FI119175B - Tokoferolikoostumuksia biologisesti aktiivisten aineiden antamiseksi - Google Patents

Tokoferolikoostumuksia biologisesti aktiivisten aineiden antamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI119175B
FI119175B FI964583A FI964583A FI119175B FI 119175 B FI119175 B FI 119175B FI 964583 A FI964583 A FI 964583A FI 964583 A FI964583 A FI 964583A FI 119175 B FI119175 B FI 119175B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tocopherol
biologically active
water
composition according
insoluble
Prior art date
Application number
FI964583A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI964583A0 (fi
FI964583A (fi
Inventor
Sonne Mette Rydahl
Original Assignee
Dumex Alpharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dumex Alpharma As filed Critical Dumex Alpharma As
Publication of FI964583A0 publication Critical patent/FI964583A0/fi
Publication of FI964583A publication Critical patent/FI964583A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119175B publication Critical patent/FI119175B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

119175
Tokoferolxkoostumuksia biologisesti aktiivisten aineiden antamiseksi Tämä keksintö koskee uusia farmaseuttisia koostu-5 muksia biologisesti aktiivisten aineiden antamiseksi. Tarkemmin määriteltynä keksintö koskee tokoferolin tai sen johdannaisen käyttöä ärsyttävyydeItään vähäisten koostumusten valmistukseen, jotka soveltuvat annettaviksi limakalvoille ja joita voidaan käyttää tehokkaasti veteen olennai-10 sesti liukenemattomien tai vain niukkaliukoisten lääkeaineiden antamiseen.
Systeemisen vaikutuksen aikaansaamiseksi lääkeaineita annetaan normaalisti suun kautta, ja ne imeytyvät sitten maha-suolikanavassa. Tämä antotapa ei kuitenkaan ole 15 sopiva kaikissa olosuhteissa, esimerkiksi sellaisten lääkeaineiden ollessa kyseessä, jotka metaboloituvat merkittävässä määrin maksassa tai ovat heikosti imeytyviä. Joissakin tapauksissa oraalinen reitti voi olla epäkäytännöllinen, esimerkiksi potilailla, jotka kärsivät pahoinvoinnista 20 tai ovat tajuttomia. Oraalinen anto ennen leikkausta ei ole viisasta oksenteluvaaran vuoksi, ja monissa tapauksissa **·1 : saatetaan tarvita nopeampaa vaikutusta, kuin on saavutetta- • · vissa suun kautta annettaessa.
· ·,· · Näissä olosuhteissa käytetään usein parenteraalista ··· 25 antoreittiä, ensisijaisesti injektointia laskimoon tai li- • · · · ; hakseen. Vaikka tämä tarjoaa kätevän tavan voimakkaan ja • · · nopean systeemisen vaikutuksen saavuttamiseksi, sillä on • · · joukko haittapuolia, mukaan luettuna steriilien välineiden ja koulutetun henkilökunnan tarve. Se on myös epämiellyttä- • · · *.; 30 vää potilaalle.
• · **;·1 Lisäksi tapauksissa, joissa ei tarvita systeemistä : : : vaikutusta, paikallinen anto voi olla edullista, esimerkik- ··· · si sivuvaikutusten välttämiseksi, annostuksen pienentämi- • · » . seksi tai yksinkertaisesti antamisen helpottamiseksi.
• · · • · « • · · ♦ · 119175 2
Manitunlaiset ongelmat ovat johtaneet viime vuosina kasvavaan kiinnostukseen kehittää, formuloita, jotka on tarkoitettu lääkeaineiden paikalliseen antoon ja erityisesti paikalliseen antoon, johon liittyy imeytyminen limakalvoil-5 ta.
Paikallisesta annosta on etuna, että lääkeaineita voidaan antaa helposti ja yksinkertaisesti ja saavuuttaa tarpeen mukaan systeeminen tai dermaalinen, alueellinen tai paikallinen vaikutus. Lääkkeiden paikallinen imeytyminen 10 ihon kautta voi kuitenkin olla hidasta, ja monissa tapauksissa limakalvon läpi johtavat antoreitit ovat edullisia. Koska intranasaalisen annon pystyy toteuttamaan kouluttamaton henkilökunta ja se antaa mahdollisuuden saavuttaa nopeasti terapeuttisia lääkeainepitoisuuksia plasmassa, on se 15 saavuttanut erityistä huomiota tässä suhteessa.
Paikallisen annon ollessa kyseessä biologisesti aktiivisia lääkeaineita annetaan normaalisti vesiliuosten muodossa. Monet biologisesti aktiiviset yhdisteet ovat kuitenkin veteen olennaisesti liukenemattomia tai vain niukka-20 liukoisia, ja tällaisissa tapauksissa tarvitaan orgaanisia liuotteita näiden aineiden liuottamiseksi. Tällöin on on- • t · * · · • ·* gelmana, että limakalvokudokset ovat yleensä hyvin herkkiä • * ·.·.· ja mainitunlaiset liuotteet ovat usein liian ärsyttäviä oi- • · ·.· · Iäkseen kliinisesti käyttökelpoisia. Niinpä esimerkiksi Lau *:* 25 ja Slattery [Int. J. Pharm. (1989) 171 - 174] ovat yrittä- *··· : neet antaa bentsodiatsepiineja, diatsepaamia ja loratsepaa- ··· mia, liuottamalla näitä yhdisteitä joukkoon liuotteita, mu- kaan luettuina triasetiini, DMSO, PEG 400, Cremophor EL, #·ρ.φ Lipal-9-LA, isopropyyliadipaatti ja atsoni dodekyyliatsa- • · · l.l 30 sykloheptan-2-oni. Vaikka monet näistä liuotteista liuotti-• · *" vat diatsepaamia ja loratsepaamia halutuiksi pitoisuuksik- •J j si, ne olivat nenään annettuina liian ärsyttäviä ollakseen :***: käyttökelpoisia. Niinpä Cremophor EL:n havaittiin olevan .*. limakalvokudosta vähiten ärsyttävää, mutta nasaalinen imey- • · · * · · *** * 35 tyminen on sangen hidasta käytettäessä tätä liuotetta ja • · 119175 3 huippupitoisuus on alhainen suhteessa i.v.-annon jälkeen havaittuiin.
Triglyseridit, kuten kasviöljyt, ovat yleensä är-syttämättömiä, mutta nämä öljyt ovat tavallisesti liian 5 heikkoja liuotteina ollakseen käyttökelpoisia.
On yritetty kehittää erilaisia muita vehikkelejä veteen rajoitetusti liukenevien lääkeaineiden, kuten bent-sodiatsepiinien, antamiseksi limakalvon kautta. Niinpä esimerkiksi julkaisussa W0 86/04 233 (Riker) esitetään far-10 maseuttinen koostumus, jossa lääkeaine (esimerkiksi diatse-paami) on liuotettuna ponneaineen ja apuliuotteen, esimerkiksi glyserolifosfatidin, seokseen. Tämä koostumus vaatii paineistetun järjestelmän ja vähintään yhtä halogenoitua hiilivetyä aerosoliponneaineeksi.
15 US-patenttijulkaisussa 4 863 720 (Burghardt) esite tään kielen alle suihkutettavissa oleva farmaseuttinen valmiste, jossa aktiivinen lääkeaine voi olla bentsodiatsepii-ni, ja joka käsittää mahdollisesti polyeteeniglykolia (PEG) ja vaatii etanolia, rasvahappojen di- ja/tai triglyseridiä 20 ja farmaseuttisesti hyväksyttävää ponnekaasua.
US-patenttijulkaisussa 4 950 664 (Rugbu-Darby) ku- • · · * t · I .* vataan bentsodiatsepiinien antamista nenän kautta far- • · *,·,· maseuttisesti hyväksyttävässä nasaalisessa kantajassa. Kan- • · ·.! ; taja voi olla fysiologinen suolaliuos, alkoholi, glykoli, *:* 25 glykolieetteri tai niiden seos.
; PCT-julkaisussa WO 91/16 929 (Novo Nordisk) ehdote- • · taan glykofuroleja tai eteeniglykoleja kantajiksi erilai-sille lääkeaineille, mukaan luettuina bentsodiatsepiinit, . . joita voidaan käyttää limakalvoilla.
• · · 30 Yksi muu tähän ongelmaan ehdotettu ratkaisu on oi- • · *·"* lut misellien tai liposomien käyttö, mutta niitä on usein : : : vaikea tuottaa teollisessa mitassa.
• · · · ;1: Yksi nasaalista antoa koskeva lisärajoitus on, että Φ · · . *. tarvitaan pientä antotilavuutta; yleensä ei ole mahdollista • · · *** ; 35 antaa enempää kuin noin 0,1 ml:n annos sierainta kohden.
Siksi on olemassa suuri tarve liuotteille, joihin aktiivi- 4 119175 sen lääkeaineen liukenevuus on toisaalta suuri ja jotka ovat toisaalta limakalvoja ärsyttämättömiä.
Tämän keksinnön päämääränä on tarjota ratkaisu edellä mainittuihin ongelmiin.
5 Tokoferoleja ja niiden johdannaisia, kuten esimer kiksi estereitä, käytetään laajasti vitamiinitäydennyshoi-dossa ja hapettumisenestoaineina elintarviketeollisuudessa ja monissa farmaseuttisissa koostumuksissa. Vaikka muutamissa tapauksissa on kuvattu mahdollista käyttöä farmaseutit) tisten koostumusten formuloinnissa, tokoferoleja ja niiden johdannaisia ei kuitenkaan ole aiemmin ehdotettu yleisesti lääkeaineiden kantaj iksi.
Niinpä esimerkiksi EP-hakemusjulkaisussa 539 215 (Stafford-Miller) ehdotetaan E-vitamiinin ja sen johdan-15 naisten mahdollista käyttöä penetraatiota edistävinä aineina paikallisissa koostumuksissa.
Julkaisissa W0 89/03 689 (The Liposome Co.) kuvataan oi-tokoferolin happo johdannaisiin perustuvaa liposomi-järjestelmää pH-arvoltaan alhaisessa vesipitoisessa väliai-20 neessa happamia olosuhteita sietävien tai vaativien lääkeaineiden antamiseksi.
• · * | Tämä keksintö perustuu siihen yllättävään havain- :Y: toon, että tokoferolit ja niiden johdannaiset ovat erinomai- • · : ·*· siä liuotteita veteen olennaisesti liukenemattomille tai • · • · 25 niukkaliukoisille lääkeaineille, samalla kun niillä on hy- . ,·, vin alhainen ärsyttävyys limakalvokudosten suhteen.
