NO314569B1

NO314569B1 - Tokoferol-blandinger for avgivelse av biologisk aktive midler, fremstillingav blandingene og anvendelse av tokoferol deri

Info

Publication number: NO314569B1
Application number: NO19964832A
Authority: NO
Inventors: Mette Rydahl Sonne
Original assignee: Dumex Alpharma As
Priority date: 1994-05-16
Filing date: 1996-11-14
Publication date: 2003-04-14
Also published as: NZ287857A; ATE223232T1; US6193985B1; FI964583A; FI119175B; DE69528057D1; AU2670595A; NO964832D0; GB9409778D0; FI964583A0; EP0762896B1; CA2189328C; DK0762896T3; AU697540B2; EP0762896A1; NO964832L; ES2178674T3; WO1995031217A1; CA2189328A1; PT762896E

Description

Tokoferol- blandinger for avgivelse av biologisk aktive midler

Den foreliggende oppfinnelse er rettet på nye farmasøytiske blandinger for

avgivelse av biologisk aktive midler. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen anvendelse av et tokoferol eller et derivat derav for å fremstille blandinger med lav irritabilitet egnet for administrering til slimhinnemembraner, og som kan brukes effektivt til å administrere legemidler som er i det vesentlig uløselige eller bare svakt løselige i vann, og fremstillingen av slike blandinger.

For systemisk virkning administreres legemidler normalt gjennom munnen og absorberes deretter i fordøyelseskanalen. Imidlertid er denne administreringsform ikke egnet i alle tilfeller, f.eks. i tilfellet av legemidler som metaboliseres i en betydelig grad av leveren og som absorberes dårlig. I andre tilfeller kan den orale vei være ugjennomførlig, f.eks. hos pasienter som lider av kvalme eller som er bevisstløse. Før operasjon er oral administrering ikke tilrådelig på grunn av risikoen for oppkast og i mange tilfeller kan en raskere virkning kreves enn den som kan oppnås ad oral vei.

Under disse omstendigheter brukes ofte parenteral vei, særlig intravenøs eller intramuskulær injeksjon. Skjønt dette gir en grei måte å oppnå en sterk og rask systemisk virkning, har den imidlertid en rekke ulemper ved å medføre behov for sterilt utstyr og øvet personale. Det er også ubehagelig for pasienten.

Videre kan i tilfeller hvor en systemisk virkning ikke kreves, lokaladministrering være å foretrekke, f.eks. for å unngå bivirkninger, for å redusere doseringen, eller ganske enkelt for å lette administreringen.

Slike problemer har i senere år ført til en økende interesse for utvikling av formuleringer til topisk administrering av legemidler, og spesielt til topisk administrering som innbefatter absorpsjon fra slimhinnemembraner.

Topisk administrering har den fordel at legemidler lett og enkelt kan gis for å oppnå en systemisk eller dermal, regional eller lokal virkning etter behov. Imidlertid kan topisk absorpsjon av legemidler gjennom huden være langsom, og i mange tilfeller foretrekkes transmukosale avgivelsesveier. Da den kan utføres av uøvet personale og tillater oppnåelse av terapeutiske plasmanivåer av legemidler raskt, har intranasal administrering fatt særlig oppmerksomhet i denne forbindelse.

For topisk avgivelse, administreres biologisk aktive legemidler normalt i form av vandige løsninger. Imidlertid er mange biologisk aktive forbindelser i det vesentlige uløselige eller bare svakt løselige i vann, og i slike tilfeller kreves organiske løsningsmidler for å oppløse disse reagenser. Problemet er her at slimhinnevev generelt er meget ømfintlig, og slike løsningsmidler ofte er for irriterende til å være klinisk anvendelige. F.eks. forsøkte Lau and Slattery (Int. J. Pharm. 1981, p. 71-74) å administrere benzodiazepinene diazepam og lorazepam ved å oppløse disse forbindelser i et løsningsmiddelområde innbefattende: triacetin, DMSO, PEG 400, Cremophor EL, Lipal-9-LA, isopropyladipat og azon dodecyl-aza-cykloheptan-2-on. Selv om mange av løsningsmidlene oppløste diazepam og lorazepam i de ønskede konsentrasjoner, var de ved administrering i nesen for irriterende til å være anvendelige. Således ble Cremophor EL funnet å være minst irriterende for slimhinnevev, men nasal absorpsjon ved bruke av dette løsningsmiddel er temmelig langsom og topp-konsentrasjonen er lav i forhold til det som finnes etter intravenøs administrering.

Triglycerider såsom vegetabilske oljer, er generelt ikke-irriterende, men normalt er disse oljer for dårlige som løsningsmidler til å ha noen nytte.

Forsøk er foretatt på å utvikle forskjellige andre bærere for transmukosal avgivelse av legemidler, såsom benzodiazepiner med begrenset vannløselighet. Således beskriver f.eks. WO 86/04233 av Riker en farmasøytisk blanding hvori legemiddelet (f.eks. diazepam) oppløses i en blanding av drivmiddel og ko-løsningsmiddel, f.eks. glycerolfosfatid. Blandingen krever et system under trykk og minst ett halogenen hydrokarbonaerosol-drivmiddel.

I US patent 4.863.720 av Burghardt, beskrives et sublingualt sprøytbart farma-søytisk preparat, hvori det aktive legemiddel kan være et benzodiazepin, eventuelt omfattende polyetylenglykol (PEG) og som krever etanol, di- og/eller triglycerid av fettsyrer og en farmasøytisk akseptabel drivgass.

US patent 4.950.664 av Rugby-Darby, beskriver nasal administrering av benzodiazepiner i en farmasøytisk akseptabel nasal bærer. Bæreren kan være en saltløsning, en alkohol, en glykol, en glykoleter eller blandinger derav.

IPCT WO 91/16929 av Novo Nordisk, foreslås glykofuroler eller etylenglykoler som bærere for en rekke legemidler, innbefattende benzodiazepiner, som kan brukes på slim-membraner.

En annen foreslått løsning på dette problem, har vært bruk av miceller eller liposomer, men disse er ofte vanskelig å produsere i en teknisk målestokk.

