ES2962673T3 - Compuestos, composiciones y procedimientos para aumentar la actividad CFTR - Google Patents

Compuestos, composiciones y procedimientos para aumentar la actividad CFTR Download PDF

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Cecilia Bastos
Benito Munoz
Bradley Tait
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Proteostasis Therapeutics Inc
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Abstract

La presente divulgación está dirigida a compuestos divulgados que aumentan la actividad del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) medida en células epiteliales bronquiales (hBE) humanas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos, composiciones y procedimientos para aumentar la actividad CFTR
ANTECEDENTES
Las células normalmente mantienen un equilibrio entre la síntesis, el plegamiento, el tráfico, la agregación y la degradación de proteínas, lo que se conoce como homeostasis proteica, utilizando sensores y redes de vías (Sitia et al., Nature 426: 891-894, 2003; Ron et al., Nat Rev Mol Cell Biol 8: 519-529, 2007). El mantenimiento celular de la homeostasis de las proteínas, o proteostasis, se refiere al control de la conformación, las interacciones de unión, la localización y la concentración de las proteínas individuales que componen el proteoma. El plegamiento de proteínasin vivose lleva a cabo mediante interacciones entre la cadena polipeptídica que se pliega y los componentes macromoleculares celulares, incluyendo múltiples clases de chaperonas y enzimas de plegamiento, que minimizan la agregación (Wiseman et al., Cell 131: 519-529, 2007). El hecho de que una proteína determinada se pliegue en un tipo celular concreto depende de la distribución, concentración y localización subcelular de chaperonas, enzimas de plegamiento, metabolitos y similares (Wiseman et al.). La fibrosis quística y otras enfermedades relacionadas con el mal plegamiento de las proteínas surgen como resultado de un desequilibrio en la capacidad del entorno de homeostasis de las proteínas (proteostasis) para gestionar la menor estabilidad energética de las proteínas mal plegadas y mutadas que son fundamentales para la fisiología normal (Balch et al., Science 319, 916-9 (2008); Powers, et al., Annu Rev Biochem 78, 959-91 (2009); Hutt et al., FEBS Lett 583, 2639-46 (2009)).
La fibrosis quística (FQ) está causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que codifica un canal de cloruro epitelial multimembrana (Riordan et al., Annu Rev Biochem 77, 701-26 (2008)). Aproximadamente el noventa por ciento de los pacientes tienen una deleción de fenilalanina (Phe) 508 (AF508) en al menos un alelo. Esta mutación provoca una alteración de la energía del plegamiento de la proteína que conduce a la degradación de CFTR en el retículo endoplásmico (RE). Así pues, la mutación AF508 se asocia a un plegamiento y tráfico defectuosos, así como a una mayor degradación de la proteína CFTR mutante (Qu et al., J Biol Chem 272, 15739-44 (1997)). La pérdida de un canal CFTR funcional en la membrana plasmática altera la homeostasis iónica (Cl-, Na+, HCO3') y la hidratación de la superficie de las vías respiratorias, lo que reduce la función pulmonar (Riordan et al.). La reducción del volumen de líquido periciliario y el aumento de la viscosidad del moco impiden la depuración mucociliar, lo que da lugar a una infección e inflamación crónicas, características fenotípicas de la enfermedad de la FQ (Boucher, J Intern Med 261, 5-16 (2007)). Además de la disfunción respiratoria, el CFTR AF508 también afecta a la función normal de otros órganos (páncreas, intestino, vesícula biliar), lo que sugiere que la pérdida de función afecta a múltiples vías descendentes que requerirán corrección.
Además de la fibrosis quística, las mutaciones en el gen CFTR y/o la actividad del canal CFTR también se han implicado en otras afecciones, como por ejemplo, la ausencia bilateral congénita de conductos deferentes (CBAVD), la pancreatitis aguda, recurrente o crónica, bronquiectasias diseminadas, asma, aspergilosis pulmonar alérgica, enfermedades pulmonares relacionadas con el tabaquismo, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco, síndrome de Sjogren y sinusitis crónica, (Sloane et al. (2012), PLoS ONE 7(6): e39809.doi:10.1371/journal. pone.0039809; Bombieri et al. (2011), J Cyst Fibros. 2011 Jun;10 Suppl 2:S86-102; (Albert et al. (2008), Clinical Respiratory Medicine, Third Ed., Mosby Inc.; Levin et al. (2005), Invest Ophthalmol Vis Sci., 46(4):1428-34; Froussard (2007), Pancreas 35(1): 94-5).
El documento WO 2009/011850 describe compuestos útiles como inhibidores de quinasas y útiles en el tratamiento de ciertas afecciones y enfermedades, especialmente afecciones y enfermedades inflamatorias, así como trastornos proliferativos tales como el cáncer. El documento WO 2010/089297 describe derivados de isoxazol-5-carboxamida, sus composiciones farmacéuticas y su uso para el tratamiento de trastornos mediados por TRPV1, tales como trastornos de dolor agudo y crónico, dolor neuropático agudo y crónico, dolor inflamatorio agudo y crónico, enfermedades respiratorias y trastornos del tracto urinario inferior.
Sigue existiendo una necesidad en la técnica de compuestos, composiciones y procedimientos para aumentar la actividad CFTR, así como de procedimientos para tratar la CF, otras enfermedades relacionadas con CFTR y otras enfermedades de mal plegamiento de proteínas.
SUMARIO
La presente divulgación se basa, en parte, en el descubrimiento de que los compuestos divulgados (tal como los que tienen las fórmulas divulgadas) pueden aumentar la actividad del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) medida en células epiteliales bronquiales humanas (hBE).
Por ejemplo, en el presente documento se divulgan compuestos de fórmula:
y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
X<i>es N;
pp es 1,2 o 3;
R<11>se selecciona independientemente para cada ocurrencia del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-4>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos);
R<31>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C<1 - 4>;
L<1>es cicloalquileno C<3-5>, en donde<L1>puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alquilo C<1-3>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R<ff>);
R<44>es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de O, N y S; en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R<gg>;
R<ff>se selecciona para cada ocurrencia del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo,alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, alquilo -NR'R", -NR'-S(O)<w>-C<1 -3>, S(O)<w>-NR'R", y alquilo -S(O)<w>-C<1 -3>, donde w es 0, 1, o 2, dondealquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, alquenilo C<2-4>y cicloalquilo C<3-6>pueden estar opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NR'R", alquilo -NR'-S(O)<w>-C<1-3>, S(O)<w>-NR'R", y alquilo -S(O)<w>-C<1-3>R<gg>se selecciona para cada ocurrencia del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -NR'R", -NR'R", alquilo -NR'-S(O)<w>-C<1-3>, -S(O)<w>-NR'R", y alquilo -S(O)<w>-C<1-3>, donde w es 0, 1, o 2; alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>y alquenilo C<1-6>, en los que alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>y alquenilo C<1-6>están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de R<j j>; y heterociclo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de R<ll>;
R<jj>se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-6>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de R<kk>), heterociclo, C(O)OH, alquilo -C(O)OC<1 -6>, -NR'R", alquilo -NR'-S(O)<w>-C, -S(O)<w>-NR'R" y alquilo -S(O)<w>-C<1-3>, donde w es 0, 1 o 2;
R<kk>se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-6>(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, cicloalquilo C<3 - 6>y heterociclo (opcionalmente sustituido con alquilo C<1-6>), cicloalquilo C<3-6>(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C<1-6>), fenilo, heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo y alquilo C<1-6>) y heteroarilo;
R<ii>se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-6>(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo y cicloalquilo C<3-6>) y heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C<1-6>); R' y R" se seleccionan cada uno independientemente para cada aparición de H y alquilo C<1-4>o tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
w es 0, 1 o 2; y
R<hh>se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>y cicloalquilo C<3-6>.
También se divulga en el presente documento un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
�
�
�
�
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
También se contemplan en el presente documento las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto divulgado y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, las composiciones pueden incluir al menos un modulador CFTR adicional como se describe en cualquier parte del presente documento o al menos dos moduladores CFTR adicionales, cada uno independientemente como se describe en cualquier parte del presente documento.
En otras realizaciones, se proporciona un compuesto o composición divulgado para su uso en un procedimiento de mejora (por ejemplo, aumento) de la actividad del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en un sujeto que lo necesite.
En algunas de estas realizaciones, la actividad de uno o más (por ejemplo, uno o dos) CFTR mutantes (por ejemplo, AF508, S549N, G542X, G551D, R117H, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G>T, 1717-1G>A, 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, 3120+1G>A, I507del, R1162X, 1898+1G>A, 3659delC, G85E, D1152H, R560T, R347P, 2184insA, A455E, R334W, Q493X, y 2184delA CFTR) está potenciada (por ejemplo, aumentada). En ciertas realizaciones, la actividad de AF508 CFTR está mejorada (por ejemplo, aumentada). En otras realizaciones, las actividades de dos CFTR mutantes (por ejemplo, AF508 y G551D; AF508 y A455E; o G542X; A508F) se potencian (por ejemplo, aumentan).
En algunas de estas realizaciones, el sujeto (por ejemplo, un paciente humano) padece una enfermedad asociada a la disminución de la actividad CFTR (por ejemplo, fibrosis quística, ausencia bilateral congénita de conductos deferentes (CBAVD), pancreatitis aguda, recurrente o crónica, bronquiectasia diseminada, asma, aspergilosis pulmonar alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sinusitis crónica, enfermedad de ojo seco, deficiencia de proteína C, A-p-lipoproteinemia, enfermedad de almacenamiento lisosómico, quilomicronemia tipo 1, enfermedad pulmonar leve, deficiencias en el procesamiento de lípidos, angioedema hereditario de tipo 1, coagulaciónfibrinolisis, hemocromatosis hereditaria, síndrome metabólico relacionado con CFTR, bronquitis crónica, estreñimiento, insuficiencia pancreática, enfisema hereditario, síndrome de Sjogren, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, polendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de myleoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluysiana dentatorubral, distrofia miotónica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto de procesamiento de la proteína priónica), enfermedad de Fabry y síndrome de Straussler-Scheinker). En determinadas realizaciones, la enfermedad es fibrosis quística.
También se contempla en el presente documento un compuesto o composición divulgado para su uso en un procedimiento para tratar a un paciente que padece fibrosis quística.
En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento pueden incluir además la administración de un modulador CFTR adicional o la administración de al menos dos moduladores CFTR adicionales. En ciertas realizaciones, al menos un modulador de CFTR es un corrector de CFTR (por ejemplo, VX-809, VX-661, VX-983, VX-152, VX-440, GLPG2222 y GLPG2665) o potenciador (por ejemplo, ivacaftor y genisteína). En algunas de estas realizaciones, uno de los al menos dos agentes terapéuticos adicionales es un corrector de CFTR (por ejemplo, VX-809, VX-661, VX-983, VX-152, VX-440, GLPG2222 y GLPG2665) y el otro es un potenciador de CFTR (por ejemplo, ivacaftor y genisteína).
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento de identificación de un agente candidato que aumenta la actividad CFTR, que incluye: (i) poner en contacto una célula que expresa una proteína CFTR con el agente candidato y un compuesto divulgado; (ii) medir la actividad CFTR en la célula en presencia del agente candidato y el compuesto divulgado; y (iii) comparar la actividad CFTR con la actividad en ausencia del agente de prueba, en donde un aumento de la actividad CFTR en presencia del agente de prueba indica que el agente aumenta la actividad CFTR. En ciertas realizaciones, la célula expresa una proteína CFTR mutante. En ciertas realizaciones, la actividad CFTR se mide midiendo la actividad del canal de cloruro del CFTR, y/u otra actividad de transporte de iones. En algunas de estas realizaciones, el procedimiento es de alto rendimiento. En algunas de estas realizaciones, el agente candidato es un corrector CFTR o un potenciador CFTR.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Tal y como se utilizan en el presente documento, las palabras "un" y "una" incluyen uno o más, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, el término "un agente" abarca tanto un único agente como una combinación de dos o más agentes.
Como se ha discutido anteriormente, la presente divulgación se dirige en parte a compuestos como los descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato de los mismos, composiciones farmacéuticas, procedimientos para aumentar la actividad CFTR y procedimientos para tratar la fibrosis quística. Por ejemplo, en el presente documento se divulgan compuestos de fórmula:
y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
X1 es N;
pp es 1, 2 o 3;
R11 se selecciona independientemente para cada ocurrencia del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C i_4 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos);
R31 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C1-4;
L1 es cicloalquileno C3-5, en donde L1 puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxilo y alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Rff);
R44 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno entre O, N y S; en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre Rgg;
Ree se selecciona para cada ocurrencia del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo,alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, -NR'R", alquilo -NR'-S(O)<w>-C<1 -3>alquilo, S(O)<w>-NR'R", y alquilo -S(O)<w>-C<1 -3>, donde w es 0, 1, o 2, donde alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1.4>, alquenilo C<2-4>y cicloalquilo C<3-6>pueden estar opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NR'R", alquilo -NR'-S(O)<w>-C<1 -3>, S(O)<w>-NR'R", y alquilo -S(O)<w>-C<1 -3>;
R<gg>se selecciona para cada ocurrencia del grupo que consiste en:
a) halógeno, hidroxilo, ciano, NR'R", alquilo -NR'-S(O)<w>-C<1 -3>, -S(O)<w>-NR'R", y alquilo -S(O)<w>-C<1 -3>, donde w es 0, 1 o 2;
b) alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>y alquenilo C<1-6>, en los que alquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>y alquenilo C<1.6>están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de R<j>y
c) heterociclo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de R<¡¡>;
R<jj>se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>, alcoxi C<1-6>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R<kk>), heterociclo, C(O)OH, alquilo -C(O)OC<1-6>, - NR'R", alquilo -NR'-S(O)<w>-C<1 -3>, --S(O)<w>-NR'R", y alquilo -S(O)<w>-C<1 -3>, donde w es 0, 1 o 2;
R<kk>se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-6>(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, cicloalquilo C<3-6>y heterociclo (opcionalmente sustituido con alquilo C<1 -6>), cicloalquilo C<3-6>(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -6>), fenilo, heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -6>) y heteroarilo;
Rii se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-6>(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo y cicloalquilo C<3-6>) y heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -6>);
R' y R" se seleccionan independientemente para cada ocurrencia entre alquilo C<1-4>de la mano;
w es 0, 1 o 2; y
R<hh>se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>y cicloalquilo C<3-6>.
Por ejemplo, en algunas de estas realizaciones, R<31>es H o F.
En ciertas realizaciones, R<gg>se selecciona del grupo que consiste en:
en donde R29 se selecciona del grupo que consiste en:
En una realización, un compuesto divulgado tiene la fórmula:
en donde qq es 0 o 1. Por ejemplo, un compuesto divulgado puede tener, en ciertas realizaciones la siguiente fórmula:
En ciertas realizaciones, R44 se selecciona del grupo que consiste en:
en donde X, independientemente para cada aparición, se selecciona del grupo que consiste en O, S, NRnn, C, C(R88) y C(R88)(R99); X2 independientemente para cada aparición se selecciona del grupo formado por O, S y NRhh; R" es H o alquilo C1.4, cada R66, R77, R88 y R99 se selecciona independientemente para cada aparición de H y Rgg, y n es 0 o 1.
En ciertas realizaciones, cada uno de R66, R77, R88y R99 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclo, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo -S(O)w-C1-3 (w es 0,1 o 2) y alquilo- NR'S(O)2C1-3. En algunas realizaciones, R' es H o alquilo C1-4. En ciertas realizaciones, R66, R77 y R88 pueden seleccionarse del grupo que consiste en H, halógeno, metilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado de halógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi), etilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi), propilo ((opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi), isopropilo ((opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi), n-butilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de ellos de halógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi), t-butilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de ellos de halógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi), s-butilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi) e isobutilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi).
En ciertas realizaciones, pp es 0, 1 o 2, y Rn se selecciona de H, F o metilo.
Por ejemplo, se proporciona en el presente documento un compuesto representado por:
en donde X2 se selecciona del grupo que consiste en O, S o NRhh (definido anteriormente);
R76 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo S(O)w-C1-3 (w es 0,1 o 2), cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de heterociclo, alquilo C1-6 y halógeno) y heterociclo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de heterociclo, alquilo C1-6 y halógeno)); y heterociclo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo S(O)w-C1-3 (w es 0,1 o 2), cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de heterociclo, alquilo C i-6 y halógeno) y heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de heterociclo, alquilo C1-6 y halógeno).
También se divulgan en el presente documento a efectos de referencia los compuestos que tienen la Fórmula (Ia):
o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R<1>se selecciona del grupo que consiste en:
R<2>se selecciona del grupo que consiste enarilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R<3a>y R<3b>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, opcionalmente arilo sustituido, halo, OR<c>, NR<d>R<d>, C(O)OR<c>, NO<2>, CN, C(O)R<c>, C(O)C(O)R<c>, C(O)NR<d>R<d>, NR<d>C(O)R<c>, NR<d>S(O)<n>R<c>, N(R<d>)(COOR<c>), NR<d>C(O)C(O)R<c>, NR<d>C(O)NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>R<c>, S(O)<n>R<c>, S(O)<n>NR<d>R<d>, OC(O)OR<c>, (C=NR<d>)R<c>, heterocíclico opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R<4a>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, halo, OR<c>, S(O)<n>R<c>, NR<d>R<d>, C(O)OR<c>, NO<2>, CN, C(O)R<c>, C(O)C(O)R<c>, C(O)NR<d>R<d>, NR<d>C(O)R<c>, NR<d>S(O)R<c>, N(R<d>)(COOR<c>), NR<d>C(O)C(O)R<c>, NR<d>C(O)NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>R<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>R<c>, S(O)NR<d>R<d>, OC(O)OR<c>, (C=NR<d>)R<c>, heterocíclico opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R<4b>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocíclico sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R<a>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, opcionalmente arilo sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, C(O)OR<c>, C(O)R<c>, C(O)C(O)R<c>y S(O)<n>R<c>;
o alternativamente, Ra y el átomo de nitrógeno al que está unido se toma junto con un C(R<b 1>)(R<b 1>) o C(R<b2>)(R<b2>) adyacente para formar un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de nitrógeno del anillo, en donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente uno o más heteroátomos del anillo seleccionados de oxígeno y azufre;
cada R<b1>y R<b2>se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, OR<c>, NR<d>R<d>, C(O)OR<c>, NO<2>, CN, C(O)R<c>, C(O)C(O)R<c>, C(O)NR<d>R<d>, NR<d>C(O)R<c>, NR<d>S(O)<n>R<c>, N(R<d>)(COOR<c>), NR<d>C(O)C(O)R<c>, NR<d>C(O)NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>R<c>, S(O)<n>R<c>, S(O)<n>NR<d>R<d>, OC(O)OR<c>y (C=NR<d>)R<c>; o alternativamente, dos grupos R<b1>geminales o dos grupos R<b2>geminales y el carbono al que están unidos se toman juntos para formar un grupo C(O), o alternativamente, dos grupos R<b1>geminales o dos grupos R<b2>geminales se toman junto con los átomo de carbono al que están unidos para formar un espiro cicloalquilo C<3>-C<12>, un espiro cicloalquenilo C<3>-C<12>, un espiro heterocíclico, un espiro arilo o espiro heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
Y se selecciona del grupo que consiste en S(O)<n,>NR<d>, NR<d>S(O)<n>, NR<d>S(O)<n>NR<d>, NR<d>C(O), NR<d>C(O)O, NR<d>C(O)C(O), NR<d>C(O)NR<d>, S(O)<n>NR<d>, y O;
cada R<c>se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R<d>se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos grupos Rd geminales se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocíclico opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
k es 0 o 1.
m es 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
cada n es independientemente 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, m es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, k es 0. En algunas realizaciones, m es 0, 1 o 2, k es 0.
En algunas realizaciones, cada uno de R<3a>y R<3b>es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R<a>es hidrógeno o alquilo C<i ->C<4>(opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 halógenos).
En algunas realizaciones, R<b1>y R<b2>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C<1-4>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo) y alquilo C<1-C4>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo). En ciertas realizaciones, R<b1>y R<b2>para cada ocurrencia son hidrógeno.
En algunas realizaciones, R<2>se selecciona del grupo que consiste en fenilo y un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado de N, S y O, en donde R<2>está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C<1 ->C<4>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos).
En determinadas realizaciones, R<2>es fenilo.
En otras realizaciones, R<2>se selecciona del grupo que consiste en: tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones,<R4a>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, fenilo, OR<c>, C(O)OR<c>, C(O)R<c>, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde R<c>se selecciona, independientemente para cada aparición, de entre grupo formado por H y alquilo C<1 -6>.
En ciertas realizaciones, R<4a>es heterociclo, o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, S u O, en donde el heterociclo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente para cada ocurrencia del grupo que consiste en halógeno, alquiloC<1-6>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), alcoxi C<1-6>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos), hidroxilo y RNR<d>R<d>, en donde<d>se selecciona independientemente para cada ocurrencia entre H y alquilo C<1-4>, o los dos R<d>junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico). Por ejemplo, R<4a>puede seleccionarse del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tetrahidrofuranoilo y morfolinilo. Como otro ejemplo, R<4a>puede ser un heteroarilo monocíclico que contenga uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo. Como ejemplo adicional, R<4a>puede seleccionarse del grupo que consiste en furanilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piperazinilo y bencimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R<4a>se selecciona del grupo que consiste en:
en donde cada X es independientemente O, S o NRg;
cada Rg se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, y
cada R6, R7y R8 se selecciona independientemente para cada ocurrencia del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C16, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, fenilo, heterociclo, heteroarilo, halo, hidroxilo, carboxilo, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C16, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, fenilo, heterociclo y heteroarilo de R6, R7 y R8 pueden estar cada uno opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alquilo C i-6 y alcoxi C i-6;
Rc es alquilo C1-4; y
Rd se selecciona independientemente para cada ocurrencia del grupo que consiste en H y alquilo C1-4, o los dos Rds tomados junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico.
En algunas realizaciones, un compuesto divulgado tiene la Fórmula (IIb):
en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido y halo. En ciertas realizaciones, R4a es un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente sustituido o ciclobutilo opcionalmente sustituido).
En algunas de estas realizaciones, R4a está sustituido con un sustituyente que tiene la fórmula:
en donde cada R<h>se selecciona independientemente para cada ocurrencia del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, o dos grupos R<h>geminales se toman independientemente junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbocíclico o heterociclo opcionalmente sustituido;
R<9>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, CN, hidroxilo, metilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno e hidroxilo), alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1 -6>, NR<d>R<d>, C(O)OR<c>, NO<2>, CN, C(O)R<c>, C(O)C(O)R<c>, C(O)NR<d>R<d>, NR<d>C(O)R<c>, NR<d>S(O)<n>R<c>, NR<d>(COOR<c>), NR<d>C(O)C(O)R<c>, NR<d>C(O)NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>R<c>, S(O)<n>R<c>, S(O)<n>NR<d>R<d>, OC(O)OR<c>, (C=NR<d>)R<c>
R<c>se selecciona independientemente para cada aparición del grupo formado por H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclo y heteroarilo;
R<d>se selecciona independientemente para cada ocurrencia entre H y alquilo C<1 -4>, o los dos R<d>s tomados junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico; y p es 0, 1, o 2.
Por ejemplo, R<4a>se puede seleccionar del grupo que consiste en:
en donde cada R<10>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, halo, OR<c>, NR<d>R<d>, C(O)OR<c>, NO<2>, CN, C(O)R<c>, C(O)C(O)R<c>, C(O)NR<d>R<d>, NR<d>C(O)R<c>, NR<d>S(O)<n>R<c>, NR<d>(COOR<c>), NR<d>C(O)C(O)R<c>, NR<d>C(O)NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>R<c>, S(O)<n>R<c>, S(O)<n>NR<d>R<d>, OC(O)OR<c>, (C=NR<d>)R<c>, heterocíclico opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; alternativamente, dos grupos R<10>geminales se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un espirocicloalquilo C<3>-C<7>, un espirocicloalquenilo C<3>-C<7>, un espiro heterocíclico, un espiro arilo o espiro heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; o incluso, alternativamente, dos grupos R<10>vecinales se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cíclico fusionado, opcionalmente sustituido, seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C<4>-C<8>, cicloalquenilo C<4>-C<8>, 4 a 8 miembros heterocíclicos, arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; o alternativamente, dos grupos R<10>unidos a átomos de carbono no adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cíclico con puente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquenilo C<3>-C<8>y 4 - a heterocíclico de 8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido;
cada R<h>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C<1>-C<10>opcionalmente sustituido y cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, o dos grupos R<b>geminales se toman independientemente junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un heterociclo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R<g>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, alquino C<2>-C<10>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, halo, OR<c>, NR<d>R<d>, C(O)OR<c>, NO<2>, CN, C(O)R<c>, C(O)C(O)R<c>, C(O)NR<d>R<d>, NR<d>C(O)R<c>, NR<d>S(O)<n>R<c>, NR<d>(COOR<c>), NR<d>C(O)C(O)R<c>, NR<d>C(O)NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>NR<d>R<d>, NR<d>S(O)<n>R<c>, S(O)<n>R<c>, S(O)<n>NR<d>R<d>, OC(O)OR<c>, (C=NR<d>)R<c>, heterocíclico opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y p es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, Y es S, S(O)<2>o S(O)<2>NR<d>.
En algunas realizaciones, R<4b>es heterociclo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, S u O, en donde el heterociclo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente para cada ocurrencia del grupo que consiste en halógeno, alquiloC<1-6>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halógeno e hidroxilo), alcoxi C<1-6>(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos), hidroxilo y NR<d>R<d>, en donde R<d>se selecciona independientemente para cada ocurrencia entre H y alquilo C<1 -4>, o los dos R<d>junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico). Por ejemplo, R<4b>puede seleccionarse del grupo que consiste en furanilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piperazinilo y bencimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
Los compuestos ejemplares se muestran a continuación en la Tabla 1. Los compuestos marcados * se proporcionan con fines de referencia.
Tabla 1.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
También se contemplan en el presente documento las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto divulgado y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, las composiciones pueden incluir al menos un modulador CFTR adicional como se describe en cualquier parte del presente documento o al menos dos moduladores CFTR adicionales, cada uno independientemente como se describe en cualquier parte del presente documento.
Debe entenderse que las realizaciones específicas descritas en el presente documento pueden tomarse en combinación con otras realizaciones específicas delineadas en el presente documento.
A continuación se describirán más particularmente las características y otros detalles de la divulgación. Antes de una descripción adicional de la presente invención, se recopilan aquí ciertos términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la divulgación y tal como las entiende un experto en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente una persona con conocimientos habituales en la técnica.
Se apreciará que la descripción de la presente invención debe interpretarse en congruencia con las leyes y principios del enlace químico.
El término "alquilo", tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo, "alquilo C i-C i0 " denota alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, e hidrocarburos de cadena recta o ramificada de 1-6, 1-4 o 1-3 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquilo C1-6, alquilo C1-4y alquilo C1-3, respectivamente. Ejemplos de alquilo: metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo.
El término "alquenilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a las moléculas de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen un grupo recto o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquenilo C2-6 y alquenilo C3-4, respectivamente. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen vinilo, alilo, butenilo, pentenilo.
El término "alquinilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a las moléculas de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a fracciones de alquilo cíclicas saturadas que tienen 3 o más átomos de carbono, por ejemplo, 3-10, 3-6 o 4-6 carbonos, denominadas en el presente documento cicloalquilo C<3 -10>, cicloalquilo C<3-6>o cicloalquilo C<4-6>, respectivamente, por ejemplo. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo.
El término "cicloalcoxi", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a oxígeno (cicloalquilo-O-). Los grupos cicloalcoxi ejemplares incluyen grupos cicloalcoxi de 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento grupos cicloalcoxi C<3-6.>Los grupos cicloalcoxi ejemplares incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclohexiloxi.
El término "cicloalquenilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a las fracciones de alquenilo cíclico que tienen 3 o más átomos de carbono.
El término "cicloalquinilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a las moléculas alquinílicas cíclicas que tienen 5 o más átomos de carbono.
Por "alquileno" se entiende un radical divalente alifático saturado, recto o ramificado, con el número de carbonos indicado. "Cicloalquileno" se refiere a un radical divalente de grupo hidrocarburo saturado carbocíclico que tiene el número de carbonos indicado.
El término "alcoxi", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado unido a oxígeno (alquilo-O-). Los grupos alcoxi ejemplares incluyen grupos alcoxi de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alcoxi C<1-6>y alcoxi C<2-6>, respectivamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi o isopropoxi.
El término "heterocíclico" o "heterociclo" abarca heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteropolicicloalquilo y heteropolicicloalquenilo, a menos que se indique lo contrario. Heterocicloalquilo se refiere a grupos cicloalquilo que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N) dentro del anillo. Heterocicloalquenilo se refiere a grupos cicloalquenilo que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N) dentro del anillo. Heterocicloalquilo se refiere a los grupos bicicloalquilo que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N) dentro de un anillo. Heterocicloalquenilo como se usa en el presente documento se refiere a grupos bicicloalquenilo que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N) dentro de un anillo, un heterociclo puede referirse, por ejemplo, a una estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 12 o de 4 a 10 miembros, incluyendo anillos puenteados o fusionados, y cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, los anillos heterociclilo pueden estar unidos al radical adyacente mediante carbono o nitrógeno. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo son pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano o dihidrofurano.
Los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocíclicos también incluyen grupos similares a los descritos anteriormente para cada una de estas categorías respectivas, pero que están sustituidos con una o más fracciones de oxo.
El término "arilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos monocíclicos o policíclicos. Un arilo policíclico es un sistema de anillos policíclicos que comprende al menos un anillo aromático. Los arilos policíclicos pueden comprender anillos fusionados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos. El término "arilo" abarca radicales aromáticos, tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. Un grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, el arilo es un ariloC<4->C<10>. Ejemplos de arilo opcionalmente sustituido son el fenilo, el fenilo sustituido, el naftilo y el naftilo sustituido.
El término "heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a grupos carbocíclicos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N) dentro de un anillo. Un grupo heteroarilo, a menos que se indique lo contrario, puede ser monocíclico o policíclico. Un grupo heteroarilo puede además estar sustituido o no sustituido. Los grupos heteroarilo contemplados incluyen sistemas de anillos sustituidos con una o más fracciones de oxo. Un heteroarilo policíclico puede comprender anillos fusionados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos. Un heteroarilo policíclico es un sistema de anillos policíclicos que comprende al menos un anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos dentro de un anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranoilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzootriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo y azaindolilo. Los grupos heteroarilo anteriores pueden estar unidos a C o a heteroátomos (cuando sea posible). Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-acoplado) o pirrol-3-ilo (C-acoplado). En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 4 a 12 miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo mono o bicíclico de 4 a 10 miembros.