* · » !!! Kuten jäljempänä kuvataan yksityiskohtaisemmin, on * · · • · * * havaittu myös, että tietyt tokoferolijohdannaiset ovat tehokkaita, ärsyttämättömiä emulgointiaineita mainitunlaisil- • · · *·*.* 30 le lääkkeille, kun nämä liuotetaan tokoferolipohjaiseen • · · *...· liuotteeseen.
: Tämä keksintö koskee siten yhtenä puolenaan tokofe- • ·· ♦ .···. rolin tai sen asetaatti-, linoleaatti-, nikotinaatti- tai « · 1 hemisukkinaattiesterijohdannaisen käyttöä liuotteena sei- • a : 35 laisen emulsion yhdessä faasissa, joka sisältää olennaises- "·’*· ti veteen liukenematonta tai veteen niukkaliukoista biolo- 119175 5 gisesti aktiivista ainetta, jolloin mainittu biologisesti aktiivinen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu antibiooteista; antiviraalisista aineista; antimykooteista; ameebo-jen vastaisista aineista; nonsteroidaalisista anti-5 inflammatorisista lääkeaineista; antiallergisista aineista; sepelvaltimolääkkeistä; analgeeteistä; paikallispuudutteista; anksiolyyttisistä, sedatiivisistä ja hypnoottisista aineista; antihistamiineista; migreeniä lievittävistä aineista; matkapahoinvointilääkkeistä; antiemeeteistä; disulfi-10 raamista ja K-vitamiinista.
Tämän keksinnön yksi lisäpuoli koskee emulsion muodossa olevaa koostumusta olennaisesti veteen liukenemattoman tai veteen niukkaliukoisen biologisesti aktiivisen aineen antamiseksi mainitun koostumuksen käsittäessä mainit-15 tua ainetta liuotettuna tokoferoilin tai sen asetaatti-, linoleaatti-, nikotinaatti- tai hemisukkinaattiesterijohdannaiseen mainitun emulsion yhdessä faasissa, jolloin mainittu biologisesti aktiivinen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu antibiooteista; antiviraalisista aineista; antimy-20 kooteista; ameebojen vastaisista aineista; nonsteroidaali sista anti-inflammatorisista lääkeaineista; antiallergisis-ta aineista; sepelvaltimolääkkeistä; analgeeteistä; paikal-lispuudutteista; anksiolyyttisistä, sedatiivisistä ja hyp- • · j noottisista aineista; antihistamiineista,- migreeniä lievit- ··« ♦ 25 tävistä aineista; matkapahoinvointilääkkeistä; antiemee- teistä; disulfiraamista ja K-vitamiinista.
• ♦ · *11 Tokof erolit ovat joukko luonnossa esiintyviä ja • · « • · · • synteettisiä yhdisteitä, jotka tunnetaan myös geneerisellä termillä E-vitamiini. α-tokoferoli [kemiallinen nimi • · *.1.1 30 2,5,7,8-tetrametyyli-2- (4 ’, 8 ’, 12 ’ -trimetyylidekyyli) -6-kro- ··· ·...· manoli] on aktiivinen ja luonnossa laajasti esiintyvä, ja j sitä on tutkittu eniten. Muihin tämän ryhmä jäseniin kuulu- .···. vat beeta-, gamma- ja delta-tokof erolit, mutta niitä ei • m *·] käytetä puhtaassa muodossa tarapeuttisesti, vaikka niitä • 1 · : 35 esiintyy ruoka-aineissa. Tokoferoleja esiintyy monissa iso- « 6 119176 meerisissa muodoissa; D- ja DL-muotoja on laajimmin saatavissa.
Tässä käytettynä termi "tokoferoli" sisältää kaikki mainitunlaiset luonnossa esiintyvät ja synteettiset tokofe-5 roli- eli E-vitamiiniyhdisteet.
Luonnon α-tokoferolin sulamispiste on alueella 2,5 - 3,5 °C. a-tokoferoli on jäykkäliikkeinen öljy huoneenlämpötilassa ja liukoinen useimpiin orgaanisiin liuot-teisiin mutta veteen liukenematon.
10 Vaikka tokoferoleja on saatavissa luonnollista tie tä ruoka-aineista ja eristettävissä kasveista, a-tokofe-rolia tuotetaan nykyisin pääasiassa synteettisesti.
Tämän keksinnön mukaisesti voidaan käyttää tokofe-rolien mitä tahansa muotoja tai isomeerejä ja niiden joh-15 dannaisia, esimerkiksi estereitä. Niinpä esimerkiksi a-to-koferolia voidaan käyttää sellaisenaan tai estereidensä, kuten α-tokoferoliasetaatti-, -linoleaatti-, -nikotinaatti-tai -hemisukkinaattiesterin, muodossa, joista monia on saatavana kaupallisesti.
20 Yhtä kaupallista erityistuotetta kutsutaan nimellä
Tenox GT-2, ja se käsittää 70 % luonnosta peräisin olevaa ·» · : V tokoferolia, joka on konsentroitu kasviöljystä. Tällä öl- • · S,V jyllä on mieto tuoksu ja maku.
i Tämän keksinnön mukaiset koostumukset soveltuvat • · · · ··· 25 erityisesti käytettäviksi eläinten tai ihmisten limakal- • ·· · . .1. voilla olennaisesti liukenemattoman tai niukkaliukoisen • · · * ·Φ biologisesti aktiivisen aineen antamiseksi systeemiseksi * · · tavalla, joka takaa, että kliininen vaikutus saavutetaan . . vähintään yhtä nopeasti kuin tavanomaisen oraalisen, esi- * · 1 30 merkiksi tabletteina tapahtuvan, annon yhteydessä.
• *·;** Keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan siten käyt- : tää biologisesti aktiivisten aineiden antamiseen säädellys- ··· · ·'**· ti vapauttavalla tavalla, niin että saavutetaan suotuisa ··· ,tai terapeuttinen vaikutus pitkäaikaisesti.
* · · • · · IM 1 · 119175 7
Keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan käyttää haluttaessa myös paikallisen vaikutuksen saavuttamiseksi limakalvoilla tai niiden alla olevissa kudoksissa.
Vaikka keksinnön suotuisat vaikutukset ovat erityi-5 sen ilmeisiä limakalvon läpi tapahtuvan annon yhteydessä, keksinnön käyttökelpoisuus ei kuitenkaan ole rajoitettua ja keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan myös antaa paikallisesti kaikille kehon pinnoille, mukaan luettuina iho ja kaikki muut epiteeli- tai herakalvopinnat, samoin kuin pa-10 renteraalisesti tai enteraalisesti, esimerkiksi istutteina tai laskimonsisäisinä, lihaksensisäisinä tai ihonalaisina ruiskeina, infuusiona tai oraalisesti.
Anto limakalvon läpi on kuitenkin edullista, ja keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan antaa esimerkiksi 15 nenän, emättimen, peräsuolen, korvien, silmien, suuontelon, keuhkojen, suku- ja virtsaelinteiden ja ruuansulatuskanavan limakalvoille. Nenän, peräsuolen ja suuontelon kautta tapahtuvat annot ovat erityisen edullisia.
Tokoferoliliuokset emulgoidaan viskositeetiltaan 20 alempien formuloiden aikaansaamiseksi. Tämä voidaan saada aikaan tunnetulla tavalla, sekoittamalla tokoferolipohjai- ·· * : .Σ nen, liuenneen biologisesti aktiivisen aineen sisältävä • · V.* "öljyfaasi" sopivan vesifaasin, esimerkiksi veden, fysiologi I gisen suolaliuoksen tai puskuriliuosten, kanssa.
:* 25 Menetelmät ja sopivat vesipitoiset väliaineet emul- ···· ; ·*. sioiden valmistamiseksi ovat alalla hyvin tunnettuja, ja niitä kuvataan kirjallisuudessa. Keksinnön mukaiset emulsio • · · voivat olla öljy vedessä (o/w) tai vesi öljyssä (w/o) . . -emulsioita. Yleisesti esitettynä Öljy vedessä -emulsioita • · · • · · 1/, 30 voidaan saada aikaan, kun öljyfaasi sisältää korkeintaan * » *·*·* noin 70 % lipidejä. Vesi öljyssä -emulsioita muodostuu, kun II*: öljyfaasin osuus on suurempi kuin noin 70 %.
Nasaalisen annon ollessa kyseessä on yleensä ha- ·· . *. vaittu, että vaadittavan pienen antotilavuuden vuoksi tar- • * · *** ) 35 vitaan korkeaa öljy (tai lipidi) -faasipitoisuutta. Emulsi oita, joiden lipidisisältö on suuri, on teknisesti vaikea 119175 8 saada aikaan, ja ne saattavat olla epästabiileja. Siksi voi olla välttämätöntä käyttää emulgointiainetta stabiilin emulsion saavuttamiseksi. Tunnetaan paljon erilaisia emul-gointlaineita, sekä elintarvike- että lääkealalla, ja niitä 5 kuvataan laajasti kirjallisuudessa. Stabiilius ja viskositeetti saattavat silti olla ongelma tarvittaessa hyvin suuria öljyfaasisisältöjä. Lisäksi jotkut laajemmin saatavissa olevista kaupallisista emulgointlaineista, esimerkiksi fos-folipidit, polysorbaatit tai rasvahappojen erilaiset sorbi-10 taaniesterit, saattavat olla herkempiä, kuten nenän, lima-kalvokudoksia ärsyttäviä.
Tämän keksinnön tekijät ovat kuitenkin havainneet yllättävästi, että tokoferolijohdannaiset, erityisesti tietyt esterit, voivat itse muodostaa tehokkaita, ärsyttämät-15 tömiä emulgointlaineita, niin että mahdollistetaan stabiilien emulsioiden muodostaminen, jopa suurten lipidipitoi-suuksien, esimerkiksi noin 50 - 70 %, ollessa kyseessä. Tässä suhteessa voidaan erityisesti mainita E-vitamiini TPGS, joka on E-vitamiinin vesiliukoinen johdannainen ja 20 koostuu α-tokoferolista, joka on esteröity meripihkahapon kanssa, jonka viimeksi mainitun yhdisteen toinen happoryhmä M · : V on esteröity polyeteeniglykoli 1000:n kanssa. E-vitamiini • · :.V TPGS on lähes hajuton vahamainen amfifiilinen aine, jonka ί#ϊ*ϊ moolimassa on noin 1513. Sen sulamispiste on noin 36 °C ja ·;· 25 liukoisuus veteen noin 20 %.
···· • Stabiileja emulsioita voidaan saavuttaa helposti ··· keksinnön mukaisesti käyttämällä joukkoa tokoferoleja tai • · ♦ sen johdannaisyhdisteitä liuotteina, E-vitamiini TPGS:ää . . emulgointiaineena ja mitä tahansa sopivaa vesipitoista vä- • · · *!** 30 liainetta.
