DK157859B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoquinolin-3-carboxamider - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoquinolin-3-carboxamider Download PDF

Info

Publication number
DK157859B
DK157859B DK081282A DK81282A DK157859B DK 157859 B DK157859 B DK 157859B DK 081282 A DK081282 A DK 081282A DK 81282 A DK81282 A DK 81282A DK 157859 B DK157859 B DK 157859B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
dihydro
oxo
carboxamide
quinoline
Prior art date
Application number
DK081282A
Other languages
English (en)
Other versions
DK81282A (da
DK157859C (da
Inventor
Edgar Eriksoo
Britt-Marie Sandberg
Torbjoern Staalhandske
Original Assignee
Leo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Ab filed Critical Leo Ab
Publication of DK81282A publication Critical patent/DK81282A/da
Publication of DK157859B publication Critical patent/DK157859B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157859C publication Critical patent/DK157859C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 157859 B
i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af nye heterocyc-liske carboxamider, som forøger aktiviteten af immnnsystemet. Kroppens immunsystem har længe været genstand for intense studier. Der er blevet søgt energisk efter lægemidler, som påvirker immunsystemet.
5 Der er blevet fundet mange lægemidler, sonri undertrykker immunsystemets aktivitet, og fornyligt har man fundet nogle forbindelser, som forøger aktiviteten i kroppens immunsystem. Nogle af disse ret ny-opdagede forbindelser har vist sig i stand til at forøge aktiviteten af værtsorganismens celleformidlede immunitet. Studier af sådanne for-10 bindeiser til sådanne formål er en videnskabsgren, som stadig er i sin vorden, men som er af indlysende stor vigtighed, i lyset af muligheden af at forøge immuniteten i en værtsorganisme ved indgivelse af et lægemiddel. Den vidtrækkende effekt af en sådan forskning er åbenlys for enhver fagmand indenfor området.
15 Efter ansøgerens bedste vidende, er ingen forbindelser, end ikke forbindelser, der er strukturelt fjernt beslægtede med de aktive forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, blevet foreslået som aktivatorer af celleformidlet immunitet. Den nærmest-liggende kendte teknik kendt af ansøgerne er angivet i en artikel i 20 Indian Journal of Chemistry, 17B, maj 1979, side 488-490 (rapporteret i Chemical Abstracts, 93 (1980), side 667, indlæg nr. 2044220). Denne artikel beskriver forbindelser, der er strukturelt' beslægtet med forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Disse tidligere kendte forbindelser udviser antiinflammatorisk aktivi-25 tet, hvilket fremgår af en reduktion i carrageenan induceret ødem i carrageenanødemtesten.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som anvendes med fundamentalt anderledes farmakologiske formål for øje, har helt uventet vist sig at øge omfanget af carrageenaninduceret 30 ødem ved ovennævnte test (jvf. nedenstående samt beskrivelsens tabel 1), dvs. de ved fremgangsmaden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser virkninger, der er modsat de virkninger, der er udvist af tidligere kendte forbindelser.
DK 157859B
2
En anden type forbindelser er beskrevet i de schweiziske patentskrifter nr. 578.534, 578.535 , 578.536 og 578.537, som angår forbindelser foreslået til forskellig farmakologisk brug, fx som antiinflam-matoriske midler i lighed med forbindelserne beskrevet i Indian Jour-5 nal of Chemistry. Disse forbindelser adskiller sig strukturelt fra de aktive forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den fore-* liggende opfindelse, ved at de alle har en cycloaliphatisk radikal som substituent på quinolinkernens benzenring, og ved at de hverken viser eller antyder de essentielle substituenter i molekylets amiddel.
10 Endnu mere strukturelt fjernt beslægtede forbindelser, nemlig 2,4-dihydroxyquinolin-3-carboxylsyreamider, har været beskrevet i det japanske patentskrift nr. 6.823.948 (Cl. 16 E 432) fra omkring 16. oktober 1968, rapporteret i Chemical Abstracts, 70 (1969), side 355, indlæg nr. 57681 x. De der beskrevne forbindelser anføres at være 15 nyttige som bactericider, og der antydes ingen mulig anvendelse af disse forbindelser til aktivation af noget immunsystem.
En anden type quinolin-3-carboxylamid, hvori molekylets amiddel indeholder visse heterocycliske ringe, og som også kan omfatte 2,4-dihydroxysubstituerede forbindelser, har været beskrevet i den 20 svenske patentansøgning nr. 7700804-3, rapporteret i Chemical Abstracts, 87 (1977), side 578, indlæg nr. 152042z. De beskrevne forbindelser anføres at være nyttige som analgetica, og der antydes ingen mulig anvendelse af disse forbindelser til aktivation af noget immunsystem.
25 I det følgende angives litteraturhenvisninger ved numre i parenteser. Numrene henviser til litteraturkilder anført bag i beskrivelsen.
Celleformidlet immunitet anses som værende et vigtigt forsvarssystem mod mange smitsomme stoffer og neoplasmer (1, 2). Sygdomme såsom rheumatoid arthritis og autoimmune sygdomme såsom systemisk lupus 30 erythematosus anses også at bero på nedsat celleformidlet immunitet.
Midler, der kan stimulere nedsat celleformidlet immunitet er følgelig af stor potentiel værdi i behandlingen af de ovennævnte sygdomme. Et vigtigt udtryk for celleformidlet immunitet er den forsinkede overfølsomhedsreaktion (1). En forøgelse af denne reaktion indikerer derfor 35 en forbedret celleformidlet immunitet i værtsorganismen (3).
DK 157859B
3
En brugbar test til vurdering af kemiske forbindelsers effekt på immunsystemet, er kighostevaccinepleuritistesten på rotter. Forbindelser, som forstærker responsen ved denne forsinkede overfølsomhedsreaktion, anses at stimulere celleformidlet immunitet (4).
5 Adjuvansarthritistesten på rotter fremkalder en målelig grad af forsinket overfølsomhedsreaktion, og kan bruges til at bestemme variationer i graden af den forsinkede overfølsomhedsreaktion i værtsorganismen efter indgivelse af lægemidler. En forøgelse i graden af forsinket overfølsomhedsreaktion efter lægemiddelindgivelse, antyder 10 følgelig en forstærket celleformidlet immunitet i værtsorganismen.
En anden test, i hvilken effekten af et lægemiddel svarer til effekten opnået i ovennævnte test, og som derfor også kan anvendes, er den veletablerede carrageenanødemtest i rotter (5). Sammenlignende evaluering af forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåder ifølge opfindel-15 sen, ved hjælp af de tre nævnte tests, har vist, at forbindelser, der øger udstrækningen af den forsinkede overfølsomhedsreaktion i kighostevaccinepleuritistesten og i adjuvansarthritistesten, også øger udstrækningen af carrageenaninduceret ødem i carrageenanødemtesten, hvilket således giver endnu et værktøj til bestemmelse af forøgelsen af 20 celleformidlet immunitet.
En gruppe hidtil ukendte heterocycliske carboxamider, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har vist sig at være yderst aktiv i de tests, der påviser en forstærkende effekt på celleformidlet immunitet. Disse forbindelser har også vist sig at have en lav toxicitet, 25 hvilket resulterer i et fordelagtigt terapeutisk indeks. Den potentielle betydning af den foreliggende opfindelse vil derfor være umiddelbart indlysende for fagfolk inden for området.
De nye heterocycliske carboxamider, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har den almene formel I som defineret i det neden-30 stående.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har vist en forstærkende effekt ved carrageenanødemtesten i rotter,
DK 157859B
4 ved adjuvansarthritistesten med hensyn til de sekundære symptomer, og i kighostevaccinepleuritistesten.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes mod sygdomme, der kan behandles med lægemidler, som 5 forøger celleformidlet immunitet, enten som sådan elier kombineret med enten faste elier flydende bærere eller fortyndingsmidier, og de kan gøres tilgængelige i varierende mængder i sådanne farmaceutiske former som fx tabletter, piller, kapsler, pellets, pulvere, salver, suppositorier, vandige eller ikke-vandige suspensioner og opløsning-10 er.
Opfindelsen tilvejebringer nye forbindelser med den almene formel I, som har den ovennævnte aktivitet og som fortrinsvis også har lav toxicitet.
Der tilvejebringes sådanne typer forbindelser, som kan anvendes mod 15 sådanne sygdomme, som er følsomme overfor behandling med midler, der forøger celleformidlet immunitet, til lettelse eller lindring af disse sygdomme.
Opfindelsen tilvejebringer ligeledes fremgangsmåder til fremstilling af nye forbindelser med den almene formel I.
20 Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I
R\ 5 f1 r13 ^inrr^
DK 157859B
5 eller tautomerer heraf, 12 i hvilken grupperne A og A har byttet plads, og hvor der er en 2,3- i stedet for en 3,4-dobbeltbinding; 1 2 3 hvor R , R og R er ens eller forskellige og valgt fra klassen bestå-5 ende af: hydrogen; lavere alkyl; lavere alkoxy; halogen; NC^; OH; OCOR8; NR1R2; og NR3COR8; og hvor R1 og R2 eller R3 og R3 tilsammen også kan være i form af en methylendioxygruppe; 4 hvor R er valgt fra klassen bestående af: lavere alkyl; lavere alkenyl; lavere alkylen dannende en ring ved quinolinringsystemets kul- 10 stofatom i 8-stillingen; cycloalkyl, enten mono- eller disubstitueret med substituenter valgt blandt gruppen bestående af lavere alkyl, g lavere alkoxy, OH, og OCOR ; og phenyl, enten mono- eller disubstitueret med substituenter valgt fra klassen bestående af lavere al kyl, 5 lavere alkoxy og halogen, især F, Cl og Br; og hvor R er valgt fra 15 klassen bestående af: en fem- eller seksleddet heterocyclisk ring indeholdende højst to heteroatomer valgt fra klassen bestående af S og N, og som enten er mono- eller disubstitueret med substituenter valgt blandt klassen bestående af lavere alkyl, lavere alkoxy og halogen, især F og Cl; og gruppen med den almene formel II: 10 11 20 hvor R , R og R er ens eller forskellige, og valgt fra klassen bestående af: hydrogen; lavere alkyl; lavere alkenyl; lavere alkoxy; lavere alkylthio; halogen; CN; SC>2CH3; OH; OCOR8; NR1R2; 2 NR3COR8; COOR4; OCH2COOR4; CH2COOR4; COR8; og -N (CH?)m, hvor m er fire eller fem; 3 9 10 10 11 25 og hvor R og R eller R og R tilsammen også kan være i form af en methylendioxygruppe; 4 hvor A^ er valgt fra klassen bestående af OR^2, OCOR8, NR8R7 og
DK 157859B
6 NR^COR^, og er valgt fra klassen bestående af O og NR^; hvor 6 7 R og R er valgt fra klassen bestående af hydrogen og lavere al kyl; 8 12 hvor R er lavere alkyl; hvor R er valgt fra klassen bestående af lavere alkyl og M; og hvor M er valgt fra klassen bestående af hy-5 drogen og farmaceutisk acceptable uorganiske og organiske kationer; og 13 hvor R er valgt fra klassen bestående af hydrogen, lavere al kyl, eventuelt substitueret med en substituent valgt blandt klassen bestående af OH, OR^ og OCOR^, og lavere alkenyl; forudsat at R^ er 10 valgt fra klassen bestående af lavere alkyl, eventuelt substitueret 8 med en substituent valgt fra klassen bestående af OH, OR og o q in n OCOR , og lavere alkenyl, når R , R og R er valgt fra klassen bestående af lavere alkyl, lavere alkenyl og lavere alkoxy.
De af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbind-15 eiser, som indeholder saltdannende, basiske nitrogenatomer, kan også være i form af additionssalte med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, hvor de således dannede salte kan være hydro-chlorider, hydrobromider, phosphater, nitrater, sulfater, hydro-genoxalater, oxalater, succinater, tartrater, methansulfonater, og 20 ethandisulfonater.
Den i beskrivelsen anvendte betegnelse "lavere" betyder, at den således betegnede gruppe indeholder fra 1 til og med 4 kulstofatomer.
Således vil lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkylen, lavere alkoxy og lavere alkanol omfatte fx: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 25 sekundært butyl, isobutyl, tert.butyl, vinyl, isopropenyl, 1-propen-yl, allyl, ethylen, trimethylen, propylen, tetramethylen, 1,2-dimethyl-ethylen, ethylethylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen·,-methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sekundært butoxy, tertiært butoxy, methanol, ethanol, propanol, isopropan-30 ol, butanol, isobutanol, sekundært butanol og tertiær butanol.
Som repræsentative farmaceutisk acceptable uorganiske og organiske kationer, ifølge den ovenstående definition af M, kan nævnes sådanne, som er afledt af de følgende metaller og aminer:
DK 157859B
7 metaller: calcium, kalium og natrium; aminer: monoethanolamin, diethanolamin, dimethylaminoethanol, N-me-thylglucamin, trihydroxymethylmethylamin, morpholin og lignende.
I forbindelserne med den almene formel I eller dens tautomerer vil 1 o 3' 5 fortrinsvis mindst én grupperne R , R“ og R være hydrogen.
1 2 3
Substituenterne R , R og R er fortrinsvis hydrogen, lavere alkyl, 8 G 7 lavere alkoxy, halogen, OH, OCOR , NR R og methylendioxy.
1 2 3 6 7 Når R , Rz og R er halogen eller NR R , vil fortrinsvis kun én af 12 3 grupperne R , R og R udgores af én af disse substituenter.
1 o 3 10 Hvis R , R eller R er valgt blandt halogener, vil de fortrinsvis være F, Cl eller Br, især F og Cl.
4
Andre grupper af foretrukne forbindelser er sådanne, hvor R beteg- 4 ner lavere alkyl. Når R er en lavere alkylgruppe, vil den fortrinsvis være en methylgruppe.