En videre begrensning med hensyn til nasal administrering er at et lite administreringsvolum kreves; det er generelt ikke mulig å administrere mer enn ca. 0,1 ml pr. dose pr. nesebor. Derfor foreligger et stort behov for løsningsmidler hvori, på den ene side, løseligheten av det aktive legemiddel er høy, og som, på den annen side, er ikke-irriterende for slimhinnene.

Målet for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en løsning på de ovenfor nevnte problemer.

Tokoferoler og deres derivater såsom estere f.eks., brukes meget i vitamin-supplementering og som antioksidanter i næringsmiddelindustrien og i mange farmasøytiske blandinger. Selv om imidlertid i noen få tilfeller en potensiell anvendelse i formulering av farmasøytiske blandinger er blitt rapportert, har tokoferoler og derivater derav ikke generelt tidligere blitt foreslått som legemiddelbærere.

F.eks. foreslår europeisk patentsøknad nr. 539.215 av Stafford-Miller, en mulig bruk av vitamin E og dets derivater som gjennomtrengningsforsterkere i topiske blandinger.

WO 89/03689 fra The Liposome Co., beskriver et liposomsystem basert på syre-derivater av a-tokoferol i et vandig medium med lav pH for avgivelse av legemidler som tåler eller krever sure betingelser.

Den foreliggende oppfinnelse bygger på den overraskende observasjon at tokoferoler og derivater derav er utmerkede løsningsmidler for legemidler som er hovedsakelig uoppløselige eller svakt løselige i vann, men samtidig har et meget lavt irritasjons-potensiale for slimhinnevev.

Som det skal beskrives i nærmere detalj nedenunder, er det også blitt funnet at visse tokoferolderivater er effektive, ikke-irriterende emulgeringsmidler for legemidler når de oppløses i et tokoferolbasert løsningsmiddel.

I ett aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse således anvendelse av et tokoferol eller et acetat, linoleat, nikotinat eller hemi-suksinat-ester derivat derav som løsningsmiddel i en fase av en emulsjon inneholdende et hovedsakelig vannuløselig eller lite vannløselig, biologisk aktivt middel, hvori nevnte biologiske middel er valgt fra gruppen bestående av antibiotika, antivirusmidler, antimykotika, antiamøbemidler, ikke-steroidale anti-flammatoriske medikamenter, anti-allergiske midler, koronar-legemidler, analgesika, lokal-anaestetika, anksiolytika, sedativer og hypnotika, antihistaminer, migrenelindrende midler, legemidler mot bevegelsessykdom, anti-kvalmemidler, disulfiram og vitamin K.

Særlig er anvendelsen for fremstilling av farmasøytiske blandinger.

Et videre aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en blanding for avgivelse av et hovedsakelig vannuløselig eller lite vannløselig, biologisk aktivt middel i form av en emulsjon, hvilken blanding omfatter nevnte middel oppløst i et tokoferol- eller et acetat, linoleat, nikotinat eller hemi-suksinat-esterderivat derav i en fase av nevnte blanding hvori nevnte biologisk aktive middel er valgt fra gruppen bestående av antibiotika, antivirusmidler, antimykotika, antiamøbemidler, ikke-steroidale anti-flammatoriske medikamenter, anti-allergiske midler, koronar-legemidler, analgesika, lokal-anaestetika, anxiolytika, sedativer og hypnotika, antihistaminer, migrenelindrende midler, legemidler mot bevegelsessykdom, anti-kvalmemidler, disulfiram og vitamin K

Foretrukne trekk ved slike blandinger fremgår av patentkravene 2-16.

Tokoferoler er et felt av naturlige og syntetiske forbindelser, også kjent under det generiske uttrykk vitamin E. a-Tokoferol (kjemisk navn: 2,5,7,8-tetrametyl-2-(4',8',12'-trimetyldecyl)-6-kromanol) er det mest aktive og sterkest utbredte i naturen, <p>g det mest undersøkte. Andre medlemmer av klassen er beta, gamma og delta-tokoferoler, men disse brukes ikke i ren form i terapeutika, selv om de foreligger i næringsmidler. Tokoferoler opptrer i en rekke isomere former, idet D og DL-formene er mest utbredt.

Slik det heri brukes, innbefatter uttrykket "tokoferol" alle slike naturlige og syntetiske tokoferol- eller vitamin E-forbindelser.

Smeltepunktet for naturlig a-tokoferol er mellom 2,5 og 3,5°C. a-Tokoferol er en viskøs olje ved romtemperatur, er løselig i de fleste organiske løsningsmidler, men uløselig i vann.

Selv om tokoferoler er naturlig tilgjengelig i næringsmidler og kan ekstraheres fra planter, produseres a-tokoferol nå hovedsakelig syntetisk.

Alle formene eller isomerene av tokoferoler og deres derivater, f.eks. esterne kan brukes ifølge foreliggende oppfinnelse. Således kan f.eks. a-tokoferol brukes som sådan eller i form av dens estere såsom a-tokoferol-acetat, -linoleat, -nikotinat eller -hemi-suksinat-ester, hvorav mange er tilgjengelige i handelen.

En spesiell handelsartikkel kalles Tenox GT-2 og består av 70% tokoferol av naturlig opprinnelse, som er blitt konsentrert fra vegetabilsk olje. Denne oljen har en mild lukt og en svak smak.

Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse er spesielt egnet for applikasjon på slimhinnemembraner hos dyr eller mennesker for å avgi systemisk hovedsakelig uoppløselige eller svakt løselige biologisk aktive midler på en måte som sikrer at en klinisk effekt nås minst like raskt som ved vanlig oral administrering med f.eks. tabletter.

Således kan blandingene ifølge oppfinnelsen brukes for kontrollert avgivelse av bioaktive midler for å oppnå en fordelaktig eller terapeutisk virkning over et lengere tids-rom.

Blandingene ifølge oppfinnelsen kan også påføres for å oppnå en lokal effekt, om ønsket, på slimhinnemembraner eller det underliggende vev.

Skjønt de fordelaktige virkninger av oppfinnelsen er spesielt tydelige ved transmukosal avgivelse, er anvendeligheten av oppfinnelsen imidlertid ikke begrenset, og blandinger ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk til alle legemsflater innbefattet huden og alle andre epiteliale eller serosale overflater, samt parenteralt eller enteralt, f.eks. som implantater eller ved intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, ved infusjon eller oralt.