• ♦ *···* Keksinnön yhden lisäpuolen mukaisesti tarjotaan si- : :*: ten käyttöön olennaisesti liukenemattomien tai vain niukka- ·***· liukoisten biologisesti aktiivisten aineiden antoon sovel- ,*, tuva koostumus, joka käsittää tokoferolia tai sen johdan- • · ♦ *** | 35 naista ja E-vitamiini TPGS:ää emulgointiaineena.
• * 9 119175
Keksinnön mukaista tokoferolijohdannaisemulgointi-ainetta voidaan käyttää yksinään tai yhdessä muiden tunnettujen emulgointlaineiden, esimerkiksi fosfolipidien, poly-sorbaattien, rasvahappojen sorbitaaniestereiden, setearyy-5 liglukosidin tai poloksameerien, kanssa.
Lisäksi on yllättävästi osoitettu, että edellä kuvatussa emulsiojärjestelmässä voidaan käyttää erilaisia muita liuotteita vaarantamatta emulsion stabiiliutta.
Kun tämän keksinnön mukainen emulsio on öljy vedes-10 sä -tyyppiä, on toivottavaa, että pisarakoko on mahdollisimman pieni. On osoitettu, että käyttämällä keksinnön mukaisia järjestelmiä, esimerkiksi α-tokoferolia, vettä, E-vi-tamiini TPGS:ää ja biologisesti aktiivista ainetta, on mahdollista muodostaa stabiileja emulsioita, joiden alkupisa-15 rakoko on alueella 0,01 - 100 μιη, edullisesti 0,01 - 50 μπι, edullisimmin 0,1 - 20 μπι.
Koostumukset, joita voidaan valmistaa tämän keksinnön mukaisesti, voivat sisältää mitä tahansa biologisesti aktiivista ainetta, joka on esitetty alla. Nämä aineet ovat 20 yleisesti veteen liukenemattomia tai niukkaliukoisia, ts. joiden liukoisuus veteen on korkeintaan 3 % (m/V). Maini- • f * • *.· tunlaisilla aineilla voi olla esimerkiksi liukoisuus veteen • · :ti#: alle 1 % (m/V) . Alla luetellaan aktiivisia aineita, jotka : edustavat joukkoa erilaisia terapeuttisia ryhmiä.
*·· · ··· 25 Antibiootit: ···* . .·, Tetrasykliinit, kuten tetrasykliini, doksisykliini, .···, oksi tetrasykliini, kloramfenikoli; makrolidit, kuten eryt- • · · romysiini ja sen johdannaiset.
, . Antiviraaliset aineet: i * * *£* 30 Asykloviiri, idoksuridiini, tromantadiini.
'···* Antimykootit: * Mikonatsoli, ketokonatsoli, flukonatsoli, itra- **· · konatsoli, ekonatsoli, terkonatsoli, griseofulviini ja po- ·** , ·, lyeenit, kuten amfoterisiini B tai nystatiini.
» φ « • · · ··* · • · 10 119175
Ameebojen vastaiset aineet:
Metronidatsoli, metronidatsolibentsoaatti ja tini- datsoli.
Nonsteroidaaliset anti-inflammatoriset lääkeaineet: 5 kuten indometasiini, ibuprofeeni, piroksikaami, di- klofenakki.
Antiallergiset aineet:
Dinatriumkromoglykaatti.
Sepelvaltimolääkkeet: 10 Mukaan luettuina vasodilataattorit, kuten nitrogly seriini ja isosorbididinitraatti, kalsiumantagonistit, kuten verapamiili, nifedipiini ja diltiatseemi, ja sydängly-kosidit, kuten digoksiini Analgeetit: 15 Esimerkiksi morfiini, buprenorfiini.
Paikallispuudutteet:
Esimerkiksi lidokaiini.
Anksiolyyttiset, sedatiiviset ja hypnoottiset ai neet: 20 diatsepaami, nitratsepaami, fluratsepaami, estatso- laami, flunitratsepaami, triatsolaami, alpratsolaami, midat-:***: solaami, tematsepaami, lormetatsepaami, brotitsolaami, klo- • i ·*·*· batsaami, klonatsepaami, loratsepaami, oksatsepaami, buspi- • · : .·. roni.
• · · *·· * .·. 25 Migreeniä lievittävät aineet: ***I Sumatriptaani, ergotamiinit ja niiden johdannaiset.
• · · I” Matkapahoinvointilääkkeet: • · *
Esimerkiksi sinnaritsiini, antihistamiinit. Antiemeetit: • · *.*.· 30 Esimerkiksi ondansetroni, tropisetroni, granisetro- ·♦· ni, metoklopramidi.
: .·. Muut: • t · *·*·* Disulfiraami ja K-vitamiini.
• ♦ *1* Tämän keksinnön mukaiset emulsiot ovat erityisen so- • · 35 pivia nasaaliseen käyttöön alhaisen ärsyttävyytensä ansios- ***** ta ja soveltuvat siksi erityisen hyvin keskushermostoon 119175 11 (CNS) vaikuttavien biologisesti aktiivisten lääkeaineiden antoon.
Muihin biologisesti aktiivisiin aineisiin, joita voidaan käyttää, kuuluvat peptidit jne. Aktiivista ainetta 5 voi olla läsnä noin 0,0001 - 50 paino-%, edullisesti 0,001 - 40 paino-% koko koostumuksesta.
Keksinnön mukaiset koostumukset voivat yleisesti ottaen sisältää 20 - 95 paino-%, edullisimmin 35 - 80 paino-%, tokoferolia tai sen johdannaista.
10 Kuten edellä on mainittu, tämän keksinnön mukaisia emulsioita voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin, kuumentamalla öljy- ja vesifaasit erikseen ja sekoittamalla sitten nämä kaksi faasia. Aktiivinen aineosa voidaan liuottaa tokoferoliliuotteen lipidifraktioon ja haluttaessa voidaan 15 lisätä muita liuotteita. Emulgointiaine, esimerkiksi E-vi-tamiini TPGS, ja mahdolliset muut emulgointiaineet voidaan lisätä öljy- ja/tai vesifaasiin. Vesifaasi sekoitetaan sitten voimakkaasti öljyfaasin kanssa. Sekoitusta, esimerkiksi hämmentämistä, voidaan jatkaa tarpeen mukaan esimerkiksi 2 20 tuntiin asti. Emulsion viskositeetin mukaisesti voidaan käyttää magneettisekoitinta, pieniä leikkausvoimia aiheut-tavaa sekoitinta tms. Emulsio voidaan tarvittaessa käsitel- • » •V; lä pieniä leikkausvoimia aiheuttavalla sekoittimella ja • · : .·. suurpainehomogenaattorilla halutun pisarakoon saavuttami- • · · 25 seksi. Formulat voidaan tarkastaa mikroskoopilla pisarakoon * mittaamiseksi ja sen varmistamiseksi, ettei ole tapahtunut • · · saostumista. Muodostuneen emulsion tyyppi voidaan määrittää ♦ « · nopeasti väritestillä käyttämällä öljy- ja/tai vesiliukoista väriainetta. Tuloksen varmistamiseksi voidaan tutkia, • « v.: 30 onko emulsio helposti huuhdottavissa pois vedellä vai ei.
··· 5...: Öljy vedessä -emulsio värjäytyy vesiliukoisella väriaineel- « : .·. la ja on hyvin helppo huuhtoa pois vedellä. Vesi öljyssä ··* * .···. -emulsio värjäytyy öljyliukoisella väriaineella ja on hyvin • * “* vaikea huuhtoa pois vedellä.
• · : 35 Tämä keksintö tarjoaa yhtenä lisäpuolenaan siten ♦ *»**5 käyttöön menetelmän olennaisesti liukenemattoman tai niuk- 119175 12 kaliukoisen biologisesti aktiivisen aineen antamiseen tarkoitetun koostumuksen valmistamiseksi, joka mainittu menetelmä käsittää mainitun aineen liuottamisen riittävään määrään tokoferolia tai sen johdannaista mainitun aineen liu-5 ottamiseksi.
Yhden edullisen puolen mukaisesti keksinnön mukainen menetelmä käsittää lisäksi emulsion muodostamisen mainitusta tokoferolia ja biologisesti aktiivista ainetta käsittävästä liuoksesta sekoittamalla tämä vesifaasin kanssa, 10 mahdollisesti emulgointiaineen, edullisesti E-vitamiini TPGS:n, läsnä ollessa.
Keksinnön mukaiset koostumukset voivat olla missä tahansa alalla tunnetussa tavanomaisessa farmaseuttisessa muodossa, ja ne voidaan formuloida tavanomaisesti, mahdol-15 lisesti käyttämällä yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hy- väksuttävää kantaja- tai jatkeainetta. Niinpä koostumukset voivat olla esimerkiksi voiteiden, liuosten, salvojen, emulsioiden, lotionien, linimenttien, aerosolien, suihkeiden, tippojen, pessaarien, peräpuikkojen, tablettien, kap-20 seleiden tai pastillien muodossa.
Keksinnön mukaiset formulaatiot voidaan haluttaessa * · • *.· optimoida bioadheesion, suihkutettavuuden ja viskositeetin • · ϊ^ϊ suhteen. Niinpä voidaan lisätä esimerkiksi seuraavia apu- : liuotteita: ··· · ·· 25 kasviöljyt, kuten seesami- tai oliiviöljy tai frak- ··»* . .·. tioitu kookosöljy, alkoholit, kuten etanoli, propyleenigly- .*··. köli, glyseroli, polyeteeniglykoli tai bentsyylialkoholi, • · · tai triasetiini.
. . Emulsioiden stabiiliuden optimoimiseksi voi olla * · « *]·’ 30 asianmukaista lisätä pinta-aktiivisuusaineita, kuten E-vi- * · ***** tamiini TPGS -poloksameereja (esimerkiksi Pluronic®) , βει :*· tearyyliglukosidia, polysorbaatteja tai rasvahappojen sor- #·· · ·***. bitaaniestereitä, tai muita stabilointiaineita, kuten ka- »i» . ·, santaanikumia tai propeeniglykolialginaattia.
♦ · m ♦ · · ··· · • · 119175 13
On myös mahdollista parantaa tämän keksinnön mukaisten formuloiden bioadheesio-ominaisuuksia lisäämällä bioadhesiivisia polymeerejä, kuten - polyakryylipolymeerejä, kuten karbomeeria ja kar- 5 bomeerijohdannaisia, esimerkiksi Polycarbophiliä tai Carbo- polia jne.; - selluloosajohdannaisia, kuten hydroksimetyylisel-luloosaa, hydroksietyyliselluloosaa, hydroksipropyylisellu-loosaa tai natriumkarboksimetyyliselluloosaa jne.; 10 - luonnonpolymeerejä, kuten gelatiinia, natriumal- ginaattia, pektiiniä jne.; - yleisemmin esitettynä voidaan käyttää mitä tahansa fysiologisesti hyväksyttävää polymeeriä, jolla on bioadheesio-ominaisuuksia .