4 15 Når R er lavere alkylen, der danner en ring med quinolinringsystem-ets kulstofatom i S-still i ngen, vil sådanne forbindelser have en stabil konfiguration og er derfor af særlig interesse, hvorfor lavere al kyl -engruppen fortrinsvis vil være ethylen og trimethylen.
Når R^ er et substitueret phenyl, vil der fortrinsvis være tale om 20 monosubstitution i parastillingen.
o 4
Nar R er cycloalkyl, vil den fortrinsvis være cyclopentyl og cyclo-hexyf, og hvis cycloalkylringen er substitueret, vil der fortrinsvis være tale om monosubstitution.
Når R er gruppen med den almene formel II, vil fortrinsvis mindst 9 10 11 25 én af substituenterne R , R og R være hydrogen, og når to af disse substituenter er hydrogen, vil den tilbageværende substituent fortrinsvis sidde i parastillingen.
DK 157859 B
8 9 10 11
Hvis R , R og R er valgt blandt gruppen bestående af lavere alkylthio, halogen, CN, S02CH3, OH, OCOR6, NR6R7, NR6COR8, COOR12, OCH-COOR12, CH-COOR12, COR8, eller N^TcH,) , vil L L V / L ΠΊ 9 10 11 fortrinsvis kun én af substituenterne R , R og R kunne vælges 5 fra denne klasse.
' 91011
Hvis et par af substituenterne R , R og R udgøres af en methyl- endioxygruppe, vil denne fortrinsvis sidde i meta- og parastillinger- ne.
5 Når R er en fem- eller seksleddet heterocyclisk ring, og når den 10 heterocycliske ring indeholder 2 heteroatomer af samme slags, vil disse fortrinsvis være N.
5 Når R er en heterocyclisk ring, vil følgende heterocycliske ringsystemer være af særlig interesse: pyridin, pyrazol, imidazol, isothiazol, thiazol, pyridazin, pyrimidin og pyrazin, især pyridin, imidazol, 15 thiazol og pyrazin.
5 Når R er en substitueret heterocyclisk ring, vil der fortrinsvis være tale om monosubstitutioner.
Når er OR^2 eller OCOR8, vil A2 fortrinsvis være O.
Når A^ er NR8R7 eller NR8COR8, vil A2 fortrinsvis være O.
20 Når A2 er NR8, vil A^ fortrinsvis være OR^2 eller OCOR8.
Når A^ er OR^2, vil R^2 fortrinsvis være M.
12 Når R er en lavere alkylgruppe, vil den fortrinsvis være methyl eller ethyl.
Når M er en uorganisk kation, vil den fortrinsvis være en kalium-25 eller natriumion.
DK 157859B
9
Hvis én af grupperne eller A2 er NR8R7, NR8COR8 eller NR8, vil 5 R fortrinsvis være den ovennævnte gruppe med den almene formel II.
En anden klasse foretrukne forbindelser, der har særlig interesse i 13 5 forbindelse med den foreliggende opfindelse, er den gruppe hvor R er lavere alkyl, eventuelt substitueret med en substituent valgt
O Q
blandt OH, OR eller OCOR , eller lavere alkenyl, især lavere alkyl.
13 Når R er lavere alkyl, eventuelt substitueret med en substituent valgt blandt OH, OR8 eller OCOR8, eller lavere alkenyl, vil fortrin- 9 10 11 10 svis én af substituenterne R , R og R være lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, især F og Cl.
13 9 10
Når R er hydrogen, vil fortrinsvis én af substituenterne R , R
og R11 være halogen, OH, OCOR8, NR6R7, NR6COR8, COOR12, OCH0COOR12, CH0COOR12 eller -N (CH0) . z z ^ y z m 9 10 Π 13 15 Ligeledes vil én af substituenterne R , R og R , når R er hydrogen, være en gruppe, der bibringer den herved opnåede forbindelse vandopløseiighed.
13 Når R er lavere alkyl, eventuelt substitueret med en substituent valgt blandt OH, OR8 eller OCOR8, eller lavere alkenyl, vil A^ for- 2 4 5 20 trins vis være OH, A være O, R være lavere al kyl og R være gruppen med den almene formel II.
13 4 5
Når R er hydrogen, vil R fortrinsvis være lavere alkyl, og R
være en heterocyclisk ring.
Når A^ er NR8R7 eller NR8COR8, vil A2 fortrinsvis være O, R^ være 25 lavere alkyl og R^ være gruppen med den almene formel II.
ίο
DK 157859B
Følgende forbindelser foretrækkes: a) N-(4-dimethylaminophenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid; b) N-(4-carboxymethylphenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-5 oxo-quinolin-3-carboxamid; ‘ c) N-(4-hydroxyphenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quino- Ιίη-3-ca rboxamid; d) N-phenyl-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quino-lin-3-ca rboxamid; 10 e) N-phenyl-1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-car-boxamid; f) N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,8-trimethylen-quinolin-3-carboxamid; g) N-C2-thiazolyl) -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-15 carboxamid; h) N-methyl-N-phenyl-4-amino-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid; i) N-methyl-N-(2-thiazolyl)-4-amino-1,2-dihydro-1 -methyl-2-oxo-quino-lin; 20 j) N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-imino-1-methyl-quinolin-3-car-boxamid; k) N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,8-trimethylen-quinolin-3-ca rboxamid; l) N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-6-dimethylamino-4-hydroxy-1-meth- 25 yl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid; m) N-(2-imidazolyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-qui nol in-3-ca rboxamid; n) N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid; 30 o) N-methyl-N-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid; p) N-(4-chlorphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid; q) N-methyl-N-pyrazinyl-1,2-dihydro-l ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-35 quinolin-3-carboxamid; r) N-methyl-N-(2-thiazolyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-q u i nol i n-3-ca rboxamid;
DK 157859B
11 s) N-methyl-N-pyrazinyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quino-iin-3-carboxamid; t) N-methyl-N-(2-thiazolyl)-1 ,2-dihydro-1 ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid; og 5 u) N-(2-hydroxyphenyl)-N-methyM,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
Om ønsket, kan de ovennævnte forbindelser også være i form af salte med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske kationer eller additionssalte med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske 10 syrer.
FREMSTILLINGSMETODER
Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved hjælp af konventionelle metoder.
En generel fremgangsmåde (variant 1 i det nedenstående) til frem-15 stilling af forbindelser med den almene formel I er som følger: FREMGANGSMÅDEVARIANT 1
Forbindelserne med den almene formel I fremstilles ved, at en carboxylsyre med den almene formel III
R\ X
III
R
'3 14 R R* eller et reaktivt derivat deraf, omsættes med en amin R°R^NH, eller 20 et reaktivt derivat deraf.
DK 157859B
12
Alternative fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med den almene formel I beskrives i det følgende.
FREMGANGSMÅDEVARIANT 2
Et reaktivt derivat af en dicarboxylsyre med den almene formel IV R9
rIO
S^^J^>-NC0CH(C00H)2 IV
r" 5 omsættes med en amin med den almene formel V R3 i hvorved dannes forbindelser med den almene formel I, i hvilken A er 2 OH og A er O.
FREMGANGSMÅDEVARIANT 3
Et isatinsyreanhydridderivat med den almene formel VI
iikvS r &
DK 157859B
13
omsættes med en lavere alkylester af en syre med den almene formel VII
r5r13ncoch2cooh VII
i hvorved dannes forbindelser med den almene formel I, hvori A er 5 OH, og A2 er O,
eller omsættes med en nitril med den almene formel VIII
r5r13ncoch2cn VIII
i hvorved dannes forbindelser med den almene formel I, hvori A er OH, og A2 er NH.
10 FREMGANGSMÅDEVARIANT 4
En forbindelse med den almene formel IX
*’ j P r)rV^VcT3 rIXx λ fc13 ix fT R4 hvori X er halogen, fortrinsvis Cl eller Br, omsættes med en forbind-1 else A H eller et reaktivt derivat deraf, hvorved dannes forbindelser o med den almene formel I, hvori A"1- er O.
15 Fremgangsmådevarianterne 1-4 i det ovenstående illustreres ved de følgende fremgangsmåder (a) - d)).
a) En fremgangsmåde ifølge fremgangsmådevariant 1, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en carboxylsyre med den almene formel III eller et reaktivt derivat deraf omsættes med en amin med 5 13 20 den almene formel R R NH eller et reaktivt derivat heraf.
DK 157859 B
14 Når der haves et reaktivt derivat af carboxylsyren III, kan reaktionen udføres ved at blande reaktanterne i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 0 og 200°C, afhængigt af reaktiviteten af det anvendte reaktive derivat af carboxylsyren III. Som eksempler på 5 sådanne reaktive derivater kan følgende konventionelle typer nævnes: lavere alkylestere (fortrinsvis methyl- eller ethylestere), anhydrider, syrechlorider, blandede anhydrider med aliphatiske eller aromatiske sulfonsyrer samt reaktive derivater opnået ved hjælp af carbodiimider og lignende forbindelser.
10 Pyridin og quinolin er især hensigtsmæssige som inerte opløsningsmidler.
Carboxylsyrerne med den almene formel III samt reaktive derivater heraf, kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder som beskrevet i (6).
15 Mere specifikt kan lavere al ky lesterne af carboxylsyren med den almene formel III fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i (7).
5 13
Aminerne R R NH er velkendte forbindelser eller kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder som beskrevet i (8).
Fremgangsmåden ifølge fremgangsmådevariant 1 kan også udføres ved 20 at en carboxylsyre med den almene formel III omsættes med et reak- 5 13 tivt derivat af aminen R R NH.
Sådanne reaktive derivater kan være forbindelser dannet ved, at 5 13 aminen R R NH blandes med en phosphorforbindelse, såsom phos-phortrichlorid. Reaktionen kan udføres ved, at reaktanterne blandes i 25 et inert opløsningsmiddel og opvarmes til en temperatur mellem 0°C og kogepunktet for reaktionsblandingen.
b) En fremgangsmåde ifølge fremgangsmådevariant 2, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et reaktivt derivat af en dicar-boxylsyre med den almene formel IV omsættes med en amin med den 30 almene formel V. Reaktionen kan udføres ved, at reaktanterne blandes
DK 157859 B
15 i et inert opløsningsmiddel og opvarmes til en temperatur over 100°C, fortrinsvis mellem 150 og 250°C.
Som reaktive derivater af dicarboxylsyren IV kan man anvende methyl, ethyl eller phenylestere.
5 Diphenylether er et passende opløsningsmiddel for processen.
De reaktive derivater af dicarboxylsyren IV er kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge den generelle metode beskrevet i (9). Aminerne med den almene formel V er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved konventionelle metoder som beskrevet i (8).
10 c) En fremgangsmåde ifølge fremgangsmådevariant 3, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et isatinanhydridderivat med den almene formel VI omsættes med en lavere alkylester af en syre med den almene formel VII i nærværelse af en protonacceptor. Methyl- og ethylestere foretrækkes.
15 Som eksempler på proton accepto rer, der kan anvendes i denne reaktion, kan følgende nævnes: alkalialkoxider såsom natriummethoxid og natriumhydrid.
Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, eller i et opløsningsmiddel, som i sig selv er en 20 protonacceptor, såsom pyridin eller quinolin.
Reaktionen udføres fortrinsvis over stuetemperatur, fortrinsvis mellem 50 og 150°C.
Udgangsstofferne med den almene formel VI er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder beskrevet i (10).
25 Lavere alkylesterne af syren med den almene formel VII er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved den generelle metode beskrevet i (11).
DK 157859B
16 Når nitrilen med den almene formel VIII anvendes i denne proces, fås 1 2 en forbindelse med den almene formel I, hvori A er OH og A er NH. Nitrilerne med den almene formel VIII er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved kendte metoder.
5 d) En fremgangsmåde ifølge fremgangsmådevariant 4, hvilken frem- ' gangsmåde er ejendommelig ved, at omdannelsen af halogensubstituen- ten X i forbindelsen med den almene formel IX til en substituent A kan udføres ved hjælp af konventionelle metoder. Et eksempel på en sådan metode er omsætningen af forbindelsen IX med vandige opløs-10 ninger af natrium- eller kaliumhydroxid ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt. En anden metode er omsætningen af forbindelsen IX med et alkalimetalsalt af en alkan-syre, fortrinsvis i et aprot dipolært opløsningsmiddel såsom dimethyl-formamid, dimethylacetamid eller dimethylsulfoxid efterfulgt af hydro-15 lyse. Begge disse metoder giver forbindelser med den almene formel I, hvori A^ er OH.
Hvis der ønskes en forbindelse med den almene formel I, hvori A^ er 12 12 OR , hvor R er lavere alkyl, kan denne fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IX omsættes med en forbindelse 20 indeholdende en reaktiv alkoxidion, såsom et alkalilaverealkoxid.
Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt.
1 6 7
Hvis der ønskes en forbindelse I, hvori A er NR R , kan denne fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IX omsættes 6 7 25 med en amin NR R H. Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur mellem stuetemperatur og 200°C. Reaktionen kan om nødvendigt udføres under tryk.
Udgangsmaterialerne med den almene formel IX kan udføres ved den generelle metode illustreret i eksempel 4 i det nedenstående.
30 All.e de ovennævnte processer, a)-d), kan eventuelt udføres i nærværelse af en katalysator, der er kendt for at være nyttig i sådanne processer.
DK 157859B
17
Det er også muligt ved en i og for sig kendt fremgangsmåde at fremstille forbindelser med den almene formel I ud fra andre forbindelser omfattet af definitionen af denne almene formel.
Som eksempel på sådanne transformationer kan nævnes følgende: 5 Frie hydroxygrupper kan fx opnås ved at fjerne acylgrupper fra carboxylestere eller ved at fjerne lavere alkylgrupper fra lavere alkoxygrupper. Frie aminogrupper kan fx opnås ved at fjerne acylgrupper fra carboxamider eller ved at reducere nitrogrupper. Frie carboxylsyrer kan fx opnås ved at hydrolysere ester-, amid- eller 10 nitrilgrupper. På den anden side kan frie hydroxygrupper esterifi-ceres og etherificeres, primære og sekundære aminer acyleres til amider og carboxylsyrer esterificeres.
