HU186909B - Process for producing heterocyclic carboxamides - Google Patents

Process for producing heterocyclic carboxamides Download PDF

Info

Publication number
HU186909B
HU186909B HU82638A HU63882A HU186909B HU 186909 B HU186909 B HU 186909B HU 82638 A HU82638 A HU 82638A HU 63882 A HU63882 A HU 63882A HU 186909 B HU186909 B HU 186909B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
hydroxy
dihydro
carboxamide
formula
Prior art date
Application number
HU82638A
Other languages
English (en)
Inventor
Edgar Eriksoo
Britt-Marie Sandberg
Torbjoern Stalhandske
Original Assignee
Leo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Ab filed Critical Leo Ab
Publication of HU186909B publication Critical patent/HU186909B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az immunrendszer aktivitását fokozó új heterociklusos karboxamidok előállítására. A találmány további tárgya a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.
A test immunrendszerének tanulmányozása már régóta foglalkoztatja a kutatókat. A fenti vizsgálatok során különös súlyt fektettek az immunrendszert befolyásoló szerek kutatására.
Számos, az immunrendszer aktivitását csökkentő szert fedeztek már fel, és újabban találtak néhány olyan anyagot is, amelyek fokozzák az immunrendszer tevékenységét. Ezek közül az újonnan felfedezett anyagok közül néhány növeli a gazdaszervezet celluláris (sejtek által közvetített) immunitását. Az immunrendszer gyógyszeres stimulálására irányuló kutatások még kezdeti stádiumban vannak, de óriási a jelentőségük, ha azt tekintjük, hogy lehetőség nyílik a gazdaszervezet immunitásának gyógyszeres növelésére. Az ilyen jellegű kutatások széleskörű hatása a szakemberek számára nyilvánvaló.
Legjobb tudásunk szerint a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket még nem találták celluláris immunitást növelő hatásúnak. A leginkább hasonló szerkezetű vegyületet az Indián J. Chem. 17, 488-490 (1979) [C. A. 93, 667, 2044220 (1980)] irodalmi helyen Írták le. Az idézett cikkben közölt vegyületek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez kémiailag hasonló szerkezetűek, és gyulladáscsökkentő hatásúak, amint azt karragenin ödéma tesztben a karragenin-indukálta ödéma nagyságának csökkenésével bizonyították.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - melyeket alapvetően más gyógyászati célra használnak meglepő módon növelik a fent említett tesztben a karragenin-indukálta ödéma nagyságát (vesd össze az alábbiakkal és az 1. táblázat adataival), vagyis ezek a vegyületek az irodalomból ismert hasonló szerkezetű vegyületekkel ellentétes farmakológiai hatást mutatnak.
A svájci 578 534., 578 535., 578 536. és 578 537. számú szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületeket szintén más farmakológiai felhasználásra javasolták, mint a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, nevezetesen az előző irodalmi utalásban említett vegyületekhez hasonlóan ezek a vegyületek is gyulladásgátló hatásúak voltak. A fenti szabadalmakban leirt vegyületek abban különböznék a találmány szerinti eljárássá, előállított vegyületektöl, hogy a kinolin-váz benzol gyűrűjén mindig tartalmaznak egy cikloalifás csoport helyettesítést és hiányoznak belőlük a molekula amid-részében az alapvető szubsztituensek. Méginkább eltérő szerkezetűek a 6 823 948. számú (Cl. 16 E 432) japán szabadalmi leírásban 1968. október 16-án bejelentett 2,4-dihidroxi-kinolin-3-karbonsavamidok [C. A. 70, 355, 57 681x (1969)]. A fenti irodalmi helyen említett vegyületeket baktericid hatásúnak találták, és semmiféle immunrendszert aktiváló hatást nem említettek.
A 7 700 804-3. számú svéd szabadalmi bejelentésben leirt ]C. A. 87, 578, 152 042z (1977)]kinolin-3-karbonsavamid-származékok a savamid-részben bizonyos heterociklusos gyűrűket tartalmaznak és 2,4-dihidroxi-helyettesített vegyületek is lehetnek. A fenti vegyületeket analgetikus hatásúnak találták, és nem utaltak semmiféle immunrendszert aktiváló hatásra.
A celluláris immunitást tekintjük a szervezet fő védekezési rendszerének a fertőzések és tumorok el len[Rockl in, R. E., Ann. Repts. Med. Chem. 8, 284 (1973) és Eisen, H. N., Immunology, Harper and Row Publishers, Inc., p. 558570 (1974) ]. A reumás izületi gyulladást és az autoimmun rendellenességeket - például a szisztémás lupus erythematodest - szintén a csökkent mértékű celluláris immunitásnak tulajdonítják. így azok az anyagok, amelyek fokozni képesek a csökkent mértékű celluláris immunitást, nagy jelentőségű gyógyszerek lehetnek a fent említett betegségek kezelésére. A sejtek által közvetített immunitás jelentős megnyilvánulása a késői túlérzékenységi reakció. Ezért a fenti reakcióban bekövetkező növekedés a gazdaszervezet celluláris immunitásának megnövekedésére utal [Huskisson, E. C. és munkatársai, Láncét 1, 393 (1976)].
A kémiai vegyületek immunrendszerre kifejtett hatásának értékelésére használhatjuk a patkányokon végzett pertussis vaccina mell hártyagyulladás tesztet. Azok a vegyületek, amelyek megnövelik ennek a késői túlérzékenységi reakciónak a nagyságát, a sejtek által közvetített immunitást fokozó anyagoknak tekinthetők [Dieppe, P. A. és munkatársai, Agents and Actions 615, 618 (1976)].
A patkányokon végrehajtott adjuváns arthritis tesztben a késői túlérzékenységi reakció mérhető nagyságú, ezért ez a teszt alkalmas a gazdaszervezetben a gyógyszeradagolásra bekövetkezett késői túlérzékenységi reakció mértékében észlelt változások meghatározására. A késői túlérzékenységi reakció mértékének növekedése a gyógyszer hatására a gazdaszervezetben a celluláris immunitás fokozódását jelenti.
Egy harmadik teszt, amelyet szintén használhatunk a celluláris immunitás fokozásának kimutatására, a jólismert karragenin ödéma teszt patkányokban ÍWinter, C. A. és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111 , 544 (1962)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a fent említett három tesztben összehasonlítva azt találtuk, hogy azok a vegyületek, amelyek növelték a késői túlérzékenységi reakció mértékét a pertussis vakcina és az adjuváns arthritis tesztben, a karragenin ödéma mértékét is növelték a karragenin ödéma tesztben, 1 gy ez utóbbi teszt újabb vizsgálati módszert jelent a fokozódott celluláris immunitás kimutatására.
A találmány szerinti eljárással olyan új heterociklusos karboxamidokat állítunk elő, amelyek igen hatásosak a celluláris immunitás növekedését bizonyító tesztekben. A vegyületek alacsony toxicitást mutatnak, ami kedvező terápiás indexet eredményez. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai felhasználásának jelentősége a témában jártas szakemberek számára nyilvánvaló.
A találmány szerinti eljárással előállított új heterociklusos karboxamidok szerkezete az (I) általános képlet szerinti (a szubsztituensek jelentését lásd alább).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek potencirozó hatást mutatnak patkányokon végrehajtott kar-agenin ödéma tesztben, adjuváns arthritis tesztben a másodlagos tüneteket tekintve, és a pertussis vaccina mel1hártyagyul1 adás tesztben.
18690»
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tiszta állapotban, vagy szilárd vagy folyékony hordozó vagy higitóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítva - például tabletta, pirula, kapszula, labdacs, por, kenőcs, kúp, vizes vagy nem vizes szuszpenzió vagy oldat alakjában - használhatjuk olyan rendellenességek kezelésére, amelyek a celluláris immunitás fokozásával megszüntethetök.
A találmány tárgya tehát eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és tautomer formái, valamint savaddiciós sói előállítására. A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben
R1 és RJ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos aikil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, nitro- vagy hidroxilcsoportot vagy -NR*R7 általános képletű csoportot jelentenek,
R· jelentése 1-4 szénatomos aikil- vagy 2-4 szénatomos aíkenilesoport, a kinolingyűrü 8-helyzetü szénatomjával gyűrűt alkotó 2-3 szénatomos alki 1 éncsoport, vagy fenilcsoport,
R5 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal, mono- vagy diszubsztituált öt- vagy hattagú, legfeljebb két - egymástól függetlenül kén vagy nitrogén - heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű vagy egy (II) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 és R’“ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoportot, hidroxil-csoportot, vagy -0C0R8, -NR8R7, -NR8COR8, -COOR12, -CH2C00Rlz,
-COR8 vagy -NCCHi),,, általános képletű csoportot jelentenek - az utóbbi képletben m értéke 4 vagy 5 -, vagy R8 és R” összekapcsolódva metilén-dioxi-csoportot alkot,
A1 jelentése -OR12, -NR‘R’ vagy -NR'COR8 általános képletű csoport,
A2 jelentése oxigénatom vagy =NH csoport,
R‘ és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R8 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R12 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy M csoportot jelent - M jelentése hidrogénatom vagy egy gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen kation -,
R1’ hidrogénatomot vagy adott esetben hidroxi1csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 2-4 szénatomos al kenilesoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R8 és R18 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, akkor R13 adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek bázikus nitrogénatomot tartalmaznak, ezért gyógyászatilag elfogadható szervetlen, vagy szerves savakkal savaddiciós sókat - például hidrokloridokat, hidrobromidokat, foszfátokat, nitrátokat, szulfá4 tokát, hidrogén-oxalátokat, oxalátokat, szukcinátokat, tartarátokat, metánszulfonátokat, vagy etán-diszül fonatokat - készíthetünk belőlük.
A leírásban előforduló rövidszénláncú” kifejezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó csoportot értünk. A rövidszénláncú aikil-, alkenil-, alkilén-, alkoxiesoportok vagy rövidszénláncú alkanolok például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, vinil-, izopropeni 1-, 1-propenil-, allil-, etilén-, trimetilén-, propilén-, tetrametilén-, 1,2-dimeti1-etilén-, etil-etilén-, Ι-metil-trimetilén-, 2-metil-trimetilén-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxí-csoport; vagy metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, szek-butanol vagy terc-butanol lehetnek.
A gyógyászatilag elfogadható szervetlen és szerves katinok (M) például a következő fémekből vagy aminokból származhatnak;
kalcium, kálium, vagy nátrium; monoetanol-amin, dietanol-amin, dimetil-amino-etanol, N-metil-glukamin fl-dezoxi1 - (meti1-amino)-D-glucitol ], trihidroxi-meti1-metil-amin, morfolin és hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy tautomerjeik közül azok előnyösek, melyekben R‘ és R2 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent.
Az R‘ és R2 szubsztituensek előnyösen hidrogénatomot, rövidszénláncú aikil- vagy alkoxiesoportot, halogénatomot, hidroxilcsoportot vagy -NR8R7 általános képletű csoportot jelentenek.
Az R1 és R2 csoportok közül előnyösen csak az egyik jelent halogénatomot vagy -NR6R’ általános képletű csoportot.
R1 és R2 halogénatom jelentése esetén előnyős a fluor-, klór- vagy brómatom, különösen előnyös a fluor- vagy klóratom helyettesítés.
Az előnyös vegyületek közé tartoznak azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R“ rövidszénláncú alkilcsoportot, előnyösen metilesoportot jelent.
Abban az esetben, mikor R* rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, amely a kinolingyűrü 8-helyzetű szénatomjával gyűrűt alkot, a keletkezett vegyületek stabilak, ezért különösen jelentősek. Rövidszénláncú alkilcsoportként előnyös az etilén- vagy a trimetiléncsoport.