15 Formuloiden kohtuullisen varastointikestävyyden ta kaamiseksi voi olla toivottavaa sisällyttää mukaan säilytteitä, kuten bentsalkoniukloridia, natriumedetaattia, sor-biinihappoa, kaliumsorbaattia, fenoksietanolia, fenetan-olia, parabeeneja tai muita alalla tunnettuja säilytteitä.
20 Hajua tai makua peittävien yhdisteiden lisääminen voi myös olla toivottavaa.
• · · ; *.· Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraa- • * J.V vissa esimerkeissä viitaten piirustuksiin, joissa !:*: kuvio 1 on diagrammi, joka esittää keskimääräisiä ··· 25 pitoisuuksia (ng/ml) seerumissa ajan (min) funktiona diat- »··· . sepaamin (2,5 mg) (formula C) intranasaalisen annon jäi- ··» keen, -A- demetyylidiatsepaami, -- diatsepaami; • « · kuvio 2 on diagrammi, joka esittää keskimääräisiä . . pitoisuuksia (ng/ml) seerumissa ajan (min) funktiona diat- · · 30 sepaamin (2,0 mg) (formula D) oraalisen annon jälkeen, -- * « *···* demetyylidiatsepaami, diatsepaami.
: :*: Esimerkkejä
Kuten jo mainittiin, veteen hyvin niukkaliukoisten *·· ,*. lääkeaineiden antaminen nenään on vaikeaa nenän yhteydessä • · · ♦·· j 35 hyväksyttävän rajoitetun tilavuuden (noin 100 μΐ) vuoksi.
‘ ' Ensimmäisessä esimerkissä diatsepaamipitoisuus on hyvin 119175 14 suuri, ja on mahdollista antaa diatsepaamia nenään ja saavuttaa nopea kliininen vaikutus.
Esimerkki 1
Diatsepaaminenätippavalmiste valmistetaan seuraa-5 vasti (100 g):
Sekoitetaan 5 g diatsepaamia Tenox GT2:n (44 g), triasetiinin (22 g) ja E-vitamiini TPGS:n (5 g) kanssa. Öl-jyfaasia kuumennetaan hitaasti, kunnes saavutetaan homogeeninen faasi. Vesifaasiin lisätään 1,45 g Pluronic F-68:aa 10 (poloksameeri 188) ja 0,01 g bentsalkoniumkloridia ja vesi-faasia kuumennetaan hitaasti, kunnes saavutetaan homogeeninen faasi. Vesifaasi sekoitetaan voimakkaasti öljyfaasin joukkoon käyttämällä magneettisekoitinta. Sen jälkeen emulsio jäähdytetään huoneenlämpötilaan jatkaen sekoitusta mag-15 neettisekoittimella. Emulsio oli vaaleankeltainen öljy vedessä -emulsio, jossa keskimääräinen pisarakoko oli noin 1 - 2 pm.
Tätä formulaa (1) testattiin 8 kaniinissa satunnaistetussa ristikokeessa käyttämällä vertailutuotteena 20 kaupallisesti saatavissa olevaa diatsepaami-injektioformu-laa, Stesolid® 5 mg/ml.
* · · : V Formulaa 1 annettiin intranasaalisesti (i.n.) Ep- pendorf Multipipette® 4780:n avulla. Kukin kaniini pidet- :tiin selällään yhteen sieraimeen tehdyn i.n.-annostelun ai-··· · ··* 2 5 kana ja 1 minuutti sen jälkeen. Kaniinit saavat formulaa 1 ···· . tilavuuden, joka vastaa 2 mg:aa diatsepaamia, 40 μΐ. Kukin • · · annon jälkeen todellinen vastaanotettu annos arvioidaan • · · tarkastamalla visuaalisesti pipetin kärki ja kaniinin sie-raimet. Vain 80-%:isiksi arvioidut antotilavuudet hyväksy- • · · ***** 30 tään.
• · · • · *···’ Formulaa 2 annettiin 0,5 minuuttia kestävänä korva- : :*: laskimoinfuusiona. Kaniinit saivat 0,4 ml valmistetta Ste- IH · solid® 5 mg/ml (vastaa 2 mg:aan diatsepaamia) . Kaniinit lai- • · · , *. tettiin selälleen puoleksi minuutiksi samojen koe-olosuh- • * · ··· j 35 teiden aikaansaamiseksi kuin i.n.-annostelun yhteydessä.
• · 119175 15
Kaaninien farmakodynaaminen vaste testattiin sitten seuraavasti: - Takaraajat käännetään toiselle puolelle, ja kaniinin tulee pysyä tässä asennossa sen jälkeenkin, kun lan-5 tiota on tönäisty lujasti sormella. Testi toistetaan välittömästi kääntäen molemmat raajat toiselle puolelle.
Kaniinit testattiin noin kerran minuutissa, kunnes saavutettiin positiivinen farmakodynaaminen vaste, ja sen jälkeen 2 minuutin väliajoin. Testin kokonaiskesto on 20 mi-10 nuuttia. Tässä kokeessa sama henkilö on tehnyt annostelun ja testaamisen kaikkien kaniinien kohdalla.
Farmakodynaamiseen vasteen saavuttamiseen kuluva aika on 4,4 minuuttia (keskiarvo, n = 8) käytettäessä formulaa 1 ja 1,6 minuuttia (keskiarvo, n = 8) käytettäessä 15 formulaa 2.
Esimerkki 2
Diatsepaaminenätippavalmiste valmistetaan seuraavasti (100 g):
Sekoitetaan 5 g diatsepaamia Tenox GT2:n (45,4 g), 20 triasetiinin (22,7 g) ja E-vitamiini TPGS:n (15 g) kanssa. Öljyfaasia kuumennetaan hitaasti, kunnes saavutetaan homo- • · 1 :geeninen faasi. Vesifaasiin lisätään 1,45 g Pluronic F-• · 68:aa (poloksameeri 188) ja 0,01 g bentsalkoniumkloridia ja i vesifaasia kuumennetaan hitaasti, kunnes saavutetaan homo- ··· · ··· 25 geeninen faasi. Vesifaasi sekoitetaan voimakkaasti öljyfaa- ···· . .·. sin joukkoon käyttämällä magneettisekoitinta. Sen jälkeen ··· emulsio jäähdytetään huoneenlämpötilaan jatkaen sekoitusta • « · magneettisekoittimella. Emulsio on kirkas oranssi vesi öl- . . jyssä -emulsio.
• · · "I 30 Rektaaliseen antoon tarvitaan pitoisuudeltaan pie- • 1 *···1 nempää diatsepaamiformulaa, mutta voi silti olla hyvin vai- ::1· kea löytää hyväksyttävää, vähän ärsyttävää vehikkeliä.
··· · • · · • · • · «·1 • · · • · · ♦ ♦ φ ··♦ ♦ 119175 16
Sekoitetaan 1 g diatsepaamia a-tokoferolin (40 g) ja E-vitamiini TPGS:n (15 g) kanssa. Öljyfaasia kuumennetaan hitaasti, kunnes saavutetaan homogeeninen faasi. Öljy-faasiin lisätään 5 g etanolia välittömästi ennen sen se-5 koittamista yhteen vesifaasin kanssa. Vesifaasiin lisätään 2,5 g Pluronic F-68:aa (poloksameeri 188), 0,01 g bentsal-koniumkloridia ja 0,05 g dinatriumedetaattia ja vesifaasia kuumennetaan hitaasti, kunnes saavutetaan homogeeninen faasi. Vesifaasi sekoitetaan voimakkaasti öljyfaasin joukkoon 10 käyttämällä magneettisekoitinta. Sen jälkeen emulsio jäähdytetään huoneenlämpötilaan jatkaen sekoitusta magneet-tisekoittimella. Emulsio on valkea öljy vedessä -emulsio.
Sinnaritsiinia käytetään matkapahoinvointiin. Tämä lääke on diatsepaamin tavoin veteen hyvin niukkaliukoinen.
15 On suuri etu, jos potilas voi annostella tätä lääkeainetta helposti ja vaikutus on nopea.
Esimerkki 4
Sinnaritsiininenätippavalmiste valmistetaan seuraavasti (100 g): 20 Sekoitetaan 5 g sinnaritsiinia a-tokoferolin (64 g) ja E-vitamiini TPGS:n (8 g) kanssa. Öljyfaasia kuumennetaan • · · ! V hitaasti, kunnes saavutetaan homogeeninen faasi. Vesifaa- • · i,V siin lisätään 1,5 g Pluronic F-68:aa (poloksameeri 188), : 0,01 g bentsalkoniumkloridia ja 0,05 g dinatriumedetaattia ··· 25 ja vesifaasia kuumennetaan hitaasti, kunnes saavutetaan ho- ··»· . mogeeninen faasi. Vesifaasi sekoitetaan voimakkaasti öljy- ··»1 faasin joukkoon käyttämällä magneettisekoitinta. Sen jäi- keen emulsio jäähdytetään huoneenlämpötilaan jatkaen sekoi- . . tusta magneettisekoittimella. Emulsio on valkea öljy vedes- • · · 30 sä -emulsio.
• t *···1 Mikonatsolia käytetään sieni-infektioiden paikalli- : seen hoitoon. Seuraavat kaksi formulaa ovat suuontelossa ja • · · 1 emättimessä käytettäviksi tarkoitettuja formuloita.
··« • · ♦ * · · « · « 17 119175
Esimerkki 5
Suuonteloon tarkoitettu mikonatsolivalmiste valmistetaan seuraavasti (100 g):
Sekoitetaan 20 g mikonatsolia a-tokoferoIin 5 (58,8 g) ja E-vitamiini TPGS:n (13 g) kanssa. Öljyfaasia kuumennetaan hitaasti, kunnes saavutetaan homogeeninen faasi. Öljyfaasiin lisätään 5 g etanolia välittömästi ennen sen sekoittamista yhteen vesifaasin kanssa. Vesifaasiin lisätään 1,5 g Pluronic F-68:aa (poloksameeri 188), 0,01 g 10 bentsalkoniumkloridia ja 0,05 g dinatriumedetaattia ja vesif aasia kuumennetaan hitaasti, kunnes saavutetaan homogeeninen faasi. Vesifaasi lisätään hyvin hitaasti öljyfaasiin sekoittaen voimakkaasti magneettisekoittimella. Sen jälkeen emulsio jäähdytetään huoneenlämpötilaan jatkaen sekoitusta 15 magneettisekoittimella. Emulsio on keltainen - ruskea vesi öljyssä -emulsio.
