NO163130B

NO163130B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive karboksamider.

Info

Publication number: NO163130B
Application number: NO820642A
Authority: NO
Inventors: Edgar Eriksoo; Britt-Marie Sandberg; Torbjoern Staalhandske
Original assignee: Leo Ab
Priority date: 1981-03-03
Filing date: 1982-03-01
Publication date: 1990-01-02
Also published as: US4547511A; IE52670B1; IL65028A0; PT74512B; NZ199888A; NO820642L; HK38689A; IL65028A; PT74512A; ZA821210B; DE3266464D1; JPS57171975A; US4738971A; AU547849B2; CA1182455A; KR830009037A; FI820728L; JPH049786B2; EP0059698B1; AU8107682A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive forbindelser som definert i krav l's ingress.

Visse heterosykliske karboksamider,

visse 1,4-disubstituerte dihydro-kinolin-3-karboskylsyre-amider som øker i immunsystemets aktivitet; forbindelsene per se, blandinger derav, metoder for behandling med forbindelsene .

for et intensivt studium. Man har energisk lett etter legemidler som påvirker immunforsvaret. Man har funnet mange legemidler som undertrykker immunforsvarets aktivitet og i det senere har man oppdaget noen forbindelser som øker aktiviteten i kroppens immunforsvar. Noen av disse relativt nyoppdagede forbindelser har vist seg å kunne øke aktiviteten av den cellemedierte immuniteten i verten. Studiet av disse forbindelser for et slikt formål er en vitenskapsgren som fremdeles befinner seg i sin barndom ,men er av stor betydning, tatt i betraktning den mulighet at man kan øke immuniteten i verten gjennom administrering av et legemiddel. Den vidtgående effekten av en sånn forskning er åpen-bar for enhver fagmann innen dette området.

Så vidt vi vet har ingen forbindelser, ikke en gang forbindelser som er strukturelt fjernt beslektet med de aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.blitt foreslått som aktivatorer for cellemediert immunitet. Den tek-nikkens stand som vi kjenner til og som kommer nærmest foreliggende oppfinnelse er vist i en artikkel i Indian Journal of Chemistry Vol. 17 B, mai 1979, side 488-490 (rapportert i Chemical Abstracts 9_3 (1980), side 667 , inngangsbetegnelse 2044220). Denne artikkel beskriver forbindelser som er strukturelt beslektet med de forbindelser som søkes beskyttet i foreliggende ansøkning. Disse tidligere kjente forbindelser utviser antiinflammatorisk aktivitet hvilket vises av en reduksjon i størrelsen av karageninfrem-kalt ødem i karragenødemforsøket.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvilke for-forbindelser anvendes for fundamentalt andre farmakologiske formål øker, hvilket er fullstendig uventet, størrelsen av karragenfremkalt ødem i det ovenfor angitte forsøket (jfr. nedenunder og tabell 1 i foreliggende ansøkning),, dvs. forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser effekter som er motsatt av de effekter som utvises av de tidligere kjente forbindelsene.

En annen type av forbindelser vises i de sveitsiske patent-skrifter 578534, 578535, 578536 og 578537 hvilke vedrører forbindelser som foreslås for andre farmakologiske anvend-elser, f.eks. såsom antiinflammatoriske midler i likhet med de forbindelser som vises i Indian Journal of Chemistry. Disse forbindelser skiller seg fra de aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse strukturelt ved at de alle har en cykloalifatisk gruppe såsom substituent på kinolinkjernens benzenring og ved at de heller ikke utviser eller antyder de vesentlige substituentene i mole-kylens amiddel. Forbindelser som er enda mere strukturelt ulike foreliggende forbindelser, nemlig 2,4-dihydroksykino-lin-3-karboksamider, er beskrevet i det japanske patent-skriftet 6823948 (Cl. 16 E 432) som er rapportert i Chemical Abstracts 70^ (1969) på side 355, inngangsbetegnelse 57681x. De forbindelser som er angitt der "oppgis å være anvendbare såsom baktericider og man har heller ikke foreslått at disse forbindelser skulle kunne anvendes for aktivering av immunsystemet.

En annen type av kinolin-3-karboksamid hvori amiddelen av molekylen inneholder visse heterosykliske ringer og hvilke også kan innebefatte 2,4-dihydroskysubstituerte forbindelser er beskrevet i den svenske patentansøkning 7700804-3, som er rapportert i Chemical Abstracts 8J7 (1977 ). side 578, inngangsbetegnelse 152042z. De beskrevne forbindelsene oppgis å være anvendbare såsom analgetika og noen anvendelse for aktivering av immunsystemet foreslås ikke for disse forbindelser.

I det følgende gis litteraturreferanser med sifrer i paren-tes. Sifrene henviser til litteraturkilder som kommer etter eksemplene.

Cellemediert immunitet ansees å være et viktig forsvarssys-tem mot mange■infekterte midler og neoplasmer (1/2). Sykdommer såsom reumatoid artrit og autoimmune sykdommer såsom systemisk lupus erythematosus ansees å bero på nedsatt cellemediert immunitet. Midler som kan stimulere den nedsatte cellemedierte immuniteten har følgelig stor potensiell verdi ved behandling av de angitte sykdommene. Et viktig uttrykk for cellemediert immunitet er den utsatte hyperfølsomhets-reaksjonen (1). En økning av denne reaksjon er derfor et tegn på forhøyet cellemediert immunitet i verten (3).

Et anvendbart forsøk for utvikling av kjemiske forbindelsers effekt på immunsystemet er kikhostevaccinpleuritforsøket på rotter. Forbindelser som kan øke responsen i denne utsatte hyperfølsomhetsreaksjonen ansees å stimulere cellemediert immunitet (4).

Adjuvantartritforsøk på rotter gir et målbart omfang av

en utsatt hyperfølsomhetsreaksjon og kan anvendes for bestemmelse av variasjoner av størrelsen av utsatt hyperfølsom-hetsreaksjon ved administrasjon av legemidlet i verten.

En økning av størrelsen av utsatt hyperfølsomhetsreaksjon ved administrering av legemidlet innebærer følgelig forhøyet cellemediert immunitet i verten.

Et annet forsøk i hvilket effekten av et legemiddel tilsvarer de effekter som erholdes i de ovennevnte forsøk og hvilket derfor også kan anvendes er det veletablerte karragenødemforsøket på rotter (5). Jamførende utvikling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i de tre nevnte forsøkene har vist at forbindelser som øker størrelsen av utsatt hyperfølsomhetsreaksjon i kikhostevaccinpleurit-forsøket og i adjuvantartrit-forsøket også øker størrelsen av karragenfremkalt ødem i karragenødemforsøket, hvilket således gir ytterligere et redskap for bestemmelse av økn-ingen av den cellemedierte immuniteten.

Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å fremstille en gruppe nye heterosykliske karboksamider og det har vist seg at disse tilsynelatende er aktive i forsøk som viser en for-høyet effekt på cellemediert immunitet. Disse forbindelser har også vist seg å ha lav toksisitet hvilket medfører en fordelaktig terapeutisk indeks. Den potensielle betydningen av foreliggende oppfinnelse kommer følgelig til å umiddel-bart innsees av fagmannen innen det området som foreliggende oppfinnelse hører til.

De nye heterosykliske karboksamidene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse tilsvarer den generelle formel I som defineres nedenunder.

De fremstilte forbindelser har vist seg å ha en potensieren-de effekt i karragenødemforsøket på rotter, i adjuvan-tartrit som utviser sekundære symptomer og i kikhostevac-cinpleuritforsøket.

De fremstilte forbindelser kan anvendes mot sykdommer som kan behandles med midler som øker den cellemedierte immuniteten enten som sådan eller kombinert med enten faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler; og de kan gjøres tilgjengelige i varierende mengder i sådanne farma-søytiske former som tabletter, piller, kapsler, pellets, pulvere, salver, suppositorier, vandige eller ikke-vandige suspensjoner og løsninger.

Et formål med oppfinnelsen er å fremstille nye forbindelser som har den generelle formel I og som har den angitte aktiviteten og fortrinnsvis også har lav toksisitet.

Et annet formål med oppfinnelsen er å fremstille en éådann type av forbindelser som kan anvendes mot sykdommer som kan behandles med midler som øker den cellemedierte immuniteten, for å forbedre og lindre sykdommene.

Et annet formål med oppfinnelsen er å anvise fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelsene med den generelle formel I.

