloiksi farmaseuttisesti hyväksyttävien kationien kanssa tai happoadditiosuoloiksi tavanomaisten menetelmien ja sopivien reagenssien avulla.
Esimerkki 1 15 1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini- 3-karboksyylihappoetyyliesterin (10 osaa), aniliinin (4 osaa) ja pyridiinin (40 osaa) seosta lämmitettiin 125°C:ssa kolmen tunnin ajan. Muodostunut etanoli tislattiin pois jatkuvasti. Tuote, N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-20 2-okso-kinoliini-3-karboksamidi (1), saostui jäähdytettäes-. sä huoneenlämpötilaan ja se suodatettiin erilleen ja kitey- ^ - tettiin uudelleen pyridiinistä. Sulamispiste 199-200°C.
.! Olennaisesti samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet vastaavista lähtöaineista.
*···' 25 2. N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-6-metoksi-l-metyyli-
2-oksokinoliini-3-karboksamidi, sp. 192-3°C
3. N-l-difenyyli-l,2-dihydro-4-hydroksi-2-okso-kinoliini-
3-karboksamidi, sp. 260°C
4. N-fenyyli-1,2-dihydro-6-dimetyyliamino-4-hydroksi-l-30 metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 193°C
5. N-fenyyli-1,2-dihydro-4,6-dihydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 252°C
'**- 6. N- (2-kloorifenyyli) -1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli- * - * o
2-oksokinoliini-3-karboksamidi, sp. 211-3 C
35 7. N-(4-kloorifenyyli)-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-
2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 212-3°C
1. 79532
8. N-fenyyli-1,2-dihydro-l-etyyli-4-hydroksi-2-okso-ki-noliini-3-karboksamidi, sp. 169-72°C
9. N-(4-dimetyyliaminofenyyli)-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 190-2°C
5 10. N-(4-karboksimetyylifenyyli)-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-
metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 237-9°C
11. N-(4-hydroksifenyyli)-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-
2-oksokinoliini-3-karboksamidi, sp. 233-4°C
12. N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-isopropyyli-2-okso-
10 kinoliini-3-karboksamidi, sp. 155°C
13. N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-isobutyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 143°C
14. N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-2-okso-l-n-propyyli-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 149°C
15 15. N-fenyyli-7-kloori-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-
2-oksokinoliini-3-karboksamidi, sp. 208°C
16. N-fenyyli-6-kloori-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-2-oksokinoliini-3-karboksamidi, sp. 200°C
17. N-fenyyli-1,2-dihydro-5-fluori-4-hydroksi-l-metyyli-2-
20 oksokinoliini-3-karboksamidi, sp. 175 C
18. N-(4-metyyliaminofenyyli)-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-me-tyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 204°C
19. N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-8-metoksi-l-metyyli-
2-oksokinoliini-3-karboksamidi, sp. 163°C
25 20. N-(4-dietyyliaminofenyyli)-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-
·[ metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 140°C
21. N-(4-pyrrolidiinifenyyli)-1,2-dihydro-4-hydroksi~l-
: metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 253°C
22. N-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-1,2-dihydro-4-hydroksi-
30 l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 227°C
23. N-(4-asetylaminofenyyli)-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-me-
: tyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 231-4°C
24. N-fenyyli-N-metyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-
2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 200-204°C
35 25. N-fenyyli-1,2-dihydro-l,6-dimetyyli-4-hydroksi-2-okso-
kinoliini-3-karboksamidi, sp. 201°C
19 79532
26. N-(4-dimetyyliaminofenyyli)-1-allyyli-l,2-dihydro-4-hydroksi-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 170-173°C
27. N-(3-metyylimerkaptofenyyli)-1,2-dihydro-4-hdyroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 153°C
5 28. N-fenyyli-l-allyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-2-okso-kino- liini-3-karboksamidi, sp. 168-71°C Esimerkki 2 N-fenyylikarbamoyyli-dimetyylimalonaatin (14 osaa) ja 4-metoksi-N-metyylianiliinin (7 osaa) seosta kuumennettiin 10 200°C:ssa kolmen tunnin ajan. Muodostunut metanoli tislat tiin pois jatkuvasti. Reaktioseos kaadettiin lämpimään etik-kahappoon, ja tuote, N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-6-metoksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi (1) (sama yhdiste kuin 1:2), saostui ja suodatettiin erilleen.
15 Sp. 192-3°C.
Olennaisesti samalla tavalla saatiin seuraavat N-fenyyli-karbamoyyli-dimetyylimalonaatin ja indoliinin tai 1,2,3,4-tetrahydrokinoliinin yhdisteet: 2. N-fenyyli-1,2-dihydro-l,8-etyleeni-4-hydroksi-2-okso- 20 kinoliini-3-karboksamidi, sp. 215-7°C, ja
3. N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-2-okso-l,8-trimety-leeni-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 177-8°C
Esimerkki 3 : .. Seosta, jossa oli 27 osaa N-fenyylikarbamoyylietikka- 25 happoetyyliesteriä 75 osassa dimetyyliformamidia käsiteltiin : 5,3:11a osalla natriumhydridin 60-%:sta suspensiota mineraa- liöljyssä. Seosta kuumennettiin 80°C:ssa 15 minuutin ajan. Lisättiin liuos, jossa oli 22 osaa N-metyyli-isatoiinihappo-anhydridiä (= l-metyyli-2H-3,l-bentsoksatsin-2,4(1H)dioni) 125 30 osassa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta lämmitettiin sitten 110°C:ssa 30 minuutin ajan ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Kiteinen saostuma suodatettiin erilleen ja mety-leenikloridia ja vesipitoista suolahappoa lisättiin. Kun oli ravisteltu, kunnes oli saatu kirkkaat faasit, pestiin 35 metyleenikloridifaasi vedellä ja haihdutettiin kuiviin va-kuumissa. Jäännös kiteytettiin pyridiinistä, jolloin saa- 20 79532 tiin N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kino-liini-3-karboksamidia (1) (sama yhdiste kuin 1:1) . Sulamispiste 199-200°C.
Esimerkki 4 5 Seosta, jossa oli 46 osaa 1,2-dihydro-4-hydroksi-l- metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihappometyyliesteriä ja 240 osaa fosforioksikloridia, lämmitettiin 80°C:ssa kahden tunnin ajan. Fosforioksikloridin ylimäärä tislattiin pois vakuumissa. Jäännös jäähdytettiin 0°C:seen ja liuotet-10 tiin metanoliin. Lisättiin jäätä ja vettä. l,2-dihydro-4-kloo-ri-1-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihappometyylieste-ri-saostuman kiteet suodatettiin erilleen ja kuivattiin.