Transmukosal avgivelse foretrekkes imidlertid, og blandingene ifølge oppfinnelsen kan administreres til slimhinnemembraner, f.eks. i nesen, vagina, rektum, ørene, øynene, munnhulen, lungene, genito-urinveiene og fordøyelseskanalen. Nasal, rektal og munnhule-administreringene er særlig foretrukne.

Blandingene ifølge oppfinnelsen kan brukes direkte som løsninger av det bioaktive reagens i tokoferolløsningsmiddelet. Imidlertid er slike løsninger viskøse, og viskositeten kan være for høy for visse anvendelser, f.eks. for å oppnå en sprøytbar formulering for nasal applikasjon.

Viskositet kan reduseres ved tilsetning av ko-løsningsmidler såsom etanol, men dette er mindre ønsket, da løsninger av denne typen har tendens til å være irriterende på visse slimhinnevev.

Alternativt kan tokoferolløsninger emulgeres for å gi formuleringer med lavere viskositet. Dette kan oppnås på kjent måte ved å blande den tokoferolbaserte "oljefase" som inneholder det oppløste bioaktive agens med en egnet vandig fase, f.eks. vann, saltvann eller bufferløsninger.

Metoder og egnede vandige media for å oppnå emulsjoner er velkjente på området og beskrevet i litteraturen. Emulsjoner ifølge oppfinnelsen kan være olje-i-vann (o/v) eller vann-i-olje (v/o) emulsjoner. Generelt kan o/v-emulsjoner oppnås når oljefasen inneholder opp til ca. 70% lipider. V/o-emulsjoner kan dannes når oljefasen overskrider ca. 70%.

På grunn av det lille administreringsvolumet som kreves, har det for nasal administrering generelt blitt funnet at en høy konsentrasjon av olje- (eller lipid)- fasen kreves. Emulsjoner med høyt lipidinnhold er teknisk vanskelige å oppnå og kan være ustabile. Det kan derfor være nødvendig å anvende et emulgeringsmiddel for å danne en stabil emulsjon. Et bredt område av emulgeringsmidler er vel kjente, både på næringsmiddel- og farmasøytika-området, og er utbredt beskrevet i litteraturen. Imidlertid kan stabilitet og viskositet fortsatt være et problem når meget høye innhold av oljefasen kreves. Videre kan noen av de mer utbredte i handelen tilgjengelige emulgeringsmidler, f.eks. fosfolipider, polysorbater eller forskjellige sorbitanestere av fettsyrer være irriterende for de mer ømfintlige slimhinnevev, såsom dem i nesen.

Oppfinnerne har overraskende imidlertid funnet at tokoferolderivater, spesielt visse estere, kan i seg selv danne effektive, ikke-irriterende emulgatorer som gjør det mulig å danne stabile emulsjoner, selv når høye lipidnivåer inngår, f.eks. ca. 50-70%. Særlig kan

det i denne sammenheng nevnes vitamin E TPGS som er et vannløselig derivat av vitamin E og består av a-tokoferol, som er forestret med ravsyre, idet den andre sure gruppe av sist-nevnte er forestret med polyetylenglykol 1000. Vitamin E TPGS er en nesten luktløs voks-aktig amfifil substans med en molekylvekt på ca. 1513. Smeltepunktet er ca. 36°C, og dets løselighet i vann er ca. 20%.

Stabile emulsjoner kan lett oppnås ifølge oppfinnelsen ved å bruke en rekke tokoferoler eller derivatforbindelser som løsningsmidler med vitamin E TPGS som emulgator, og hvilket som helst egnet vandig medium.

Et videre aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer således en blanding egnet for avgivelse av i det vesentlige uløselige eller svakt løselige biologisk aktive midler, omfattende et tokoferol eller et derivat derav og vitamin E TPGS som emulgeringsmiddel.

Tokoferolderivatemulgatoren ifølge oppfinnelsen kan brukes alene eller i forbindelse med andre kjente emulgatorer, f.eks. fosfolipider, polysorbater, sorbitanestere av fettsyrer, cetearylglukosid eller poloksamere.

Det er videre overraskende blitt funnet at forskjellige andre løsningsmidler kan brukes i emulsjonssystemet som er beskrevet ovenfor, uten å sette emulsjonens stabilitet i fare.

Når emulsjonen ifølge den foreliggende oppfinnelse er av olje-i-vanntypen, er det ønskelig at dråpestørrelsen er så liten som mulig. Det er blitt vist at ved å bruke systemer ifølge oppfinnelsen, f.eks. a-tokoferol, vann, vitamin E TPGS og bioaktivt middel, er det mulig å danne stabile emulsjoner med en begynnelsesdråpestørrelse i området 0,01-100 u.m, fortrinnsvis 0,01-50 um, helst 0,1-20 nm.

Blandingene som kan fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan inneholde ethvert biologisk aktivt middel som er uoppløselig eller svakt løselig i vann, dvs. med en løselighet i vann (vekt/volum) som er 3% eller mindre. F.eks. kan slike midler være ethvert biologisk aktivt middel som har mindre enn 1% (vekt/volum) løselighet i vann. Representative aktive midler fra et område av forskjellig terapeutiske grupper er oppført nedenunder som eksempler.

Hormoner og hormonlignende substanser fra steroidgruppen:

Kortikosteroider som kortison, hydrokortison, prednolon, prednisolon, tri-amcinolonacetonid, deksametason, flunisolid, budesonid, toksikorolpivalat, betametason, beklometasondipropionat, flutikason, etc.;

Kjønnshormoner såsom: estradiol, progesteron, testosteron, etc;

Antibiotika: Tetracykliner såsom tetracyklin, doksycyklin, oksytetracyklin, kloramfenikol, etc; Makrolider såsom erytromycin og derivater, etc;

Antiviraie midler: såsom acyklovir, idoksuridin, tromantadin, etc;

Antimykotika: Mikonazol, ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, ekonazol, terkonazol, griseofulvin og polyener såsom amfotericin B eller nystatin, etc;

Antiamøbemidler: Metronidazol, metronidazolbenzoat og tinidazol, etc;

Antiinflammatoriske legemidler: NSAID'er såsom indometacin, ibuprofen, piroksikam, diklofenak, etc;

Antiallergika: Dinatriumkromoglykat, etc;

Immunoundertrykkende midler: Cyklosporiner, etc;

Koronærlegemidler: innbefattende vasodilatorer såsom nitroglycerin, isosorbid-dinitrat, kalsium-antagonister såsom verapamil, nifedipin og diltiazem, kardiak-glykosider såsom digoksin.