Ved syntetisering af forbindelser med den almene formel I under anvendelse af en hvilken som helst af de ovennævnte fremgangsmåder, 15 må hver gruppe i det anvendte udgangsstof være kompatibel med den aktuelle proces eller, om nødvendigt, være beskyttet gennem et eller flere reaktionstrin, og derefter omdannes til den ønskede gruppe.
Relevante eksempler på grupper, der kan beskyttes, er hydroxy-, carboxyl- og primære og sekundære aminogrupper. Eksempler på 20 sådanne beskyttelsesgrupper findes i (14).
Forbindelserne fremstillet ifølge fremgangsmåden ifølge opfindelsen er generelt karakteriseret ved den farmakologiske aktivitet anført i det foregående, hvilket gør dem nyttige til at modvirke visse fysiologiske abnormaliteter i en levende dyrekrop. Effektive mængder af de farma-25 kologisk aktive forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan indgives til en levende dyrekrop på flere måder, fx oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form af sterile opløsninger, suspensioner og ved implantering af pellets. Parenteral indgivelse kan ske intravenøst, subcutant, intramuskulært, intraperi-30 tonealt, intraartikulært og intradermalt. Andre indgivelsesmetoder er vaginalt, rektalt og topisk fx som salver, suppositorier og pulvere.
Som eksempel på levende væsener, der kan behandles med forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og med præp
DK 157859 B
18 arater indeholdende sådanne forbindelser til afhjælpning af de samme og/eller lignende tilstande som ovenfor beskrevet, kan der ud over homo sapiens nævnes følgende: kæle- og hobbydyr, såsom hunde og katte, og husdyr, såsom heste, køer, får og geder.
5 Farmaceutiske præparater fremstilles sædvanligvis ud fra en forudbe-. stemt mængde af en eller flere af forbindelserne fremstillet ved frem gangsmåden ifølge opfindelsen. Sådanne præparater kan være i form af pulvere, sirupper, suppositorier, salver, opløsninger, piller, kapsler, pellets eller tabletter, suspensioner, emulsioner, olieopløsninger, 10 etc., med eller uden, men fortrinsvis med, en hvilken som helst af en lang række af farmaceutisk acceptable vehikler eller bæremidler. Når den er i en blanding med et farmaceutisk vehikel eller bæremiddel, vil den aktive ingredient sædvanligvis udgøre fra ca. 0,01 til ca. 75 vægt%, normalt fra ca. 0,05 til ca. 15 vægt% af præparatet. Bære-15 midler såsom stivelse, sukker, talk, almindeligt anvendte syntetiske og naturlige gummier, vand og lignende kan anvendes i sådanne præparater. Bindemidler såsom polyvinylpyrrolidon og smøremidler såsom natriumstearat kan anvendes til at forme tabletter. Spræng-midler såsom natriumcarbonat kan også indgå i tabletter.
20 Selv om relativt små mængder, endog så lavt som 5,0 mg, af de aktive forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan anvendes i tilfælde af indgivelse til patienter med en relativt lav kropsvægt, er doseringsenhederne fortrinsvis 5 mg eller derover og fortrinsvis 25, 50 eller 100 mg eller endnu højere, naturligvis afhæng-25 igt af patienten der behandles, og det aktuelle ønskede resultat, hvilket vil være indlysende for fagfolk. Større intervaller synes at være 1-1000 mg per doseringsenhed.
De aktive midler, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan kombineres for indgivelse sammen med andre farmaceutisk aktive 30 midler såsom analgetica, steroider eller hormoner eller lignende, eller med puffere, antacider eller lignende, og andelen af det aktive middel eller midler i præparatet kan variere indenfor vide grænser. Det er kun nødvendigt, at den aktive bestanddel fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udgør en effektiv mængde, dvs. således
DK 157859B
19 at en hensigtsmæssig effektiv dosis vil opnås i overensstemmelse med den anvendte doseringsform. Naturligvis kan flere doseringsformer administreres omtrent samtidig. Den præcise individuelle dosis kan, såvel som den daglige dosis i et givet tilfælde, bestemmes ifølge 5 veletablerede medicinske og/eller veterinære principper under overvågning af den pågældende læge eller veterinær. De foreliggende forbindelser kan dog, når de anvendes terapeutisk, indgives i mængder på 1-1000 mg, fortrinsvis 5-250 mg pr. dag og per patient, delt i 1-4 eller flere doser over et hensigtsmæssigt tidsrum og afhængigt af 10 patienten og typen af patient, der behandles.
De følgende eksempler er tænkt til at belyse opfindelsens omfang, selvom de angivne forbindelser er af særlig interesse for de tiltænkte formål. Disse forbindelser er betegnet med kursiverede tal i de eksempler, hvor deres fremstilling er beskrevet, 15 og hvor deres systematiske navne er angivet. Der refereres senere hen til forbindelserne ved hjælp af en talkode, a:b, hvor a angiver nummeret på det eksempel, hvori fremstillingen af den aktuelle forbindelse er beskrevet, og b henfører til rækkefølgen af forbindelser fremstillet ifølge det eksempel. Således betegner præparat 1:2 det 20 andet præparat fremstillet ifølge eksempel 1.
Strukturerne for forbindelserne ifølge eksemplerne 1-21 er bekræftet ved hjælp af NMR og elementaranalyse. De angivne NMR data er opnået ved hjælp af et 60 MHz instrument (Perkin-Elmer R 12). De fleste af følgende i nedenstående eksempler fremstillede forbindelser 25 er blevet isoleret i fri form. Nogle af dem er blevet omdannet til deres salte med farmaceutisk acceptable kationer eller til syreadditionssalte ved hjælp af konventionelle metoder og hensigtsmæssige reagenser.
EKSEMPEL 1 30 En blanding af 10 dele 1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quino-lin-3-carboxylsyreethylester, 4 dele anilin, og 40 dele pyridin opvarmes til 125°C i 3 timer. Den dannede ethanol afdestilleres konti- 20
DK 157 859 B
nuert. Det dannede produkt N-phenyM ,2-dihydro-4-hydroxy-1-me-thyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid tf) udfældes ved afkøling til stuetemperatur, filtreres fra, og omkrystalliseres af pyridin. Smeltepunkt 199-200° C.
5 På principielt samme måde fremstilles følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer: 2. N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-1 -methyl-2-oxo-quino-lin-3-carboxamid, smeltepunkt 192-193°C.
3. N-1 -diphenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-qu i nol i n-3-carboxamid, 10 smeltepunkt 260°C.
4. N-(3-hydroxyphenyl)-1,2-di hyd ro-4-hyd roxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
5. N-phenyl-1,2-di hyd ro-6-dimethylamino-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 193°C.
15 6. N-phenyl-1,2-dihydro-4,6-dihydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3- carboxamid, smeltepunkt 252°C.
7. N-(4-carboxymethylphenyl)-1,2-dihydro-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-qu inol i n-3-carboxamid.
8. N-[2-chIorphenyl]-1,2-di hyd ro-4-hyd roxy-1-methyl-2-oxo-qu i nol in -20 3-carboxamid, smeltepunkt 211-213°C.
9. N-[4-chlorphenyl]-1, 2-dihydro-4-hyd roxy-1-methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid, smeltepunkt 212-213°C.
10. N-phenyl-1,2-dihydro-1-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carbox-amid, smeltepunkt 169-172°C.
25 11. N-[4-dimethylaminophenyl]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2- oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 190-192°C.
12. N-[4-carboxymethylphenyl]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 237-239°C.
13. N-[4-hydroxyphenyl]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-30 quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 233-234°C.
19. N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-isopropyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 155°C.
15: N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-isobutyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 143°C.
DK 157859B
21 16. N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1-n-propyl-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 149°C.
/7. N-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quino-lin-3-carboxamid, smeltepunkt 208°C.
5 18. N-phenyl-6-chlor-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quino- lin-3-carboxamid, smeltepunkt 200°C.
19. N-phenyl-1,2-dihydro-5-fluor-4-hydroxy-1-methyI-2-oxo-quino-lin-3-carboxamid, smeltepunkt 175°C.
20. N - [4-nitrophenyl]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-qu i no-10 lin-3-carboxamid, smeltepunkt 300°C.
21. N-[4-methylaminophenyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 204°C.
22. N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-8-methoxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 163°C.
15 23. N- [4-diethylaminophenyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo- quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 140°C.
24. N-[4-pyrrolidinophenyl]-l,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 253°C.
25. N-(4-carboxymethoxyphenyl)-6-n-butyl-1,2-dihydro-4-hydroxy- 20 1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
26. N-(4-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
27. N-(3-n-butylthiophenyl)-6-n-butoxy-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
25 28. N-(4-bromphenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quino- lin-3-carboxamid.
29. N-(3-cyanophenyl)-6-brom-1,2-dihydro-1-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
30. N-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2-dihydro-1-ethyl-4-hydroxy-2-30 oxo-quinolin-3-carboxamid.
31. N- [4-(N-n-butyl-N-n-propyI-amino)phenyl]-6-acetoxy-1,2-dihy-dro-1 -ethyl-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
32. N-(4-methoxycarboxylmethyl-phenyl)-1,2-dihydro-6-dimethyl-ami no-1-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
35 33. N-(4-carboxyphenyl)-6-n-butylamino-1,2-dihydro-4-hydroxy-1- methyl-2-oxo-quino!in-3-carboxamid, natriumsalt.
DK 157859B
22 34. N-(3-i-butyryIphenyl)-6-acetylamino-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
35. N-(3,4-methylendioxyphenyl)-1, 2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 227°C.
5 36. N-(4-piperidinophenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6,7-meth- ' ylenedioxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, hydrochlorid.
37. N-(4-n-butylaminophenyl)-1,2-dihydro-4,6-dihydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
38. N-(4-ethoxycarbonylmethyIphenyl)-1-cyclohexyl-1,2-dihydro-4-10 hydroxy-2-oxo-quinoiin-3-carboxamid.
39. N-phenyl-1-(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quino-lin-3-carboxamid.
40. N-phenyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
15 41. N-(4-acetylaminophenyl)-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo- quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 231-234°C.
42. N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-5-nitro-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid, smeltepunkt 260°C.
43. N-phenyl-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quino-20 lin-3-carboxamid, smeltepunkt 200-204°C.
44. N-(4-allylphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolm-3-carboxamid.
45. N-(4-ethylaminophenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
25 46. N-phenyl-1,2-dihydro-1,6-dimethyl-4-hydroxy-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid, smeltepunkt 201 °C.
47. N-(4-dimethylaminophenyl)-l -ally 1-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 170-173°C.
48. N-(4-acetylphenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quino-30 Ιίη-3-carboxamid, smeltepunkt 212°C.
49. N-(3-methylmercaptophenyI)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 153°C.
50. N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-(4-methylphenyf)-2-oxo-quino-lin-3-carboxamid.
35 51. N-phenyl-l-allyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2~oxo-quinolin-3-carbox- amid, smeltepunkt 168-171°C.
DK 157859B
23 52. N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-(4-methylcyclohexyl)-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
53. N-phenyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1 - (4-methoxycyclohexyl)-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
5 54. N-(4-pivaloyloxyphenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo- quinolin-3-carboxamid.
EKSEMPEL 2
En blanding af 14 dele N-phenylcarbamoyl-dimethylmalonat og 7 dele 4-methoxy-N-methyl-anilin opvarmes til 200°C i 3 timer. Den dannede 10 methanol afdestilleres kontinuert. Reaktionsblandingen hældes ud i varm eddikesyre, og det dannede produkt N-phenyl-1,2-dihydro- 4-hydroxy-6-methoxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (7) (samme forbindelse som 1:2) udfældes og frafiltreres. Smeltepunkt 192-193°C.
15 På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra N-phenylcarbamoyl-dimethylmalonat og indolin og 1,2,3,4-tetrahydro-quinolin: 2. N-phenyl-1,2-dihydro-l ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 215-217°C, og 20 3. N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,8-trimethylen-quinolin-3- carboxamid, smeltepunkt 177-178°C.
EKSEMPEL 3
En blanding af 27 dele N-phenylcarbamoyleddikesyreethylester i 75 dele dimethylformamid tilsættes 5,3 dele af en 60o’s suspension af 25 natriumhydrid i mineralolie. Blandingen opvarmes til 80°C i 15 minutter. En opløsning af 22 dele N-methylisatinsyreanhydrid (= 1-methyl-2H-3,1 -benzoxazin-2,4(1 H)dion) i 125 dele dimethylformamid tilsættes. Reaktionsblandingen opvarmes derefter til 110°C i 30 minutter og afkøles til stuetemperatur. Det krystallinske bundfald filtreres fra, og
DK 157859B
24 der tilsættes methyienchlorid og vandig saltsyre. Der rystes indtil faserne er klare, hvorefter methylenchloridfasen vaskes med vand og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen omkrystalliseres i pyri-din, hvilket giver N-phenyM ,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-5 quinolin-3-carboxamid (7) (samme forbindelse som 1:1). Smeltepunkt 199-200°C.
% EKSEMPEL 4
En blanding af 46 dele 1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quino-lin-3-carboxylsyremethylester og 240 dele phosphoroxychlorid opvarm-10 es til 80°C i 2 timer. Overskud af phosphoroxychlorid destilleres fra under vakuum. Remanensen afkøles til 0°C og opløses i methanol. Is og vand tilsættes. Det krystallinske bundfald af 1,2-dihydro-4-chlor-l-methyl-2-oxo-quinoIin-3-carboxylsyremethylester filtreres fra og tørres. Smeltepunkt 108°C.