Andre formål med oppfinnelsen er åpenbare for fagmannen eller kommer til å fremgå av det følaende.

Foreliggende oppfinnelse utviser forbindelser med den generelle formelen:

1 2

og tautomerer derav, hvori gruppene A og A har byttet plass og det foreligger en 2,3- i stedet for en 3,4-dobbelt-binding;

12 3

hvori R , R og R er like eller ulike og velges ut av den gruppe som innebefatter hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, N0_, OH, OCOR8, NR6R7 og NR6COR8 samt hvori 1 2 2 3 R og R eller R og R tilsammen også kan foreligge i form av en metylendioksygruppe;

hvori R 4 velges fra den gruppen som innebefatter lavere alkyl; lavere alkenyl; lavere alkylen, som danner en ring med kinolinringsystemets karbonatom i 8-stilling; cykloalkyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert med substituenter som velges fra den gruppe som innebefatter la-

vere alkyl, lavere alkoksy, OH og OCOR Q; og fenyl som even-tulet er mono- eller disubstituert med substituenter som velges fra den gruppe som innebefatter lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen, særlig F, Cl og Br; og hvori R<5> er

gruppen

hvori R<9>, R"^ og R"^ er like eller ulike og velges fra den gruppe som innebefatter hydrogen; lavere alkyl; lavere alkenyl; lavere alkoksy; lavere alkyltio; halogen, CN, SO2CH3, OH, OCOR8, NR6R7, NR6COR8, COOR12, OCH-COOR12, CH COOR12, COR og -N(CH2lm, hvori m betegner tallet fire eller fem; og hvori R^ og R<10> eller R10 og R1"1" tilsammen også kan foreligge i form av en metylendioksygruppe; 1 12 8 hvori A velges fra den gruppe som innebefatter OR ,OCOR , 6 7 6 8 2

NR R og NR COR , og A velges fra den gruppe som innebefat-

6 6 7

ter 0 og NR ; hvori R og R velges fra den gruppe som innebefatter hydrogen og lavere alkyl; hvori R betegner lavere

12

alkyl; hvori R velges fra den gruppe som innebefatter lavere alkyl og M; hvori M velges fra den gruppe som innebefatter hydrogen og farmasøytisk godtagbare organiske og

13

uorganiske kationer og hvori R velges fra den gruppe som innebefatter hydrogen, lavere alkyl som eventuelt er substituert med en substituent som velges

fra den gruppe som innebefatter OH, OR 8 og OCOR 8 og lavere

13

alkenyl hvorved R velges fra den gruppe som innebefatter lavere alkyl, som eventuelt er substituert med en substituent som velges fra den gruppe som innebefatter OH, ORo og OCOR<8> og lavere alkenyl da R9, R10 cg R<11> velges fra den gruppe som innebefatter lavere alkyl, lavere alkenyl og lavere alkoksy.

De forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder saltdannende basiske nitrogenatomer kan også fore-

ligge i form av addisjonssalter med farmasøytisk godtag-

bare uorganiske eller organiske syrer hvorved de på denne måten dannede salter kan utgjøres av hydroklorider, hydro-bromider, fosfater, nitrater, sulfater, hydrogenoksalater, oksalater, succinater, tartrater, metansulfonater og etan-disulfonater.

I denne sammenheng betyr uttrykket "lavere" at den angitte

gruppen inneholder en til fire karbonatomer. Således innebefatter uttrykkket lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkylen, lavere alkoksy og lavere alkanoler eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sekundær butyl, iso-butyl, tertiær butyl, vinyl, isopropenyl, 1-propenyl, allyl, etylen, trimetylen, propylen, tetrametylen, 1,2-dimetyl-etylen, etyletylen, 1-metyltrimetylen, 2-metyltrimetylen, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sekundær butoksy, tertiær butoksy, metanol, etanol,propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sekundær butanol og tertiær butanol.

Av farmasøytisk godtagbare organiske og uorganiske kationer med definisjonen M ifølge det som er beskrevet ovenfor må

sem representative nevnes de kationer som kan avledes fra følgende metaller og aminer: Metaller: Kalsium, kalium, natrium; Aminer: monoetanolamin, dietanolamin, dimetylaminoetanol, N-metylglukamin, trihydroksy-metylmetylamin, morfolin og lignende.

Av de forbindelser som dekkes av den generelle formel I ovenfor eller deres tautomerer foretrekkes slike forbindelser

12 3

hvor minst en av substituentene R , R og R betegner hydrogen.

12 3

Hva angår substituentene R , R og R foretrekkes at disse betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen,

Q f. *7

OH, OCOR , NR R og metylendioksy.

Når R<1>, R2 og R3 betegner halogen eller NR<6>R<7> foretrekkes det at bare en av R<1>, R2 og R3 utgjøres av en av de nevnte substituenter.

Om R1, R2 eller R<3> .betegner halogen foretrekkes F, Cl eller Br, særlig F og Cl.

Andre grupper av foretrukne forbindelser er sådanne hvori R4 betegner lavere alkyl. Når R4 betegner laverer alkyl foretrekkes metyl.

Når R4 betegner lavere alkylen som danner en ring med kinolinringsystemets karbonatom i 8-stilling erholdes en type av forbindelser som har stabil konfigurasjon og derfor er av særlig interesse og som lavere alkylengrupper foretrekkes etylen- og trimetylengrupper.

Når R4 betegner substituert fenyl foretrukkes monosubstitu-sjon i p-stilling.

Når R 4betegner cykloalkyl foretrekkes cyklopentyl og cyklo-heksyl og om cykloalkylringen er substituert foretrekkes mono-substitusjon.

Om R<5> betegner gruppen II ovenfor foretrekkes det at minst

9 in 11

en av substituentene R , R og R betegner hydrogen og når to av de angitte substituentene begener hydrogen foretrekkes at den gjenblivende substituenten sitter i p-stilling.

Om substituentene R9, R10 og R11 velges fra gruppen innebe-fattende lavere alkyltio, halogen, CN, S02CH^, OH, OCOR<6>, NR<6>R<7>, NR<6>COR<8>, COOR12, OCH2COOR12, CH^OOR1 , COR<8>, eller

N(CH2)m foretrekkes at minst en-av de■angitte substituentene velges frå denne gruppen.

Når et par av substituenten R<9>, R<1>^<1> og R<11> danner en metylendioksygruppe foretrekkes at denne gruppe sitter i m- og p-stillingene.

Når A1 betegner OR<12> eller OCOR<8> foretrekkes at A<2> betegner oksygen.

• 1 6 7 ^ q 9

Nar A betegner NR R eller NR COR foretrekkes at A betegner oksygen.

2 6 1 12

Når A betegner NR foretrekkes at A betegner OR eller OCOR<8.>

1 12 12

Nar A betegner OR foretrekkes at R betegner M.

12

Når R betegner lavere alkyl foretrekkes metyl og etyl.

Når M betegner et uorganisk kation, foretrekkes kalium og natrium.

1 ? f\ 7 fi ft fi

Cm en av A eller A betegner NR R , NR COR eller NR foretrekkes at R^ betegner den ovenfor angitte gruppen II.

En annen gruppe av foretrukne forbindelser som erav særlig interesse ifølge foreliggende oppfinnelse er de forblnd-

13

eiser hvori R betegner lavere alkyl som eventuelt er substituert med en substituent som utgjøres av OH, OR 8 , OCOR<8>

13

eller betegner R lavere alkenyl. Fortrinnsvis betegner

13

R lavere alkyl.

13

Når R betyr lavere alkyl. som eventuelt er substituert med

8 8

en substituent som utgjøres av OH, OR eller OCOR ; eller

9 10 lavere alkenyl foretrekkes at en av substituenten R , R og R11 betegner lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, særlig F og Cl.

13

Når R betegner hydrogen foretrekkes at en av substituentene R9, R10 og R11 betegner halogen, OH, OCOR<8>, NR<6>R<7>,

NR<6>COR<8>, COOR12, OCH2COOR12. CH2COOR12 eller

Når R 13 betegner hydrogen foretrekkes til og med at en av substituen teneR^, R1^ og R11 er en gruppe som gir den erholdte forbindelsen vannløselighet.

Når R<13> betegner lavere alkyl som eventuelt er substituert

8 8

med en substituent som utgjøres av OH, OR eller OCOR ; eller lavere alkenyl, foretrekkes til og med at A betegner

2 4 5

OH, A betegner 0, R betegner lavere alkyl og R betegner gruppen II ifølge ovenstående definisjon.