Analgetika: f.eks. morfin, buprenorfin, etc;

Lokal anestetika: f.eks. lidokain, etc;

Anxiolytika, sedativer og hypnotika: diazepam, nitrazepam, flurazepam, estazolam, flunitrazepam, triazolam, alprazolam, midazolam,.temazepam, lormetazepam, brotizolam, klobazam, klonazepam, lorazepam, oksazepam, buspiron, etc;

Migrenenedsettelsesmidler: sumatriptan, ergotaminer og derivater, etc;

Legemidler mot bevegelsessyke: f.eks. cinnarizin, antihistaminer, etc;

Antiemetika: f.eks. ondasetron, tropisetron, granisetron, metoklopramid, etc;

Andre: såsom disulfiram, vitamin K, etc

Emulsjonene ifølge den foreliggende oppfinnelse er spesielt egnet for neseapplikasjon på grunn av deres lave irritabilitetsindeks og er derfor spesielt velegnet for avgivelse av biologisk aktive legemidler som påvirker sentralnervesystemet (CNS).

Andre biologisk aktive midler som kan brukes, innbefatter peptider, hormoner, etc Den aktive substans kan foreligge i en mengde fra ca. 0,0001% til 50% av totalblandingen, fortrinnsvis 0,001% til 40 vekt-%.

Generelt kan blandingene ifølge oppfinnelsen inneholde fra 1 til 99,99 vekt-%, fortrinnsvis 20 til 99,99 vekt-%, helst 40 til 99,99 vekt-% av tokoferolet eller tokoferol-derivatløsningsmiddelet. Emulsjonen som anvendes i blandingen ifølge oppfinnelsen, kan inneholde 1 til 95 vekt-% av tokoferolet eller derivatet derav, fortrinnsvis 20 til 95 vekt-%, helst 35 til 80 vekt-%.

Som nevnt ovenfor, kan emulsjonene ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles på vanlige måter ved å oppvarme oljen og vannfasene separat, og deretter blande de to faser. Den aktive bestanddel kan oppløses i lipidfraksjonen av tokoferolløsningsmiddelet, og andre løsningsmidler kan tilsettes om ønsket. Emulgatoren, f.eks. vitamin E TPGS, og eventuelt andre emulgatorer kan settes til enten oljen og/eller vannfasen. Vannfasen blandes så kraftig med oljefasen. Blanding, f.eks. røring, kan fortsette etter behov, f.eks. opp til 2 timer. Avhengig av emulsjonens viskositet, kan en magnetrører, en lav-skjær-mikser eller lignende anvendes. Om nødvendig, kan emulsjonen behandles med en lav-skjær-mikser og en høytrykkshomogenisator for å oppnå den ønskede dråpestørrelsen. Formuleringene kan insipiseres mikroskopisk for å måle dråpestørrelsen og for å sikre at ingen utfelling har funnet sted. Typen av emulsjon som dannes, kan bestemmes lett med en fargetest som anvender et olje- og/eller vann-løselig fargestoff. For å bekrefte resultatet, kan det under-søkes om emulsjonen er lett å vaske av med vann eller ikke. En o/v-emulsjon er farget med det vannløselige fargestoff og er meget lett å vaske av med vann. En v/o-emulsjon er farget med det oljeløselige fargestoff og er meget vanskelig å vaske av med vann.

I et videre aspekt, tilveiebringer således foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en blanding for avgivelse av et hovedsakelig vannuløselig, eller lite vannløselig, biologisk aktivt middel, hvilken fremgangsmåte består i å oppløse nevnte middel i en mengde av et tokoferol eller et acetat, linoleat, nikotinat eller hemisuksinat-ester derivat derav tilstrekkelig til å oppløse nevnte middel og danne en emulsjon av nevnte tokoferol/biologisk aktive middel-løsning, ved blanding med en vandig fase hvori nevnte biologisk aktive middel er valgt fra gruppen bestående av antibiotika, antivirusmidler, antimykotika, antiamøbemidler, ikke-steroidale anti-flammatoriske medikamenter, anti-allergiske midler, koronar-legemidler, analgesika, lokal-anaestetika, anxiolytika, sedativer og hypnotika, antihistaminer, migrenelindrende midler, legemidler mot bevegelsessykdom, anti-kvalmemidler, disulfiram og vitamin K.

I et foretrukket aspekt, omfatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen videre dannelse av en emulsjon av nevnte tokoferol/biologisk aktiv reagensløsning ved å blande en vandig fase, eventuelt i nærvær av en emulgator, fortrinnsvis vitamin E TPGS.

Blandingene ifølge oppfinnelsen kan ha enhver av de vanlig farmasøytiske former som er kjente på området, og kan formuleres på vanlig måte, eventuelt med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter. Således kan f.eks. blandingene ha form av oljer, kremer, løsninger, salver, emulsjoner, losjoner, linimenter, aerosoler, spray, dråper, pessarier, suppositorier, tabletter, kapsler eller pastiller.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan optimaliseres med hensyn til bioadhesjon, sprøytbarhet og viskositet etter ønske. Således kan f.eks. de følgende ko-løsningsmidler tilsettes: Vegetabilske oljer såsom sesan- eller oliven- eller fraksjonert kokosnøttolje, alkoholer såsom etanol, propylenglykol, glycerol, polyetylenglykol eller benzylalkohol; eller triacetin.

For å optimalisere stabiliteten av emulsjonene, kan det være hensiktsmessig å tilsette overflateaktive midler såsom vitamin E TPGS poloksamerer (f.eks. Pluronic®), cetearylglukosid, polysorbater eller sorbitanestere av fettsyrer, eller en av de andre velkjente overflateaktive midler på området, eller andre stabilisatorer såsom xantangummi, eller propylenglykolalginat.