15 En blanding af 65 dele 1,2-dihydro-4-chlor-l-methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxylsyremethylester, 17,3 dele 63% vandig brombrintesyre og 36,3 dele eddikesyreanhydrid opvarmes til 65°C i fire timer og lades derefter henstå natten over ved stuetemperatur. De dannede krystaller filtreres fra og opløses derefter i vandig natriumhydroxid og 20 ekstraheres med methyienchlorid.
Den vandige fase gøres sur. Det krystallinske bundfald af 1,2-di-hydro-4-chIor-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxylsyre filtreres fra og tørres. Smeltepunkt 228°C.
En blanding af 13,8 dele 1,2-dihydro-4-chlor-l-methyl-2-oxo-quino-25 Ιίη-3-carboxylsyre, 60 dele methyienchlorid og 12,4 dele triethylamin afkøles til -10°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 7,3 dele thionylchlorid i 18 dele methyienchlorid, medens reaktionsblandingen omrøres. Omrøringen fortsættes ved 0°C i 1,5 time, hvorefter der dråbevis tilsættes 6,3 dele anilin ved -10°C, hvorefter temperaturen 30 lades stige til stuetemperatur. Der tilsættes isvand, og krystallerne af N-phenyl-1,2-dihydro-4-chlor-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid filtreres fra og tørres. Smeltepunkt > 260°C.
DK 157859B
25
En blanding af 1 del vandfri natriumacetat, 1 del dimethylformamid og 1 del N-phenyl-4-chlor-1,2-dihydro-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-car-boxamid opvarmes til 150°C i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, tilsættes vandig saltsyre og ekstraheres derefter med 5 ethylacetat. Fra ekstrakten fås, efter inddampning til tørhed og omkrystallisering i pyridin, N-phenyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quino!in-3-carboxamid (7) (samme forbindelse som 1:1). Smeltepunkt 199-200°C.
EKSEMPEL 5 10 En blanding af 1 del N-phenyl-1,2-dihydro-4-methoxy-1-methyl-2- oxo-quinolin-3-carboxamid (fremstillet ifølge eksempel 6) og 5 dele 5 M vandig saltsyre tilbagesvales i 2,5 time, afkøles til stuetemperatur, og neutraliseres derefter med vandig natriumhydroxid. Det opnåede krystallinske produkt filtreres fra og omkrystalliseres i pyridin, 15 hvorved fås N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quino-lin-3-carboxamid (7) (samme forbindelse som 1:1). Smeltepunkt 199-200° C.
Det samme resultat opnås, hvis den i det ovenstående eksempel angivne 5 M vandige saltsyreopløsning erstattes af 63% vandig brom-20 brintesyre.
Det samme resultat opnås også, hvis 1 del N-phenyl-Ί ,2-dihydro-4-methoxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid tilbagesvales med 5 dele vandig 5 M natriumhydroxidoplosning i 1 time, og reaktionsblandingen neutraliseres med vandig saltsyre og oparbejdes som beskrevet oven-25 for.
EKSEMPEL 6
En blanding af 20 dele 1,2-dihydro-4-chlor-l-methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxylsyremethylester (jvf. eksempel 4), 5,2 dele natriummethoxid og 200 dele methanol omrøres ved 40°C i 3 timer, tillades at afkøle til 30 stuetemperatur og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed under
DK 157859B
26 vakuum og remanensen opløses i methylenchlorid og ekstraheres med vandig 2 M natriumhydroxidopløsning og med isvand. Methylenchlorid-opløsningen inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen størkner og består af 1,2-dihydro-4~methoxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carbox-5 ylsyremethylester. Smeltepunkt 80°C.
En blanding bestående af 12,3 dele 1 ,2-dihydro-4-methoxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxylsyremethylester, 2 dele natriumhydroxid, 2,5 dele vand og 50 dele dioxan tilbagesvales i 2,5 time. Det dannede bundfald filtreres fra og opløses i vand. Den vandige opløsning 10 vaskes med methylenchlorid, og gøres derefter sur med vandig saltsyre. Det dannede bundfald består af 1,2-dihydro-4-methoxy-1-me-thyl-2-oxo-quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 177°C.
En opløsning af 4,7 dele 1,2-dihydro-4-methoxy-1-methyl-2-oxo-quino-lin-3-carboxylsyre, og 4,2 dele triethylamin i 45 dele chloroform 15 afkøles til -6°C, hvorefter der dråbevis og under omrøring tilsættes en opløsning af 2,6 dele thionylchlorid i 9 dele chloroform. Temperaturen tillades at stige til 0°C, og efter 1 times forløb tilsættes 2,1 dele anilin dråbevis.
Reaktionsblandingen tillades at varme op til stuetemperatur og eks-20 traheres derefter med vand og vandig natriumhydrogencarbonatop-løsning. Chloroformopløsningen inddampes til tørhed under vakuum, og remanensen omkrystafliseres i butanon, hvorved fås N-phenyl-1,2-dihydro-4-methoxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (7}. Smeltepunkt 232-234°C.
25 På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
2. N-phenyl-4-n-butoxy-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-car-boxamid.
3. N-(4-dimethylaminophenyl)-1,2-dihydro-4-rnethoxy-1-methyl-2-oxo-30 quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 217°C.
4. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-methoxy-1-methyl-2-oxo-quino-lin-3-carboxamid, smeltepunkt 211°C.
27 :
DK 157859B
5. N-methyl-N-(4-methylami nophenyl )-4-n-butoxy-1,2-dihydro-1-isobutyl-2-oxo-qu i nolin-3-carboxamid.
6. N-ethyl-N-2-pyridyl-1,2-dihydro-6-dimethylamino-4-methoxy-1-methyl -2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
5 EKSEMPEL 7
En blanding af 5 dele 1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quino-lin-3-carboxylsyremethylester, 2,5 dele 2-aminothiazol og 20 dele pyridin opvarmes til 125°C i 4 timer. Den dannede methanol afdestil-leres kontinuert. Det dannede produkt, N-(2-thiazolyl)-1,2-dihydro-10 4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (7), fælder ud ved afkøling til stuetemperatur, filtreres fra og omkrystalliseres i pyridin. Smeltepunkt 251-253°C.
På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
15 2. N - [2-pyridyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-qu i nol in-3- carboxamid, smeltepunkt 180-181°C.
3. N-[2-(4-methyl-thiazolyl)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 206°C.
4. N-pyrazinyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-20 carboxamid, smeltepunkt 218-220°C.
5. N-[2-pyrimidinyl] -1, 2-di hyd ro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-qu i nol in - 3-carboxamid, smeltepunkt 220-222°C.
6. N-[2-pyridyl]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 - isopropyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid, smeltepunkt 209°C.
25 7. N-[2-pyridyl]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-isobutyl-2-oxo-quinolin-3- carboxamid, smeltepunkt 167°C.
8. N-[2-thiazolyl] -1,2-dihydro-4-hydroxy-1-isobutyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid, smeltepunkt 239°C.
9. N-[2-thiazolyl]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-isopropyl-2-oxo-quinolin-30 3-carboxamid, smeltepunkt 231°C.
DK 157859 B
28 10. N-[2-pyridyl]-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1-n-propyl-quinolin- 3-carboxamid, smeltepunkt 181°C.
11. N-[2-thiazolyl]-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1-n-propyl-quinolin- 3-carboxamid, smeltepunkt 211°C.
5 12. N-(3-pyridyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin- ' 3-carboxamid, smeltepunkt 215°C.
13. N-(4-pyridyl)-6-n-butyI-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
14. N-(5-chlor-2-pyridyl)-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-10 qutnolin-3-carboxamid.
15. N-(2-methoxy-5-pyridyl)-6-n-butoxy-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carbQxamid.
16. N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
15 17. N-(4-methyl-2-thiazolyl)-6-chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-meth- yl-2-oxo-quinol in-3-carboxamid.
18. N-(5-chlor-2-thiazolyl)-1,2-dihydro-5-fluor-4-hydroxy-1-methyl--2-oxo-qu i nol in-3-carboxamid.
19. N-pyrazinyl-1 -ally 1-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-car-20 boxamid, smeltepunkt 230-232°C.
20. N-(2-thiazolyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy- 1-methyl-2-oxo-5-nitro-quinolin-3-ca rboxamid.
21. N-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-6-dimethylamino-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinol in -3-carboxamid.
25 22. N-(3-pyridazinyl)-6-n-butylamino-1,2-dihydro-1-ethyl-4-hydroxy- 2-oxo-qui nol in-3-carboxamid.
23. N-(2-thiazolyl)-6-acetylamino-1,2-dihydro-l-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-quinol in-3-carboxamid.
24. N-(2-imidazolyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-30 3-carboxamid, hydrochlorid, smeltepunkt 287°C.
25. N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-1,2-dihydro-1-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-oxo-qui nol in-3-carboxamid.
26. N-(4-imidazolyl)-l ,2-dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-4,6-dihydroxy-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
35 27. N- (3-pyrazolyl) -1 -cyclohexyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quino- lin-3-carboxamid.
DK 157859 B
29 28. N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 274°C.
29. N-[4-(2,6-dimethylpyrimidyl)]-1,2 dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 260°C.
5 30. N-[5-(2-methoxypyridyi)]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2- oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 201°C.
31. N-[2-(4,5-dihydrothiazolyl)]-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl- 2- oxo-quinolin-3-carboxamid.
EKSEMPEL 8 Ί0 En blanding bestående af 34,5 dele N-(4-nitrophenyl)-1,2-dihydro- 4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (1:20), 0,3 dele platinoxid og 330 dele toluen hydrogeneres ved 50°C og under 5 atm. tryk. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen krystalliser, hvorved fås N-(4-amino-15 phenyl )-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (7). Smeltepunkt 300°C.
2. N-phenyl-5-ami no-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-qu i nolin- 3- carboxamid, smeltepunkt 219°C (ud fra forbindelse 1:42).
3. N-(4-aminophenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-20 oxo-quinolin-3-carboxamid (ud fra forbindelse 20:42).
4. N-methyl-N-phenyl-5-amino-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (ud fra forbindelse 20:36).
5. N-(2-thiazolyl)-5-amino-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (ud fra forbindelse 7:20).
25 6. N-methyl-N -(2-thiazolyl)-5-amino-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl- 2-oxo-quinolin-3-carboxamid (ud fra forbindelse 20:70).
EKSEMPEL 9
En blanding af 2 dele N-(4-aminophenyI)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, 5 dele pyridin og 10 dele eddike-30 syreanhydrid lades henstå natten over ved stuetemperatur. Der til-
DK 157859 B
30 sættes vand, og bundfaldet filtreres fra og vaskes med 2 M vandig saltsyre, vand, methanol og ethylether, hvorved fås N-(4-acetyl-aminophenyl)-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carb-oxamid [1). Smeltépunkt 231 -234°C. (Samme forbindelse som 1:41).
5 På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra ' de tilsvarende udgangsmaterialer: 2. N-methyl-N-phenyl-4-acetylamino-1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (ud fra forbindelse 10:5).
3. N-methyl-N-phenyl-4-(N-acetyl-N-methy!amino)-1,2-dihydro-l -10 methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (ud fra forbindelse 10:6).
4. N-methyl-N-phenyl-4-acetoxy-1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid, smeltepunkt 260°C (ud fra forbindelse 1:43).
EKSEMPEL 10
En reaktionsblanding bestående af 12 dele N-phenyi-4-chlor-1,2-di-15 hydro-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, 25 dele koncentreret ammoniakvand og 60 dele methanol opvarmes i en autoclav ved 100°C i 48 timer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreres det dannede bundfald fra, omkrystalliseres i pyridin og tørres, hvorved fås N-phenyl-4-amino-1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (7).
20 Smeltepunkt 248°C.
På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
2. N-phenyl-1,2-dihydro-1-methyl-4-methylamino-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
25 3. N-phenyl-1,2-dihydro-4-dimethylamino-1 -methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid.
4. N-phenyl-4-n-butylamino-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid.
5. N-methyl-N-phenyl-4-amino-1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-quinolin-30 3-carboxamid, smeltepunkt 227°C.
DK 157859B
31 6. N-methyl-N-phenyl-l,2-dihydro-1-metbyl-4-methylamino-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 250°C.
7. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-dimethylamino-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 169°C.
5 8. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-6-methoxy-1-methyl-4-methylam- ino-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
9. N-methyl-N-phenyl-7-chlor-l ,2-dihydro-1 -methyl-4-methylamino- 2- oxo-quinolin-3-carboxamid.
10. N-methyl-N-phenyl-1-allyl-4-amino-l ,2-dihydro-2-oxo-quinolin-10 3-carboxamid.
77. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-1,6-dimethyl-4-dimethylamino-2-oxo-qui nol i n-3-carboxamid.
72. N-(4-methoxypheny0-N-methyl-4-amino-1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-qu i nol in-3-carboxamid.
15 13. N-(4-chlorphenyl)-N-methyl-4-amino-1,2-dihydro-1-methyl-2- oxo-quinol in-3-carboxamid.
74. N- (2-thiazolyl)-4-amino-1,2-dihydro-1,8-ethylen-2-oxo-quinolin- 3- carboxamid.
75. N-pyrazinyl-1,2-dihydro-4-methylamino-2-oxo-1,8-trimethylen-20 quinolin-3-carboxamid.
16. N-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-4-dimethylamino-1,8-ethylen-2-oxo-qui nol in-3-carboxamid.
77. N-methyl-N-(2-thiazolyl)-4-amino-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-qui-nol in-3-carboxamid.
25 18. N-methyl-N-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-1 -methyl-4-methylamino-2- oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
19. N-methyl-N-pyrazinyl-1,2-dihydro-4-dimethylamino-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
20. N-phenyl-4-amino-1,2-dihydro-1,8-ethylen-2-oxo-quinolin-3-car-30 boxamid.
27. N-phenyl-1,2-dihydro-4-methylamino-2-oxo-l ,8-trimethylen-quino-lin-3-ca rboxamid.
22. N-(4-dimethylaminophenyl)-1,2-dihydro-4-dimethylamino-1,8-ethylen-2-oxo-quinoIin-3-carboxamid.
EKSEMPEL Π
DK 157859 B
32
En reaktionsblanding bestående af 18 dele N-methylisatinsyreanhydrid, 18 dele N-phenyl-cyanoacetamid, 100 dele pyridin og 10 dele triethyl-amin omrøres ved stuetemperatur i 5 dage. Der tilsættes vand, og det 5 dannede bundfald fjernes ved filtrering. Filtratet gøres surt og ' ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring og inddampning til tørhed under vakuum giver ekstrakten en krystallinsk remanens bestående af N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-imino-1 -methyl-quino-lin-3-carboxamid (1}. Smeltepunkt 275-277°C.