13 4

Når R betegner hydrogen foretrekkes til og med at R betegner lavere alkyl og R 5 betegner en heterocyklisk ring.

"I C *j sr O ^

Når A betegner NR R eller NR COR foretrekkes at A betegner 0, R 4 betegner lavere alkyl og R <5>betegner gruppen II

..ifølge det som står ovenfor.

Følgende forbindelser foretrekkes:

a) N- ( 4-dimetylaminof enyl).-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-oksokinolin-3-karboksam.id b) N-(4-karboksymetylfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2- okso-kinolin-3-karboksamid c) N-(4-hydroksyfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid d) N-fenyl-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid e) N-fenyl-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3- karboksamid f) N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l,8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid g) N-metyl-N-fenyl-4-amino-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid h) N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-imino-l-metyl-kinolin-3-karboksamid

i) N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l,8-trimetyl-kinolin-3-karboksamid

j) N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-6-dimetylamino-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid

k) N-(2-imidazolyl ) —N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid

1) N-(4-metoksyfenyl-N-metyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid

m) N-(4-klorofenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid

n) N-(2-hydroksyfenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-mety1-2-okso-kinolin-3-karboksamid.

Om så ønsket kan ovenstående forbindelser også foreligge i form av salter med farmasøytisk godtagbare uorganiske eller organiske kationer eller addisjonssalter med farmasøytisk godtagbare uorganiske eller organiske syrer.

FREMSTILLINGSMETODER

Forbindelsene med den allmenne formelen I kan fremstilles ifølge konvensjonelle metoder.

En allmen fremgangsmåte (Metode 1 nedenunder! for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I er følgende:

Metode 1

Forbindelser med den generelle formel I fremstilles ved at karboksylsyren III eller et reaktivt derivat derav

5 13

bringes til å reagere med et amin R R NH eller et reaktivt derivat derav.

Av andre metoder for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I må følgende nevnes:

Metode 2

Et reaktivt derivat av en dikarboksylsyre IV

bringes til å reagere med et amin

for dannelse av forbindelser med den generelle formel I,

1 2

hvori A betegner OH og A betegner 0.

Metode 3

Et derivat av isatoinsyeanhydrid med den generelle formel

VI

bringes til å reagere med en lavere alkylester av en syre VTI for dannelse av forbindelser med den generelle formel I hvori A 1 betegner OH og A 2 betegner 0, ellermed en nitril VIII

for dannelse av forbindelser med den generelle formel I,

1 2

hvori A betegner OH og A betegner NH.

Metode 4

En forbindelse med den generelle formel IX

hvori X betegner halogen, fortrinnsvis Cl eller Br, bringes til å reagere med en forbindelse A^ E eller et reaktivt derivat derav for dannelse av forbindelser med den generelle formel i hvori A 2 betegner 0.

Metodene 1-4 ovenfor belyses gjennom følgende prosesser ( a- d)y a En fremgangsmåte ifølge metode I hvilken kjennetegnes ved at en karboksylsyre III eller et reaktivt derivat derav

5 13

bringes til å reagere med et amin R R NH eller et reaktivt derivat derav.

Når man har et reaktivt derivat av III kan reaksjonen gjennom-føres ved at reagensen blandes i et inert løsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 200°C beroende på reaktiviteten til det reaktive derivat av karboksylsyren III som anvendes. Som eksempel på sådanne reaktive derivat må følgende typer nevnes: lavere alkylestere (fortrinnsvis metyl- eller etylestere), anhydrider, syreklorider, blandede anhydrider med alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer og reaktive derivat som erholdes med karbodiimider og lignende reagens.

Pyridin og kinolin er særlig anvendelige som inerte løsnings-midler .

Karboksylsyrene III og reaktive derivater derav kan fremstilles på konvensjonell måte såsom beskrevet i (6J.

Særlig kan lavere alkylestere av karboksylsyren III fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i (7).

5 13

Aminene R R NH er kjente forbindelser eller de kan fremstilles på konvensjonell måte såsom beskrevet i (8).

Fremgangsmåten ifølge metode I kan også gjennomføres ved at karboksylsyren III bringes til å reagere med et reaktivt 5 13

derivat av aminet R R NH.

Sådanne reaktive derivater kan være forbindelser som dannes

5 13

ved at man blander aminet R R NH med en fosforforbindelse såsom fosfortriklorid. Reaksjonen kan gjennomføres ved at man blander reagensen i et inert løsningsmiddel og oppvarmer ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt .

b En fremgangsmåte ifølge metode 2 kjennetegnes ved at man bringer et reaktivt derivat av en dikarboksylsyre IV til å reagere med et amin V. Reaksjonen kan gjennomføres ved at man blander reagensen i et inert løsningsmiddel og oppvarmer ved en temperatur over 100°^ fortrinnsvis mellom 150 og 250°C.

Såsom reaktive deriva ter av dikarboksylsyren IV må anvendes

metyl-, etyl- eller fenylestere.

Difenyleter er et anvendelig løsningsmiddel ved fremgangsmåten.

Rektive derivater av dikarboksylsyren IV er kjente forbindelser eller også kan de fremstilles ifølge den generelle metoden som er beskrevet i (9). Aminene V er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge konvensjonelle metoder såsom er beskrevet i (8).

c En fremgangsmåte ifølge metode 3 kjennetegnes ved at et isatoinsyreanhydridderivat VI bringes til å reagere med en lavere alkylester av en syre VII i nærvær av en protonakseptor. Metyl- og etylestere foretrekkes.

Som eksempel på protonatseptorer som kan anvendes i denne reaksjon må nevnes følgende: Alkalialkoksyder såsom natriummetoksyd og natriumhydrid.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert løsnings-middel såsom dimetylformamid eller i et løsningsmiddel som også er protonakseptor såsom pyridin eller kinolin.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved en temperatur over romtemperatur, fortrinnsvis mellom 50 og 150°C.

Utgangsmaterialene VI er kjente forbindelser eller også

er de fremstilt ifølge metoder som er beskrevet i (10)..

Lavere alkylestere av syren VII er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge den generelle metode som er beskrevet i (11).

Når nitrilen VIII anvendes ved denne fremgangsmåten erholdes

1 2

en forbindelse I hvori A betegner OH og A betegner NH. Nitrilene VIII er kjente forbindelser eller kan fremstilles på kjent måte.

d En fremgangsmåte ifølge metode 4 som kjennetegnes ved at en halogensubstituent X i forbindelser IX overføres til en gruppe A<1>, kan gjennomføres på konvensjonell måte. En slik metode er reaksjonen av IX med vannholdige løsninger av natrium- eller kaliumhydroksyder ved temperaturer mellom romtemperatur og rea ksjonsblandingens kokepunkt. En annen metode er å bringe forbindelsen IX til å reagere med et alkalisalt av en alkansyre, fortrinssvis i et aprotiskt dipolart løs-ningsmiddel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid eller di-metylsulfoksyd etterfulgt av hydrolyse. Begge disse metoder gir forbindelser I hvori A betegner OH.

1 12 12

Om en forbindelse I hvori A betegner OR , hvori R betegner lavere alkyl ønskes kan denne erholdes ved at en forbindelse IX bringes til å reagere med en forbindelse som inneholder et reaktivt alkoksydion såsom alkali-lavere-alkoksyd. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.

1 6 7

Om en forbindelse I hvori A betegner NR R ønskes kan en sådann forbindelse erholdes ved at en forbindelse IX bringes til å reagere med et amin NR R H. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel mellom romstemperatur og 200°C. Reaksjonene kan om det er nødvendig gjennomføres under trykk.

Utgangsmaterialene med formel IX kan fremstilles ifølge den generelle metode som er vist i eksempel 4. nedenfor.

Alle de angitte fremgangsmåtene a- d kan eventuelt gjennom-føres i nærvær av en katalysator som er kjent for anvendelse ved disse fremgangsmåter.

Det er også mulig å på i og for seg kjent måte fremstille forbindelser med den generelle formelen I ovenfor utgående fra andre forbindelser innenfor definisjonen av den angitte generelle formelen.