Det er også mulig å forsterke de bioadhesive egenskapene til formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse ved tilsetning av bioadhesive polymerer såsom: polyakrylpolymerer såsom karbomer og karbomerderivater, f.eks. polykarbofil eller

karbopol, etc;

cellulosederivater såsom hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksy-propylcellulose eller natriumkarboksymetylcellulose, etc;

naturlige polymerer såsom gelatin, natirumalginat, pektin, etc;

mer generelt, enhver fysiologisk akseptabel polymer som viser bioadhesive egenskaper kan anvendes.

For å sikre at formuleringene har en rimelig lagringstid, kan det være ønskelig å ta inn preserveringsmidler såsom benzalkoniumklorid, natriumedetat, sorbinsyre, kaliumsorbat, fenoksyetanol, fenetanol, parabener eller andre som er kjente på området. Tilsetning av lukt- eller smaksmaskerende forbindelser kan også være ønskelig.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i nærmere detalj i de følgende ikke-begrensende eksempler under henvisning til tegningene hvori: Fig. 1 er en kurve som viser midlere serumkonsentrasjoner (ng/ml) mot tid (minutter) etter intranasal administrering av 2,5 mg diazepam (formulering C) -A-desmetyldiazepam -□ - diazepam. Fig. 2 er en kurve som viser midlere serumkonsentrasjoner (ng/ml) mot tid (minutter) etter oral administrering av 2,0 mg diazepam (formulering D) -□ - desmetyldiazepam - 0 - diazepam.

EKSEMPLER

Som allerede nevnt, er administrering av legemidler med meget lav løselighet i nesen vanskelig på grunn av det begrensede volum som er akseptabelt for nesen (ca.. 100 ul). Det første eksempel har en meget høy konsentrasjon av diazepam, og det er mulig å administrere diazepam til nesen og oppnå en rask klinisk effekt.

Eksempel 1

Et diazepam-nesedråpepreparat fremstilles som følger: (100 g).

5 g diazepam blandes med 44 g Tenox GT2 og 22 g triacetin og 5 g vitamin E TPGS. Oljefasen oppvarmes langsomt til en homogen fase oppnås. Til vannfasen settes 1,45 g Pluronic F-68 (poloksamer 188) og 0,01 g benzalkoniumklorid, vannfasen oppvarmes langsomt til en homogen fase oppnås. Vannfasen blandes kraftig inn i oljefasen ved å bruke en magnetrører. Deretter avkjøles emulsjonen til romtemperatur fortsatt på magnetrøreren. Emulsjonen var en lys gul o/v-emulsjon, hvor den midlere dråpestørrelse var ca. 1-2 um.

Denne formuleringen (1) ble prøvet i 8 kaniner i en statistisk "cross-over"-undersøkelse sammenlignet med en i handelen tilgjengelig diazepamformulering, Stesolid® 5 mg/ml for injeksjon (2).

Formulering I ble gitt intranasalt (i.n.) med en Eppendorf Multipette® 4780. Hver kanin ble holdt i en supinstilling under og 1 minutt etter i.n. dosering i ett nesebor. Kaninene mottok et volum som tilsvarte 2 mg diazepam, 40 u.1 av formulering 1. Etter hver administrering bedømmes den aktuelle mottatte dose ved visuell inspeksjon av pipette-tuppen og kaninneseborene. Bare applikasjonsvolumer som ble anslått til 80% aksepteres.

Formulering 2 ble gitt som en øre-veneinfusjon i løpet av 1/2 minutt. Kaninene fikk 0,4 ml Stesolid® 5 mg /ml (tilsvarer 2 mg diazepam). Kaninene ble plassert i en supinstilling i 1/2 minutt for å få de samme eksperimentelle betingelser som for i.n. dosering.

Kaninene ble deretter prøvet med hensyn til farmakodynamisk reaksjon på følgende måte: Bakbena til én side, og kaninen må stå i denne stilling selv etter en kraftig dytt med en finger på hoften. Forsøket gjentas umiddelbart med begge legger plassert på den andre siden. '

Kaninene ble prøvet omtrent én gang pr. minutt inntil positiv farmakodynamisk reaksjon og deretter prøvet hvert 2. minutt. Total forsøkstid er 20 minutter. Den samme person har dosert og undersøkt alle kaninene i den foreliggende undersøkelsen.

Tiden til farmakodynamisk reaksjon er 4,4 minutter (gjennomsnitt, n=8) ved bruk av formulering 1 og 1,6 minutter (gjennomsnitt, n=8) ved bruk av formulering 2.

Eksempel 2

Et diazepam-nesedråpepreparat fremstilles som følger: (100 g).

5 g diazepam blandes med 45,4 g Tenox GT2 og 22,7 g triacetin og 15 g vitamin E TPGS. Oljefasen oppvarmet langsomt til en homogen fase oppnås. Til vannfasen settes 1,45 g Pluronic F-68 (poloksamer 188) og 0,01 g benzalkoniumklorid, vannfasen oppvarmes langsomt til en homogen fase nås. Vannfasen blandes kraftig med oljefasen ved å bruke en magnetrører. Deretter kjøles emulsjonen til romtemperatur fortsatt på magnetrøreren. Emulsjonen er en klar oransje v/o-emulsjon.

En mindre konsentrert formulering av diazepam kreves for rektal administrering, men fortsatt kan det være vanskelig å finne en akseptabel bærer med lav irritasjon.

Eksempel 3

Et diazepamenema-preparat fremstilles som følger: (100 g).

1 g diazepam blandes med 40 g a-tokoferol og 15 g vitamin E TPGS. Oljefasen

oppvarmes langsomt til en homogen fase oppnås. 5 g etanol tilsettes oljefasen umiddelbart før blanding med vannfasen. Til vannfasen settes 2,5 g Pluronic F-68 (poloksamer 188) og 0,01 g benzalkoniumklorid og 0,05 g dinatriumedetat, vannfasen oppvarmes langsomt til en homogen fase oppnås. Vannfasen blandes kraftig med oljefasen ved bruk av en magnet-rører. Deretter kjøles emulsjonen til romtemperatur fortsatt på magnetrøreren. Emulsjonen er en hvit o/v-emulsjon.

Cinnarizin anvendes for bevegelsessyke. I likhet med diazepam, har legemiddelet en meget lav vannløselighet. Det vil være en stor fordel hvis pasienten kan administrere lege-middelet lett og ha en rask virkning.

Eksempel 4

En cinnarizinnesedråpe-formulering fremstilles som følger: (100 g).