10 På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
2. N-phenyl-6-chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-imino-1 -methyl-quino-fin-3-carboxamid.
3. N-(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-imino-1 -methyl-quino-15 lin-3-carboxamid.
EKSEMPEL 12
En blanding af 10 dele 1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxylsyreethylester, 5 dele anilin og 40 dele pyridin opvarmes til 125°C i 3 timer. Den dannede ethanol afdestilleres kon-20 tinuert. Produktet, N-phenyl-1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (Γ) (samme forbindelse som 2:2), fælder ud ved afkøling til stuetemperatur, filtreres fra og omkrystalliseres i pyridin. Smeltepunkt 215-217°C.
På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra 25 de tilsvarende udgangsmaterialer.
2. N-(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-l,8-ethylen-4-hydroxy-6-methyl-2-.oxo-quinolin-3-carboxamid.
3. N-(4-dimethylaminophenyl)-1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydroxy-6-methoxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
DK 157859B
33 4. N-(3-butylthiophenyl)-1,2-dihydro-6,7-dimethoxy-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
5. N-(4-hydroxyphenyl)-1 ,2-dihydro-l ,8-ethylen-6-fluor-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
5 6. N-(4-carboxymethylphenyl)-1,2-dihydro~1,8-ethylen-4-hydroxy-2- oxo-quinolin-3-carboxamid, calciumsalt.
7. N-(4-pyrrolidinophenyl)-1,2-dihydro-l ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, hydrochlorid.
8. N-(4-dimethylaminophenyI)-1,2-dihydro-l,8-ethylen-4-hydroxy-2-Ί0 oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 230°C.
EKSEMPEL 13
En blanding af 10 dele 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-l ,8-trimethylen-quinolin-3-carboxylsyreethylester, 5 dele anilin og 40 dele pyridin opvarmes til 125°C i 3 timer. Den dannede ethanol afdestilleres konti-15 nuert. Produktet, N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,8-trime-thylen-quinolin-3-carboxamid (1) (samme forbindelse som 2:3), udfældes ved afkøling til stuetemperatur, filtreres fra og omkrystalliseres i pyridin. Smeltepunkt 177-178°C.
På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra 20 de tilsvarende udgangsmaterialer.
2. N-(4-n-pentanoyloxyphenyl)-6-chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,8-trimethy len-quinolin-3-carboxamid.
3. N-(4-dimethylaminophenyl)-1,2-dihydro-6-dimethylamino-4-hyd-roxy-2-oxo-1,8-trimethylen-quionolin-3-carboxamid.
25 4. N-(4-n-butylaminophenyl)-6-i-butyrylamino-1,2-dihydro-4-hyd- roxy-2-oxo-1,8-trimethy len-quinolin-3-carboxamid.
5. N-(4-acetylaminophenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-6,7-methylendi-oxy-2-oxo-1,8-trimethylen-quinolin-3-carboxamid.
6. N-(4-carboxymethyloxyphenyl)-l ,2-dihydro-4,6-dihydroxy-2-oxo- 30 1,8-trimethylen-quinolin-3-carboxamid, natriumsalt.
7. N-(4-dimethylaminophenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-l,8-tri-methylen-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 208°C.
EKSEMPEL 14 34
DK 157859B
En blanding af 10 dele 1,2-dihydro-l ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxylsyreethylester, 4 dele anilin og 40 dele pyridin opvarmes til 125°C i 3 timer. Den dannede ethanol afdestilleres kon-5 tinuert. Produktet, N-phenyl-1,2-dihydro-l ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid (7) (samme forbindelse som 2:2), udfældes ved afkøling til stuetemperatur og filtreres fra. Smeltepunkt 215-217°C.
På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra 10 de tilsvarende udgangsmaterialer.
2. N-(3-pyridyl)-l,2-dihydro-l,8-ethylen-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
3. N-(4-pyridyl)-6-n-butyl-l ,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,8-trime-thylen-quinolin-3-carboxamid.
15 4. N-(5-chlor-2-pyridyl)-l,2-dihydro-6,7-dimethoxy-l,8-ethylen-4- hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
5. N-(2-methoxy-5-pyridyl)-l ,2-dihydro-6-fluor-4-hydroxy-2-oxo- I, 8-trimethylen-quinolin-3-carboxamid.
6. N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-6-chlor-l,2-dihydro-l,8-ethylen-4-20 hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
7. N-(4-methyl-2-thiazolyl)-l ,2-dihydro-6-dimethylamino-4-hydroxy- 2- oxo-l ,8-trimethylen-quinolin-3-carboxamid.
8. N-(5-chlor-2-thiazolyl)-l,2-dihydro-6-i-butyrylamino-l,8-ethyl-en-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
25 9. N-pyrazinyl-1,2-dihydro-l ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin- 3- carboxamid, smeltepunkt 244°C.
10. N-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-l,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quino-Ιίη-3-carboxamid.
II. N-(2-thiazolyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-l,8-trimethylen-30 quinolin-3-carboxamid.
12. N-(3-pyridazinyl)-l,2-dihydro-4,6-dihydroxy-1,8-ethylen-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
13. N-(2-pyrimidinyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-l,8-trimethylen-quinolin-3-carboxamid.
DK 157859B
35 74. N-(2-imidazolyl)-1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quino-lin-3-carboxamid.
75. N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,8-trimethylen-quinolin-3-carboxamid.
5 16. N-(4-imidazolyl)-1,2-dihydro-1 ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quino- lin-3-carboxamid.
77. N-pyrazinyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo~l ,8-trimethylen-quino-Ιίη-3-carboxamid, smeltepunkt 243°C.
EKSEMPEL 15 10 Til en blanding af 27 dele N-phenylcarbamoyleddikesyreethylester i 75 dele dimethylformamid sættes 5,3 dele af en 60°o natriumhydridsuspen-sion i mineralsk olie. Blandingen opvarmes til 80°C i 15 minutter. Der tilsættes en opløsning af 22 dele N-methyli'satinsyreanhydrid (=1-me-thyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)dion) i 125 dele dimethylformamid.
15 Reaktionsblandingen opvarmes derefter til 110°C i 30 minutter og afkøles til stuetemperatur. Det krystallinske bundfald filtreres fra og vaskes med vand, methanol og ethylether, og består af N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-qu i nol in-3-carboxamidnatrium-salt (1).
20 EKSEMPEL 16
Den generelle fremgangsmåde, beskrevet i eksempel 6 ovenfor, anvendes til fremstilling af de følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
7. N-(2-thiazolyl)-1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-methoxy-2-oxo-quinolin-25 3-carboxamid.
2. N-pyrazinyl-1,2-dihydro-4-methoxy-2-oxo-1,8-trimethylen-quino-lin-3-carboxamid.
3. N-(2-pyridyl)-4-n-butoxy-1,2-dihydro-1,8-ethylen-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid.
EKSEMPEL 17 36
DK 157859B
Den generelle fremgangsmåde, beskrevet i eksempel 6 ovenfor, anvendes til fremstilling af de følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
5 7. N- (2-thiazoly I)-1,2-dihydro-4-methoxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid.
2. N-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-4-i-butoxy-1-methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid.
EKSEMPEL 18 10 Den generelle fremgangsmåde, beskrevet i eksempel 6 ovenfor, an vendes til fremstilling af de følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
7. N-phenyl-1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-methoxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
15 2. N-phenyl-1,2-dihydro-4-methoxy-2-oxo-1,8-trimethylen-quinolin- 3-carboxamid.
3. N-(4-dimethylaminophenyl)-1,2-dihydro-4-ethoxy-1,8-ethylen-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
EKSEMPEL 19 20 En reaktionsblanding bestående af 13 dele N-methylmalonanilinsyre- methylester, 4,2 dele natriummethoxid og 62 dele dimethylformamid opvarmes til 100°C under vakuum i 40 minutter, hvorved den dannede methanol destilleres af, hvorefter 6,4 dele 1,8-trimethylenisatinsyre-anhydrid (=6,7-dihydro-1H,3H,5H-pyrido(3,2,1-ij)(3,1)-benzoxazin-25 1,3-dion) tilsættes ved 80°C. Reaktionsblandingen opvarmes derefter til 110°C under omrøring og under vakuum i 40 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes vand, og den fremkomne opløsning ekstraheres med ethylether. Den vandige fase gøres sur med saltsyre
DK 157859B
37 og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed. Den krystallinske remanens vaskes med acetone og tørres, hvorved fås N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro- 4-hydroxy-2-oxo-1,8-trimethylen-quinolin-3-carboxamid (1). Smelte-5 punkt 234°C.
På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
2. N-(4-fluorphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-hydroxy-2-oxo-1,8-trime-thylen-quinolin-3-carboxamid.
10 3. N-allyl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-l ,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo- 1,8-trimethylen-quinolin-3-carboxamid.
EKSEMPEL 20 1,73 dele phosphortrichlorid tilsættes dråbevis til en opløsning af 8,1 dele N-methylanilin i 40 dele tør toluen under omrøring. Omrøringen 15 fortsættes ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter der tilsættes 6,15 dele 1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -allyl-2-oxo-quinolin-3-carboxyl-syre. Reaktionsblandingen opvarmes til 100°C i 2 timer, og køles derefter ned.
Reaktionsblandingen ekstraheres med en 2 M natriumhydroxidopløs-20 ning, og den fremkomne ekstrakt neutraliseres og gøres klar ved filtrering.
Filtratet gøres surt, og det dannede bundfald filtreres fra og opløses i methylenchlorid, og den fremkomne opløsning gøres klar ved filtrering og inddampes til tørhed. Den krystallinske remanens vaskes med 25 acetone og tørres. Det fremkomne produkt består af N-methyl-N-phenyl-1 ,2-dihydro-l-ally l-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, (1). Smeltepunkt 204°C.
På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer:
DK 157859 B
38 2. N-methyl-N-phenyl-7-chlor-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 193°C.
3. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-6-dirnethylamino-4-hydroxy-l-me-thyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt >300°C.
5 4. N-(4-chlorphenyl)-N-methyI-l,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy- 1- methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 197°C.
5. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 240°C.
6. N-(4-methoxyphenyi)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-10 l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 220°C.
7. N-l-diphenyl-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid.
8. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4,6-dihydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
15 9. N-(4-piperidinophenyl)-N-methyl-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl- 2- oxo-quinolin-3-carboxamid.
10. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-l-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-quino-ltn-3-ca rboxamid.
11. N-[4-carboxymethylphenyl]-N-methyl-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1-20 methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
12. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-isopropyl-2-oxo-quinolin-3-carbaoxamid.
13. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-isobutyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
25 19. N-methy!-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-l-n-propyl- quinolin-3-ca rboxamid.
15. N-methyl-N-phenyl-6-chlor-l ,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
16. N-methyl-N-phnyl-1,2-dihydro-5-fluor-4-hydroxy-l-methyl-2-30 oxo-quinolin-3-carboxamid.
77. N-methyl-N-phenyl-5-dimethylamino-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
18. N-methyl-N-[4-methylaminophenyl]-l,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
35 19. N-methyl-N-phenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-8-methoxy-l-methyl- 2-oxo-quinoiin-3-ca rboxamid.
DK 157859 B
39 20. N-methyI-N-[4-diethylaminophenyI]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-qu i nol in-3-carboxamid.
27. N-methyl-N-[4-pyrrolidinophenyl]-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl -2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
5 22. N-(3-n-butylthiophenyl)-N-methyl-6-n-butoxy-1,2-dihydro-4-hyd- roxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
23. N-(4-bromphenyl)-N-methy 1-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
24. N-(3-cyanophenyl)-N-methyl-6-brom-1,2-dihydro-1-ethyl-4-hyd-10 roxy-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
25. N-methyl-N-(4-methylsulfonylphenyI)-l ,2-dihydro-l -ethyl-4-hyd~ roxy-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
26. N-[4-(N-n-butyl-N-n-propyl-amino)phenyl-N-methyl-6-acetoxy-1,2-dihydro-l -ethyl-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
15 27. N-(4-carboxyphenyl)-N-methyl-6-n-butylamino-1,2-dihydro-4- hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, natriumsalt.
28. N-(3-i-butyrylphenyl)-N-methyl-6-acetylamino-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
29. N-methyl-N-(3,4-methylendioxyphenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy- 20 1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
30. N-methyl-N-(4-piperidinophenyl) -1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl -6,7-methylendioxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, hydrochlorid.
31. N-(4-n-butylaminophenyl)-N-methyl-l ,2-dihydro-4,6-dihydroxy- 1- methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
25 32. N-(4-ethoxycarbonylmethylphenyl)-N-methyl-1 -cyclohexyl-1,2- dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
33. N-methyl-N-phenyl-1 -(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy- 2- oxo-quinolin-3-carboxamid.
24. N-methyl-N-phenyl-1 -(4-methoxyphenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-30 2-oxo-quinoiin-3-carboxamid.
35. N-(4-acetylaminophenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-me-thyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
36. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-5-nitro-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
35 37. N-phenyl-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methy!-2-oxo-quino- lin-3-carboxamid, smeltepunkt 200-204°C.
DK 157859 B
40 38. N-methyl-N-phenyl-l,2-dihydro-1,6-dimethyl-4-hydroxy-2-oxo-quinoiin-3-carboxamid.