Som eksempel på sådanne omvandlinger må følgende nevnes:

Frie hydroksygrupper kan eksempelvis erholdes ved at man avleder acylgrupper fra karboksylsyreestere eller ved at man avleder lavere alkylgrupper fra lavere alkoksygrupper. Frie aminogrupper kan eksempelvis erholdes ved at man avleder acylgrupper fra karboksamider eller véd at man redu-serer nitrogrupper. Frie karboksylsyregrupper kan eksempelvis erholdes ved hydrolyse av ester-, amid- og nitrilgrupper. På den annen side kan frie hydroksygrupper forestres og for-etres, primære og sekundære aminer acyleres til amider og kar-boksylsyrer forestres.

Når man syntetiserer forbindelsen med den generelle formel

I ifølge noen av de angitte metodene må hver gruppe i utgangs-materialet være kompatibel med foreliggende fremgangsmåte eller om nødvendig være beskyttet under et eller flere reak-sjonstrinn og siden omvandles til den ønskede gruppen. Anvendelige eksempler på grupper som kan være beskyttet er hydroksy-, karboksyl-, og primære og sekundære aminogrupper. Eksempler på slike beskyttede grupper er å finne i (14).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kjennetegnes generelt ved den tidligere angitte farmakologiske aktiviteten hvilken

gjør dem anvendelige til å motvirke visse fysiologiske avvik-elser i en levende dyrekropp. Virksomme mengder av de farma-kologisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan admini-streres til en levende dyrekropp på ulike måter, f.eks. oralt såsom i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile løsninger, suspensjoner og gjennom pelletinplanta-sjon. Parenteral administrering kan skje intravenøst, subkutant, intramuskulært, intraperitonealt, intraartikulært og intradermalt. Andre administrasjonsmåter er vaginalt, rektalt og topiskt f. eks. i form av salver, suppositorier og pulvere.

Som eksempel på levende vesener som kan behandles med for-_ bindelsene og blandingene ifølge oppfinnelsen og ifølge be-handlingsmetoden ifølge oppfinnelsen for å lindre samme og/ eller lignende tilstand som er beskrevet er - foruten men-neske, husdyr såsom hunder og katter og gårdsdyr såsom hester, kyr, får og geiter.

Følgende eksempler er gjengitt for å belyse oppfinnelsen,

og de angitte forbindelsene er av særlig interesse for det ønskede formål. Disse formål er angitt med under-strekede sifre i eksemplene der deres fremstilling er beskrevet og der deres systematiske navn er gitt. Man henviser senere til forbindelsene ved en sifferkode, a:b, hvor a angir nummeret på de eksempler hvori fremstillingen av foreliggende forbindelse er beskrevet og b henviser til orningen av de forbindelser som er fremstilt ifølge det eksempelet. Således betyr forbindelse 1:2 den andre forbindelsen som fremstilles ifølge eksempel 1.

Strukturene for forbindelsene i eksemplene 1-21 er bekreftet ved NMR og elementæranalyse. NMR-data er erholdt med ét 60 MHz instrument (Perkin-Elmer R 12). De fleste av forbindelsene som er fremstilt i eksemplene nedenfor er isolert i fri form. Noen av dem er blitt overført til salter med farma-søytisk godtagbare kationer eller til syreaddisjonssalter ved hjelp av konvensjonelle metoder og anvendelig reagens.

Eksempel 1

En blanding av 1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyreetylester (10 deler), anilin (4: deler) og pyridin (40 deler) oppvarmes ved 125°C i tre timer. Den dannede etanolen avdestilleres kontinuerlig. Produktet N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid ( 1), utfelles ved kjøling til romtemperatur og avfiltreres og om-krystalliseres fra pyridin. Smp. 199-200°C.

På vesentlig samme måte erholdes følgnede forbindelser fra tilsvarende utgangsmateriale.

2_. N-f enyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 192-3°C.

3. N-l-difenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 260°C. 4.. N-f enyl-1, 2-dihydro-6-dimetylamino-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 193°C. 5. N-fenyl-1,2-dihydro-4,6-dihydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 252°C. 6- N-(2-klorfenyll-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 211-3°C. j. N-(4-klorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin- 3-karboksamid, smp. 212-2°C. .a- N-fenyl-1,2-dihydro-l-etyl-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 169-72°C. _9_. N- (4-dimetylaminof enyl) -1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 190-92°C. lp. N-(4-karboksymetylfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2- okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 237-9°C. 11. N-(4-hydroksyfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 233-4°C. 12• N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-isopropyl-2-okso-kinolin-3- karboksamid, smp. 155°C. 13. N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-isobutyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 143°C. 14_ • N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l-n-propyl-kinolin-3-karboksamid, smp. 14 9°C. 15 .. N-fenyl-7-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 208°C. 16_. N-fenyl-6-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 200°C. 17_. N-f enyl-1,2-dihydro-5-fluor-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 175°C. lå. • N~(4-nitrofenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 300°C. 19_. N-(4-metylaminfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 204°C. 20_. N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-8-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 163°C. 21_. N-(4-dietylaminfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 140°C. 22. N-(4-pyrrolidinfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 253°C. 23. N-(3,4-metylendioksyfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 227"C. 24. N-(4-acetylaminofenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 2 31-4°C. 25. N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-5-nitro-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 260"C. 26. N-fenyl-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid , smp. 200-204"C. 22' N- ( 4-etylaminof enyl).-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid 23' N-fenyl-1,2-dihydro-l,6-dimetyl-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 201°C 29. N- (4-dimetylaminof enyl).-l-allyl-l, 2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 170-173°C. 30. N-(4-acetylfenyll^1,2-dihydro-4-hydroksy-l-mety1-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 212°C 3<_>1. N- (3-metylmerkaptofenyl).-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 153°C. 32. N-fenyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-l- (4-metylf enyl).-2-okso-kinolin-3-karboksamid 33. N-fenyl-1-allyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksaraid , smp. 168-71°C.

Eksempel 2

En blanding av N-fenylkarbamoyl-dimetylmalonat (14 deler),

og 4-metoksy-N-metyl-anilin (7 deler) oppvarmes ved 200°C

i tre timer. Den dannede metanolen avdestillertes kontinuerlig. Reaksjonsblandingen holdes i varm eddiksyre og produktet, N-fenyi-1,2-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-l-metyl-2- okso-kinolin-3-karboksamid (1) (samme forbindelse som 1:2) utfeltes og avfUtrertes. Smp. 192-3°C.

På vesentlig samme måte erholdes følgende forbindelser av N-fenyl-karbamoyl-dimetylmalonat og indolin respektive 1,2,3,4-tetrahydrokinolin: 2. N-fenyl-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3- karboksamid, smp. 215-7°C og 3. N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l,8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid, smp. 177-8°C.

Eksempel 3

En blanding av 27 deler N-fenylkarbamoyleddiksyreetylester

i 75 deler dimetylformamid omsettes med 5,3 deler av en

60%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 15 minutter. En løsning av 22 deler N-metyl isatoinsyreanhydrid (=l-metyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4 (lH)dion) i 125 deler dimetylformamid tilsattes. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet ved 110°C i 30 minutter og avkjølt til romtemperatur. Den krystallinske felling ble avfiltrert og metylenklorid og vandig saltsyre ble til-

satt. Når man rystet til klare faser erholdtes ble metylen-kloridfasen vasket med vann og fordampet til tørrhet i vakuum. Resten krystallisertes fra pyridin hvorved man fikk N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-mety1-2-okso-kinolin-3-karboksamid (1) (samme forbindelse som 1:1). Smp. 199-200°C.

Eksempel 4

En blanding av 46 deler 1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyremetylester og 240 deler fosforoksyklorid ble oppvarmet ved 80°C i to timer. Overskuddet av fosforoksyklorid ble avdestillert i vakuum. Resten ble avkjølt til 0°C og oppløst i metanol. Is og vann ble tilsatt. Krystaller av 1,2-dihydro-4-klor-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyremetylesterutfelling ble avfiltrert og tørket. Smp. 108°C.

En blanding av 65 deler 1,2-dihydro-4-klor-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyremetylester, 17,3 deler 63%-ig vandig bromhydrogensyre og 3 6,3 deler eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 65°C i fire timer og fikk siden stå over natten ved romtemperatur. De dannede krystallene ble avfiltrert og så oppløst i vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med metylenklorid.

Vannfasen ble surgjort. Krystaller av 1,2-dihydro-4-klor-l-metyl-2-okso-kinolin-3- karboksylsyreutfelling ble avfiltrert og tørket. Smp. 228°C.