Ha Rs egy (II) általános képletű csoportot jelent, előnyös, ha az Rs és R” szubsztituensek közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent.
Ha a (II) általános képletű csoportban R9 és R8 rövidszénláncú alkil-tio-, hidroxilcsoportot, -0C0R8, -NR8R’, -NR8COR8, -COOR12, -CH2COOR12, -COR· vagy -NtCHaJm általános képletű csoportot jelent, előnyösen csak az egyik szubsztituens jelentése a fenti.
Ha az R’ és R18 szubsztituensek együtt metilén-dioxi-csoportot alkotnak, a metilén-dioxi-csoport előnyösen ülés p-helyzetben van.
Ha R5 öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűt jelent, és a gyűrű két azonos heteroatomot tartalmaz, ez előnyösen nitrogénatom lehet.
R5 heterociklusos gyűrű jelentése esetén különösen jelentős a piridin-, pirazol-, imidazol-, izotiazol-, tiazol-, piridazin-, pirimidin- és pirazingyürü, különösen a piridin-, tiazol- és pirazingyürü.
Ha R! szubsztituált heterociklusos gyűrűt jelent, a •onoszubsztitució előnyős.
Ha A1 -OR” általános képietü csoportot jelent, ff jelentése előnyösen oxigénatom.
Ha A' -NR'I? vagy -NR'COR általános képietü csoportot jelent, A2 jelentése előnyösen oxigénatom.
Ha A2 -NH általános képietü csoportot jelent, ff jelentése előnyösen -OR” vagy -OCOR9 általános képietü csoport.
Ha ff -OR12 általános képletű csoportot jelent, R” előnyösen M csoportot jelent.
R” rövidszénláncú alkilcsoport jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet.
M szervetlen kation jelentése előnyösen kálium- vagy nátriumion lehet.
Ha A1 jelentése -NR'R’ vagy NR'COR' általános képietü csoport és/vagy A2 jelentése NH csoport, I? jelentése előnyösen egy (II) általános képietü csoport.
Az (I) általános képietü vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R” jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú „ alkilcsoport, különösen előnyös a rövidszénláncú alkilcsoport.
Ha R” adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkenilcsoportot jelent, az R9 és R‘“ s2ubsztituensek közül egyik előnyösen rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot vagy halogénatomot, különösen fluor- vagy klóratomot jelent.
Ha R” hidrogénatomot jelent, az R? és (?° szubsztituensek közül egyik halogénatomot, hidroxi1 csoportot, -OCOR·, -NR'R’, -NR'COR, -COOR?2, -CHaCOOR” vagy -N(CHz) általános képietü csoportot jelent előnyösen.
Ha R1! jelentése hidrogénatom, az is előnyös, ha R9 és R10 szubsztituensek egyike olyan csoport, amely növeli a vlzoldékonyságot.
Ha R1! adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkenilcsoportot jelent, A1 hidroxilcsoportot, A2 oxigénatomot, R* rövidszénláncú alkilcsoportot és R5 (II) általános képletű csoportot jelent előnyösen.
Ha R” hidrogénatomot jelent, R9 rövidszénláncú alkilcsoportot és Rs heterociklusos gyűrűt jelent előnyösen.
Ha A1 jelentése -NR9R’ vagy -NR'COR' általános képietü csoport, A2 oxigénatomot, R rövidszénláncú alkilcsoportot és R! egy (II) általános képietü csoportot jelent elö- nyösen.
Előnyösek az alábbi vegyületek:
a) N-(4-dimeti1-amino-feni1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1 -meti1-2-oxo-kinoli η-3-karboxami d
b) N-(4-karboxi-metil-feni1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti!-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
c) N-(4-hidroxi-feni 1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
d) N-feni 1 -N-meti 1 -1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
e) N-feni 1 -1,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinoliη-3-karboxamid
f) N-feni 1 -1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
g) N-(2-ti azoli 1 )-l ,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
h) N-meti 1 -N-feni1-4-amino-1,2-dihidro-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
i) N-meti1-N-(2-tiazoli1)-4-amino-l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
j) N-feni 1 -1,2-dihidro-4-hidroxi-2-imino-l-metil-kinolin-3-karboxamid
k) N-meti1-N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
l) N-meti1-N-feni1-1,2-dihidro-6-dimetil-aminQ-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
m) N-(2-imidazolil)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
η) N-(4-metoxi-feni!)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinol in-3-karboxamid ol N-metil-N-(2-piridil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
p) N-(4-klór-fenil)-N-metil-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinoli n-3-karboxamid
q) N-metil-N-pirazinil-1,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
r) N-meti1-N-(2-ti azoli1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-met i1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
s) N-metil-N-pirazinil-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
t) N-meti1-N-(2-tiazoli1)-l,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid és
u) N-(2-hidroxi-fenil)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid.
Kívánt esetben a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves kationokkal sókat alkothatnak, vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk ezeket.
Az (I) általános képietü vegyületeket hagyományos módszerekkel lehet előállítani. Általános módszer az (I) általános képietü vegyületek előállítására az alábbi:
1) Egy (III) általános képietü karbonsavat vagy ennek reakcióképes származékát valamely RsRl9NH általános képietü aminnal vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk.
További módszerként megemlíthetjük még az alábbiakat az (I) általános képietü vegyületek előállítására:
2) Valamely (IV) általános képietü dikarbonsav reakcióképes származékát egy (V) általános képietü aminnal reagáltatva olyan (I) általános képietü vegyületet kapunk, amelynek képletében A1 hidroxilcsoportot, A2 oxigénatomot jelent.
3) Valamely (VI) általános képietü 2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dion származékot
a) egy (VII) általános képietü sav rövidszénláncú alkil-észterével reagáltatva olyan (I) általános képietü vegyületet kapunk, amelynek képletében A1 hidroxilcsoportot és A2 oxigénatomot jelent, vagy
b) egy (VIII) általános képietü nitrillel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében A1 hidroxilcsoportot és A2 iminocsoportot jelent.
4) Valamely (IX) általános képietü vegyületet - a képletben X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot
ÍÍ16S09 jelent - egy A'H általános képlett! vegyülettel, vagy ennek reakcíóképes származékával reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében A2 oxigénatomot jelent.
Az 1-4. módszereket a kővetkező (a-d.) eljárások szerint valósíthatjuk meg:
a) Az 1) módszer szerinti eljárás értelmében egy (III) általános képletű karbonsavat vagy ennek valamely reakcióképes származékát egy RSR‘SNH általános képlett) aminnal vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk.
A reakciót ógy hajtjuk végre, hogy egy (III) általános képletű vegyület reakcióképes származékát a reakciópartnerrel semleges oldószerben 0-200 °C hőmérsékleten összekeverjük. A reakcióhömérséklet a (III) általános képlett! karbonsav származékának reaktivitásától függ. Reakcióképes származékokként a következőket említhetjük: rövidszénláncó alkil-észterek (előnyösen metil- vagy éti 1-észter), anhidridek, savkloridok, alifás vagy aromás szulfonsavakkal alkotott vegyesanhidridek, vagy karbodiimiddel és hasonló vegyületekkel alkotott reaktív származékok.
Semleges oldószerként a piridin és a kinolin különösen megfelelő.
A (III) általános képletű karbonsavakat vagy reakcióképes származékait a Jones, G. (Ed.), Quinolines, part 1, John Wiley and Sons p. 93-318 (1977) irodalmi helyen leírtak szerint lehet előállítani.
A (III) általános képlett! karbonsavak rövidszénláncó alkil-észtereit Coppola, G. M. és munkatársai fJ. Org. Chem. 41, 825 (1976)] módszerével lehet előállítani.
Az RSR‘MH általános képletű aminok vagy ismert vegyületek, vagy a Coffey, S. (Ed.), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, 2nd Ed., vol. III part B p. 219-244 (1974) irodalmi helyen leírtak szerint elöálllthatók.
Az 1) módszer szerinti reakciót ógy is végrehajthatjuk., hogy egy (III) általános képlett) karbonsavat reagáltatunk egy R5RI3NH általános képletű amin reakcióképes származékával .
Az R3(?!NH általános képletű aminok reakcióképes származékait előállíthatjuk például az amint valamilyen foszforvegyülettel - például foszfor-trikloriddal - reagáltatva. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reagenseket valamilyen semleges oldószerben összekeverjük, a hőmérséklet 0 °C és az elegy forráspontja között változhat.
b) A 2) módszer szerinti eljárás értelmében egy (IV) általános képletű dikarbonsav reakcióképes származékát egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reagenseket semleges oldószerben összekeverjük és az elegyet 100 °C fölé, előnyösen 150 °C és 250 °C között melegítjük.
A (IV) általános képletű dikarbonsavak reakcióképes származékai metil-, etil- vagy fenil-észterek lehetnek.
A difenil-éter megfelelő semleges oldószer a reakció kivitelezésére.
A (IV) általános képletű dikarbonsavak reakcióképes származékai ismert vegyületek, vagy Dieckmann, W. és munkatársai [Bér. 37, 4627 (1904)] általános módszere szerint elöálllthatók. Az (V) általános képletű aminok is ismert vegyületek, vagy hagyományosan elöálllthatók a Coffey, S. (Ed.), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,
C
Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, 2nd Ed., vol. III part B p. 219-244 (1974) irodalmi helyen leírtak szerint.
c) A 3) módszer szerinti eljárás értelmében egy (VI) általános képletű 2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion-származékot reagáltatunk egy (VII) általános képletű sav rövidszéni áncú alki 1-észterével, proton-akceptor jelenlétében. Rövidszénláncó észterként a metil- vagy etil-észterek előnyösek.
A reakcióban proton-akceptorként például alkálifémalkoxidok - mint a nátrium-metoxid - vagy nátriumhidrid használ hatók.
A reakciót előnyösen semleges oldószerben, például dimeti1-formamidban hajtjuk végre, vagy olyan oldószert alkalmazunk, amely maga is proton-akceptor, például piridint vagy kinolint.
A reakcióhömérséklet előnyösen szobahőmérséklet fölött van, kedvezően 50 °C és 150 °C között.
A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek vagy ismertek, vagy Hardtmann, G. E. és munkatársai y. Heterocycl. Chem. 12, 563 (1975)1 módszerével elöálllthatók.
A (VII) általános képletű vegyületek rövidszénláncó alkil-észterei ismertek, vagy hagyományosan elöálllthatók Rügheimer, L. és munkatársai [Bér. 17, 736 (1884)] módszerével .
Ha az eljárásban (VIII) általános képletű nitrileket használunk, olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében A1 hidroxilcsoportot és A2 iminocsoportot jelentenek. A (VIII) általános képletű nitrilek vagy ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel elöálllthatók.
d) A 4) módszer szerinti eljárás értelmében egy (IX) általános képletű vegyület X szubsztituensét (halogénatom)
A‘ csoporttal cseréljük ki. A reakciót hagyományos módszerekkel hajtjuk végre. Például a (IX) általános képletű vegyületeket nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatával reagáltatjuk, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Másik módszer szerint a (IX) általános képlett! vegyületeket valamely alkánsav alkálifémsójával reagáltatjuk, előnyösen aprotikus dipoláros oldószerben, például dimeti1-formamidban, dimeti1-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban, majd hidrolizáljuk. Mindkét módszerrel olyan (I) általános képletű vegyülete1et kapunk, amelyek képletében A1 hidroxilcsoportot jelent.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek » képletében A* -0R12 általános képletű csoportot jelent, és R12 jelentése rövidszénláncó alkilcsoport, előállíthatjuk egy (IX) általános képletű vegyületet reakcióképes a'koxidiont tartalmazó vegyülettel, például alkálifém-irövidszénláncú) alkoxiddal reagáltatva. A reakciót előnyösen semleges oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében A1 jelentése -NR*R’ általános képletű csoport, a (IX) általános képlett! vegyületet RSR’NH általános képlett! aminnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen semleges oldószerben, szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, szükség esetén nyomás alatt.