Sp. 108°C.
Seosta, jossa oli 65 osaa 1,2-dihydro~4-kloori-l-15 metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihappometyylieste-riä, 17,3 osaa 63-%:sta vesipitoista bromivetyhappoa ja 36,3 osaa etikkahappoanhydridiä, lämmitettiin 65°C:ssa neljän tunnin ajan ja seos sai sitten seisoa yön yli huoneenlämpötilassa. Muodostuneet kiteet suodatettiin eril-20 leen ja liuotettiin sitten vesipitoiseen natriumhydroksi-diliuokseen ja uutettiin metyleenikloridilla.
Vesifaasi tehtiin happamaksi. 1,2-dihydro-4-kloori- l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihapposaostuman kiteet suodatettiin erilleen ja kuivattiin. Sp. 228°C.
* 25 Seos, jossa oli 13,8 osaa 1,2-dihydro-4-kloori-l- : metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, 60 osaa mety- leenikloridia ja 12,4 osaa trietyyliamiinia, jäähdytettiin -10°C:seen ja liuos, jossa oli 7,3 osaa tionyylikloridia 18 osassa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain samalla kun 30 reaktioseosta sekoitettiin. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin 6,3 osaa aniliinia tipoittain -10°C:ssa. Lämpötila sai sitten nousta huoneen-lämpötilaan. Lisättiin jäävettä ja N-fenyyli-l,2-dihydro-: 4-kloori-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidin kiteet 35 suodatettiin erilleen ja kuivattiin. Sp.^> 260°C.
2i 79532
Seosta, joka sisälsi yhden osan vedetöntä natrium-asetaattia, dimetyyliformamidia ja N-fenyyli-4-kloori-l,2-dihydro-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidia kutakin, lämmitettiin 150°C:ssa kolmen tunnin ajan. Reaktioseos jääh-5 dytettiin huoneenlämpötilaan, lisättiin vesipitoista suolahappoa ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin sen jälkeen, kun se oli haihdutettu kuiviin ja kiteytetty puridiinistä, N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyy-li-2-okso-kinoliini-3-karboksamidia (1) (sama yhdiste kuin 10 1:1). Sp. 199-200°C.
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli yksi osa N-fenyyli-l,2-dihydro-4-metoksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidia (valmistettu esimerkin 6 mukaisesti) ja 5 osaa 5-molaarista vesi-15 pitoista suolahappoa, keitettiin palautuksella 2,5 tunnin ajan, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja neutraloitiin sitten vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella. Saatu kiteinen tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen pyridiinistä, jolloin saatiin N-fenyyli-1,2-dihydro-:Y; 20 4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidia (1) .·. : (sama yhdiste kuin 1:1) . Sulamispiste 199-200°C.
Sama tulos saatiin, jos selostetussa esimerkissä "... oleva vesipitoinen suolahappoliuos (5 M) korvattiin 63 %:lla Y. vesipitoisella bromivetyhappoliuoksella.
; 25 Sama tulos saatiin myös, jos yhtä osaa N-fenyyli-1,2- dihydro-4-metoksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksami-dia keitettiin palautuksella 5 osan kanssa vesipitoista 5-molaarista natriumhydroksidiliuosta yhden tunnin ajan ja reaktioseos neutraloitiin vesipitoisella suolahapolla ja : : : 30 käsiteltiin siten, kuin on kuvattu.
:Y; Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 20 osaa 1,2-dihydro-4-kloori-l-; metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihappometyyliesteriä (katso esimerkki 4), 5,2 osaa natriummetoksidia ja 200 osaa : 35 metanolia, sekoitettiin 40°C:ssa kolmen tunnin ajan ja se sai sitten jäähtyä huoneenlämpötilaan ja se suodatettiin.
22 79532
Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja uutettiin vesipitoisella 2 M natriumhydroksidiliuoksella ja jäävedellä. Metyleenikloridi-liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös jähmettyi ja 5 se koostui 1,2-dihydro-4-metoksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini- 3-karboksyylihappometyyliesteristä. Sulamispiste 80°C.
Seosta, joka koostui 12,3 osasta l,2-dihydro-4-met-oksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihappometyyli-esteriä, 2 osasta natriumhydroksidia, 2,5 osasta vettä ja 10 50 osasta dioksaania, keitettiin palautuksella 2,5 tunnin ajan. Muodostunut saostuma suodatettiin erilleen ja liuotettiin veteen. Vesiliuos pestiin metyleenikloridilla ja tehtiin sitten happamaksi vesipitoisella suolahapolla. Muodostunut saostuma koostui 1,2-dihydro-4-metoksi-l-metyy-15 li-2-okso-kinoliini-3-karböksyylihaposta. Sp. 177°C.
Seos, jossa oli 4,7 osaa l,2-dihydro-4-metoksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa ja 4,2 osaa trietyyliamiinia 45 osassa kloroformia, jäähdytettiin -6°C:seen, ja lisättiin tipoittain samaan aikaan sekoittaen 20 liuos, jossa oli 2,6 osaa tionyylikloridia 9:ssä osassa klo-roformia. Lämpötila sai sitten nousta 0°C:een, ja tunnin kuluttua lisättiin 2,1 osaa aniliinia tipoittain.
Reaktioseos sai lämmetä huoneenlämpöön asti, ja sitä uutettiin sitten vedellä ja vesipitoisella natriumvety-: 25 karbonaattiliuoksella. Kloroformiliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja jäännös kiteytettiin butanonista, jolloin saatiin N-fenyyli-1,2-dihydro-4-metoksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidia (1). Sulamispiste 232-4°C.
Olennaisesti samalla tavalla saatiin seuraavat yh-30 disteet vastaavista lähtöaineista: • 2. N- (4-dimetyyliaminofenyyli)-l,2-dihydro-4-metoksi-l-me-
: tyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 217°C
3. N-metyyli-N-fenyyli-l,2-dihydro-4-metoksi-l-metyyli-2-oksokinoliini-3-karboksamidi, sp. 211°C
23 7 9 5 3 2
Esimerkki 7
Seosta, joka koostui 34,5 osasta N-(4-nitrofenyyli)-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksami-di (1:20), 0,3 osasta platinaoksidia ja 330 osasta tolueenia, 5 hydrattiin 50°C:ssa ja 5 atm:n paineessa. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin, jolloin saatiin N-(4-aminofenyyli)-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksami- dia (1). Sp. 300°C.