En blanding av 13,8 deler av 1,2-dihydro-4-klor^l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyre, 60 deler metylenklorid og 12,4 deler trietylamin ble avkjølt til -10°C og en løsning av 7,3 deler tionylklorid i 18 deler metylenklorid ble tilsatt dråpevis under røring av reaksjonsblandingen. Røringen ble fortsatt ved 0°C i 1,5 timer, hvoretter 6,3 deler anilin ble tilsatt dråpevis ved -10°C. Temperaturen fikk så

stige til romtemperatur. Isvann ble tilsatt og krystallene av N-fenyl-1,2-dihydro-4-klor-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid ble avfiltrert og tørket. Smp. >2 60°C.

En blanding som inneholdt en del av hvert vannfritt nat-riumacetat, dimetylformamid og N-fenyl-4-klor-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid ble oppvarmet ved 150°C i tre timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vandig saltsyre ble tilsatt og deretter ekstrahert med etylacetat. Fra ekstraktet ble det erholdt etter fordampning til tørrhet og krystallisasjon fra pyridin N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid ( 1). (samme forbindelse som 1:11. Smp. 199-200°C.

Eksempel 5

En blanding av en del N-fenyl-1,2-dihydro-4-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (fremstilt ifølge eksempel 6) og 5 deler 5 molar vandig saltsyre ble etterløpskokt i 2,5 timer, avkjølt til romtemperatur og så nøytralisert med vandig natriumhydroksydløsning. Det erholdte krystallinske produktet ble avfiltrert og omkrystallisert fra pyridin hvorved ble erholdt N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid ( 1). (samme forbindelse som 1:1). Smp. 199-200°C.

Samme resultat erholdes hvis den vandige saltsyreløsningen

(5 M), i det angitte eksempelet omsettes med 63%-ig vandig bromhydrogensyreløsning.

Samme resultat erholdes også hvis en del N-fenyl-1,2-dihydro-4-metoksy-l-metyl-2-okso- kinolin -3-karboksamid etterløps-kokes med 5 deler av en vandig 5 molar natriumhydroksydløs-ning i en time og reaksjonsblandingen nøytraliseres med vandig saltsyre og opparbeides som beskrevet.

Eksempel 6

En blanding av 20 deler 1,2-dihydro-4-klor-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyremetylester (se eksempel 4), 5,2 deler natriummetoksyd og 200 deler metanol omrørtes ved 40°C i tre timer og fikk siden avkjøle til romtemperatur og fil-trere. Filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum og resten ble oppløst i metylenklorid og ektrahert med vandig 2 M natriumhydroksydløsning og med isvann. Metylenklorid-løsningen ble fordampet til tørrhet i vakuum. Resten størk-net og bestod av 1,2-dihydro-4-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyremetylester. Smp. 80°C.

En blanding som bestod av 12,3 deler 1,2-dihydro-4-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-kurboksylsyremetylester, 2 deler natriumhydroksyd, 2,5 deler vann og 50 deler dioksan ble etterløpskokt i 2,5 timer. Den dannede utfelling ble avfiltrert og oppløst i vann. Vannløsningen ble vasket med metylenklorid og så surgjort med vandig saltsyre. Den dannede utfelling bestod av 1,2-dihydro^4-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyre. Smp. 177°C.

En løsning av 4,7 deler 1,2-dihydro-4-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyre, 4,2 deler trietylamin i 45 deler kloroform ble avkjølt til -6°C og en løsning av 2,6 deler tionylklorid i 9 deler kloroform ble tilsatt dråpevis under omrøring. Temperaturen fikk siden stige til 0°C og etter en time ble 2,1 deler anilin dråpevis tilsatt.

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og den ble så ektrahert med vann og vandig natriumhydrogenkar-bonatløsning. Kloroformløsningen ble fordampet til tørrhet i vakuum, og resten ble krystallisert fra butanon hvorved ble erholdt N-fenyl-1,2-dihydro-4-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid ( 1) . Smp. 232-4°C.

På vesentlig samme måte erholdes følgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmateriale: a. N- (4-dimetylaminof enyl)-1, 2'xdihydro-4-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 217°C

3. N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 211°C

Eksempel 7

En blanding av 1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyremetylester (5 deler)., 2-aminotiazol (2,5 deler) og pyridin (20 deler) ble oppvarmet ved 125°C i 4 timer. Den dannede metanolen ble avdéstillert kontinuerlig. Produktet, N- ( 2-tiazolyl).-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid ( 1), ble utfelt ved kjøling til romtemperatur og avfiltrert og omkrystallisert fra pyridin. Smp. 251-3°C.

På vesentlig samme måte ble følgende forbindelser erholdt

fra tilsvarende utgangsmateriale.

2 . N- ( 2-pyridyl)_-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-met-yi-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 180-1°C. 3 . N- (2-/4-metyl-tiazolyl/).-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2- okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 206°C 4_. N-pyrazinyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-l-mety 1-2-okso-kinolin-3- karboksamid, smp. 218-20°C. 5. N-(2-pyrimidinyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 220-2°C 6. N- (2-pyridyl).-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-isopropyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 209°C. 7 . N- (2-pyridyl).-l, 2-dihydro-4-hydroksy-1-isobutyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 167°C 8 . N- (2-tiazolyl).-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-isobutyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 23 9°C 9. N-(2-tiazolyl I- l,2-dihydro-4-hydroksy-l-isopropyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 231°C 10. N- (2-pyridyl)_-l, 2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l-n-propyl-kinolin-3-karboksamid, smp. 181°C 11. N- (2-tiazolyl).-l, 2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l-n-propyl-kinolin-3-karboksamid, smp. 211°C 12. N-(3-pyridyl)-o,2-dihydro-4-hydroksy-l-mety1-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 215°C _13. N-pyrazinyl-l-allyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 230-232°C. 14. N-(2-imidazolyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, hydroklorid, smp. 287°C 15. N-(3-metyl-5-isotiazolyll-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 274°C.

j^g. N- (4-/2 , 6-dimetylpyrimidyl/) -1, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 260°C.

17. N-(5-/2-metoksypyridyl/)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 201°C, og

Eksempel 8

En blanding som bestod av 34,5 deler N-(4-nitrofenyll-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (1:20), 0,3 deler platinaoksyd og 330 deler toluen ble hydratisert ved 50°C og 5 atm. Katalysatoren ble avfiltrert og filtratet fordampet til tørrhet i vakuum. Resten ble krystållisert hvorved det ble erholdt N-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid ( 1). Smp. 300°C.

2. N-fenyl-5-amino-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 219°C (fra forbindelse 1: )

3_. N- (4-aminof enyl) -N-metyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (fra forbindelse 20:42)

4_. N-metyl-N-f enyl-5-amino-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (fra forbindelse 20:36)

5_. N- (2-tiazolyl) -5-amino-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (fra forbindelse 7:20), og j>. N-metyl-N-(2-tiazolyl)-5-amino-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (fra forbindelse 20:70)

Eksempel 9

En blanding av 2 deler N-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, 5 deler pyridin og 10 deler acetanhydrid fikk stå over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og fellingen avfiltrert og vasket med 2 M vannholdig saltsyre, vann, metanol og etyleter, hvorved det ble erholdt N- (4-acetyl-aminof enyl)_ -1, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-Qkso-kinolin-3-karboksamid (1_) . Smp. 231-4°C.

(Samme forbindelse som 1:411.

På vesentlig samme måte ble det erholdt følgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmateriale: 2. N-metyl-N-fenyl-4-acetylamino-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (fra forbindelse 10:5). 3. N-metyl-N-fenyl-4-(N-acetyl-N-metylamino)-1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (fra forbindelse 10:6) og 4. N-metyl-N-fenyl-4-acetoksy-i,2-dihydro-l-mety1-2-okso-kinolin-3~karboksamid, smp. 260°C (fra forbindelse 1:43)

Eksempel 10

En reaksjonsblanding som bestod av N-fenyl-4^klor~l,2-dihydro-1- metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (12 deler), ble konsentrert vandig ammoniakk (25 deler), og metanol (60 deler)., oppvarmet i autoklav ved 100°C i 48 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den dannede fellingen avfiltrert og omkrystallisert fra pyridin og tørket hvorved man fikk N-fenyl-4-amino-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid ( 1). Smp. 2 48°C.

På vesentlig samme måte ble følgende forbindelser erholdt fra tilsvarende utgangsmateriale: 2_. N-metyl-N-f enyl-4-amino-l, 2-dihydro-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 227°C.