-511
A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat a 4. példa szerint állíthatjuk elő.
Az a-d) eljárásokat adott esetben az adott eljárásban használható, ismert katalizátorok jelenlétében hajtjuk végre.
Természetesen az (I) általános képlett) vegyületeket önmagában ismert módon más vegyületekből is előállíthatjuk.
Ilyen típusú átalakításokra az alábbi példákat említhetjük: szabad hidroxilcsoportokat kapunk például a karbonsav-észterek aci Csoportjának eltávolításával vagya rövidszénláncú alkoxicsoportok rövidszénláncú alkilcsoportjának eltávolítása révén. Szabad aminocsoportokat nyerünk például a karboxamidok aci1 csoportjának eltávolításával vagy nitrocsoportok redukciójával. Szabad karboxilcsoportot kapunk például az észter-, amid- vagy nitrilcsoportok hidrolízisével. Másrészről a szabad hidroxicsoportokat észterezhetjük vagy éterezhetjük, a primer és szekunder aminokat acilezéssel amiddá alakíthatjuk vagy a szabad karboxilesoportokat észterezhetjük.
Bármely előbbiekben említett módszer szerint állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket, a kiindulási anyagok minden funkciós csoportjának összeférhetönek kell lennie a szóbanforgó módszerrel, vagy szükség esetén egy vagy több reakciólépés alatt védeni kell azokat, majd a kívánt csoporttá alakítani. Szükség esetén például az alábbi csoportokat védhetjük: hidroxil-, karboxil-, primer- vagy szekunder amincsoport. Alkalmas védöcsoportokat a McOmie, J. F, W., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London (1977) irodalmi helyen találhatunk.
A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A vegyuletekre a későbbiek sorén egy a:b számjelzéssel utalunk, a jelölés szerint a jelenti a példa számát, amelyben a kérdéses vegyület előállítását leírtuk és b jelenti a vegyület számát az adott példán belül. Például az 1:2 jelű vegyület az 1. példa szerint előállított 2. vegyületet jelenti.
Az 1-21. példákban előállított vegyületek szerkezetét NMR és elemi analízissel támasztjuk alá. Az NMR adatokat 60 MHz frekvenciájú Perkin-Elmer R 12 készülékkel kaptuk. Az alábbi példákban előállított vegyületek többségét szabad formában különítettük el. Néhányat gyógyászati 1ag elfogadható kationokkal vagy savakkal sókká alakítottunk, a megfelelő reagensek hagyományos módszerek szerinti alkalmazásával.
1. példa rész 1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karbonsav-eti1-észter, 4 rész anilin és 40 rész piridin elegyét 125 °C-on 3 órán át melegítjük. A keletkezett etanolt folyamatosan kideszti1 Iáijuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtve a termék, az N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinoliη-3-karboxamid (1) kicsapódik, leszűrjük, majd piridinből áíkristályosítjuk. Olvadáspontja 199-200 °C.
Az előbbiekhez hasonló módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból:
2. N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 192-193 °C.
3. N-l-difeni 1-1,2-dihi dro-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 260 °C
4. N-(3-hidroxi-feniT1 -1,2-di hidro-4-hidroxi-1-meti1 -2-oxo-kinolin-3-karboxamid
5. N-feni1-1,2-dihidro-6-(dimeti1-ami no)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 193 °C
6. N-fenil-1,2-dihidro-4,6-dihidroxi-I-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 252 °C
7. N-(4-karboxi-metil-feni 11-1,2-dihiro-6,7-dimetoxi-4-hidoxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
8. N-(2-klór-feni11-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinoliη-3-karboxamid, olvadáspontja 211-213 °C
9. N-(4-klór-feni11-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 212-213 °C
10. N-feni1-1,2-dihidro-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-kino,in-3-karboxamid, olvadáspontja 169-172 °C
11. N-(4-dimeti1-amino-feni11-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 190-192 “C
12. N-(4-karboxi-meti1-feni 11-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinoliη-3-karboxamid, olvadáspontja 237-239 °C
13. N-(4-hidroxi-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1 -2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 233-234 °C
14. N-fenil-1,2-di hidro-4-hidroxi-1-i zopropil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 155 °C
15. N-feni1-1,2-di hidro-4-hidoxi-1-i zobuti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 143 °C
16. N-feni 1-1,2-di hidro-4-hidroxi-2-oxo-l-(n-propi1)-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 149 °C
17. N-feni1-7-klór-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 208 °C
18. N-feni1 -6-k1ór-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 200 °C
19. N-fenil-1,2-di hidro-5-fluor-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 175 °C
20. N-(4-nitro-feni 11-1,2-dihi dro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-kartoxamid, olvadáspontja >300 °C
21. N-(4-meti1-amino-feni1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1 -meti1-2-oxo-kino,in-3-karboxamid, olvadáspontja 204 °C
22. N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-8-metoxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 163 °C
23. N-(4-dietil-amino-feni11-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 140 °C
24. N-(4-pirrolidino-feni11-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 253 °C
27. N-[3-(n-butil)-tiofeni1]-6-(n-butoxi)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -meti 1 - 2-oxo-kinolin-3-karboxamid
28. N-(4-bróm-fenil1-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-ki noli η-3-karboxamid
32. N-(4-metoxi-karboni1-meti1-feni 1)-1,2-dihidro-6-(di metί1-ami no 1-1-éti 1-4-hidroxi-2-oxo-kinoli n-3-karboxamid
33. N-(4-karboxi-fenil)-6-(n-buti1)-amino-l ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid--nátriumsó
35. N-(3,4-meti1én-dioxi-feni 1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 227 “C
37. N-[4-(n-butil)-amino-fenil]-l,2-dihidro-4,6-dihidroxi-1-metiI-2-oxo-ki nolin-3-karboxamid . N-(4-aceti1-ami no-feni1)-1,2-di hi dro-4-hi droxi-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 231-234 °C
-613
42. N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-5-nitro-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 260 °C
43. N-feni 1 -N-metil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 200-204 °C
45. N-(4-etil-amino-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-ki noli η-3-karboxami d
46. N-feni1-1,2-dihidro-l,6-dimetil-4-hidroxi-2-oxo-kinoliη-3-karboxamid, olvadáspontja 201 °C
47. N-(4-dimeti1-amino-fenil)-l-al1il-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 170173 °C
48. N-(4-acetil-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-netil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 212 °C
49. N-(3-metil-merkapto-feni1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 153 °C
51. N-feni1-1-al111-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 168-171 °C
54. N-(4-pi valói 1-oxi-feni 1)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid.
2. példa rész N-fenil-karbamoil-dimetil-malonát és 7 rész 4-metoxi-N-metil-anilin elegyét 200 °C-on 3 órán át melegítjük. A keletkezett metanolt folyamatosan kideszti11 ál juk. A reakcióelegyet meleg ecetsavba öntjük, és a kicsapódott terméket [N-feni 1-1,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-karboxariiid (1) j (azonos az 1:2 vegyülettel) leszűrjük. Olvadáspontja 192-193 °C.
Az előbbiekkel azonos módon a következő vegyületeket állítjuk elő N-feni1-karbamoi1-dimeti1-maionátból és indolinból illetve 1,2,3,4-tetrahidrokinolinból kiindulva:
2. N-feni1-1,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 215-217 °C
3. N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 177-178 °C.
3. példa rész N-feni1-karbamoi1-ecetsav-eti1-észter és 75 rész dimetil-formamid elegyéhez 5,3 rész nátrium-hidrid 60 %-os ásványolajos szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet 80 °C-on 15 percig melegítjük, majd hozzáadjuk 22 rész N-metil-izatoinanhidrid [1-meti 1-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H )dion] 125 rész dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 110 °C-on 30 percen át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. A kivált kristályokat leszűrjük, majd metilén-kloridot és vizes sósavoldatot adunk hozzá. Addig rázzuk, mig tiszta fázisokat kapunk, a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot piridinbfll átkristályosltjuk, N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamidot (1) kapunk (azonos az 1:1 vegyülettel), olvadáspontja 199-200 °C.
4. példa rész 1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karbonsav-meti1-észter és 240 rész foszfor-oxi-klorid elegyét 80 °C-on 2 órán át melegítjük. A foszfor-oxi8
-klorid feleslegét vákuumban kidesztil1 ál juk, a maradékot 0 ’Cra hütjük és metanolban oldjuk. Jeget és vizet adunk az oldathoz. A kivált 1,2-dihidro-4-klór-1-metil-2-oxo-kinclin-3-karbonsav-metilészter kristályokat leszűrjük és szárítjuk. Olvadáspontja 108 °C.
rész fenti köztiterméket, 17,3 rész 63 %-os vizes hidrcgén-bromidot és 36,3 rész ecetsavanhidridet 65 °C-on órán át melegítünk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át á 1 ni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, vizes nátrium-hidroxidban oldjuk és metilén-kloriddal extraháljuk.
A vizes fázist megsavanyitjuk. A kivált 1,2-dihidro-4-klór-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karbonsav kristályokat leszűrjük és szárítjuk, olvadáspontja 228 °C.
13,8 rész fenti közti terméket, 60 rész metilén-kloridot és 12,4 rész trietil-amint -10 °C-ra hütünk, és a reakcióelegyhez 7,3 rész tionil-klorid 18 rész metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük keverés közben. A keverést 0 °C-on még másfél órán át folytatjuk, majd 0 °C-on 6,3 rész anilint adunk cseppenként a reakeióelegyhez. A reakcióelsgy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, jeges vizet adunk az elegyhez, és a kivált N-feni1-1,2-dihidro-4-klór-1-meti1-2-oxo-ki nol in-3-karboxamid kristályokat leszűrjük majd szárítjuk. Olvadáspontja 260 °C.
rész vízmentes nátrium-acetát, 1 rész dimetil-formamid és 1 rész fenti közti termék elegyét 150 °C-on 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, vizes hidrogén-kloridot adunk hozzá majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazva párolva és piridinböl átkri stályositva N-feni1-1,2-di hidro-4-hidroxi-1-meti 1 -2-oxo-kinolin-3-karboxamidot (1) kapunk (azonos az 1:1 vegyülettel), olvadáspontja 199-200 °C.
5. példa rész N-feni1-1,2-dihidro-4-metoxi-1-meti1-2-oxo-kino1in-3-karboxamid (előállítását lásd a 6. példában) és 5 rész 5 M vizes hidrogén-klorid elegyét 2,5 óránkeresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hütjük, majd vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A kristályos terméket leszűrjük és piridinböl átkristályositjuk. N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinoliη-3-karboxamidot (1) kapunk (azonos az 1:1 vegyülettel), olvadáspontja 199-200 °C.
Ugyanezt a terméket kapjuk akkor is, ha a fenti példában az 5 M vizes hidrogén-klorid helyett 63 %-os vizes hidrogén-bromid oldatot használunk.
Akkor is ugyanezt a terméket kapjuk, ha 1 rész N-fenil-1,2-dihidro-4-metoxi-1-meti1-2-oxo-ki nolin-3-karboxamidot rész 5 M vizes nátrium-hidroxid oldattal 1 órán át visszafolyatós hűtő alatt forralunk, majd a reakcióelegyet vizes hidrogén-kloriddal semlegesítjük és a fentiekhez hasonló módon feldolgozzuk.