10 Esimerkki 8
Seos, jossa oli 2 osaa N-(4-aminofenyyli)-1,2-dihydro- 4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidia, 5 osaa pyridiiniä ja 10 osaa asetanhydridiä, jätettiin yli yön huoneenlämpötilaan. Lisättiin vettä ja suodatettiin saostuma 15 erilleen ja pestiin 2 M vesipitoisella suolahapolla, vedellä, metanolilla ja etyylieetterillä, jolloin saatiin N-(4-asetyyli-aminofenyyli)-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidia (1). Sp. 231-4°C. (Sama yhdiste kuin 1:41).
20. Olennaisesti samalla tavalla saatiin seuraava yhdiste- vastaavista lähtöaineista: 2. N-metyyli-N-fenyyli-4-asetoksi-l,2-dihydro-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 260°C (yhdisteestä 1:24).
25 Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 27 osaa N-fenyylikarbamoyylietikka-happoetyyliesteriä 75 osassa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 5,3 osalla 60 %:sta natriumhydridisuspensiota mineraaliöljyssä. Seosta lämmitettiin 80°C:ssa 15 minuutin ajan.
30 Lisättiin liuos, jossa oli 22 osaa N-metyyli-isatoiinihappo-anhydridiä (= l-metyyli-2H-3, l-bentsoksatsin-2,4- (1H) -dio-: nia) 125 osassa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta lämmi- -V tettiin sitten 110°C:ssa 30 minuutin ajan ja jäähdytettiin M huoneenlämpötilaan. Kiteinen saostuma suodatettiin eril- 35 leen ja pestiin vedellä, metanolilla ja etyylieetterillä, :.· ja se oli muodostunut N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-l- metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidin natriumsuolasta (1).
24 79532
Esimerkki 10
Fosforitrikloridia (1,73 osaa) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 8,1 osaa N-metyylianiliinia 40 osassa kuivaa tolueenia, samaan aikaan, kun liuosta sekoitettiin.
5 Sekoittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin 6,15 osaa l,2-dihydro-4-hydr-oksi-l-allyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa. Reak-tioseosta lämmitettiin 100°C:ssa kahden tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten.
10 Reaktioseosta uutettiin 2M natriumhydroksidiliuoksella, ja saatu uute neutraloitiin ja selkeytettiin suodattamalla.
Suodos tehtiin happamaksi ja muodostunut saostuma suodatettiin erilleen ja liuotettiin metyleenikloridiin, ja liuos selkiytettiin suodattamalla ja haihdutettiin kuiviin. 15 Kiteinen jäännös pestiin asetonilla ja kuivattiin.
Saadun tuotteen muodosti N-metyyli-N-fenyyli- l,2-dihydro-l-allyyli-4-hydroksi-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, (1). Sp. 204°C.
Olennaisesti samalla tavalla saatiin seuraavat 20 yhdisteet vastaavista lähtöaineista: 2. N-metyyli-N-fenyyli-7-kloori-l,2-dihydro-4-hydroksi-
l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 193°C
3. N-metyyli-N-fenyyli-1,2-dihydro-6-dimetyyliamino-4- . hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi,
'. 25 SP· > 300°C
4. N-(4-kloorifenyyli)-N-metyyli-l,2-dihydro-4-hydroksi-
6-metoksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 197°C
5. N-metyyli-N-fenyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-6-metoksi-l-
2o metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 240°C
6. N-(4-metoksifenyyli)-N-metyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi- : 6-metoksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 220°C Esimerkki 11 35 Seosta, joka koostui indoliinista (19 osaa), metaani- trikarboksyylihappotrietyyliesteristä (37 osaa), lämmitet- 25 79532 tiin 100°C:ssa (vakuumissa) viiden tunnin ajan, samaan aikaan kuin muodostunut etanoli tislattiin pois. Muodostunut kiteinen saostuma suodatettiin erilleen ja liuotettiin etyy-lieetteriin. Eetteriliuos haihdutettiin kuiviin ja lisät-5 tiin difenyylieetteriä (25 osaa) jäännökseen, ja näin saatua seosta lämmitettiin 200°C:ssa kahdeksan tunnin ajan.
Sen jälkeen, kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, kaadettiin reaktioseos vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen.
Tämä seos pestiin etyylieetterillä ja vesifaasi tehtiin hap-10 pamaksi ja uutettiin metyleenikloridilla.
Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin nestekromatografian avulla, jolloin saatiin 1,2-dihydro-1,8-etyleeni-4-hydroksi-2-okso-kinoliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteriä (1). Sp. 150°C.
15 Mainittu etyyliesteri (1) (3,4 osaa) liuotettiin liuokseen, joka koostui etikkahaposta (14,3 osaa) ja 63 %: sta vesipitoisesta bromivetyhaposta (5,8 osaa). Tällä tavalla saatua liuosta lämmitettiin 120°C:ssa 20 minuutin ajan. Kun tämä kokonaisuus oli saanut seisoa yli yön huo-20 neenlämpötilassa, muodostui kiteinen saostuma, joka suoda-tettiin erilleen. Kiteet saostettiin uudelleen liuottamalla ne ensin vesipitoiseen alkaliin ja tekemällä happamaksi, jol-; loin saatiin 1,2-dihydro-l,8-etyleeni-4-hydroksi-2-okso-kino- liini-3-karboksyylihappoa (2). Sp. 260°C.
25 N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä (2,6 osaa) lisät- tiin seokseen, joka koostui 1,2-dihydro-l, 8-etyleeni-4-hydroksi-2-okso-3-karboksyylihaposta (2) (2,3 osaa), N- metyylianiliinista (1,1 osaa) ja kuivasta tolueenista (2Q osaa), sekoittaen samaan aikaan. Sen jälkeen jatket-30 tiin sekoittamista 90°C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja muodostunut saostuma suodatettiin erilleen. Saostumaa uutettiin 2 M natriumhydr-oksidiliuoksella. Uute neutraloitiin ja selkiytettiin suo-dattamalla ja tehtiin happamaksi suolahappoliuoksella ja uu-• - 35 tettiin sitten metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiteinen 26 7 9 5 3 2 jäännös pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin N-metyyli-N-fenyyli-l,2-dihydro-l,8-etyleeni-4-hydroksi-2-okso-kinoliini-3-karboksamidia (3). Sp. 260°C.