El término "sustituido" se refiere a la sustitución por reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno con sustituyentes que incluyen y a menos que se indique lo contrario, alquilo-C<1>-C<12>, alquenilo-C<2>-C<12>, alquinilo-C<2>-C<i 2>, cicloalquilo-C<3>-C<i 2>, cicloalquenilo-C<3>-C<i 2>, cidoalquinilo-C<3>-C<i 2>, -heterocíclico, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO<2>, -N<3>, -CN, -NH<2>, oxo, tioxo, -NHR<x>, -NR<x>R<x>, dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -OR<x>, -C(O)R<y>, -C(O)C(O)R<y>, -OCO<2>R<y>, -OC(O)R<y>, OC(O)C(O)R<y>, -NHC(O)R<y>, -NHCO<2>R<y>, -NHC(O)C(O)R<y>, NHC(S)NH<2>, -NHC(S)NHR<x>, -NHC(NH)NH<2>, -NHC(NH)NHR<x>, -NHC(NH)R<x>, - C(NH)NHR<x>, y (C=NR<x>)R<x>; -NRxC(O)R<x>, -NR<x>C(O)N(R<x>)<2>, -NRxCO<2>R<y>, - NRxC(O)C(O)R<y>, -NR<x>C(S)NH<2>, -NR<x>C(S)NHR<x>, -NR<x>C(NH)NH<2>, -NR<x>C(NH)NHR<x>, -NR<x>C(NH)R<x>, -C(NRx)NHR<x>-S(O)R<y>, -NHSO<2>R<X>, -CH<2>NH<2>, -CH<2>SO<2>CH<3>, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, cicloalquilo-C<3>-C<12>, -polialcoxialquilo, -polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-R<x>o -metiltiometilo, en donde R<x>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C<1>-C<12>, alquenilo-C<2>-C<12>, alquinilo-C<2>-C<12,>cicloalquilo -C<3>-C<12>, -arilo, -heteroarilo y -heterocíclico y -R<y>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C<1>-C<12>, alquenilo-C<2>-C<12>, alquinilo-C<2>-C<12>, cicloalquilo-C<3>-C<12>, -arilo, -heteroarilo, -heterocíclico, -NH<2>, alquilo-NH-C<1>-C<12>, alquenilo-NH-C<2>-C<12>, alquinilo-NH-C<2>-C<12>, cicloalquilo-NH-C<3>-C<12>, -NH-arilo, -NH-heteroarilo y -NH-heterocíclico. Se entiende que los arilos, heteroarilos y alquilos pueden estar sustituidos adicionalmente.
Los términos "halo" o "halógeno" utilizados en el presente documento se refieren a F, Cl, Br o I.
El término "haloalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a (2n+1) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de F, Cl, Br o I, donde n es el número máximo de átomos de carbono en el grupo alquilo. Se entenderá que el haloalquilo es un ejemplo específico de un alquilo opcionalmente sustituido.
Los términos "hidroxi" e "hidroxilo", tal como se usan en el presente documento, se refieren al radical -OH.
Como comprenderá el artesano experto, "H" es el símbolo del hidrógeno, "N" es el símbolo del nitrógeno, "S" es el símbolo del azufre, "O" es el símbolo del oxígeno. "Me" es la abreviatura de metilo.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir como estereoisómeros. El término "estereoisómero" utilizado en el presente documento incluye todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden designarse mediante los símbolos "(+)", "(-)", R " o "S",dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente. La presente divulgación abarca diversos estereoisómeros de los compuestos divulgados y mezclas de los mismos. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden designarse "(±)" en la nomenclatura, pero el experto reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más dobles enlaces y, por tanto, existir como isómeros geométricos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono. El símbolo = indica un enlace que puede ser simple, doble o triple, tal como se describe en el presente documento. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como en configuración"Z"o "£", en donde los términos"Z"y"E"se utilizan de acuerdo con las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que muestran dobles enlaces abarcan tanto los isómeros"E"como los"Z". Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono pueden denominarse alternativamente "cis" o "trans", donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace.
Los compuestos de la divulgación pueden contener un anillo carbocíclico o heterocíclico y, por lo tanto, existir como isómeros geométricos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor del anillo. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico se designa como configuración "Z"o "E", en donde los términos"Z"y"E" se utilizan de acuerdo con las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan anillos carbocíclicos o heterocíclicos abarcan tanto los isómeros "Z"como los "E".Los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico también pueden denominarse "cis" o "trans", donde el término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en los que los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado como en lados opuestos del plano del anillo se denominan "cis/trans"
Los enantiómeros y diasterisómeros individuales de los compuestos divulgados pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contengan centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas de procedimientos de resolución bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos procedimientos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y la liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) la formación de sales empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas de cromatografía líquida quiral o (4) la resolución cinética utilizando reactivos químicos o enzimáticos estereoselectivos. Las mezclas racémicas también pueden resolverse en los enantiómeros que las componen mediante procedimientos bien conocidos, tales como la cromatografía líquida en fase quiral o la cristalización del compuesto en un solvente quiral. Las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en donde un único reactante forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente, son bien conocidas en la técnica. Las síntesis estereoselectivas abarcan transformaciones tanto enantio como diastereoselectivas, y pueden implicar el uso de auxiliares quirales. Para ejemplos, véase Carreira y Kvaemo, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009. Cuando se describe o representa un compuesto concreto, se pretende abarcar esa estructura química, así como los tautómeros de esa estructura.
El término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto. Por ejemplo, una composición estereoquímicamente pura es una composición que está libre o sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. En otro ejemplo, para un compuesto que tiene un centro quiral, una composición enantioméricamente pura del compuesto está libre o sustancialmente libre del otro enantiómero. En otro ejemplo, para un compuesto que tiene dos centros quirales, una composición enantioméricamente pura está libre o sustancialmente libre de los otros diastereómeros.
Cuando se describe o representa una estereoquímica particular, se pretende significar que un enantiómero particular está presente en exceso en relación con el otro enantiómero. Un compuesto tiene una configuración R en una posición específica cuando está presente en exceso en comparación con el compuesto que tiene una configuración S en esa posición. Un compuesto tiene una configuración S en una posición específica cuando está presente en exceso en comparación con el compuesto que tiene una configuración R en esa posición.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua o etanol y se pretende que los compuestos divulgados incluyan formas tanto solvatadas como no solvatadas. En una realización, un compuesto divulgado es amorfo o, en otra realización, un polimorfo único. En otra realización, un compuesto divulgado es una mezcla de polimorfos. En otra realización, un compuesto divulgado está en forma cristalina.
En el presente documento también se contemplan compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto divulgado puede tener uno o más átomos de H sustituidos por deuterio.
Ciertos compuestos descritos marcados isotópicamente (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de compuestos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y el carbono-14 (es decir 14C) resultan particularmente preferentes por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente generalmente se pueden preparar siguiendo procedimientos análogos a los divulgados en los ejemplos del presente documento sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
En algunas realizaciones, uno o más de los átomos de nitrógeno de un compuesto divulgado, si están presentes, se oxidan a N-óxido.
A lo largo de la sección de Ejemplos se proporcionan rutas sintéticas representativas para la preparación de los compuestos divulgados en el presente documento. Como comprenderá el experto, los diastereómeros pueden separarse de la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna.
Los compuestos divulgados también pueden prepararse usando procedimientos descritos en la literatura, incluyendo J. Med. Chem. 2011, 54(13), 4350-64; Russian Journal of Organic Chemistry, 2011, 47(8), 1199 1203; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2009/0036451 A1; el documento WO2008/046072 A2y la Patente de Estados Unidos No. 4,336,264.
Según lo discutido arriba, contemplado adjunto en una realización es un compuesto o una composición para el uso en un procedimiento de aumentar actividad de CFTR en un tema, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto divulgado. También se contempla en el presente documento un compuesto o composición para su uso en un procedimiento de tratamiento de un paciente que padece una afección asociada a la actividad CFTR, comprendiendo el procedimiento la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
"Tratar" o "tratamiento" incluye prevenir o retrasar la aparición de los síntomas, complicaciones o indicios bioquímicos de una enfermedad, aliviar o mejorar los síntomas o detener o inhibir el desarrollo ulterior de la enfermedad, afección o trastorno. Un "sujeto" es un animal que va a tratarse o que necesita tratamiento. Un "paciente" es un sujeto humano que necesita tratamiento.
Una "cantidad eficaz" se refiere a aquella cantidad de un agente que es suficiente para lograr un efecto deseado y/o recitado. En el contexto de un procedimiento de tratamiento, una "cantidad eficaz" del agente terapéutico que es suficiente para mejorar uno o más síntomas de un trastorno y/o prevenir el avance de un trastorno, causar la regresión del trastorno y/o lograr un efecto deseado.
El término "modular" abarca aumentar, potenciar, inhibir y disminuir, suprimir. Los términos "aumentar" y "potenciar" significan causar una ganancia neta por medios directos o indirectos. Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos "inhibir" y "disminuir" engloban causar una disminución neta por medios directos o indirectos.
En algunos ejemplos, la actividad CFTR se potencia tras la administración de un compuesto descrito en el presente documento cuando se produce un aumento de la actividad CFTR en comparación con la actividad en ausencia de la administración del compuesto. La actividad CFTR abarca, por ejemplo, la actividad del canal de cloruro del CFTR, y/o otra actividad de transporte de iones (por ejemplo, transporte de HCO<3>). En algunas de estas realizaciones, la actividad de uno o más (por ejemplo, uno o dos) CfTr mutantes (por ejemplo, AF508, S549N, G542X, G551D, R117H, N1303K, W1282X, R553X, 621 1G>T, 1717-1G>A, 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, 3120+1G>A, I507del, R1162X, 1898+1G>A, 3659delC, G85E, D1152H, R560T, R347P, 2184insA, A455E, R334W, Q493X, y 2184delA CFTR) está potenciada (por ejemplo, aumentada). Los pacientes contemplados pueden tener una mutación o mutaciones CFTR de una o más clases, tales como mutaciones CFTR de Clase I, mutaciones CFTR de Clase II, mutaciones CFTR de Clase III, mutaciones CFTR de Clase IV, mutaciones CFTR de Clase V y mutaciones de Clase VI. Los genotipos CFTR contemplados en sujetos (por ejemplo, sujetos humanos) incluyen mutaciones homocigotas (por ejemplo, AF508 / AF508 y R117H / R117H) y mutaciones heterocigotas compuestas (por ejemplo, AF508 / G55lD; AF508 / A455E; AF508 / G542X; A508F / W1204X; R553X / W1316X; W1282X/N1303K, 591A18 / E831X, F508del/R117H/N1303K/ 3849+10kbC>T; A303K/ 384; y DF508/G178R).
En ciertas realizaciones, la mutación es una mutación de Clase I, por ejemplo, una G542X; una mutación de Clase II/ I, por ejemplo, una mutación heterocigota compuesta AF508 / G542X. En otras realizaciones, la mutación es una mutación de Clase III, por ejemplo, una G551D; una mutación de Clase II/ Clase III, por ejemplo, una mutación heterocigota compuesta AF508 / G551D. En otras realizaciones, la mutación es una mutación de Clase V, por ejemplo, una mutación A455E; Clase II/ Clase V, por ejemplo, una mutación heterocigota compuesta AF508 / A455E. De las más de 1000 mutaciones conocidas del genCFTR,AF508 es la mutación más prevalente de CFTR que da lugar a un mal plegamiento de la proteína y a un tráfico deficiente desde el retículo endoplásmico a la membrana apical (Dormer et al. (2001). J Cell Sci 114, 4073-4081; http://www.genet.sickkids.on.ca/app). En ciertas realizaciones, la actividad de AF508 CFTR está mejorada (por ejemplo, aumentada). En ciertas realizaciones, la actividad AF508 CFTR y/o la actividad G542X CFTR y/o la actividad G551D CFTR y/o la actividad A455E CFTR están potenciadas (por ejemplo, aumentadas). El aumento de la actividad CFTR puede medirse, por ejemplo, utilizando procedimientos descritos en la bibliografía, incluyendo, por ejemplo, ensayos de cámara de Ussing, ensayos de patch clamp y ensayo hBE Ieq (Devor et al. (2000), Am J Physiol Cell Physiol 279(2): C461-79; Dousmanis et al. (2002), J Gen Physiol 119(6): 545 59; Bruscia et al. (2005), PNAS 103(8): 94-5).
Como se discutió anteriormente, la invención también abarca un compuesto o composición divulgado para su uso en un procedimiento de tratamiento de la fibrosis quística. Los compuestos o las composiciones para el uso en procedimientos de tratar otras condiciones asociadas a la actividad de CFTR, incluyendo condiciones asociadas a la actividad deficiente de CFTR, comprendiendo administrar una cantidad eficaz de un compuesto divulgado, también se proporcionan en el presente documento.
Por ejemplo, se proporciona en el presente documento un compuesto o composición para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección asociada con la actividad deficiente o disminuida de CFTR, comprendiendo el procedimiento la administración de una cantidad eficaz de un compuesto divulgado que mejora la actividad de CFTR. Ejemplos de afecciones asociadas a una actividad deficiente del CFTR son la fibrosis quística, la ausencia bilateral congénita de conductos deferentes (CBAVD), la pancreatitis aguda, recurrente o crónica, la bronquiectasia diseminada, el asma, la aspergilosis pulmonar alérgica, las enfermedades pulmonares relacionadas con el tabaquismo, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la sinusitis crónica, la enfermedad del ojo seco, deficiencia de proteína C, Ap-lipoproteinemia, enfermedad por almacenamiento lisosómico, quilomicronemia de tipo 1, enfermedad pulmonar leve, deficiencias en el procesamiento de lípidos, angioedema hereditario de tipo 1, coagulación-fibrinólisis, hemocromatosis hereditaria, síndrome metabólico relacionado con CFTR, bronquitis crónica, estreñimiento, insuficiencia pancreática, enfisema hereditario y síndrome de Sjogren.
En algunas realizaciones, los procedimientos de tratamiento divulgados comprenden además la administración de un agente terapéutico adicional. Por ejemplo, en una realización, se proporciona en el presente documento un procedimiento de administración de un compuesto divulgado y al menos un agente terapéutico adicional. En ciertos aspectos, un procedimiento de tratamiento divulgado comprende administrar un compuesto divulgado, y al menos dos agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adicionales incluyen, por ejemplo, agentes mucolíticos, broncodilatadores, antibióticos, agentes antiinfecciosos, agentes antiinflamatorios, agentes moduladores de canales iónicos, agentes terapéuticos utilizados en terapia génica, correctores de CFTR y potenciadores de CFTR, u otros agentes que modulan la actividad de CFTR. En algunas realizaciones, al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en un corrector de CFTR y un potenciador de CFTR. Algunos ejemplos de correctores y potenciadores de CFTR son VX-770 (Ivacaftor), VX-809 (ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, VX-661 (ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]- ciclopropanocarboxamida), VX-983, VX-152, VX-440, y Ataluren (PTC124) (3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico), FDL169, GLPG1837/ABBV-974 (por ejemplo, un potenciador de CFTR), GLPG 2665, GLPG2222 (por ejemplo, un corrector de CFTR); y compuestos descritos en, por ejemplo, los documentos WO2014/144860 y 2014/176553. Ejemplos de moduladores incluyen QBW-251, QR-010, NB-124, y compuestos descritos en, por ejemplo, en los documentos WO2014/045283; WO2014/081821, WO2014/081820, WO2014/152213; WO2014/160440, WO2014/16 0478, US2014027933; WO2014/0228376, WO2013/038390, WO2011/113894, WO2013/038386y WO2014/180562, de los cuales los moduladores divulgados en esas publicaciones se contemplan como un agente terapéutico adicional. Algunos ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyend N6022 (ácido 3-(5-(4-(1H-imidazol-1-il) fenil)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)'1H-pirrol-2-il)propanoico), CTX-4430, N1861, N1785 y N91115.
En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento pueden incluir además la administración de un agente terapéutico adicional o la administración de al menos dos agentes terapéuticos CFTR adicionales. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento pueden incluir además la administración de un modulador CFTR adicional o la administración de al menos dos moduladores CFTR adicionales. En ciertas realizaciones, al menos un modulador de CFTR es un corrector de CFTR (por ejemplo, VX-809, VX-661, VX-983, VX-152, VX-440, GLPG2222 y GLPG2665) o potenciador (por ejemplo, ivacaftor, genisteína y GLPG1837). En algunas de estas realizaciones, uno de los al menos dos agentes terapéuticos adicionales es un corrector de CFTR (por ejemplo, VX-809, VX-661, VX-983, VX-152 y VX-440) y el otro es un potenciador de CFTR (por ejemplo, ivacaftor y genisteína). En algunas de estas realizaciones, uno de los al menos dos agentes terapéuticos adicionales es un corrector de CFTR (por ejemplo, GLPG2222 o GLPG2665) y el otro es un potenciador de CFTR (por ejemplo, GLPG1837). En algunas de estas realizaciones, uno de los al menos dos agentes terapéuticos adicionales es un corrector de CFTR (por ejemplo, VX-809 o VX-661) y el otro es un potenciador de CFTR (por ejemplo, ivacaftor). En algunas de estas realizaciones, al menos un modulador CFTR es un agente que mejora la lectura de codones de parada (por ejemplo, NB124 o ataluren).
Por consiguiente, en otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto o composición para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección asociada con una actividad de CFTR deficiente o disminuida (por ejemplo, fibrosis quística), que incluye administrar a un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un paciente humano que lo necesita) una cantidad eficaz de un compuesto divulgado y al menos uno o dos agente(s) terapéutico(s) de CFTR adicional(es) (por ejemplo, al menos uno o dos agentes terapéuticos de CFTR adicionales, por ejemplo, en donde uno de los al menos uno o dos agentes terapéuticos adicionales es opcionalmente un corrector o modulador de CFTR (por ejemplo, VX-809, VX-661, VX-983, VX-152, VX-440, GLPG2222, GLPG2665, NB124, ataluren) y/o el otro es un potenciador de CFTR (por ejemplo, ivacaftor, genisteína y GLPG1837); por ejemplo, uno de los al menos dos agentes terapéuticos adicionales es GLPG2222 o GLPG2665, y el otro es GLPG1837; o uno de los al menos dos agentes terapéuticos adicionales es VX-809 o VX-661, y el otro es un ivacaftor). En ciertas realizaciones, el genotipo CFTR del sujeto incluye una o más mutaciones CFTR de Clase I, una o más mutaciones CFTR de Clase II, una o más mutaciones CFTR de Clase III, una o más mutaciones CFTR de Clase IV, o una o más mutaciones CFTR de Clase V, o una o más mutaciones CFTR de Clase VI. En ciertas realizaciones, el genotipo CFTR del sujeto incluye una o más mutaciones homocigotas (por ejemplo, AF508 / AF508 o R117H / R117H) y/o una o más mutaciones heterocigotas compuestas (por ejemplo, AF508 / G551D; AF508 / A455E; AF508 / G542X; A508F / W1204X; R553X / W1316X; W1282X / N1303K; F508del / R117H; N1303K/ 3849+10kbC>T; AF508 / R334W; DF508 / G178R, y 591A18 / E831X). En ciertas realizaciones, el genotipo CFTR del sujeto incluye una mutación de Clase I, por ejemplo, una mutación G542X de Clase I, por ejemplo, una mutación heterocigota compuesta AF508 / G542X. En otras realizaciones, el genotipo CFTR del sujeto incluye una mutación de Clase III, por ejemplo, una mutación G551D de Clase III, por ejemplo, una mutación heterocigota compuesta AF508 / G551D. En otras realizaciones, el genotipo CFTR del sujeto incluye una mutación de clase V, por ejemplo, una mutación de clase V A455E, por ejemplo, una mutación heterocigota compuesta AF508 / A455E. En ciertas realizaciones, la actividad AF508 CFTR y/o la actividad G542X CFTR y/o la actividad G551D CFTR y/o la actividad A455E se potencian (por ejemplo, aumentan). En ciertas realizaciones, la mejora de la actividad (por ejemplo, el aumento de la actividad) proporcionada por la combinación del compuesto divulgado y uno o dos agentes terapéuticos adicionales es mayor que aditiva cuando se compara con la mejora de la actividad proporcionada por cada componente terapéutico individualmente.
(continuación)
Por ejemplo, se proporciona en el presente documento un compuesto o composición para su uso en un procedimiento de tratamiento de un paciente que tiene una o más de las siguientes mutaciones en el gen CFTR: G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, G970R, oR117H, y/o por ejemplo, un paciente con una o dos copias de la mutación F508del, o una copia de la mutación AF508 y una segunda mutación que da lugar a un efecto de compuerta en la proteína CFTR (por ejemplo, un paciente heterocigoto para la mutación AF508 y G551D), un paciente con una copia de la mutación AF508 y una segunda mutación que da lugar a actividad CFTR residual, o un paciente con una copia de la mutación AF508 y una segunda mutación que da lugar a actividad CFTR residual, comprendiendo el procedimiento la administración de una cantidad eficaz de un compuesto divulgado. Como se describe en el presente documento, dichos procedimientos ejemplares (por ejemplo, de un paciente que tiene una o mutaciones como las descritas anteriormente) pueden incluir, por ejemplo, administrar a dicho paciente una terapia combinada, por ejemplo, administrar (simultánea o secuencialmente) una cantidad eficaz de ivacaftor a dicho paciente y una cantidad eficaz del compuesto divulgado que puede actuar como amplificador. Dicha administración puede dar lugar, por ejemplo, a un aumento del transporte de cloruro en células epiteliales bronquiales humanas con, por ejemplo, una o dos copias de mutaciones, por ejemplo, la mutación AF508, en comparación con la administración de ivacaftor solo. Otra terapia de combinación que incluye un compuesto divulgado también puede incluir una cantidad efectiva de un agente de lectura (por ejemplo, ataluren, NB124) y una cantidad de efecto del compuesto divulgado que puede actuar como amplificador.
La frase "terapia combinada", como se usa en el presente documento, se refiere a una realización en donde a un paciente se le coadministra un compuesto divulgado, un agente potenciador de CFTR (por ejemplo, ivacaftor) y opcionalmente, uno o más agente(s) corrector(es) de CFTR (por ejemplo, VX-661 y/o lumacaftor) como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la coacción de estos agentes terapéuticos. Por ejemplo, un efecto beneficioso de una combinación puede incluir la coacción farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. Por ejemplo, la administración de un compuesto divulgado con ivacaftor solo o con un agente corrector de CFTR (por ejemplo, lumacaftor o VX-661) puede dar lugar a un nivel de función (por ejemplo, medido por la actividad de cloruro en células HBE o pacientes que tienen una mutación AF508, que logra una mejoría clínica (o mejor) en comparación con el nivel de actividad de cloruro en células o pacientes con una mutación<g>S<s>1D que reciben ivacaftor solo, o ivacaftor y un agente corrector (lumacaftor o VX-661; o por ejemplo, la administración de un compuesto divulgado con ivacaftor solo o ivacaftor con un agente corrector de CFTR (por ejemplo, lumacaftor o VX-661) puede dar lugar a un nivel de función (por ejemplo, medido por la actividad de cloruro en células HBE o pacientes que tienen una mutación A455E, que logra una mejora clínica (o mejor) en comparación con el nivel de actividad de cloruro en por ejemplo, 50% o más de las células de tipo silvestre; o tras la administración de un compuesto divulgado e ivacaftor a un paciente (por ejemplo, que tenga una mutación G551D de clase III) puede mostrar, por ejemplo, unas dos veces o más de mejora de la actividad de ivacaftor en comparación con la administración de ivacaftor solo. La administración de los agentes terapéuticos divulgados en combinación suele llevarse a cabo durante un periodo de tiempo definido (normalmente un día, días, semanas, meses o años, dependiendo de la combinación seleccionada). Se entiende por terapia combinada la administración de múltiples agentes terapéuticos de forma secuencial, es decir, administrando cada agente terapéutico en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de forma sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea puede lograrse, por ejemplo, administrando al sujeto un único comprimido o cápsula con una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples cápsulas individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse por cualquier vía apropiada, incluyendo las vías oral, inhalatoria, intravenosa, intramuscular y la absorción directa a través de los tejidos de las mucosas. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse por inyección intravenosa o por inhalación o nebulización, mientras que los demás agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante inyección intravenosa, inhalación o nebulización.
La terapia combinada también puede abarcar la administración de los agentes terapéuticos descritos anteriormente en combinación con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas. Cuando la terapia combinada comprende además un tratamiento no farmacológico, éste puede llevarse a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se consiga un efecto beneficioso de la coacción de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en los casos apropiados, el efecto beneficioso se sigue consiguiendo cuando el tratamiento no farmacológico se aleja temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, tal vez un día, días o incluso semanas.
Los componentes de una combinación divulgada pueden administrarse a un paciente simultánea o secuencialmente. Se apreciará que los componentes pueden estar presentes en el mismo portador farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se administran simultáneamente. Alternativamente, los ingredientes activos pueden estar presentes en portadores farmacéuticos separados, tales como formas de dosificación oral convencionales, que pueden administrarse simultánea o secuencialmente.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento de identificación de un agente candidato que aumenta la actividad CFTR, que incluye: (i) poner en contacto una célula que expresa una proteína CFTR con el agente candidato y un compuesto divulgado; (ii) medir la actividad CFTR en la célula en presencia del agente candidato y el compuesto divulgado; y (iii) comparar la actividad CFTR con la actividad en ausencia del agente de prueba, en donde un aumento de la actividad CFTR en presencia del agente de prueba indica que el agente aumenta la actividad CFTR. En ciertas realizaciones, la célula expresa una proteína CFTR mutante. En ciertas realizaciones, la actividad CFTR se mide midiendo la actividad del canal de cloruro del CFTR, y/u otra actividad de transporte de iones. En algunas de estas realizaciones, el procedimiento es de alto rendimiento. En algunas de estas realizaciones, el agente candidato es un corrector CFTR o un potenciador CFTR.
El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en un compuesto divulgado utilizado en composiciones divulgadas. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son los que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y sales de pamoato (es decir, 1,1'-met/len-b/s-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, en particular sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen una fracción básica o ácida también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Los compuestos de la divulgación pueden contener grupos ácidos y básicos; por ejemplo, un grupo amino y un grupo ácido carboxílico. En tal caso, el compuesto puede existir como una sal de adición ácida, un zwitterión o una sal de base.
Los procedimientos contemplados pueden incluir, por ejemplo, la administración de profármacos de los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, profármacos de un compuesto de Fórmula (la), (IIa), (Ib), (Ilb), (III) o (IV) o una composición farmacéutica de los mismos.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman/n vivopara producir un compuesto divulgado o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede producirse por diversos mecanismos (tal como por esterasas, amidasas, fosfatasas, metabolismo oxidativo y/o reductor) en diversas localizaciones (tal como en la luz intestinal o en el tránsito intestinal, sanguíneo o hepático). Los profármacos son bien conocidos en la técnica (por ejemplo, véase Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Por ejemplo, si un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como alquilo (C1-8), alquilcarboniloximetilo(C2-12), 1 -(alquilcarboniloxi)etilo que tiene 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alquilcarboniloxi)-etilo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(C1-2)alquilamino-(C2-3)alquilo (tal como p-dimetilaminoetilo), carbamoil-(C1-2)alquilo, N,N-di(C1-2)alquilcarbamoil-(C1-2)alquilo y piperidino-, pirrolidino- o morfolino(C2-3)alquilo.
Del mismo modo, si un compuesto de la divulgación contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como (C1-6)alquilcarboniloximetilo, 1-((C1-6)alquilcarboniloxi)etilo, 1-metil-((C1-6)alquilcarboniloxi)etilo (C1-6)alcoxicarboniloxi)metilo, N-(C1-6)alcoxicarbonilaminometilo, succinoilo, (C1-6)alquilcarbonil, a-amino(C1-4)alquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo y a-aminoalquilcarbonilo, o a-aminoalquilcarbonilo-a-aminoalquilcarbonilo, donde cada grupo a-aminoalquilcarbonilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos naturales, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)alquilo)2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto de la divulgación incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco, por ejemplo, mediante la creación de una amida o carbamato, un derivado N-alquilcarboniloxialquilo, un derivado (oxodioxolenil)metilo, una base N-Mannich, imina o enamina. Además, una amina secundaria puede escindirse metabólicamente para generar una amina primaria bioactiva, o una amina terciaria puede escindirse metabólicamente para generar una amina primaria o secundaria bioactiva. Para ejemplos, véase Simplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519 y sus referencias.
También se contempla el uso de clatratos de los compuestos descritos en el presente documento, composiciones farmacéuticas que comprenden los clatratos y procedimientos de uso de los clatratos. También se contemplan en el presente documento los clatratos de un compuesto divulgado o de una composición farmacéutica del mismo.
Como se discutió anteriormente, la divulgación también contempla la administración de composiciones farmacéuticas que comprenden un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito en el presente documento. Un compuesto divulgado, o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en composiciones farmacéuticas que comprenden un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente puede elegirse con base en la vía de administración prevista de la composición en aplicaciones terapéuticas. La vía de administración de la composición depende de la afección que se va a tratar. Por ejemplo, puede preferirse la inyección intravenosa para el tratamiento de un trastorno sistémico y la administración oral para tratar un trastorno gastrointestinal. La vía de administración y la dosis de la composición que se va a administrar pueden ser determinadas por el artesano experto sin excesiva experimentación en conjunción con estudios estándar de dosis-respuesta. Entre las circunstancias pertinentes que deben tenerse en cuenta para tomar esas decisiones se incluyen la afección o afecciones que deben tratarse, la elección de la composición que debe administrarse, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente y la gravedad de los síntomas del paciente. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable, puede administrarse por diversas vías, entre ellas parenteral, oral, pulmonar, oftálmica, nasal, rectal, vaginal, aural, tópica, bucal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, intraocular, intracerebral, intralinfática, intraarticular, intratecal e intraperitoneal. Las composiciones también pueden incluir, dependiendo de la formulación deseada, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, que se definen como portadores comúnmente utilizados para formular composiciones farmacéuticas para la administración animal o humana. El diluyente se selecciona de manera que no afecte la actividad biológica del agente o composición farmacológica. Ejemplos de tales diluyentes son agua destilada, solución salina fisiológica tamponada con fosfato, soluciones de Ringer, solución de dextrosa y solución de Hank. Además, la composición o formulación farmacéutica también puede incluir otros vehículos, adyuvantes o estabilizadores no tóxicos, no terapéuticos o no inmunogénicos. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir macromoléculas grandes, de metabolización lenta, tañes como proteínas, polisacáridos tales como quitosano, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos y copolímeros (tales como SEPHARoSE™funcionalizado con látex, agarosa o celulosa), aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y agregados lipídicos (tales como gotas de aceite o liposomas).