Esimerkki 6
Mikonatsoliemätinvoide valmistetaan seuraavasti (100 g): 20 Sekoitetaan 5 g mikonatsolia a-tokoferoIin (38 g) ja E-vitamiini TPGS:n (38 g) kanssa. Öljyfaasia kuumenne- « · • V taan hitaasti, kunnes saavutetaan homogeeninen faasi. Vesi- :V: faasiin lisätään 2,5 g Pluronic F-68:aa (poloksameeri 188), • ;*; 0,01 g bentsalkoniumkloridia ja 0,05 g dinatriumedetaattia • · * · 2 5 ja vesif aasia kuumennetaan hitaasti, kunnes saavutetaan ho- « · · · . mogeeninen faasi. Vesifaasi sekoitetaan voimakkaasti öljy- • · · faasin joukkoon käyttämällä pieniä leikkausvoimia aiheutta- • · · vaa sekoitinta. Sen jälkeen emulsio jäähdytetään huoneen- , , lämpötilaan jatkaen sekoitusta pieniä leikkausvoimia aihe- • · · *·*.* 30 uttavalla sekoittimella. Emulsio on kiiltävä, beige vesi ·*« *·..* öljyssä -emulsio. Tällä emulsiolla on voiteen konsistenssi, * j*: ja se on hyvin tahmeaa.
··· * .·*·. Seuraavat esimerkit jaetaan kolmeen osaan, jotka kattavat 1) liukoisuuden, 2) koostumukset ja 3) farmakolo- * · · : 35 gian/toksikologian.
m • · 119175 18
Esimerkki 7 Liukoisuus
Seuraavien veteen niukkaliukoisten lääkeaineiden liukoisuus a-tokoferoilin ja seesamiöljyyn luetellaan tau-5 lukossa 1.
Seesamiöljy valittiin referenssiaineeksi, koska sitä käytetään hyvin yleisesti ja se on hyvin siedetty kasviöljy. Liukoisuutta seesamiöljyyn ja α-tokoferoliin tutkittiin toteamalla kyllästyspiste visuaalisesti.
10
Taulukko 1
Aktiivinen aine Lääkeainetta (g)/ Lääkeainetta (g)/ 100 g a-tokoferolia 100 g a-tokoferolia 15 Diatsepaami 12 2
Alpratsolaami 4<x<6 <0,2
Midatsolaami >13 1 < x < 2
Sinnaritsiini 11 < x < 18 2<x<4
Metoklopramidi 2 < x < 4 <2 20 Budesonidi l<x<2 <0,1
Mikonatsoli 60 5 < x < 10 • · · i V Metronidatsoli- 12 < x < 14 <2 • · ϊ ϊ 1 bentsoaatti • 1 : Lidokaiini >45 >18 ··· 1 ··· 25 Disulfiraami 5 3 < x < 4 • ·· · . Progesteroni >30 2<x<4 *·· 1
Testosteroni 16<x<18 0,6<x<l • · · s . . Kaikilla tutkituilla biologisesti aktiivisilla ai- • · · 30 neilla yllättävän suuri liukoisuus a-tokoferoliin.
• » *·1·’ Koostumukset : Seuraavissa esimerkeissä esitetään muutamia lääke- ··· 1 aineita sisällytettyinä joukkoon erityyppisiä antomuotoja.
• Il , 1, Emulsiot valmistettiin seuraavasti: • · · *·· j 35 Öljy- ja vesifaasia kuumennettiin hitaasti, kunnes 1 saavutettiin homogeeniset faasit. Lämmin vesifaasi sekoi- 119175 19 tettiin voimakkaasti öljyfaasin joukkoon. Sitten emulsio jäähdytettiin hitaasti huoneenlämpötilaan sekoittaen samalla. Emulsio voidaan homogenoida.
Liuosten valmistus toteutettiin yksinkertaisella 5 liuotuksella, jossa valmisteita sekoitettiin, kunnes lääkeaine liukeni täydellisesti.
Kuten jo mainittiin, veteen niukkaliukoisten lääkeaineiden antaminen nenään on hyvin vaikeaa nenän yhteydessä hyväksyttävän rajoitetun tilavuuden (noin 100 μΐ) vuoksi. 10 Seuraavissa esimerkeissä diatsepaamipitoisuus on hyvin suuri, niin että oli mahdollista antaa diatsepaamia nenään ja saavuttaa nopea kliininen vaikutus.
Esimerkki 8
Diatsepaamipitoinen öljy vedessä -emulsio nenätip-15 pojen muodossa (100 g): Öljyfaasi: Diatsepaami 5,000 g oi-tokoferoli 59,000 g E-vitamiini TPGS 5,000 g
Vesifaasi: Dinatriumedetaatti 0,050 g 20 Kaliumsorbaatti 0,200 g
Ksantaanikumi 0,025 g • V Puhdistettu vesi 100,000 g:ksi • ·
Vesifaasin pH säädettiin arvoon 4,7 HCl:lla (1 ekv/1).
: Esimerkki 9 ··· · ··. 25 Diatsepaamipitoinen öljy vedessä -emulsio nenätip- • •se . .·. pojen muodossa (100 g) : .···, Öljyfaasi: Diatsepaami 5,000 g • · · a-tokoferoli 58,000 g ,, Sorbitaanitrioleaatti 0,500 g t · · *·]·* 30 Fraktioitu kookosöljy 5,000 g • 9 *···* Vesifaasi: Kaliumsorbaatti 0,200 g : Poloksameeri 188 1,000 g ··· » ;***· Ksantaanikumi 0,030 g . ·. Polysorbate 80 0,500 g • e · ··· · 35 Puhdistettu vesi 100,000 g:ksi 9 9 9 119175 20
Vesifaasin pH säädettiin arvoon 4,5 HCl:lla (2 ekv/1).
Esimerkki 10
Diatsepaamipitoinen öljy vedessä -emulsio nenätip-5 pojen muodossa (100 g) : Öljyfaasi: Diatsepaami 5,000 g a-tokoferoli 50,000 g
Triasetiini 10,000 g
Setearyyliglukosidi 2,000 g 10 Metyyliparahydroksibentsoaatti 0,080 g (MPHB)
Propyyliparahydroksibentsoaatti 0,040 g (MPHB)
Vesifaasi: Poloksameeri 188 3,000 g 15 Ksantaanikumi 0,030 g
Puhdistettu vesi 100,000 g:ksi
Esimerkki 11
Budesonidipitoinen öljy vedessä -emulsio nenätipo- jen tai -suihkeen muodossa (50 g): 20 Öljyfaasi: Budesonidi 0,025 g a-tokoferoli 12,500 g E-vitamiini TPGS 5,000 g :Y: Vesifaasi: Kaliumsorbaatti 0,100 g • * • ;*· Ksantaanikumi 0,020 g 25 Puhdistettu vesi 100,000 g:ksi • *t· , Vesifaasin pH säädetään arvoon 4,5 HClrlla !!! (2 ekv/l) , • · · ' • · · ' Esimerkki 12
Alpratsolaamipitoinen öljy vedessä -emulsio nenä- * « · ***** 30 tippojen tai -suihkeen muodossa (100 g) : *·* \..* Öljyfaasi: Alpratsolaami 0,500 g * .*. a-tokoferoli 20,000 g • · · ,**·, E-vitamiini TPGS 10,000 g • · *·* Vesifaasi: Kaliumsorbaatti 0,200 g • · ί 35 Ksantaanikumi 0,050 g ***** Puhdistettu vesi 100,000 g:ksi 119175 21
Vesifaasin pH säädetään arvoon 4,5 HCl:lla (2 ekv/1).
Esimerkki 13
Midatsolaamipitoinen öljy vedessä -emulsio nenätip-5 pojen muodossa (50 g): Öljyfaasi: Midatsolaami 1,250 g a-tokoferoli 29,500 g E-vitamiini TPGS 2,500 g
Vesifaasi: Kaliumsorbaatti 0,100 g 10 Ksantaanikumi 0,013 g
Poloksameeri 188 0,750 g
Dinatriumedetaatti 0,025 g
Puhdistettu vesi 100,000 g:ksi
Vesifaasin pH säädetään arvoon 4,5 HClilla 15 (2 ekv/1).
Disulfiraamia käytetään kroonisen alkoholismin hoitoon.
Esimerkki 14
Lidokaiinipitoinen öljy vedessä -emulsio, esimer-20 kiksi hyönteistenpuremien hoitoon (100 g): Öljyfaasi: Lidokaiini 5,000 g j *pi a-tokoferoli 40,000 g
Setearyyliglukosidi 4,000 g • · :mphb 0,080 g "ϊ! 25 PPHB 0,040 g , Vesifaasi: Poloksameeri 188 3,000 g • · ·
Ksantaanikumi 0,030 g « * * * Puhdistettu vesi 100,000 g:ksi . . Esimerkki 15 • » · *·’·* 30 Farmakologia ·##β
Kaniinitutkimukset • .*. Valmisteita, jotka sisälsivät CNS-aktiivi s ia ja li- .·**. haksia relaksoivia lääkeaineita, kuten diatsepaamia ja mi- • ♦ *φ datsolaamia, testattiin farmakodynaamisessa kaniinimallis- · 35 sa.
• · 119175 22
Malli koostuu seuraavista testeistä:
Testi 1
Takaraajat käännetään toiselle puolelle, ja kaniinin tulee pysyä tässä asennossa sen jälkeenkin, kun lantio-5 ta on tönäisty lujasti sormella. Testi toistetaan välittömästi kääntäen molemmat raajat toiselle puolelle.
Testi 2
Takaraajat vedetään taaksepäin, ja kaniinin tulee pysyä tässä asennossa sen jälkeenkin, kun lantiota on tö-10 näisty lujasti sormella.
Testi 3
Kaniinin täytyy pysyä selällään mainitunlaiseen asentoon laitettuna.
Kaniineille tehtiin nämä kolme testiä formuloiden 15 annon (i.n., oraalisesti tai i.v.) jälkeen noin kerran minuutissa, kunnes saavutettiin positiivinen farmakodynaami-nen vaste, ja sen jälkeen 2 minuutin välein. Testin kokonaiskesto oli 20 minuuttia i.n.- ja i.v.-annon jälkeen ja 30 minuuttia peroraalisen annon jälkeen.
20 Aikaa, joka kului annosta ensimmäiseen positiivi seen vasteeseen testissä 1, käytettiin eri formuloiden vai- «» · 4 * · ί .* kutuksen alkamisen vertaamiseen.