3_. N-metyl-N-f enyl-1, 2-dihydro-l-metyl-4-metylamino-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 250°C

4_. N-metyl-N-f enyl-1, 2-dihydro-4-dimetylamino-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 169°C

_5.. N- (4-metoksyf enyl) -N-metyl-4-amino-l, 2-dihydro-l-metyl-2- okso-kinolin-2-karboksamid

N- (4-klorf enyl). -N-metyl-4-amino-l, 2-dihydro-l-mety 1-2-okso-kinolin-3-karboksamid

li N-metyl-N-(2-tiazolyl)-4-amino-1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.

8_. N-f enyl-4-amino-l, 2-dihydro-l, 8-etylen-2-okso-kinolin-3- karboksamid.

Eksempel 11

En reaksjonsblanding som bestod av N-metyl-isatoinsyreanhydrid (18 deler), N-fenyl-cyano-acetamid (18 deler), pyridin (100 deler), og trietylamin (10 deler) ble omrørt ved romtemperatur i fem dager. Vann ble tilsatt og den dannede fellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble surgjort og ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking og fordampning til tørrhet i vakuum ga ekstraktet en krystalinsk rest som var N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-imino-l-metyl-kinolin-3-karboksamid (1). Smp. 275-277°C.

Eksempel 12

En blanding av 1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksylsyreetylester (10 deler), anilin (5 deler) og pyridin (40 deler\ ble oppvarmet ved 125°C i tre timer. Den dannede etanolen ble avdestillert kontinuerlig. Produktet , N-fenyl-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid (1) (samme forbindelse som 2:2), ble utfelt ved kjøling til romtemperatur og avfiltrert og omkrystallisert fra pyridin. Smp. 215-17°C.

På vesentlig samme måte ble erholdt følgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmateriale:

2_. N-(4-pyrrolidinfenyl)-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid, hydroklorid og 3. N-(4-dimetylaminofenyl)-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 230°C.

Eksempel 13

En blanding av 1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l,8-trimetylen-kinolin-3-karboksylsyreetylester (10 deler), anilin (5 delerl og pyridin (40 deler) ble oppvarmet ved 125°C i tre timer. Den dannede etanolen ble avdestillert kontinuerlig. Produktet, N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l,8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid (1) (samme forbindelse som 2:31, ble utfelt ved kjøling til romtemperatur og avfiltrert og omkrystallisert fra pyridin. Smp. 177-8°C.

På vesentlig samme måte ble følgende forbindelser erholdt fra tilsvarende utgangsmateriale: 2. N-(4-dimetylaminofenyl)-1,2-dihydro-6-dimetylamino-4-hydroksy-2-okso-l,8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid 3. N- ( 4-dimetylaminof enyl).-l, 2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l, 8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid, smp. 208°C.

Eksempel 14

En blanding av 1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksylsyreetylester (10 deler), anilin (4 deler) og pyridin (40 deler) ble oppvarmet ved 125°C i 3 timer.

Den dannede etanolen ble avdestillert kontinuerlig. Produktet , N-fenyl-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid (1). (samme forbindelse som 2:2), ble utfelt ved kjøling til romtemperatur og avfiltrert. Smp. 215-17°C.

2^. N- (4-metyl-2-tiazolyl) -1, 2-dihydro-6-dimetylamino-4-hydroksy-2-okso-l,8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid. 3. N-pyrazinyl-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 244°c.

4_. N- (3-pyridazinyl) -1, 2-dihydro-4 , 6-dihydroksy-l, 8-etylen-2-okso-kinolin-3-karboksamid.

5_. N-pyrazinyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l, 8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid, smp. 243°C

Eksempel 15

En blanding av 27 deler N-fenylkarbamoyleddiksyreetylester i 75 deler dimetylformamid omsettes med 5,3 deler av en 60%-ig løsning av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 15 minutter. En løsning av 22 deler N-metyl-isatoinsyreanhydrid (=l-metyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4 (lH)dion). i 125 deler dimetylf ormamid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet ved 110°C i 30 minutter og ble avkjølt til romtemperatur. Den krystallinske fellingen ble avfiltrert og vasket med vann, metanol, og etyleter,

og ble utgjort av natriumsaltet av N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (1)..

Eksempel 16

Den ganerelle metode som er beskrevet i eksempel 6 ovenfor anvendes for fremstilling av den følgende forbindelse fra tilsvarende utgangsmateriale. 1. N-(2-tiazolyl)-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-metoksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid.

Eksempel 17

Den generelle metode som er beskrevet i eksempel 6 anvendes for fremstilling av den følgende forbindelse fra tilsvarende utgangsmateriale: 1. N-(2-tiazolyl)-1,2-dihydro-4-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.

Eksempel 18

Den generelle metode som er beskrevet i eksempel 6 ovenfor anvendes for fremstilling av følgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmateriale: _1. N-fenyl-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-metoksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid

2. N-fenyl-1,2-dihydro-4-metoksy-2-okso-l,8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid, og

3_. N- (4-dimetylaminof enyl) -1, 2-dihydro.-4-etoksy-l, 8-etylen-2-okso-kinolin-3-karboksamid

Eksempel 19

En raksj onsblanding som bestod av N-metyl-malonanilin-syremetyl-ester (13 deler)., natriummetoksyd (4,2 deler) og dimetylf ormamid (62 deier) ble oppvarmet til 100°C i vakuum i 40 minutter og dannet metanol ble avdestillert, hvoretter 1,8-trimetylen-isatoinsyreanhydrid (=6,7-dihydro-lH,3H,5H-pyrido

(3,2,1-ij) (3 ,1)_-bensoksazin -1,3-dion). (6,4 deler), ble tilsatt ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet ved 110°C under omrøring og vakuum i 40 minutter. Vann ble tilsatt etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur og den erholdte løsningen ble ekstrahert med etyleter. Vannfasen ble surgjort med saltsyreløsning og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Den krystallinske resten ble vasket med aceton og tørket og den bestod av N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l,8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid (1). Smp. 234°C.

På vesentlig samme måte ble erholdt følgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmateriale: _2. N- (4-fluorf enyl).-N-metyl-1, 2-dihydro-hydroksy-2-okso-l,8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid, og

3_. N-allyl-N- (3 ,4-dimetoksyf enyl) -1, 2-dihydro-4-hydroksy-2-okso*-l, 8-trimetylen -kinolin-3-karboksamid

Eksempel 20

Fosfortriklorid (1,73 deler) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 8,1 deler N-metylanilin i 4 0 deler tørr toluen mens reaksjonsblandingen ble omrørt. Omrøringen fortsatte ved romtemperatur i 30 minutter hvoretter 6,15 deler 1,2-dihydro-4-hydroksy-l-allyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i to timer og så avkjølt.

Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 2 M natriumhydroksyd-løsning og det erholdte ekstraktet ble nøytralisert og klargjort gjennom filtrering.

Filtratet ble surgjort og den dannede fellingen ble avfiltrert og oppløst i metylenklorid, og løsningen ble klargjort gjennom filtrering og fordampet til tørrhet. Den krystallinske resten ble vasket med aceton og tørket.

Det erholdte produktet ble utgjort av N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-l-allyl-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid, (1).

Smp. 204°C

På vesentlig samme måte ble erholdt følgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmateriale: 2_. N-metyl-N-fenyl-7-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 193°C 3. N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-6-dimetylamino-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. ^>300°C. 4. N-(4-klor-fenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-1- metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 197°C 5.. N-metyl-N-f enyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-l-metyl-2- okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 240°C 6..- (4-metoksyf enyl) -N-metyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-1- metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 220°C. 7. N-(4-piperidinfenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-mety1-2-okso-kinolin-3-karboksamid S_. N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-l-etyl-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid _£. N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-5-fluor-4-hydroksy-l-metyl-2- okso-kinolin-3-karboksamid 10. N-metyl-N-(4-dimetylaminofeny1)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid _X1. N-metyl-N- (4-pyrrolidinof enyl).-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-oksokinolin-3-karboksamid. 12. N-metyl-N-(3,4-metylendioksyfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid. 13. N-metyl-N-fenyl-1-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid. 14. N-(4-acetylaminofenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid. 15. N-fenyl-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-mety1-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 200-204°C. 16. N-(4-dimetylaminofenyl)-N-metyl-l-allyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-oksokinolin-3-karboksamid. 17.. N-(2-metoksy-etyl) -N-pyrazinyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid. 18. N-(2-imidazolyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid. 19. N-metyl-N-(3-metyl-5-isotiazolyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-mety1-2-okso-kinolin-3-karboksamid.