Las composiciones divulgadas pueden administrarse por vía parenteral tal como, por ejemplo, por inyección intravenosa, intramuscular, intratecal o subcutánea. La administración parenteral puede realizarse incorporando una composición a una solución o suspensión. Dichas soluciones o suspensiones también pueden incluir diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos. Las formulaciones parenterales también pueden incluir agentes antibacterianos tales como, por ejemplo, alcohol bencílico o metilparabenos, antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico o bisulfito sódico y agentes quelantes tales como EDTA. También pueden añadirse tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para ajustar la tonicidad, tal como cloruro sódico o dextrosa. El preparado parenteral puede presentarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples de vidrio o plástico.
Además, en las composiciones pueden estar presentes sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, tensioactivos o sustancias tamponadoras del pH. Otros componentes de las composiciones farmacéuticas son los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, el aceite de cacahuete, el aceite de soja y el aceite mineral. En general, los glicoles tales como el propilenglicol o el polietilenglicol son portadores líquidos preferidos, especialmente para soluciones inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden preparar como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en vehículos líquidos antes de la inyección. El preparado también puede emulsionarse o encapsularse en liposomas o micropartículas tal como polilactida, poliglicólido o copolímero para mejorar el efecto adyuvante, como se ha comentado anteriormente [Langer, Science 249: 1527, 1990yHanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997]. Las composiciones y agentes farmacológicos descritos en el presente documento se pueden administrar en forma de inyección depot o preparación de implante que se puede formular de tal manera que permita una liberación sostenida o pulsátil del ingrediente activo.
Las formulaciones adicionales adecuadas para otros modos de administración incluyen formulaciones orales, intranasales y pulmonares, supositorios, aplicaciones transdérmicas y administración ocular. Para los supositorios, los aglutinantes y portadores incluyen, por ejemplo, polialquilenglicoles o triglicéridos; dichos supositorios pueden formarse a partir de mezclas que contengan el principio activo en un intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10%, preferentemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%. Las formulaciones orales incluyen excipientes, tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio. La aplicación tópica puede dar lugar a una administración transdérmica o intradérmica. La administración transdérmica puede lograrse mediante un parche cutáneo o utilizando transferosomas.
[Paul et al., Eur. J. Immunol. 25: 3521-24, 1995; Cevc et al., Biochem. Biophys. Acta 1368: 201-15, 1998].
Para fines de administración terapéutica oral, las composiciones farmacéuticas pueden incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, trozos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas o gomas de mascar. Los comprimidos, píldoras, cápsulas o trozos también pueden contener aglutinantes, excipientes, agentes desintegradores, lubricantes, deslizantes, edulcorantes y aromatizantes. Algunos ejemplos de aglutinantes son la celulosa microcristalina, la goma tragacanto o la gelatina. Algunos ejemplos de excipientes son el almidón o la lactosa. Algunos ejemplos de agentes desintegrantes son el ácido algínico o el almidón de maíz. Algunos ejemplos de lubricantes son el estearato de magnesio o el estearato de potasio. Un ejemplo de agente deslizante es el dióxido de silicio coloidal. Algunos ejemplos de edulcorantes son la sacarosa o la sacarina. Algunos ejemplos de agentes aromatizantes son la menta, el salicilato de metilo o el aroma de naranja. Los materiales utilizados en la preparación de estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas. En otra realización, la composición se administra en forma de comprimido o cápsula.
Otros materiales diversos pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las pastillas pueden estar recubiertas de goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como el sabor a cereza o naranja. Para la administración vaginal, una composición farmacéutica puede presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles.
La composición farmacéutica también puede administrarse por vía nasal. Tal como se utiliza en el presente documento, la administración nasal incluye la administración de la composición a las membranas mucosas del conducto o la cavidad nasales del paciente. Tal y como se utilizan en el presente documento, las composiciones farmacéuticas para la administración nasal de un compuesto incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos preparados por procedimientos bien conocidos para ser administrados, por ejemplo, como aerosol nasal, gota nasal, suspensión, gel, pomada, crema o polvo. La administración de la composición también puede realizarse mediante un tampón o una esponja nasales.
Para la administración tópica, las formulaciones adecuadas pueden incluir aceite biocompatible, cera, gel, polvo, polímero u otros portadores líquidos o sólidos. Dichas formulaciones pueden administrarse aplicándolas directamente a los tejidos afectados, por ejemplo, una formulación líquida para tratar la infección del tejido conjuntival puede administrarse gota a gota en el ojo del sujeto, o una formulación en crema puede administrarse en la piel.
La administración rectal incluye la administración de las composiciones farmacéuticas en el recto o el intestino grueso. Esto puede conseguirse mediante supositorios o enemas. Las formulaciones de supositorios pueden elaborarse fácilmente por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones para supositorios pueden prepararse calentando glicerina a unos 120 °C, disolviendo la composición farmacéutica en la glicerina, mezclando la glicerina calentada, tras lo cual puede añadirse agua purificada, y vertiendo la mezcla caliente en un molde para supositorios.
La administración transdérmica incluye la absorción percutánea de la composición a través de la piel. Las formulaciones transdérmicas incluyen parches, pomadas, cremas, geles o ungüentos.
Además del significado habitual de administrar las formulaciones descritas en el presente documento a cualquier parte, tejido u órgano cuya función principal sea el intercambio gaseoso con el medio externo, a efectos de la presente invención, "pulmonar" también significará incluir un tejido o cavidad contingente al tracto respiratorio, en particular, los senos paranasales. Para la administración pulmonar, se contempla una formulación en aerosol que contenga el agente activo, un pulverizador de bomba manual, un nebulizador o un inhalador presurizado de dosis medidas, así como formulaciones de polvo seco. Las formulaciones adecuadas de este tipo también pueden incluir otros agentes, tal como agentes antiestáticos, para mantener los compuestos divulgados como aerosoles eficaces.
Un dispositivo de suministro de fármacos para suministrar aerosoles comprende un bote de aerosol adecuado con una válvula dosificadora que contiene una formulación farmacéutica en aerosol como la descrita y una carcasa actuadora adaptada para sostener el bote y permitir el suministro del fármaco. El bote del dispositivo de administración de fármacos tiene un espacio de cabeza que representa más del 15% aproximadamente del volumen total del bote. A menudo, el compuesto destinado a la administración pulmonar se disuelve, suspende o emulsiona en una mezcla de solvente, tensioactivo y propelente. La mezcla se mantiene a presión en un bote sellado con una válvula dosificadora.
La divulgación también abarca el tratamiento de una afección asociada con una disfunción en la proteostasis en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto divulgado que potencia, mejora o restaura la proteostasis de una proteína. La proteostasis hace referencia a la homeostasis de las proteínas. Las disfunciones en la homeostasis proteica son el resultado de un mal plegamiento de las proteínas, su agregación, un tráfico proteico defectuoso o su degradación. Por ejemplo, la divulgación contempla la administración de un compuesto divulgado que corrige el mal plegamiento de proteínas, reduce la agregación de proteínas, corrige o restaura el tráfico de proteínas y/o afecta a la degradación de proteínas para el tratamiento de una afección asociada a una disfunción en la proteostasis. En algunos aspectos, se administra un compuesto divulgado que corrige el mal plegamiento de proteínas y/o corrige o restaura el tráfico de proteínas. En la fibrosis quística, la enzima mutada o defectuosa es el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Una de las mutaciones más comunes de esta proteína es AF508, que es una deleción (A) de tres nucleótidos que da lugar a una pérdida del aminoácido fenilalanina (F) en la posición 508 (508) de la proteína. Como se ha descrito anteriormente, el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística mutado existe en un estado de mal plegamiento y se caracteriza por un tráfico alterado en comparación con la CFTR de tipo silvestre. Otras proteínas ejemplares de las que puede haber una disfunción en la proteostasis, por ejemplo que pueden existir en un estado mal plegado, incluyen glucocerebrosidasa, hexosamina A, aspartilglucosaminidasa, a-galactosidasa A, transportador de cisteína, ceremidasa ácida, a-L-fucosidasa ácida, proteína protectora, catepsina A, p-glucosidasa ácida, p-galactosidasa ácida, iduronato 2-sulfatasa, a-L-iduronidasa, galactocerebrosidasa, a-manosidasa ácida, p-manosidasa ácida, arilsulfatasa B, arilsulfatasa A, N-acetilgalactosamina-6-sulfato sulfatasa, p-galactosidasa ácida,N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa,esfingimielinasa ácida, NPC-1,a-glucosidasaácida,p-hexosamina B, heparinaN-sulfatasa,a-N-acetilglucosaminidasa,a -glucosaminidaN-acetiltransferasa, N-acetilglucosamina-6-sulfatosulfatasa, a-N-acetilgalactosaminidasa,a -neuramidasa, p -glucuronidasa, p-hexosamina A y lipasa ácida, poliglutamina,a-sinucleína, TDP-43, superóxido dismutasa (SOD), péptido Ap, proteína tau, transtiretina e insulina. Los compuestos de Fórmula (la), (IIa), (Ib), (IIb), (III) o (IV) pueden utilizarse para restaurar la proteostasis (por ejemplo, corregir el plegamiento y/o alterar el tráfico) de las proteínas descritas anteriormente.
Las enfermedades de conformación proteica abarcan trastornos de ganancia de función y trastornos de pérdida de función. En una realización, la enfermedad conformacional de la proteína es un trastorno de ganancia de función. Los términos "trastorno por ganancia de función", "enfermedad por ganancia de función", "trastorno por ganancia de función tóxica" y "enfermedad por ganancia de función tóxica" se utilizan indistintamente en el presente documento. Un trastorno de ganancia de función es una enfermedad caracterizada por un aumento de la proteotoxicidad asociada a la agregación. En estas enfermedades, la agregación supera el aclaramiento dentro y/o fuera de la célula. Las enfermedades de ganancia de función incluyen las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la agregación de poliglutamina, las enfermedades de los cuerpos de Lewy, la esclerosis lateral amiotrófica, las enfermedades de agregación asociadas a la transtiretina, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Machado-Joseph, la angiopatía B-amiloide cerebral, la degeneración de las células ganglionares de la retina, tauopatías (parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, degeneración lobar frontotemporal), hemorragia cerebral con amiloidosis, enfermedad de Alexander, Serpinopatías, neuropatía amiloidótica familiar, amiloidosis sistémica senil, amiloidosis ApoAI, amiloidosis ApoAII, amiloidosis ApoAIV, amiloidosis familiar de tipo finlandés, amiloidosis por lisozima, amiloidosis por fibrinógeno, amiloidosis por diálisis, miositis/miopatía por cuerpos de inclusión, cataratas, carcinoma medular de tiroides, amiloidosis auricular cardíaca, prolactinoma hipofisario, distrofia corneal reticular hereditaria, liquen amiloidosis cutánea, amiloidosis corneal por lactoferrina proteinosis alveolar pulmonar, amiloide tumoral odontogénico, amiloide vesical seminal, anemia falciforme, miopatía por enfermedad crítica, enfermedad de von Hippel-Lindau, ataxia espinocerebelosa 1, síndrome de Angelman, neuropatía por axones gigantes, miopatía por cuerpos de inclusión con enfermedad ósea de Paget, demencia frontotemporal (IBMPFD) y enfermedades priónicas. Las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la agregación de poliglutamina incluyen la enfermedad de Huntington, la atrofia dentatorubral y palidoluysiana, varias formas de ataxia espinocerebelosa y la atrofia muscular espinal y bulbar. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la formación de dos tipos de agregados: agregados extracelulares del péptido Ap y agregados intracelulares de la proteína tau asociada a microtúbulos. Las enfermedades de agregación asociadas a la transtiretina incluyen, por ejemplo, las amiloidosis sistémicas seniles y la neuropatía amiloidótica familiar. Las enfermedades con cuerpos de Lewy se caracterizan por una agregación de la proteína asinucleína e incluyen, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, la demencia por cuerpos de Lewy (LBD) y la atrofia multisistémica (SMA). Las enfermedades priónicas (también conocidas como encefalopatías espongiformes transmisibles o EET) se caracterizan por la agregación de proteínas priónicas. Ejemplos de enfermedades priónicas humanas son la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, el insomnio familiar fatal y el kuru. En otra realización, la proteína mal plegada es alfa-1 antitripsina.
En otra realización, la enfermedad de conformación proteica es un trastorno de pérdida de función. Los términos "enfermedad con pérdida de función" y "trastorno con pérdida de función" se utilizan indistintamente en el presente documento. Las enfermedades con pérdida de función son un grupo de enfermedades caracterizadas por el plegamiento ineficaz de una proteína, lo que provoca una degradación excesiva de la misma. Las enfermedades con pérdida de función incluyen, por ejemplo, las enfermedades de almacenamiento lisosómico. Las enfermedades de almacenamiento lisosómico son un grupo de enfermedades caracterizadas por la deficiencia de una enzima lisosómica específica que puede producirse en diversos tejidos, dando lugar a la acumulación de moléculas normalmente degradadas por la enzima deficiente. La deficiencia de la enzima lisosomal puede estar en una hidrolasa lisosomal o en una proteína implicada en el tráfico lisosomal. Las enfermedades de almacenamiento lisosómico incluyen la aspartilglucosaminuria, la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Batten, la cistinosis, la enfermedad de Farber, la fucosidosis, la galactasidosialidosis, la enfermedad de Gaucher (incluidos los tipos 1, 2 y 3), la gangliosidosis Gm1, la enfermedad de Hunter, la enfermedad de Hurler-Scheie, la enfermedad de Krabbe, la a-manosidosis, la pmanosidosis, la enfermedad de Maroteaux-Lamy, Leucodistrofia metacromática, síndrome de Morquio A, síndrome de Morquio B, mucolipidosis II, mucolipidosis III, enfermedad de Neimann-Pick (incluidos los tipos A, B y C), enfermedad de Pompe, enfermedad de Sandhoff, síndrome de Sanfilippo (incluidos los tipos A, B, C y D), enfermedad de Schindler, enfermedad de Schindler-Kanzaki, sialidosis, síndrome de Sly, enfermedad de Tay-Sach y enfermedad de Wolman.
En otra realización, una enfermedad asociada con una disfunción en la proteostasis es una enfermedad cardiovascular. Las enfermedades cardiovasculares incluyen la enfermedad arterial coronaria, el infarto de miocardio, el ictus, la reestenosis y la arteriosclerosis. Las afecciones asociadas a una disfunción de la proteostasis también incluyen afecciones isquémicas, tal como la lesión por isquemia/reperfusión, la isquemia miocárdica, la angina estable, la angina inestable, el ictus, la cardiopatía isquémica y la isquemia cerebral.
En otra realización, se contempla el tratamiento de una enfermedad asociada a una disfunción de la proteostasis, como la diabetes y/o las complicaciones de la diabetes, incluyendo la retinopatía diabética, la cardiomiopatía, la neuropatía, la nefropatía y el deterioro de la cicatrización de heridas.
En otra realización, se contempla el tratamiento de una enfermedad asociada a una disfunción de la proteostasis que es una enfermedad ocular, incluyendo la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), el edema macular diabético (EMD), la retinopatía diabética, el glaucoma, las cataratas, la retinosis pigmentaria (RP) y la degeneración macular seca.
En otras realizaciones, el procedimiento divulgado está dirigido al tratamiento de una enfermedad asociada a una disfunción de la proteostasis, en donde la enfermedad afecta al sistema respiratorio o al páncreas. En ciertas realizaciones adicionales, un procedimiento contemplado abarca el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en polendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y síndrome de Gorham.
Otras afecciones asociadas a una disfunción de la proteostasis son las hemoglobinopatías, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades de filamentos intermedios, el daño pulmonar inducido por fármacos y la pérdida de audición. Por ejemplo, se proporcionan en el presente documento compuestos o composiciones para su uso en procedimientos para el tratamiento de hemoglobinopatías (tal como la anemia falciforme), una enfermedad inflamatoria (tal como la enfermedad inflamatoria intestinal, colitis, espondilitis anquilosante), enfermedades de filamentos intermedios (tal como la enfermedad del hígado graso no alcohólico y alcohólico) y daño pulmonar inducido por fármacos (tal como el daño pulmonar inducido por metotrexato). En otra realización, se proporcionan compuestos o composiciones para su uso en procedimientos para tratar la pérdida de audición, tal como la pérdida de audición inducida por ruido, la pérdida de audición inducida por aminoglucósidos y la pérdida de audición inducida por cisplatino que comprenden la administración de un compuesto divulgado.
Condiciones adicionales incluyen aquellas asociadas con un defecto en el tráfico de proteínas y que pueden tratarse de acuerdo con los procedimientos divulgados incluyen: Mutaciones PGP, mutaciones del tráfico hERG, mutaciones de la diabetes insípida nefrongénica en el receptor 2 de la arginina-vasopresina, mutaciones de la hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia (PHH1) en el receptor 1 de la sulfonilurea y a1AT.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLIFICACIÓN
Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse de varias maneras basándose en las enseñanzas contenidas en el presente documento y en procedimientos sintéticos conocidos en la técnica. En la descripción de los procedimientos sintéticos que se describen a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación, pueden elegirse para que sean las condiciones estándar para esa reacción, a menos que se indique lo contrario. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la técnica, por lo que se indican procedimientos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por procedimientos estándar a partir de materiales conocidos. Al menos algunos de los compuestos identificados como "intermedios" en el presente documento se contemplan como compuestos de la invención.
Preparación de carbamato de tert-butilo (trans-3-azidociclobutilo)
Paso 1: 3-Amino-ciclobutan-1-ona:Se añadió gota a gota SOCh (15,6 g, 131,46 mmol) a una solución enfriada con hielo de ácido 3-oxociclobutano carboxílico (5,0 g, 43,82 mmol) en DCM seco (30 mL) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se eliminaron a presión reducida para obtener el compuesto crudo, que se destiló azeotrópicamente con tolueno (20 mL * 2) para eliminar las trazas ácidas. El compuesto crudo se disolvió en acetona seca (15 mL) y a la solución resultante se añadió una solución de NaN3 (5,69 g, 87,64 mmol) en agua (20 mL) a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y se añadió hielo picado a la mezcla de reacción. La fase acuosa se extrajo con éter (3 * 50 mL), se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta ~1/4 de volumen. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a tolueno (70 mL) y se calentó a 90 °C, hasta que cesó la evolución de N2 (~30 min). A la mezcla de reacción resultante se añadió HCl al 20% (50 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó suavemente a 90 °C durante 16 h. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (50 mL). La capa acuosa se concentró al vacío para obtener el producto (5 g, crudo) como sólido marrón. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,75 (br, 3H), 3,92-3,86 (m oscurecido por la señal del solvente, 2H), 3,38-3,31 (m, 3H).
Paso 2: carbamato de tert-butilo (3-oxociclobutilo):Se añadió gota a gota TEA (29,72 g, 293,73 mmol) a una solución de 3-aminociclobutan-1-ona (5,0 g, 58,74 mmol) y BoczO (25,64 g, 117,49 mmol) en DMF (80 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Tras el consumo completo del material de partida indicado por TLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con éter dietílico (6 * 70 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 100 ml) y se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200) utilizando acetato de etilo al 30% enn-hexanopara obtener el producto (5,3 g, 65% tras dos pasos) como sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 84,91 (br, 1H), 4,25 (br, 1H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Paso 3:cis-3-hidroxiciclobutil)carbamato de tert-butilo:se añadió gota a gota una solución de L-Selectruro (solución 1M en THF) (8,053 mL, 8.05 mmol) durante 20 min a una solución de (3-oxociclobutil)carbamato de tertbutilo (1,0 g, 5,40 mmol) en THF (25 mL) bajo atmósfera de N2 a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1h a -78 °C. A la mezcla de reacción resultante se añadió una solución de NaOH (3,25 g) en agua (4 mL) durante 10 min seguida de H2O2 acuoso al 30% (3 mL) durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa al 10%. Na2SO3 (40 mL) seguido de salmuera (40 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra utilizando acetato de etilo al 50 % enn-hexanocomo eluyente para obtener el compuesto deseado. El compuesto se lavó con n-hexano para obtener el producto (0,750 g, 74%) en forma de sólido blanco. m. p. 119 °C (valor lit. 117 °C); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 84,63 (br, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 2H), 1,91 (br, 1H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Paso 4: metanosulfonato de cis-3-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclobutilo:Se añadió trietilamina (1,0 g, 9,93 mmol) a una solución fría (-10 °C) de (cis-3-hidroxiciclobutil)carbamato de tert-butilo (0,62 g, 3,31 mmol) en DCM (30 ml) seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,45 g, 3,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con agua (5 ml) seguido de ácido cítrico diluido (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4y se concentró a presión reducida para obtener el producto (0,800 g, crudo) como sólido blanco que se utilizó como tal en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,73-4,66 (m, 2H), 3,85-3,80 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Paso 5: carbamato de tert-butilo (trans-3-azidocidobutilo):Se añadió NaN3 (0,49 g, 7,54 mmol) a una solución de cis-3-((tert-butoxicarbonil) amino)ciclobutil metanosulfonato (0,8 g, 3,01 mmol) en DMF seca (20 mL) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml x 4) y se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto crudo (0,73 g) en forma de un sólido blanquecino.
Paso 1: 4-nitrobenzoato de trans-3-((tert-butoxicarboml)ammo)ciclobutilo:A una solución enfriada con hielo de(c/s-3-hidroxiciclobutil)carbamato de tert-butilo (1,5 g, 80,11 mmol) y ácido 4-nitrobenzoico (1,47 g, 88,12 mmol) en THF seco (60 mL) se añadió trifenilfosfina (3,15 g, 12,01 mmol) seguida de la adición gota a gota de DIAD (8,09 g, 40,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200). La elución con acetato de etilo al 50 % en n-hexano seguida de lavado con éter dietílico (4 mL * 2) dio el producto (2,3 g, 85%) como sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 58,29-8,27 (q, 2H,J= 8,92 Hz), 8,21-8,19 (q, 2H,J= 8,92 Hz), 5,37-5,32 (m, 1H), 4,77 (br, 1H), 4,41-4,38 (m, 1H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,47-2,40 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); LC-MS (ES, M/Z): [M+H]+ = 336,8.
Paso 2a: Carbamato de trans-tert-but/lo-3-hidroxiciclobutNo:Se añadió 4-nitrobenzoato de trans-3-((tertbutoxicarbonil)amino) ciclobutilo (2,3 g, 68,38 mmol) a una suspensión de K2CO3 (1,41 g, 10,25 mmol) en MeoH (50 mL) y agua (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de un lecho de celita. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto crudo (4,2 g, crudo) en forma de un sólido blanquecino que se usó como tal sin purificación adicional.
Paso 2b: metanosulfonato de trans-3-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclobutilo:se añadió trietilamina (6,8 g, 67,29 mmol) a una suspensión de carbamato de trans-tert-butilo-3-hidroxiciclobutilo (4,2 g, 22.43 mmol) en DCM (100 mL) seguida de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (3,08 g, 26,91 mmol) a -10 °C y la mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con agua (50 mL) seguida de salmuera (30 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo (3,4 g, crudo) como un sólido amarillo que se utilizó como tal en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2c: (3-azidociclobutil)carbamato de cis-tert-butilo:se añadió azida sódica (2,08 g, 32,035 mmol) a una solución de metanosulfonato de trans-3-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclobutilo (3,4 g, 12,81 mmol) en DMF seco (20 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción cruda se diluyó con agua (50 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml x 4) y se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra utilizando MeOH al 10% en DCM como eluyente para obtener el producto (1,0 g, 68% tras dos pasos) como sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 54,66 (br, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 2,76-2,69 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Preparación del ácido trans-3-(3-fenilisoxazol-5-carboxamido)ciclobutano-1-carboxílico
Paso 1: Cloruro de 3-fenilisoxazol-5-carbonilo:Se añadió DMF (0,5 mL) a una solución de ácido 3-fenilisoxazol-5-carboxílico (10 g, 52,86 mmol, 1,00 eq.) y cloruro de oxalilo (8,74 g, 68,86 mmol, 1,30 eq.) en diclorometano (200 mL) y la solución se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar 11,265 g (crudo) de cloruro de 3-fenilisoxazol-5-carbonilo como un sólido amarillo.
Paso 2:3-frans-(3-femlisoxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo:se añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-fenilisoxazol-5-carbonilo (8,21 g, 39,54 mmol, 1,50 eq.) en diclorometano (60 mL) a una solución de3-frans-aminociclobutano-1-carboxilato de tert-butilo (4,5 g, 26,28 mmol, 1,00 eq.) y DIEA (6,79 g, 52,54 mmol, 2,00 eq.) en diclorometano (30 mL) bajo N2. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C y después se apagó con 100 mL de K2CO3 acuoso al 5%. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron al vacío para dar 9,7 g (crudo) de 3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo como sólido amarillo claro. LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 343,1:
Paso 1: Ácido 3-frans-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico: se agitó durante 6 h a temperatura ambiente una solución de 3-frans-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo (9,7 g, 28,33 mmol, 1,00 eq.) y ácido trifluoroacético (30 mL) en diclorometano (100 mL). La mezcla resultante se concentró al vacío, se disolvió en 20 mL de tolueno y los sólidos se recogieron por filtración para obtener 5,116 g (63%) de ácido3-trans-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico como sólido amarillo claro. LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 287,0:
Preparación de (R)-2-metoxipropanohidrazida
Paso 1: (2R)-2-metoxipropanoato de metilo:Se añadió Ag2O (6,1 g, 26,4 mmol, 1,10 eq.) a una solución de yodometano (27,3 g, 192 mmol, 8,00 eq.) y (2R)-2-hidroxipropanoato de metilo (2,5 g, 24 mmol, 1,00 eq.) en acetonitrilo (30 mL) y la solución se agitó durante 16 h a 85 °C en baño de aceite. Los sólidos se filtraron y la mezcla se diluyó con DCM (100 mL). La mezcla resultante se lavó con agua (3 * 50 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para obtener 2 g (70%) de (2R)-2-metoxipropanoato de metilo como aceite incoloro. 1H RMN (400MHz, CDCls): 53,92-3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,42-1,40 (d,J=6,8 Hz, 3H).
Paso 1: (2R)-2-metoxipropanohidrazida:una solución de (2R)-2-metoxipropanoato de metilo (2 g, 16,93 mmol, 1,00 eq.) e hidrato de hidrazina (5,3 g, 84,70 mmol, 5,00 eq.) en etanol (50 mL) se agitó durante 16 h a 70 °C en baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío para obtener 2 g (crudo) de (2R)-2-metoxipropanohidrazida como aceite amarillo claro. LC-MS (ES, m/z): [M+1]+ = 119.
Procedimiento general (1) para el acoplamiento de amidas: Se añadieron EDC-HCl (1,98 mmol), HOBt H2O (1,32 mmol) y la amina apropiada (1,45 mmol) a una solución de ácido 3-fenilisoxazol-5-carboxílico (1,32 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El sólido crudo se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía Combiflash para obtener la amida correspondiente.
Ejemplo 1: W-(2-metoxietil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida:
El compuesto 1 se obtuvo como un sólido blanquecino mediante el procedimiento general 1 (0,120 g, 37,0%); 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 57,82-7,79 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 6,98-6,97 (br, 1H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,57 3,55 (t, 2H), 3,40 (s, 3H); LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=247,2; pureza HPLC: 99,76% a 220 nm y 99,64% a 254 nm.
Ejemplo 2: 3-fenil-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)isoxazol-5-carboxamida:
El compuesto 2 se obtuvo como un sólido blanco siguiendo el procedimiento general 1 (0,110 g, 30,6%); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,82-7,80 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,25-7,21 (d,J=14,9Hz, 1H), 6,95 (br, 1H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 1H); LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 273,2; pureza HPLC: 99,78% a 220 nm y 99,79% a 254 nm.
Ejemplo 3: W-(2-morfolmoetil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida
El compuesto 3 se obtuvo como un sólido blanco utilizando el procedimiento general 1 (0,125 g, 31,5%); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,82-7,80 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,21 (s, 2H), 3,75-3,72 (t, 4H), 3,58-3,53 (q, 2H), 2,61-2,58 (t, 2H), 2,51-2,50 (m, 4H); LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=302,1; pureza HPLC: 99,81% a 220 nm y 99,87% a 254 nm.
Ejemplo 4: W-(3-(1H-imidazol-1 -il)propil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
El compuesto 4 se obtuvo como un sólido blanco usando el procedimiento general 1 (0,127 g, 32,6%); 1H RMN (400 MHz,CDCh) 57,82-7,79 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,22 (s, 1H),7,08 (s, 1H), 6,98-6,97 (m, 1H), 6,79 6,76 (m, 1H), 4,08-4,04 (t, 2H), 3,52-3,47 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H); LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=297,2; pureza HPLC: 98,05% a 220 nm y 97,78% a 254 nm.
Ejemplo 5: W-frans-3-(5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
1a. DPPA, tolueno, TEA
1b tBuOH, 47% Bo Hc
IADPaso 1: (3-oxociclobutil)carbamato de tert-butilo:El DPPA (4,0 g, 1,1 eq.) se añadió gota a gota a una solución fría (-5-5 °C) de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (1,5 g, 1,0 eq.) y TEA (1,5 g, 1,1 eq.) en tolueno (30 mL) y la mezcla se agitó a -5-0 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCOs (2 * 9 mL), agua (1 * 9 mL) y NaCl ac. (1 * 4,5 mL) a 0-10 °C. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se añadió t-BuOH (7,5 mL) al filtrado. La mezcla de reacción se calentó a 90-100 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío a 60-70 °C, se suspendió en TBME (4,5 mL), se filtró y el sólido se secó sobre aire para dar 1,15 g (pureza: rendimiento del 98,5%: 47,2%) de producto como sólido blanco.
Paso 2:(cis-3-hidroxiciclobutíf)carbamatode tert-butilo: se añadió gota a gota una solución de (3-oxociclobutil)carbamato de tert-butilo (200 mg, 1,0 eq.) en THF (1 mL) a una solución fría (por debajo de -70 °C) de NaBH4 (20,4 mg, 0,5 eq.) en THF (1,8 mL) y agua (2 mL), manteniendo la temperatura a -80~-70 °C (aprox. durante 2 h para completar la adición). La mezcla se agitó a-60--50 °C durante 3 h, se añadió agua (2 mL) a la mezcla de reacción y se dejó calentar hasta 15 °C. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 mL, 2 * 1 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 mL). La capa orgánica se concentró al vacío a 35-40 °C, el sólido se disolvió en tolueno (1 mL, 80-90 °C) y se enfrió gradualmente a 25-30 °C durante 2,5 h. La mezcla se agitó durante 2 h a 25-30 °C, se filtró y el sólido se secó al aire para dar el producto (177 mg con relación cis:trans (96,4:3,6), rendimiento: 87,6%) como sólido blanquecino.
Paso 3: (trans-3-azidocidobutil) carbamato de tert-butilo:se agitó durante 20 min a 0-10 °C una solución de PPh3(315 mg) y DIAD (243 mg) en THF (3 mL). Se añadió gota a gota una solución de (cis-3-hidroxiciclobutil)carbamato de tert-butilo (150 mg, 1,0 eq.) y DPPA (265 mg, 1,2 eq.) en THF (1 ml) y la mezcla se calentó a 25-30 °C y se agitó durante 2 h. Se añadió salmuera (3 mL) a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo (3 mL) y se concentró al vacío para dar el aceite crudo. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2 y se eludió con acetato de etilo/éter de petróleo (0%-10%) gradualmente. El producto se suspendió en n-heptano (0,3 mL) y se agitó durante 0,5 h a 20-25 °C. La mezcla se filtró y el sólido se secó al aire para dar el producto en un 85% de rendimiento y relación cis/trans = 4:96 comprobada por 1H RMN.
Paso 4: (trans-3-(5-(hidroximetM)-1H-1,2,3-triazoM-N)ciclobutN)carbamato de tert-butilo:una solución de (trans-3-azidociclobutil)carbamato de tert-butilo (246 mg, 1,0 eq.) y prop-2-in-1-ol (326 mg, 5,0 eq.) en DMF (1,2 mL) se calentó a 90- 95 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío a 65 °C para dar una mezcla -1:1 de 4 y 5 regioisómeros (353 mg). La mezcla se purificó por SFC para dar (trans-3-(5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (101 mg 32% de rendimiento, pureza: 99,9% (205 nm)) como sólido.
Paso 1: (1-(trans-3-am/noc/clobut/l)-1H-1,2,3-triazol-5-il)clorhidrato de metanol:se añadió lentamente (5 porciones) carbamato de tert-butilo (trans-3-(5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (101 mg, 1,0 eq.) a una solución de HCl/dioxano (3,5 mol/L, 2 mL) a 20-30 °C, y después se agitó durante 18 h a 20 30 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 55 °C para dar el producto (93,4 mg, ensayo al 67% basado en base libre, Y: 100%) como un sólido.
Paso 1: W-(trans-3-(5-(hidroximetM)-íH-1,2,3-triazoM-il)ciclobutM)-3-femMsoxazol-5-carboxamida: Se añadió gota a gota DlPEA (388 mg, 3,00 mmol, 3,00 eq.) a una solución a 0 °C de 3-fenilisoxazol-5-carboxilato de litio (190 mg, 0,97 mmol, 1,00 eq.), clorhidrato de [1-[trans-3-aminociclobutil]-1H-1,2,3-triazol-5-il]metanol (204 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq.) y HATU (684 mg, 1,80 mmol, 1,80 eq.) en DMF (5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se diluyó con 50 mL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, H2O/CH3CN = 100: 1 aumentando a H2O/CH3CN = 1:100 en 30 min; Detector, UV 254 nm para obtener 100 mg (30%) de 3-fenil-W-/frans-3-[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 340; 1H RMN (400MHz, DMSO-de): 89,54-9,52 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,45-5,42 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 5,27-5,20 (m, 1H), 4,80-4,71 (m, 1H), 4,56-4,55 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,81-2,75 (m, 2H).
Ejemplo 6:W-frans-3-(5-((R)-1-h¡drox¡et¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)c¡clobut¡l)-3-feml¡soxazol-5-carboxam¡da
Paso 1a: (2R)-2-[(tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]propanoato de metilo:en un matraz de fondo redondo de 250 mL se introdujo una solución de (2R)-2-hidroxipropanoato de metilo (5 g, 48,03 mmol, 1,00 eq.) e imidazol (6.5 g, 95,59 mmol, 2,00 eq.) en diclorometano (100 mL), seguido de la adición gota a gota de una solución de tert-butil(doro)dimetilsilano (8,7 g, 57,72 mmol, 1,20 eq.) en diclorometano (50 mL) a 0 °C La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 * 100 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (3 * 50 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para obtener 7 g (67%) de (2R)-2-[(tertbutildimetilsilil)oxi]propanoato de metilo como aceite incoloro.
Paso 1b:(2R)-2-[(tert-butild¡met¡ls¡l¡l)ox¡]propanoh¡drazida:en un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó una solución de (2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oxi]propanoato de metilo (7 g, 32,06 mmol, 1,00 eq.) en etanol (100 mL). A la solución se añadió hidracina (10 g, 159,81 mmol, 5,00 eq., 80%). La solución resultante se agitó durante 15 h a 90 °C en baño de aceite. La solución resultante se apagó mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 * 100 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para obtener 6,5 g (93%) de (2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oxi]propanohidrazida como aceite incoloro. LC-MS (ES, m/z): [M+1]+ = 219:
Paso 1: (írans-3-(1,3-d¡oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡somdol-2-¡l)c¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo:en un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó bajo nitrógeno una solución de 3-cis-hidroxiciclobutano-1-carboxilato de metilo (8 g, 61,47 mmol, 1,00 eq.00 eq.), 2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (18,1 g, 123,02 mmol, 2,00 eq.) y trifenilfosfina (32,3 g, 123,15 mmol, 2,00 eq.) en THF (100 mL), seguido de la adición de DIAD (24,9 g, 123,14 mmol, 2,00 eq.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). El producto crudo se recristalizó de éter de petróleo/acetato de etilo en la proporción de 10:1 para obtener 7,2 g (45%) de frans-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxilato de metilo como sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): [M+1]+ = 260: 1H-RMN (400MHz, CDCla): 87,85-7,82 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 2H), 5,08-5,04 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H).
Paso 2: Ác¡do frans-3-(1,3-d¡oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡somdol-2-¡l)c¡clobutano-1-carboxíl¡co: en un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de frans-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (7,2 g, 27,77 mmol, 1,00 eq.) en 1,4-dioxano (100 ml). A la solución se le añadió cloruro de hidrógeno acuoso 5 M (10 ml). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 80°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío para obtener 6,2 g (91%) de ácido frans-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxílico como sólido blanco. LC-MS (E<s>, m/z): [M-1]- = 244.
Paso 1: (2R)-2-[(tert-butMdimetNsMN)oxi]-W-[írans-3-(1,3 -dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutil]carbonil]propanohidrazida:en un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de ácido trans-3-(1,3-dioxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-2-¡l)c¡clobutano-1-carboxíl¡co (6.2 g, 25,28 mmol, 1,00 eq.), (2R)-2-[(terfbut¡ldimet¡ls¡l¡l)ox¡]propanoh¡draz¡da (6,61 g, 30,27 mmol, 1,20 eq.) y HATU (14,4 g, 37,89 mmol, 1,50 eq.) en THF (100 mL), seguido de la adición de DIEA (9,81 g, 75,91 mmol, 3,00 eq.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora y media. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se apagó la reacción añadiendo 100 mL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para obtener 7 g (62%) de (2R)-2-[(tert-butild¡met¡ls¡l¡l)oxi]-W-[ trans-3-(1,3-dioxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-2-¡l)c¡clobut¡l]carbon¡l/propanoh/draz/da como aceite incoloro. LC-MS (Es ,m/z):[M+1]+= 446:
Paso 1: 2-[trans-3-[5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-2,3-dihidro-1H -isoindol-1,3-diona: en un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó una solución de (2R)-2-[(tertbutild¡met¡ls¡l¡l)oxi]-W-[[trans-3-(1,3-d¡oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-2-il)c¡clobut¡l]carbon¡l]propanoh¡draz¡da (6,95 g, 15,60 mmol, 1,00 eq.) y TEA (7,89 g, 77,97 mmol, 5,00 eq.) en diclorometano (100 mL), seguido de la adición de una solución de cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (8,92 g, 46,79 mmol, 3,00 eq.) en diclorometano (50 mL) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se apagó la reacción añadiendo 100 mL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, H2O/CH3CN = 100:1 aumentando a H2O/CH3CN = 1:100 en 30 min; Detector, UV 254 nm para obtener 3,28 g (49%) de 2-[ trans-3-[5-[('/R)-1-[(terbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡] etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il] ciclobut¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1,3-d¡ona como aceite incoloro. LC-MS (ES,m/z):[M+1]+= 428: 1H-RMN (400MHz, CDCh): 87,72-7,70 (m, 2H), 7,60-7,58 (m, 2H), 5,04-4,96 (m, 2H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3.26-3,24 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 2H), 1,49-1,48 (d,J= 6,8Hz, 3H), 0,76 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
Paso 5: trans-3-[5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutan-1-amina:en un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de 2-[ trans-3-[5-[('/R)-1-[(tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]et¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]ciclobut¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1,3-d¡ona (1,18 g, 2,76 mmol, 1,00 eq.) en etanol (100 mL). A la solución se añadió hidrato de hidracina (3,45 g, 55,13 mmol, 20,00 eq., 80%). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío para obtener 760 mg (crudo) de trans-3-[5-[('/R)-1-[(terbut¡ld¡met¡ls¡lil)ox¡]et¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]c¡clobutan-1-am¡na como aceite incoloro. LC-MS (ES,m/z):[M+1]+= 298:
Paso 1: W-(frans-3-[5-[(VR)-1-[(tert-butMdimetMsilM)oxi]etM]-1,3,4-oxadiazol-2-N]cidobutM)-3-femMsoxazol-5-carboxamida:en un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 3-fenilisoxazol-5-carbox¡lato de litio (300 mg, 1,54 mmol, 1,20 eq.), 3-[5-[('/R)-1-[(tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi]et¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]c¡clobutan-1-am¡na (380 mg, 1,28 mmol, 1,00 eq.) y HATU (728 mg, 1,92 mmol, 1,50 eq.) en THF (50 mL). A continuación, se añadió DIEA (500 mg, 3,87 mmol, 3,00 eq.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 50 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para obtener 300 mg (50%) de A/-(trans-3-[5-[('/R)-1-[(tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡et¡l]et¡l]-1,3,4-oxadiazol-2-¡l]c¡clobut¡l)-3-fen¡l¡soxazol-5-carboxam¡da como sólido crudo blanquecino.
LC-MS (ES,m/z):[M+1]+= 469:
Paso 1: W-(írans-3-[5-[(íR)-1-hidroxietM]-1,3,4-oxadiazol-2-N]ciclobutM)-3-femNsoxazol-5-carboxamida:en un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de W-(3-[trans-5-[(fR)-1-[(tert-butild¡met¡ls¡l¡l)ox¡]et¡l]-1,3,4-oxadiazol-2-¡l]c¡clobut¡l)-3-fen¡l¡soxazol-5-carboxam¡da (300 mg, 0,64 mmol, 1,00 eq.) y TBAF (1mol/L en tetrahidrofurano, 1 mL) en THF (5 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se diluyó con 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). El producto crudo se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, H2O/CH3CN = 100: 1 aumentando a H2O/CH3CN = 1:100 en 30 min; Detector, UV 254 nm para obtener 149,2 mg (66%) de A/-(trans-3-[5-[('/R)-1-h¡drox¡et¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]ciclobut¡l)-3-fen¡l¡soxazol-5-carboxam¡da como sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 355; 1H RMN (400MHz, DMSO-de): 89,48-9,46 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,95-5,94 (d,J=5.6Hz, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 2,73-2,50 (m, 4H), 1,50-1,48 (d,J= 6,8Hz, 3H).
Ejemplo 7: N-(3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
Paso 1: Cloruro de cianometiltrifenilfosfonio:se añadió doroacetonitrilo (10 g, 0,132 mol) gota a gota a una solución de trifenilfosfina (23,5 g, 0,0895 mol) en (120 mL) tolueno y se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron y se lavaron con (2 * 20 mL) éter dietílico. El compuesto (15 g, 49,58%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H-Mr N (400 MHz, DMs O) 58,02-7,97 (m, 3H), 7,90 7,79 (m, 12H), 5,94 (s, 1H), 5,90 (s, 1H); LC-MS (ES,m/z):[M+H]+= 301,7
Paso 1: 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-acrilonitrilo (4):A una solución agitada de 2-metil-2H-pirazol-3-carbaldehído3(3,8 g, 0,0345 mol) en tolueno (50 mL) se añadió cloruro de cianometil-trifenilfosfonio (12,8 g, 0,0389 mol) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota DBU (1,52 mL, 0,0099 mol) y se calentó a reflujo durante 3 h. Una vez completada la reacción, el tolueno se destiló completamente al vacío. El producto crudo resultante se purificó en combiflash, eludiendo el producto deseado en EtOAc: Hexano al 15% para obtener el producto (1,1 g, 24,01% de rendimiento) como sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,46-7,45 (d,J=176Hz, 1H), 7,3-7,25 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,79-5,75 (d,J=16,34Hz, 1H), 3,93 (s, 3H). LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=134,1.
Paso 1: 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-1-amina:se añadió Ni Raney (1 g, 50 % en suspensión acuosa) a una solución de 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-acrilonitrilo (1,0 g, 0,0075 mol) en etanol (10 mL) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 h, se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con etanol (2 * 10 mL). El filtrado se evaporó al vacío para obtener el compuesto (0,9 g, 86,53 % de rendimiento) en forma de aceite amarillo. El producto crudo se utilizó directamente para el acoplamiento de amidas.
Paso 1: N-(3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida:se añadieron EDCHCl (0,220 g, 0,00115 mol) y HOBt.HzO (0,129 g, 0,00084 mol) a una solución de ácido 3-fenilisoxazol-5-carboxílico (0,150 g, 0,00076 mol) en THF (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mezcla de reacción se añadió 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-1-amina (0,16g, 0,00115mol) y DIPEA (0,590 mL, 0,0023 mol) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y la mezcla se purificó usando combiflash, el producto deseado eludido en EtOAc: hexano al 35% (0,115g, 47,23%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,54-7,53 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,38-7,37 (d,J= 1,84Hz, 1H), 7,15-7,14 (m, 1H), 6,88 (br, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,56-3,51 (q, 2H), 2,71-2,67 (t, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H); LC-MS (ES, m/z):
[M+H]+=316,9; pureza HPLC: 95,83% a 220 nm y 98,85% a 254 nm.
Ejemplo 8: N-(2-metoxietil)-4-fenilfurano-2-carboxamida:
El compuesto 8 se obtuvo como un sólido blanquecino siguiendo el procedimiento general 1. Rendimiento: 57%; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,42 (br, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,66 (d,J=7,6 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 4H), 3,26 (s, 3H); LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=246,0; pureza HPLC 99,32 % a 220 nm y 99,35 % a 254 nm.
Ejemplo 9: 4-fenil-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)furan-2-carboxamida:
El compuesto 9 se obtuvo como un sólido blanquecino siguiendo el procedimiento general 1. Rendimiento: 46%; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,42 (br, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,66 (d,J=7,6 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (t,J=7,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 3H), 1,61 (m, 1H); LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=271,9; pureza HPLC 98,21 % a 220 nm y 98,35 % a 254 nm.
Ejemplo 10: N-(2-morfolinoetil)-4-fenilfurano-2-carboxamida
El compuesto 10 se obtuvo como un sólido blanquecino siguiendo el procedimiento general 1. Rendimiento: 42%; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,35 (m, 2H), 7,67 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 3,56 (s, 4H), 3,36 (s, 2H), 2,46-2,40 (m, 6H); LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=300,7; pureza HPLC 99,42 % a 220 nm y 99,36 % a 254 nm.
Ejemplo 11: N-(3-(1H-imidazol-1 -il)propil)-4-fenilfurano-2-carboxamida:
El compuesto 11 se obtuvo como un sólido blanquecino siguiendo el procedimiento general 1. Rendimiento: 33%; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,54 (t,J=5,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,67 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (t,J=7,2 Hz, 2H), 7,31 (t,J=7,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,02 (t,J=6,8 Hz, 2H), 3,23 (q,J=6,8 Hz, 2H), 1,97 (quinteto,J=6,8 Hz, 2H); LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=296,1; pureza HPLC 99,51 % a 220 nm y 99,21 % a 254 nm.
Ejemplo 12: N-ciclopropil-4-fenilfurano-2-carboxamida:
El compuesto 12 se obtuvo como un sólido blanquecino utilizando el procedimiento general 1 (0,032 g, 19,04%); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,66 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,89-2,85 (m, 1H), 0,89-0,84 (m, 2H), 0,65-0,61 (m, 2H); LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=228,1; pureza HPLC: 99,57% a 220 nm y 99,02% a 254 nm.
Ejemplo 13: M-(7rans-3-(5-(1-(metilsulfoml)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida
Paso 1: W-frans-(3-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oxi]propanehidrazido]carboml]ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida:Se añadieron T3P (50%) (55,6 g, 5,00 eq.), TEA (8,83 g, 87,26 mmol, 5,00 eq.) y (2R)-2-[(tertbutildimetilsilil)oxi]propanohidrazida (4,95 g, 22,67 mmol, 1,30 eq.) a una solución de ácido 3-(3-fenilisoxazol-5-amido)cidobutano-1-carboxílico (5 g, 17,47 mmol, 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (50 mL) y la solución se agitó durante 1,5 horas a 30 °C. A continuación, la reacción se extinguió y se disolvió. La reacción se apagó añadiendo agua, se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar 8,45 g (crudo) deN-trans-(3-[[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oxi]propanehidrazido]carbonil]ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida como sólido amarillo claro; LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 487,1:
Paso 2: W-frans-(3-[5-[(R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida:Se añadieron I2 (20,74 g, 5,00 eq.) y TEA (9,98 g, 98,63 mmol, 6,00 eq.) a una solución de Ph3P (21,56 g, 5,00 eq.) en diclorometano (50 mL), seguida de la adición gota a gota de una solución deN-trans-(3-[(2R)-2-[(terbutildimetilsilil)oxi]propanehidrazido]carbonil]ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida (8 g, 16,44 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (50 mL). La solución resultante se agitó durante 2,5 horas a 0 °C, luego se inactivó mediante la adición de agua y la solución se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar 3,19 g (41 %) de N- trans-(3-[5-[(R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida como sólido marrón; lC-Ms (Es , m/z): [M+1]+ = 469,1:
Paso 3: W-frans-(3-[5-[(ÍR)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida:una solución de N-trans-(3-[5-[(1R)-1-[(terbutildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida (25,3 g, 53,99 mmol, 1,00 eq.3 g, 53,99 mmol, 1,00 eq.) e hidrofluoruro de piridina (15 g, 151,35 mmol, 2,80 eq.) en metanol (50 mL) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se apagó la reacción añadiendo agua, se extrajo con diclorometano y se combinaron las capas orgánicas, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 50 mL de tolueno y los sólidos se recogieron por filtración para dar 1,85 g (10%) deN-trans-(3-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida como sólido amarillo; LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 355,0:
Paso 4: metanosulfonato de R)-1-[5-frans-[3-(3-femlisoxazol-5-amido)ciclobutil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]etilo:Se añadieron TEA (1,28 g, 12,65 mmol, 3,00 eq.) y MsCl (0,725 g, 1,50 eq.) a una solución de N-trans-(3-[5-[(R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida (1,5 g, 4,23 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (50 ml) y la solución se agitó durante 3 horas a 0 °C. Luego, la reacción se detuvo mediante la adición de 200 ml de NH4Cl saturado, se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron al vacío para dar 1,72 g (94%) de metanosulfonato de (R)-1-[5-trans-[ 3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]etilo como un sólido amarillo; LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 433,0:
Paso 5: N-trans-(3-[5-[1-(metilsulfaml)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida:una solución de ('R)-1-[5-trans-[3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metanosulfonato de etilo (400 mg, 0.92 mmol, 1,0o eq.) y NaMeS (132 mg, 2,00 eq.) en DMF (3 mL) se agitó durante 5 horas a 100 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (4:5) para dar 254 mg (71%) de N-trans-(3-[5-[1-(metilsulfanil)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida como sólido amarillo; LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 385,0:
Paso 6:N-(3-[5-trans-[1-(metanosulfonil)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida:una solución de N-(3-[5-trans-[1-(metilsulfanil)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida (230 mg, 0,60 mmol, 1.00 eq.) y MCPBA (0,42 g, 4.00 eq.) en diclorometano (5 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.60 mmol, 1,00 eq.) y se agitó MCPBA (0,42 g, 4,00 eq.) en diclorometano (5 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (25:1) para dar 80 mg (32%) de una mezcla racémica deN-(3-[5-trans-[1-metanosulfonililetil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida como sólido amarillo; LC-Ms (ES,m/z):[M+1]+ = 417,01HRMN (DMSO-de, 400MHz,ppm):59,44 (s, 1H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,65 (s,1H), 7,54-7,52 (m, 3H), 5,16-5,11 (m, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,72-2,65 (m, 4H), 1,74-1,70 (m, 3H); pureza HPLC: 97,1% a 254 nm.
Ejemplo 14: N-('trans-3-(5-((R)-1-metoxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida
Paso 1: 3-fen/7-N-[trans-3-[N-[(2R)-2-metoxipropanoil]hidrazmacarboml]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:Se añadieron TEA (315 mg, 3,11 mmol, 2,97 eq.) y T3P (667 mg) a una solución de ácido trans-3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico (300 mg, 1,05 mmol, 1,00 eq.) y (2R)-2-metoxipropanohidrazida (185 mg, 1,57 mmol, 1,49 eq.) en tetrahidrofurano (5 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y se diluyó con 5 mL de metanol. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron en un horno a presión reducida para dar 200 mg (49%) de 3-fenil-N-[trans-3-[N-[(2R)-2-metoxipropanoil]hidrazinacarbonil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LC-MS (ES,m/z):[M+1]+= 387,2.
Paso 2: 3-fenil-N-[trans-3-[5-[(1S)-1 -metoxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:Se añadió 3-fenil-N-[trans-3-[N-[(2R)-2-metoxipropanoil]hidrazinacarbonil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (150 mg, 0,39 mmol, 1,00 eq.) a una solución de PPh3 (150 mg, 0,57 mmol, 1,47 eq.), I2 (150 mg) y TEA (120 mg, 1,19 mmol, 3,05 eq.) en diclorometano (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0 °C. La mezcla resultante se lavó con agua (2 x 5 ml) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones:
(Waters): Columna: Columna XBridge C18 OBD Prep 10 ^m, 19 mm * 250 mm; fase móvil, agua (0,5% NH4HCO3) y CH3CN; Gradiente; 40% de CH3CN a 45% de CH3CN en 10 min;
Detector, UV 254 nm para dar 101,8 mg (71%) de 3-fenil-N-[trans-3-[5-[(1S)-1-metoxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido amarillo claro. LC-m S (ES,mlz):[M+1]+ = 369,0; 1H RMN (DMSO-de, 300MHz,ppm):59,46-9,44 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,94-7,93 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,55-7.54 (m, 3H), 4,72-4,64 (m, 2H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,73-2,61 (m, 4H), 1,51-1,49 (d,J=6,8 Hz, 3H); pureza HPLC: 99,1% a 254 nm.
Ejemplo 15 y 16: 3-fenN-M-ffrans-3-(5-((S)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etN)-1,3,4-oxadiazol-2-N)ddobutN)isoxazol-5-carboxamida y 3-fenil-W-(frans-3-(5-((R)-1 -(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-N)ddobutN)isoxazol-5-
Se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (491 mg, 2,12 mmol, 1,50 eq.) a una solución de3-fenil-N-/írans-3-/5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida (500 mg, 1,41 mmol, 1,00 eq.) e hidruro de sodio (85 mg, 2,12 mmol, 1,00 eq.) en DMF (10 mL) y la solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL), se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Waters): Columna: Columna XBridge C18 OBD Prep 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (10 mmol/L NH4h Co 3), Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 15% B a 65% B en 8 min; 254/220 nm. Los isómeros se purificaron mediante Chiral-Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Chiralpak IA 2*25cm, 5um; Fase móvil A: Hexano; HPLC, Fase móvil B: EtOH, HPLC Caudal: 18 mL/min; Gradiente: 40 B a 40 B en 15 min; 254/220 nm; RT1: 9.505; RT2: 11,208. Se obtuvieron 19,1 mg (3%) del primer pico como sólido blanco y 16,8 mg del segundo pico como sólido blanco.
Pico delantero:LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 437,1: 1H-RMN (DMSO-de, 300MHz,ppm):57,87-7,86 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4.11-4,02 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 1H), 2,78-2,68 (m, 4H), 1,64-1,62 (d,J= 6,6 Hz, 3H); pureza HPLC: 98,6% a 254 nm.
Segundo pico:LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 437,1; 1H RMN (DMSO-de, 300MHz,ppm):57,86 (br, 2H), 7,48 (br, 3H), 7,37 (s, 1H), 5,00-4.94 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,79-3,77 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 4H), 1,64-1,62 (d,J=6,6 Hz, 3H); pureza Hp Lc : 98,9% a 254 nm.
Ejemplo 17: W-('frans-3-(5-(1-ddobutoxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ddobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
Se añadió hidruro sódico (84 mg, 2,10 mmol, 3,00 eq.) en porciones a una solución fría (0 °C) de ciclobutanol (150 mg, 2,08 mmol, 3,00 eq.) en DMF (10 mL) y la solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió a la mezcla (R)-1-[5-frans-[3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metanosulfonato de etilo (300 mg, 0,69 mmol, 1,00 eq.) y se agitó durante 2 horas más a 25 °C. A continuación, se apagó la reacción mediante DMF (10 mL). La reacción se apagó añadiendo 100 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2x100 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para dar 50,2 mg (18%) de 3-fen¡l-N-/írans-3-[5-(1-c¡clobutox¡et¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-il]c¡clobut¡l]¡soxazol-5-carboxam¡da como sólido blanco; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 409,4; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,46-9,43 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,95 7,92 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 4,78-4,64 (m, 2H), 4,04-3.99 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 1H), 2,71-2,50 (m, 4H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,49-1,47 (d,J=6,6 Hz, 3H), 1,47-1,40 (m, 1H); pureza HPLC: 98,0% a 254 nm.
Ejemplo 18: N-(trans-3-(5-(1-(ciclobutilmetoxi)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
Se añadió (bromometil)ciclobutano (83 mg, 0,56 mmol, 2,00 eq.) a una solución de 3-fenil-N-/trans-3-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]cidobutil]isoxazol-5-carboxamida (100 mg, 0,28 mmol, 1,00 eq.) e hidruro sódico (17 mg, 0,42 mmol, 1,50 eq.) en DMF (2 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó añadiendo agua (20 mL) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3x10 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Waters): Columna: Columna XBridge Prep C18 OBD 19* 150mm, 5um; Fase móvil A: agua (10 mmol/LNH4HCO3), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 40% B a 80% B en 8 min; 254 nm para dar 21,2 mg (18%) de 3-fenil-N/trans-3-[5-[1-(ciclobutilmetoxi)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como sólido blanco; LC-MS (ES,m/z):[M+1]+= 421,0; 1H RMN (DMSO-CÍ6, 300MHz,ppm):59,46-9,43 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,94-7,93 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 3H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,72-4.64 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,49-3,36 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 4H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,75 1,67 (m, 2H), 1,50-1,48 (d,J=6,6Hz, 3H); pureza HPLC: 99,8% a 254 nm.
Ejemplo 19: N-(trans-3-(5-(1 -(oxetan-3-ilmetoxi)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobuti1)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento mostrado en el ejemplo 18.
Ejemplo 20: N-(trans-3-(5-((R)-1-((1-metilazetidin-3-il)metoxi)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
Paso 1: 3-[(metanosulfoniloxi)metil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo: Se añadieron MsCl (549 mg, 4,82 mmol, 1,20 eq.) y TEA (606 mg, 6,00 mmol, 1,50 eq.) a una solución de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (750 mg, 4,01 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (20 mL) y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con carbonato sódico saturado ac. (1 * 30 mL), agua (1 * 30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar 980 mg (92%) de 3-[(metanosulfoniloxi)metil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo como aceite incoloro.
Paso 2: 3-[(1-[5-[trans-3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]etoxi)metil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo: Se añadió 3-[(metanosulfoniloxi)metil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (670 mg, 2,53 mmol, 1,50 eq) a una solución de3-fenil-N-/trans-3-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida (600 mg, 1,69 mmol, 1,00 eq.) y t-BuOK (570 mg, 5,08 mmol, 3,00 eq.) en THF (15 mL). La reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C en un baño de aceite y luego se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La solución resultante se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10 hasta 1:2) para dar 287 mg (32%) de 3-[(1-[5-/trans-3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]etoxi)metil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo como sólido amarillo claro; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 524,2.
Paso 3: 3-fenil-N-[trans-3-[5-[1-(azetidin-3-ilmetoxi)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]cidobutil]isoxazol-5-carboxamida: una solución de 3-[(1-[5-/trans-3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]etoxi)metil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (237 mg, 0,45 mmol, 1,00 eq.) y TFA (1,5 mL) en DCM (4 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó añadiendo 20 mL de carbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 * 10 mL), salmuera (1 * 10 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar 150 mg (78%) de 3-fenil-N-/trans-3-[5-[1-(azetidin-3-ilmetoxi)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como sólido amarillo; LC-Ms (ES,m/z):[M+H]+ = 424,2.
Paso 4: 3-feml-N-/frans3-(5-[1-[(1-metilazetidm-3-il)metoxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida:Se añadió HCHO (57 mg, 0,70 mmol, 1,50 eq.) a una solución de 3-fenil-N-/trans-3-[5-[1-(azetidin-3-ilmetoxi)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida (150 mg, 0,35 mmol, 1,00 eq.) en metanol (3 mL) y se agitó durante 30min. Se añadió NaBH(OAc)3 (150 mg, 0,71 mmol, 2,00 eq.) a la mezcla de reacción y se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Tras eliminar el sólido por filtración, el producto crudo (3 mL) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Waters): Columna: Columna XBridge C18 OBD Prep 10 ^m, 19 mm * 250 mm; Fase móvil A: agua (10 mmol/L NH4HCO3), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 15% B a 45% B en 8 min; 220/254 nm para dar 68,6 mg (44%) de 3-fenil-N-/trans3-(5-[1-[(1-metilazetidin-3-il)metoxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida como sólido blanco; LC-m S (Es ,m/z):[M+H]+= 438,2; 1H r MN (CDOD, 400 MHz): 57,89-7,87 (m, 2H), 7,51-7,50 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 4,85-4,78 (m, 2H), 3,85-3,59 (m, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,87-2,73 (m, 4H), 2,60-2,57 (m, 1H), 2,35-2,33 (m, 3H), 1,61-1,58 (m, 3H); pureza HPLC: 97% a 254 nm.
Ejemplo 21: N-(trans-3-(5-(1 -metilazetidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida trifluoroacetato
Paso 1: 3-fenil-N-[trans-3-(hidrazinecarbonil)ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida:se agitó una solución de ácido trans-3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico (1,706 g, 5,96 mmol, 1,00 eq.) y CDI (1,933 g, 11,92 mmol, 2,00 eq.) en tetrahidrofurano (30 mL) durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió hidrato de hidracina (1,118 g, 22,33 mmol, 3,75 eq.) a la mezcla de reacción y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto se precipitó añadiendo agua y se recogió por filtración para dar 780 mg (44%) de3-fenil-N-/trans-3-(hidrazinocarbonil)ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como sólido blanco; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 301,2.
Paso 2: 3-fenil-N-[trans-3-[[(I-metilazetidin-3-il)formohidrazido]carbonil]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida:Se añadieron ácido 1-metilazetidina-3-carboxílico (172,5 mg, 1,50 mmol, 1,50 eq.), HATU (570 mg, 1,50 mmol, 1,50 eq.) y DIEA (387 mg, 2,99 mmol, 3,00 eq.) a una solución de 3-/en//-N-[trans-3-(hidrazinocarbonil)ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida (300 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq.) en DMF (10 mL) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O= 5:95 aumentando a MeCN/H2O= 95:5 en 30 min; Detector, UV 254 nm para dar 200 mg (50%) de 3-fenil-N-/trans-3-[[(1-metilazetidin-3-il)formohidrazido]carbonil]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida como sólido blanquecino; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 398,0.
Paso 3: 3-fenil-N-[trans-3-[5-(1-metilazetidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida:Se añadieron I2 (232 mg) y TEA (276 mg, 2,73 mmol, 5,99 eq.) a una solución fría (0 °C) de PPh3 (239 mg, 0,91 mmol, 2,00 eq.) en DCM (20 mL). A la mezcla se añadió 3-fenil-N-/trans-3-[[(1-metilazetidin-3-il)formohidrazido]carbonil]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida (181 mg, 0,46 mmol, 1,00 eq.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de DCM, se lavó con NaHSO3 acuoso (2x50 mL) y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una Prep-TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). El producto crudo resultante se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-10): Columna: Columna XBridge C18 OBD Prep 100Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (10 mmol/L NH4HCO3), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 20% B a 30% B en 10 min; 254&220 nm para dar 50 mg (29%) de 3-fenil-N-/trans-3-[5-(1-metilazetidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida como sólido amarillo; LC-MS (ES,m/z):[M-TFA+H]+= 380,1; 1H RMN (300 MHz,DMSO-da, ppm): 5 10,19-10,12 (m, 1H), 9,49-9,47 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,66-7,64 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,54 (t,J= 3,3 Hz, 3H), 4,75-4,62 (m, 6H), 3,78-3,69 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,44-2,72 (m, 4H); pureza HPLC: 97,1% a 254 nm.
Ejemplo 22: W-frans-3-(5-(oxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ddobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida
Paso 1: 3-feml-W-/frans-3-(hidrazmecarboml)ddobutil]isoxazol-5-carboxamida:Se añadió CDI (2,26 g, 13,94 mmol, 2,00 eq.) a una solución de ácido N-trans-3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxflico (preparado de acuerdo con el procedimiento mostrado en el ejemplo 13, 2 g, 6,99 mmol, 1,00 eq.) en THF (3mL) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, seguido de la adición de hidrato de hidrazina (1,33 g, 21,25 mmol, 3,00 eq., 80%). La solución resultante se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente y se apagó con agua. Tras eliminar los sólidos por filtración, la mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se lavó con 10 mL de metanol para dar 960 mg (46%) de 3-fenil-N-[trans-3-(hidrazinacarbonil)ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como sólido blanco; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 301,1.
Paso 2: 3-feml-M-[frans-3-[(oxetano-3-Nformohidrazido)carboml]ddobutil]isoxazol-5-carboxamida:se añadieron ácido oxetano-3-carboxílico (170 mg, 1,67 mmol, 1,00 eq.), T3P (5,3 g, 8,33 mmol, 5,00 eq., 50%) y TEA (838 mg, 8,3 mmol, 5,00 eq.) a una solución de 3-fenil-N-/trans-3-(hidrazinocarbonil)ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida (500 mg, 1,66 mmol, 1,00 eq.) en THF (50mL). La solución resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y se apagó añadiendo 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3x200mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo sólido se lavó con 2mL de metanol para obtener 420 mg (66%) de3-fenil-N-/trans-3-[(oxetan-3-ilformohidrazido)carbonil]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como sólido blanquecino; LC-MS (ES,m/z):
[M+H]+=385,0.
Paso 3: 3-feml-N-[frans-3-[5-(oxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ddobutil]isoxazol-5-carboxamida:Se añadieron I2 (579 mg, 2,28 mmol, 2,50 eq.), TEA (598 mg, 5,91 mmol, 6,50 eq.) y 3-fenil-N-/trans-3-[(oxetan-3-ilformohidrazido)carbonil]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida (350 mg, 0,91 mmol, 1,00 eq.) a una solución fría de PPh3 (597 mg, 2,28 mmol, 2,50 eq.) en diclorometano (30mL) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 minuto. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se apagó añadiendo agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1) para obtener 100,4 mg (30%) de 3-fenil-N-/trans-3-[5-(oxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como sólido blanco; L<c>-MS (ES, mlz): [M+H]+=367,1; 1HRMN (300MHz, DMSO-da, ppm): 59,46-9,44 (d, 1H,J= 7,5 Hz), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 4,95 4,90 (m, 2H), 4,83-4,79 (m, 2H), 4,75-4,51 (m, 2H), 3,78-3,71 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 4H); pureza HPLC: 96,5% a 254 nm.
Ejemplo 23: N-ftrans-3-(5-(1,1-dioxidotietan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida
Paso 1: N-(trans-3-(2-(1,1-dioxidietano-3-carboml)hidrazma-1-carboml)ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida:una solución de ácido tietano-3-carboxílico 1,1 -dióxido (500 mg, 3,4 mmol, 1,00 eq.),3-feni\-N-[trans-3-(hidrazinocarbonil)cidobutil]-isoxazol-5-carboxamida (1,0 g, 3,4 mmol, 1,00 eq.), T3P (10 mL) y TEA (4 mL) en tetrahidrofurano (20 mL) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se apagó añadiendo agua y los sólidos se recogieron por filtración para obtener 30 mg (42%) de N-(trans-3-(2-(1,1-dioxidietano-3-carboni\)hidrazina-1-carboni\)cic\obuti\)-3-feni\isoxazo\-5-carboxamida como sólido amarillo claro. LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 433,1.
Paso 2: N-( trans-3-(5-(1,1-dioxidietano-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida:una solución de N-(trans-3-(2-(1,1-dioxidietano-3-carboni\)hidrazina-1-carboni\)cic\obuti\)-3-feni\isoxazo\-5-carboxamida (400 mg, 0,92 mmol, 1,00 eq.92 mmol, 1,00 eq.) en POC\3 (8 mL) se agitó durante 3 horas a 100 °C en baño de aceite. A continuación, se apagó la reacción añadiendo bicarbonato sódico acuoso/hielo, se extrajo con acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar 105,8 mg (28%) de N-(trans-3-(5-(1,1-dioxidotietan-3-i\)-1,3,4-oxadiazo\-2-i\)cic\obuti\)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida como sólido blanco; lC-MS (ES,m/z): [M+H]+ = 415,2; 1H RMN (DMSO-CÍ6, 400 MHz): 5 9,46-9,42 (m, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,66-7,65 (m, 1H), 7,55-7,54 (m, 3H), 4,75-4,57 (m, 5H), 4,23-4,14 (m, 1H), 3,73 3,52 (m, 1H), 2,70-2,66 (m, 4H); pureza HPLC: 99,2% a 254 nm.
Ejemplo 24 y 25: N-c/s-(3-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida y N-trans-(3-(5-(1 -(1 -(1 -metilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
Paso 1: 1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidina-3-carboxilato de bencilo:una solución de ácido trifluoroacético bencilazetidina-3-carboxilato (1,3 g, 4,26 mmol, 1,00 eq.), 1-meti\piperidin-4-ona (482 mg, 4,26 mmol, 1,10 eq.) y ácido acético (255 mg, 4,25 mmol, 1,00 eq.) en DCE (20 m\) se agitó durante 30 min, seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (1,44 g, 6,79 mmol, 1,60 eq.). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, se apagó la reacción añadiendo agua, se extrajo con diclorometano y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (10:1) para dar 830 mg (68%) de 1-(1-meti\piperidin-4-i\)azetidina-3-carboxilato de bencilo como aceite amarillo; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=289,2.
Paso 2: Ácido 1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidina-3-carboxMico: Se añadió paladio sobre carbono (100 mg) a una solución de 1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidina-3-carboxilato de bencilo (830 mg, 2,88 mmol, 1,00 eq.) en metanol (20 mL), se desgasificó la solución y se volvió a llenar con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se filtraron los sólidos. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar 570 mg (crudo) de ácido 1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidina-3-carboxílico como aceite amarillo claro; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=199,1.
Paso 3: 3-fenil-N-[trans-3-([[1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]formohidrazido]carbonil)cidobutil]-isoxazol-5-carboxamida:una solución de 3-fenil-N-/frans-3-(hidrazinecarbonil)ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida (409 mg, 1,36 mmol, 1,00 eq.36 mmol, 1,00 eq.), ácido 1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidina-3-carboxílico (270 mg, 1,36 mmol, 1,00 eq.), T3P (4,3 g, 6,76 mmol, 5,00 eq., 50%) y Te a (688 mg, 6,80 mmol, 5,00 eq.) en tetrahidrofurano (10 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se apagó añadiendo agua, se extrajo con acetato de etilo, se combinaron las capas acuosas y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, metanol/H2O = 5:95 aumentando a metanol/H2O= 95:5 en 30 min; Detector, UV 254 nm para dar 220 mg (34%) de 3-fenil-N-/frans-3-([1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]formohidrazido]carbonil)ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida como sólido amarillo claro; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=481,2.
Paso 4: se agitó durante 1 hora a 100 °C una solución de 3-fenil-N-/frans-3-([[1-(1-metilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]formohidrazido]carbonil)ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida (160 mg, 0,33 mmol, 1,00 eq.) en POCl3 (8 mL). La reacción se apagó añadiendo agua/hielo y el pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato sódico acuoso. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-10): Columna, XBridge Shield RP18 Columna OBD, 5um, 19*150mm; fase móvil, agua (0,05% NH4HCO3 ) y A<c>N (27,0% ACN hasta 37,0% en 8 min); Detector, UV 254/220 nm para dar 19,6 mg (13%) de primer pico como sólido blanco y 4,2 mg (3%) de segundo pico como sólido blanquecino.
Pico delantero:LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=463,2; 1HRMN (300MHz, DMSO-de,ppm):5 9,45-9,43 (d, 1H,J=7,5Hz), 7.95- 7,92 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 3H), 4,67-4,64 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 3H), 2,68-2,62 (m, 5H), 2,12 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,21-1,11 (m, 2H); pureza HPLC: 97,8% a 254 nm.
Segundo pico:LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=463,2; 1H RMN (300MHz, DMSO-de,ppm):59,47-9,44 (d, 1H,J= 7,8Hz), 7.95- 7,92 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 4,72-4,64 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,71-2,66 (m, 6H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,89-1,75 (m, 4H), 1,29-1,25 (m, 2H); pureza HPLC: 95,1% a 254 nm.
Ejemplo 26: 3-fenil-N-(trans-3-(5-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil)isoxazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al mostrado en el ejemplo 20.
Ejemplo 27: W-(fr3ns-3-(5-(1-(c¡clobut¡lmet¡l)azet¡dm-3-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)c¡clobut¡l)-3-feml¡soxazol-5-carboxamida
Paso 1: 1-tert-butil azetidina-1,3-d¡carbox¡lato de 3-bencilo: una solución de ácido 1-[(tert-butoxi)carbonil]azetidina-3-carboxílico (5 g, 24,85 mmol, 1,00 eq.), BnBr (4,65 g, 27,19 mmol, 1,10 eq.) y DBU (5,67 g, 37,24 mmol, 1,50 eq.) en tolueno (80mL) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A continuación, se apagó la reacción añadiendo agua, se extrajo con acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6) para dar 5,4 g (75%) de 1-tert-butil azetidina-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo como aceite incoloro; LC-MS (ES,m/z):[M+H-Boc]+= 192,0.
Paso 2: Azet¡d¡na-3-carbox¡lato de benc¡lo y ác¡do 2,2,2-tr¡fluoroacét¡co:una solución de azetidina-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo y 1 -tert-butilo (5,4 g, 18,53 mmol, 1,00 eq.) y ácido trifluoroacético (7 mL) en diclorometano (50 mL) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar 7 g (crudo) de azetidina-3-carboxilato de bencilo del ácido 2,2,2-trifluoroacético como aceite amarillo claro; LC-MS (ES,m/z):[M+H-TFA]+ = 191,8.
Paso 3: 1-(c¡clobut¡lmet¡l)azet¡d¡na-3-carbox¡lato de benc¡lo: una solución de ciclohexilmetil azetidina-3-carboxilato de ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,3 g, 4,18 mmol, 1,00 eq.), ciclobutanocarboxaldehído (358 mg, 4,26 mmol, 1,00 eq.) y ácido acético (255 mg, 4,25 mmol, 1,00 eq.) en d Ce (20mL) se agitó durante 30 min, y después se añadió NaBH(OAc)3 (1,44 g, 6,79 mmol, 1,60 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se apagó la reacción añadiendo agua, se extrajo con diclorometano y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1) para dar 650 mg (59%) de 1-(ciclobutilmetil)azetidina-3-carboxilato de bencilo como aceite incoloro; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=260,1.
Paso 4: Ác¡do 1-(c¡clobut¡lmet¡l)azet¡d¡na-3-carboxíl¡co: a una solución de 1-(ciclobutilmetil)azetidina-3-carboxilato de bencilo (650 mg, 2,51 mmol, 1,00 eq.) en metanol (10mL) se añadió Paladio sobre carbono (65 mg) y la solución se desgasificó y se volvió a llenar con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se concentraron al vacío para obtener 425 mg (99%) de ácido 1-(ciclobutilmetil)azetidina-3-carboxílico como sólido blanco; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=170,1.
Paso 5: 3-fen//-W-[fr3ns-3-([[1-(c¡dobut¡lmet¡l)azet¡dm-3-¡l]formoh¡draz¡do]carboml)c¡clobut¡l]-¡soxazol-5-carboxam¡da:una solución de 3-fenil-A/-[('frans-3-(hidrazinecarbonil)ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida (300 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq.), ácido 1-(ciclobutilmetil)azetidina-3-carboxílico (200 mg, 1,20 mmol, 1,20 eq.), T3P (3,18 g, 5,00 mmol, 5,00 eq., 50%) y TEA (505 mg, 4,99 mmol, 5,00 eq.) en tetrahidrofurano (10mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se apagó añadiendo agua, se extrajo con acetato de etilo, se combinaron las capas acuosas y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, M eCN/^O = 5:95 aumentando a MeCN/H2O = 95:5 en 30 min; Detector, UV 254 nm para obtener 210 mg (47%) de 3-fenil-A/-/frans-3-([1-(ciclobutilmetil)azetidin-3il]formohidrazido]carbonil)cidobutil]-isoxazol-5-carboxamida como sólido amarillo claro; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+=452,1.
Paso 6: 3-fen/7-N-/trans-3-[5-[1-(ciclobutilmetil)azetidm-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida:Se añadieron I2 (401 mg, 1,58 mmol, 2,50 eq.), TEA (415 mg, 4,10 mmol, 6,50 eq.) y 3-fenil-N-[trans-3-([1-(cidobutilmetil)azetidin-3-il]formohidrazido]carbonil)cidobutil]-isoxazol-5-carboxamida (285 mg, 0,63 mmol, 1,00 eq.) a una solución de Ph3P (414 mg, 1,58 mmol, 2,50 eq.) en diclorometano (20mL) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se lavó con agua y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (25:1). El producto crudo resultante se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-10): Columna, X Bridge Prep C18 OBD Column, 19*150mm, 5um; fase móvil, agua (0,05%NH4HCO3) y ACN (30% ACN hasta 80% en 8 min); Detector, UV 254 nm para dar 125.6 mg (46%) de 3-fenil-N-[trans-3-[5-[1-(ciclobutilmetil)azetidin-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida como sólido blanco; Lc -MS (Es ,m/z):[M+H]+=434,3; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6, ppm):59,45-9,43 (d, 1H,J=7,6 Hz), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,55-7,54 (m, 2H), 4,71-4,63 (m, 1H), 3,88 3,81 (m, 1H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,59-3,55 (t, 2H,J= 7,2 Hz), 3,31 (s, 1H), 3,29-3,26 (d, 1H,J= 6,8 Hz), 2,70-2,63 (m, 4H), 2,45-2,43 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H); pureza HPLC: 99,3% a 254 nm.
Ejemplos 28 y 29 N-(c/s-3-(5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida yN-(c/s-3-(4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
Paso 1: Clorhidrato de1-[c/s-3-am/noc/clobut/l]-1H-1,2,3-triazol-5-il]metanol:se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución de N-[c/s-3-[4/5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]carbamato de tert-butilo (preparado siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 36; 400 mg, 1,49 mmol, 1,00 eq.49 mmol, 1,00 eq.) en cloruro de hidrógeno/MeOH (5 mL) durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y se diluyó con 3 mL de dioxano. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron en estufa a presión reducida para dar 301 mg (crudo) de clorhidrato de 1-[c/s-3-aminociclobutil]-1H-1,2,3-triazol-5-il]metanol como sólido blanco; LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 167,1:
Paso 2: 3-feml-N-/c/s-3-[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida y3-fen/l-N-/c/s-3-[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida:Se añadió DIEA (787 mg, 6,09 mmol, 3,00 eq.) gota a gota a una solución fría (10 °C) de clorhidrato de [1-[c/s-3-aminociclobutil]-1H-1,2,3-triazol-4/5-il]metanol (410 mg, 2,00 mmol, 1,00 eq.) en N<m>P (4 mL) y se agitó durante 30 min a 25 °C, seguido de la adición de una solución de cloruro de 3-fenilisoxazol-5-carbonilo (310 mg, 1,64 mmol, 1,00 eq.) en NMP (1 mL) gota a gota con agitación de 0 a 10 °C. La reacción se agitó durante 30 minutos y después se apagó añadiendo 0,5 mL de metanol. La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min y luego se añadieron 40 mL de agua. El sólido crudo se recogió por filtración y se purificó por prep-HPLC: Columna: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Columna 19*150 mm, 5um, 13nm; Fase móvil A: agua (10 mmol/L NH4HCO3), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 22% B a 47% B en 8 min; 254 nm para dar 152 mg (22%) de 3-fenil-N-[cis-3-[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como un sólido blanco y 143,15 mg (28%) de 3-fenil-N-[cis-3-[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como un sólido blanco.
3-fenil-N [cis-3-[5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida:LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 340,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 59,48-9,45 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,66 7,62 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,46-5,42 (m, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H), 4,58-4,57 (d,J=5,4 Hz, 2H), 4,45-4,35 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 4H); pureza HPLC: 99,2% a 254 nm.
3-fenil-N [ds-3-[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazoM-il]ddobutil]isoxazol-5-carboxamida:LC-MS (ES,m/z):[M+1]+ = 340,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm): 59,41-9,39 (d,J=8,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,23-5,19 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 4,55-4,53 (d,J=5,4 Hz, 2H), 4,45-4,37 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H); pureza HPLC: 99,3% a 254 nm.
Ejemplos 30 y 31 N-ftrans-3-(5-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazoM-il)ddobutil)-5-femlisoxazol-3-carboxamida yN-(trans-3-(4-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazoM-il)cidobutil)-5-femlisoxazol-3-carboxamida
Paso 1: oxetano-3-carbaldehído:se agitó durante 2 horas a 25 °C una solución de oxetano-3-ilmetanol (2 g, 22,70 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (20 mL) y 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (11,7 g, 27,59 mmol, 1,00 eq.). Los sólidos se filtraron y la mezcla se concentró al vacío para dar 2,1 g (crudo) de oxetano-3-carbaldehído como aceite amarillo.
Paso 2: 3-etiniloxetano:se agitó durante 3 horas a 25 °C una solución de oxetano-3-carbaldehído (2,1 g, 24,39 mmol, 1,00 eq.), carbonato potásico (6,6 g, 47,75 mmol, 2,00 eq.) y (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (7 g, 36,44 mmol, 1,50 eq.) en metanol (30 mL). La solución resultante se diluyó con 150 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2x100 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar 820 mg (41%) de 3-etiniloxetano como aceite incoloro.
Paso 3:trans-3-az/doc/c/obutano-1-am/na:se agitó una solución de N-/trans-3-azidociclobutil]carbamatode tert-butilo (1 g, 4,71 mmol, 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (20 mL)/ HCl acuoso conc. (5 mL) durante 2 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar 800 mg (crudo) de cis-3-azidociclobutano-1-amina como aceite amarillo.
Paso 4:3-fen//-N-[trans-3-az/doc/c/obut//]-isoxazol-5-carboxamida:Se añadieron HATU (1,37 g, 3,60 mmol, 1,50 eq.), DIEA (928 mg, 7,18 mmol, 3,00 eq.) y ácido 3-fenil-isoxazol-5-carboxílico (453 mg, 2,39 mmol, 1,00 eq.) a una solución de trans-3-azidociclobutan-1-amina (800 mg, 7,13 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (15 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 150 mL de H2O, se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con éter de petróleo: acetato de etilo (10:1) para obtener 390 mg (19%) de3-fenil-N-/trans-3-azidociclobutil]-isoxazol-5-carboxamida como sólido amarillo; lC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 284,1.
Paso 5: 5-fenil-N [trans-3-[4-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-3-carboxamida y 5-fenil-N-[ trans-3-[5-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-3-carboxamida:una solución de 3-fenil-N-[(trans-3-az/doc/c/obut//]isoxazol-5-carboxamida (283 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq.) y 3-etiniloxetano (410 mg, 4,99 mmol, 5,00 eq.) en DMF (10 mL) se agitó durante 16 horas a 100 °C. La solución resultante se diluyó con 100 mL de H2O, se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:5). Los isómeros resultantes se separaron por Chiral-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-032): Columna, Phenomenex Lux 5u Cellulose-4 AXIA Packed, 250*21,2 mm, 5um; fase móvil, Hex y etanol (mantener 50,0% de etanol en 20 min); Detector, UV 254/220 nm para obtener 16,8 mg (5%) de 5-fenil-N-[trans-3-[5-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]cidobutil]isoxazol-3-carboxamida como sólido blanco y 29,1 mg (8%) de 3-fenil-N-[trans-3-[4-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como sólido blanco.
5-fenil-N-[trans-3-[5-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-3-carboxamida:LC-MS (ES, m/z):
[M+H]+ = 366,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 89,51-9,49 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,57 7,56 (m, 3H), 4,97-4,93 (m, 3H), 4,75-4,70 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 2H), 4,48-4,42 (m, 1H), 2,86-2,74 (m, 4H); pureza HPLC: 99,5% a 254 nm.
5-fenil-N-[trans-3-[4-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-3-carboxamida:LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 366,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,52-9,50 (d,J=6,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,34-5,24 (m, 1H), 4,92-4,88 (m, 2H), 4,76-4,65 (m, 3H), 4,42-4,32 (m, 1H), 2,91 2,75 (m, 4H); pureza HPLC: 98% a 254 nm.
Ejemplo 32 y 33: W-(fr3ns-3-(4-(1-met¡lazet¡dm-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azoM-¡l)c¡dobut¡l)-3-feml¡soxazol-5-carboxamida y W-(fr3ns-3-(5-(1-met¡lazet¡dm-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)c¡dobut¡l)-3-feml¡soxazol-5-carboxam¡da
Paso 1: 3-form¡lazet¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo: se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente una solución de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (3,74 g, 19,97 mmol, 1,00 eq.) y reactivo de Dess-Martin (12,72 g, 30,00 mmol, 1,50 eq.) en diclorometano (100 mL). Los sólidos se filtraron y la mezcla resultante se concentró al vacío para dar 3,8 g (crudo) de 3-formilazetidina-1-carboxilato de tert-butilo como sólido blanco.
Paso 2: 3-et¡n¡lazet¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo: una solución de 3-formilazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (3,7 g, 19,98 mmol, 1,00 eq.), carbonato de potasio (8,28 g, 59,91 mmol, 3,00 eq.) y (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (5,76 g, 29,98 mmol, 1,50 eq.) en metanol (50 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 200 mL de éter, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 * 200 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar 3,282 g (crudo) de 3-etinillazetidina-1-carboxilato de tert-butilo como aceite amarillo.
Paso 3: 3-[1-[fr3ns-3-(3-feml¡soxazol-5-am¡do)ddobut¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4/5-¡l]azet¡dma-1-carbox¡lato de tertbut¡lo: una solución de 3-fenil-N-[trans-3-azidociclobutil]isoxazol-5-carboxamida (327 mg, 1,15 mmol, 1,00 eq.) y 3-etinilazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (627 mg, 3,46 mmol, 3,00 eq.) en DMF (4 ml) se colocó en un reactor de microondas durante 6 horas a 140 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar 553 mg (crudo) de una mezcla de 3-[1-[trans-3- (3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutil]-1H-1,2,3-triazol-5-il]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo y 3-[1-[trans-3-(3fenilisoxazol-5-amido)cidobutil]-1H-1,2,3-triazol-4-il]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de un sólido amarillo; LC-MS (ES, m/z): [M+H]+=465,3.
Paso 4: Clorhidrato de 3-fenil-W-[írans-3-[4/5-(azetidm-3-M)-1H-1,2,3-triazoM-N]ciclobutN]isoxazol-5-carboxamida:una solución de la mezcla de 3-['/-frans-3-(3-fenilisoxazol-5-amido)ciclobutil]-1H-1,2,3-triazol-4/5-il]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (553 mg, 1,19 mmol, 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (10 mL)/cloruro de hidrógeno acuoso (6N, 6 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar 551 mg (crudo) de una mezcla de clorhidrato de 3-fenil-N-/frans-3-[4/5-(azetidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida como sólido marrón; LC-MS (ES,m/z):[M-HCl+H]+ =365,3.
Paso 5: N-(trans-3-(4-(1-metilazetidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida y N-(trans- 3-(5-(1-metilazetidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida:una solución de la mezcla de clorhidrato de3-fenil-N-/frans-3-[4/5-(azetidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida, POM (302 mg, 6.86 mmol, 4,99 eq.) y ácido acético (165 mg, 2,75 mmol, 2,00 eq.) en DCM (20 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió NaBHCN (346 mg, 5,49 mmol, 4,00 eq.) a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-10): Columna, XBridge C18 o Bd Prep Column, 19 mm * 250 mm; fase móvil, agua (10 mmol/L NH4HCO3) y a Cn (40,0% ACN hasta 90,0% en 8 min); Detector, UV 254/220 nm. Se obtuvieron 50 mg de primer pico crudo, 20 mg (4%) de segundo pico como sólido blanco y 75 mg (15%) de tercer pico) como sólido blanco. A continuación, el primer pico crudo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-10): Columna, XBridge C18 OBD Prep Column, 19 mm * 250 mm; fase móvil, agua (0,05% TFA) y ACN (20,0% ACN hasta 50,0% en 10 min); Detector, UV 254/220 nm para dar 30 mg de producto como aceite amarillo.
Primer pico (estructura putativa):
Segundo pico (estructura putativa):LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 379,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm): 8,05(s, 1H), 7,89-7,88 (d,J= 2,8 Hz, 2H), 7,52-7,51 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 5,11 (br, 1H), 4,90-4,88 (m, 1H), 4,74-7,54 (m, 1H), 4,54-4,46 (m, 2H), 4,36-4,25 (m, 2H), 3,10-2,91 (m, 5H), 2,89-2,88 (m, 2H); pureza HPLC: 99,4% a 254 nm.
Tercer pico: N (trans-3-(4-(1-metilazetidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida:LC-MS [M+H]+ = 379,3; 1H RMN (400MHz,DMSO-de, ppm): 8 9,53-9,51 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96-7,74 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 3,64-3,56 (m, 3H), 3,12 3,09 (m, 2H), 2,88-2,75 (m, 4H), 2,08 (s, 3H); pureza HPLC; 98,7% a 254 nm.
Ejemplos 34: N-(trans-3-(5-(1 -(metilsulfonil)etil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
Preparación de los intermedios A y B:
Paso 1:N-[trans-3-[4/5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]carbamato:una solución deN-[trans-3-azidocidobutiljcarbamato de tert-butilo (2 g, 9,42 mmol, 1,00 eq.) y (2R)-but-3-yn-2-ol (3,3 g, 47,08 mmol, 5,o0 eq.) en DMF (5 mL) se agitó durante una noche a 100 °C en baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:1) para dar 2,1 g (79%) de una mezcla de N-[trans-3-[4/5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]carbamato de tert-butilo como sólido amarillo claro; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 283,2.
Paso 2: (1R)-1-[1-[trans-3-am/noc/clobut/|]-1H-1,2,3-triazol-4/5-il]etanol:se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente una solución de la mezcla de N-[trans-3-[4/5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]carbamato de tert-butilo en dioxano (10 mL)/cloruro de hidrógeno acuoso (6N, 3 mL). La mezcla resultante se concentró al vacío para dar 1,45 g (crudo) de una mezcla de (1R)-1-[1-[trans-3-aminociclobutil]-1H-1,2,3-triazol-4/5-il]etanol como sólido amarillo claro; LC-MS-PH (ES,m/z):[M+H]+ = 183,1.
Paso 3: N-(trans-3-(5-((R)-1-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida (A) y N-(trans-3-(4-((R)-1-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida (B):Se añadieron gota a gota D<i>EA (2,55 g, 3,00 eq.) y cloruro de 3-fenilisoxazol-5-carbonilo (1,77 g, 8,53 mmol, 1,30 eq.) a una solución fría (0 °C) de una mezcla de (1R)-1-[1-[trans-3-aminociclobutil]-1H-1,2,3-triazol-4/5-il]etanol en diclorometano (20 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0 °C. La mezcla resultante se lavó con cloruro de hidrógeno acuoso (2N) (1x50 mL) y carbonato de potasio (5%) (1x100 mL). La mezcla resultante se lavó con cloruro de hidrógeno acuoso (2N) (1x50 mL) y carbonato de potasio (5%) (1x100 mL), se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por prep-HPLC para dar 0,236 g (10%) de N-(trans-3-(5-((R)-1-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida y 0,333 g (14%) de N-(trans-3-(4-((R)-1-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida como sólido blanco; LC-MS (ES,m/z): [M+H]+ = 354,2.
Preparación de N-(trans-3-(5-(1-(metilsulfoml)etil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-femlisoxazol-5-carboxamida:
Paso 4: N-(trans-3-(5-((R)-1-cloroetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida:Se añadió gota a gota MsCl (81,3 mg, 2,00 eq.) a una solución a 0 °C de 3-fenil-N-[(trans-3-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida (126 mg, 0,36 mmol, 1,00 eq.) y TEA (108 mg, 3,00 eq.) en diclorometano (20 mL) y la solución se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 30 ml de diclorometano, se lavó con CuSO4 acuoso (2x30 mL) y se concentró al vacío para dar 151 mg (crudo) de N-(trans-3-(5-((R)-1-cloroetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)cidobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida como aceite marrón;<l>C-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 372,1.
Paso 5:una solución de N-(trans-3-(5-((R)-1-doroetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)cidobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida (151 mg, 0,41 mmol, 1,00 eq.) y NaSMe (50 mg, 2,00 eq.) en DMF (5 mL) se agitó durante 5 horas a 100 °C en baño de aceite. La reacción se apagó añadiendo 20 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2x10 mL) y se concentró al vacío para dar 189 mg (crudo) de 3-fen¡l-N-/frans-3-/5-[1-(met¡lsulfan¡l)et¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]c¡clobut¡l]-¡soxazol-5-carboxam¡da como aceite marrón; LC-MS (ES,m/z): [M+H]+ = 384,4.
Paso 6:Se añadió mCPBA (338 mg, 1,96 mmol, 4,00 eq.) en varios lotes a una solución a 0 °C de3-fenil-N-[trans-3-[5-[1-(metilsulfanil)etil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]isoxazol-5-carboxamida (189 mg, 0,49 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (10 mL) y la mezcla se agitó 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de diclorometano, se lavó con Na2S2O3 acuoso (1x50 mL) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Agua): Columna, Xbridge Prep C18, 5 um, 19* 150 mm; fase móvil, agua con 0,08% NH4HCO3 y CH3CN (30% CH3CN hasta 70% CH3CN en 10 min, hasta 95% en 2 min y hasta 30% en 2 min); Detector, UV 254 nm y 220 nm para dar 23.3 mg (11%) de 3-fenil-N-/trans-3-[5-[1-metanosulfoniletil]-1H-1,2,3-triazoí-1-il]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida como sólido blanco; LC-MS (ES,m/z):[m H]+ = 416,2; 1H RMN (DMSO-de,400 MHz): 89,52-9,49 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 7,95-7,93 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,36-5,29 (m, 1H), 4,93-4,87 (m, 1H), 4,85-4,76 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,92-2,78 (m, 4H), 1,69-1,67 (d,J= 7,2 Hz, 3H); pureza HPLC: 99,2% a 254 nm.
Ejemplo 35: W-(frans-3-(4-(1-(metMsulfoml)etM)-1H-1,2,3-tnazoM-N)cidobutM)-3-femNsoxazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al mostrado en el ejemplo 34 utilizando el intermedio B como material de partida. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Agua): Columna, Xbridge Prep C18, 5 um,19*150 mm; fase móvil, agua con 0,08% NH4HCO3 y CH3CN (30% CH3CN hasta 75% CH3CN en 10 min, hasta 95% en 2 min y hasta 30% en 2 min); Detector, UV 254 nm y 220 nm para dar 54,5 mg (17,6%) de 3-fenil-N-/írans-3-[5-[1-metanosulfoniletil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]-isoxazol-5-carboxamida como sólido blanco; LC-MS (ES,m/z):[M+H]+ = 416,2; 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 89,54-9,52 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,37-5.29 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,88-2,81 (m, 4H), 1,68-1,66 (d,J=7,2 Hz, 3H); pureza HPLC: 98,4% a 254 nm.
Ejemplo 36: 3-(4-fluorofenM)-W-(írans-3-(5-((R)-1-hidroxietM)-1,3,4-oxadiazol-2-N)ddobutN)isoxazol-5-carboxamida
El compuesto del titulo se preparó usando una metodología similar a la mostrada en el ejemplo 13 y se purificó por Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, H2O/CH3CN = 100:1aumentando a H2O/CH3CN = 1:100 en 30 min; Detector, UV 254 nm para dar 37,7 mg (25%) como sólido blanco; LC-MS (ES,m/z):
[M+1]+ = 373,0; 1H RMN (400MHz, DMSO-de): 89,49-9,47 (d,J=7,6 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,42 7,37 (m, 2H), 5,97-5,95 (d,J= 6 Hz, 1H), 7,96-4,89 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 2,73-2,60 (m, 4H), 1,50-1,48 (d,J= 6,4 Hz, 3H); pureza HPLC: 99,8% a 254 nm.
Ejemplos 37 y 38 N-((1S,3s)-3-((5-((R)-1-hidroxietN)-1,3,4-oxadiazol-2-N)metN)cidobutM)-3-femNsoxazol-5-carboxamida y N-((1R,3r)-3-((5-((R)-1-hidroxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
Paso 1: 2-(3-((tert-ButoxicarbonM)ammo)cidobutiNdeno)acetato de etilo.En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó una solución de N-(3-oxociclobutil)carbamato de tert-butilo (13 g, 70,19 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (100 mL), después se añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (CEMTPP) (25,7 g, 73,77 mmol, 1,05 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100°C. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:5), obteniéndose 16,7 g (93%) de 2-(3-[(tertbutoxi)carbonil]amino]ciclobutilideno) acetato de etilo como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 256,2.
Paso 2: 2-(3-((tert-Butoxicarbonil)amino)ciclobutil)acetato de etilo.En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de 2-(3-[(tert-butoxi)carbonil]amino]ciclobutilideno)acetato de etilo (16,7 g, 65,41 mmol, 1,00 equiv, como se preparó anteriormente) en MeOH (100 mL), después se añadió Pd sobre carbono (1 g). La solución se desgasificó y se volvió a llenar con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA. Los sólidos se eliminaron por filtración y la solución resultante se concentró a presión reducida para obtener 15,5 g (92%) de 2-(3-[(tert-butoxi)carbonil]amino]ciclobutil) acetato de etilo como aceite incoloro. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 258,2.
Paso 3: ácido 2-(3-[(tert-Butoxi)carbonil]amino]ciclobutil)acético.En un matraz de fondo redondo de 500 mL se colocó una solución de 2-(3-[(tert-butoxi)carbonN]airiino]ddobutN)acetato de etilo (15,5 g, 60,23 mmol, 1,00 equiv) en THF/H2O (150/50 mL) y LiOH (2,16 g, 90,20 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta y, a continuación, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. La solución resultante se diluyó con 200 mL de NaHSO4 acuoso, se extrajo con 3x150 mL de EtOAc y se combinaron los extractos orgánicos. La solución se lavó con 2x100 mL de salmuera, se secó y se concentró a presión reducida, obteniéndose 13,8 g (crudo) de ácido 2-(3-[(tertbutoxi)carbonil]amino]ciclobutil)acético como aceite incoloro. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 230,1.
Paso 4: N-(3-[2-[(2R)-2-[(tert-Butildimetilsilil)oxi] propanohidrazido]-2-oxoetil]ciclobutil]carbamato de tertbutilo.En un matraz de fondo redondo de 500 mL se introdujo una solución de ácido 2-(3-[[(tertbutoxi)carbonil]amino]ciclobutil)acético (13 g, 56,70 mmol, 1,00 equiv) en THF (250 mL). A esta solución se añadieron (2R)-2-[(terbutildimetilsilil)oxi]propanohidrazida (18,6 g, 85,18 mmol, 1,50 equiv), TeA (28,9 g, 285,60 mmol, 5,00 equiv) y T3P (72 g, 113,21 mmol, 2,00 equiv). La reacción se agitó durante 2 h a TA, después se diluyó con 400 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (3x300 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (2:1) obteniéndose 14,5 g (60%) de N-(3-[2-[(2R)-2-[(terbutildimetilsilil)oxi]propanehidrazido]-2-oxoetil]ciclobutil)carbamato de tert-butilo como aceite amarillo. LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 430,3.
Paso 5: N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]ciclobutil]carbamato de tertbutilo.En un matraz de fondo redondo de 250 mL y 3 cuellos, purgado y mantenido con nitrógeno, se introdujo una solución de PPh3 (2,84 g, 10,83 mmol, 2,00 equiv) en DCM (100 mL). A esta solución se añadieron I2 (2,75 g, 10,83 mmol, 2,00 equiv), TEA (3,7 g, 36,56 mmol, 5,00 equiv) y N-[3-([N-[(2R)-2-[(terbutildimetilsilil)oxi]propanoil]hidrazinocarbonil]metil)ciclobutil]carbamato de tert-butilo (3,1 g, 7,22 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA, después se diluyó con 150 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2x150 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con éter de petróleo/EtOAc (5:1) obteniéndose 2 g (67%) de N-[3-([5-[(1R)-1-[(terbutildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]carbamato de tert-butilo como aceite amarillo. lCm S (ES,m/z):[M+H]+ = 412,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 85,11-5,02 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,58-1,56 (d,J=7,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
Paso 6: 3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutan-1-amina.En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]carbamato de tert-butilo (2 g, 4,86 mmol, 1,00 equiv) en DCM (50 mL), después se añadió TFA (3 mL, 8,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener 2,5 g (crudo) de 3-([5-[(1R)-1-[(terbutildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutan-1-amina como aceite amarillo crudo. LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 312,2.
Paso 7: N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de 3-([5-[(1R)-1-[(tertbutildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutan-1-amina (1 g, crudo) en DCM (50 mL), después se añadió ácido 3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxílico (468 mg, 2,47 mmol, 1,00 equiv), HATU (1,28 g, 3,37 mmol, 1,20 equiv) y DIEA (1,1 mL, 2,80 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se lavó con agua (3x 50 mL) y se concentró a presión reducida para obtener 680 mg (crudo) de N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxamida como aceite amarillo. LCMS (ES,m/z):
[M+H]+ = 483,2.
Paso 8:N-[3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxamida. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL se colocó una solución de N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxamida (1 g, 2,07 mmol, 1,00 equiv) en THF (20 mL), después se añadió Py.HF (2,5 mL, 8,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C y se apagó añadiendo 100 mL de salmuera. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x100 mL), después se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con NaHCO3 (2x100 mL), salmuera (2x 100mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con éter de petróleo/EtOAc (1:3) obteniéndose 460 mg de N-[3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxamida como aceite amarillo claro. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 369,2.
La N-[3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxamida (520 mg, 1,41 mmol, 1,00 equiv) se purificó por Prep-SFC con las siguientes condiciones: Columna: Phenomenex Lux 5u Celulosa-4, 250*50 mm; Fase móvil A:COz :50, Fase móvil B: MeOH-Preparativo:50; Caudal: 150 ml/min; 220 nm; RT1:6,38; RT2:7,33 proporcionando 98,6 mg (19%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como un sólido blanco y 78,7 mg (15%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R )-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida en forma de un sólido blanco.
3-Feml-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietM]-1,3,4-oxadiazol-2-N]metN)ciclobutM]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 369,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,23-9,20 (d,J= 7,8 Hz,1H), 7,94 7,91 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 5,92 (s, 1H), 4,92-4,85 (q,J=6,6 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 2,99-2,97 (d,J=6,6 Hz, 2H), 2,45-2,35 (m, 3H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,47-1,44 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 99,0 %.
3-Feml-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietM]-1,3,4-oxadiazol-2-N]metN)ciclobutM]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 369,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,23-9,20 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,94 7,91 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 5,92 (s, 1H), 4,92-4,85 (q,J=6,6 Hz, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 2,99-2,97 (d,J=6,6 Hz, 2H), 2,45-2,35 (m, 3H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,47-1,44 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,3 %.
Ejemplo 39 y 40: 3-(4-fluorofenil)-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]- 1,2-oxazol-5-carboxamida y 3-(4-fluorofenil)-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1 -hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon usando una metodología similar a la mostrada en el Ejemplo 37. La mezcla se separó por Chiral-Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: IA reparada, 21,2*150 mm, 5 um; Fase móvil A:Hex-HPLC, Fase móvil B: EtOH-HPLC; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 50 B a 50 B en 11,5 min; 254/220 nm; RT1:7,21; RT2:8,75. Esto dio lugar a 95 mg (34%) de 3-(4-fluorofenil)-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco y 79,6 mg (28%) de 3-(4-fluorofenil)-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco.
3-(4-fluorofenil)-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+=386,9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,23-9,20 (d,J=7,8 Hz, 1H), 8,02 7,97 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 5,92-5,90 (d,J=5,4 Hz 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 2,99 2,97 (d,J=6,9 Hz, 2H), 2,45-2,40 (m, 3H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,47-1,44 (d,J=6,9 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 99,3 %.
3-(4-fluorofenil)-N-[(lr,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+=386. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,31-9,29 (d,J=7,2 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 5,92-5,90 (d,J=5,7 Hz 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 4,58-4,51 (q,J=7,5 Hz, 1H), 3,10-3,07 (d,J=7,8 Hz, 2H), 2,70-2,64 (s, 1H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,46-1,44 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,0 %.
Ejemplos 41 y 42 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2- oxazol-5-carboxamida y 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1 -hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutilo ]-1,2-oxazol-5-carboxamida
Paso 1: N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-ButNdimetNsilN)oxi]etM]-1,3,4-tiadiazol-2-N]metN]cidobutN]carbamato de tertbutilo.En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó una solución de N-(3-[2-[(2R)-2-[(tertbutildimetilsilil)oxi]propanohidrazido]-2-oxoetil]cidobutil)carbamato de tert-butilo (6 g, 13,97 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (100 mL) y después se añadió el reactivo de Lawesson (8,5 g, 21,02 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a 80°C y luego se concentró a presión reducida. La solución resultante se diluyó con 200 mL de H2O y después se extrajo con EtOAc (3x200 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante Flash-Prep-HPLC (CombiFlash-1: Columna, C18; fase móvil, X: H2O (0,5%NH4HCOa), Y:CAN, X/Y=80/20 aumentando a X/Y = 5/95 en 40 min; Detector, UV 254 nm) obteniéndose 2,2 g (37%) de N-[3-([5-[(1R)-1-[(tertbutildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]carbamato de tert-butilo como aceite amarillo. LCMS (ES,m/z):[M+H-BOC]+= 328,0.
Paso 2: 3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutan-1-amina.En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]carbamato de tert-butilo (2,2 g, 5,14 mmol, 1,00 equiv) en DCM (20 mL) y T<f>A (4 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener 3 g (crudo) de 3-([5-[(1R)-1 -[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutan-1 -amina como aceite amarillo.
Paso 3: N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 50 mL se introdujo una solución de 3-([5-[(1R)-1-[(tertbutildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutan-1 -amina (500 mg, 1,53 mmol, 1,00 equiv) en d Cm (20 mL), después se añadieron HATU (753 mg, 1,98 mmol, 1,30 equiv), ácido 3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxílico (317 mg, 1,68 mmol, 1,10 equiv) y DIEA (589 mg, 4,56 mmol, 3,00 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA y luego se diluyó con 100 mL de H2Oy se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:5) obteniéndose 320 mg (42%) de N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxamida como aceite amarillo. LCMS (ES,m/z):
[M+H]+= 499,1.
Paso 4: 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1 -hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2- oxazol-5-carboxamida y 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1 -hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutilo ]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 10 mL se colocó una solución de N-[3-([5-[(1R)-1-[(terbutildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxamida (320 mg, 0,64 mmol, 1,00 equiv) en MeOH (3 mL), después se añadió Py.HF (1 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta, se diluyó con 50 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:1). Los isómeros resultantes se separaron por Chiral-Prep-HPLC (Prep-HPLC-004: Columna, Phenomenex Lux 5u Celulosa-4AXIA Empaquetada, 250*21,2 mm, 5 um; fase móvil, Hex e<i>P<a>(mantener 50,0% IPA en 18 min); Detector, UV 254/220 nm) que proporciona 88,7 mg (36%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4 -tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como un sólido blanco y 57,8 mg (23%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([ 5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida en forma de un sólido blanco.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamidaLCMS (ES,m/z):[M+H]+=385,0.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,23-9,20 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 6,26-6,24 (d,J=5,1 Hz, 1H), 5,09-5,03 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,19-3,16 (d,J=7,2 Hz, 2H), 2,43-2,34 (m, 3H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,49-1,47 (d,J=6,3 Hz, 3H). ). Pureza (HPLC, 254 nm): 97,9 %.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamidaLCMS (ES,m/z):[M+H]+= 385.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,31-9,29 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 6,25-6,24 (d,J=5,1 Hz, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 4,60-4,52 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 2H), 2,66 2,62 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,49-1,47 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,4 %.
Ejemplos 43 y 44 3-(4-fluorofenil)-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]- 1,2-oxazol-5-carboxamida y 3-(4-fluorofenil)-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol -2-il]metil)ciclobutil]-1.2- oxazol-5-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon usando una metodología similar a la mostrada en el Ejemplo 41. Los isómeros resultantes se separaron mediante Prep-SFC (Prep SFC100: Columna, Phenomenex Lux 5u Celulosa-4AXIA Empaquetada, 250*21,2mm,5um; fase móvil, CO2(60%), ETOH(0,2%DEA)--(40%); Detector, uv 220 nm) que proporcionó 125 mg (22%) de 3-(4-fluorofenil)-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1.2- oxazol-5-carboxamida como sólido blanco y 110,8 mg (20%) de 3-(4-fluorofenil)-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1 -hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco.
3-(4-fluorofenil)-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:butyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide:LCMS (ES,m/z): [M+H]+= 403. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 9,24-9,22 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,01-7,98 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,05-5,04 (m, 1H), 4,34 4,28 (m, 1H), 3,18-3,16 (d,J=6,8 Hz, 2H), 2,45-2,36 (m, 3H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,48-1,47 (d,J=6,4 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 99,4 %.
3-(4-fluorofenil)-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:butyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide:LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 403,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,32-9,29 (d,J=7,5 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,25-6,24 (d,J=5,1 Hz, 1H), 5,09 5,01 (m, 1H), 4,62-4,50 (m, 1H), 3,29-3,26 (d,J=8,1 Hz, 2H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 2H), 1,49-1,47 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 96,3 %.
Ejemplos 45 y 46 (proporcionados con fines de referencia): N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-Hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-M]metM)cidobutM]-3-(tiofen-2-M)-1,2-oxazol-5-carboxamida y N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1 -Hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metilo )ciclobutil]-3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxamida
Paso 1: N-(tiofen-2-ilmetilideno)hidroxilamina.En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de tiofeno-2-carbaldehído (5 g, 44,58 mmol, 1,00 equiv) en EtOH (50 mL) y después se añadió NH2OH.HCI (3,7 g, 1,20 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se extrajo la reacción con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron a presión reducida, obteniéndose 4,5 g (79%) de N-(tiofeno-2-ilmetilideno)hidroxilamina como aceite amarillo. LCMS (ES,m/z):[M+H]+= 128,0.
Paso 2: 3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo.En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de N-(tiofen-2-ilmetilideno)hidroxilamina (4,5 g, 35,39 mmol, 1,00 equiv) en H2O (50 mL), después se añadieron prop-2-inoato de metilo (8 mL, 2,50 equiv), KCl (2,6 g, 1,00 equiv) y Oxona (14,4 g, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después la reacción se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron a presión reducida, obteniéndose 5,4 g (73%) de 3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo como sólido amarillo. LCMS (ES,m/z):
[M+H]+= 210,0.
Paso 3: Ácido 3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxílico.En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó una solución de 3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo (5,4 g, 25,81 mmol, 1,00 equiv) en THF y H2O(30 mL/10 mL), después se añadió LiOH (1,33 g, 55,53 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Tras concentrar a presión reducida, el residuo se diluyó con 100 mL de H2O y la solución resultante se lavó con EtOAc (2x 30mL). El pH de la capa acuosa se ajustó a 3 con HCl y, a continuación, la solución se extrajo con EtOAc (3x 100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida, obteniéndose 3,2 g (64%) de ácido 3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxílico como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+= 196,1.
Paso 4: N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)cidobutil]-3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL se introdujo una solución de 3-([5-[(1R)-1-[(terbutildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)cidobutan-1-amina (1,25 g, 4,02 mmol, 1,00 equiv) en DCM (30 mL), después se añadieron ácido 3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxílico (800 mg, 4,10 mmol, 1,02 equiv), HATU (2,3 g, 6,05 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (3,1 g, 24,01 mmol, 6,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, luego se lavó con salmuera (2 x 60 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:8) obteniéndose 2,3 g (crudo) de N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxamida como aceite amarillo. LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 489,2.
Paso 5: N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-Hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-(tiofen-2-ilo )-1,2-oxazol-5-carboxamida y N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-HidroxietM]-1,3,4-oxadiazol-2-M]metNo)ciclobutN]-3-(tiofen-2-M)-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL se colocó una solución de N-[3-([5-[(1R)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-l,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxamida (1,1 g, 2,25 mmol, 1,00 equiv) en MeOH (50 mL) y después se añadió Py.HF (6 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (60 ml), se lavó con solución de NaHCO3 (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc/éter de petróleo (1:3) obteniéndose 150 mg de una mezcla de PH-PTS-005-0005 y PH-PTS-005-0017. La mezcla se separó por Chiral-Prep-HPLC (Column: Phenomenex Lux 5u Cellulose-4,AXIA Empaquetado, 250*21,2mm, 5um; Fase móvil A:Hex, Fase móvil B: EtOH; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 30 B a 30 B en 27 min; 254/220 nm; RT1:19.83; RT2:23.28) obteniéndose 52,6 mg de N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-(tiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco y 51,3 mg de N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-(tiofen -2-il)-1,2-oxazol-5-carboxamida como un sólido blanco.
N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-(tiofen-2-ilo )-1,2-oxazol-5-carboxamida:LC-MS-PH-PTS-005-0005-0: (ES, m/z): [M+H]+= 375,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-^): 5 9,24-9,20 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 5,92-5,90 (d,J=5,7 Hz, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 2,99-2,96 (d,J=6,6 Hz, 2H), 2,47-2,37 (m, 3H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,46-1,44 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 95,9 %.
N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1 -hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-3-(tiofen-2-ilo)-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 375,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-^): 59,32-9,30 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,80 7,78 (d,J=4,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 5,93-5,91(d,J=5,4 Hz, 1H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 1H), 3,10-3,08 (d,J=7,8 Hz, 2H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,83-2,29 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,47-1,44 (d,J=6,9 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 99,7 %.
Ejemplos 47 y 48 N-((1r,3r)-3-((5-(Hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida y N-((1r,3r)-3-((4-(Hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)metil)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
Paso 1: N-((1r,3r)-3-(Azidometil)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de ((1r,3r)-3-(3-fenilisoxazol-5-carboxamido)ciclobutil)4-metilbencenosulfonato de metilo (1,5 g, 3,52 mmol, 1,00 equiv) en DMF (15 mL) y después se añadió NaN3 (390 mg, 6,00 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 h a 80°C, se apagó añadiendo 20 mL de hielo/agua y se extrajo con Dc M (2x30 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc/éter de petróleo (1:20) obteniéndose 0,9 g (86%) de N-((1r,3r)-3-(azidometil)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LCMS: (ES,m/z):[M+H]+= 298,1.
Paso 2: N-((1r,3r)-3-((5-(Hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida y N-((1r,3r)-3-((4-(Hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)cidobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de N-((1r,3r)-3-(azidometil)cidobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida (700 mg, 2,35 mmol, 1,00 equiv) en DMF (5 mL) y luego se añadió prop-2-in-1-ol (660 mg, 11,77 mmol, 5,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 24 h a 80°C y, a continuación, se eliminó el solvente a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:5). La mezcla resultante se separó mediante Prep-SFC (Columna: Lux 5u Celluloes-3,AXIA Packed, 250*21,2mm;Fase móvil A: CO2 :70, Fase móvil B: MeOH:30; Caudal: 40 ml/min; 220 nm; RT1:4,47; RT2:5,32) proporcionando 120 mg (27%) de N-((1r,3r)-3-((5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida como un sólido blanco y 119,8 mg (27%) de N-((1r,3r)-3-((4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)metil)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida en forma de un sólido blanco.
N-((1r,3r)-3-((5-(Hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 354,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 59,29-9,27 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 5,17-5,13 (t,J=5,7 Hz, 1H), 4,60-4,49 (m, 5H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,31-2,12 (m, 4H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,8 %.
N-((1r,3r)-3-((4-(Hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)ciclobutil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 354. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 59,30-9,27 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 5H), 5,51-5,47 (t,J=5,7 Hz, 1H), 4,66-4,60 (m, 3H), 4,53-4,47(m, 2H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,30 2,15 (m, 4H). Pureza (HPLC, 254 nm): 96,9 %.
Ejemplo 49: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-[5-(oxetan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
Paso 1: 3-Feml-N-[(1r,3r)-3-(hidrazmecarboml)ddobutM]-1,2-oxazol-5-carboxamida.A un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de ácido (1r,3r)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico (2,87 g, 10,03 mmol, 1,00 equiv) en THF (50 mL), después se añadió CDI (3,24 g, 20,00 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25°C y después se añadió N2H4.H2O (2,1 g, 30,00 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a TA y luego se diluyó con 300 mL de H2O. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron en estufa a presión reducida, obteniéndose 487 mg (16%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-(hidracinecarbonil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido amarillo claro. LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 301,1.
Paso 2: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-[(oxetan-2-ilformohidrazido)carbonil]cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-(hidrazinecarbonil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (280 mg, 0,93 mmol, 1,00 equiv) en DMF (5 mL), después se añadieron HATU (570 mg, 1,50 mmol, 1,50 equiv), DIEA (361 mg, 2,79 mmol, 3,00 equiv) y ácido oxetano-2-carboxílico (143 mg, 1,40 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a<t>A y luego se diluyó con 50 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por Prep-TLC (éter de petróleo/acetato de etilo=1:2) obteniéndose 220 mg (61%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[(oxetan-2-ilformohidrazido)carbonil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido amarillo. LCMS (ES,m/z):[M+H]+=385,1.
Paso 3: 3-Feml-N-[(1r,3r)-3-[5-(oxetan-2-N)-1,3,4-oxadiazol-2-N]ddobutN]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL se colocó una solución de PPh3 (299 mg, 1,14 mmol, 2,00 equiv) en DCM (20 mL), después se añadieron I2 (290 mg, 1,14 mmol, 2,00 equiv) y TEA (230 mg, 2,27 mmol, 4,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió 3-fenil-N-[(1r,3r)-3[(oxetan-2-ilformohidrazido)carbonil]cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (220 mg, 0,57 mmol, 1,00 equiv) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 100 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (2:1), obteniéndose 174,8 mg (83%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[5-(oxetan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanquecino. LCMS (<e>S,m/z):[M+H]+ = 367,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 9,45 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 3H), 5,88-5,84 (t,J=7,6 Hz, 1H), 4,72-4,62 (m, 3H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,12-2,96 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 4H). Pureza (HPLC, 254 nm): 99,5 %.
Ejemplo 50: 4-fluoro-3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[5-[(1R)-1 -hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]cidobutil]-1,2 -oxazol-5-carboxamida
Paso 1: 3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo.En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de ácido 3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxílico (1,89 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv) en DCM (20 mL), después se añadió cloruro de oxalilo (1,9 g, 14,97 mmol, 1,50 equiv) y una gota de DMF. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se añadió MeOH (5 mL). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, obteniéndose 1,9 g (94%) de 3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo como sólido amarillo.
Paso 2: 4-Fluoro-3-fenil-1, 2-oxazol-5-carboxilato de metilo.En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de 3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo (1 g, 4,92 mmol, 1,00 equiv) en sulfona (10 mL) y luego se añadió Selectfluor (3,54 g, 10,00 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 120°C, se diluyó con 100 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2*100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por Prep-TLC (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1) obteniéndose 250 mg (25%) de 4-fluoro-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+= 222,0.
Paso 3: Ácido 4-fluoro-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxílico.En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de 4-fluoro-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo (250 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv) enTHF/H2O (10/3 mL) y después se añadió LiOH (82 mg, 3,42 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 50 mL de H2O. El pH de la solución se ajustó a 4-5 usando HCl 12 M concentrado y luego se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2*50 mL), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida, obteniéndose 210 mg (90%) de ácido 4-fluoro-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxílico como sólido blanco.
Paso 3: 4-fluoro-3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[5-[(1S)-1-[(tertbutildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il] ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.A un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de ácido 4-fluoro-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxílico (210 mg, 1,01 mmol, 1,00 equiv) en DCM (10 mL), luego HATU (570 mg, 1,50 mmol, 1,50 equiv), (1r,3r)-3-5-[(1S)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-ilciclobutan-1-amina (300 mg, 1,01 mmol, 1,00 equiv) y DIEA (387 mg, 2,99 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA, se diluyó con 100 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2x100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:5), obteniéndose 360 mg (73%) de 4-fluoro-3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[5-[(1S)-1-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-11,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+= 487,3.
Paso 4: 4-fluoro-3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-1,2 -oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de 4-fluoro-3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[5-[(1R)-1-[(terbutildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (360 mg, 0,74 mmol, 1,00 equiv) en metanol (6 mL) y luego se añadió Py.HF (2 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC (HPLC-10: Columna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 19 mm X 250 mm; fase móvil, Agua (0,5%NH4HCOa) y ACN (30,0% ACN hasta 50,0% en 8 min); Detector, UV 254/220 nm) dando 133,3 mg (48%) de 4-fluoro-3-fenN-N-[(1r,3r)-3-[5-[(1R)-1-hidroxietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N]cidobutN]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 372,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,49-9,47(d, J=7,2 Hz, 1H), 7,99 7,94 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48-7,37 (m, 2H), 5,96-5,95 (d,J=6,4 Hz, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,70 4,64 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 1H), 2,72-2,63 (m, 4H), 1,49-1,48 (d,J=6,8 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 99,7 %.
Ejemplos 51 y 52 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]cidobutil]-1,2-oxazol -5-carboxamida y 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
Paso 1: N-(3-Oxoddobutil)carbamato de tert-butilo.En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 mL se colocó una solución de ácido 3-oxociclobutano-1-carboxílico (20 g, 175,29 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (400 mL), después se añadieron TEA (19,5 g, 192,71 mmol, 1,10 equiv) y DPPA (53 g, 192,73 mmol, 1,10 equiv). La solución resultante se agitó durante toda la noche a 0°C, después se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2*120 mL), H2O (1x120 mL) y salmuera (1x60 mL) a 0~10°C. La solución se secó sobreNa2SO4 anhidro y se filtró. A esta solución se añadió t-BuOH (100 mL) y la reacción se agitó durante 16 h a 100°C. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se lavó con TBME (60 mL). El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se lavó con TBME (60 mL) obteniéndose 8,3 g (26%) de N-(3-oxociclobutil)carbamato de tert-butilo como sólido blanco claro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 84,94 (brs, 1H), 4,29 (brs, 1H), 3,48-3,36 (m, 2H), 3,13-3,01 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Paso 2: N-[(1s,3s)-3-Hidroxicidobutil]carbamato de tert-butilo.En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó una solución de N-(3-oxociclobutil)carbamato de tert-butilo (8,3 g, 44,81 mmol, 1,00 equiv) en THF/H2O=9:1 (100 mL) y después se añadió NaBH4 (830 mg, 22,54 mmol, 0,50 equiv) en porciones a -70°C. La solución resultante se agitó 1 h a -50°C y después se apagó la reacción añadiendo agua. La solución resultante se agitó durante 1 h a -50°C y después se apagó la reacción añadiendo agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 20 mL de tolueno a 80°C, después la solución se enfrió a RT y se agitó durante 1 h. Los sólidos se recogieron por filtración obteniéndose 7,56 g (90%) de N-[(1s,3s)-3-hidroxiciclobutil]carbamato de tert-butilo como sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 84,67 (brs, 1H), 4,08-4,01 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 1H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,00 (brs, 1H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Paso 3: (1r,3r)-3-[[(tert-Butoxi)carbonil]amino]ciclobutil-4-nitrobenzoato.A un matraz de fondo redondo de 250 mL y 3 cuellos purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de N-[(1s,3s)-3-hidroxiciclobutil]carbamato de tert-butilo (7,56 g, 40,38 mmol, 1,00 equiv) en THF (100 mL), después se añadieron PPh3 (15,89 g, 60,58 mmol, 1,50 equiv) y PNBA (7,43 g, 1,10 equiv). A continuación, se añadió DIAL) (12,25 g, 60,58 mmol, 1,50 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a TA, luego la reacción se detuvo mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en 10 mL de EtOH y se agitó durante 2 h a TA. Los sólidos se recogieron por filtración obteniéndose 10,8 g (80%) de (1r,3r)-3-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]ciclobutil 4-nitrobenzoato como sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,28-8,17 (m, 4H), 5,36-5,32 (m, 1H), 4,77 (brs, 1H), 4,36 (brs, 1H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Paso 4: (1r,3r)-3-Aminociclobutil 4-nitrobenzoato sal de ácido trifluoroacético.En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de (1r,3r)-3-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]ciclobutil 4-nitrobenzoato (10,8 g, 32,11 mmol, 1,00 equiv) en DCM (25 mL) y TFA (7 mL). La solución resultante se agitó durante una noche a TA y el solvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose 10,3 g (92%) de sal de ácido trifluoroacético (1r,3r)-3-aminocidobutílico 4-nitrobenzoato como sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,28-8,25 (m, 4H), 5,52-5,44 (m, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 2,85-2,62 (m, 4H).
Paso 5: (1r,3r)-3-(3-Fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil 4-nitrobenzoato.
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó una solución de sal de ácido trifluoroacético de (1r,3r)-3-aminociclobutil 4-nitrobenzoato (4 g, 11,42 mmol, 1,00 equiv), DIEA (7,4 g, 57,26 mmol, 5,00 equiv) y ácido 3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxílico (2,6 g, 13,74 mmol, 1,20 equiv) en DCM (100 mL). A esta solución se añadió HATU (6,5 g, 17,09 mmol, 1,50 equiv), y la reacción se agitó durante 30 min a TA. La reacción se detuvo con H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:5) obteniéndose 4,57 g (98%) de (1r,3r)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil 4-nitrobenzoato como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):
[M+H]+=408,1.
Paso 6: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-hidroxiciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.A un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de (1r,3r)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil 4-nitrobenzoato (4,4 g, 10,80 mmol, 1,00 equiv) en MeOH/H2O=2:1 (30 mL), después se añadió K2CO3 (4,4 g, 31,83 mmol, 3,00 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 40°C. La reacción se detuvo con H2O y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobreNa2SO4y se concentraron a presión reducida para obtener 2,2 g (79%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-hidroxiciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+=259,1.
Paso 7: 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-azidociclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.A un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-hidroxiciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (2,2 g, 8,52 mmol, 1,00 equiv), DPPA (2.8 g, 10,17 mmol, 1,20 equiv) y PPh3 (3,3 g, 12,58 mmol, 1,50 equiv) en THF (40 mL), después se añadió gota a gota DIAL) (2,6 g, 12,86 mmol, 1,50 equiv). La reacción se agitó durante 1 h a 30°C, se apagó añadiendo salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10), obteniéndose 860 mg (36%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-azidociclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco.
Paso 8: 3-Fenil-N-[(ls,3s)-3-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]-1,2-oxazol -5-carboxamida y 3-Feml-N-[(1s,3s)-3-[4-[(1R)-1-hidroxietN]-1H-1,2,3-triazoM-N]ciclobutM]- 1,2-oxazol-5-carboxamida.En un tubo sellado de 10 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-azidociclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (550 mg, 1,94 mmol, 1,00 equiv) en DMF (2,5 mL), después se añadió (2R)-but-3-in-2-ol (680 mg, 9,70 mmol, 5,00 equiv). La solución resultante se agitó durante una noche a 100°C. Tras eliminar el solvente a presión reducida, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). La mezcla resultante se separó mediante Prep-SFC (Prep SFC80-1: Columna, Chiralpak AD-H, 2*25cm; fase móvil, CO2 (50%) y etanol (50%); Detector, UV 220 nm) obteniéndose 170,0 mg (25%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco y 222 mg (32%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-[4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z):[M+H]+=354. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 89,50-9,47 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,52-5,50 (d,J=6,0 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 2H), 4,45-4,31 (m, 1H), 2,94-2,80 (m, 4H), 1,45-1,43 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 99,4 %.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z):[M+H]+=354. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 89,41-9,39 (d,J=8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,30-5,28 (d,J=4,8 Hz, 1H), 5,00-4,80 (m, 2H), 4,48-4,35 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,74-2,64 (m, 2H), 1,43-1,41 (d,J=6,6 Hz, 3H).
Ejemplos 53 y 54 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]-1,2-oxazol -5-carboxamida y 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[4-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
Paso 1: 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]-1,2-oxazol -5-carboxamida y 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[4-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclobutil]- 1,2-oxazol-5-carboxamida.En un tubo sellado de 10 mL, se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-azidociclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (500 mg, 1,77 mmol, 1,00 equiv) en DMF (2,5 mL), después se añadió (2S)-but-3-in-2-ol (618 mg, 8,82 mmol, 5,00 equiv). La reacción se agitó durante una noche a 100 °C y luego se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:3). La mezcla resultante se separó mediante Prep-SFC (Prep SFC80-1: Columna, Chiralpak AD-H, 2*25cm; fase móvil, CO2(55%) y metanol(45%); Detector, UV 220 nm) que p ro p o rc io n a 106,1 m g (17 % ) de 3 - fe n il-N -[(1 s ,3 s )-3 -[5 -[(1 S )-1 -h id ro x ie til]-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l -1 - il]c ic lo b u til]-1 ,2 -o xa zo l-5 -ca rb o xa m id a com o un só lido b lanco y 192,2 m g (31% ) de 3 -fe n il-N -[(1 s ,3 s )-3 -[4 -[(1 S )-1 -h id ro x ie til]-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-1 -il]c id o b u til]-1 ,2 -o x a z o l-5 -c a rb o x a m id a en fo rm a de un só lido b lanco .
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[5-[(1S)-1 -hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1 -il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z):[M+H]+=354. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,50-9,47 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,52-5,50 (d,J=6,0 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 2H), 4,45-4,31 (m, 1H), 2,94-2,80 (m, 4H), 1,45-1,43 (d,J=6,3 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 96,0 %.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[4-[(1S)-1 -hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1 -il]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z):[M+H]+=354. 1H RMN (300 MHz, DMSO-^) 59,41-9,39 (d,J=8,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 3H), 5,30-5,28 (d,J=4,5 Hz, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,48-4,35 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,74-2,50 (m, 2H), 1,43-1,41 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 97,7 %.
Ejemplos 55 y 56 3-Fenil-N-[(ls,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1, 2-oxazol-5-carboxamida y 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1R)-1 -hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1 -ilo ]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
Paso 1: (1s,3s)-3-(1,3-Dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)cidobutano-1-carboxilato de tert-butilo.En un matraz de fondo redondo de 250 mL y 3 cuellos se colocó una solución de (1r,3r)-3-hidroxiciclobutano-1-carboxilato de tertbutilo (1,1 g, 5,87 mmol, 1,00 equiv), 2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (1,04 g, 7,07 mmol, 1,19 equiv) y PPh3(2,5 g) en THF (60 mL). A continuación, se añadió DIAD (300 mg) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se apagó la reacción añadiendo 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3x50 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2sO4anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:40) obteniéndose 810 mg de (1s,3s)-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+= 302,2.
Paso 2: (1s,3s)-3-Aminociclobutano-1-carboxilato de tert-butilo.En un matraz de fondo redondo de 2000 mL se colocó una solución de (1s,3s)-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo (810 mg, 2,64 mmol, 1,00 equiv) en EtOH (50 mL) y después se añadió N2H4.H2O (400 mg, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a TA y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 500 mg de (1s,3s)-3-aminociclobutano-1-carboxilato de tert-butilo crudo como aceite amarillo claro. LCMS [M+H]+= 172,1
Paso 3: (1s,3s)-3-(3-Fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo.A un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de (1s,3s)-3-aminociclobutano-1-carboxilato de tert-butilo (1,7 g, 9,93 mmol, 1,00 equiv) en DCM (50 mL), después se añadieron ácido 3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxílico (1,9 g, 10,04 mmol, 1,00 equiv), HATU (5,7 g, 14,99 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (3,9 g, 30,18 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se apagó añadiendo agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:7) obteniéndose 2 g (59%) de (1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+= 343,2.
Paso 4: Acido (1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico.En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de (1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo (830 mg, 2,42 mmol, 1,00 equiv) en DCM (10 mL) y TFA (3 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta, después la reacción se concentró a presión reducida obteniéndose 680 mg (98%) de ácido (1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico como sólido amarillo claro.
Paso 5: 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-(hidroximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL se introdujo una solución de ácido (1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico (1,2 g, 4,19 mmol, 1,00 equiv) en THF (50 mL) seguida de la adición de LiAlH4(319 mg, 8,41 mmol, 2,00 equiv) en porciones a 0°C durante 5 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se apagó añadiendo 100 mL de HCl 2N y se extrajo con EtOAc (2x100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2x100 mL), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida, obteniéndose 860 mg (75%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(hidroximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido amarillo claro. LCMS (ES,m/z):[M+H]+= 273,1.
Paso 6: [(1s,3s)-3-(3-Fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo.En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(hidroximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (860 mg, 3,16 mmol, 1,00 equiv) en DCM (20 mL) y después se añadieron D<m>A<p>(781 mg, 6,39 mmol, 2,00 equiv) y TsCl (779 mg, 4,09 mmol, 1,30 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a TA, se diluyó con 100 mL de H2Oy se extrajo con EtOAc (2x100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2x100 mL), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida obteniéndose 1,1 g (82%) de [(1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo como sólido amarillo. LCMS (ES,m/z):
[M+H]+= 427,2.
Paso 7: 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-(azidometil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de [(1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo (1,1 g, 2,58 mmol, 1,00 equiv) en D<m>F (10 mL), después se añadió N aN (254 mg, 3,91 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 80°C, se diluyó con 100 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2x100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (5x100 mL), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 750 mg (98%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(azidometil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido amarillo.
Paso 8: 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida y 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-ilo ]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(azidometil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (350 mg, 1,18 mmol, 1,00 equiv) en DMF (5 mL), después se añadió (2R)-but-3-in-2-ol (420 mg, 5,99 mmol, 5,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80°C, después se diluyó con 50 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (3x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (5:1). Los isómeros puros se separaron por Chiral-Prep-HPLC (Prep-HPLC-009: Columna, Chiralpak IB, 2*25cm, 5um; fase móvil, Hex y etanol (retención del 15,0% de etanol en 29 min); Detector, UV 254/220 nm) que proporcionó 29,4 mg (7%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como un sólido amarillo claro y 31,6 mg (7%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1R)-1-hidroxietil]- 1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida en forma de un sólido blanco.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+= 368,1.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 89,25-9,22 (d,J=7,8 Hz, 1H), 7,94 7,91 (m, 2H), 7,63-7,60 (d,J=6,9 Hz, 2H), 7,55-7,53 (m, 3H), 5,53-7,51 (d,J=6,0 Hz, 1H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,43 4,40 (d,J=7,2 Hz, 2H), 4,35-4,27 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,39-2,30 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,48-1,46 (d,J=6,3 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 95,2 %.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+= 368,1.1H RMN (300 MHz,DMSO-cfe) 89,22-9,19 (d,J=7,8 Hz, 1H), 7,90 7,76 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55-7,46 (m, 3H), 5,19-5,18 (d,J=4,5 Hz, 1H), 4,80-4,76 (m, 1H), 4,35-4,24 (m, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,37-1,35 (d,J=6,3 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 95,0 %.
Ejemplos 57 y 58 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)cidobutil]-1, 2-oxazol-5-carboxamida y 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-ilo ]metM)cidobutM]-1,2-oxazol-5-carboxamida.
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(azidometil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (270 mg, 0,91 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (5 mL), después se añadió (2S)-but-3-in-2-ol (315 mg, 4,49 mmol, 5,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100°C y después se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante Prep-TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1:5). La mezcla resultante se separó por Chiral-Prep-HPLC (2#-Gilson Gx 281(HPLC-09): Columna: Chiralpak IB, 2*25cm, 5um; Fase móvil A: hexano, Fase móvil B: EtOH; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 30 B a 30 B en 15 min; 254/220 nm; RT1:7,642; RT2:10,588), proporcionando 32,8 mg (10%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-ilo ]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como un sólido blanco y 68,5 mg (21%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1S) -1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida en forma de un sólido blanco.
3-Fenil-N-[(ls,3s)-3-([5-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+= 368,2.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,24-9,22 (d,J=7,6 Hz, 1H), 7,94 7,92 (m, 2H), 7,62-7,60 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 5,52-5,50 (d,J=6,0 Hz, 1H), 4,95-4,83 (m, 1H), 4,43 4,40 (m, 2H), 4,35-4,31 (m, 3H), 2,54-2,52 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,48-1,46 (d,J=6,4 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 93,1 %.
3-Fenil-N-[(ls,3s)-3-([5-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+= 368,2.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89,24-9,22 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,94 7,92 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 5,22-5,21 (d,J=4,8 Hz, 1H), 4,85-4,79 (m, 1H), 4,38-4,37 (d,J=7,2 Hz, 2H), 4,34-4,28 (m, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,41-1,39 (d,J= 6,4 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,6 %.
Ejemplos 59 y 60 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida y 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1R)-1 -hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-ilo ]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
Paso 1: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-(azidometil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de [(1r,3r)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo (920 mg, 2,16 mmol, 1,00 equiv) en DMF (10 mL), después se añadió NaN3(169 mg, 2,60 mmol, 1,20 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C, después se diluyó con 100 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2x50 mL), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida, obteniéndose 600 mg (94%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-(azidometil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido amarillo claro.
Paso 2: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1 -hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1 -il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida y 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1R)-1 -hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-ilo ]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 5 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-(azidometil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (300 mg, 1,01 mmol, 1,00 equiv) en DMF (5 mL), después se añadió (2R)-but-3-in-2-ol (210 mg, 3,00 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100°C, después se diluyó con 50 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante columna cromatográfica (éter de petróleo/acetato de etilo: La mezcla resultante se separó por Chiral-Prep-HPLC (Prep-HPLC-004: Columna, Chiralpak IA, 2*25cm, 5um; fase móvil, Hex e IPA (mantener 30,0% IPA en 15 min); Detector, UV 254/220 nm) que proporciona 103,5 mg (28%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como un sólido blanco y 127,1 mg (38%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como un sólido amarillo claro.
3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida: LCMS (ES,m/z): [M+H]+= 368,2.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,29-9,27 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,53-7,52 (m, 3H), 5,53-5,52 (d,J=6.0 Hz, 1H), 4,92-4,89 (m, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 2H), 2,85 2,81 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 4H), 1,46-1,44 (d,J=6,4 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 95,0 %.
3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida: LCMS (ES,m/z): [M+H]+= 368,2.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89,27-9,25 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 3H), 5,21-5,20 (d,J=4,8 Hz, 1H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,48-4,46 (d,J=7,6 Hz, 2H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 2H), 1,39-1,37 (d,J=6,8 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 96,9 %.
Ejemplos 61 y 62 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1, 2-oxazol-5-carboxamida y 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(lS)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-ilo ]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-(azidometil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (210 mg, 0,71 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (5 mL), después se añadió (2S)-but-3-in-2-ol (245 mg, 3,50 mmol, 5,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100°C y, a continuación, se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante Prep-TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1:5). La mezcla resultante se separó por Chiral-Prep-HPLC (Prep-HPLC-004: Columna, Chiralpak IC, 2*25 cm, 5 um; fase móvil, Hex y etanol (mantener 50,0 % de etanol en 15 min); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 44,2 mg (17%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3 -triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como un sólido blanco y 78,5 mg (30%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([ 4-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida en forma de un sólido blanco.
3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 368,2. 1H RMN (400 MHz,DMSO-cfe ) 89,31-9,29 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,94 7,91 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,55-7,52 (m, 3H), 5,55-5,53 (d,J=6,0 Hz, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,64-4,47 (m, 3H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 4H), 1,48-1,46 (d,J=6,4 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 97,5 %.
3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 368,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,30-9,28 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 5,23-5,21 (d,J=4,8 Hz, 1H), 4,85-4,79 (m, 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 4,50-4,48 (d,J=7,6 Hz, 2H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,41-1,39 (d,J=6,4 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 99,2 %.
Ejemplos 63 y 64 3-Feml-N-[(1r,3r)-3-([3-[(1R)-1-hidroxietM]-1H-pirazoM-N]metN)ciclobutM]-1,2-oxazol-5-carboxamida y 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([3-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
Paso 1: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-[(3-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.A un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de [(1r,3r)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo (1,28 g, 3.00 mmol, 1,00 equiv) en DMF (20 mL), después se añadieron Cs2CO3(1,95 g, 5,98 mmol, 2,00 equiv) y 1H-pirazol-3-carbaldehído (432 mg, 4,50 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100°C y, a continuación, se eliminaron los sólidos por filtración. El filtrado se purificó mediante Flash-Prep-HPLC (CombiFlash-1: Columna, C18; fase móvil, X: H2O (0,5% NH4HCO3), Y: CAN, X/Y=90/10 aumentando a X/Y=5/95 en 40 min; Detector, UV 254 nm) obteniéndose 450 mg (43%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[(3-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido amarillo. LCMS (ES,m/z):
[M+H]+= 351,2.
Paso 2: 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([3-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (primer pico) y 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([3-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico).En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[(3-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (450 mg, 1,28 mmol, 1,00 equiv) en THF (20 mL). La solución se enfrió a 0°C, y después se añadió gota a gota MeMgBr (1,3 mL, 3,00 equiv, 3 mol/L) con agitación a 0°C durante 10 min. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se apagó añadiendo 10 mL de HCl 2N y 50 mL de H2O, y se extrajo con EtOAc (3x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (2:1). La mezcla resultante se separó por Chiral-Prep-HPLC (Prep-HPLC-004: Columna, Chiralpak IC, 2*25cm, 5um; fase móvil, Hex y etanol (retención del 50,0% de etanol en 13 min); Detector, UV 254/220 nm) obteniéndose 126,1 mg (27%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([3-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]- 1,2-oxazol-5-carboxamida (pico frontal) como un sólido amarillo claro y 136,9 mg (29%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([3-[(1S)- 1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico) como un sólido blanco.
3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([3-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES, m/z): [M+H]+ = 367,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 89,28-9,25 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 3H), 6,15-6,14 (d,J=1,8 Hz, 1H), 4,95-4,93 (d,J=4,8 Hz, 1H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,58-4,45 (m, 1H), 4,19-4,16 (d,J=7,8 Hz, 2H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 4H), 1,34-1,32 (d,J=6,3 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,9 %.
3-Fenil-N-[(lr,3r)-3-([3-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 367,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,28-9,25 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 3H), 6,15-6,14 (d,J=2,1 Hz, 1H), 4,95-4,93 (d,J=5,1 Hz, 1H), 4,72-4,63 (m, 1H), 4,55-4,48 (m, 1H), 4,19-4,16 (d,J=7,5 Hz, 2H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,27-2,11 (m, 4H), 1,34-1,32 (d,J=6,3 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,3 %.
Ejemplos 65 y 66 3-Feml-N-[(1s,3s)-3-([3-[(1S)-1-hidroxietM]-1H-pirazoM-N]metN)ciclobutM]-1,2-oxazol-5-carboxamida (primer pico) y 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([3-[(1R)-1H-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il] metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico)
Paso 1: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-[(3-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.A un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de [(1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo (1,3 g, 3.05 mmol, 1,00 equiv) en DMF (15 mL), después se añadieron Cs2CO3(1,96 g, 6,02 mmol, 2,00 equiv) y 1H-pirazol-3-carbaldehído (432 mg, 4,50 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100°C y, a continuación, se eliminaron los sólidos por filtración. El filtrado se purificó mediante Flash-Prep-HPLC (CombiFlash-1: Columna, C18; fase móvil, X: H2O (0,5% NH4HCO3), Y: ACN, X/Y=90/10 aumentando a X/ACN=5/95 en 40 min; Detector, UV 254 nm) obteniéndose 430 mg (40%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-[(3-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido amarillo. Lc Ms (ES,m/z):[M+H]+= 351,2.
Paso 2: 3-fenil-N-[(ls,3s)-3-([3-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (primer pico) y 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([3-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il] metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico).En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-[(3-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (430 mg, 1,23 mmol, 1,00 equiv.) en THF (30 ml), luego la solución se enfrió a 0 °C y se añadió MeMgBr (1,2 ml, 3 mol/l, 3,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C durante 5 min. La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, luego se inactivó mediante la adición de HCl 2 N (10 ml) y 50 ml de H2O, y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (2:1). Los isómeros puros se separaron por Chiral-Prep-HPLC (Prep-HPLC-009: Columna, Phenomenex Lux 5u Celulosa-3, 5*25cm, 5um; fase móvil, Hex e IPA (mantener 5o,0% IPA-in 17 min); Detector, UV 220/254 nm) proporcionando 89,5 mg (20%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([3-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-ilo ]metil)cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (pico frontal) como un sólido blanco y 65,5 mg (15%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([3- [(1R)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico) como un sólido blanco.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([3-[(1S)-1-H-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (pico frontal):LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 367,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 89,21-9,18 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 4H), 6,15 (d,J=2,1 Hz, 1H), 4,94-4,92 (d,J=4,8 Hz, 1H), 4,71-4,63 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,09-4,06 (d,J=6,9 Hz, 2H), 2,48-2,29 (m, 3H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,34-1,32 (d,J=6,3 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,2 %.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([3-[(1R)-1H-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico):LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 367,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,21-9,18 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,93 7,90 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 4H), 6,14 (d,J=2,1 Hz, 1H), 4,94-4,93 (d,J=4,8 Hz, 1H), 4,70-4,62 (m, 1H), 4,35-4,22 (m, 1H), 4,08-4,05 (d,J=6,9 Hz, 2H), 2,46-2,28 (m, 3H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,33-1,31 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 97,9 %.
Ejemplos 67 y 68 3-Feml-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1S)-1-hidroxietM]-1H-pirazoM-N]metN)ciclobutM]-1,2-oxazol-5-carboxamida (primer pico) y 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il] metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico)
Paso 1: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-(hidroximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 250 mL y 3 cuellos se colocó una solución de ácido (1r,3r)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico (2 g, 6,99 mmol, 1,00 equiv) en THF (40 mL), después se enfrió la solución a 0°C y se añadió LiAlH4 (800 mg, 21,08 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 5°C y se apagó añadiendoNa2SO4.10H2O. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 850 mg (45%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-(hidroximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como aceite amarillo. LCMS (ES,m/z):
[M+H]+ = 273,1.
Paso 2: [(1r,3r)-3-(3-Fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo.En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-(hidroximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (850 mg, 3,12 mmol, 1,00 equiv) y DMAP (762 mg, 6,24 mmol, 1,20 equiv) en DCM (20 mL). A esta solución se añadió TsCl (712 mg, 3,73 mmol, 1,20 equiv) y la mezcla se agitó durante 24 h a TA. La reacción se diluyó con 50 mL de agua/hielo y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida, obteniéndose 980 mg (crudo) de [(1r,3r)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo como sólido amarillo claro. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 427,1.
Paso 3: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-[(4-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de [(1r,3r)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1sulfonato de metilo (980 mg, 2.30 mmol, 1,00 equiv) en DMF (20 mL), después se añadieron 1H-pirazol-4-carbaldehído (331 mg, 3,44 mmol, 1,50 equiv) y Cs2CO3 (1,1 g, 3,37 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 70°C, se diluyó con 50 mL de H2O, se filtró y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:3) obteniéndose 400 mg (50%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[(4-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 351,1.
Paso 4: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-[[4-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-1-il]metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 150 mL se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[(4-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (600 mg, 1,71 mmol, 1,00 equiv) en THF (20 mL) y después se enfrió la solución a 5°C. A esta solución se añadió MeMgBr (1M en hexano, 1,79 mL, 1,79 mmol, 4,00 equiv) a 5°C bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a 5°C. El pH de la solución se ajustó a 3 con HCl 1M y, a continuación, la solución resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:3) obteniéndose 440 mg (70%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-[[4-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-1-il]metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido amarillo. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 367,2.
Paso 5: 3-fenil-N-[(lr,3r)-3-([4-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (primer pico) y 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1R)-1H-hidroxietil]-1H-pirazol-1 -M]metM)ciclobutM]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico).La N-(3-[[4-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-1-il]metil]ciclobutil)-3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxamida cruda (440 mg, 1,20 mmol, 1,00 equiv) se separó por Prep-SFC (Columna: Phenomenex Lux 5u Cellulose-4£-AXIA Packed, 250*21,2mm, 5um; Fase móvil A: CO2: 60, Fase Móvil B: Hex: 40; Caudal: 40 mL/min; 220 nm; RT1:5.12; RT2:6.06) obteniendo 141,7 mg (32%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5 -carboxamida (pico frontal) como un sólido blanco y 146,5 mg (33%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-pirazol -1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico) como un sólido rojo.
3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1S)-1H-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (pico frontal):LCMS (ES,m/z): [M+H-H2O]+ = 349,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89,26-9,23 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,93 7,90 (m, 2H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,54-7,52 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 4,85-4,83 (d,J=4,8 Hz, 1H), 4,71-4,63 (m, 1H), 4,55 4,47 (m, 1H), 4,20-4,17 (d,J=7,8 Hz, 2H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,27-2,10 (m, 4H), 1,33-1,31 (d,J= 6,3 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,2 %.
3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-([4-[(1R)-1-H-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico):LCMS (ES,m/z): [M+H-H2O]+ = 349,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 8 9,26-9,24 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,54-7,52 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 4,85-4,84 (d,J=4,8 Hz, 1H), 4,71-4,63 (m, 1H), 4,58-4,45 (m, 1H), 4,20-4,17 (d,J=7,8 Hz, 2H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,27-2,10 (m, 4H), 1,33-1,31 (d,J=6,3 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 97,0 %.
Ejemplos 69 y 70 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (primer pico) y 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il] metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico)
Paso 1: 3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-[(4-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de [(1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo (1 g, 2.34 mmol, 1,00 equiv) en DMF (15 mL), después se añadieron Cs2CO3 (1,5 g, 4,60 mmol, 2,00 equiv) y 1H-pirazol-4-carbaldehído (338 mg, 3,52 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100°C y después se eliminaron los sólidos por filtración. El producto crudo se purificó mediante Flash-Prep-HPLC (CombiFlash-1: Columna, gel de sílice C18; fase móvil, X: H2O (0,5% NH4HCO3), Y: ACN, X/Y=90/10 aumentando a X/Y=5/95 en 40 min; Detector, UV 254 nm) obteniéndose 460 mg (56%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-[(4-formil-1H-pirazol-1-il)metil]cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido amarillo. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 351,1.
Paso 2: 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1R)-1 -hidroxietil]-1H-pirazol-1 -il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (primer pico) y 3-feml-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-pirazoM-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico).En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL se introdujo una solución de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-[(4-formil-1H-pirazol-1-il)metil]ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (460 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv) en THF (30 mL) y la solución se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió MeMgBr (1,3 ml, 3,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C durante 10 min. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA, se inactivó con HCl 2 N (10 ml) y 50 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (2:1). El producto se purificó por Chiral-Prep-HPLC (Prep-HPLC-004: Columna, Chiralpak IB, 2*25cm, 5um; fase móvil, Hex y etanol (retención del 10,0% de etanol en 41 min); Detector, uv 254/220 nm) proporcionando 132,3 mg (28%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1, pico frontal de 2-oxazol-5-carboxamida) como un sólido blanquecino y 139,4 mg (29%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1S)-1 -hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico) como un sólido blanquecino.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1R)-1H-hidroxietil]-1H-pirazol-1 -il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (pico frontal):LCMS (ES,m/z):[M+H]+= 367,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,21-9,18 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,85 (brs, 1H), 4,70-4,64 (q,J=6,6 Hz, 1H), 4,36-4,23 (m, 1H), 4,10-4,07 (d,J=6,9 Hz, 2H), 2,46-2,29 (m, 3H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,33-1,31 (d,J=6,3 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 96,4 %.
3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-([4-[(1S)-1-H-hidroxietil]-1H-pirazol-1-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (segundo pico):L<c>M<s>(Es,m/z):
[M+H]+ = 367,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,21-9,18 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,61 7,48 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 4,85 (brs, 1H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,09-4,07 (d, J=6,6 Hz, 2H), 2,43-2,32 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,32-1,31 (d,J=5,1 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 96,0 %.
Ejemplo 71: 3-Fenil-N-[(1r,3r)-3-(4-fluorofenoximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de [(1r,3r)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo (550 mg, 1,29 mmol, 1,00 equiv) en DMF (10 mL), después se añadieron 4-fluorofenol (217 mg, 1,94 mmol, 1,50 equiv) y Cs2CO3 (631 mg, 1,93 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 70°C, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:4). El producto crudo resultante se purificó mediante Prep-HPLC (Waters: Columna, X Bridge Shield RP18 OBD Columna, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua con 0,03%TFA y CH3CN (10,0% CH3CN hasta 30% CH3CN en 8 min, hasta 100% en 4 min y hasta 10% en 3 min); Detector, uv 254 nm y 220 nm) proporcionando 152,3 mg (53%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-(4-fluorofenoximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LCMS (ES,m/z): [M+H]+ = 367,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 59,31-9,29 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,92 7,91 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,55-7,54 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,99-6.95 (m, 2H), 4,61-4,53 (m, 1H), 4,05-4,03 (d,J=6,9 Hz, 2H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,23-2,17 (m, 2H). Pureza (HPLC, 254 nm): 97,4 %.
Ejemplo 72: 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(4-fluorofenoximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de [(1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo (213 mg, 0.50 mmol, 1,00 equiv) en DMF (5 mL), después se añadieron Cs2CO3 (326 mg, 1,00 mmol, 2,00 equiv) y 4-fluorofenol (84 mg, 0,75 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100°C, después se diluyó con 50 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por Prep-TLC (éter de petróleo/acetato de etilo=1:2) obteniéndose 56,9 mg (31%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(4-fluorofenoximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 367,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,23-9,21 (d,J=7,5 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,14-7,07 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 2H), 4,40-4,32 (m, 1H), 3,94-3,92 (d,J=5,1 Hz, 2H), 2,43-2,39 (m, 3H), 2,00-1,94 (m, 2H). Pureza (HPLC, 254 nm): 99,5 %.
Ejemplo 73: 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-(4-cianofenoximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de [(1r,3r)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutil]4-metilbenceno-1-sulfonato de metilo (560 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv) en DMF (10 mL), después se añadieron 4-hidroxibenzonitrilo (235 mg, 1,97 mmol, 1,50 equiv) y Cs2CO3 (643 mg, 1,97 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110°C, se diluyó añadiendo agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Este residuo se purificó por Prep-HPLC (Waters: Columna, X Bridge Prep C18 5um, 19*150 mm; fase móvil, agua con 0,03% TFA y CH3CN (10,0% C<h>3CN hasta 30% CH3CN en 6 min, hasta 100% en 5 min y hasta 10% en 2 min); Detector, uv 254 nm y 220 nm), obteniendo 129,9 mg (87%) de 3-fenil-N-[(1r,3r)-3-(4-cianofenoximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LCMS-PH-PTS (ES, m/z): [M+H]+=374,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-^): 5 9,32 9,30 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,94-7,91(m, 2H), 7,78-7,76 (d,J=8,7 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,55-7,54 (m, 3H), 7,15-7,12 (m,J=8,7 Hz, 2H), 4,63-4,55 (m, 1H), 4,19-4,17 (d,J=6,9 Hz, 2H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H). Pureza (HPLC, 254 nm): 97,3 %.
Ejemplo 74: 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(4-cianofenoximetil)cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
Paso 1: (1s,3s)-3-(3-Fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo.A un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de (1s,3s)-3-aminociclobutano-1-carboxilato de tert-butilo (1,7 g, 9,93 mmol, 1,00 equiv) en DCM (50 mL), después se añadieron ácido 3-fenil-1,2-oxazol-5-carboxílico (1,9 g, 10,04 mmol, 1,00 equiv), HATU (5,7 g, 14,99 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (3,9 g, 30,18 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA, se apagó añadiendo agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:7) obteniéndose 2 g (59%) de (1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+Na]+ = 365,1.
Paso 2: Acido (1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico.En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de (1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxilato de tert-butilo (2 g, 5,84 mmol, 1,00 equiv) en DCM (20 mL) y TFA (7 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose 1,8 g (crudo) de ácido (1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico como sólido blanquecino. LCMS (ES,m/z):[M+H]+=286,8.
Paso 3:3-Fenil-N-[(1s,3s)-3-(hidroximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida.A un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de ácido (1s,3s)-3-(3-fenil-1,2-oxazol-5-amido)ciclobutano-1-carboxílico (1 g, 2,79 mmol, 1,00 equiv, 80%) en THF (25 mL), después la solución se enfrió a 0°C. A esta solución se añadió LiAlH4 (425 mg, 11,18 mmol, 4,00 equiv) en porciones a 0°C, después la solución resultante se agitó durante 1 h a 10°C. La reacción se apagó añadiendo Na2S o4.10H2O, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:2) obteniendo 420 mg (55%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(hidroximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LCMS (ES,m/z):[M+H]+=273,1.
Paso 4: 3-FenN-N-[(1s,3s)-3-(4-danofenoximetN)ddobutN]-1,2-oxazol-5-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 100 mL y 3 cuellos, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(hidroximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida (420 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv.31 mmol, 1,00 equiv, 85%), 4-hidroxibenzonitrilo (320 mg, 2,69 mmol, 2,00 equiv) y PPh3 (1,08 g, 4,12 mmol, 3,00 equiv) en THF (10 mL). A continuación, se añadió DIAL) (840 mg, 4,15 mmol, 3,00 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La reacción se apagó añadiendo agua y, a continuación, se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante Flash-Prep-HPLC (IntelFlash-1: Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O=5:95 aumentando a MeCN/H2O=50 :50 en 20 min; Detector, UV 254 nm) obteniendo 148,5 mg (30%) de 3-fenil-N-[(1s,3s)-3-(4-cianofenoximetil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco. LCMS (ES,m/z): [M+H]+=374,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^): 59,25 9,24 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,16-7,12 (m, 2H), 4,43 4,35 (p,J=8,0 Hz, 1H), 4,08-4,06 (d,J=6,0 Hz, 2H), 2,45-2,40 (m, 3H), 2,02-1,97 (m, 2H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,2 %.
Ejemplos 75 y 76 (proporcionados con fines de referencia): 3-(5-fluorotiofen-2-il)-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metilo)cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida y 3-(5-fluorotiofen-2-il)-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1 -hidroxietilo ]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida
Paso 1: 5-Fluoro-N-metoxi-N-metiltiofeno-2-carboxamida.En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de ácido 5-fluorotiofeno-2-carboxílico (1 g, 6,84 mmol, 1,00 equiv) en DCM (50 mL), después se añadieron clorhidrato de metoxi(metil)amina (730 mg, 7,53 mmol, 1,10 equiv), HATU (3,9 g, 10,26 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (2,82 mL, 3,00 equiv). La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se extrajo con DCM (2x100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eludió con EtOAc/éter de petróleo (1:4) obteniéndose 1,14 g (88%) de 5-fluoro-N-metoxi-N-metiltiofeno-2-carboxamida en forma de líquido amarillo. LCMS (ES,m/z):[M+H]+ = 190,0.
Paso 2: (E)-N-[(5-Fluorotiofen-2-il)metilideno]hidroxilamina.En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de 5-fluoro-N-metoxi-N-metiltiofeno-2-carboxamida (1,14 g, 6,03 mmol, 1,00 equiv) en THF (20 mL), después se añadió LiAlH4 (342 mg, 9,01 mmol, 1,20 equiv). La acción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se apagó añadiendo 20 mL deH2O/hielo y se extrajo con EtOAc (2x20 mL). Los extractos orgánicos se secaron y se utilizaron directamente en el siguiente paso.
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó una solución de 5-fluorotiofeno-2-carbaldehído (780 mg, 5,99 mmol, 1,00 equiv) en EtOH/EtOAc (120 mL), después se añadió NH2OH.HG (0,5 g, 1,20 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se eliminó el solvente a presión reducida. El residuo se disolvió en H2O (50 mL) y la solución resultante se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2x100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida, obteniéndose 650 mg (75%) de (E)-N-[(5-fluorotiofen-2-il)metilideno]hidroxilamina como sólido amarillo. LCMS (ES,m/z):[M+H]+= 146,0.
Paso 3: 3-(5-Fluorotiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo.En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó una solución de (E)-N-[(5-fluorotiofen-2-il)metilideno]hidroxilamina (300 mg, 2,07 mmol, 1,00 equiv) DMF (5 mL), después se añadió NCS (414 mg, 3,11 mmol, 1,50 equiv) en pequeñas porciones. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se añadió prop-2-inoato de metilo (0,27 mL, 2,00 equiv) seguido de Na2CO3(260 mg, 3,09 mmol, 1,50 equiv) en pequeñas porciones. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (acetato de etilo / éter de petróleo = 1/3) obteniéndose 200 mg (43%) de 3-(5-fluorotiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo como sólido amarillo.
Paso 4: Ácido 3-(5-fluorotiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxílico.En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de 3-(5-fluorotiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxilato de metilo (254 mg, 1,12 mmol, 1,00 equiv) enTHF-H2O (3:1, 10 mL), después se añadió LiOH (52 mg, 2,17 mmol, 2,00 equiv). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (20 mL) y se lavó con acetato de etilo (2x50 mL). El pH de la capa acuosa se ajustó a 3 con HCl 1M y, a continuación, la solución resultante se extrajo con EtOAc (3x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida obteniéndose 170 mg (71%) de ácido 3-(5-fluorotiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxílico como sólido amarillo. LCMS (ES,m/z):
[M+H]+= 214,1.
Paso 5: 3-(5-fluorotiofen-2-il)-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metilo)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida y 3-(5-fluorotiofen-2-il)-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1 -hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamidaEn un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó una solución de ácido 3-(5-fluorotiofen-2-il)-1,2-oxazol-5-carboxílico (170 mg, 0,80 mmol, 1.00 equiv) en DCM (20 mL), después se añadió 3-([5-[(1R)-1 -[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutan-1 -amina (273 mg, 0,88 mmol, 1,10 equiv), HATU (455 mg, 1,20 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (0,33 mL, 3,00 equiv). La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por Prep-TLC (EtOAc/éter de petróleo = 1/4), y los isómeros puros resultantes se separaron por Chiral-Prep-HPLC (Prep-HPLC-032: Columna, Lux 5u Cellulose-4,AXIA Empaquetada, 250*21,2mm; fase móvil, Hex e IPA (mantener 30,0% IPA en 21 min); Detector, UV 254/220 nm) obteniendo 37,2 mg (19%) de 3-(5-fluorotiofen-2-il)-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco y 9,4 mg (5%) de 3-(5-fluorotiofen-2-il)-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida como sólido blanco.
3-(5-fluorotiofen-2-il)-N-[(1s,3s)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+= 393,1.1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 89,23-9,20 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57-7,55 (t,J =3,9 Hz, 2H), 6,94-6,92 (m, 1H), 5,91-5,89 (d,J =5,7 Hz, 1H), 4,92-4,83 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 2,97-2,95 (d,J=6,3 Hz, 2H), 2,46-2,33 (m, 3H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,45-1,43 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 98,8 %.
3-(5-fluorotiofen-2-il)-N-[(1r,3r)-3-([5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)cidobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida:LCMS (ES,m/z): [M+H]+= 393,1.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 89,33-9,31 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57-7,54 (t,J=4,2 Hz, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 5,92-5,90 (d,J=5,7 Hz, 1H), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,57-4,49 (m, 1H), 3,09-3,06 (d,J=7,8 Hz, 2H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,17-2,12 (m, 2H), 1,46-1,43 (d,J=6,6 Hz, 3H). Pureza (HPLC, 254 nm): 99,3 %.
Ejemplo 77: Ensayos de actividad CFTR
i. Mediciones de Ussing
Como se discutió anteriormente, las mediciones de Ussing se utilizan para medir la actividad CFTR. En este procedimiento, las células epiteliales pulmonares primarias (hBEs) homocigotas para la mutación AF508 causante de la fibrosis quística se diferencian durante un mínimo de 4 semanas en una interfaz aire-líquido en placas de filtro SnapWell antes de las mediciones de Ussing. Las células se lavan con mucosa apical durante 30 minutos antes del tratamiento con los compuestos. Se retira el medio basolateral y se sustituye por medio que contiene el compuesto de interés diluido hasta su concentración final a partir de existencias de DMSO. Las células tratadas se incuban a 37 °C y 5% de CO2durante 24 horas. Al final del periodo de tratamiento, las células en los filtros se transfieren a la cámara de Ussing y se equilibran durante 30 minutos. La corriente de cortocircuito se mide en modo de pinza de tensión (Vmantener= 0 mV), y todo el ensayo se realiza a una temperatura de 36 °C -36,5 °C. Una vez estabilizados los voltajes, se sujetan las cámaras y se registran los datos mediante lecturas de impulsos cada 5 segundos. Tras la estabilización de la corriente de base, se pueden aplicar las siguientes adiciones y controlar los cambios en la corriente y la resistencia de las células:
1. Benzamil a la cámara apical para inhibir el canal de sodio ENaC.
2. Forskolin a ambas cámaras para activar AF508-CFTR por fosforilación.
3. Genisteína a ambas cámaras para potenciar la apertura del canal AF508-CFTR.
4. CFTRinh-172 a la cámara apical para inhibir la conductancia Cl- de AF508-CFTR.
La corriente que se puede inhibir (aquella corriente que es bloqueada por CFTRinh-172) se mide como la actividad específica del canal AF508-CFTR, y los aumentos en respuesta al compuesto en esta actividad sobre la observada en las muestras tratadas con vehículo se identifican como la corrección de la función AF508-CFTR impartida por el compuesto ensayado.
ii. Ensayo de corriente equivalente hBE (leq)
Las células epiteliales pulmonares primarias homocigotas para la mutación AF508 causante de la Fibrosis Quística se diferenciaron durante un mínimo de 4 semanas en una interfaz aire-líquido en placas de filtro Costar HTS de 24 pocillos antes de las mediciones de corriente equivalente (leq). Las células se lavaron con mucosa apical durante 30 minutos 24 h antes del tratamiento con los compuestos. Se retiró el medio basolateral y se sustituyó por medio que contenía el compuesto de interés diluido a su concentración final a partir de existencias de DMSO. Las células tratadas se incubaron a 37 °C y 5 % de CO2 durante 24 horas. Al final del periodo de tratamiento, se cambiaron los medios a la solución experimental leq durante 30 minutos antes del experimento y las placas se mantienen en una incubadora sin CO2 durante este periodo. A continuación, las placas que contenían las células se colocaron en bloques térmicos precalentados a 36 °C± 0,5 durante 15 minutos antes de realizar las mediciones. El voltaje transepitelial (Vt) y la conductancia (G<t>) se midieron utilizando una pinza de corriente de 24 canales personalizada (TECC-24) con un colector de electrodos de 24 pocillos. Las mediciones del ensayo leq se realizaron tras adiciones con periodos de tiempo normalizados:
1. Los valores basales de VT y GT se midieron durante aproximadamente 20 minutos.
2. Se añadió benzamil para bloquear el ENaC durante 15 minutos.
3. Se añadió forskolina más VX-770 para activar al máximo AF508-CFTR durante 27 minutos.
4. Se añadió bumetanida para inhibir el cotransportador NaK2Cl y cerrar la secreción de cloruro.
Los datos de actividad capturados fueron el área bajo la curva (AUC) para las trazas de la corriente de cloruro equivalente. El AUC se recogió desde el momento de la adición de forskolina/VX-770 hasta la inhibición por adición de bumetanida. La corrección en respuesta al tratamiento con compuestos se puntuó como el aumento del AUC de las muestras tratadas con compuestos sobre el de las muestras tratadas con vehículo.
Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 2. + indica actividad >25% ejecutada a 10 uM de VX-809 a 1 uM, indica actividad 10 a < 25% ejecutada a 10 uM de VX-809 a 1 uM, ** indica actividad >200% de VX-809 (1 uM) con compuesto a 10 uM y VX-809 a 1 uM; * indica actividad 100-200% de VX-809 (1 uM) con compuesto a 10 uM y VX-809 a 1 uM. ## indica actividad >200% de VX-809 (3 uM) con compuesto a 10 uM y VX-809 a 3 uM; # indica actividad 100-200% de VX-809 (3 uM) con compuesto a 10 uM y<v>X-809 a 3 uM.
Tabla 2:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 78
i. Mediciones de Ussing
Como se discutió anteriormente, las mediciones de Ussing pueden usarse para medir la actividad CFTR. En este procedimiento, las células epiteliales pulmonares primarias (hBEs) con una mutación de clase I causante de fibrosis quística se diferencian durante un mínimo de 4 semanas en una interfaz aire-líquido en placas de filtro SnapWell™ antes de las mediciones de Ussing. Las células se lavan con mucosa apical durante 30 minutos antes del tratamiento con los compuestos. Se retira el medio basolateral y se sustituye por medio que contenga el compuesto de interés diluido hasta su concentración final a partir de DMSO o reservas acuosas. Las células tratadas se incuban a 37 °C y 5% de CO2 durante 24 horas. Al final del periodo de tratamiento, las células en los filtros se transfieren a la cámara de Ussing y se equilibran durante 30 minutos. La corriente de cortocircuito se mide en modo de pinza de tensión (Vmantener = 0 mV), y todo el ensayo se realiza a una temperatura de 36 °C -36,5 °C. Una vez que los voltajes se estabilizan, se sujetan las cámaras y se registran los datos mediante lecturas de impulsos cada 5 segundos. Tras la estabilización de la corriente de base, se aplican las siguientes adiciones y se controlan los cambios en la corriente y la resistencia de las células:
1. Benzamil a la cámara apical para inhibir el canal de sodio ENaC.
2. Forskolin a ambas cámaras para activar AF508-CFTR por fosforilación.
3. Ivacaftor o Genisteína a la cámara apical para potenciar la apertura del canal AF508-CFTR.
4. CFTRinh-172 a la cámara apical para inhibir la conductancia Cl- de AF508-CFTR.
La corriente sensible a la forskolina y la corriente que se puede inhibir (esa corriente potenciada que es bloqueada por CFTRinh-172) se miden como la actividad específica del canal AF508-CFTR, y el aumento en respuesta al compuesto en esta actividad sobre la observada en muestras tratadas con vehículo se identifican como la corrección de la función AF508-CFTR impartida por el compuesto ensayado.
Ejemplo 79
i. Mediciones de Ussing
Como se discutió anteriormente, las mediciones de Ussing pueden usarse para medir la actividad CFTR. En este procedimiento, las células epiteliales pulmonares primarias (hBEs) con una mutación de clase III causante de Fibrosis Quística se diferencian durante un mínimo de 4 semanas en una interfaz aire-líquido en placas de filtro SnapWell™ antes de las mediciones de Ussing. Las células se lavan con mucosa apical durante 30 minutos antes del tratamiento con los compuestos. Se retira el medio basolateral y se sustituye por medio que contiene el compuesto de interés diluido hasta su concentración final a partir de existencias de DMSO. Las células tratadas se incuban a 37 °C y 5% de CO2 durante 24 horas. Al final del periodo de tratamiento, las células en los filtros se transfieren a la cámara de Ussing y se equilibran durante 30 minutos. La corriente de cortocircuito se mide en modo de pinza de tensión (Vmantener = 0 mV), y todo el ensayo se realiza a una temperatura de 36 °C -36,5 °C. Una vez que los voltajes se estabilizan, se sujetan las cámaras y se registran los datos mediante lecturas de impulsos cada 5 segundos. Tras la estabilización de la corriente de base, se aplican las siguientes adiciones y se controlan los cambios en la corriente y la resistencia de las células:
1. Benzamil a la cámara apical para inhibir el canal de sodio ENaC.
2. Forskolin a ambas cámaras para activar AF508-CFTR por fosforilación.
3. VX-770 o Genisteína a la cámara apical para potenciar la apertura del canal AF508-CFTR.
4. CFTRinh-172 a la cámara apical para inhibir la conductancia Cl- de AF508-CFTR.
La corriente sensible a la forskolina y la corriente que se puede inhibir (esa corriente potenciada que es bloqueada por CFTRinh-172) se miden como la actividad específica del canal AF508-CFTR, y el aumento en respuesta al compuesto en esta actividad sobre la observada en muestras tratadas con vehículo se identifican como la corrección de la función AF508-CFTR impartida por el compuesto ensayado.
Ejemplo 80
i. Mediciones de Ussing
Como se discutió anteriormente, las mediciones de Ussing pueden usarse para medir la actividad CFTR. En este procedimiento, las células epiteliales pulmonares primarias (hBEs) con una mutación de clase V causante de Fibrosis Quística se diferencian durante un mínimo de 4 semanas en una interfaz aire-líquido en placas de filtro SnapWell™ antes de las mediciones de Ussing. Las células se lavan con mucosa apical durante 30 minutos antes del tratamiento con los compuestos. Se retira el medio basolateral y se sustituye por medio que contiene el compuesto de interés diluido hasta su concentración final a partir de existencias de DMSO. Las células tratadas se incuban a 37 °C y 5% de CO2 durante 24 horas. Al final del periodo de tratamiento, las células en los filtros se transfieren a la cámara de Ussing y se equilibran durante 30 minutos. La corriente de cortocircuito se mide en modo de pinza de tensión (Vmantener = 0 mV), y todo el ensayo se realiza a una temperatura de 36 °C -36,5 °C. Una vez que los voltajes se estabilizan, se sujetan las cámaras y se registran los datos mediante lecturas de impulsos cada 5 segundos. Tras la estabilización de la corriente de base, se aplican las siguientes adiciones y se controlan los cambios en la corriente y la resistencia de las células:
1. Benzamil a la cámara apical para inhibir el canal de sodio ENaC.
2. Forskolin a ambas cámaras para activar AF508-CFTR por fosforilación.
3. VX-770 o Genisteína a la cámara apical para potenciar la apertura del canal AF508-CFTR.
4. CFTRinh-172 a la cámara apical para inhibir la conductancia Cl- de AF508-CFTR.
La corriente sensible a la forskolina y la corriente que se puede inhibir (esa corriente potenciada que es bloqueada por CFTRinh-172) se miden como la actividad específica del canal AF508-CFTR, y los aumentos en respuesta al compuesto en esta actividad sobre la observada en muestras tratadas con vehículo se identifican como la corrección de la función AF508-CFTR impartida por el compuesto probado.
ii.Ensayo de corriente equivalente hBE (leq)
Las células epiteliales pulmonares primarias homocigóticas para la mutación AF508 causante de la fibrosis quística se diferencian durante un mínimo de 4 semanas en una interfaz aire-líquido en placas de filtro HTS Costar de 24 pocillos antes de las mediciones de corriente equivalente (leq). Las células se lavan con mucosa apical durante 30 minutos 24 h antes del tratamiento con los compuestos. Se retira el medio basolateral y se sustituye por medio que contiene el compuesto de interés diluido hasta su concentración final a partir de existencias de DMSO. Las células tratadas se incuban a 37 °C y 5% de CO2 durante 24 horas. Al final del periodo de tratamiento, se cambia el medio a la solución experimental leq durante 30 minutos antes del experimento y las placas se mantienen en una incubadora sin CO2 durante este periodo. A continuación, las placas que contienen las células se colocan en bloques térmicos precalentados a 36 °C±0,5 durante 15 minutos antes de realizar las mediciones. El voltaje transepitelial (V<t>) y la conductancia (Gt) se miden utilizando una pinza de corriente de 24 canales personalizada (TECC-24) con un colector de electrodos de 24 pocillos. Las mediciones del ensayo leq se realizan tras adiciones con periodos de tiempo normalizados:
1. Los valores basales de V<t>y G<t>se miden durante aproximadamente 20 minutos.
2. Se añade benzamil para bloquear el ENaC durante 15 minutos.
3. Se añade forskolina más VX-770 (ivacaftor) para activar al máximo AF508-CFTR durante 27 minutos. 4. Se añade bumetanida para inhibir el cotransportador NaK2Cl y cerrar la secreción de cloruro.
Los datos de actividad capturados son el área bajo la curva (AUC) para las trazas de la corriente de cloruro equivalente. El AUC se recoge desde el momento de la adición de forskolina/VX-770 hasta la inhibición por adición de bumetanida. La corrección en respuesta al tratamiento con compuestos se puntúa como el aumento del AUC de las muestras tratadas con compuestos sobre el de las muestras tratadas con vehículo.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula III:
  2. y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: X1es N; pp es 1,2 o 3; R11 se selecciona independientemente para cada ocurrencia del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-4(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos); R31se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C1-4; L1es cicloalquileno C3-5, en donde L1puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alquilo C1-3(opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Rff); R44es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de O, N y S; en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Rgg, Rffse selecciona para cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquioxi C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquilo-NR'-S(O)w-C1-3, S(O)w-NR'R" y alquilo-S(O)w-C1-3, en donde w es 0, 1 o 2, en donde alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, alquenilo C2-4 y cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -Nr 'R", alquilo-NR '-S(O)W-C1-3, S(O)w-NR'R" y alquilo-S(O)w-C1-3; Rggse selecciona para cada ocurrencia del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, -NR'R", alquilo-NR'-S(O)w-C1-3, -S(O)w-NR'R", y alquilo-S(O)w-C1-3, donde w es 0, 1, o 2; heterociclo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y alquenilo C1-6, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y alquenilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de Rjj; y el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de Rll; Rjjse selecciona para cada ocurrencia del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxiC1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente deRkk); cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, heterociclo, alquilo-C(O)OC1-6, -NR'R", alquilo-NR'-S(O)w-C1-3, -NR'R", y alquilo-S(O)w-C1-3, donde w es 0, 1 o 2; Rkkse selecciona para cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, cicloalquilo C3-6y heterociclo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6), cicloalquilo C3-6(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6), fenilo, heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6) y heteroarilo; Riise selecciona para cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo y cicloalquilo C3-6) y heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6); R' y R" se seleccionan independientemente para cada ocurrencia de H, alquilo C1-4, fenilo y heterociclo; w es 0, 1 o 2; y Rhhse selecciona para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R31es H o F. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde Rggse selecciona del grupo que consiste en:
  3. en donde R29 se selecciona del grupo que consiste en:
  4. 4. El compuestode una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, representado por:
  5. en donde qq es 0 o 1. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, representado por:
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R44 se selecciona del grupo que consiste en:
    en donde X, independientemente para cada ocurrencia, se selecciona del grupo que consiste en NRhh, C, C(R88), and C(R88)(R99); X2, independientemente para cada ocurrencia, se selecciona del grupo que consiste en O, S y NRhh; R" es H o alquilo C1-4; y cadaR66, R77, R88 y R99 se selecciona independientemente para cada ocurrencia de H y Rgg, y n es 0 o 1.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde cada R66, R77, R88 y R99 se selecciona independientemente para cada ocurrencia del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclo, en donde alquilo C1-6,c3-6 cicloalquilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 (opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-2-heterociclo y alquilo C1-2-cicloalquilo C3-6), -S(O)w-alquilo C1-3 (w es 0,1 o 2) y -NR'S(O)2alquilo C1-3; y R’ es seleccionado independientemente de cada ocurrencia de H y alquilo C1-4
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde pp es 0, 1 o 2, y R11 se selecciona de H, F o metilo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde: a) la composición comprende además al menos un modulador CFTR adicional; o b) la composición comprende además al menos dos moduladores CFTR adicionales.
  13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición farmacéutica de la reivindicación 11 o 12 para su uso en un procedimiento de mejora de la actividad del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en un sujeto que lo necesite.
  14. 14. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 13, en donde: a) se potencia la actividad de un CFTR mutante; opcionalmente, en donde el CFTR mutante se selecciona del grupo que consiste en AF508, S549N, G542X, G551D, R117H, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G>T, 1717-1G>A, 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, 3120+1G>A, I507del, R1162X, 1898+1G>A, 3659delC, G85E, D1152H, R560T, R347P, 2184insA, A455E, R334W, Q493X, y 2184delA CFTR; opcionalmente, en donde se potencia la actividad de AF508 CFTR; y/o b) el sujeto padece una enfermedad asociada a una disminución de la actividad CFTR; opcionalmente, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en fibrosis quística, ausencia bilateral congénita de conductos deferentes (CBAVD), pancreatitis aguda, recurrente o crónica, bronquiectasia diseminada, asma, aspergilosis pulmonar alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sinusitis crónica, enfermedad del ojo seco, deficiencia de proteína C, A-p-lipoproteinemia, enfermedad por almacenamiento lisosómico, quilomicronemia de tipo 1, enfermedad pulmonar leve, deficiencias en el procesamiento de lípidos, angioedema hereditario de tipo 1, coagulación-fibrinólisis, hemocromatosis hereditaria, síndrome metabólico relacionado con CFTR, bronquitis crónica, estreñimiento, insuficiencia pancreática, enfisema hereditario, síndrome de Sjogren, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de 1 célula/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, polendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mileoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluysiana dentatorubral, distrofia miotónica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto de procesamiento de la proteína priónica), enfermedad de Fabry y síndrome de Straussler-Scheinker.
  15. 15. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 14, en donde: a) la enfermedad es fibrosis quística; opcionalmente, en donde el sujeto es un paciente humano; opcionalmente, comprende además administrar un modulador CFTR adicional; o bien b) se administran al menos dos moduladores CFTR adicionales.
  16. 16. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 15, en donde al menos un modulador de CFTR es un corrector o potenciador de CFTR; opcionalmente en donde: a) cada corrector o potenciador de CFTR se selecciona independientemente del grupo que consiste en VX-770 (Ivacaftor), VX-809 (ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, VX661 ((R)-1-(2,2-difluorobenzofd][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)cyclopropano-1-carboxamida), VX-152, VX-440, GLpG-2222, GLPG2665, and GLPG-1837; opcionalmente, uno de los al menos dos agentes terapéuticos adicionales es un corrector de CFTR y el otro es un potenciador de CFTR; o bien b) el corrector de CFTR se selecciona del grupo que consiste en VX-809, VX-661, GLPG-2222 y VX-983 y el potenciador de CFTR se selecciona del grupo que consiste GLPG-1837, ivacaftor y genisteína.
  17. 17. Un procedimiento de identificación de un agente candidato que aumenta la actividad CFTR, que comprende: a) poner en contacto una célula que expresa una proteína CFTR con el agente candidato y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; b) medir la actividad CFTR en la célula en presencia del agente candidato y el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; y comparar la actividad CFTR con la actividad en ausencia del agente de ensayo, en donde un aumento de la actividad CFTR en presencia del agente de ensayo indica que el agente aumenta la actividad CFTR; opcionalmente en donde: i) la célula expresa una proteína CFTR mutante; y/o ii) la actividad CFTR se mide midiendo la actividad del canal de cloruro de la CFTR, y/o otra actividad de transporte de iones; opcionalmente, en donde el procedimiento es de alto rendimiento; y/o iii) el agente candidato es un corrector CFTR o un potenciador CFTR.
  18. 18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición farmacéutica de la reivindicación 11 o 12 para uso en un procedimiento de tratamiento de la fibrosis quística en un paciente que lo necesita.
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