5 g cinnarizin blandes med 64 g a-tokoferol og 8 g vitamin E TPGS. Oljefasen oppvarmes langsomt til en homogen fase oppnås. Til vannfasen settes 1,5 g Pluronic F-68 (poloksamer 188) og 0,01 g benzalkoniumklorid og 0,05 g dinatriumedetat, vannfasen oppvarmes langsomt til en homogen fase oppnås. Vannfasen blandes kraftig med oljefasen ved bruk av en magnetrører. Deretter avkjøles emulsjonen til romtemperatur fortsatt på magnetrøreren. Emulsjonen er en hvit o/v-emulsjon.

Mikonazol brukes for lokal behandling av infeksjoner forårsaket av sopp. De neste to formuleringer viser formuleringer for bruk i munnhulen og vagina.

Eksempel 5

Et mikonazol-preparat for munnhulen fremstilles som følger: (100 g).

20 g mikonazol blandes med 58,8 g a-tokoferol og 13 g vitamin E TPGS. Oljefasen blandes langsomt til en homogen fase oppnås. 5 g etanol settes til oljefasen umiddelbart før blanding med vannfasen. Til vannfasen settes 1,5 g Pluronic F-68 (poloksamer 188) og 0,01 g benzalkoniumklorid og 0,05 g dinatriumedetat, vannfasen oppvarmes langsomt til en homogen fase oppnås. Vannfasen settes meget langsomt til oljefasen under kraftig røring ved bruk av en magnetrører. Deretter avkjøles emulsjonen til romtemperatur fortsatt på magnetrøreren. Emulsjonen er en er en gul til brun v/o-emulsjon.

Eksempel 6

En mikonazol-vaginalkrem fremstilles som følger: (100 g).

5 g mikonazol blandes med 38 g a-tokoferol og 38 g vitamin E TPGS. Oljefasen oppvarmes langsomt til en homogen fase oppnås. Til vannfasen settes 2,5 g Pluronic F-68 (poloksamer 188) og 0,01 g benzalkoniumklorid og 0,05 g dinatriumedetat, vannfasen oppvarmes langsomt til en homogen fase oppnås. Vannfasen blandes kraftig med oljefasen ved bruk av en lav-skjær-mikser. Deretter avkjøles emulsjonen til romtemperatur fortsatt under blanding med lav-skjær-mikseren. Emulsjonen er en blank, beige v/o-emulsjon. Emulsjonen har konsistens som en krem og er meget klebrig.

De følgende eksempler er oppdelt i tre underavsnitt som dekker 1) løselighet; 2) blandinger og 3) farmakologi/toksikologi.

Eksempel 7

LØSELIGHET

For de følgende ikke-begrensende, lite løselige legemidler i vann, er løseligheten i a-tokoferol og sesamolje oppført i tabell 1:

Sesamolje ble valgt som referanse, fordi den er en meget vanlig brukt og godt tolerert vegetabilsk olje. Løselighetene i sesamolje og a-tokoferol ble undersøkt ved visuell inspeksjon på metningspunktet.

Alle de undersøkte biologisk aktive reagenser viser en overraskende høy løselighet i a-tokoferol.

BLANDINGER

I de følgende ikke-begrensende eksempler, er flere legemidler vist i en rekke forskjellige typer av administreringsformer.

Emulsjonene ble fremstilt som følger:

Olje- og vannfasen ble oppvarmet langsomt inntil homogene faser ble oppnådd. Den varme vannfasen ble blandet kraftig inn i oljefasen. Deretter ble emulsjonen langsomt avkjølt til romtemperatur under røring. Emulsjonen kan homogeniseres.

Fremstillingen av løsningene ble gjort som en enkel løsning, hvori preparatene ble rørt inntil legemiddelet var fullstendig oppløst.

Som allerede nevnt, er administrering av legemidler med lav vannløselighet til nesen meget vanskelig på grunn av det begrensede akseptable volum for nesen (ca. 100 uJ). De følgende eksempler har meget høy konsentrasjon av diazepam, slik at det var mulig å administrere diazepam i nesen og få en rask klinisk effekt.

Eksempel 8

En o/v-emulsjon av diazepam som nesedråper (100 g):

Vannfasen ble justert til pH 4,7 med i N HC1.

Eksempel 9

En o/v-emulsjon av diazepam som nesedråper (100 g):

Vannfasen ble justert til pH 4,5 med 2 N HC1.

Eksempel 10

En o/v-emulsjon av diazepam som nesedråper (100 g):

Eksempel 11

En løsning av diazepam, f.eks. som nesedråper (25 g):

En mindre konsentrert formulering av diazepam kreves for rektal administrering, men det kan fortsatt være vanskelig å finne en akseptabel bærer med lav irritasjon.

Eksempel 12

En løsning av cinnarizin, f.eks. som dråper for administrering til munnhulen (25 g):

En undersøkelse har vist at cinnarizin har en høyere oral biologisk tilgjengelighet hvis den oppløses i en bærer før administrering (J. Pharm. Sei., vol. 76, nr. 4, p. 286-288,1987), et eksempel på en slik bærer kunne være a-tokoferol.

Eksempel 13

En løsning av cinnarizin, f.eks. for oral administrering i kapsler (25 g):

Mikonazol brukes lokalt for behandling av infeksjoner forårsaket av sopp. De følgende eksempler viser formuleringer for munnhulen og vagina.

Eksempel 14

En løsning av mikonazol, f.eks. som dråper for administrering tit munnhulen (25 g):

Budesonid er et meget sterkt legemiddel og brukes som et lokalt kortikoid, f.eks. for bihulebetennelse.

Eksempel 15

En o/v-emulsjon av budesonid som nesedråper eller nesespray (50 g):

Vannfasen justeres til pH 4,5 med 2 N HCI.

Eksempel 16

En løsning av budesonid som nesedråper (25 g):

Alprazolam er et benzodiazepin som brukes for behandling av f.eks. angst, derfor er en rask virkning ønsket på en lett måte.

Eksempel 17

En o/v-emulsjon av alprazolam som nesedråper eller nasalspray (100 g):

Vannfasen justeres til pH 4,5 med 2 N HC1.