Olennaisesti samalla tavalla saatiin seuraavat yh-5 disteet vastaavista lähtöaineista: 4. N-metyyli-N-fenyyli-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-
2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 200-204°C
5. N-etyyli-N-fenyyli-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-
2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 163°C
10 6. N-(4-metoksifenyyli)-N-metyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-
1- metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 185°C
7· N-(n-butyyli)-N-fenyyli-l,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-
2- okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 185°C
8. N- (4-kloorifenyyli)-N-metyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-15 metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 212°C
9· N-(4-dimetyyliaminofenyyli)-N-metyyli-l,2-dihydro-4-
hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, hajoaminen 195-2Q0°C
10. n-(4-hydroksifenyyli)-N-metyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-
20 l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 258°C
11. N-(4-karboksifenyyli)-N-metyyli-1,2-dihydro-4-hydr-oksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp.
136°C
12. N-(4-metoksifenyyli)-N-metyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi- 25 6-metoksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi,
: sp. 220°C
13. N-(4-fluorifenyyli)-N-metyyli-1,2-dihdyro-4-hydroksi-
l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 197°C
14. N-(2-hydroksifenyyli)-N-metyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-
30 l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 160°C
: 15. N-(2-metoksikarbonyylifenyyli)-N-metyyli-l,2-dihydro- 4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi,
sp. 167°C
16. N-(4-metoksikarbonyylifenyyli)-N-metyyli-1,2-dihydro-^ 4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini-3-karboksamidi, sp. 163°C.
Koe 1 Tämä esimerkki osoittaa yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutuksen karrageeniödeematestissä rotilla.
27 79532 Käytettiin muunnosta menetelmästä, jota kuvataan viitteessä (5). Naarasrottia (Sprague-Dawley), jotka painoivat 110-120 g, käytettiin. Kussakin koeryhmässä käytettiin vähintään 10 eläintä. Jalkaödeema indusoi-5 tiin siten, että injisoitiin karrageenia 0,9 %:ssa NaCltssä rottien oikean takakäpälän polkuanturaan.
Aineet, jotka olivat suspendoituina vesipitoiseen Metocel-liuokseen, annettiin (10 ml/kg) intraventrikulääri-sesti 30 minuuttia ennen karrageenin injisointia. Kontrolli-10 ryhmät saivat Metocel-liuosta (10 ml/kg).
Eläimet tapettiin kolmen tunnin kuluttua karrageeni-injektiosta. Takakäpälä leikattiin irti ja punnittiin. In-jisoidun oikean käpälän ja injisoimattoman vasemman käpälän Välistä painoeroa kutsuttiin ödeemapainoksi.
15 Joitakin saaduista tuloksista annetaan taulukossa 1 alempana. Yhdisteet on ilmoitettu numerokoodin, a:b, avulla siten kuin on kuvattu yllä ennen esimerkkiä 1.
Aineiden vaikutus määritettiin ödeemapainona lausuttuna prosentteina verrattuna kontrolliryhmiin.
:Y: 20
Taulukko 1
Karrageeniödeema-testi rotilla - alustavat tulokset ;· Annos 80 mg/kg, p.o.
25 Yhdiste Karrageeniödeeman vahvistuminen, % 1:1 40 1:2 61 1:3 41 1:4 28 V 30 1:6 21 1:7 48 1:8 68 1:9 76 1:10 29 Y : 35 1:13 30 28 79532
Taulukko 1 - jatkuu
Yhdiste_Karrageeniödeeman vahvistuminen/ % 1:.15 43 1:16 36 5 1: 17 67 1: 18 22 1: 19 58 1: 20 29 1: 24 84 10 1: 25 32 2:2 43 2:3 61 6:1 60 6:2 32 15 11:6 38 11:8 52
Myös seuraavat yhdisteet vahvistavat merkitsevästi karrageeniödeemaa mainitussa testissä annoksena, joka on 20 välillä 10-160 mg/kg p.o: 7:1, 8:1, 10:5, 11:3, 11:5, 11:7, ; 11:9, 11:12, 11:13.
: Koe 2 Tämä esimerkki valaisee yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta adjuvanttiartriittitestissä rotilla.
25 Rottien adjuvanttiartriititesti aikaansaa viiväs tyneen yliherkkyysreaktion ja sitä voidaan käyttää viivästyneen yliherkkyysreaktion variaatioiden määrittämiseen annettaessa jotakin lääkettä isäntäorganismille. Viivästyneen yliherkkyysreaktion asteen kasvu annettaes-30 sa lääkettä viittaa näinollen kohonneeseen soluvälittei-: seen immuniteettiin isäntäorganismilla.
Käytettiin muunnosta menetelmästä, jota kuvataan viitteessä (12). Koiraspuolisia rottia (Lister hooded) käytettiin, jotka painoivat 250-275 g. Kussakin koeryh-35 mässä käytettiin vähintään 9 eläintä.
29 7 9 5 3 2
Yksi ainoa intradermaalinen injektio 0,5 mg/0,1 ml lämpötapettua Mycobacterium butyricum'ia suspendoituna steriiliin juoksevaan parafiiniin annettiin kaikille rotille oikeaan takakäpälään. Tämän injisoinnin, päivä 0, jälkeen 5 seurattiin vasemman takakäpälän tilavuutta, mitattuna siten, että mitattiin työntyneen veden määrä, kokeen loppuun asti.
Aineet, jotka olivat suspendoituja vesiptioiseen Metocel-liuokseen (10 ml/kg), annettiin intraventrikulää-10 risesti. Kontrolliryhmä sai Metocel-liuosta (10 ml/kg).
Eri eläinryhmiä käsiteltiin tällä tavoin yhden kerran päivässä päivästä -4 päivään 14. Aineiden vaikutus määritettiin vasemman käpälän tilavuutena prosentteina verrattuna kontrolliryhmiin.
15 Joitakin tuloksista annetaan taulukossa 2 alempana.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä verrattiin tunnettuihin yhdisteisiin levamisoliin ja penisillamiiniin, joilla katsotaan olevan immunostimuloivaa aktiivisuutta (3).
Taulukko 2 20 -
Alustavat tulokset adjuvantti-artriitti- : testistä rotilla
Yhdiste Annos mg/kg p.o. Vasemman käpälän : " _tilavuuden kasvu % * m 1:1 40 41 1:1 20 50 •V.: 1:9 40 45 1:24 10 48 2:2 40 40 2:3 40 39 :T: 30 6:1 40 34 :y. 11:6 10 41 11:8 10 51
Penisilla- : ' : miini 40 0
Levamisoli 10 12 35 " 5 4 äo 79532
Myös seuraavilla yhdisteillä on merkitsevä vahvistava vaikutus adjuvanttiartriittitestissä rotilla annoksena 40 mg/kg p.o.: 1:2, 1:7, 1:8, 1:10, 1:17, 1:19, 11:4, 11:5, 11:10, 11:12; 11:13.