39. N-(4-dimethylaminophenyl)-N-methyl-l-allyM,2-dihydro-4-hyd-roxy-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
5 90. N-(4-acetylphenyl)-N-methyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl- 2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
91. N-methyl-N-(3-methylmercaptophenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-qu i nol in-3-ca rboxamid.
92. N-methyI-N-[4-nitrophenyl]-l ,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyI-2-10 oxo-quinolin-3-carboxamid.
93. N-(3-hydroxy phenyl) -N-methyl-l ,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinol in-3-ca rboxamid.
99. N-(4-carboxymethylphenyl)-N-methyl-l ,2-dihydro-6,7-dimethoxy- 4-hydroxy-1 -methyl -2-oxo-quinol in -3-ca rboxamid.
15 95. N-(4-carboxymethoxyphenyl)-N-methyl-6-n-butyI-1,2-dihydro-4- hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
96. N-(4-methoxycarbonyImethoxyphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
97. N-(4-methoxycarboxymethyl-phenyl)-N-methyl-l, 2-dihydro-6-di-20 methylamino-l-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
98. N-(4-acetoxyphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
99. N-(4-ethylaminophenyl)-N-methyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-1-me-thyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
25 50. N-methyl-N-(4-pivaioyloxyphenyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-1-me- thyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
57. N-ethyl-N-(2-thiazolyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
52. N-propyl-N-(2-pyridyl)-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-30 quinolin-3-carboxamid.
53. N-methyl-N-[2-(4-methyl-thiazolyl)]-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
59. N-(2-methoxy-ethyl)-N-pyrazinyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-l-me-thyI-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
35 55. N-allyl-N-(2-pyrimidinyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo- quinolin-3-carboxamid.
DK 157859B
41 56. N-methyl-N-(2-py ridy I)-1,2-dihyd ro-4-hyd roxy-1-isopropyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
57. N-methyl-N-(2-py ridy I)-1,2-dihydro-4-hydroxy-isobutyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
5 58. N-methyl-N-(2-thiazolyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-l-isobutyl-2- oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
59. N-methyl-N-(2-thiazoIyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-isopropyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
60. N-methyl-N-(2-py ridy I)-1,2-dihyd ro-4-hydroxy-2-oxo-1-n-pro-10 pyl-quinolin-3-carboxamid.
61. N-methyl-N-(2-thiazolyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1-n-pro-pyl-quinolin-3-ca rboxamid.
62. N-methyl-N-(3-py ridy I )-1, 2-di hydro-4-hyd roxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
15 63. N-methyl-N-(4-pyridyl)-6-n-butyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-me- thyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
64. N-(5-chlor-2-pyridyI)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl -2-oxo-quinol in-3-carboxamid.
65. N-(2-methoxy-5-pyridyf)-N-methyl-6-n-butoxy-1,2-dihydro-4-hyd- 20 roxy-1-methyl-2-oxo-qui nol in-3-ca rboxamid.
66. N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-qui nol in-3-ca rboxamid.
67. N-methyI-N-(4-methyl-2-thiazolyI)-6-chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy- 1 -methyl-2-oxo-qui nol in-3-ca rboxamid.
25 68. N-(5-chlor-2-thiazolyl)-N-methyl-1,2-dihydro-5-fluor-4-hydroxy- 1-methyl-2-oxo-qui nol in-3-ca rboxamid.
69. N-methy!-N-pyrazinyM-allyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quino-Ιίη-3-carboxamid.
70. N-methyl-N-(2-thiazolyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-30 5-nitro-quinolin-3-carboxamid.
71. N-methyl-N-(2-pyridyl)-1,2-dibydro-6-dimethylamino-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-qui nol in-3-ca rboxamid.
72. N-methyl-N-(3-pyridazinyl)-6-n-butylamino-l ,2-dihydro-1-ethyl- 4-hydroxy-2-oxo-quinoIin-3-ca rboxamid.
35 73. N-methyl-N-(2-thiazolyl)-6-acetylamino-1,2-dihydro-1-ethyl-4- hydroxy-2-oxo-qu i nol in-3-ca rboxamid.
DK 157859B
42 74. N-(2-imidazolyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
75. N-methyl-N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-1,2-dihydro-1-(4-chlorphen-yl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
5 76. N-(4-imidazolyl)-N-methyl-1,2-dihydro-1-(4-methoxyphenyl)- 4,6-dihydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
77. N-methyI-N-(3-pyrazolyl)-1-cyclopentyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
78. N-methyl-N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy- 10 1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
79. N-[4-(2,6-dimethylpyrimidyl)]-N-methyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
80. N-[5-(2-methoxypyridyl)]-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
15 EKSEMPEL 21
En blanding bestående af 19 dele indolin og 37 dele methantricarb-oxylsyretriethylester opvarmes til 100°C (under vakuum) i fem timer, mens den dannede ethanol destillerer af. Det dannede krystallinske bundfald filtreres fra og opløses i ethylether. Etheropløsningen ind-20 dampes til tørhed, og der tilsættes 25 dele diphenylether til remanensen, hvorefter den opnåede blanding opvarmes til 200°C i 8 timer.
Efter afkøling til stuetemperatur hældes reaktionsblandingen i en vandig natriumhydroxidopløsning. Denne blanding vaskes med ethylether, og vandfasen gøres sur og ekstraheres med methylenchlorid.
25 Ekstrakten tørres og inddampes til tørhed. Remanensen oprenses ved hjælp af væskechromatografi, hvorved fås 1,2-dihydro-1,8-ethylen- 4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxylsyreethylester (7). Smeltepunkt 150°C.
3,4 dele af den ovenfor beskrevne ethylester (7) opløses i en op-30 løsning bestående af 14,3 dele eddikesyre og 5,8 dele 63% vandig brombrintesyre. Den fremkomne opløsning opvarmes til 120°C i 20
DK 157859 B
43 · minutter. Efter henstand natten over ved stuetemperatur filtreres det dannede krystallinske bundfald fra. Krystallerne genudfældes ved opløsning i vandig base efterfulgt af syrning, hvorved fås 1,2-dihyd-ro-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxylsyre (2). Smelte-5 punkt 260°C.
Til en blanding bestående af 2,3 dele 1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-3-carboxylsyre (2), 1,1 dele N-methylanilin og 20 dele tør toluen tilsættes 2,6 dele N,N-dicyclohexylcarbodiimid under omrøring. Herefter fortsættes omrøringen ved 90°C i 1 time. Reaktions-10 blandingen afkøles til stuetemperatur, og det dannede bundfald filtreres fra. Bundfaldet ekstraheres med en 2 M natriumhydroxidopløsning. Ekstrakten neutraliseres, gøres klar ved filtrering, gøres sur med saltsyre, og ekstraheres derefter med methylenchlorid. Methylen-chloridekstrakten tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Den 15 krystallinske remanens vaskes med acetone og tørres, hvorved fås N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quino-lin-3-carboxamid (3). Smeltepunkt 260°C.
På principielt samme måde fremstilles de følgende forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer: 20 4. N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quino- lin-3-carboxamid, smeltepunkt 200-204°C.
5. N-ethyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-qu i noli n- 3-carboxamid, smeltepunkt 163°C.
6. N-(4-methoxyphenyl)- N-methyl-1, 2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl -25 2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 185°C.
7. N-methyl-N-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 141°C.
8. N-(n-butyl)-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 185°C.
30 9. N-(4-chlorpheny!)-N-methyI-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2- oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 212°C.
10. N-(4-dimethylaminophenyl)-N-methy!-1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, sønderdeling 195-200°C.
DK 157859B
44 77. N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl- 2- oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 258°C.
72. N-allyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyI-2-oxo-quinolin- 3- carboxamid, smeltepunkt 186°C.
5 73. N-(4-carboxyphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl- 2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 136°C.
74. N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-6-meth-oxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 220°C.
75. N-(4-n-butylphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-6-dimethylamino-4- 10 hydroxy-l-methyl-2-oxo-qulnolin-3-carboxamid.
16. N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-ethyl-l ,2-dihydro-5-fluor-4-methoxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
77. N-(3-methoxyphenyl)-N-methyl-l ,2-dihydro-4-hydroxy-l-isopro-pyI-6-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
15 18. N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,5-di- methyl-2-oxo-qurnolin-3-ca rboxamid.
19. N-methyl-N-(4-pyrrolidinophenyl)-l-(4-fluorpheny!)-l ,2-dihydro- 4- hydroxy-2-oxo-quinolln-3-ca rboxamid.
20. N-methyl-N-pyrazinyl-1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-20 quinolin-3-carboxamid.
27. N-methyl-N-2-thiazolyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 142°C.
22. N-methyl-N-2-pyrimidinyM,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, natriumsalt.
25 23. N-methyl-N-pyrazinyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyI-2-oxo- quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 176°C.
24. N-methyl-N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-6-chlor-l ,2-dihydro-4-hyd-roxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
25. N-methyl-N-2-pyridyl-1-n-butyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-6-meth-30 oxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
26. N-ethyl-N-2-pyridyl-1,2-dihydro-6-dimethylamino-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
27. N-[5-(2-methoxypyridyl)]-N-methyl-l,2-dihydro-6-fluor-4-hydr-oxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
35 28. N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-l,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydr- oxy-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
DK 157859 B
45 29. N-n-butyl-N-(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-l ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
30. N-(4-dimethylaminophenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-l,8-ethylen-4~hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
5 31. N-methyl-N-2-thiazolyl-l ,2-dihydro-l ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo- quinolin-3-carboxamid.
32. N-methyl-N-2-pyrimidinyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-l,8-tri-methylen-quinoIin-3-carboxamid.
33. N-ethyl-N-2-pyridyl-l ,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-l ,8-trimethyΙ-ΙΟ en-quinolin-3-carboxamid.
34. N-allyl-N-[5-(2-methoxypyridyl)J -1,2-dibydro-1,8-ethyien-4-hydr-oxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid.
35. N-(4-fluorphenyl)-N-methyl-1, 2-di hyd ro-4-hyd roxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 197°C.
15 36. N-methyl-N-phenyl-1, 2-di hyd ro-4-hyd roxy-1-methyl-2-oxo-quino- lin-3-carboxamid, natriumsalt.
37. N-(2-hydroxyphenyl)-N-methyl-1, 2-di hyd ro-4-hyd roxy-1-methyl -2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 160°C.
38. N-(2-methoxycarbonylphenyl)-N-methyl-l , 2-di hyd ro-4-hyd roxy-20 1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 167°C.
39. N-(2-hydroxyethy I)-N-pheny I-1,2-di hydro-4-hyd roxy-1-methyl -2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 122°C.
40. N-(2-acetoxyethyl)-N-phenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-ca rboxamid.
25 41. N-(4-methoxycarbonylphenyl)-N-methyl-l,2-dihydro-4-hydroxy- l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid, smeltepunkt 163°C.
EKSEMPEL 22
Dette eksempel belyser effekten af forbindelserne med den almene formel I i carrageenanødemtesten på rotter.
30 Der anvendtes en modifikation af en metode beskrevet i (5). Der anvendtes hunrotter (Sprague-Dawley) med en vægt på 110-120 g. I hver eksperimentalgruppe anvendtes mindst 10 dyr. Fodødem induceredes ved injektion af carrageenan opløst i 0,9% NaCI i sålen på rotternes højre bagpote.
» #
DK 157859B
46
Stofferne, der var suspenderet i en vandig methocelopløsning (10 ml/kg), blev indgivet intraventrikulært 30 minuttér før injektionen af carrageenan. Kontrolgruppen blev givet ren methocelopløsning (10 ml/kg).
5 3 timer efter carrageenaninjektionen blev dyrene aflivet. Bagbenene blev skåret af og vejet. Vægtforskellen mellem den injicerede højre pote og den uinjicerede venstre pote blev kaldt ødemvægt.
Nogle af de opnåede resultater er anført i tabel 1. Forbindelserne er betegnet ved en talkode, a:b, som beskrevet i eksempel 1.
10 Stoffernes effekt bedømtes ud fra ødemvægten, udtrykt i % efter sammenligning med kontrolgrupperne.
DK 157859 B
47 TABEL 1
Carrageenanødemtest i rotter - præliminære resultater Dosis 80 mg/kg peroralt 5 Forbindelse Potentiering af carrageenanødem % 1:1 40 1:2 61 10 1:3 41 1:5 28 1:8 21 1:9 48 1:10 68 15 1:11 76 1:12 29 1:15 30 1:17 43 1:18 36 20 1:19 67 1:21 22 1:22 58 1:23 29 1:43 84 25 1:45 47 1:46 32 2:2 43 2:3 61 6:1 60 30 6:3 32 7:1 84 7:2 44 7:3 47 7:4 34 35 7:10 24
DK 157859 B
48
Forbindelse Potententiering af carrageenanødem % 5 10:1 36 11:1 46 12:8 51 14:9 21 21:6 38 10 21:9 52
De følgende yderligere forbindelser potentierer carrageenanødem i den foregående test signifikant i en dosis indenfor området 10-160 mg/kg P · o ·: 15 8:1, 9:1, 12:7, 13:3, 14:7, 14:12, 16:1, 17:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:5, 20:9, 20:10, 20:16, 20:29, 20:34, 20:35, 20:39, 21:3, 21:5, 21:7, 21:8, 21:10, 21:12, 21:14, 21:16, 21:20, 21:21, 21:35.
EKSEMPEL 23
Dette eksempel illustrerer effekten af forbindelserne med den almene 20 formel I i adjuvansarthritistesten i rotter.
Adjuvansarthritistesten i rotter fremkalder en forsinket overfølsomhedsreaktion og kan anvendes til at bestemme variationer i den forsinkede overfølsomhedsreaktion efter indgivelse af lægemidler til værtsorganismen. En forøgelse i omfanget af den forsinkede overføl-25 somhedsreaktion efter lægemiddelindgivelse tyder følgeligen på forøget celleformidlet immunitet i værtsorganismen.