6. példa “ész 1,2-dihidro-4-klór-l-meti1-2-oxo-kinoliη-3-karbonsav-meti1-észter (a 4. példában az első köztitermék), 5,2 rész nátrium-metoxid és 200 rész metanol elegyét
-715 °C-ors 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hülni és leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és 2 M vizes nátrium-hidroxiddal majd jeges vízzel extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradék az 1,2-dihidro-4-metoxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karbonsav-meti1-észter, olvadáspontja 80 °C.
12,3 rész fenti köztitermék, 2 rész nátriun-hidroxid, 2,5 rész víz és 50 rész dioxán elegyét 2,5 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A képződött csapadékot leszűrjük és vízben oldjuk. A vizes oldatot metilén-kloriddal mossuk, majd vizes hidrogén-klorid oldattal savanyítjuk. A keletkezett csapadék az l,2-dihidro-4-metoxi-1-meti 1-2-oxo-ki no1in-3-karbonsav, olvadáspontja 177 °C.
4,7 rész fenti köztitermék, 4,2 rész trietil-amin és 45 rész kloroform elegyét -6 °C-ra hütjük és 2,6 rész tioni1-klorid 9 rész kloroformmal készült oldatát csepegtetjük a reakdóelegybe, keverés közben. Az elegy hőmérsékletét 0 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd 1 óra elteltével 2,1 rész anilint adunk cseppenként a reakcióelegyhez.
A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A kloroforrnos fázist vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot butanolból átkristályositva 232-234 °C olvadáspontig N-fenil-1,2-dihidro-4-metoxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamidot (1) kapunk.
Ugyanezen a módon, megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk elő:
2. N-fenil-4-(n-butoxi)-1,2-dihidro-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
3. N-(4-dimetil-amino-fenil )-l,2-dihidro-4-metoxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 217 ’C
4. N-meti1-N-feni1-1,2-dihidro-4-metoxi-1-meti1 -2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 211 ’C
5. N-metil-N-(4-metil-amino-fenil}-4-(n-butoxi)-1, 2-dihidro-l-i zobuti1-2-oxo-ki nolin-3-karboxamid
6. N-eti1-N-(2-piridi1)-1,2-dihidro-6-(dimeti1-amino)-4-metoxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid.
7. példa rész 1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karbonsav-meti1-észter, 2,5 rész 2-amino-tiazol és 20 rész piridin elegyét 125 °C-on 4 órán át melegitjük. A , keletkezett metanolt folyamatosan kideszti 11 ál juk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtve kiválik az N-(2-tiazolil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid (1), A kristályokat leszűrjük és piridinből átkristályosítjuk, olvadáspontja 251-253 ’C.
Ugyanilyen módon a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyül etekből:
2. N-(2-piridi1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 180-181 °C
3. N-[2-(4-metil-tiazolil)]-1,2-dibidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 206 ’C
4. N-pirazinil-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 218-220 ’C
5. N-(2-pirimidini 1)-l,2-dihidrö-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 220-222 ’C
6. N-(2-piridi1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-izopropil-2-oxo-kinoliη-3-karboxamid, olvadáspontja 209 “C
7. N-(2-pi ridi1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-izobuti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 167 ’C
8. N-(2-tiazolί1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-izobutil-2-oxo-kini1in-3-karboxamid, olvadáspontja 239 ’C
9. N-(2-tiazol il)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-izopropi1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 231 °C
10. N-(2-piridi1)-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l-(n-propil)-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 181 ’C
11. N-(2-tiazoli1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l-(n-propil)-kinoliη-3-karboxamid, olvadáspontja 211 °C
12. N-(3-piridi1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxaraid, olvadáspontja 215 ’C
13. N-(4-piridil)-6-(n-buti1)-l, 2-dihidro-4-hidroxi-^-πeti 1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
15. N-(2-metoxi-5-piridi1)-6-(n-butoxi)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
16. N-(4,6-dimeti1-2-piridi1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
17. N-(4-metil-2-tiazoli1)-6-klór-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinoli n-3-karboxamid
19. N-pirazinil-1-alli1-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 230-232 ’C
20. N-(2-tiazoli1)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-nitro-l-meti1-2-oxo-ki nolin-3-karboxamid
21. N-(2-piridi 1 )-l ,2-dihidro-6-(dimeti1-ami no)-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
22. N-(3-piridazini1)-6-[(n-butil)-amino]-l,2-dihidro-1-éti1-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
24. N-(2-imidazoli1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid-hidroklorid, olvadáspontja 287 °C
26. N-(4-imidazoli1)-l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-4,6-di hi droxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
28. N-(3-meti1-5-izotiazolil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-neti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 274 ’C
29. N-[4-(2,6-dimeti1-pirimidi1)]-l,2-dihidro-4-hiűroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 260 ’C
30. N-[5-(2-metoxi-piridil)]-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti 1 -2-oxo-kinoliη-3-karboxamid, olvadáspontja 201 ’C
31. N-[2-(4,5-di hidroti azoli1)]-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-réti 1-2-oxo-ki noli η-3-karboxamid.
8. példa
34,5 rész N-(4-nitro-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid (1:20), 0,3 rész platina-oxid és 330 rész toluol elegyét 50 ’C-on 5 atm (490 332,5 Pa) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos N-(4-amino-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kino1in-3-karboxanid (1) olvadáspontja 300 ’C.
2. N-fenil-5-amino-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-οχο-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 219 ’C (az 1:42 vegyületből)
3. N-(4-ami no-feni1)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hid>Oxi-l-rneti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid (a 20:42 vegyületből)
-817
4. N-meti1-N-fenil-5-amino-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid (a 20:36 vegyületből)
5. N-(2-ti azoli 1) -5-amino-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid (a 7:20 vegyületből)
6. N-metil-N-(2-tiazolil )-5-amino-l ,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxam'd (a 20:70 vegyületböl)
9. példa rész N-(4-amino-feni1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, 5 rész piridin és 10 rész ecetsavanhidrid elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez vizet adunk, a csapadékot leszűrjük és 2 M vizes hidrogén-klorid oldattal, vízzel, metanollal és etil-éterrel mossuk. A kapott N-(4-acetil-amino-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinol in-3-karboxamid (1! olvadáspontja 231-234 °C (azonos az 1:41 vegyülettel).
Azonos módon a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból:
2. N-feni1-N-meti1-4-(aceti1-amino)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid (a 10:5 vegyületből), olvadáspontja 225 ’C
3. N-meti1-N-feni1-4-(N-acetil-N-meti1-amino)-1,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid (a 10:6 vegyü1 étből)
4. N-meti1-N-feni1-4-acetoxi-1,2-di hi dro-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 260 °C (az 1:43 vegyületből)
5. N-(4-acetoxi-fenil)-N-metil-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 190 ’C.
10. példa rész N-fenil-4-klór-l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kino1ίη-3-karboxamid, 25 rész telített vizes ammónia-oldat és 60 rész metanol elegyét autoklávban 100 °C-on 48 órán keresztül melegítjük. Szobahőmérsékletre hütjük, a képződött csapadékot leszűrjük, piridinböl átkristályositjuk és szárítjuk. N-feni1-4-amino-1,2-dihidro-1-meti1-2-oxo-kinő1ιπ-3-karboxamidot (1) kapunk, olvadáspontja 248 °C.
Azonos módon a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyül etekből:
2. N-feni1-1,2-dihidro-l-meti1-4-(meti1-ami no)-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
3. N-feni1-1,2-dihidro-4-(dimetil-amino)-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
4. N-feni1-4-[(n-buti1)-amino]-l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-ki nolin-3-karboxamid
5. N-metil-N-feni1-4-amino-1,2-dihidro-1-metil-2-οχο-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 227 ’C
6. N-metil-N-feni1-1,2-di hidro-1-meti1-4-meti1-ami no-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 250 ’C
7. N-metil-N-feni1-1,2-dihidro-4-(dimeti1-amino)-l-metil-2-oxo-kinoliη-3-karboxamid, olvadáspontja 169 ’C
8. N-metil-N-fenil-l,2-dihidro-6-metoxi-l-meti1-4-meti1-ami no-2-oxo-ki nolin-3-karboxami d
9. N-metil-N-fenil-7-klór-l,2-dihidro-l-metil-4-(metil-ami no)-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
10. N-meti1-N-feni1-1-alli1-4-ami no-1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
11. N-meti1-N-feni1-1,2-dihidro-1,6-dimeti1-4-ídimetil-amino)-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
12. N-(4-metoxi-feni 1)-N-meti1-4-amino-1,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinoli η-3-karboxamid
13. N-(4-klór-feni1)-N-meti1-4-amino-1,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
14. N-(2-tiazolil)-4-amino-1,2-dihidro-l ,8-etilén-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
15. N-pirazini1-1,2-dihidro-4-(meti1-amino)-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
16. N-(2-piridil)-l,2-dihidro-4-(dimetil-amino)-l,8-etilén-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
17. N-metil-N-(2-tiazoli1)-4-amino-1,2-dihidro-l-meti1 -2-oxo-kinolin-3-karboxamid
18. N-meti1-N-(2-piridi1)-l,2-dihidro-l-meti1-4-(meti 1 -amino)-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
19. N-meti1-N-pirazini1-1,2-dihidro-4-(dimeti1-amino)-1-meti1-2-oxo-ki noli η-3-karboxami d
20. N-fenil-4-amino-l,2-dihidro-l,8-etilén-2-οχο-ki noli η-3-karboxamid
21. N-fenil-1,2-dihidro-4-(metil-amino)-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
22. N-(4-dimetil-amino-fenil)-l,2-dihidro-4-(dimetil-amino)-l,8-etilén-2-oxo-kinolin-3-karboxamid.
11. példa rész N-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion, 18 rész N-fenil-ciano-acetamid, 100 rész piridin és 10 rész trietil-amin elegyét szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. Az elegyhez vizet adunk és a csapadékot leszűrjük. A szürletet megsavanyitjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Kristályos maradékként N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-imino-l-metil-kinolin-3-karboxamidot (1) kapunk, olvadáspontja 275-277 ’C.
Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból:
2. N-feni1-6-klór-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-írnino-1-meti1-kinolin-3-karboxamid
3. N-(4-klór-feni1)-l,2-di hidro-4-hi droxi-2-imino-l-metil-kinolin-3-karboxamid
12. példa rész 1,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 5 rész ani1 in és 40 rész piridin elegyét 125 ’C-on 3 órán keresztül melegítjük. A keletkezett etanolt folyamatosan kidesztilláljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, a kivált csapadékot leszűrjük és piridinböl átkristályositjuk. N-Fenil-l,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamidot (1) kapunk (azonos a 2:2 vegyülettel). Olvadáspontja 215-217 ’C.
Azonos módon a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból:
2. N-(4-klór-feni1)-l,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-6-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
-919
3. Ν-(4-dimeti1-amino-feni1)-l,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-6-metoxi-2-oxo-kinoli η-3-karboxamid
4. N-(3-buti1-tiofeni1)-l,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinoli η-3-karboxamid
5. N-(4-hidroxi-feni1)-l,2-dihidro-1,8-etilén-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-ki nolin-3-karboxamid
6. N-(4-karboxi-metil-fenil)-l,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid-kálciumsó, v1zoldhatósága 1 °k
Ί . N-(4-pirrolidino-feni1)-l,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid-hidroklorid
8. N-(4-dimetil-amino-fenil)-l,2-dihidro-l ,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 230 °C,
13. példa rész 1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 5 rész anilin és 40 rész piridin elegyét 125 °C-on 3 órán át melegítjük. A keletkezett etanolt folyamatosan kidesztilláljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, a kivált csapadékot szűrjük és piridinböl átkristályosltjuk. N-Feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-1,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamidot (1) kapunk, olvadáspontja 177-178 °C.