5 Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden toksisuus on alhainen. LD5Q-arvot, jotka on määritetty hiirillä p.o., ovat korkeampia kuin 1000 mg/kg.
Levamisolin akuutti LD50 hiirillä on 285 mg/kg p.O. (13).
10 Tämä esimerkki osoittaa, että uudet yhdisteet li säävät soluvälitteistä immuniteettia (3).
Koe 3 Tämä esimerkki osoittaa yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutuksen hinkuyskärokotepleuriitti-testissä. 15 Hinkuyskärokotepleuriitti on yksi käyttökelpoi nen testi kemiallisten yhdisteiden immuunisysteemiin kohdistuvien vaikutusten määrittämiseksi. Yhdisteiden, jotka lisäävät vastetta tässä viivästyneessä yliherkkyysreaktiossa, katsotaan stimuloivan soluvälitteistä immuni-20 teettia.
Käytettiin muunnosta menetelmästä, jota kuvataan viitteessä (4). Käytettiin koiraspuolisia rottia (Sprague-Dawley), jotka painoivat 250-275 g. Kussakin ryhmässä käytettiin vähintään 10 eläintä.
; 25 Sekoitettiin yhtä suuret tilavuudet Freundin epä- / täydellistä adjuvanttia ja lämpötapettujen Bordetella ’ pertussis-organismien suspensiota. Eläinten sensibilisoi- miseksi ruiskutettiin niihin päivänä 0 0,2 ml seosta, joka sisälsi 0,03 x 10^ organismia/ml, yhden takakäpälän ja 30 yhden etukäpälän ylälaitaan.
: Eläimiä provosoitiin päivänä 12 0,1 ml:11a seosta, : joka sisälsi 0,25 x 10^ organismia/ml ja jota injisoitiin [ intrapleuraalisesti. 48 tunnin kuluttua provosoimisesta, ! päivänä 14, mitattiin rintaontelossa olevan eksudaatin 35 tilavuus.
3i 79532
Aineet, jotka olivat suspendoituina vesipitoiseen Metocel-liuokseen, annettiin intraventrikuläärisesti (10 ml/kg) yhden kerran päivässä päivästä 10 päivään 13. Kontrolliryhmille annettiin Metocel-liuosta (10 ml/kg).
5 Aineiden vaikutus määritettiin eksudaatin tilavuu tena ilmaistuna prosentteina verrattuna kontrolliryhmiin.
Joitakin tuloksista annetaan taulukossa 3 alempana. Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä verrattiin tunnettuihin yhdisteisiin levamisoliin ja penisillamiiniin (4).
10 Taulukko 3
Pertussisrokote-pleuriitti-testi rotilla -alustavat tulokset Annos 10 mg/kg, p.o.
Yhdiste Viivästyneen yliherkkyysreaktion ^5 kasvu, määritetty eksudaatin tila- ____ vuuden nojalla, %_ 1:1 55 1:4 47 1:6 27 1:8 30 :Y: 20 1: 9 37 1:10 65 1: 24 70 Y. 2:2 64 2:3 66 / 25 6:1 91 11:5 29 11:6 90 11:8 84 11:10 34 : : 30 Penisillamiini 17 :Y: Levamisoli 13
Myös seuraavilla yhdisteillä on merkitsevä kohottava vaikutus hinkuyskärokotepleuriitti-testissä rotilla annok-35 sena 10 mg/kg p.o. : 1:2, 1:7,1:11, 1:17,1:19,8:1,10; 1, 10:2, ; - 10:3, 10:4, 10:5, 11:3, 11:7, 11:9, 11:12, 11:13.
32 79532
Erilaiset muunnokset ja vastineet ovat itsestään selviä alan asiantuntijalle ja niitä voidaan käyttää, mikä tarkoittaa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, kompositioita ja menetelmiä, ilman että siksi poikettaisiin 5 keksinnön ajatuksesta. Tällä perusteella tämä keksintö ei rajoitu esitettyihin spesifisiin esimerkkeihin eikä suoritusmuotoihin .
Kirjallisuusviitteet: 1. Rocklin, R.E., Ann. Repts. Med. Chem. 8 (1973) 284 10 2. Eisen, H.N., Immunology, Harper & Row Publishers,
Inc., s. 558-70 (1974) 3. Huskisson, E.C. et ai, Lancet, 1 (1976) 393 4. Dieppe, P. A. et ai, Agents and Actions 6/5 (1976) 618 5. Winter, C. A. et ai, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 15 (1962) 544 6. Jones, G. (Ed.), Quinolines, osa 1, John Wiley and Sons (1977) s. 93-318 7. Cappola, G.M. et ai, J. Org. Chem. 41 (1976) 825 8. Coffey, S. (toimittaja), Rodd's Chemistry of Carbon 20 Compounds, Elsevier Scientific Publishing Company,
Amsterdam, 2nd Ed., vol. Ill osa B (1974) s. 219-44 9. Dieckmann, W. et al, Ber. 37 (1904) 4627 10. Hardtmann, G. E. et al, J. Heterocycl. Chem. 12 (1975) / 563 .: 25 11* RUgheimer, L. et al, Ber. 17 (1884) 736 12. Newbould, B.B., Brit. J. Pharmacol. 21 (1963) 127 13. Renoux, G., Pharmac. Ther. A 2 (1978) 397 14. McOmie, J. F. W., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Lontoo 1977.