DK 157859B
49
Der anvendtes en modifikation af en metode beskrevet i (12). Der anvendtes han rotter (Lister hooded) med en vægt på 250-275 g. Der anvendtes mindst 9 dyr i hver eksperimentalgruppe.
En enkelt intradermal indsprøjtning af 0,5 mg/0,1 ml varmedræbt 5 Mycobacterium butyricum suspenderet i sterilt flydende paraffin blev givet i højre bagpote på alle rotterne. Efter denne injektion, dag 0, blev rumfanget af den venstre bagpote fulgt, ved at man målte dens vandfortrængning, indtil eksperimentets afslutning.
Stofferne, som er suspenderede i vandig methocelopløsning (10 ml/kg) 10 blev indgivet intraventrikulært. Kontrolgruppen blev givet methocelopløsning (10 ml/kg). De forskellige grupper dyr blev behandlet på denne måde. én gang om dagen fra dag 4 til dag 14. Effekten af stofferne blev bedømt ud fra volumenet af den venstre pote, udtrykt i % efter sammenligning med kontrolgrupperne.
15 Nogle af resultaterne er gengivet i tabel 2 i det nedenstående. Forbindelserne med den almene formel I sammenlignes med de kendte forbindelser levamisol og penicillamin, hvilke anses at have immuno-stimulerende aktivitet (3).
DK 157859B
50 TABEL 2
Præliminære resultater fra adjuvansarthritistest i rotter
Forbindelse Dosis, Forøgelse af venstre 5 mg/kg p.o. fods volumen % .1:1 40 41 1:1 20 50 7:1 40 35 10 7:1 20 44 1:11 40 45 1:43 10 48 2:2 40 40 2:3 40 . 39 15 6:1 40 34 7:4 40 29 21:6 10 41 21:9 10 51
Penicillamin 40 0 20 Levamisol 10 12
Levamisol. 5 4
De følgende yderligere forbindelser viser en signifikant potentierende effekt i adjuvansarthritistesten på rotter i en dosis på 40 mg/kg 25 p.o.: 1:2, 1:9, 1:10, 1:12, 1:19, 1:22, 13:3, 21:4, 21:5, 21:7, 21:11, 21:14, 21:17, 21:19, 21:23, 21:24, 21:26, 21:28, 21:30, 21:31, 21:33, 21:35.
Toxiciteten af forbindelserne med den almene formel I er lav. LD^- ou 30 værdier, der har været målt i mus p.o., er højere end 1000 mg/kg.
DK 157859B
51
Den akutte LD^q for levamisol i mus er 285 mg/kg p.o. (13).
Dette eksempel viser, at de nye forbindelser forstærker celleformidlet immunitet (3).
EKSEMPEL 24 5 Dette eksempel illustrerer effekten af forbindelserne med den almene formel I i kighostevaccinepleuritistesten.
Kighostevaccinepleuritis er en nyttig test til vurdering af effekten af kemiske forbindelser på immunsystemet. Forbindelser, der forøger reaktionen i denne forsinkede overfølsomhedsreaktion, anses for at 10 stimulere celleformidlet immunitet.
Der anvendtes modifikation af en metode beskrevet i (4). Der anvendtes hanrotter (Sprague-Dawley) med en vægt på 250-275 g. Der anvendtes mindst 10 dyr i hver gruppe.
Lige rumfang af Freunds inkomplette adjuvant og en suspension af 15 varmedræbte Bordetella pertussis organismer blandedes. For at sensibilisere dyrene injiceredes på dag 0 0,2 ml af en blanding indeholdende 0,036 x 1010 organismer/ml i oversiden på én bagpote og én forpote.
Dyrene provokeredes på dag 12 med 0,1 ml af en blanding indehold-20 ende 0,25 x 101D organismer/ml, der injiceredes intrapleuralt. 48 timer efter provokationen, dag 14, måltes volumenet af exsudatet i brysthulen.
Stofferne, som var suspenderet i en vandig methocelopløsning (10 ml/kg), blev indgivet intraventrikulært én gang om dagen fra dag 10 25 til dag 13. Kontrolgrupperne blev givet ren methocelopløsning (10 ml/kg).
DK 157859 B
52
Effekten af stofferne blev bedømt ud fra exsudatvolurnenet, udtrykt i % efter sammenligning med kontrolgrupperne.
Nogle af resultaterne er gengivet i tabel 3 i det nedenstående. Forbindelserne med den almene formel I er sammenlignet med de kendte 5 forbindelser levamisol og penicillamin (4).
DK 157859 B
53 TABEL 3
Kighostevaccinepleuritistest i rotter - præliminære resultater
Dosis 10 mg/kg, p.o.
5 Forbindelse Forøgelse af den forsinkede overfølsomhedsreaktion, bedømt ved exsudatets volumen % 1:1 .55 10 1:5 47 1:8 27 1:10 30 1:11 37 1:12 65 15 1:43 70 1:50 46 2:2 64 2:3 66 6:1 91 20 7:1 81 7:4 27 7:10 41 7:28 61 12:8 29 25 13:7 21 14:17 27 21:5 29 21:6 90 21:7 21 30 21:9 84 21:11 34
Penicillamin 17
Levamisol 13
DK 157859B
54
De følgende yderligere forbindelser har signifikant forøgende effekt i kighostevaccinepleuritistesten i rotter ved en dosis på 10 mg/kg p.o.: 1:2, 1:9, 1:13, 1:19, 1:22, 9:1, 10:5, 10:6, 10:12, 10:13, 10:17, 10:20, 12:7, 13:3, 19:1, 19:2, 20:1, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5, 20:9, 5 20:10, 20:16, 20:20, 20:21, 20:29, 20:34, 20:35, 20:39, 20:54, 20:74, 20:78, 21:3, 21:8, 21:10, 21:12, 21:13, 21:14, 21:16, 21:17, 21:19, 21:20, 21:21, 21:23, 21:24, 21:26, 21:28, 21:30, 21:31, 21:33, 21:35.
DK 157859B
55
REFERENCER
1. Rocklin, R.E., Ann. Repts. Med. Chem. 8 Π 973 ) 284.
2. Eisen, H.N., Immunology, Harper & Row Publishers, Inc., p.
558-70 (1974).
5 3. Huskisson, E.C. et al, Lancet, 7 (1976) 393.
4. Dieppe, P.A. et al, Agents and Actions 6/5 (1976) 618.
5. Winter, C.A. et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 777 (1962) 544.
6. Jones, G. (Ed.), Quinolines, part 1, John Wiley and Sons (1977), p. 93-318.
10 7. Coppola, G.M. et al, J. Org. Chem. 47 (1976) 825.
8. Coffey, S. (Ed.), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, 2nd. Ed., vol III part B (1974) p. 219-44.
9. Dieckmann, W. et al, Ber. 37 (1904) 4627.
15 10. Hardtmann, G.E. et al, J. Heterocycl. Chem. 72 (1975) 563.
11. Rijgheimer, L. et al, Ber. 17 (1884) 736.
12. Newbould, B.B., Brit. J. Pharmacol. 27 (1963) 127.
13. Renoux, G., Pharmac. Ther. A 2 (1978) 397.
14. McOmie, J.F.W., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum 20 Press, London 1977.

Claims (11)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxoquinolin-3-carboxamider med den almene formel I R\ 5 i r13 COrilR5 eller tautomerer heraf, 1 2 5. hvilken grupperne A og A har byttet plads, og hvor der er en 2,3- i stedet for en 3,4-dobbeltbinding; 12 3 hvor R , R og R er ens eller forskellige og valgt fra klassen bestående af: hydrogen; lavere alkyl; lavere alkoxy; halogen; NC^; OH; OCOR8; NR6R7; og NR6COR8; og hvor R1 og R2 eller R2 og R3 10 tilsammen også kan være i form af en methylendioxygruppe; 4 hvor R er valgt fra klassen bestående af: lavere alkyl; lavere alkenyl; lavere alkylen dannende en ring ved quinolinringsystemets car-bonatom i 8-stillingen; cycloalkyl, enten mono- eller disubstitueret med substituenter valgt blandt gruppen bestående af lavere alkyl, g 15 lavere alkoxy, OH og OCOR ; og phenyl, enten mono- eller disubstitueret med substituenter valgt fra klassen bestående af lavere 5 alkyl, lavere alkoxy og halogen, især F, Cl og Br; og hvor R er valgt fra klassen bestående af: en fem- eller seksleddet heterocyclisk ring indeholdende højst to heteroatomer valgt fra klassen bestående af 20 S og N, og som enten er mono- eller disubstitueret med substituenter valgt blandt lav&re alkyl, lavere alkoxy og halogen, især F og Cl; og gruppen med den alraene formel II R11 DK 157859 B 57 9 10 11 hvor R , R og R er ens eller forskellige, og valgt fra klassen bestående af: hydrogen; lavere alkyl; lavere alkenyl; lavere alkoxy; lavere alkylthio; halogen; CN; SC^CI-^; OH; OCOR8; NR6R2; NF^COR8; COOR12; OCH2COOR12; CH2COOR12; COR8; og 5 -N (CH«) , hvor m er fire eller fem; O ^ m 9 10 ion o og hvor R og R eller R og R tilsammen også kan være i form af en methylendioxygruppe; hvor er valgt fra klassen bestående af OR^2, OCOR8, NR8R^ og NR^COR8, og A2 er valgt fra klassen bestående af O og NR8; hvor 6 7 10. og R er valgt fra klassen bestående af hydrogen og lavere alkyl; 8 12 hvor R er lavere alkyl; hvor R er valgt fra klassen bestående af lavere alkyl og M; og hvor M er valgt fra klassen bestående af hydrogen og farmaceutisk acceptable uorganiske og organiske kationer; og 13 15 hvor R er valgt fra klassen bestående af hydrogen, lavere alkyl, eventuelt substitueret med en substituent valgt blandt klassen bestående af OH, OR8 og OCOR8 og lavere alkenyl; forudsat at R^8 er valgt fra klassen bestående af lavere al kyl, eventuelt substitueret Q med en substituent valgt fra klassen bestående af OH, OR og 20 OCOR8 og lavere alkenyl, når R8, R^8 og R^ er valgt fra klassen bestående af lavere alkyl, lavere alkenyl og lavere alkoxy, eller additionssalte med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at 25 (a) en carboxylsyre med den almene formel III R1 R R3 DK 157859B 58 5 13 eller et reaktivt derivat heraf, omsættes med en amin R R NH eller et reaktivt derivat heraf; (b) et reaktivt derivat af en dicarboxylsyre med den aimene formel IV f X^|^^-NC0CH(C00H)2 iv omsættes med en amin med den almene formel V R3 i 5 hvorved dannes forbindelser med den almene formel I, hvori A er 2 OH, og A er 0; (c) et derivat af isatinsyreanhydrid med den almene formel VI •ΐώ R i« 59 DK 157859B omsættes med en lavere alkylester af en syre med den almene formel VII r5r13ncoch2cooh VII hvorved fås forbindelser med den almene formel I, hvor A er OH, og 9 5. er O eller omsættes med en nitril med den almene formel VIII r5r13ncoch2cn VIII hvorved fås forbindelser med den almene formel I, hvor A er OH og A2erNH; (d) en forbindelse med den almene formel IX, R1 X V^N^W^CONR5 2 ΓΑΥΙ Ί Il3 IX R=—P J R R3 R4 10 hvor X er halogen, omsættes med en forbindelse A H eller et reaktivt derivat heraf, hvorved fås forbindelser med den almene formel I, 2 hvor A er O, og grupper, der er følsomme overfor de anførte reaktioner (a)-(d), om nødvendigt er beskyttede ved konventionelle fremgangsmåder, og 15 derefter omdannet til de ønskede grupper, således at en forbindelse med den almene formel I opnås, hvor forbindelser med den almene formel I, fremstillet ved de ovennævnte fremgangsmåder, om ønsket omdannes til farmaceutisk acceptable additions-salte, og 20 J 60 DK 157859B hvor alle ovennævnte reaktioner udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, der ikke reagerer med reaktanterne og reaktionsprodukterne ved reaktionsbetingelserne, eventuelt i nærværelse af en katalysator.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 13 kendetegnet ved, at R er valgt fra klassen bestående af lavere alkyl, substitueret lavere alkyl og lavere alkenyl, er OH og 2 4 5 A er O, ~R er lavere alkyl, og R er gruppen med den almene formel II som defineret ovenfor.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 13 4 kendetegnet ved, at R er hydrogen, R er lavere alkyl, 5 og R er en heterocyclisk ring.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A^ er valgt fra klassen bestående af
15 NR8R^ eller NR8COR8, A2 er O, R^ er lavere alkyl, og R8 er grup- 6 7 pen med den almene formel II som defineret ovenfor, og hvor R , R g og R er som defineret ovenfor.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 13 5 kendetegnet ved, at R er hydrogen, R er gruppen med 20 den almene formel II som defineret ovenfor og R8, R^ og R^ er valgt fra klassen bestående af halogen, OH, OCOR8, NR8R^, NR6COR8, -N(CH0) . COOR12, OCH-COOR12 og CH0COOR12, hvor t v å m i i 6 7 8 12 o R , R , R , R og m er som defineret i det foregående.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at R^ er lavere alkylen, der danner en ring ved quinolinringsystemets carbonatom i 8-stillingen.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 3 eller 6 5 kendetegnet ved, at R er en heterocyclisk ring valgt fra klassen bestående af pyridin, pyrazol, imidazol, isothiazol, thiazol, 30 pyridazin, pyrimidin, og pyrazin. \ 61 DK 157859 B
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, 1 2 kendetegnet ved, at mindst to af substituenterne R , R 3 5 og R er hydrogen og, når R er gruppen med den almene formel II 9 10 11 som defineret ovenfor, mindst én af substituenterne R , R og R 5 er hydrogen.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles følgende forbindelser: a) N-(4-dimethylaminophenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. 10 b) N-(4-carboxymethylphenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. c) N-(4-hydroxyphenyl)-1, 2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. d) N-phenyl-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quin-15 olin-3-carboxamid. e) N-phenyl-1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. f) N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-l,8-trimethylen-quinolin- 3-carboxamid. 20 g) N-(2-thiazolyl)-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid. h) N-methyI-N-phenyl-4-amino-1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-quinolin- 3-carboxamid. i) N-methyl-N-(2-thiazolyl)-4-amino-l ,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-quin-25 olin-3-carboxamid. j) N-phenyl-1,2-dihydro-4-hyd roxy-2-imino-l-methyl-qu i nol in-3-car-boxamid. k) N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-l ,8-trimethylen-quinolin-3-carboxamid.