Azonos módon a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekből:
3. N-(4-dimetil-amino-fenil)-l,2-dihidro-6-(dimeti1 -amino)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
7. N-(4-dimetil-amino-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-1,8-trimetilén-kinoliη-3-karboxamid, olvadáspontja 208 °C.
14. példa rész 1,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 4 rész anilin és 40 rész piridin elegyét 125 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. A keletkezett etanolt folyamatosan kidesztilláljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtve a kivált csapadékot leszűrjük. N-Feni1-1,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinol in-3-karboxamidot (1) kapunk, olvadáspontja 215-217 °C.
Azonos módon a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból:
2. N-(3-piridil)-l,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-6-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
3. N-(4-piridil)-6-(n-butil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-1,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
5. N-(2-metoxi-5-piridil)-l,2-dihidro-6-fluor-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-ki nolin-3-karboxamid
6. N-(4,6-dimeti1-2-piridi1)-6-klőr-1,2-dihidro-l,8-etilén-4-hi droxi-2-oxo-ki noli η-3-karboxamid
7. N-(4-meti1-2-tiazoli1)-l,2-dihidro-6-dimetil-amino-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
9. N-pirazini1-1,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 244 °C
10. N-(2-piridi1)-l,2-di hidro-1,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
11. N-(2-tiazoli1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l ,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
12. N-(3-piridazinil)-l,2-dihidro-4,6-dihidroxi-1,8-etilén-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
13. N-(2-pirimidinil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-ki nolin-3-karboxamid
14. N-(2-imidazolil)-l,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
15. N-(3-meti1-5-izotiazoli1)-1,2-di hi dro-4-hidroxi-2-oxo-1,8-trimetilén-ki noli η-3-karboxami d
16. N-(4-imidazolil)-l,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
17. N-pirazinil-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 243 °C.
15. példa rész N-feni1-karbamoi1-ecetsav-eti1-észter és 75 rész dimetil-formamid elegyéhez 5,3 rész nátrium-hidridet adunk 60 %-os ásványolajos szuszpenzió formájában. Az elegyet 80 °C-on 15 percen át melegítjük, majd 22 rész N-metil-izatinsavanhidrid [l-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH) dión] 125 rész dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 110 °C-on 30 percen át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. A kristályos csapadékot leszűrjük majd vizzel, metanollal és etil-éterre'l mossuk. N-Fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid—nátriumsót (1) kapunk, vizoldhatósága 4 mg/1, és >200 °C-on bomlik.
16. példa
A 6. példában leírt módon a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból:
1. N-(2-tiazolil)-l,2-dihidro-l,8-etilén-4-metoxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
2. N-pirazinil-1,2-dihidro-4-metoxi-2-oxo-l,8-trimeti1 én-kinoli η-3-karboxamid
3. N-(2-piridil)-4-(n-butoxi)-l,2-dihidro-l,8-etilén-2-oxo-kinolin-3-karboxamid.
17. példa
A 6. példában leírt általános eljárás szerint a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból:
1. N-(2-tiazoli1)-l,2-dihidro-4-metoxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
2. N-(2-piridi1)-l,2-dihidro-4-izobutoxi-1-meti1-2-oxo-ki nolin-3-karboxami d
18. példa
A 6. példában leírt általános eljárás szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból :
1. N-feni 1-1,2-dihidro-l,8-etilén-4-metoxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
2. N-feni1-1,2-dihidro-4-metoxi-2-oxo-l,8-trimetilén-kinol ίη-3-karboxamid
3. N-(4-dimeti 1 -amino-feni1)-l,2-dihidro-4-etoxi-1,8-etilén-2-oxo-ki nolin-3-karboxamid
-1021
19. példa rész N-metil-malonanilinsav-metil-észter, 4,2 rész nátrium-metoxid és 62 rész dimetil-formamid elegyét 100 °C-on vákuumban 40 percen át melegítjük, a képződött metanolt kidesztilláljuk, majd 6,4 rész 1,8-trimetilén-izatinsavanhidridet (6,7-dihidro-1H,3H,5H-pirido-[3,2,1-ij]-[3,l!-benzoxazin-1,3-dion) adunk a reakcióelegyhez 80 °C-on. Az elegyet ezután 110 °C-on vákuumban keverve 40 percen át melegítjük. Szobahőmérsékletre hütjük, majd vizet adunk az elegyhez, a kapott oldatot etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist hidrogén-klorid oldattal megsavanyitjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kristályos maradékot acetonnal mossuk, szárítjuk, N-meti1-N-feni1-1, 2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karboxaraidot (1) kapunk, olvadáspontja 234 °C.
Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból:
2. N-(4-fluor-fenil)-N-meti1-1,2-di hidro-4-hidroxi-2-oxo-1,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
3. N-allil-N-(3,4-dimetoxi-fenil )-l ,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karboxaraid
20. példa
1,73 rész foszfor-trikloridot csepegtetünk 8,1 rész N-metil-anilin 40 rész vízmentes toluollal készült oldatéhoz, keverés közben. A keverést szobahőmérsékleten még 30 percig folytatjuk, majd 6,15 rész 1,2-dihidro-4-hidroxi-1-alli1-2-oxo-kinolin-3-karbonsavat adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 100 °C-on 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük.
Az elegyet 2 M nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk, a kapott extraktumot semlegesítjük majd szűréssel tisztítjuk.
A szűrletet megsavanyltjuk és a kivált csapadékot leszűrjük, metilén-kloridban feloldjuk, szűréssel tisztítjuk majd szárazra pároljuk. A kristályos maradékot acetonnal mossuk és szárítjuk.
N-metil-N-feni1-1,2-dihidro-1-a11i1-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamidot (1) kapunk, olvadáspontja 204 °C.
Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket, megfelelő kiindulási anyagokból:
2. N-metil-N-feni1-7-klór-l,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 193 °C
3. N-metil-N-feni1-1,2-dihidro-6-(dimetil-ami no)-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxam1d, olvadáspontja 300 ’C
4. N-(4-klór-feni1)-N-metil-l,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1-meti1-2-oxo-ki noli η-3-karboxami d, olvadáspontja 197 °C
5. N-metil-N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 240 °C
6. N-(4-metoxi-fenil)-N-metil-l,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 220 °C
7. N, 1-difeni 1 -N-metil-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
8. N-metil-N-feni1-1,2-dihidro-4,6-dihidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid ,2
9. N-(4-piperidino-fenil)-N-metil-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
10. N-meti1-N-feni1-1,2-dihidro-1-éti 1-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
11. N-(4-karboxi-meti1-feni 1)-N-metil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolίη-3-karboxamid
12. N-meti1-N-feni1-1,2-di hidro-4-hi droxi-1-i zopropi 1 -2-oxo-ki nolin-3-karboxamid
13. N-meti1-N-feni1-1,2-di hi dro-4-hi droxi-1-i zobuti 1 -2-oxo-ki nolin-3-karboxamid
14. N-meti1-N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l-(n-propi1)-ki nolin-3-karboxamid
15. N-meti1-N-feni1-6-klór-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-ki noli η-3-karboxami d
16. N-metil-N-feni1-1,2-dihidro-5-fluor-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
17. N-metil-N-feni1-5-dimetil-amino-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
18. N-metil-N-(metil-amino-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
19. N-metil-N-feni1-1,2-di hi dro-4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
20. N-meti1-N-(4-dietil-amino-feni1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
21. N-metil-N-(4-pirrolidino-feni1)-l, 2-dihidro-4-hi droxi-1-meti1-2-oxo-ki nol1n-3-karboxami d
22. N- [3-(n-buti1)-tio-feni1]-N-meti1-6-(n-butoxi)-1,2-di hi dro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinői in-3-karboxamid
23. N-(4-bróm-feni1)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
27. N-(4-karboxi-feni 1)-N-meti 1 -6-[ (n-butil)-aminőj-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid_ -nátriumsó
29. N-metil-N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-l ,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
31. N-i[4-(n-buti1)-amino]-feni1J-N-meti1-1,2-dihidro-4,6-dihidroxi-1-meti1-2-oxo-kinoli n-3-karboxamid
35. N-(4-acetil-amino-fenil)-N-metil-l,2-dihidro-4-hi droxi-1-meti1-2-oxo-ki noli η-3-karboxami d
36. N-meti1-N-feni1 -1,2-di hi dro-4-hi droxi-1-meti1-5-ni tro-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
37. N-feni1-N-meti1-1,2-di hidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 200-204 °C
38. N-metil-N-feni1-1,2-dihidro-1,6-dimetil-4-hidroxi2-oxo-kinolin-3-karboxamid
39. N-(4-dimeti1-amino-feni1)-N-meti1-1-alli1-1,2di hidrp-4-hi droxi -2-oxo-ki nol in- 3-karboxamid
40. N-(4-aceti1-feni 1)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
41. N-meti1-N-(3-meti1-merkapto-feni1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
42. N-meti1-N-(4-nitro-feni1)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -meti 1 -2-oxo-kinolin-3-karboxamid
43. N-(3-hidroxi-feni 1)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
44. N-(4-karboxi-metil-feni 1)-N-meti1-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
47. N-(4-metoxi-karbonil-metil-fenil-)-N-meti1-1,2-dihidro-6-(dimetil-ami no)-l-etil-4-hidroxi-2-oxo-ki noli η-3-karboxamid
-1123
136909
48. N-(4-acetoxi-fenil)-N-metil-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
49. N-(4-eti1-amino-feni1)-N-meti1-1,2-di hidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
50. N-meti1-N-(4-pivaloi1-oxi-feni1 )-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-ki noli η-3-karboxami d
51. N-etil-N-(2-tiazolil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolίη-3-karboxamid
52. N-propi1-N-(2-piridi1)-l,2-dihidro--4-hidroxi-l-metil-2-kinolin-3-karboxamid
53. N-metil-N-[2-(4-metil-tiazoli1)]-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
55. N-allil-N-(2-pirimidinil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-ki noli η-3-karboxamid
56. N-meti1-N-(2-piridi1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-i zopropi1-2-oxo-ki nolin-3-karboxamid
57. N-meti1-N-(2-piridi1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-i zobuti1-2-oxo-ki noli η-3-karboxami d
58. N-metil-N-(2-tiazolil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-i zobuti1-2-oxo-ki noli η-3-karboxami d
59. N-meti1-N-(2-tiazoli1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-i zopropi1-2-oxo-kinoli η-3-karboxamid
60. N-metil-N-(2-piridil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-1-(n-propi1)-kinolin-3-karboxamid
61. N-meti1-N-(2-tiazoli1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l-(n-propi1)-kinolin-3-karboxamid
62. N-metil-N-(3-piridil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
63. N-meti1-N-(4-piridi1)-6-(n-buti1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinol i n-3-karboxamid
65. N-(2-metoxi-5-piridil )-N-metil-6-(n-butoxi)-l ,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
66. N-(4,6-dimetil-2-piridil)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-ki nolin-3-karboxami d
67. N-meti1-N-(4-meti1-2-tiazoli11-6-klór-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinoli η-3-karboxami d
69. N-meti1-N-pirazini 1-1-al1i1-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
70. N-metil-N-(2-tiazolil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-5-ni tro-ki nolin-3-karboxami d
71. N-meti1-N-(2-piridi1)-l,2-dihidro-6-(dimeti 1 -amino)-4-hidroxi-l-meti 1-2-oxo-ki nolin-3-karboxamid
72. N-metil-N-(3-piridazinil)-6-(n-butil)-amino-l,2-dihidro-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
74. N-(2-imidazoli1)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
78. N-metil-N-(3-metil-5-izotiazolil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
79. N-[4-{2,6-dimeti1-pirimidii)]-N-meti1-1, 2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
80. N-[5-(2-metoxi-piridi1)]-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-ki noli n-3-karboxamid
21. példa rész indol és 37 rész metán-trikarbonsav-trieti1 -észter elegyét 100 °C-on vákuumban melegítjük 5 órán keresztül, a képződött etanolt kidesztilláljuk. !\ keletkezett kristályos csapadékot leszűrjük és etil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot szárazra pároljuk, 25 rész cifeni 1-étert adunk a maradékhoz és a kapott elegyet 200 cC-on 8 órán át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük. Az elegyet etil-éterrel mossuk, a vizes fázist megsavanyltjuk és metilén-kloriddal extraháljuk.