Eksempel 18

En løsning av alprazolam, f.eks. som dråper for administrering i munnhulen (25 g):

Midazolam er et beroligende benzodiazepin med en sedativ effekt f.eks., og det brukes for behandling av angst og spenningstilstander, og som et sedativ og for premedikering. Midazolam har en meget sterkt "ftrst-pass"-virkning etter oral administrering.

Eksempel 19

En o/v-emulsjon av midazolam som nesedråper (50 g):

Vannfasen justeres til pH 4,5 med 2 N HC1.

Disulfiram brukes ved behandling av kronisk alkoholisme.

Eksempel 20

En løsning av disulfiram, f.eks. som en oral løsning eller for oral administrering med kapsler (25 g):

Eksempel 21

En o/v-emulsjon av lidokain for behandling av f.eks. insektbitt (100 g):

Eksempel 22

FARMAKOLOGI:

Undersøkelser på kaniner:

Preparater inneholdende CNS-aktive og muskelrelakserende legemidler såsom diazepam og midazolam, ble prøvet i en farmakodynamisk modell på kaniner.

Modellen består av de følgende forsøk:

Forsøk 1:

Baklegger mot én side, og kaninen må stå i denne stilling selv etter et fast dytt med en finger på hoften. Forsøket gjentas umiddelbart med begge ben plassert på den andre siden.

Forsøk 2:

Bakben strukket ut bakover, og kaninen må stå i denne stilling selv etter et kraftig

dytt med en finger på hoften.

Forsøk 3:

Kaninen må stå i en "supin"-stilling når den blir plassert i en slik stilling.

Etter administrering av formuleringene (i.n., oralt eller i.v.) ble kaninene utsatt for de tre forsøkene omtrent én gang pr. minutt inntil positiv farmakodynamisk reaksjon, og deretter hvert 2. minutt. Hele forsøksperioden var 20 minutter etter i.n. og i.v. administrering og 30 minutter etter peroral administrering.

Tiden som gikk fra administreringen inntil den første positive reaksjon i forsøk 1, ble brukt for å sammenligne begynnelsen avvirkningen til de forskjellige formuleringer.

UNDERSØKELSE 1

Denne farmakodynamiske undersøkelsen sammenlignet neseformuleringen fra eksempel 8 (C) som inneholdt 5% diazepam med en handelsfomuilering av diazepam, Stesolid® 2 mg tablett, Dumex (D). Undersøkelsen ble kjørt på 8 kaniner i en statistisk "cross-over"-undersøkelse. Kaninene ble undersøkt etter farmakodynamisk reaksjon som beskrevet forut, men forsøkstidsrommet var 30 minutter etter peroral administrering for å være sikker på å oppnå en farmakodynamisk virkning.

Formulering C ble gitt intranasalt (i.n.) med en laboratoriepipette. Hver kanin ble holdt i en "supin"-stilling under og 1 minutt etter i.n. dosering i ett nesebor. Kaninene fikk et volumekvivalent til 2,5 mg diazepam. Etter hver administrering beregnes den faktiske mottatte dose ved subtraksjon av vekten til pipetten før og etter administrering. Bare applikasjoner bestemt til 80% (2 mg diazepam) ble akseptert.

Formulering D ble gitt som en oral administrering ved bruk av en magepumpe.

Tabletten ble oppløst i 5 ml vann umiddelbart før administrering. Røret ble renset med 10 ml vann.

Tiden til begynnelsen av farmakodynamisk reaksjon i forsøk 1 er 4, 5 minutter (middelverdi, n=7) ved bruk av formulering C og 19, 4 minutter (middelverdi, n=8) ved bruk av formulering D.

UNDERSØKELSE 2

Denne farmakbkinetiske undersøkelsen sammenlignet neseformuleringen fra eksempel 8 (C) som inneholdt 5% diazepam med en handelsformulering av diazepam, Stesolid® 2 mg tablett, Dumex (D). Undersøkelsen ble kjørt på 8 kaniner i en statistisk "cross-over"-undersøkelse.

Formulering C ble gitt intranasalt (i.n.) som beskrevet i undersøkelse 1.

Formulering D ble gitt ved oral administrering som beskrevet i undersøkelse 1 ved bruk av en magepumpe.

Blodprøver fra ørevenen ble tatt før administrering (tid = 0) og etter 2, 5,10,15, 30, 45,60, 75, 90,120,180 og 240 minutter.

Serum ble analysert på diazepam og metaboliten, desmetyldiazepam ved bruk av gasskromatografi (GC). Påvisningsgrensen var 5 ng/ml for begge substanser.

De farmakokinetiske parametere som ble funnet for diazepam, var tmax = 23 minutter (middelverdi, n=6), Cmax = 68,2 ng/ml (middelverdi, n=6) etter administrering av formulering C og tmax = 45 minutter (middelverdi, n=6), Cmax = 9,7 ng/ml (middelverdi, n=6) etter administrering av formulering D.

Fig. 1 og 2 illustrerer de midlere serumkonsentrasjoner av diazepam og desmetyldiazepam etter administrering av formuleringene C og D.

UNDERSØKELSE 3

Denne farmakodynamiske undersøkelsen sammenlignet eksempel 8 (C) som inneholdt 5% diazepam med eksempel 19 (E) som inneholdt 2,5% midazolam. Under-søkelsen anvendte 6 kaniner.

Formuleringene C og E ble gitt intranasalt (i.n.) med en laboratoriepipette. Hver kanin ble holdt i en "supin"-stilling under og 1 minutt etter i.n. dosering i ett nesebor. Kaninene fikk en volumekvivalent til 2,5 mg diazepam eller 1,25 mg midazolam henholdsvis.

Etter hver administrering ble den faktiske mottatte dose beregnet ved subtraksjon av vekten til pipetten før og etter administrering. Bare doseekvivalent med 80% ble akseptert.

Tiden til begynnelsen av farmakodynamisk reaksjon i forsøk 1 var 3, 1 minutt (middelverdi, n=6) ved bruk av formulering C som inneholdt diazepam og 2, 5 minutter (middelverdi, n=6) ved bruk av formulering E inneholdende midazolam.

Eksempel 23

TOKSIKOLOGI:

Lokalirritasjon hos mennesker:

Undersøkelsen ble utført for å bedømme irritasjonen etter neseapplikasjon av 10 mg diazepam; 100 mg av preparatet fra eksempel 8 i hvert nesebor.