• » \V Tutkimus 1 • · ;4{ ϊ Tässä farmakodynaamisessa tutkimuksessa verrattiin ··· 25 esimerkin 8 mukaista nasaalista formulaa (C) , joka sisälsi ···· ; ·*· 5 % diatsepaamia, kaupallisesti saatavissa olevaan diatse- ·*· paamiformulaan Stesolid®, 2 mg:n tabletti, Dumex (D) . Koe
« 4 I
Λ tehtiin 8 kaniinilla satunnaistettuna ristitutkimuksena.
• . Kaniinit testattiin farmakodynaamisen vasteen suhteen edel- • i · I,; 30 lä kuvatulla tavalla, mutta testin kesto oli 30 minuuttia t · **;* peroraalisen annon jälkeen farmakodynaamisen vaikutuksen • · : : : aikaansaannin varmistamiseksi.
··· * :**’· Formulaa c annettiin intranasaalisesti (i.n.) labo-
• •M
.*. ratoriopipetillä. Kukin kaniini pidettiin selällään yhteen I I f ·** * 35 sieraimeen tehdyn i.n.-annostelun aikana ja 1 minuuttia sen ·#··♦ jälkeen. Kaniinit saavat formulaa tilavuuden, joka vastaa 119175 23 2,5 mg:aa diatsepaamia. Kunkin annon jälkeen lasketaan todellinen vastaanotettu annos vähentämällä annon jälkeen mitattu pipetin paino ennen antoa mitatusta pipetin painosta. Vain annot, joiden määritettiin vastaavan 80 %:a (2 mg di-5 atsepaamia), hyväksyttiin.
Formulaa D annettiin oraalisesti käyttämällä maha-pumppua. Tabletti liuotettiin 5 ml:aan vettä välittömästi ennen antoa. Putki huuhdottiin 10 ml:11a vettä.
Farmakodynaamiseen vasteen alkamiseen kuluva aika 10 on testissä 1 4,5 minuuttia (mediaani, n = 7) käytettäessä formulaa C ja 19,4 minuuttia (mediaani, n = 8) käytettäessä formulaa D.
Tutkimus 2 Tässä farmakokineettisessä tutkimuksessa verrattiin 15 esimerkin 8 mukaista nasaalista formulaa (C) , joka sisälsi 5 % diatsepaamia, kaupallisesti saatavissa olevaan diatse-paamiformulaan Stesolid®, 2 mg:n tabletti, Dumex (D) . Koe tehtiin 8 kaniinilla satunnaistettuna ristitutkimuksena.
Formulaa C annettiin intranasaalisesti (i.n.) ko-20 keen 1 yhteydessä kuvatulla tavalla.
Formulaa D annettiin oraalisesti kokeen 1 yhteydes- ·· · : 1· sä kuvatulla tavalla käyttämällä mahapumppua.
• · \V Otettiin korvalaskimosta verinäytteitä ennen antoa (aika = 0) ja 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 180 ja •j* 25 240 minuutin kuluttua.
···· ; ;1· Seerumista analysoitiin diatsepaami ja sen metabo-
• M
liitti, demetyylidiatsepaami, käyttämällä kaasukromatogra- * · · fiaa (GC). Havaitsemisraja oli 5 ng/ml kummankin aineen . . kohdalla.
» » «
* · I
I,; 30 Havaitut farmakokineettiset parametrit olivat diat- « · *·;·* sepaamille tmax = 23 minuuttia (mediaani, n = 6), Cmax = |#:1ί 68,2 ng/ml (mediaani, n = 6) formulan C annon jälkeen ja ;***· tmax = 45 minuuttia (mediaani, n - 6), Cmax = 9,7 ng/ml (me- ··· , 1, diaani, n = 6) formulan D annon jälkeen.
< i i • · · ··· t · 24 119175
Kuvio 1 ja 2 valaisevat diatsepaamin ja demetyyli-diatsepaamin mediaanipitoisuuksia seerumissa formuloiden c ja D annon jälkeen.
Tutkimus 3 5 Tässä farmakodynaamisessa tutkimuksessa verrattiin esimerkkiä 8 (C) , joka sisälsi 5 % diatsepaamia, esimerk kiin 13 (E), joka sisälsi 2,5 % midatsolaamia. Tutkimuksessa käytettiin kuutta kaniinia.
Formuloita C ja E annettiin intranasaalisesti 10 (i.n.) laboratoriopipetillä. Kukin kaniini pidettiin seläl lään yhteen sieraimeen tehdyn i.n.-annostelun aikana ja 1 minuuttia sen jälkeen. Kaniinit saavat formulaa tilavuuden, joka vastaa 2,5 mg:aa diatsepaamia tai vastaavasti 1,25 mg midatsolaamia.
15 Kunkin annon jälkeen laskettiin todellinen vastaan otettu annos vähentämällä annon jälkeen mitattu pipetin paino ennen antoa mitatusta pipetin painosta. Vain 80 %:a vastaavat annokset hyväksyttiin.
Farmakodynaamiseen vasteen alkamiseen kuluva aika 2 0 on testissä 1 3,1 minuuttia (mediaani, n = 6) käytettäessä diatsepaamia sisältävää formulaa C ja 2,5 minuuttia (medi- • · * • V aani, n = 6) käytettäessä midatsolaamia sisältävää formulaa • · • · · T? • * * Hj .
• · • Esimerkki 16 «*· * 25 Toksikologia . .·. Paikallinen ärsyttävyys ihmisillä • · · .···, Tehtiin tutkimus ärsytyksen arvioimiseksi, kun oli • · · annettu nasaalisesti 10 mg diatsepaamia; 100 mg esimerkin 8 , . mukaista valmistettan kumpaankin sieraimeen.
• · · *·]·* 30 Kokeeseen osallistui 6 vapaaehtoista, 3 miestä ja 3 • « ·...* naista.
• ;*· Tutkija tarkasti molemmat sieraimet makroskooppi- *·· · .**·. sesti paikallisen ärsytyksen suhteen seuraavina aikoina: s·· , \ välittömästi lääkityksen jälkeen, 30 minuutin kuluttua ja 35 1, 2, 4 ja 6 tunnin kuluttua.
• · 25 119175
Makroskooppinen tarkastus osoitti yhdellä vapaaehtoisella lievää kummankin sieraimen punoitusta välittömästi lääkityksen jälkeen. Yhdelläkään kuudesta vapaaehtoisesta ei esiintynyt sierainten paikallista ärsytystä 30 minuutin 5 kuluttua annosta, katso taulukko 2.
Johtopäätös
Kokeen tulokset ovat kaiken kaikkiaan osoittaneet, ettei esimerkin 8 mukainen valmiste aiheuta hyväksymättömissä olevaa sierainten ärsytystä.
10
Taulukko 2
Sierainten yksilöllinen paikallinen ärsytys diatsepaamin (10 mg) intranasaalisen annon jälkeen (esimerkki 8) 15 Vapaa- Paikallinen ärsytys ehtoi- Välittömästi lää- 30 lh 2 h 4 h 6 h nen kityksen jälkeen min
nro R L RL RL RL RL RL
20 1 - - -- - ------ 2 - - - - - - ·· · ♦ · · ~ • · ~ • · ϊ#ϊφϊ 4 Lievä Lievä -- -- -- -- - - : punoitus punoitus 11« * .» 25 5 - - __________ ·«·· • ·"· 6 ~ — — — — — — — — — • · * R: oikea sierain • · · L: vasen sierain • t • · · * t * • · • · · • · « · « • · ♦ « t • · · «·« · «·· t · • ·
»M
« t ♦ • · · • · · «·· · • ·

Claims (18)

26 119175
1. Tokoferolin tai sen asetaatti-, linoleaatti-, nikotinaatti- tai hemisukkinaattiesterijohdannaisen käyttö 5 liuotteena sellaisen emulsion yhdessä faasissa, joka sisältää olennaisesti veteen liukenematonta tai veteen niukka-liukoista biologisesti aktiivista ainetta, jolloin mainittu biologisesti aktiivinen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu antibiooteista; antiviraalisista aineista; antimykoo-10 teista; ameebojen vastaisista aineista; nonsteroidaalisista anti-inflammatorisista lääkeaineista; antiallergisista aineista; sepelvaltimolääkkeistä; analgeeteistä; paikallispuudutteista; anksiolyyttisistä, sedatiivisistä ja hypnoottisista aineista; antihistamiineista; migreeniä lievittä-15 vistä aineista; matkapahoinvointilääkkeistä; antiemeeteis- tä; disulfiraamista ja K-vitamiinista.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa.
3. Emulsion muodossa oleva koostumus olennaisesti 20 veteen liukenemattoman tai veteen niukkaliukoisen biologisesti aktiivisen aineen antamiseksi mainitun koostumuksen ·· · • V käsittäessä mainittua ainetta liuotettuna tokoferoliin tai ϊ4ϊφϊ sen asetaatti-, linoleaatti-, nikotinaatti- tai hemisukki- • naattiesterijohdannaiseen mainitun emulsion yhdessä faasis-25 sa, tunnettu siitä, että mainittu biologisesti aktiivi- 9991 2 3 . nen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu antibiooteista; *·· 9 .···. antiviraalisista aineista; antimykooteista; ameebojen vas- • · · täisistä aineista; nonsteroidaalisista anti-inflammatori-. . sista lääkeaineista; antiallergisista aineista; sepelvalti- 9 9 9 *·1·1 30 molääkkeistä; analgeeteistä; paikallispuudutteista; anksio- ♦ ♦ *··.1 lyyttisistä, sedatiivisistä ja hypnoottisista aineista; an- ·1· tihistamiineistä; migreeniä lievittävistä aineista; matka- ··· · 2 ·1··. pahoinvointilääkkeistä; antiemeeteistä; disulf iraamista ja 3 • K-vitamiinista. 9 · « · 1 9 ♦ · 999 9 9 • 9 119175
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että tokoferoli on α-tokoferoli tai sen ase-taatti-, linoleaatti-, nikotinaatti- tai hemisukkinaatties-teri.