Eksempel 21

En blanding som bestod av indolin (19 deler) og metantrikarbok-sylsyretrietylester (37 deler) ble oppvarmet ved 100°C (under vakuum) i fem timer mens den dannede etanolen ble avdestillert. Den dannede krystallinske fellingen ble avfiltrert og oppløst

i etyleter. Eterløsningen ble fordampet til tørrhet og difenyleter (25 deler) ble tilsatt til resten og den således erholdte blanding ble oppvarmet ved 200°C i åtte timer. Etter kjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i en vandig natriumhydroksydoppløsning. Denne blandingen ble vasket med etyleter og vannfasen surgjort og ektrahert med metylenklorid .

Ekstraktet ble tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved væskekromatograf i, hvorved det. ble erholdt 1,2-dihydro-1,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (1). Smp. 150°C.

Den angitte etylesteren (1). (3,4 deler) ble oppløst i en løs-ning som bestod av eddiksyre (14,3 deler) og 63%-ig vannholdig bromvæskesyre (5,8 deler). Den på denne måte erholdte løs-ning ble oppvarmet ved 120°C i 20 minutter. Når det hele fikk stå natten over ved romtemperatur ble en krystallinsk felling dannet som avfUtrertes. Krystallene etterutfeltes gjennom oppløsning i vandig alkali og surgjøring,hvorved man fikk 1,2-dihydro-1,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksylsyre (2).. Smp. 260°C.

N,N-dicykloheksylkarbodiimid (2,6 déler).. sattes til en blanding som bestod av 1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-3-karboksylsyre (2) (2,3 deler), N-metylanilin (1,1 deler) og tørr toluen (20 deler ) under omrøring. Deretter ble omrøringen fortsatt ved 90°C i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og den dannede fellingen avfiltrert. Fellingen ble ekstrahert med 2 M natriumhydroksyd-løsning. Ekstraktet ble nøytralisert og klargjort gjennom filtrering og surgjort med saltsyreløsning og så ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet ble tørket og fordampet til tørrhet i vakuum. Den krystallinske resten ble vasket med aceton og tørket, hvorved man fikk N-metyl-N-f enyl-1 ,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid (3). Smp. 260°C.

På vesentlig samme måte ble erholdt følgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmateriale: 4. N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 200-204°C _5. N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 163°C 6_. N- (4-metoksyf enyl) -N-metyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kino.lin-3-karboksamid, smp. 185°C 7_. N-metyl-N- (2-pyr idy 1) -1, 2-dihydro-4-hydroksy-l-mety 1-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 141°C 8 . N- (n-butyl).-N-f enyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 185°C 9_. N- (4-klorf enyl) -N-metyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 212°C 10. N-(4-dimetylaminofenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, spaltning 195-200°C 11_. N- (4-hydroksyf enyl).-N-metyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 258°C 12. N-allyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 186°C 13 . N- (4-karboksyf enyl).-N-metyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 136°C 14. N-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 220°C 15. N-(4-n-butylfenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-6-dimetylamino-4-hydroksy-l-mety1-2-okso-kinolin-3-karboksamid 16. N-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-etyl-1,2-dihydro-5-fluor-4-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid 17. N-{3-metoksyfenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-iso-propy1-6-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid 18. N-metyl-N-(4-pyrrolidinfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid IS. N-metyl-N-pyrazinyl-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid 20. N-metyl-N-2-tiazolyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 142°C 21. N-metyl-N-pyrazinyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 176°C 22. N-metyl-N- (3-metyl-5-isotiazolyl) -6-klor-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid 23. N-etyl-N-2-pyridyl-l,2-dihydro-6-dimetylamino-4-hydroksy-1- metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid 24. N-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid 25^. N- (4-dimetylaminof enyl).-N-metyl-1, 2-dihydro-l, 8-e tylen-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid 26. N-metyl-N-2-tiazolyl-l,2-dihydro-l,8-etylen-4-hydroksy-2- okso-kinolin-3-karboksamid 27. N-etyl-N-2-pyridyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-2-okso-l,8-trimetylen-kinolin-3-karboksamid 28 » N- (4-fluorf enyl). -N-metyl-1, 2 -dihydro-4-hy dr oksy-l-mety 1-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 197°C 23.. N- (2-hydroksyf enyl ).-N-metyl-l, 2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 160°C

2q_. N-(2-metoksykarbonylfenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 167°C

31. N- (2-hydroksyetyl).-N-f enyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 122°C

32_. N-(4-metoksykarbonylfenyl)-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, smp. 163°C

Eksempel 22

Dette eksempelet viser effekten av forbindelsene med den generelle formel I i karragenødemforsøket på rotter.

En modifisering av en metode som er beskrevet i (5) anvendes. Rotter (Sprague-Dawley) av hunkjønn, hvilke veide 110-120 g anvendes. Minst 10 dyr anvendes i hver forsøksgruppe. Fotødem indusertes ved at man injiserte karragen i 0,9%-ig NaCl på overflaten av rottenes høyre baklabb.

Substansene som ble suspendert i vandig methocelløsning

ble administrert (10 ml/kg) intravenøst 30 minutter før injeksjonen av karragen. Kontrollgruppene fikk methocelløsning (10 ml/kg).

Tre timer etter karrageninjeksjonen ble dyrene avlivet. Baklabben ble avskåret og veiet. Forskjellen i vekt mellom den injiserte høyre labb og den ikke injiserte venstrelabb ble kalt ødemvekt.

Noen av de erholdte resultatene gis i tabell 1 nedenunder. Forbindelsene er angitt med en sifferkode, a:b, såsom er beskrevet før eksempel 1.

Effekten av substansene ble bedømt av ødemvekten uttrykt

i prosent etter sammenligning med kontrollgruppene.

Karragenødemforsøk på rotter - foreløpige resultater Dose 8 0 mg/ kg, p. o.

Følgende ytterligere forbindelser potensierer signifikant karragenødem i det angitte forsøket i en dose mellom inter-vallet 10-160 mg/kg p.o.: 8:1, 9:1, 12:2, 13:2, 14:2, 14:4 , 16:1, 17:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:5, 20:7, 20:8 , 20:9 . 20:12, 20:13, 20:14, 20:16, 21:3, 21:5, 21:7, 21:8, 21:10, 21:12, 21:14, 21:16, 21:19, 21:20, 21:29.

Eksempel 23

Dette eksempelet belyser effekten av forbindelsene med den generelle formel I i adjuvanttartrit-forsøket på rotter.

Adjuvantartrit-forsøket på rotter fremkaller en utsatt hyper-sensitiv reaksjon og kan anvendes for bestemmelse av variasjoner av den utsatte hypersensitivitetsreaksjonen ved administrasjon av et legemiddel i verten. En økning av graden av utsatt hypersensitivitetsreaksjon ved administrasjon av legemidlet tyder følgelig på forhøyet cellemediert immunitet i verten.

En modifisering av en metode som er beskrevet i (12) anvendes. Rotter (Lister hooded) av hankjønn, hvilke veide 250-275 g ble anvendt. Minst 9 dyr ble anvendt i hver forsøksgruppe.

Enda en intradermal injisering på 0,5 mg/0,1 ml varmedrept Mycobacterium butyricum suspendert i steril flytende paraffin ble gitt i den høyre baklabben på alle rottene. Etter denne injisering, dag 0, ble volumet i den venstre baklabben fulgt, ved at man målte den undertrengte vannmengde ved forsøkets slutt.

Substansene som ble suspendert i vandig methocelløsning (10 ml/kg} ble gitt intravenøst. Kontrollgruppen ble gitt methocelløsning (10 ml/kg). De ulike dyregruppene ble behandlet på denne måten en gang daglig fra dag -4 til dag 14. Effekten av substansene ble bedømt av volumet av den venstre labben i prosent etter sammenligning med kontrollgruppene .

Noen av resultatene gis i tabell 2 nedenfor. Forbindelser med den generelle formel I ble sammenlignet med de kjente forbindelsene levamisol og penicillamin som ansees å ha immunostimulerende aktivitet (3).

Følgende ytterligere forbindelser har en signifikant poten-sierende effekt i adjuvantartrit-forsøket på rotter i en dose på 40 mg/kg p.o.: 1:2, 1:7, 1:8 , 1:10, l:l7, 1:2Q, 13:2, 21:4, 21:5, 21:7, 21:11, 21:14, 21:17, 21:18, 21:21, 21:22, 21:24, 21:25, 21:26, 21:27, 21:28, 21:29.