30 I) N-methyl-N-phenyl-1,2-dihydro-6-dimethylamino-4-hydroxy-l-me-thyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. m) N-(2-imidazolyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. n) N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-35 2-oxo-quinolin-3-carboxamid. DK 157859B 62 o) N-methyl-N-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. p) N-C4-chlorphenyl)-N-methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. 5 q) N-methyl-N-pyrazinyl-1,2-dihydro-1,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. r) N-methyl-N-(2-thiazolyl)-l ,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyI-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. s) N-methyl-N-pyrazinyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quino-10 lin-3-carboxamid. t) N-methyl-N-(2-thiazolyl)-l,2-dihydro-l ,8-ethylen-4-hydroxy-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. u) N-(2-hydroxyphenyI)-N-methyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-quinolin-3-carboxamid. 15 hvor forbindelserne a)-u), om ønsket, også ved konventionelle metoder kan omdannes til salte med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske kationer, eller additionssalte med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer.
DK081282A 1981-03-03 1982-02-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoquinolin-3-carboxamider DK157859C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8106594 1981-03-03
GB8106594 1981-03-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK81282A DK81282A (da) 1982-09-04
DK157859B true DK157859B (da) 1990-02-26
DK157859C DK157859C (da) 1990-07-30

Family

ID=10520089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK081282A DK157859C (da) 1981-03-03 1982-02-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoquinolin-3-carboxamider

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4547511A (da)
EP (1) EP0059698B1 (da)
JP (1) JPS57171975A (da)
KR (1) KR860001876B1 (da)
AT (1) ATE15798T1 (da)
AU (1) AU547849B2 (da)
CA (1) CA1182455A (da)
DE (1) DE3266464D1 (da)
DK (1) DK157859C (da)
ES (1) ES8400409A1 (da)
FI (1) FI79532C (da)
GR (1) GR76073B (da)
HK (1) HK38689A (da)
HU (1) HU186909B (da)
IE (1) IE52670B1 (da)
IL (1) IL65028A (da)
NO (1) NO163130C (da)
NZ (1) NZ199888A (da)
PH (1) PH18520A (da)
PT (1) PT74512B (da)
ZA (1) ZA821210B (da)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3269753A (en) * 1964-08-31 1966-08-30 Data Man Inc Bookkeeping unit
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
US4400017A (en) * 1981-03-04 1983-08-23 Pendergrass Russell G Integrated budget and check record book
US4650804A (en) * 1984-03-30 1987-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
DE3420116A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.
US5310913A (en) * 1989-06-09 1994-05-10 Kabi Pharmacia Aktiebolag Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
SE8902076D0 (sv) * 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
SE9000624D0 (sv) * 1990-02-22 1990-02-22 Pharmacia Ab New use
US5691350A (en) * 1990-02-22 1997-11-25 Kabi Pharmacia Ab Use of linomide for treatment of retrovirus infections specifically HIV infections
SE9001111D0 (sv) * 1990-03-27 1990-03-27 Pharmacia Ab Supportive use
US5504092A (en) * 1990-03-27 1996-04-02 Pharmacia Ab Use of Linomide to increase hemopoietic cell precursors
CA2091173A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-08 Adriano Afonso Antiviral compounds and antihypertensive compounds
WO1992004326A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-19 Schering Corporation Antiviral compounds
DE69128481T2 (de) * 1990-09-07 1998-04-09 Schering Corp Antivirale und antihypertensive verbindungen
US5219864A (en) * 1991-03-12 1993-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thienopyridine derivatives
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE469368B (sv) * 1991-10-09 1993-06-28 Kabi Pharmacia Ab Ny anvaendning av linomide foer tillverkning av laekemedel foer behandling av multiple sclerosis (ms)
TW222276B (da) * 1992-01-27 1994-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co
SE9201076L (sv) * 1992-04-06 1993-10-07 Shimon Slavin Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes
GB9311562D0 (en) * 1993-06-04 1993-07-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic derivatives
SE9302490D0 (sv) * 1993-07-26 1993-07-26 Kabi Pharmacia Ab New use of old drugs
GB9404378D0 (en) * 1994-03-07 1994-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE9400810D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of Quinoline-3-carboxamide compounds
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
CA2222471A1 (en) * 1996-03-27 1997-10-02 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
US5912349A (en) * 1997-01-31 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Process for the preparation of roquinimex
JPH1171351A (ja) * 1997-08-29 1999-03-16 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬
US6077851A (en) * 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9801474D0 (sv) * 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
US6121287A (en) * 1998-07-15 2000-09-19 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802549D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802550D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
JP2000044561A (ja) * 1998-07-31 2000-02-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピロロキノリン誘導体及びその製造方法
JP2000044560A (ja) * 1998-07-31 2000-02-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジン誘導体及びその製造方法
JP2000256323A (ja) 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
US6395750B1 (en) 1999-10-25 2002-05-28 Active Biotech Ab Drugs for the treatment of malignant tumors
SE0002320D0 (sv) * 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
RU2240313C2 (ru) * 1999-10-25 2004-11-20 Эктив Байотек Аб Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей
WO2001034570A1 (en) * 1999-11-08 2001-05-17 Sankyo Company, Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
JP2003012667A (ja) * 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US6875869B2 (en) * 2002-06-12 2005-04-05 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
SE0201778D0 (sv) * 2002-06-12 2002-06-12 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US7560557B2 (en) * 2002-06-12 2009-07-14 Active Biotech Ag Process for the manufacture of quinoline derivatives
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
WO2004104000A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途
SE0400235D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
US7228698B2 (en) * 2005-06-30 2007-06-12 Premark Feg L.L.C. Refrigeration unit
WO2007038571A2 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
DK1937642T3 (da) * 2005-10-19 2014-12-15 Teva Pharma Krystaller af natrium-laquinimod og fremgangsmåde til fremstilling heraf
US7728130B2 (en) * 2005-12-09 2010-06-01 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity
WO2007124617A1 (fr) * 2006-04-28 2007-11-08 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Dérivés de coumarine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques et utilisations
EA018031B1 (ru) * 2006-06-12 2013-05-30 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Стабильные препараты лаквинимода
PT2682120T (pt) 2007-12-20 2016-11-07 Teva Pharma Preparações de laquinimod estáveis
PL2276740T3 (pl) 2008-04-28 2015-01-30 Actavis Group Ptc Ehf Ulepszony sposób wytwarzania pochodnych chinolino-3-karboksyamidowych
WO2010028015A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
NZ592685A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2010059549A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2010070449A2 (en) * 2008-12-17 2010-06-24 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure laquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP5882208B2 (ja) * 2009-07-30 2016-03-09 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドによるクローン病の治療
AU2010282948C1 (en) * 2009-08-10 2017-03-02 Active Biotech, Ab Treatment of BDNF-related disorders using laquinimod
CN102781239B (zh) * 2010-03-03 2015-01-21 泰华制药工业有限公司 使用拉喹莫德治疗狼疮关节炎
SI2542079T1 (sl) * 2010-03-03 2014-08-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zdravljenje revmatoidnega artritisa s kombinacijo lakvinimoda in metotreksata
EA201290837A1 (ru) * 2010-03-03 2013-05-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Лечение волчаночного нефрита с применением лаквинимода
KR20130041193A (ko) * 2010-07-09 2013-04-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-n-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드, 염 및 그의 용도
KR20130092558A (ko) 2010-07-09 2013-08-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 중수소화된 n-에틸-n-페닐-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-카복스아마이드, 그의 염 및 용도
US8962598B2 (en) * 2010-10-14 2015-02-24 Immunahr Ab 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as AHR activators
FR2967353B1 (fr) * 2010-11-16 2013-08-16 Centre Nat Rech Scient Derives de quinolinone
FR2967498B1 (fr) * 2010-11-16 2015-01-02 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de quinolinone comme outil de recherche
JP2014530821A (ja) 2011-10-12 2014-11-20 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドおよびフィンゴリモドを組み合わせた多発性硬化症の治療
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9206128B2 (en) 2011-11-18 2015-12-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013116657A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. USE OF LAQUINIMOD FOR TREATING CROHN'S DISEASE PATIENTS WHO FAILED FIRST-LINE ANTI-TNFα THERAPY
WO2013120104A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP6215238B2 (ja) 2012-02-16 2017-10-18 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド、その製剤、および使用
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
MX2015005632A (es) 2012-11-07 2016-02-05 Teva Pharma Sales de amina de laquinimod.
WO2014153145A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
US9745305B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3033334A1 (en) 2013-08-15 2016-06-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
SG11201608674UA (en) 2014-04-29 2016-11-29 Teva Pharma Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status
US10577350B2 (en) 2015-08-28 2020-03-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
CA3039059A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
GB202006390D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Aqilion Ab Novel treatments
US20230203003A1 (en) * 2020-05-21 2023-06-29 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Notch Inhibitors and Uses Thereof
CN111732540B (zh) * 2020-07-20 2020-11-13 湖南速博生物技术有限公司 一种罗喹美克的制备方法
AR126963A1 (es) 2021-09-13 2023-12-06 Lilly Co Eli Agonistas de ahr
TWI838849B (zh) 2021-09-13 2024-04-11 美商美國禮來大藥廠 Ahr促效劑
KR20250095720A (ko) 2022-10-31 2025-06-26 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ahr 효능제
PE20251588A1 (es) * 2022-11-15 2025-06-16 Lilly Co Eli Agonistas de ahr

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH471784A (de) * 1966-01-26 1969-04-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten
US3524858A (en) * 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
CH578534A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
CH578535A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
CH578536A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
CH578537A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
US3917609A (en) * 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
US4547511A (en) 1985-10-15
GR76073B (da) 1984-08-03
FI79532C (fi) 1990-01-10
NO163130C (no) 1990-04-11
EP0059698A1 (en) 1982-09-08
EP0059698B1 (en) 1985-09-25
DE3266464D1 (en) 1985-10-31
US4738971A (en) 1988-04-19
ES510042A0 (es) 1983-10-16
KR860001876B1 (ko) 1986-10-24
NO820642L (no) 1982-09-06
PH18520A (en) 1985-08-02
JPS57171975A (en) 1982-10-22
DK81282A (da) 1982-09-04
IE52670B1 (en) 1988-01-20
PT74512B (en) 1983-11-08
KR830009037A (ko) 1983-12-17
AU547849B2 (en) 1985-11-07
IL65028A0 (en) 1982-04-30
JPH049786B2 (da) 1992-02-21
CA1182455A (en) 1985-02-12
AU8107682A (en) 1982-09-09
DK157859C (da) 1990-07-30
PT74512A (en) 1982-04-01
ATE15798T1 (de) 1985-10-15
IL65028A (en) 1986-11-30
HK38689A (en) 1989-05-19
NO163130B (no) 1990-01-02
FI79532B (fi) 1989-09-29
FI820728L (fi) 1982-09-04
IE820314L (en) 1982-09-03
ES8400409A1 (es) 1983-10-16
ZA821210B (en) 1983-01-26
HU186909B (en) 1985-10-28
NZ199888A (en) 1985-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157859B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoquinolin-3-carboxamider
KR880002353B1 (ko) 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법
CA1094556A (en) Derivatives of 5,6-dihydrobenzo 5,6 cyclohepta [1,2- b]-pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1h)ones and 11(1h)- imines
JPS6322075A (ja) １―シクロプロピル―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―ピペラジノ―キノリン―３―カルボン酸類の製造方法
CA2126966A1 (en) Pharmaceutical composition containing quinoline or quinazoline derivatives
IE63429B1 (en) 4-amino quinolines and naphthyridines process for their preparation and their use as medicines
US3300499A (en) 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives
CZ413991A3 (en) Bicyclic compounds, their salts, solvates, hydrates and esters
JPS61263959A (ja) １−アリ−ル−４−キノロン−３−カルボン酸
DK152212B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater
CA2011939A1 (en) 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-naphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
EP0090424B1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
US3429887A (en) 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and their preparation
US3001992A (en) S-niteo-z-fubftjewdene
US4496569A (en) Antiallergic (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolines and derivatives thereof
CA2137443A1 (en) Thienothiazinderivatives, process for their preparation and their use
Palamarchuk et al. Synthesis of N-derivatives of cytisine, anabasine, and salsoline alkaloids with pharmacophore 3-aminopyridine-2 (1 H)-one and 5-methyl-7-phenyloxazole [5, 4-b] pyridine cycles
EP0790996B1 (en) Pyridazinoquinoline compounds
Balogh et al. Studies on chemotherapeutics I. Synthesis of 5‐substituted‐4‐oxo‐1, 4‐dihydro‐3‐pyridinecarboxylic acid derivatives
JPH0769890A (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物
US3433794A (en) Certain 7 - (2 - aminophenyl) - 4,5 - dihydro thieno(2,3-c)pyridines and derivatives thereof
US6214826B1 (en) Pyridazino quinoline compounds
WO2005123744A1 (en) Thienopyridone carboxamides and their medical use
JPH0676401B2 (ja) キノリン誘導体及びこれを含有する医薬
KR820001450B1 (ko) 사이클로알킬 트리아졸의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed