ES2922576T3 - Uso de campos eléctricos alternos para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica - Google Patents

Uso de campos eléctricos alternos para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica Download PDF

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Abstract

Ciertas sustancias (p. ej., moléculas grandes) que normalmente no pueden atravesar la barrera hematoencefálica se pueden introducir en el cerebro aplicando un campo eléctrico alterno al cerebro durante un período de tiempo, en el que la frecuencia del campo eléctrico alterno se selecciona para que la aplicación del campo eléctrico alterno aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En algunas realizaciones, la frecuencia del campo eléctrico alterno es inferior a 190 kHz (por ejemplo, 100 kHz). Una vez aumentada la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, la sustancia es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de campos eléctricos alternos para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica ANTECEDENTES
Normalmente, los microvasos cerebrales regulan estrictamente la transferencia de sustancias entre la sangre y el tejido cerebral. Esta regulación por parte de los microvasos cerebrales se denomina barrera hematoencefálica (BBB) y se debe a las uniones estrechas intercelulares (TJ) que se forman entre las células endoteliales de los capilares cerebrales. En los capilares cerebrales, las proteínas TJ se expresan entre 50 y 100 veces más que en los microvasos periféricos. Las TJ están formadas por un intrincado complejo de proteínas transmembrana (claudina y ocludina) con proteínas accesorias citoplasmáticas (ZO-1 y -2, cingulina, AF-6 y 7H6). Al enlazarse al citoesqueleto de actina, estas proteínas forman una fuerte conexión célula-célula. Las células endoteliales del cerebro, que forman el endotelio de los microvasos cerebrales, son responsables de aproximadamente el 75-80% de la resistencia de la BBB a las sustancias, y otras células como los astrocitos y pericitos proporcionan el resto de la resistencia.
La BBB consiste de uniones estrechas alrededor de los capilares y, normalmente, restringe la difusión de objetos microscópicos y moléculas grandes o hidrófilas hacia el cerebro, a la vez que permite la difusión de moléculas hidrófobas (transporte transcelular en lugar de paracelular).
En las personas sanas, la BBB cumple una función muy importante ya que evita que las sustancias dañinas (por ejemplo, bacterias, virus y moléculas grandes o hidrófilas potencialmente dañinas) se introduzcan en el cerebro. Hay, sin embargo, situaciones en las que la acción de la BBB presenta dificultades. Por ejemplo, podría ser deseable administrar moléculas de fármaco grandes o hidrófilas para tratar una enfermedad en el cerebro del paciente. Pero cuando la BBB está funcionando normalmente, la BBB bloquea el ingreso de estos fármacos al cerebro.
La US-A- 2017/0281934 divulga un aparato para inhibir la diseminación de células cancerosas en una región objetivo imponiendo un primer campo eléctrico de CA en la región objetivo durante un primer intervalo de tiempo, con una frecuencia y amplitud seleccionadas para alterar la mitosis de las células cancerosas, e imponiendo un segundo campo eléctrico de CA en la región objetivo durante un segundo intervalo de tiempo, con una frecuencia y la amplitud seleccionadas para reducir la motilidad de las células cancerosas. La amplitud del segundo campo eléctrico de CA es menor que la amplitud del primer campo eléctrico de CA.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un aparato para tratar un tumor en el cuerpo de un sujeto y facilitar la administración de una sustancia a través de una barrera hematoencefálica del cuerpo del sujeto de acuerdo con la reivindicación 1.
Las realizaciones de la invención se divulgan en las reivindicaciones dependientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 representa una configuración ejemplar para experimentos in vitro en los que se cultivaron células endoteliales de capilares cerebrales murinas imortilizadas (cerebEND) en cubreobjetos e insertos transwell para crear una versión artificial in vitro de la BBB.
Las FIGS. 2A y 2B representan los resultados de las pruebas de integridad y permeabilidad, respectivamente, en la BBB artificial.
Las FIGS. 3A y 3B representan datos que muestran que el aumento de la permeabilidad de la BBB artificial no está provocado por la muerte celular.
La FIG. 4 representa las posiciones en las que se cortaron los cerebros de las ratas para un experimento in vivo. La FIG. 5 representa la acumulación de EB para este experimento in vivo en diferentes secciones de los cerebros de rata.
La FIG. 6 representa la acumulación media de EB en el cerebro de rata para este experimento in vivo, promediada en todas las secciones.
La FIG. 7 representa el aumento de la permeabilidad de la BBB en tres secciones diferentes de cerebros de rata que se induce mediante campos eléctricos alternos in vivo, según se determina usando MRI con realce de contraste.
La FIG. 8 representa el aumento de la permeabilidad de la BBB en las cortezas de ratas que se induce mediante campos eléctricos alternos in vivo, según se determina mediante MRI con realce de contraste.
La FIG. 9 representa una relación temporal adecuada entre la aplicación del campo eléctrico alterno y la administración de la sustancia al sujeto.
La FIG. 10 es un diagrama de bloques de un aparato de frecuencia dual que genera una primera frecuencia para inducir la permeabilidad de la BBB y una segunda frecuencia para inducir la citotoxicidad.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
Esta solicitud describe un enfoque novedoso para aumentar temporalmente la permeabilidad de la BBB usando campos eléctricos alternos de tal manera que las sustancias que normalmente son bloqueadas por la BBB puedan cruzar la BBB.