Toksisiteten for forbindelsene med den generelle formel . I er lav. LD50-verdiene som er bestemt på mus p.o. er høyere enn 1000 mg/kg.

Akutt LD50 for levamisol på mus er 285 mg/kg p.o. (13).

Dette eksempelet viser at de nye forbindelsene øker den cellemedierte immuniteten (3).

Eksempel 24

Dette eksempelet viser effekten av forbindelsene med den generelle formel I i kikhostevaccinpleurit-forsøket.

Kikhostevaccinpleurit er et anvendelig forsøk for bedømmelse av effekten av kjemiske forbindelser på immunsystemet. Forbindelser, som øker responsen i denne utsatte hypersensi-tivitetsreaks jonen ansees å stimulere cellemediert immunitet .

En modifisering av en metode som er beskrevet i (4) anvendes. Rotter (Sprague-Dawley) av hankjønn, hvilke veide 250-275 g anvendes. Minst 10 dyr anvendes i hver gruppe.

Like volumer av Freunds ufullstendige adjuvant og en suspensjon av varmedøde Bordetella pertussis-organismer ble blandet. For å sensibilisere dyréne ble inrtsprøytet dag 0 0,2 ml av en blanding som inneholdt 0,036 x lO<1>^ organismer/ ml nå oversiden av en baklabb og en fremlabb.

Dyrene ble provosert dag 12 med 0,1 ml av en blanding som inneholdt 0,2 5 x 10<10> organismer/ml som ble injisert intrapleuralt. 48 timer etter provokasjonen, dag 14 ble

volumet av eksudatet i brysthulen målt.

Substansene som ble suspendert i vandig methocelløsning ble gitt intravenøst (10 ml/kg) en gang daglig fra dag 10 til dag 13. Kontrollgruppene ga methocelløsning (10 ml/kg).

Effekten av substansene ble bedømt av eksudatvolumet uttrykt i prosent etter sammenligning med kontrollgruppene.

Noen av resultatene gis i tabell 3 nedenunder. Forbindelsene med den generelle formel I ble sammenlignet med de kjente forbindelsene levamisol og penicillamin (4). Følgende ytterligere forbindelser har signifikant forhøyet effekt i kikhostevaccinpleurit-forsøket på rotter i en dose på 10 mg/kg p.o.: 1:2, 1:7, 1:11, 1:17, 1:20, 9:1, 10:2, 10:3, 10:5 , 10:6 , 10:7 , 10:8 ,

12:2, 13:2, 19:1, 19:2, 20:1, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5, 20:7, 20:8 ,

20:9 , 20:10, 20:11, 20:12, 20:13, 20:14 20:16, 20:17, 20: lb, 20:1S,

21:3, 21:8, 21:10, 21:12, 21:13, 21:14, 21:16, 21:17, 21:1», 21:19,

21:20, 21:21, 21:22, 21:24, 21:25, 21:26, 21:27, 21:28, 21:29 .

Referanser

1. Rocklin, R. E., Ann. Repts. Med. Chem. 8 (1973) 284.

2. Eisen, H. N., Immunology, Harper & Row Publishers, Inc., p. 558-70

(1974).

3. Huskisson, E. C. et al, Lancet, J_ (1976) 393.

4. Dieppe, P. A. et al,. Agents and Actions 6/_5 (1976) 618.

5. Winter, C, A. et al, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. JJN (1962) 544. 6. Jones-, G. (Ed.), Quinolines, part 1, John Wiley and Sons ( 1977)

p. 93-318.

7. Coppola, G. M. et al, J. Org. Chem. 41_ (1976) 825.

8. Coffey, S. (Ed.), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, 2nd Ed., vol. III part B

(1974) p. 219-44.

9. Dieckmann, W. et al, Ber. 37 (1904) 4627.

10. Hardtmann, G. E. et al, J. Heterocycl. Chem. 1_2 (1975) 563.

11. Rugheimer, L. et al, Ber. V7 (1884) 736.

12. Newbould, B. B., Brit. J. Pharmacol. 21_ (1963) 127.

13. Renoux, G., Pharmac. Ther. A 2 (1978) 397.

14. McOmie, J. F. W., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London 1977.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen 1 2 og tautomerer derav, hvori gruppene A og A har byttet plass og det foreligger en 2,3- i stedet for en 3,4-dobbelt-binding; 12 ^ hvori R , R og RJ er like eller ulike og velges fra den gruppen som omfatter hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, NO-, OH, OCOR8, NR6R7 og NR6C0R8 og hvori R1 og 2 2 3 R eller R og R tiIsammen ogsa kan foreligge i form av en metylendioksygruppe; hvori R 4 velges fra den gruppen som omfatter lavere alkyl; lavere alkenyl; lavere alkylen som danner en ring med karbonatomene i kinolinringsystemet i 8-stilling; cykloalkyl, som eventuelt er mono- eller di substituert med substituenter som velges fra den gruppen som omfatter lavere alkyl, lavere alkoksy, OH og OCOR ; og fenyl som eventuelt er mono- eller disubstituert med substituenter som velges fra den gruppen som omfatter lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen, særlig F, Cl og Br, og hvori R"<3> er gruppen hvori R9, R1^ og R11 er like eller ulike og velges fra den gruppen som innebefatter hydrogen, lavere alkyl, lavere form av en metylendioksygruppe; 12 8 hvori A velges fra den gruppe som omfatter OR , OCOR , 6 7 6 8 2 NR R og NR COR og A velges fra den gruppe sem omfatter oksy- r 67 gen og KR , hvori R og R velges fra den gruppe som omfatter hydrogen og lavere alkyl, hvori R g betegner lavere alkyl;

12 hvori R velges fra den gruppe som innebefatter lavere alkyl og M; og hvori M velges fra den gruppe som omfatter hydrogen og farmasøytisk godtagbare uorganiske og organiske kationer; og hvori R<13> velges fra den gruppe som omfatter hydrogen, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med en substituent 8 8 som velges fra den gruppe som omfatter OH, OR og OCOR og lavere alkenyl, hvorved R 3 velges fra den gruppe som innebefatter lavere alkyl som eventuelt er substituert med en substituent som velges fra den gruppe som innebefatter OH, OR<8> og OCOR8 og lavere alkenyl, når R<9>, R<10> og R<11> velges fra den gruppe som innebefatter lavere alkyl, lavere alkenyl og lavere alkoksy, og syreaddisjonssalt med farma-søytisk godtagbare uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at (a) en karbcksylsyre III eller et reaktivt derivat derav bringes til å reagere med en amin R R NH eller et reaktivt derivat derav; (b) et reaktivt derivat av en dikarboksylsyre IV bringes til å reagere med e t amin for dannelse av forbindelser med den generelle formel I, 1 2 hvori A betegner OH og A betegner 0; (c) et derivat av isatoinsyreanhydrid bringes til å reagere med en lavere alkylester av en syre VII for dannelse av forbindelser med den generelle formel I, 1 2 hvori A betegner OH og A betegner 0 eller med en nitril VIII for dannelse av forbindelser med den generelle formel I, 1 2 hvori A betegner OH og A betegner NH; (d). en forbindelse med den generelle formel IX hvori X betegner halogen, bringes til å reagere med en forbindelse A^ E eller et reaktivt derivat derav for dannelse av forbindelser med den 2 generelle formel I, hvori A betegner 0, hvorved urder de angitte reaksjonene (a)-(d) kjente grupper er beskyttet om så er nødvendig med konvensjonelle metoder og så er overført til de ønskede gruppene for at en forbindelse med den generelle formel I skal erholdes og hvorved 12 12 3 dessuten en eller flere av substituentene A , A , R , R , R , R<4>, R^ og R"^ i en forbindelse med den generelle formel I ovenfor, om så ønskes, på konvensjonell måte blir overført til en annen substituent ved definisjonen av den generelle formel I, samt hvori forbindelser med den generelle formel I i de angitte reaksjonene om så ønskes blir overført til farma-søytisk godtagbare addisjonssalter, og hvori alle de angitte reaksjonene gjennomføres i nærvær av et løsningsmiddel som ikke reagerer med reaktantene og reaksjonsproduktene under reaksjonsbetingelsene, eventuelt i nærvær av en katalysator.

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av N-fenyl-N-metyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.