Az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk, A maradékot folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 1,2-Dihidro-1,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-ki noli n-3-karbonsav-et.il-észtert (1) kapunk, olvadáspontja 150 °C.
3,4 rész fenti (1) észtert oldunk 14,3 rész ecetsav és 5,8 rész vizes 63 %-os hidrogén-bromid elegyében.· A kapott oldatot 120 'C-on 20 percen át állni hagyjuk, a kivált kristályokat leszűrjük. A kristályokat átcsapással tisztítjuk, vizes lágoldatban oldva majd savanyítással kicsapva. 1,2-Dihidro-l ,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karbonsavat (2) kapunk, olvadáspontja 260 °C.
2,3 rész fenti közti termékhez 2,6 rész diciklo-hexi1 -karbodiimidet, 1,1 rész N-meti1-ani1int és 20 rész vízmentes toluolt adunk keverés közben. Az elegyet még egy órán át keverjük 90 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot 2 M nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. Az extraktumot semlegesítjük, szűréssel tisztítjuk, hidrogén-klorid oldattal megsavanyltjuk majd metilén-kloriddal éxtraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kristályos maradékot acetonnal mossuk és szárítjuk. N-meti1-N-feni1-1,2-dihidro-1,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamidot (3) kapunk, olvadáspontja 260 °C.
Azonos módon a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból:
4. N-meti1-N-feni1-1, 2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-<inolin-3-karboxamid, olvadáspontja 200-204 °C
5. N-etil-N-feni1-1,2-di hidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-<inoliη-3-karboxamid, olvadáspontja 163 °C
6. H-(4-metoxi-feni 1)-N-metil-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 185 °C
7. N-meti1-N-(2-piridil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1 -2-oxo-kinoiin-3-karboxamid, olvadáspontja 141 °C
8. N-(n-buti 1)-N-feni 1 -1,2-di hi dro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 185 °C
9. N-(4-klór-feni 1)-N'-meti 1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -rieti 1 -2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 212 °C
10. N-(4-dimeti1-amino-feni1)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, 195-200 °C-on bomli k
11. N-( 4-hidroxi-fenil)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-i-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 258 °C
12. N-al1i1-N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 186 °C
13. N-(4-karboxi-fenil )-N-met.il-l ,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 136 °C
14. N-(4-metoxi-fenil)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1-meti1-2-oxo-kinoli η-3-karboxamid, olvadáspontja 220 °C
16. N-(3,4-dimetoxi-feni 1)-N-eti1-1,2-dihidro-5-flupr-4-metoxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid 17. N-(3-metoxi-fenil)-N-metil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-izopropi1-6-meti1-2-oxo-kinoli n-3-karboxamid
-1225
18. N-(4-metoxi-fenil)-N-meti 1 -1,2-dihidro-4-hidroxi-1,5-dimeti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
20. N-meti1-N-pirazini 1-1,2-dihidro-1,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
21. N-meti1-N-(2-tiazolil)-1.2-dihidro-4-hidroxi-lroet.il-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 142 °C
22. N-meti1-N-pirimidini 1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1meti 1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid-nátriumsó, vlzoldhatósiga 10 % .23. N-meti1-N-pirazini1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metilZ-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 176 °C
24. N-meti1-N-(3-meti1-5-izotiazolil)-6-klór-l,2di hi dro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinoli η-3-karboxami d
25. N-metil-N-(2-pirídi1)-1 -(n-buti1)-1,2-dihidro-4-hi droxi-6-metoxi-2-oxo-ki noli η-3-karboxami d
26. N-etil-N-(2-píridil)-1,2-dihídro-6-(dimetíl-amino)4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
27. N- [5-(2-metoxi-piridi1)]-N-metil-1,2-dihídro-6f1uor-4-hi droxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
28. N-(4-metoxi-fenil)-N-meti1-1,2-dihidro-1,8-etilén4-bidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
29. N-ín-buti 1)-N-(4-klór-feni1)-l,2-dihidro-1.8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
30. N-(4-dimeti,-amino-fenil)-N-metil-l.2-dihidro-1,8eti lén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
31. N-metil-N-(2-tiazolil)-l,2-dihidro-1,8-eti1én-4~ hidroxi-2-oxo-kinol in-3-karboxamid
32. N-meti1-N-(2-pirimidini 1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-2oxo-1,8-trimeti1 én-kinolin-3-karboxamid
33. N-etil-N-(2-piridil )-l,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-1,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
34. N-allil-N-[5-(2-metoxi-piridil)]-1,2-dihídro-1,8eti lén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
35. N-(4-f1uor-fenil)-N-metil-l,2-dihidro-4-hidroxi-lmetil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 197 °C
36. N-meti1-N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid--nátriumsó, vi2oldhatósága 10 %, >200 °C-on bomlik
37. N-(2-hidroxi-fenil )-N-metil~l,2-dihidro-4-hidroxil-metil-2-oxo-kinolin~3-karboxamid, olvadáspontja 160 °C
38. N-(2-metoxi-karbonil-fenil)-N-meti1-1,2-dihidro-4hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 167 °C
39. N-(2-hidroxi-éti 1)-N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 metil-2-oxo-kvnolin-3-karboxamid, olvadáspontja 122 °C
40. N-(2-acetoxi-etil)-N-fenil-l,2-dihidro-4-hidroxi1-meti1-2-oxo-kinoli η-3-karboxami d
41. N-(4-metoxi-karboni1-feni 1)-N-meti1-1,2-dihidro-4hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 163 °C
42. N-meti1-N-feni1-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-4-hidroxil-metil-2-oxo-kino1in-3-karboxamid, 235 °C-on bomlik.
22. példa
Ezzel a példával a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlett) vegyületek hatását kívánjuk bemutatni patkányokon, karragenin ödéma tesztben.
Winter és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544 (1964)] módszerének módosított változatát használjuk.
110-120 g súlyú nőstény Sprague-Oawley patkányokkal dolgozunk, minden kísérleti csoport legalább 10 állatból áll. A láb-ödémát 0,9 %-os nátrium-klorid oldatban szuszpendált karrageninnel indukáljuk, melyet a jobb hátsó láb talpfelületébe injektálunk.
A vizes metil-cellulóz oldatban szuszpendált hatóanyagokból 10 ml/kg-ot adunk gyomorszondával az állatoknak, 30 perccel a karragenin injekciót megelőzően. A kontroll csoport 10 ml/kg vizes meti1-céllulóz oldatot kap.
A karragenin injekció után 3 órával az állatokat leöljük, a hátsó lábakat lemetszük és a súlyt lemérjük. A beoltott hátsó láb és a kezeletlen hátsó láb súlya közötti különbséget ödéma-súlynak nevezzük.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. A vegyületeket az 1. példa előtt leírt a:b számjelzés alapján azonosíthatjuk.
A vizsgált vegyületek hatását a kontroll csoporttal összehasonlított, százalékban kifejezett ödéma-súly alapján értékeljük.
1. táblázat:
Karragenin ödéma teszt patkányokon - előzetes eredmények Dózis: 80 mg/kg p. o.
Vegyület Karragenin ödéma-súly számjele növekedés (%)
1:1 40
1:2 61
1:3 41
1:5 28
1:8 21
1:9 48
1:10 68
1:11 76
1:12 29
1:15 30
1:17 43
1:18 36
1:19 67
1:21 22
1:22 58
1:23 29
1:43 84
1:45 47
1:46 32
2:2 43
2:3 61
6:1 60
6:3 32
7:1 84
7:2 44
7:3 47
7:10 24
10:1 36
11:1 46
12:8 51
14:9 21
21:6 38
21:9 52
-1327
Ezenkívül a kővetkező vegyületek növelik jelentősen a karragenin-ödéma nagyságát, 10-160 mg,'kg dózisban p.o. adagolás esetén: 8:1, 9:1, 12:7, 13:3, 14:7, 14:12, 16:1, 17:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:5, 20:9, 20:10, 20:16, 20:29, 20:35, 20:39, 21:3, 21:5, 21:7, 21:8, 21:10, 21:12, 21:14, 21:16, 21:20, 21:21, 21:35.
23. példa
Ezzel a példával a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatását kívánjuk bemutatni patkányokon, adjuváns arthritis tesztben.
Az adjuváns arthritis teszt patkányokban késői túlérzékenységi reakciót vált ki, ami felhasználható gazdaszervezetben bekövetkező késői túlérzékenységi reakcióban gyógyszer hatására létrejött változások meghatározására. A késői túlérzékenységi reakció mértékének növekedése gyógyszer hatására a megnövekedett celluláris immunitásra enged következtetni a gazdaszervezetben.
Newbould, B. B.[Brit. J. Pharmacol. 21, 127 (19631] módszerének módosított változatát használjuk. 250-275 g súlyú him Lister csuklyás patkányokkal dolgozunk, minden kísérleti csoport legalább 10 állatból áll.
A patkányok jobb hátsó talpába egyszeri intrakután injekcióval 0,5 mg hővel elölt Mycobacterium butyricumot adunk, 0,1 ml steril folyékony paraffinban szuszpendálva. Az injekció beadása után, a O. napon majd a kísérlet végéig mérjük a bal hátsó láb térfogatát, v1zkiszoritásos módszerrel.
' A vizes metil-cellulóz oldatban szuszpenzált vizsgálati anyagokat 10 ml/kg adagokban adjuk gyomorszondával a kísérleti állatoknak. A kontroll csoport 10 ml/kg vizes metil-cellulóz oldatot kap. A kísérleti állatokat naponta egyszer kezeljük a fenti módon, a kísérlet 4. napjától a
14. napig. A vizsgált anyagok hatását a bal hátsó láb térfogatának százalékos változása alapján értékeljük, a kontroll csoporthoz viszonyítva.
A kísérleti eredmények egy részét a 2. táblázatban adjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek hatását az ismert levamisole és penicillamin hatásával hasonlítjuk össze, amelyek Huskisson, E. C. és munkatársai [Láncét 1, 393 (1976)] szerint immunrendszert stimuláló hatással rendelkeznek.
2. táblázat:
Adjuváns arthritis teszt patkányokon - előzetes eredmények
Vegyület számjele/neve Dózis, p.o. (mg/kg) Bal hátsó láb térfogatnövekedése (%)
1:1 40 41
1:1 20 50
7:1 40 35
7:1 20 44
1:11 40 45
1:43 10 48
2:2 40 40
2:3 40 39
6:1 40 34
7:4 40 29
21:6 10 41
21:9 10 51
Vegyület Dózis, p.o. Bal hátsó láb
számjele/neve (mg/kg) térfogatnövekedése (%)
Penicillamin 40 0
Levamisole 10 12
Levamisole 5 4
A fenti vegyületeken kívül a következő vegyületek növelik jelentősen a talptérfogatot adjuváns arthritis tesztben, 40 mg/kg p.o. dózis alkalmazása esetén: 1:2, 1:9, 1:12, 1:22, 13:3, 21:4, 21:5, 21:7, 21:11, 21:14, 21:17, 21:23, 21:24, 21:26, 21:28, 21:30, 21:31, 21:33, 21:35.
Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása alacsony. Egereken mért p.o. LDS, érték >1000mg/kg. A levamisole akut LDs értéke egereken 285 mg/kg p.o., Renoux fi. [Pharmac. Ther. A 2, 397 (1978)] szerint.
A fenti példából kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek fokozzák a celluláris immunitást.
24. példa
Ezzel a példával a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatását kívánjuk bemutatni patkányokon, pertussis vaccina mellhártyagyulladás tesztben.
A pertussis vaccina mellhártyagyulladás alkalmas teszt a kémiai vegyületek immunrendszerre kifejtett hatásának értékelésére. Azok a vegyületek, amelyek fokozzák ennek a késői immunválasznak a nagyságát, celluláris immunitást fokozó hatásúiknak tekinthetők.
Dieppe, P. A. és munkatársai [Agents and Actions 6/5, 618 (1976)] módosított módszerét használjuk. 250-275 g súlyú him Sprague-Oawley patkányokkal dolgozunk, minden csoport legalább 10 állatból áll.
Freund-féle nem teljes adjuvánst azonos térfogatú hővel elölt Bordatella pertussis baktériumszuszpenzióval keverünk össze. Az állatok érzékenyitése céljából a 0. napon 0,2 ml, ml-enként 3,6x10* baktériumot tartalmazó keveréket oltunk be az állatok egyik hátsó és egyik mellső lábának hátoldali felületébe.
Az állatokat a 12. napon a mellhártyába injektált 0,1 ml ml-enként 2,5x10’ baktériumot tartalmazó keverékkel késztetjük a reagálásra. A provokál ás után 48 órával, a 14. napon mérjük a mellüregben lévő váladék térfogatát.
A vizsgálandó anyagokat vizes metil-cellulóz oldatban szuszpendálva 10 ml/kg-ban adjuk gyomorszondával, naponta egyszer a 10-13. napokon. A kontroll csoport metil-cellulóz oldatot kap 10 ml/kg mennyiségben.
A vizsgált anyagok hatását a váladék térfogatának százalékos változása alapján értékeljük, a kontroll csoporthoz viszonyítva.
A kísérleti eredmények egy részét a 3. táblázatban adjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek hatását az ismert levamisole és penicillamin hatásával hasonlítjuk össze.
-14186909
3. táblázat:
Pertussís vaccina mel 1 hártyáidul 1 adás teszt patkányokban - előzetes eredmények Dózis : 10 mg/kg, p.o.
Vegyület Számjele/neve A váladék térfogaténak változásával ' kifejezett késői immunválasz fokozódása (%)
1:11 37
1:12 65
1:43 7c
2:2 64
2:3 66
6:1 91
7:1 81
7:4 27
7:10 41
7:28 61
12:8 29
13:7 21
14:17 27
21 :5 29
21:6 90
21:7 21
21 :9 84
21:11 34
Penici1lamin 17
Levamisole 13
A fenti vegyületeken kívül a következő vegyületek
fokozzák jelentős mértékben a pertussis vaccina rriellhártyagyulladás tesztben mért hatást, 10 mg/kg p.o, dózisban: 1:2, 1:9, 1:19, 1:22, 9:1, 10:5, 10:6, 10:12, 10:13, 10:17, 10:20, 12:7, 13:3, 19:1, 19:2, 20:1, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5, 20:9, 20:10, 20:16, 20:20, 20:21, 20:29, 20:35, 20:39, 20:74, 20:78, 21:3, 21:6, 21:10, 21:12, 21:13, 21:14, 21:16, 21:17, 21:20, 21:21, 21:23, 21:24, 21:26, 21:28, 21:30, 21:31, 21:33, 21:35.

Claims (11)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az új (I) általános képlett! vegyületeknek, tautomer formáinak valamint savaddíciós sóinak előállítására - a képletben
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, nitro- vagy hidroxilcsoportot vagy -NR‘R’ általános képlett! csoportot jelentenek,
ΙΓ jelentése 1-4 szánatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos al keni lesöpört, a ki nol i ngyííríi 8-halyzetü szénatomjával gyűrűt alkotó 2-3 szénatomos alkiléncsoport, vagy fenilcsoport,
R5 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilvagy aikoxicsoporttal, mor.o- vagy diszubsztituált öt- vagy hattagú, legfeljebb két - egy30 mástól függetlenül kén vagy nitrogén - heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű vagy egy (II! általános képletű csoport, az utóbbi képletben R9 és R” egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alki 1-tio-csoportot, hidroxilcsoportot, vagy -OCCR®, -NR‘R’, -NR6COR®, -COOR12, -CHjCOOR12, -C0Re vagy -N(CH2)ra általános képletű csoportot jelentenek - az utóbbi képletben m értéke 4 vagy 5 -, vagy R9 és R1 összekapcsolódva iceti lén-dioxi-csoportot alkot,
Ά jelentése -0R12, -NR®R2 vagy -NR'COR® általános képletű csoport,
A2 jelentése oxigénatom vagy =NH csoport,
R® és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R® 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R12 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy M csoportot jelent- - M jelentése hidrogénatom vagy egy gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen kation -,
R1! hidrogénatomot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R’ és F? 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, akkor R” adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
a) egy (III) általános képletű karbonsavat - a képletben R1 , R2, R®, A és A2 jelentése a tárgyi kör szerinti vagy ennek valamely reakcióképes származékát - előnyösen savhalogenidjét vagy met.i 1-észterét - egy RSR13NH általános képletű aminnal - a képletben R5 és R1J jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy ennek egy reakcióképes származékával, előnyösen egy foszforhalogeniddel in situ képzett származékával reagáltatjuk, vagy
b) az A1 helyén hidroxi! csoportot és A2 helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű dikarbonsav - a képletben R9, R”, és R” jelentése a tárgyi kor szerinti - valamely reakcióképes származékát - előnyösen metil-észterét - egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R1 , R2 és R* jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk, vagy
c) egy (VI) általános képletű 2H-3,l-benzoxazin-2,4 (lH)-dion-származékot - a képletben R' , R2 és R“ jelentése a tárgyi kör szerinti - az A1 helyén hidroxilcsoporíot és A! helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VII) általános képletű sav - a képletben R5 és R13 jelentése a tárgyi kör szerinti - rövidszénláncú alkilészterével ; vagy az A1 helyén hidroxilcsoporíot és A! helyén =NH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VIII) általános képletű nitrillé! - a képletben Rs és Ff1 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, vagy
-1531
d) az A2 helyén oxigénatomot tartalmazó (1) általános képlet!) vegyületek előállítására egy (IX) általános képlet!) vegyületet - amelynek képletében X haíogénatomot jelent, és R‘, R2, R, Rs és R jelentése pedig a tárgyi kör szerinti - egy A'H általános képlet!) vegyülettel - a képletben A1 jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy ennek valamely reakcióképes származékával reagáltatunk, és egy kapott (Γ) általános képlett) vegyületet, amelynek képletében R‘, R2, R, R“, A1, A2 jelentése a tárgyi körben megadott és Rs jelentése adott esetben a gyűrűben egy, az R’ és R1’ jelentésére megadott csoportot tartalmazó nitro-fenil-csoport vagy dinitro-fenil-csoport, R9 és/vagy R” helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk;
kívánt esetben egy fenti módon kapott, R1 és/vagy R3 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R‘ és/vagy R2 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté redukálunk; vagy egy fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A1 1-4 szénatomos alkoxicsopor* tót jelent, kívánt esetben A‘ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk; vagy egy fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R’ és/vagy R'° jelentése aminocsoport, kívánt esetben R’ és/vagy R“ helyén (1-4 szénatomos) alkii-karbonil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté acilezünk, és egy fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítás! módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R13 2-4 szénatomos alkenilvagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, A1 hidroxilcsoportot, A2 oxigénatomot, R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Rs egy (II) általános képletű csoportot jelent - utóbbi képletben Rs és R10 jelentése az 1. igénypont szerinti · »zzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket használjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatositási módja, olyan (I) általános képletű vegyületek elö• állítására, amelyek képletében R13 hidrogénatomot, R* 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R5 az 1. igénypontban meghatározott heterociklusos gyűrűt jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket használjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy d) eljárás foganatosítás! módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A‘-NRSR7 vagy -NR'COR általános képlet!) csoportot jelent - a képletekben R2 , R’ és R’jelentése az 1. igénypont szerinti -, A oxigénatomot, R 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R5 egy (II) általános képlet!) csoportot jelent - az utóbbi képletben FP és R” jelentése az 1. igénypont szerinti - azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket használjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosltási módja olyan (I) általános képletű vegyületek elöállitására, amelyek képletében R” hidrogénatomot, R5 egy (II) általános képletű csoportot jelent - utóbbi képletben
R’ és R‘° jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxilcsoport, -OCOR8, -NR‘r’ , -NRS COR , -N(CHj)m, -0C0R12 vagy -CH2COOR12 általános képletű csoport, a képletekben R2, R7, R, RI! és m jelentése az 1. igénypont szerinti -, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő szubsztituenset tartalmazó vegyületeket használjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R‘ a kinolingyürü 8-helyzetü szénatomjával gyűrűt alkotó 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket használjuk.
7. Az 1. 3. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs piridin, pirazol, imidazol, izotiazol, tiazol, piridazin, pirimidin vagy pirazin heterociklusos gyűrűből levezethető csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket használjuk.
8. Az 1, 2, 4, 5. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R1 és R2szubsztituensek közül az egyik hidrogénatomot jelent - a hidrogénatomtól eltérő jelentésű szubsztituens jelentése az 1. igénypont szerinti -, Rs jelentése egy (II) általános képletű csoport - utóbbi képletben R’ és R° jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal a megkötéssel, hogy legalább az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom -, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket használjuk.
9. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítás·' módja a következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen kationokkal, illetve szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik előállítására:
a) N-(4-dimeti1 -amino-feni1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
b) N-(4-karboxi-metil-feni 1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-met i1-2-oxo-ki noli η-3-karboxamid
c) N-(4-hidroxi-feni,1-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-ki nolίη-3-karboxamid
d) N-feni1-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
e) N-fenil-1,2-dihidro-l ,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
f) N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimeti lén-kinolin-3-karboxamid
g) N-(2-tiazoli1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-ki noli η-3-karboxami d
j) N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-imino-l-metil-kinolin-3-karboxamid
k) N-meti 1 -N-feni1-1,2-di hi dro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-trimetilén-kinolin-3-karboxamid
l) N-meti 1-i}-(eni 1-1,2-dihidro-6-dimetil-amino-4-hidroxi-1-metiY\£-oxo-kinoli η-3-karboxamid
m) N-(2-imidazoli1)-N-metil-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
-1633
n) N-(4-metoxi-fenil)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
o) N-metil-N-(2-piridil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-Z-oxo-kinolin-3-karboxamid
p) N-(4-klór-fenil)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
q) N-metil-N-pirazinil-1,2-dihidro-l,8-eti1én-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
r) N-metil-N-(2-tiazolil1-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinoli η-3-karboxamid
s) N-metil-N-pirazinil-1,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
t) N-metil-N-(2-tiazolil1-1,2-dihidro-l,8-etilén-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid
u) N-(2-hidroxi-feni1)-N-meti1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinoli π-3-karboxami d azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfeleld szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket használjuk.
10. Az 1. igénypont szerinti a) vagy d) eljárás foganatositási módja N-meti1-N-feni1-4-amino-l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, vagy N-metil-N-(2-tiazo1i1)-4-amino-l,2-di hidro-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxa5 mid, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen kationokkal, illetve szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket használjuk.