Se llevaron a cabo un conjunto de experimentos in vitro en los que se cultivaron células endoteliales de capilares cerebrales murinas inmortalizadas (cerebEND) en cubreobjetos e insertos transwell para crear una versión artificial in vitro de la BBB, y la FIG. 1 representa la configuración para estos experimentos. Luego, las células se trataron con campos eléctricos alternos (100-300 kHz) durante 24 h, 48 h y 72 h. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares (es decir, 1 segundo en una dirección seguido de 1 segundo en la otra dirección, en una secuencia repetitiva). Luego se analizaron los siguientes efectos: (a) Morfología celular (tinción de inmunofluorescencia de las proteínas de unión estrecha Claudina 5 y ZO-1); (b) integridad de la BBB (usando resistencia eléctrica transendotelial (TEER)); y (c) permeabilidad de la BBB (usando isotiocianato de fluoresceína acoplado a dextrano (FITC) para citometría de flujo).
Un primer conjunto de experimentos implicó la visualización de la morfología y la orientación celular, y la visualización de la localización de las proteínas teñidas. Este experimento fue diseñado para determinar cómo la frecuencia del campo eléctrico alterno impactó sobre la BBB artificial. Aquí, las células se cultivaron en cubreobjetos y se aplicaron campos eléctricos alternos durante 72 horas a cuatro frecuencias diferentes (100 kHz, 150 kHz, 200 kHz y 300 kHz), con una intensidad de campo de 1,7 V/cm. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. También hubo un control en el que no se aplicaron campos eléctricos alternos. Luego, se obtuvieron imágenes de la morfología celular que representaban la presencia de Claudina 5, ZO-1 y 4,6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) en (cada una de las cuales se tiñó de un color diferente). La Claudina 5 y ZO-1 indican la presencia de una BBB intacta. Este conjunto de imágenes de la morfología celular reveló que los campos eléctricos alternos alteran la BBB artificial mediante la deslocalización de las proteínas de unión estrecha desde los límites celulares hasta el citoplasma, con los efectos más dramáticos a 100 kHz.
Un segundo conjunto de experimentos también implicó la visualización de la morfología celular. Este experimento fue diseñado para determinar cómo la duración del tiempo durante el cual se aplicó el campo eléctrico alterno impactó sobre la BBB artificial. Las células endoteliales se cultivaron en cubreobjetos y se aplicó un campo eléctrico alterno a una frecuencia de 100 kHz durante tres duraciones diferentes (24 h, 48 h, 72 h) más un control. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. Luego, se obtuvieron imágenes de la morfología celular que representaban la presencia de Claudina 5 y DAPI (cada una de las cuales se tiñó de un color diferente). Este conjunto de imágenes de la morfología celular reveló que los fenómenos analizados anteriormente en relación con el primer conjunto de experimentos ya eran visibles después de 24 horas, y que los efectos eran más pronunciados después de 72 horas.
Un tercer conjunto de experimentos también implicó la visualización de la morfología celular. Este experimento fue similar al segundo conjunto de experimentos, excepto que las células endoteliales se cultivaron en insertos transwell en lugar de en cubreobjetos. Los resultados fueron similares a los resultados del segundo grupo de experimentos. La deslocalización de las proteínas TJ fue visible después de 24 horas y los efectos fueron más pronunciados después de 72 horas. Los tres experimentos descritos anteriormente respaldan la conclusión de que los campos eléctricos alternos provocan cambios estructurales en las células, lo que podría ser responsable de un aumento en la permeabilidad de la BBB.
Las FIGS. 2A y 2B representan los resultados de las pruebas de integridad y permeabilidad, respectivamente, en la BBB artificial después de someterla a campos eléctricos alternos a una frecuencia de 100 kHz durante 72 horas (con la dirección de los campos eléctricos alternos cambiada cada segundo entre dos direcciones perpendiculares), y para un control. Más específicamente, la FIG. 2A representa los resultados de una prueba de resistencia eléctrica transendotelial (TEER), que revela que los campos eléctricos alternos redujeron la integridad de la BBB artificial al 35% de la del control. La FIG. 2B representa los resultados de una prueba de permeabilidad de isotiocianato de fluoresceína (FITC), que revela que los campos eléctricos alternos aumentaron la permeabilidad de la BBB artificial a FITC-dextranos con un peso molecular de 4 kDa al 110% de la del control. Estos experimentos respaldan aún más la conclusión de que los campos eléctricos alternos aumentan la permeabilidad de la BBB a moléculas que normalmente no pueden atravesar una BBB sin fugas.
En conjunto, estos experimentos in vitro revelan que la aplicación de campos eléctricos alternos a ciertas frecuencias durante un tiempo suficiente provoca la deslocalización de las proteínas de unión estrecha (Claudina 5, ZO-1) desde los límites celulares hasta el citoplasma (con los efectos más dramáticos en 100 kHz), y aumenta la permeabilidad de la BBB. Los efectos de los campos eléctricos alternos aparecen ya después de 24 h y son más prominentes después de 72 h. Más específicamente, después de usar los campos eléctricos alternos para aumentar la permeabilidad de la BBB, las moléculas de 4 kDa pueden pasar a través de la BBB.
Luego se realizaron experimentos in vitro adicionales para determinar qué le sucede a la BBB después de que se apagasen los campos eléctricos alternos. Estos experimentos usaron la visualización de la morfología celular para mostrar cómo se recupera la BBB artificial después de interrumpir los campos eléctricos alternos. En estos experimentos, las células endoteliales se cultivaron en cubreobjetos y se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz a una intensidad de campo de 1,7 V/cm durante 72 horas. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. Luego, se apagaron los campos eléctricos alternos y se siguió a las células durante 96 horas después de detener el campo eléctrico alterno. Se obtuvieron imágenes de la morfología celular que representaban la presencia de Claudina 5 (teñidas) a las 24 horas, 48 horas, 72 horas y 96 horas. Esas imágenes revelaron un cambio progresivo en la localización de la Claudina entre los límites celulares y el citoplasma en las imágenes de 24 h, 48 h, 72 h y 96 h. Además, una comparación de esas cuatro imágenes con las imágenes respectivas del control (en las que no se aplicaron campos eléctricos alternos ni durante las primeras 72 h ni durante las últimas 96 h) reveló que la morfología de las células endoteliales se recuperó parcialmente 48 horas después de detener los campos eléctricos alternos, y que la BBB se recuperó por completo (es decir, era comparable al control) 96 horas después de detener los campos eléctricos alternos.
Las FIGS. 3A y 3B representan los resultados de un experimento in vitro diseñado para determinar si los cambios observados en la permeabilidad de la BBB artificial descritos anteriormente podrían atribuirse a la muerte celular. Este experimento probó la división celular comparando los recuentos de células (a) cuando se aplicaron campos eléctricos alternos durante 72 horas seguido de campos eléctricos no alternos durante 96 horas con (b) un control en el que nunca se aplicaron campos eléctricos alternos. Las células endoteliales se cultivaron en cubreobjetos y se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz a una intensidad de campo de 1,7 V/cm durante 72 horas. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. Luego, se apagaron los campos eléctricos alternos y se hizo un seguimiento de las células durante 96 horas después de detener el campo eléctrico alterno. Se contó el número de células por ml para los campos eléctricos alternos y el control, y los resultados se representan en la FIG. 3A y 3B (para control y para campos eléctricos alternos, respectivamente). Estos resultados revelan que no hubo un aumento estadísticamente significativo en el número de células durante o después de la aplicación de los campos eléctricos alternos, lo que indica que los cambios en la permeabilidad de la BBB señalados anteriormente no pueden atribuirse a la muerte celular.
Otro experimento in vitro usó un ensayo TUNEL de apoptosis para determinar si los cambios observados en la permeabilidad de la BBB artificial descritos anteriormente podrían atribuirse a la muerte celular. En este experimento, las células endoteliales se cultivaron en cubreobjetos y se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz a una intensidad de campo de 1,7 V/cm durante 72 horas. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. En el control no se aplicaron campos eléctricos alternos. Se obtuvieron imágenes de morfología celular que representan apoptosis (TUNEL) y núcleos (DAPI) (cada una de las cuales se tiñó de un color diferente) después de 24, 48 y 72 horas. Ninguna de esas imágenes reveló evidencia adicional de apoptosis, lo que indica que los campos eléctricos alternos no provocaron la muerte celular. Esto conforma que los cambios en la permeabilidad de la BBB indicados anteriormente no son atribuibles a la muerte celular.
También se realizaron una serie de experimentos in vivo en ratas para cuantificar el aumento de la permeabilidad de los vasos provocado por la exposición a los campos eléctricos alternos. Estos experimentos usaron colorante azul de Evans (EB), que es un colorante azo que tiene una afinidad muy alta por la albúmina sérica (tamaño de molécula ~69 kDa). Debido a su gran tamaño de molécula, la albúmina sérica normalmente no podrá atravesar la BBB. Pero si la permeabilidad de la BBB se ha aumentado lo suficiente, algunas de las moléculas de albúmina sérica (junto con el colorante EB que se ha unido a ellas) atravesarán la BBB y luego podrán detectarse buscando el EB en el cerebro de la rata.
En este conjunto de experimentos, se aplicaron campos eléctricos alternos de 100 kHz al cerebro de la rata durante 72 horas, y la dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. Esto se logró afeitando la cabeza de cada rata, colocando un primer par de electrodos acoplados capacitivamente en la parte superior e inferior de la cabeza de la rata y colocando un segundo par de electrodos acoplados capacitivamente en los lados izquierdo y derecho de la cabeza de la rata. Luego se aplicó un voltaje de CA de 100 kHz entre los electrodos superior e inferior durante 1 segundo, seguido de un voltaje de CA de 100 kHz aplicado entre los electrodos derecho e izquierdo durante 1 segundo, en una secuencia repetitiva.
En las condiciones indicadas en la Tabla 1 y durante los tiempos indicados en la Tabla 1, se inyectó EB por vía intravenosa en la vena de la cola bajo anestesia (una vez inyectado, el EB se une inmediatamente a la albúmina), y se dejó circular el EB durante 2 horas en todos los casos. Luego se realizaron los siguientes pasos: (a) perfusión intracardiaca con solución salina; (b) los cerebros se cortan en cuatro pedazos con una cortadora de cerebros; (c) las piezas se fotografiaron para localizar la tinción y se pesaron; (d) extracción de EB después de la homogeneización del tejido con TCA al 50% (1:3) y centrífuga y (e) cuantificación de EB a 610 nm. Los resultados se dan como gg de EB por g de tejido.
TABLA 1
Figure imgf000005_0001
Durante el experimento, se excluyeron dos animales del grupo 2 y un animal del grupo 4 (tratamiento interrumpido, falta de inyección de EB en la vena de la cola). No hubo diferencias entre los animales tratados con campos eléctricos alternos (grupos 1 y 2) y por lo tanto estos animales fueron agrupados. De manera similar, no hubo diferencias entre el calor simulado y los animales de control (grupos 3 y 4) y, por lo tanto, estos animales se agruparon entre sí.
Los cerebros de las ratas se cortaron en cuatro pedazos usando una cortadora de cerebro en las posiciones que se muestran en la FIG. 4. Luego se midió la acumulación de EB en estas cuatro secciones específicas. Además, se realizó una simulación por ordenador para determinar la intensidad de campo en cada una de estas cuatro secciones. La Tabla 2 especifica la intensidad de campo obtenida de la simulación en cada una de estas cuatro secciones, con todos los valores dados en V/cm RMS.
TABLA 2
Figure imgf000005_0002
Los resultados de la acumulación de EB en las secciones 1 a 4 se muestran en la FIG. 5. El resumen de estos resultados es el siguiente: (1) se observó un aumento estadísticamente significativo en las secciones 1, 2 (cerebro frontal) donde la intensidad de campo era más alta; y se observó un aumento menor (que no fue estadísticamente significativo) en las secciones más posteriores (3, 4) donde la intensidad de campo fue menor.
La FIG. 6 representa la acumulación media de EB en el cerebro de rata, promediada en las cuatro secciones 1-4. Este resultado revela una acumulación más alta de EB en los cerebros de las ratas tratadas con campos eléctricos alternos durante 72 horas, y este resultado fue estadísticamente significativo (p<0,05).
Los experimentos in vivo descritos anteriormente establecen que: (1) la aplicación de campos eléctricos alternos permite el paso de la BBB de moléculas de tamaño molecular medio de ~69 kDa al tejido cerebral; (2) el aumento de la permeabilidad de la BBB se mantiene 2 horas después de terminar la aplicación de campos eléctricos alternos; y (3) el aumento de la permeabilidad de la BBB varía entre las diferentes secciones del cerebro. Esto último puede ser el resultado de las diferentes intensidades de campo que se impusieron en las varias secciones del cerebro. Estos experimentos respaldan aún más nuestra conclusión de que los campos eléctricos alternos aumentan la permeabilidad de la BBB a moléculas que normalmente no pueden atravesar una BBB sin fugas.
En otra serie de experimentos in vivo, se trató a 5 ratas con campos eléctricos alternos a 100 kHz durante 72 h, y 4 ratas de control no se trataron con campos eléctricos alternos durante el mismo período de tiempo. Al final del período de 72 horas, se inyectó por vía intravenosa el compuesto fluorescente TRITC-Dextrano de 4 kDa en la vena de la cola bajo anestesia, y se dejó circular durante 2 minutos en todos los casos. Luego, los cerebros se extrajeron, se congelaron, se seccionaron y se escanearon con un escáner fluorescente. Todos los portaobjetos se escanearon con las mismas condiciones. Las imágenes resultantes revelaron niveles significativamente más altos de acumulación de TRITC-Dextrano fluorescente de 4 kDA en el tejido cerebral de las ratas que fueron sometidas a campos eléctricos alternos (en comparación con el control), confirmando de nuevo que los campos eléctricos alternos aumentan la permeabilidad de la BBB.
Se realizó otro conjunto de experimentos más in vivo usando MRI con realce de contraste dinámico (DCE-MRI) con inyección intravenosa de agente de contraste de gadolinio (Gd-DTPA, Magnetol, MW 547). En estos experimentos, las ratas de prueba se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz durante 72 horas y las ratas de control no se trataron con campos eléctricos alternos durante el mismo período de tiempo. Después de este período de 72 h, se apagó el campo eléctrico alterno, se anestesiaron las ratas y se adquirió una serie de 60 exploraciones T1w MRI (cada una de las exploraciones con una duración de 28 segundos). El agente de contraste de gadolinio se inyectó en la vena de la cola de la rata durante la séptima de estas 60 exploraciones.
El análisis de imágenes para cada rata incluyó (1) determinar un valor de referencia para cada vóxel calculando la media de las primeras seis exploraciones de T1w MRI para cada vóxel (es decir, las exploraciones antes de la inyección del gadolinio); (2) calcular vóxel por vóxel, el cambio porcentual de la señal (es decir, la acumulación de gadolinio) a lo largo del tiempo con respecto al valor de referencia; (3) segmentar el cerebro en segmentos anterior, medio y posterior; (4) generar para cada uno de los tres segmentos el cambio porcentual medio de la señal con respecto al valor de referencia sobre todos los vóxeles en el segmento respectivo y luego (5) promediar 4 puntos temporales consecutivos (es decir, 4 exploraciones) juntos. Finalmente, los datos de todas las ratas dentro de cualquier grupo dado se promediaron juntos.
Los resultados de este experimento DCE-MRI para cada uno de los tres segmentos del cerebro (es decir, anterior, medio y posterior) se representan en la FIG. 7. Estos datos revelan que la acumulación de agente de contraste en el tejido cerebral de las ratas que fueron tratadas con campos eléctricos alternos (campos TTF marcados con trazas; n=6) fue significativamente más alto que en las ratas de control (control marcado con trazas; n=3). Además, la distinción era más pronunciada en el cerebro posterior, que es la parte del cerebro donde los campos eléctricos alternos tenían la mayor intensidad de campo. De esto podemos concluir que los campos eléctricos alternos aumentaron con éxito la permeabilidad de la BBB in vivo.
Para probar si este aumento en la permeabilidad de la BBB era temporal, se repitieron las mismas condiciones de prueba, pero seguido de 96 horas adicionales sin campos eléctricos alternos. Después de este período de 96 horas, se adquirió una serie de 60 exploraciones de T1w MRI (cada una de las exploraciones con una duración de 28 segundos) usando el mismo procedimiento descrito anteriormente (incluyendo la inyección de gadolinio). Los resultados de esta parte del experimento DCE-MRI para cada uno de los tres segmentos del cerebro también se representan en la FIG. 8. Estos datos revelan que la acumulación del agente de contraste en el tejido cerebral de las ratas que fueron tratadas con campos eléctricos alternos durante 72 horas seguido de 96 horas sin campos eléctricos alternos (campos TTF marcados con trazas+96h; n=7) no fue significativamente diferente de las ratas de control (control marcado con trazas+96h; n=3). De esto podemos concluir que la permeabilidad de la BBB vuelve a la normalidad después de que se interrumpen los campos eléctricos alternos.
También se adquirió una serie adicional de 60 exploraciones de T1w MRI (cada una de las exploraciones con una duración de 28 segundos) usando el mismo procedimiento antes de aplicar el campo eléctrico alterno a las ratas (n=2). Los resultados de esta parte del experimento DCE-MRI para cada uno de los tres segmentos del cerebro (es decir, anterior, medio y posterior) también se muestran en la FIG. 8 (ver la traza etiquetada como "antes").
La FIG. 8 muestra la media de los 3 segmentos del cerebro (es decir, anterior, medio y posterior) durante 72 h de campos TTF (n=6) y un control sin campos TTF durante 72 h (n=3), con barras de desviación estándar. Se usó una prueba t pareada para comparar entre los dos grupos, y p<0,0001.
Observamos que aún no se ha determinado el límite de tamaño superior de las moléculas que pueden pasar a través de la BBB después de aplicar los campos eléctricos alternos. Pero en base a (a) los experimentos in vitro descritos en la presente usando FITC-dextranos con un peso molecular de 4 kDa y (b) los experimentos in vivo descritos en la presente usando EB (que se une a la albúmina sérica que tiene un tamaño de molécula de ~69 kDa), el límite superior parece ser de por lo menos aproximadamente 69 kDa, y con toda certeza es de por lo menos 4 kDa.
Las implicaciones de poder aumentar reversiblemente la permeabilidad de la BBB a voluntad son de gran alcance, porque ahora es posible administrar muchas sustancias a través de la BBB de un sujeto, a pesar del hecho de que esas sustancias tienen por lo menos una característica que normalmente impide que la sustancia cruce una BBB sin fugas. Muchas de estas implicaciones implican administrar una sustancia que incluye, pero no se limita a, agentes de tratamiento y agentes de diagnóstico a través de la barrera hematoencefálica del cerebro de un sujeto.
Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: administrar agentes quimioterapéuticos a través de la BBB para tratar el cáncer (en este contexto, puede ser posible reducir la dosificación de fármacos para el tratamiento de tumores cerebrales y metástasis con efectos secundarios graves en otras partes del el cuerpo en base a la mayor permeabilidad de los fármacos al cerebro); administrar anticuerpos y/o terapias basadas en células a través de la BBB para inmunoterapia; administrar agentes de contraste, colorantes, informadores y marcadores a través de la BBB con propósitos de diagnóstico y para investigación (por ejemplo, monitorización de la actividad cerebral); administrar agentes antibacterianos a través de la BBB para tratar enfermedades infecciosas; administrar agentes antivirales o anticuerpos neutralizantes de virus a través de la BBB para tratar infecciones virales; administrar agentes antiparasitarios a través de la BBB para tratar parásitos; administrar agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes en la BBB; administrar fármacos psiquiátricos; administrar fármacos antiepilépticos; administrar fármacos para la hidrocefalia; administrar fármacos para la intervención y la recuperación de ataques cerebrales; administrar compuestos que faltan en el cerebro a través de la BBB para tratar afecciones en las que faltan esos compuestos (por ejemplo, para tratar la enfermedad de Parkinson, etc.).
Aunque las pruebas descritas anteriormente se realizaron in vitro y en ratas vivas, se espera obtener resultados similares con otros animales y con humanos.
Los métodos descritos en la presente también pueden aplicarse en el contexto in vivo mediante la aplicación de campos eléctricos alternos al cerebro de un sujeto vivo. La imposición del campo eléctrico en el cerebro del sujeto aumentará la permeabilidad de la BBB, lo que permitirá que las moléculas que normalmente están bloqueadas o impedidas por la BBB pasen. Esto puede lograrse, por ejemplo, colocando electrodos sobre o debajo de la piel del sujeto de tal manera que la aplicación de un voltaje de CA entre subconjuntos seleccionados de esos electrodos imponga los campos eléctricos alternos en el cerebro del sujeto.
Por ejemplo, podría colocarse un par de electrodos en la parte delantera y posterior de la cabeza del sujeto, y podría colocarse un segundo par de electrodos en los lados derecho e izquierdo de la cabeza del sujeto. En algunas realizaciones, los electrodos se acoplan capacitivamente al cuerpo del sujeto (por ejemplo, usando electrodos que incluyen una placa conductora y también tienen una capa dieléctrica dispuesta entre la placa conductora y el cuerpo del sujeto). Pero en realizaciones alternativas, puede omitirse la capa dieléctrica, en cuyo caso las placas conductoras harían contacto directo con el cuerpo del sujeto. En otra realización, los electrodos podrían insertarse por vía subcutánea por debajo de la piel de un paciente.
Un generador de voltaje de CA aplica un voltaje de CA a una frecuencia seleccionada (por ejemplo, 100 kHz, o entre 50 y 190 kHz) entre los electrodos derecho e izquierdo durante un primer período de tiempo (por ejemplo, 1 segundo), lo que induce campos eléctricos alternos donde el los componentes más significativos de las líneas de campo son paralelos al eje transversal de la cabeza del sujeto. Luego, el generador de voltaje de CA aplica un voltaje de CA a la misma frecuencia (o a una frecuencia diferente) entre los electrodos delantero y posterior durante un segundo período de tiempo (por ejemplo, 1 segundo), lo que induce campos eléctricos alternos donde los componentes más significativos de las líneas de campo son paralelas al eje sagital de la cabeza del sujeto. Esta secuencia de dos pasos se repite luego durante la duración del tratamiento. Opcionalmente, pueden incluirse sensores térmicos en los electrodos, y el generador de voltaje de CA puede configurarse para disminuir la amplitud de los voltajes de CA que se aplican a los electrodos si la temperatura detectada en los electrodos es demasiado alta. En algunas realizaciones, pueden añadirse e incluirse en la secuencia uno o más pares de electrodos adicionales. En realizaciones alternativas, solamente se usa un único par de electrodos, en cuyo caso no se cambia la dirección de las líneas de campo. Tener en cuenta que cualquiera de los parámetros para esta realización in vivo (por ejemplo, frecuencia, intensidad de campo, duración, tasa de cambio de dirección y colocación de los electrodos) puede variar como se ha descrito anteriormente con respecto a las realizaciones in vitro. Pero se debe tener cuidado en el contexto in vivo para garantizar que el campo eléctrico permanezca seguro para el sujeto en todo momento.
Pueden preverse fácilmente una amplia variedad de aplicaciones para aumentar la permeabilidad de la BBB en el contexto in vivo. En un ejemplo, puede inducirse un aumento localizado de la captación del fármaco por las células tumorales (por ejemplo, células de glioblastoma) en el cerebro aplicando campos eléctricos alternos al cerebro durante un período de tiempo (por ejemplo, 72 horas o por lo menos 24 horas) antes de y durante la administración de quimioterapias u otros agentes antineoplásicos.
La FIG. 9 representa una relación adecuada en la cadencia entre la aplicación del campo eléctrico alterno y la administración de la sustancia a un paciente vivo. En base a los datos descritos anteriormente, y suponiendo que la sustancia se introduce o administra en un momento dado t=0, el campo eléctrico alterno puede comenzar antes del momento dado (por ejemplo, 72 horas antes de t=0) y continuar durante un intervalo de tiempo después del momento dado (por ejemplo, hasta 12 horas después de t=0). En esta situación, la permeabilidad de la BBB comenzará a aumentar antes de que se administre la sustancia y antes de que la sustancia llegue a la BB. Esto permitirá que la sustancia cruce la BBB inmediatamente después de su llegada. En el contexto de la quimioterapia, esto correspondería a iniciar la aplicación de los campos eléctricos alternos, administrar el agente quimioterapéutico 72 horas después, seguido de la aplicación de los campos eléctricos alternos durante un intervalo de tiempo adicional (por ejemplo, hasta 12 horas después del momento en el que se administró el agente quimioterapéutico).
Tener en cuenta que los intervalos de tiempo analizados anteriormente con respecto a la FIG. 9 pueden ser ininterrumpido o puede incluir descansos que son preferiblemente cortos. Por ejemplo, un intervalo de 12 horas podría satisfacerse con un solo bloque ininterrumpido de 12 horas. Alternativamente, el intervalo de 12 horas podría cumplirse aplicando campos eléctricos alternos durante 6 horas, seguido de un descanso de 1 hora, seguido de la aplicación de campos eléctricos alternos durante 6 horas adicionales. Descansos similares también pueden interrumpir opcionalmente el intervalo de 72 horas que precede a la administración de la sustancia. Tener en cuenta también que en el contexto de la FIG. 9, cuando la sustancia se administra a un paciente vivo, la administración de la sustancia puede realizarse usando cualquiera de una variedad de enfoques que incluyen, pero no se limitan a, vía intravenosa, oral, subcutánea, intratecal, intraventricular e intraperitoneal.
En algunas realizaciones preferidas, la frecuencia de los campos eléctricos alternos es menor de 190 kHz (por ejemplo, entre 50 y 190 kHz o entre 25 y 190 kHz). En base a los experimentos analizados anteriormente, el uso de una frecuencia de menos de 190 kHz combinada con un período de tiempo de por lo menos 24 horas aumentará el cambio en la permeabilidad (en comparación con operar fuera de esos intervalos).
Los métodos descritos en la presente pueden usarse para administrar una sustancia a través de la barrera hematoencefálica del cerebro de un sujeto cuando el cerebro del sujeto incluye un tumor. Un enfoque existente para tratar tumores cerebrales (por ejemplo, glioblastoma) consiste en aplicar al tumor campos eléctricos alternos a frecuencias de entre 50 y 500 kHz, preferiblemente entre 100 y 300 kHz. Para el glioblastoma, 200 kHz es la frecuencia preferida. Los campos eléctricos alternos a estas frecuencias se denominan campos TTF y se describen en las Patentes de Estados Unidos 6.868.289 y 7,565,205. Brevemente, estas dos solicitudes describen la interrupción de células en división durante la mitosis. La eficacia de los campos TTF mejora cuando la dirección del campo eléctrico se cambia periódicamente, cuando la intensidad del campo en por lo menos una parte del tumor es de por lo menos 1 V/cm y cuando los campos se aplican durante largos períodos de tiempo (por ejemplo, semanas o meses) con la menor cantidad de descansos posible.
En pacientes con tumores cerebrales, pueden surgir situaciones en las que sea deseable tratar el tumor con campos TTF y también administrar una sustancia a través de la barrera hematoencefálica del mismo paciente (por ejemplo, para ayudar a que una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco quimioterapéutico pase la BBB para proporcionar una línea adicional de ataque contra el tumor). En algunas situaciones, puede ser posible usar una sola frecuencia de un campo eléctrico alterno para tratar el tumor y aumentar la permeabilidad de la BBB. En otras situaciones, puede ser deseable usar campos eléctricos alternos con diferentes frecuencias: una primera frecuencia que se selecciona para proporcionar mejores resultados para aumentar la permeabilidad de la BBB, y una segunda frecuencia que se selecciona para proporcionar mejores resultados para la acción antitumoral de los campos TTF.
La FIG. 10 es un diagrama de bloques de un aparato que genera una primera frecuencia para inducir la permeabilidad de la BBB y una segunda frecuencia para inducir la citotoxicidad. El aparato incluye un generador de voltaje CA 44 que es similar a la unidad generadora de campo Optune® convencional, pero tiene la capacidad de operar a dos frecuencias diferentes. La primera frecuencia está entre 50 y 190 kHz y la segunda frecuencia está entre 50 y 500 kHz. En algunas realizaciones, la primera frecuencia está entre 75 kHz y 125 kHz y la segunda frecuencia está entre 150 kHz y 250 kHz.
La capacidad de funcionar a dos frecuencias diferentes puede implementarse, por ejemplo, usando relés para cambiar un primer conjunto de componentes o un segundo conjunto de componentes en el circuito convencional que genera el voltaje de CA y ajustando la frecuencia operativa de un oscilador. El generador de tensión CA 44 está configurado para emitir o la primera frecuencia o la segunda frecuencia dependiendo del estado de una entrada de control. Cuando la entrada de control está en un primer estado, el generador de voltaje de CA 44 emite la primera frecuencia, y cuando la entrada de control está en un segundo estado, el generador de voltaje de CA 44 emite la segunda frecuencia. Un controlador 42 está programado para colocar la entrada de control en el segundo estado de tal manera que el generador de voltaje de CA 44 emita la segunda frecuencia. El controlador 42 también está programado para aceptar una solicitud para cambiar a la primera frecuencia. En la realización representada en la FIG. 10, la solicitud llega a través de una interfaz de usuario 40 que puede implementarse usando cualquiera de una variedad de enfoques convencionales que incluyen, pero no se limitan a, un botón pulsador, una pantalla táctil, etc. En realizaciones alternativas, la solicitud puede llegar a través de RF (por ejemplo, Bluetooth, WiFi, etc.) desde una tableta, teléfono inteligente, etc.
Tras recibir la solicitud, el controlador 42 colocará la entrada de control en el primer estado para que el generador de voltaje de CA 44 emita la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo (por ejemplo, 72 horas). Después de que haya transcurrido el intervalo de tiempo, el controlador 42 colocará la entrada de control en el segundo estado para que el generador de voltaje de CA 44 vuelva a emitir la segunda frecuencia.
Opcionalmente, el generador de voltaje de CA 44 puede configurarse para dar salida a una o más frecuencias adicionales (por ejemplo, una tercera frecuencia, una cuarta frecuencia, etc.), dependiendo del estado de la entrada de control. Preferiblemente, cada una de estas frecuencias adicionales se selecciona para inducir citotoxicidad. En estas realizaciones, el controlador 42 está programado para hacer circular la entrada de control a través de los estados que hacen que el generador de voltaje de CA 44 emita la segunda frecuencia y una o más frecuencias adicionales antes de que llegue la solicitud. El controlador 42 también está programado para aceptar una solicitud para cambiar a la primera frecuencia. Tras recibir la solicitud, el controlador 42 colocará la entrada de control en el primer estado para que el generador de voltaje de CA 44 emita la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo (por ejemplo, 72 horas). Después de que haya transcurrido el intervalo de tiempo, el controlador 42 revertirá al ciclo de entrada de control a través de estados que hacen que el generador de voltaje de CA 44 emita la segunda frecuencia y la una o más frecuencias adicionales.
El sistema representado en la FIG. 10 es particularmente útil cuando una persona tiene un tumor que está siendo tratado con una terapia de combinación que incluye campos TTF y quimioterapia. En esta situación, el sistema opera la mayor parte del tiempo en la segunda frecuencia para proporcionar el máximo efecto de citotoxicidad. Pero antes de que una persona visite una clínica de quimioterapia para recibir una dosis de quimioterapia, el personal sanitario (o el usuario) activa la interfaz de usuario 40 para cambiar el sistema a la primera frecuencia que promueve la permeabilidad de la BBB. En esta situación, la activación de la interfaz de usuario podría realizarse, por ejemplo, 72 horas antes del comienzo previsto de la quimioterapia.
Alternativamente, tras recibir la solicitud (por ejemplo, desde la interfaz de usuario 40), el controlador 42 puede controlar la entrada de control para que el generador de voltaje de CA 44 emita la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo (por ejemplo, 1 hora), luego alternar entre la segunda frecuencia y la primera frecuencia (por ejemplo, cambiando cada hora). Eventualmente (por ejemplo, cuando la sustancia relevante ha sido agotada del torrente sanguíneo del paciente), el controlador 42 controla la entrada de control para que el generador de voltaje de CA 44 vuelva a emitir la segunda frecuencia.
Un conjunto de electrodos (no mostrados) que son similares a los electrodos convencionales usados con Optune® están conectados a la salida del generador de voltaje de CA 44.
Tener en cuenta que con respecto a cualquiera de los métodos descritos anteriormente, la BBB debe recuperarse a su estado original de baja permeabilidad después de que haya transcurrido una cantidad de tiempo suficiente después de la finalización del campo eléctrico alterno. Esto puede ser importante en muchos contextos para la seguridad del sujeto.
Aunque la presente invención se ha divulgado con referencia a ciertas realizaciones, son posibles numerosas modificaciones, alteraciones y cambios a las realizaciones descritas sin apartarse del alcance de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente, se pretende que la presente invención no se limite a las realizaciones descritas, sino que tenga el alcance completo definido por el lenguaje de las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un aparato para tratar un tumor en el cuerpo de un sujeto y facilitar la administración de una sustancia a través de una barrera hematoencefálica del cuerpo del sujeto, el aparato comprendiendo:
un generador de voltaje de CA capaz de generar un campo eléctrico alterno a una primera frecuencia entre 50 kHz y 190 kHz y a una segunda frecuencia entre 50 kHz y 500 kHz, y que tiene una entrada de control, la segunda frecuencia siendo diferente de la primera frecuencia, en donde el generador de voltaje de CA está configurado para emitir el campo eléctrico alterno a la primera frecuencia cuando la entrada de control está en un primer estado y a la segunda frecuencia cuando la entrada de control está en un segundo estado; y
un controlador programado para colocar la entrada de control en el segundo estado para que el generador de voltaje de CA emita el campo eléctrico alterno a la segunda frecuencia, aceptar una solicitud para cambiar el generador de voltaje de CA para generar el campo eléctrico alterno a la primera frecuencia, tras recibir la solicitud, colocar la entrada de control en el primer estado para que el generador de voltaje de CA emita el campo eléctrico alterno a la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo y, una vez transcurrido el intervalo de tiempo, colocar la entrada de control en el segundo estado para que el generador de voltaje de CA emita el campo alterno a la segunda frecuencia;
caracterizado porque el intervalo de tiempo es de por lo menos 24 horas.
2. El aparato de la reivindicación 1, en el que el intervalo de tiempo es de por lo menos 48 horas.
3. El aparato de la reivindicación 1, en el que el controlador se programa además, después de la recepción de la solicitud, para cambiar la entrada de control de uno a otro entre el primer y el segundo estado.
4. El aparato de la reivindicación 1, en el que el generador de voltaje de CA es capaz de generar el campo eléctrico alterno a por lo menos una frecuencia adicional entre 50 kHz y 500 kHz, y está configurado para emitir la por lo menos una frecuencia adicional cuando la entrada de control está en por lo menos un estado adicional, y el controlador está programado para cambiar la entrada de control a través del segundo estado y el por lo menos un estado adicional antes de recibir la solicitud, y cambiar la entrada de control a través del segundo estado y el por lo menos un estado adicional después de que haya transcurrido el intervalo de tiempo.
5. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además:
una interfaz de usuario, en donde la solicitud se acepta a través de la interfaz de usuario.
6. El aparato de la reivindicación 1, en el que la solicitud se acepta a través de RF.
7. El aparato de la reivindicación 1, en el que el campo eléctrico alterno tiene una intensidad de campo de por lo menos 1 V/cm en por lo menos una parte del cerebro del sujeto.
8. El aparato de la reivindicación 1, en el que la primera frecuencia está entre 75 kHz y 125 kHz.
9. El aparato de la reivindicación 1, en el que la segunda frecuencia está entre 190 kHz y 210 kHz.
10. El aparato de la reivindicación 1, en el que el intervalo de tiempo comprende un solo intervalo de tiempo ininterrumpido que tiene una duración de por lo menos una semana.
11. El aparato de la reivindicación 1, en el que la sustancia tiene un peso molecular de por lo menos 4 kDa, opcionalmente de por lo menos 69 kDa.
12. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además:
un conjunto de electrodos configurados para su fijación al cuerpo del sujeto; y
cableado que conecta una salida del generador de voltaje de CA al conjunto de electrodos.
13. El aparato de la reivindicación 1, en el que la sustancia comprende un fármaco para tratar una enfermedad, opcionalmente el fármaco comprende un fármaco para el tratamiento del cáncer, un fármaco para el tratamiento de enfermedades infecciosas, un fármaco para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, un fármaco para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, un fármaco antiepiléptico, un fármaco para la hidrocefalia, un fármaco de intervención para ataques cerebrales o un fármaco psiquiátrico.
14. El aparato de la reivindicación 1, en el que la sustancia se usa para monitorizar la actividad cerebral, opcionalmente la sustancia es un colorante cerebral, un informador o un marcador.
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