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen koostumus limakalvon läpi tapahtuvaan, paikalliseen, enteraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön sopivassa muodossa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen koostumus in-tranasaaliseen, vaginaaliseen tai rektaaliseen käyttöön tai 10 suuontelon kautta tapahtuvaan antoon sopivassa muodossa.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 3-6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi emulgointiainetta.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen koostumus, tun-15 nettu siitä, että emulgointiaine on tokoferoli johdannainen.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että emulgointiaine on tokoferoliesteri.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen koostumus, 20 tunnettu siitä, että emulgointiaine on E-vitamiini TPGS. *· · : V
11. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 3-10 mu- • · ί.ν kainen koostumus, tunnettu siitä, että käsittää lisäksi yhtä tai useampaa lisäkomponenttia, joka valitaan liuot- ··· 25 teista, pinta-aktiivisuusaineista, stabilointiaineista, »··» . bioadhesiivisistä polymeereistä, säilytteistä ja hajua tai • * · makua peittävistä aineista. ♦ · ·
12. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 3-11 mukai- .. nen koostumus, tunnettu siitä, että olennaisesti veteen • * · 30 liukenematon tai veteen niukkaliukoinen biologisesti aktii- • · *···' vinen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu tetrasykliinis- : tä, doksisykliinistä, oksitetrasykliinistä, kloramfeniko- f ·· · ·***· lista, erytromysiinistä, asykloviiristä, idoksuridiinistä, ·♦* . ·, tromantadiinistä, mikonatsolista, ketokonatsolista, fluko- * · « *·* j 35 natsolista, itrakonatsolista, ekonatsolista, terkonatsolis-ta, griseofulviinista, amfoterisiinistä B, nystatiinista, 119175 metronidatsolista, metronidatsolibentsoaatista, tinidatso-lista, indometasiinista, ibuprofeenista, piroksikaamista, diklofenakista, dinatriumkromoglykaatista, nitroglyseriinistä, isosorbididinitraatista, verapamiilistä, nifedipii-5 nistä, diltiatseemista, digoksiinistä, morfiinista, bupre- norfiinistä, lidokaiinista, diatsepaamista, nitratsepaamis-ta, fluratsepaamista, estatsolaamista, flunitratsepaamista, triatsolaamista, alpratsolaamista, midatsolaamista, temat-sepaamista, lormetatsepaamista, brotitsolaamista, klobat-10 saamista, klonatsepaamista, loratsepaamista, oksatsepaamis- ta, buspironista, sumatriptaanista, ergotamiineista, sinna-ritsiinistä, ondansetronista, tropisetronista, granisetro-nista ja metoklopramidista.
13. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 3-11 mu- 15 kainen koostumus, tunnettu siitä, että biologisesti ak tiivinen aine on bentsodiatsepiini tai antimykootti.
14. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 3-11 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine on diatsepaami, midatsolaami tai mikonatsoli.
15. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 3-14 mu kainen koostumus, tunnettu siitä, että tokoferolin tai ·· * : sen johdannaisen osuus on 20 - 95 paino-%. • 9 ν.ϊ
16, Patenttivaatimuksen 15 mukainen koostumus, : tunnettu siitä, että tokoferolin tai sen johdannaisen • •t 4 ··· 25 osuus on 35 - 80 paino-%.
• · · · . 17. Menetelmä olennaisesti veteen liukenemattoman • · ♦ • · · tai veteen niukkaliukoisen biologisesti aktiivisen aineen • · · antamiseen tarkoitetun koostumuksen valmistamiseksi maini- . . tun menetelmän käsittäessä mainitun aineen liuottamisen • · · 30 riittävään määrään tokoferolia tai sen asetaatti-, linole- • · *···’ aatti-, nikotinaatti- tai hemisukkinaattiesterijohdannaista : mainitun aineen liuottamiseksi ja emulsion muodostamisen • · ® t ;“*j mainitun tokoferolin/biologisesti aktiivisen aineen liuok- ··♦ . sesta sekoittamalla se vesipitoisen faasin kanssa, tun- • · 9 ··· | 35 nettu siitä, että mainittu biologisesti aktiivinen aine * * valitaan ryhmästä, joka koostuu antibiooteista; antiviraa- 119175 lisistä aineista; antimykooteista; ameebojen vastaisista aineista; nonsteroidaalisista anti-inflanunatorisista lääkeaineista; antiallergisista aineista; sepelvaltimolääkkeis-tä; analgeeteistä; paikallispuudutteista; anksiolyyttisis-5 tä, sedatiivisistä ja hypnoottisista aineista; antihistamiineista; migreeniä lievittävistä aineista; matkapahoin-vointilääkkeistä; antiemeeteistä; disulfiraamista ja K-vi-tamiinistä.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että emulgointivaihe toteutetaan emul-gointiaineen läsnä ollessa. ·· ♦ • · · • ♦ • · • · • · ♦ ♦ · · • · • · • · ♦ « · · ♦ ··1 • ♦ ♦ • · ♦ • · · «·· ♦ · · • ♦ · • · • 1 1 ♦ 1 · • · • ♦ • · ··· ♦ • ♦ • · ♦ • · · M· · ·1· • · • · · ♦ · · • · ♦ ··♦ » « • · 119175
FI964583A 1994-05-16 1996-11-15 Tokoferolikoostumuksia biologisesti aktiivisten aineiden antamiseksi FI119175B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9409778A GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-05-16 Compositions
GB9409778 1994-05-16
PCT/EP1995/001835 WO1995031217A1 (en) 1994-05-16 1995-05-15 Tocopherol compositions for delivery of biologically active agents
EP9501835 1995-05-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI964583A0 FI964583A0 (fi) 1996-11-15
FI964583A FI964583A (fi) 1996-11-15
FI119175B true FI119175B (fi) 2008-08-29

Family

ID=10755206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI964583A FI119175B (fi) 1994-05-16 1996-11-15 Tokoferolikoostumuksia biologisesti aktiivisten aineiden antamiseksi

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6193985B1 (fi)
EP (1) EP0762896B1 (fi)
AT (1) ATE223232T1 (fi)
CA (1) CA2189328C (fi)
DE (1) DE69528057T2 (fi)
DK (1) DK0762896T3 (fi)
ES (1) ES2178674T3 (fi)
FI (1) FI119175B (fi)
GB (1) GB9409778D0 (fi)
NO (1) NO314569B1 (fi)
NZ (1) NZ287857A (fi)
PT (1) PT762896E (fi)
WO (1) WO1995031217A1 (fi)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2166722A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Manoj L. Maniar Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
GB9514878D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
GB2317562B (en) * 1995-07-20 1999-08-18 Danbiosyst Uk Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin E
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
ES2118033B1 (es) * 1996-02-16 1999-07-01 Bial Ind Farmaceutica S A Formulacion farmaceutica antiinflamatoria.
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
KR100472581B1 (ko) * 1996-03-22 2005-06-16 글락소 그룹 리미티드 Vx478과같은hiv프로테아제억제제및비타민e-tpgs와같은수용성비타민e화합물을포함하는조성물
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
EA001484B1 (ru) * 1996-03-22 2001-04-23 Глаксо Груп Лимитед Композиции, содержащие ингибитор вич протеазы, а именно as vx 478, и водорастворимое соединение витамина e, а именно витамин e-tpgs
US6284794B1 (en) * 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
US6727280B2 (en) 1997-01-07 2004-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
CA2286052A1 (en) * 1997-04-17 1998-10-29 Lise Sylvest Nielsen A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals
US20040141923A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US7632517B2 (en) 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US20040136914A1 (en) 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
JP2002502812A (ja) * 1998-02-09 2002-01-29 ジョエル・ボロニック 胃腸管の慢性炎症疾患の治療
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US8466134B1 (en) * 1998-06-26 2013-06-18 Athena Neurosciences, Inc. Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
US5869704A (en) * 1998-08-24 1999-02-09 Eastman Chemical Company Water-dispersible or water-soluble D-tocotrienol compounds and methods for making therefor
CA2349203C (en) * 1998-11-20 2013-05-21 Rtp Pharma Inc. Dispersible phospholipid stabilized microparticles
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
WO2001022937A1 (en) * 1999-09-27 2001-04-05 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of tocol-soluble therapeutics
RU2162699C1 (ru) * 2000-02-14 2001-02-10 Закрытое Акционерное Общество "Нита-Фарм" Водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина для лечения экто- и эндопаразитозов
US20040115133A1 (en) * 2000-05-10 2004-06-17 Wermeling Daniel P. Intranasal opioid compositions
US20060083691A1 (en) * 2000-05-10 2006-04-20 Wermeling Daniel P Intranasal opioid compositions, delivery devices and methods of using same
US6610271B2 (en) * 2000-05-10 2003-08-26 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of lorazepam
JP2004505730A (ja) * 2000-08-15 2004-02-26 ユニバーシティ　オブ　ケンタッキー　リサーチ　ファウンデーション プログラム可能多用量鼻腔内薬物送達デバイス
WO2002026208A2 (en) * 2000-09-27 2002-04-04 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
BR0115952B1 (pt) * 2000-11-14 2017-10-24 Vital Health Sciences Pty Ltd Emulsion composition for therapeutic administration, process for the preparation of a therapeutic formulation and emulsion composition for topical application
US20040176359A1 (en) * 2001-02-20 2004-09-09 University Of Kentucky Research Foundation Intranasal Benzodiazepine compositions
GB0114532D0 (en) * 2001-06-14 2001-08-08 Jagotec Ag Novel compositions
GB0116107D0 (en) * 2001-06-30 2001-08-22 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical composition
GB0119480D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
HUP0401022A3 (en) * 2001-08-14 2006-11-28 Biotie Therapies Corp Method for the preparation of pharmaceutical compositions containing opioid antagonist for treating alcoholism or alcohol abuse
US7586050B2 (en) * 2001-09-07 2009-09-08 Lashua John A Ergonomic snow plow control system
US6858227B1 (en) 2001-11-21 2005-02-22 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Vitamin E conjugates
HUP0501186A2 (en) * 2001-12-03 2006-05-29 Novacea Pharmaceutical compositions comprising active vitamin d compounds
US20060078618A1 (en) * 2001-12-11 2006-04-13 Constantinides Panayiotis P Lipid particles and suspensions and uses thereof
ATE385795T1 (de) 2002-07-30 2008-03-15 Wyeth Corp Parenterale formulierungen mit einem rapamycin hydroxyester
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP2006511525A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 ヤゴテック アーゲー ナノ粒子状スピロノラクトン局所製剤
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
ATE378038T1 (de) * 2003-07-07 2007-11-15 Nares Ab Mikroemulsionen und ihre verwendung zur prävention von erkrankungen der atemwege
US8211448B2 (en) 2003-07-07 2012-07-03 Nares Ab Microemulsions and its use for preventing airway diseases
US20050107465A1 (en) * 2003-10-01 2005-05-19 Papas Andreas M. Composition for treating inflammatory bowel disease
WO2005035606A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
BRPI0415858A (pt) 2003-10-29 2007-01-09 Sonus Pharma Inc compostos de medicamentos terapêuticos modificados por tocoferol
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20050153946A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Collegium Pharmaceuticals, Inc. Temperature-stable formulations, and methods of development thereof
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
KR100582604B1 (ko) 2004-06-16 2006-05-23 보람제약주식회사 항산화제를 포함한 이부프로펜 및 덱시부프로펜의마이크로 에멀젼과 이를 이용한 투명 액제 및 투명연질캡슐 제제
EP1786443B1 (en) 2004-07-19 2018-06-06 Celator Pharmaceuticals, Inc. Particulate constructs for release of active agents
AU2005269383A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Sd Pharmaceuticals, Inc. Stable injectable composition of alpha tocopheryl succinate, analogues and salts thereof
US20060045865A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
ATE533473T1 (de) * 2004-09-24 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue klasse von surfuctantähnlichen materialien mit vitamin-e-tpgs und wasserlöslichem polymer
US9993558B2 (en) 2004-10-01 2018-06-12 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US20060231309A1 (en) * 2005-03-23 2006-10-19 Lashua John A Ergonomic plow control system
US20060240051A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Singleton Andy H Eutectic blends containing a water soluble vitamin derivative
MX2007015949A (es) 2005-06-17 2008-03-07 Vital Health Sciences Pty Ltd Un vehiculo que comprende uno o mas derivados de fosfato de di- y/o mono-(agentes de transferencia de electrones) o complejos de los mismos.