Claims (3)
1 OR12
10 R\ 1 R4bj j R '4 15 jossa R1 , R2 , R3 , R4 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R9
20 R10 25 jossa R13 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, tai b) kaavan q R9 R10
30 -NCOCH (COOH) „ (IV) \tv r13 R11 mukaisen dikarboksyylihapon reaktiivinen johdannainen, 35 jossa kaavassa R9, R10, R11 ja R13 tarkoittavat samaa kuin 35 79532 edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1 5 p2 ^P>“ NHR4 R3 jossa R1 , R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, 10 jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R12 on vety, tai c) isatohappoanhydridijohdannainen, jonka kaava on - R R4 20 jossa R1 , R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan :·;' f rio/-ta R13
25 T'Tj) )-N-C0CH2C00H (VII) mukaisen hapon alemman alkyyliesterin kanssa, jossa kaavassa R9, R10, R11 ja R13 tarkoittavat samaa kuin edellä, 30 jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R12 on vety, tai d) yhdiste, jonka kaava on 35 36 7 9 5 3 2 5 3/^s, 0 * R4 jossa R1 , R2 , R3 , R4 , R5 Ja R13 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan yhdisteen 10 kanssa, jonka kaava on R120H, jossa R12 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa; ja mahdolliset suojaryhmät poistetaan ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,2-dihydro-2-okso-kinoliini-3-kar-5 boksiamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväk syttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ? R10 R l4 15 jossa kaavassa R1, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, halogeenia tai hydroksia tai ryhmää NR6R7, jolloin R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa al-20 kyyllä, tai R1 ja R2 tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä me-tyleenidioksiryhmän; R4 on alempi alkyyli, alempi alkenyy-li tai fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai halogeenilla, erityisesti fluorilla, kloorilla tai bromilla;
25 R9, R10 ja R11 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkenyyliä, alempaa alkoksia, alempaa alkyylitioa, halogeenia, hydroksia tai ryhmää 0C0R8 , NR6 R7 , NR6C0R8, OCH2COOR12, CH2 COOR1 2 tai -li(^H2 )B , jolloin R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, 30 R® on alempi alkyyli, R12 on vety, alempi alkyyli tai far-maseuttisesti hyväksyttävä epäorgaaninen tai orgaaninen kationi ja m on 4 tai 5; tai R9 ja R10 tai R10 ja R11 muo-dostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän; jolloin vähintään kaksi substituenteista R9, R10 35 ja Rl 1 tarkoittaa vetyä, paitsi siinä tapauksessa, että 34 79532 yksi näistä substituenteista tarkoitaa nietoksia, jolloin myös toinen niistä voi olla metoksi; ja R13 tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliä, sillä edellytyksellä, että kun R13 tarkoittaa vetyä, R9, R10 ja 5 R11 eivät voi tarkoittaa alempaa alkyyliä, alempaa alke-nyyliä tai alempaa alkoksia, tunnettu siitä, että a) karboksyylihappo, jonka kaava on
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-fenyyli-N-me-tyyli-1,2-dihydro-4-hydroksi-l-metyyli-2-okso-kinoliini- 3-karboksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä hap-poadditiosuola. 20 37 79532
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8106594 | 1981-03-03 | ||
| GB8106594 | 1981-03-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820728L FI820728L (fi) | 1982-09-04 |
| FI79532B FI79532B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79532C true FI79532C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=10520089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820728A FI79532C (fi) | 1981-03-03 | 1982-03-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2-dihydro-2-oxo-kinolin-3-karboxamidderivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4547511A (fi) |
| EP (1) | EP0059698B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57171975A (fi) |
| KR (1) | KR860001876B1 (fi) |
| AT (1) | ATE15798T1 (fi) |
| AU (1) | AU547849B2 (fi) |
| CA (1) | CA1182455A (fi) |
| DE (1) | DE3266464D1 (fi) |
| DK (1) | DK157859C (fi) |
| ES (1) | ES8400409A1 (fi) |
| FI (1) | FI79532C (fi) |
| GR (1) | GR76073B (fi) |
| HK (1) | HK38689A (fi) |
| HU (1) | HU186909B (fi) |
| IE (1) | IE52670B1 (fi) |
| IL (1) | IL65028A (fi) |
| NO (1) | NO163130C (fi) |
| NZ (1) | NZ199888A (fi) |
| PH (1) | PH18520A (fi) |
| PT (1) | PT74512B (fi) |
| ZA (1) | ZA821210B (fi) |
Families Citing this family (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3269753A (en) * | 1964-08-31 | 1966-08-30 | Data Man Inc | Bookkeeping unit |
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| US4400017A (en) * | 1981-03-04 | 1983-08-23 | Pendergrass Russell G | Integrated budget and check record book |
| US4650804A (en) * | 1984-03-30 | 1987-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents |
| DE3420116A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Immunstimulierende mittel |
| US4786644A (en) * | 1987-11-27 | 1988-11-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryl-3-quinolinecarboxamide |
| IT1228293B (it) * | 1989-02-06 | 1991-06-07 | Angeli Inst Spa | Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto. |
| US5310913A (en) * | 1989-06-09 | 1994-05-10 | Kabi Pharmacia Aktiebolag | Derivatives of quinoline-3-carboxanilide |
| SE8902076D0 (sv) * | 1989-06-09 | 1989-06-09 | Pharmacia Ab | Derivatives of quinoline-3-carboxanilide |
| SE9000624D0 (sv) * | 1990-02-22 | 1990-02-22 | Pharmacia Ab | New use |
| US5691350A (en) * | 1990-02-22 | 1997-11-25 | Kabi Pharmacia Ab | Use of linomide for treatment of retrovirus infections specifically HIV infections |
| US5504092A (en) * | 1990-03-27 | 1996-04-02 | Pharmacia Ab | Use of Linomide to increase hemopoietic cell precursors |
| SE9001111D0 (sv) * | 1990-03-27 | 1990-03-27 | Pharmacia Ab | Supportive use |
| CA2091173A1 (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-08 | Adriano Afonso | Antiviral compounds and antihypertensive compounds |
| AU8665991A (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-30 | Schering Corporation | Antiviral compounds and antihypertensive compounds |
| WO1992004326A1 (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-19 | Schering Corporation | Antiviral compounds |
| US5219864A (en) * | 1991-03-12 | 1993-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Thienopyridine derivatives |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| SE469368B (sv) | 1991-10-09 | 1993-06-28 | Kabi Pharmacia Ab | Ny anvaendning av linomide foer tillverkning av laekemedel foer behandling av multiple sclerosis (ms) |
| TW222276B (fi) * | 1992-01-27 | 1994-04-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| SE9201076L (sv) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Shimon Slavin | Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes |
| GB9311562D0 (en) * | 1993-06-04 | 1993-07-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic derivatives |
| SE9302490D0 (sv) * | 1993-07-26 | 1993-07-26 | Kabi Pharmacia Ab | New use of old drugs |
| GB9404378D0 (en) * | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| SE9400810D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of Quinoline-3-carboxamide compounds |
| SE9400809D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of quinoline-3-carboxamide compounds |
| CA2222471A1 (en) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Toray Industries, Inc. | Ketone derivatives and medical application thereof |
| US5912349A (en) * | 1997-01-31 | 1999-06-15 | Pharmacia & Upjohn Company | Process for the preparation of roquinimex |
| JPH1171351A (ja) * | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| US6077851A (en) * | 1998-04-27 | 2000-06-20 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9801474D0 (sv) * | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Active Biotech Ab | Quinoline Derivatives |
| SE9802549D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| US6133285A (en) * | 1998-07-15 | 2000-10-17 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9802550D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| US6121287A (en) * | 1998-07-15 | 2000-09-19 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| JP2000044560A (ja) * | 1998-07-31 | 2000-02-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ベンゾキノリジン誘導体及びその製造方法 |
| JP2000044561A (ja) * | 1998-07-31 | 2000-02-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ピロロキノリン誘導体及びその製造方法 |
| JP2000256323A (ja) | 1999-01-08 | 2000-09-19 | Japan Tobacco Inc | ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途 |
| SE0002320D0 (sv) * | 1999-10-25 | 2000-06-21 | Active Biotech Ab | Malignant tumors |
| RS51019B (sr) | 1999-10-25 | 2010-10-31 | Active Biotech Ab. | Lekovi za lečenje malignih tumora |
| AU1302301A (en) * | 1999-11-08 | 2001-06-06 | Sankyo Company Limited | Nitrogenous heterocycle derivatives |
| US6525049B2 (en) | 2000-07-05 | 2003-02-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyrroloquinolones as antiviral agents |
| JP2003012667A (ja) * | 2001-06-26 | 2003-01-15 | Rrf Kenkyusho:Kk | キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤 |
| US6822097B1 (en) * | 2002-02-07 | 2004-11-23 | Amgen, Inc. | Compounds and methods of uses |
| US6875869B2 (en) * | 2002-06-12 | 2005-04-05 | Active Biotech Ab | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| SE0201778D0 (sv) * | 2002-06-12 | 2002-06-12 | Active Biotech Ab | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| US7560557B2 (en) * | 2002-06-12 | 2009-07-14 | Active Biotech Ag | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
| WO2004104000A1 (ja) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Japan Tobacco Inc. | トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途 |
| SE0400235D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| EP2277595A3 (en) | 2004-06-24 | 2011-09-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
| US7228698B2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-06-12 | Premark Feg L.L.C. | Refrigeration unit |
| WO2007038571A2 (en) * | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl hydroxylase antagonists |
| BRPI0617477A2 (pt) * | 2005-10-19 | 2011-07-26 | Teva Pharma | mistura de partÍculas cristalinas de laquinimod sàdica, composiÇço, processo de cristalizaÇço de laquinimod sàdica, laquinimod sàdica, e, processo para produzir uma composiÇço farmacÊutica |
| EP1960363B1 (en) * | 2005-12-09 | 2014-01-22 | Amgen, Inc. | Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions and uses thereof |
| WO2007124617A1 (fr) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Dérivés de coumarine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques et utilisations |
| EP2035001B1 (en) | 2006-06-12 | 2011-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Stable laquinimod preparations |
| PL2682120T3 (pl) * | 2007-12-20 | 2017-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stabilne preparaty lakwinimodu |
| PL2276740T3 (pl) * | 2008-04-28 | 2015-01-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Ulepszony sposób wytwarzania pochodnych chinolino-3-karboksyamidowych |
| BRPI0913518A2 (pt) * | 2008-09-03 | 2016-07-26 | Teva Pharma | composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio mediado por função imune |
| SI2349263T1 (sl) | 2008-10-23 | 2014-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulatorji cistiäśno-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti |
| WO2010059549A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Glaxosmithkline Llc | Prolyl hydroxylase inhibitors |
| US20120009226A1 (en) * | 2008-12-17 | 2012-01-12 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure laquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| ME02414B (me) * | 2009-07-30 | 2016-09-20 | Teva Pharma | Tretman kronove bolesti lakvinimodom |
| EP3064206B1 (en) * | 2009-08-10 | 2019-03-20 | Active Biotech AB | Treatment of huntington's disease using laquinimod |
| BR112012021905A2 (pt) * | 2010-03-03 | 2015-09-29 | Teva Pharma | tratamento de nefrite lúpica usando laquinimod |
| PT2542080T (pt) * | 2010-03-03 | 2016-11-16 | Teva Pharma | Tratamento de artrite causada por lúpus usando laquinimod |
| JP5819328B2 (ja) * | 2010-03-03 | 2015-11-24 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラキニモドとメトトレキセートとの組合せによる関節リウマチの治療 |
| AU2011274502A1 (en) * | 2010-07-09 | 2013-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof |
| SG10201505236YA (en) | 2010-07-09 | 2015-08-28 | Teva Pharma | Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof |
| AU2011314411B2 (en) * | 2010-10-14 | 2014-06-12 | Immunahr Ab | 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as AhR activators. |
| FR2967353B1 (fr) * | 2010-11-16 | 2013-08-16 | Centre Nat Rech Scient | Derives de quinolinone |
| FR2967498B1 (fr) * | 2010-11-16 | 2015-01-02 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de derives de quinolinone comme outil de recherche |
| US8889627B2 (en) | 2011-10-12 | 2014-11-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod |
| US9206128B2 (en) | 2011-11-18 | 2015-12-08 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| EP2780013A4 (en) | 2011-11-18 | 2015-07-01 | Constellation Pharmaceuticals Inc | MODULATORS OF METHYL MODIFYING ENZYMES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| CN104093310A (zh) | 2012-02-03 | 2014-10-08 | 泰华制药工业有限公司 | 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途 |
| CA2862289C (en) | 2012-02-10 | 2019-11-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| EP2744498A4 (en) | 2012-02-16 | 2014-12-03 | Teva Pharma | N-ETHYL-N-PHENYL-1,2-DIHYDRO-4,5-DI-HYDROXY-1-METHYL-2-OXO-3-CHINOLINE CARBOXAMIDE AND THE PREPARATION AND USE THEREOF |
| TW201350467A (zh) | 2012-05-08 | 2013-12-16 | Teva Pharma | Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 |
| TW201400117A (zh) | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| BR112015010193A2 (pt) | 2012-11-07 | 2017-07-11 | Teva Pharma | sais de amina de laquinimod |
| KR20150143499A (ko) | 2013-03-14 | 2015-12-23 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 개선된 제조방법 |
| WO2014151142A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| US9969716B2 (en) | 2013-08-15 | 2018-05-15 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| MX2016013944A (es) | 2014-04-29 | 2017-01-09 | Teva Pharma | Laquinimod para el tratamiento de pacientes con esclerosis multiple recidivante-remitente (rrms) con un alto estado de discapacidad. |
| WO2017040190A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide |
| US10457640B2 (en) | 2016-10-19 | 2019-10-29 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of inhibitors of EZH2 |
| GB202006390D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Aqilion Ab | Novel treatments |
| WO2021237112A1 (en) * | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Stemsynergy Therapeutics, Inc. | Notch inhibitors and uses thereof |
| CN111732540B (zh) * | 2020-07-20 | 2020-11-13 | 湖南速博生物技术有限公司 | 一种罗喹美克的制备方法 |
| WO2023039275A1 (en) | 2021-09-13 | 2023-03-16 | Eli Lilly And Company | Ahr agonists |
| WO2024097606A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Eli Lilly And Company | Ahr agonists |
| WO2024107555A1 (en) | 2022-11-15 | 2024-05-23 | Eli Lilly And Company | Ahr agonists |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH471784A (de) * | 1966-01-26 | 1969-04-30 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten |
| US3524858A (en) * | 1967-05-18 | 1970-08-18 | Warner Lambert Pharmaceutical | 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid |
| CH578535A5 (en) | 1973-05-11 | 1976-08-13 | Ciba Geigy Ag | Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props |
| CA1034124A (en) * | 1973-05-11 | 1978-07-04 | Ciba-Geigy Ag | Process for the manufacture of new quinolines |
| CH578537A5 (en) | 1973-05-11 | 1976-08-13 | Ciba Geigy Ag | Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props |
| CH578536A5 (en) | 1973-05-11 | 1976-08-13 | Ciba Geigy Ag | Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props |
| CH578534A5 (en) | 1973-05-11 | 1976-08-13 | Ciba Geigy Ag | Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props |
| US3917609A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-04 | Minnesota Mining & Mfg | Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives |
| FR2281761A1 (fr) * | 1974-08-13 | 1976-03-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2340735A1 (fr) * | 1976-02-11 | 1977-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2482596A1 (fr) * | 1980-05-19 | 1981-11-20 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
-
1982
- 1982-02-12 IE IE314/82A patent/IE52670B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-16 IL IL65028A patent/IL65028A/xx unknown
- 1982-02-22 EP EP82850032A patent/EP0059698B1/en not_active Expired
- 1982-02-22 DE DE8282850032T patent/DE3266464D1/de not_active Expired
- 1982-02-22 US US06/350,890 patent/US4547511A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-22 AT AT82850032T patent/ATE15798T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 ZA ZA821210A patent/ZA821210B/xx unknown
- 1982-02-24 DK DK081282A patent/DK157859C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-01 FI FI820728A patent/FI79532C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-01 NO NO820642A patent/NO163130C/no unknown
- 1982-03-02 NZ NZ199888A patent/NZ199888A/en unknown
- 1982-03-02 HU HU82638A patent/HU186909B/hu unknown
- 1982-03-02 GR GR67454A patent/GR76073B/el unknown
- 1982-03-02 PH PH26933A patent/PH18520A/en unknown
- 1982-03-02 PT PT74512A patent/PT74512B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-02 ES ES510042A patent/ES8400409A1/es not_active Expired
- 1982-03-02 CA CA000397413A patent/CA1182455A/en not_active Expired
- 1982-03-03 KR KR8200910A patent/KR860001876B1/ko active
- 1982-03-03 AU AU81076/82A patent/AU547849B2/en not_active Expired
- 1982-03-03 JP JP57033722A patent/JPS57171975A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-16 US US06/723,746 patent/US4738971A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-11 HK HK386/89A patent/HK38689A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4547511A (en) | 1985-10-15 |
| IE52670B1 (en) | 1988-01-20 |
| IL65028A0 (en) | 1982-04-30 |
| PT74512B (en) | 1983-11-08 |
| NZ199888A (en) | 1985-07-31 |
| NO820642L (no) | 1982-09-06 |
| HK38689A (en) | 1989-05-19 |
| IL65028A (en) | 1986-11-30 |
| PT74512A (en) | 1982-04-01 |
| ZA821210B (en) | 1983-01-26 |
| DE3266464D1 (en) | 1985-10-31 |
| JPS57171975A (en) | 1982-10-22 |
| US4738971A (en) | 1988-04-19 |
| NO163130B (no) | 1990-01-02 |
| AU547849B2 (en) | 1985-11-07 |
| CA1182455A (en) | 1985-02-12 |
| KR830009037A (ko) | 1983-12-17 |
| FI820728L (fi) | 1982-09-04 |
| JPH049786B2 (fi) | 1992-02-21 |
| EP0059698B1 (en) | 1985-09-25 |
| AU8107682A (en) | 1982-09-09 |
| EP0059698A1 (en) | 1982-09-08 |
| KR860001876B1 (ko) | 1986-10-24 |
| FI79532B (fi) | 1989-09-29 |
| PH18520A (en) | 1985-08-02 |
| DK81282A (da) | 1982-09-04 |
| ES510042A0 (es) | 1983-10-16 |
| NO163130C (no) | 1990-04-11 |
| ES8400409A1 (es) | 1983-10-16 |
| DK157859B (da) | 1990-02-26 |
| DK157859C (da) | 1990-07-30 |
| ATE15798T1 (de) | 1985-10-15 |
| IE820314L (en) | 1982-09-03 |
| GR76073B (fi) | 1984-08-03 |
| HU186909B (en) | 1985-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79532C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2-dihydro-2-oxo-kinolin-3-karboxamidderivat. | |
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5026711A (en) | 4-amino quinolines and naphthyridines and their use as medicines | |
| US3266990A (en) | Derivatives of quinazoline | |
| US3669969A (en) | BENZIMIDAZO {8 2,1-b{9 {0 QUINALOZIN-12-(6H)ONES | |
| WO1993003030A1 (en) | Quinoline derivatives as immunostimulants | |
| US3506667A (en) | Furo quinoline carboxylates | |
| SU416946A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗОТИЕНО-[2,3-йг]-ПИРИМИДИНОВ | |
| US3455929A (en) | Esters of 1,4-dihydroquinoline-n-carboxylic acids and thione acids | |
| FI69306C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on | |
| SE466656B (sv) | Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
| US3647802A (en) | 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines | |
| EP0790996B1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
| FI61190C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat | |
| US3673177A (en) | Substituted 4-(anilinomethylene)-3-galanthamaninones | |
| Łukasiewicz | Reactions of trihalogenoacetic acids—II: The reaction of trichloro-and tribromoacetic acids with methylenebisamine derivatives | |
| US3433794A (en) | Certain 7 - (2 - aminophenyl) - 4,5 - dihydro thieno(2,3-c)pyridines and derivatives thereof | |
| FI59251C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny 5-(4-allyl-1-piperazinyl)karbonyloxi-6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-7-oxi-2,3-6,7-tetrahydro-5h-oxatino(1,4)(2,3-c)pyrrol anvaendbar saosom ett laekemedel | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPH0114235B2 (fi) | ||
| JPH02247178A (ja) | ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物 | |
| FI70574B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra | |
| Elderfield et al. | Aminoalkylamino Derivatives of 8-Aminoquinoline1 | |
| US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMACIA AB |