10
11· Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy valamely gyógyászatiig lag elfogadható szerves vagy szervetlen kationokkal illetve szerves vagy szervetlen savval alkotott sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU82638A 1981-03-03 1982-03-02 Process for producing heterocyclic carboxamides HU186909B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8106594 1981-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186909B true HU186909B (en) 1985-10-28

Family

ID=10520089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82638A HU186909B (en) 1981-03-03 1982-03-02 Process for producing heterocyclic carboxamides

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4547511A (hu)
EP (1) EP0059698B1 (hu)
JP (1) JPS57171975A (hu)
KR (1) KR860001876B1 (hu)
AT (1) ATE15798T1 (hu)
AU (1) AU547849B2 (hu)
CA (1) CA1182455A (hu)
DE (1) DE3266464D1 (hu)
DK (1) DK157859C (hu)
ES (1) ES8400409A1 (hu)
FI (1) FI79532C (hu)
GR (1) GR76073B (hu)
HK (1) HK38689A (hu)
HU (1) HU186909B (hu)
IE (1) IE52670B1 (hu)
IL (1) IL65028A (hu)
NO (1) NO163130C (hu)
NZ (1) NZ199888A (hu)
PH (1) PH18520A (hu)
PT (1) PT74512B (hu)
ZA (1) ZA821210B (hu)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3269753A (en) * 1964-08-31 1966-08-30 Data Man Inc Bookkeeping unit
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
US4400017A (en) * 1981-03-04 1983-08-23 Pendergrass Russell G Integrated budget and check record book
US4650804A (en) * 1984-03-30 1987-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
DE3420116A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.
US5310913A (en) * 1989-06-09 1994-05-10 Kabi Pharmacia Aktiebolag Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
SE8902076D0 (sv) * 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
SE9000624D0 (sv) * 1990-02-22 1990-02-22 Pharmacia Ab New use
US5691350A (en) * 1990-02-22 1997-11-25 Kabi Pharmacia Ab Use of linomide for treatment of retrovirus infections specifically HIV infections
US5504092A (en) * 1990-03-27 1996-04-02 Pharmacia Ab Use of Linomide to increase hemopoietic cell precursors
SE9001111D0 (sv) * 1990-03-27 1990-03-27 Pharmacia Ab Supportive use
CA2091173A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-08 Adriano Afonso Antiviral compounds and antihypertensive compounds
AU8665991A (en) * 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
WO1992004326A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-19 Schering Corporation Antiviral compounds
US5219864A (en) * 1991-03-12 1993-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thienopyridine derivatives
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE469368B (sv) 1991-10-09 1993-06-28 Kabi Pharmacia Ab Ny anvaendning av linomide foer tillverkning av laekemedel foer behandling av multiple sclerosis (ms)
TW222276B (hu) * 1992-01-27 1994-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co
SE9201076L (sv) * 1992-04-06 1993-10-07 Shimon Slavin Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes
GB9311562D0 (en) * 1993-06-04 1993-07-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic derivatives
SE9302490D0 (sv) * 1993-07-26 1993-07-26 Kabi Pharmacia Ab New use of old drugs
GB9404378D0 (en) * 1994-03-07 1994-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE9400810D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of Quinoline-3-carboxamide compounds
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
CA2222471A1 (en) * 1996-03-27 1997-10-02 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
US5912349A (en) * 1997-01-31 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Process for the preparation of roquinimex
JPH1171351A (ja) * 1997-08-29 1999-03-16 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬
US6077851A (en) * 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9801474D0 (sv) * 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
SE9802549D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6133285A (en) * 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802550D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6121287A (en) * 1998-07-15 2000-09-19 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
JP2000044560A (ja) * 1998-07-31 2000-02-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジン誘導体及びその製造方法
JP2000044561A (ja) * 1998-07-31 2000-02-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピロロキノリン誘導体及びその製造方法
JP2000256323A (ja) 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
SE0002320D0 (sv) * 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
RS51019B (sr) 1999-10-25 2010-10-31 Active Biotech Ab. Lekovi za lečenje malignih tumora
AU1302301A (en) * 1999-11-08 2001-06-06 Sankyo Company Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
JP2003012667A (ja) * 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US6875869B2 (en) * 2002-06-12 2005-04-05 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
SE0201778D0 (sv) * 2002-06-12 2002-06-12 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US7560557B2 (en) * 2002-06-12 2009-07-14 Active Biotech Ag Process for the manufacture of quinoline derivatives
US7893096B2 (en) 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
WO2004104000A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途
SE0400235D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
US7228698B2 (en) * 2005-06-30 2007-06-12 Premark Feg L.L.C. Refrigeration unit
WO2007038571A2 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
BRPI0617477A2 (pt) * 2005-10-19 2011-07-26 Teva Pharma mistura de partÍculas cristalinas de laquinimod sàdica, composiÇço, processo de cristalizaÇço de laquinimod sàdica, laquinimod sàdica, e, processo para produzir uma composiÇço farmacÊutica
EP1960363B1 (en) * 2005-12-09 2014-01-22 Amgen, Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions and uses thereof
WO2007124617A1 (fr) * 2006-04-28 2007-11-08 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Dérivés de coumarine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques et utilisations
EP2035001B1 (en) 2006-06-12 2011-11-09 Teva Pharmaceutical Industries Limited Stable laquinimod preparations
PL2682120T3 (pl) * 2007-12-20 2017-02-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stabilne preparaty lakwinimodu
PL2276740T3 (pl) * 2008-04-28 2015-01-30 Actavis Group Ptc Ehf Ulepszony sposób wytwarzania pochodnych chinolino-3-karboksyamidowych
BRPI0913518A2 (pt) * 2008-09-03 2016-07-26 Teva Pharma composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio mediado por função imune
SI2349263T1 (sl) 2008-10-23 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji cistiäśno-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
WO2010059549A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
US20120009226A1 (en) * 2008-12-17 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure laquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof
ME02414B (me) * 2009-07-30 2016-09-20 Teva Pharma Tretman kronove bolesti lakvinimodom
EP3064206B1 (en) * 2009-08-10 2019-03-20 Active Biotech AB Treatment of huntington's disease using laquinimod
BR112012021905A2 (pt) * 2010-03-03 2015-09-29 Teva Pharma tratamento de nefrite lúpica usando laquinimod
PT2542080T (pt) * 2010-03-03 2016-11-16 Teva Pharma Tratamento de artrite causada por lúpus usando laquinimod
JP5819328B2 (ja) * 2010-03-03 2015-11-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドとメトトレキセートとの組合せによる関節リウマチの治療
AU2011274502A1 (en) * 2010-07-09 2013-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
SG10201505236YA (en) 2010-07-09 2015-08-28 Teva Pharma Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
AU2011314411B2 (en) * 2010-10-14 2014-06-12 Immunahr Ab 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as AhR activators.
FR2967353B1 (fr) * 2010-11-16 2013-08-16 Centre Nat Rech Scient Derives de quinolinone
FR2967498B1 (fr) * 2010-11-16 2015-01-02 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de quinolinone comme outil de recherche
US8889627B2 (en) 2011-10-12 2014-11-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod
US9206128B2 (en) 2011-11-18 2015-12-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2780013A4 (en) 2011-11-18 2015-07-01 Constellation Pharmaceuticals Inc MODULATORS OF METHYL MODIFYING ENZYMES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN104093310A (zh) 2012-02-03 2014-10-08 泰华制药工业有限公司 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2744498A4 (en) 2012-02-16 2014-12-03 Teva Pharma N-ETHYL-N-PHENYL-1,2-DIHYDRO-4,5-DI-HYDROXY-1-METHYL-2-OXO-3-CHINOLINE CARBOXAMIDE AND THE PREPARATION AND USE THEREOF
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
BR112015010193A2 (pt) 2012-11-07 2017-07-11 Teva Pharma sais de amina de laquinimod
KR20150143499A (ko) 2013-03-14 2015-12-23 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 개선된 제조방법
WO2014151142A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
MX2016013944A (es) 2014-04-29 2017-01-09 Teva Pharma Laquinimod para el tratamiento de pacientes con esclerosis multiple recidivante-remitente (rrms) con un alto estado de discapacidad.
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
US10457640B2 (en) 2016-10-19 2019-10-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of EZH2
GB202006390D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Aqilion Ab Novel treatments
WO2021237112A1 (en) * 2020-05-21 2021-11-25 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Notch inhibitors and uses thereof
CN111732540B (zh) * 2020-07-20 2020-11-13 湖南速博生物技术有限公司 一种罗喹美克的制备方法
WO2023039275A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Eli Lilly And Company Ahr agonists
WO2024097606A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Eli Lilly And Company Ahr agonists
WO2024107555A1 (en) 2022-11-15 2024-05-23 Eli Lilly And Company Ahr agonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH471784A (de) * 1966-01-26 1969-04-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten
US3524858A (en) * 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
CH578535A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
CH578537A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
CH578536A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
CH578534A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
US3917609A (en) * 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
US4547511A (en) 1985-10-15
IE52670B1 (en) 1988-01-20
IL65028A0 (en) 1982-04-30
PT74512B (en) 1983-11-08
NZ199888A (en) 1985-07-31
NO820642L (no) 1982-09-06
HK38689A (en) 1989-05-19
IL65028A (en) 1986-11-30
PT74512A (en) 1982-04-01
ZA821210B (en) 1983-01-26
DE3266464D1 (en) 1985-10-31
JPS57171975A (en) 1982-10-22
US4738971A (en) 1988-04-19
NO163130B (no) 1990-01-02
AU547849B2 (en) 1985-11-07
CA1182455A (en) 1985-02-12
KR830009037A (ko) 1983-12-17
FI820728L (fi) 1982-09-04
JPH049786B2 (hu) 1992-02-21
EP0059698B1 (en) 1985-09-25
AU8107682A (en) 1982-09-09
EP0059698A1 (en) 1982-09-08
KR860001876B1 (ko) 1986-10-24
FI79532B (fi) 1989-09-29
PH18520A (en) 1985-08-02
DK81282A (da) 1982-09-04
ES510042A0 (es) 1983-10-16
NO163130C (no) 1990-04-11
ES8400409A1 (es) 1983-10-16
FI79532C (fi) 1990-01-10
DK157859B (da) 1990-02-26
DK157859C (da) 1990-07-30
ATE15798T1 (de) 1985-10-15
IE820314L (en) 1982-09-03
GR76073B (hu) 1984-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186909B (en) Process for producing heterocyclic carboxamides
US7378430B2 (en) Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
IE59309B1 (en) New quinazoline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions comprising them
CA2480384A1 (en) Phenanthridinones as parp inhibitors
US5686458A (en) Quinazoline deriviates for treating peptic ulcer
CA2471348A1 (en) Quinazolinone derivative
JPS61148178A (ja) チエニルチアゾ−ル化合物
JP2019509337A (ja) プラスメプシンｖ阻害薬としてのイミノチアジアジン二量体誘導体
CA2642130A1 (en) Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
NZ250907A (en) 2-(indol-2-yl- or quinol-3-yl-carbonylamino)-4-aryl thiazoles and pharmaceutical compositions
JPH09301958A (ja) 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
AU767923B2 (en) Novel 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
CS204029B2 (en) Method of producing derivatives of 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine
NO147879B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler
WO2014117676A1 (zh) 一种具有dhodh抑制活性的含n、s杂环化合物及其制备和用途
DK153950B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinolylguanidiner eller derivater deraf
US5728709A (en) Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production
US4529728A (en) 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity
CA1218656A (en) Pyridothienotriazines
HU207053B (en) Process for producing cinnolinecarboxamide derivatives and pharmaceuitcal compositions comprising such compounds
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
JP4231107B2 (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
HU206361B (en) Process for producing 6-aryl-5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ACTIVE BIOTECH AB, SE