6 frivillige, 3 menn og 3 kvinner deltok i forsøket.

Forskeren undersøkte begge nesebor makroskopisk etter lokal irritasjon på de følgende tidspunkter: umiddelbart etter medikering, etter 30 minutter, og 1, 2,4 og 6 timer.

Hos én frivillig, viste den makroskopiske inspeksjon svak irritasjon i begge nesebor umiddelbart etter medikamentering. Ingen av de seks frivillige hadde lokal irritasjon i neseborene 30 minutter etter applikasjon, se tabell 2.

KONKLUSJON

Totalresultatet av forsøket har vist at preparatet fra eksempel 8 ikke bevirker uakseptabel irritasjon av neseborene.

Claims

1. Anvendelse av et tokoferol eller et acetat, linoleat, nikotinat eller hemi-suksinat-ester derivat derav som løsningsmiddel i en fase av en emulsjon inneholdende et hovedsakelig vannuløselig eller lite vannløselig, biologisk aktivt middel, hvori nevnte biologiske middel er valgt fra gruppen bestående av antibiotika, antivirusmidler, antimykotika, antiamøbemidler, ikke-steroidale anti-flammatoriske medikamenter, anti-allergiske midler, koronar-legemidler, analgesika, lokal-anaestetika, anksiolytika, sedativer og hypnotika, antihistaminer, migrenelindrende midler, legemidler mot bevegelsessykdom, anti-kvalmemidler, disulfiram og vitamin K.

2. Anvendelse ifølge krav 1 ved fremstilling av farmasøytiske blandinger.

3.. Blanding for avgivelse av et hovedsakelig vannuløselig eller lite vannløselig, biologisk aktivt middel i form av en emulsjon, hvilken blanding omfatter nevnte middel oppløst i et tokoferol- eller et acetat, linoleat, nikotinat eller hemi- suksinat-esterderivat derav i en fase av nevnte blanding hvori nevnte biologisk aktive middel er valgt fra gruppen bestående av antibiotika, antivirusmidler, antimykotika, antiamøbemidler, ikke-steroidale anti-flammatoriske medikamenter, anti-allergiske midler, koronar-legemidler, analgesika, lokal-anaestetika, anxiolytika, sedativer og hypnotika, antihistaminer, migrenelindrende midler, legemidler mot bevegelsessykdom, anti-kvalmemidler, disulfiram og vitamin K

4. Blanding ifølge krav 3, hvori tokoferolet er a-tokoferol eller et acetat, linoleat, nikotinat eller hemi-suksinat ester derav.

5. Blanding ifølge krav 3 eller krav 4 i en egnet form for transmukosal, topisk, enteral eller parenteral applikasjon.

6. Blanding ifølge krav 5 i en egnet form for intranasal, vaginal eller rektal applikasjon eller for administrering gjennom munnhulen.

7. Blanding ifølge hvert av kravene 3 til 6, som i tillegg omfatter et emulgeringsmiddel.

8. Blanding ifølge krav 7, hvori emulgeringsmidlet er et tokoferol-derivat.

9. Blanding ifølge krav 8, hvori emulgeringsmidlet er en tokoferol-ester.

10. Blanding ifølge krav 9, hvori emulgeringsmidlet er vitamin E TPGS.

11. Blanding ifølge hvert av kravene 3 til 10, som videre omfatter én eller flere ytterligere komponenter valgt fra løsningsmidler, overflateaktive midler, stabilisatorer, bioadhesive polymerer, preserveringsmidler og lukt- eller smaksmaskerende midler.

12. Blanding ifølge hvert av kravene 3 til 11, hvori det hovedsakelig vannuløselige eller lite vannløselige biologisk aktive middel er valgt fra gruppen bestående av tetracyklin, doksycyklin, oksytetracyklin, kloramfenikd, erytromycin, acyklovir, idoksuridin, tromantadin, miconazol, ketoconazol, fluconazol, itraconazol, econazol, terconazol, griseofulvin, amfotericin B, nystatin, metronidazol, metronidazol benzoat, tinidazol, indometacin, ibuprofen, piroxicam, diclofenac, dinatriumkromglycat, nitroglyserol, isosorbid, dinitrat, verapamil, nifedipin, diltiazem, digoksin, morfin, buprenorfin, lidokain, diazepam, nitrazepam, flurazepam, estazolam, flunitrazepam, triazolam, alprazolam, midezolam, temazepam, lormetazepam, brotizolam, clobazam, clonazepam, lorazepam, oxazepam, busiprone, sumatriptan, ergotamin, cinnarizin, ordansetron, tropisetron, granisetron og metoclopramid.

13. Blanding ifølge hvert av kravene 3 til 11, hvori det biologisk aktive middel er et benzodiazepin eller et anti-my koti kum.

14. Blanding følge hvert av kravene 3 til 11, hvori det biologisk aktive middel er diazepam, midazolam eller miconazol.

15. Blanding ifølge hvert av kravene 3 til 14, hvori innholdet av tokoferolet eller derivatet derav er fra 20 til 95 vekt%.

16. Blanding ifølge krav 15, hvori innholdet av tokoferolet eller derivatet derav er fra 35 til 80 vekt%.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av en blanding for avgivelse av et hovedsakelig vannuløselig, eller lite vannløselig, biologisk aktivt middel, hvilken fremgangsmåte består i å oppløse nevnte middel i en mengde av et tokoferol eller et acetat, linoleat, nikotinat eller hemisuksinat-ester derivat derav tilstrekkelig til å oppløse nevnte middel og danne en emulsjon av nevnte tokoferol/biologisk aktive middel-løsning, ved blanding med en vandig fase hvori nevnte biologisk aktive middel er valgt fra gruppen bestående av antibiotika, antivirusmidler, antimykotika, antiamøbemidler, ikke-steroidale anti-flammatoriske medikamenter, anti-allergiske midler, koronar-legemidler, analgesika, lokal-anaestetika, anxiolytika, sedativer og hypnotika, antihistaminer, migrenelindrende midler, legemidler mot bevegelsessykdom, anti-kvalmemidler, disulfiram og vitamin K.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvori emulgeringstrinnet utføres i nærvær av et emulgeringsmiddel.