US20070087055A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 David Jan Directly compressible extended release alprazolam formulation
US8497258B2 (en) * 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US20070167422A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Yu Kwok S Pharmaceutical compositions comprising 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin
TW200824693A (en) * 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
US20080275030A1 (en) * 2007-01-19 2008-11-06 Sveinbjorn Gizurarson Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent
US20080279784A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Nasal administration of benzodiazepines
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
AU2008310956B2 (en) 2007-10-08 2014-08-07 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
MX2010010050A (es) 2008-03-20 2011-03-15 Virun Inc Star Emulsiones que incluyen un derivado de polietilen glicol de tocoferol.
EP2268274B1 (en) * 2008-03-20 2012-05-16 Virun, Inc. Vitamin e derivatives and their uses
AU2009228093B2 (en) * 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CN101998828A (zh) * 2008-03-28 2011-03-30 粒子科学有限公司 用于使治疗剂增溶的药物溶液和方法
US20100041622A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Bromley Philip J Compositions containing aminoalkanes and aminoalkane derivatives
US8236768B2 (en) 2008-10-03 2012-08-07 3B Pharmaceuticals, Inc. Topical antiviral formulations
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US8946209B2 (en) * 2009-04-28 2015-02-03 Optmed, Inc. Compositions and methods for treating and preventing urolithiasis and conditions associated therewith
US9017725B2 (en) * 2009-06-09 2015-04-28 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Topical drug delivery systems for ophthalmic use
AU2011213557B2 (en) 2010-02-05 2015-05-07 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
EP2563164B1 (en) 2010-03-23 2016-06-29 Virun, Inc. Nanoemulsion including sucrose fatty acid ester
RU2553350C2 (ru) 2010-03-30 2015-06-10 Фосфейдженикс Лимитед Трансдермальные пластыри
CN102232925A (zh) * 2010-04-30 2011-11-09 中南大学 盐酸利多卡因透皮剂及其制备方法
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2012122586A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Phosphagenics Limited New composition
ES2683902T3 (es) * 2011-06-14 2018-09-28 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de benzodiacepina
CA2856696C (en) 2011-11-23 2020-07-14 3B Pharmaceuticals, Inc. Antiviral formulations for herpes viral infections
FR2983731B1 (fr) * 2011-12-07 2014-04-25 Univ Paris Descartes Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras
SG11201404640YA (en) 2012-02-10 2014-09-26 Virun Inc Beverage compositions containing non-polar compounds
ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2014-01-13 Guidotti & C Spa Labor Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
US9693574B2 (en) 2013-08-08 2017-07-04 Virun, Inc. Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9861611B2 (en) 2014-09-18 2018-01-09 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same
US10016363B2 (en) 2014-09-18 2018-07-10 Virun, Inc. Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds
NZ738815A (en) 2015-07-13 2019-10-25 Dr Reddy’s Laboratories Ltd Topical retinoid compositions
US10456435B2 (en) 2015-07-15 2019-10-29 Christopher A. MCELVANY Topical antiviral formulations and methods of using the same
US10172833B2 (en) 2015-08-11 2019-01-08 Insys Development Company, Inc. Sublingual ondansetron spray
EP3383371B1 (en) 2015-12-09 2024-05-01 Avecho Biotechnology Limited Pharmaceutical formulation
CA3038870A1 (en) * 2016-10-13 2018-04-19 Trilogic Pharma Llc Lidocaine formulations for use in chronic open wounds
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
JP7198754B2 (ja) 2016-12-21 2023-01-04 アベーチョ バイオテクノロジー リミテッド 方法
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
JP2021515048A (ja) * 2018-03-07 2021-06-17 シアン チェン アンドリュー 不溶性薬物用の水性製剤
US10799455B1 (en) 2019-11-11 2020-10-13 King Abdulaziz University Micellles containing alpha lipoic acid as a transdermal drug delivery system
US10736843B1 (en) 2019-11-22 2020-08-11 King Abdulaziz University In situ gelling composition containing tocopherol-loaded micelles as an intranasal drug delivery system
US11980636B2 (en) 2020-11-18 2024-05-14 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Treatment of hematological disorders
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7711916A (nl) 1977-10-29 1979-05-02 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van sterk geconcen- treerde farmaceutische preparaten van steroiden.
US4439432A (en) 1982-03-22 1984-03-27 Peat Raymond F Treatment of progesterone deficiency and related conditions with a stable composition of progesterone and tocopherols
DE3405240A1 (de) 1984-02-15 1985-08-22 Roshdy Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Ismail Rheuma- und venenmittel
GB8501015D0 (en) 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
US4628052A (en) * 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
WO1987005210A1 (en) 1986-03-10 1987-09-11 Kurt Burghart Pharmaceutical preparation and process for preparing the same
AU620048B2 (en) 1987-09-03 1992-02-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Ocular cyclosporin composition
MX9203804A (es) * 1987-10-19 1992-07-01 Liposome Co Inc Sistemas farmaceuticos a base de tocoferol.
JP2921792B2 (ja) * 1987-10-19 1999-07-19 ザ リポソーム カンパニー，インコーポレイテッド トコフェロールを基体とした薬剤系
US4847072A (en) * 1987-10-22 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising tocopherol sorbate
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US4950664A (en) 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
DE3908047A1 (de) 1989-03-13 1990-09-20 Desitin Arzneimittel Gmbh Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung
AU653325B2 (en) 1990-02-12 1994-09-29 Lucky Limited A composition durably releasing bioactive polypeptides
EP0474647B1 (en) 1990-03-28 1997-02-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
EP0532546B1 (en) 1990-05-10 1998-03-18 Bechgaard International Research And Development A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5179122A (en) * 1991-02-11 1993-01-12 Eastman Kodak Company Nutritional supplement containing vitamin e
US5223268A (en) 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
EP0636618A1 (de) 1991-06-04 1995-02-01 Marigen S.A. Spontan dispergierbare Konzentrate und Mikroemulsionen mit Vitamin-E-Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Antitumoraler Wirksamkeit
WO1993003720A2 (en) 1991-08-16 1993-03-04 Trevithick John R Methods and compositions for treating sunburns
AU658681B2 (en) 1991-10-23 1995-04-27 Block Drug Company Inc., The Penetration enhancement of topically applied formulations
IL101387A (en) 1992-03-26 1999-11-30 Pharmos Ltd Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets
JPH07508975A (ja) 1992-04-23 1995-10-05 バーレックス　ラボラトリーズ　インコーポレイテッド 生体接着性水性鉱油エマルション軟膏基剤，それからなる局所医薬組成物及び創傷治癒におけるその使用
JP2811036B2 (ja) 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
WO1994020143A1 (en) * 1993-03-03 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Optical isomerization inhibitor
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
ES2148345T3 (es) * 1993-10-22 2000-10-16 Hexal Ag Composicion farmaceutica con ciclosporina a, un derivado de vitamina e y un emulsionante.
WO1995024892A1 (en) 1994-03-14 1995-09-21 Abbott Laboratories Aerosol drug formulations containing vitamin e
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
CA2166722A1 (en) 1994-05-06 1995-11-16 Manoj L. Maniar Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE69528057T2 (de) 2003-11-06
AU2670595A (en) 1995-12-05
ATE223232T1 (de) 2002-09-15
NO314569B1 (no) 2003-04-14
EP0762896B1 (en) 2002-09-04
FI964583A0 (fi) 1996-11-15
CA2189328C (en) 2003-07-22
CA2189328A1 (en) 1995-11-23
EP0762896A1 (en) 1997-03-19
DK0762896T3 (da) 2003-01-06
US6193985B1 (en) 2001-02-27
FI964583A (fi) 1996-11-15
ES2178674T3 (es) 2003-01-01
NO964832L (no) 1997-01-13
NO964832D0 (no) 1996-11-14
NZ287857A (en) 1998-09-24
AU697540B2 (en) 1998-10-08
GB9409778D0 (en) 1994-07-06
DE69528057D1 (de) 2002-10-10
WO1995031217A1 (en) 1995-11-23
PT762896E (pt) 2003-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119175B (fi) Tokoferolikoostumuksia biologisesti aktiivisten aineiden antamiseksi
US11426362B2 (en) Oral cannabinoid formulations
US10709748B2 (en) Encapsulated cannabinoid formulations for transdermal delivery
JP6634034B2 (ja) 医薬水中油型ナノエマルジョン
JP3240330B2 (ja) コラン酸の塩を含有する医薬調合剤および化粧品調合剤
AU2007290589B2 (en) Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
KR101517415B1 (ko) 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
US20200345657A1 (en) Cannabinoid stock for formulation products
KR20190003535A (ko) 전달 시스템
CN113018248B (zh) 一种缓释递药系统
US20210093559A1 (en) Self-emulsifying anhydrous intradermal depot gel
AU2012272933B2 (en) Novel formulations and methods for treating dermatological disorders or diseases
WO2003004015A1 (en) Oil-in-water emulsions comprising a benzodiazepine drug
EP2271214B1 (en) Pharmaceutical solutions and method for solubilizing therapeutic agents
JP2905210B2 (ja) 経皮、経粘膜吸収促進剤および経皮、経粘膜製剤
JP2003342171A (ja) ディスラノール投与のための組成物
EP3871662B1 (en) Oral solutions comprising fludrocortisone acetate
JP2023525160A (ja) 毛包内への生物活性剤の送達のための組成物
AU697540C (en) Tocopherol compositions for delivery of biologically active agents
WO2021021708A1 (en) Compositions for treating sexual dysfunction
US11857678B2 (en) Self-emulsifying cannabidiol formulations
WO2019002367A1 (en) TOPICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF DERMATOLOGICAL DISEASES
JP6084579B2 (ja) タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
RU2649809C2 (ru) Жидкая гомогенная фаза для трансдермальных фармацевтических композиций
Ghaffari et al. Preparation and Skin Permeation Study of N, N-Diethyl-meta-Toluamide Semi Solid Formulations

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 119175

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed