CN113908431A - 使用交变电场来提高血脑屏障的通透性 - Google Patents

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Abstract

通过将交变电场施加到脑达一段时间，可将通常无法穿过血脑屏障的某些物质(例如大分子)引入脑，其中选择交变电场的频率，使得施加交变电场提高血脑屏障的通透性。在一些实施例中，交变电场的频率小于190kHz(例如100kHz)。一旦提高血脑屏障的通透性，物质就能够穿过血脑屏障。

Description

使用交变电场来提高血脑屏障的通透性
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2019年8月22日；申请号：201980039088.9；发明名称“使用交变电场来提高血脑屏障的通透性”。
技术领域
本申请要求2018年8月23日提交的美国临时申请62/722,100的权益，其以全文引用的方式并入本文。
背景技术
通常，脑微血管严格调节物质在血液和脑组织之间的转移。脑微血管的此调节称为血脑屏障(BBB)，且是由于脑毛细血管内皮细胞之间形成的细胞间紧密连接(TJ)。在脑毛细血管中，TJ蛋白的表达是外周微血管中的50-100倍。TJ是由跨膜蛋白(密封蛋白和闭合蛋白)与细胞质辅助蛋白(ZO-1和-2、扣带蛋白、AF-6和7H6)的复杂复合体形成。通过与肌动蛋白细胞骨架的连接，这些蛋白质形成牢固的细胞间连接。形成脑微血管内皮的脑内皮细胞负责约75-80％的BBB对物质的抗性，而其他细胞如星形胶质细胞和周细胞提供其余的抗性。
BBB由毛细血管周围的紧密连接蛋白组成，且其通常限制微观物体和大分子或亲水分子扩散进入脑，同时允许疏水分子扩散(跨细胞而不是旁细胞运输)。
在健康人中，BBB起着非常重要的作用，因为它可防止有害物质(例如细菌、病毒以及可能有害的大分子或亲水分子)进入脑。然而，在某些情况下，BBB的作用会带来困难。例如，可能希望递送大或亲水药物分子来治疗患者脑中的疾病。但是当BBB正常工作时，BBB阻止这些药物进入脑。
发明内容
本发明的一个方面涉及用于将物质递送穿过受试者脑的血脑屏障的第一方法。在此第一方法中，通过将交变电场施加到受试者脑达一段时间，可将相关物质递送穿过受试者脑的血脑屏障。将交变电场施加到受试者脑达一段时间提高受试者脑的血脑屏障的通透性。在经过一段时间之后，将物质施用于受试者，并且血脑屏障的提高的通透性允许物质穿过血脑屏障。
在第一方法的一些情况下，交变电场以75kHz至125kHz之间的频率施加。在第一方法的一些情况下，一段时间为至少24小时。在第一方法的一些情况下，一段时间为至少48小时。在第一方法的一些情况下，交变电场在受试者脑的至少一部分中的场强为至少1V/cm。在第一方法的一些情况下，交变电场以75kHz至125kHz之间的频率施加，一段时间为至少24小时，并且交变电场在受试者脑的至少一部分中的场强为至少1V/cm。
在第一方法的一些情况下，施用物质经静脉内执行。在第一方法的一些情况下，施用物质经口服执行。在第一方法的一些情况下，受试者脑没有肿瘤。
在第一方法的一些情况下，物质包括用于治疗疾病的药物。这些情况的实例包括癌症治疗药物、传染病治疗药物、神经退行性疾病治疗药物或自身免疫疾病治疗药物、抗癫痫药物、脑积水药物、中风干预药物或精神科药物。在第一方法的一些情况下，物质用于监测脑活动。这些情况的实例包括脑染料、报告分子或标记物。
在上述第一方法的情况中的任一种下，可停止施加交变电场，以允许恢复血脑屏障。
本发明的另一方面涉及用于将物质递送穿过受试者脑的血脑屏障的第二方法。在此第二方法中，通过将第一频率下的交变电场施加到受试者脑达一段时间，可将相关物质递送穿过受试者脑的血脑屏障，其中第一频率小于190kHz，并且一段时间为至少24小时，其中将第一频率下的交变电场施加到受试者脑达一段时间提高受试者脑中的血脑屏障的通透性。在经过一段时间之后，将物质施用于受试者，并且血脑屏障的提高的通透性允许物质穿过血脑屏障。
在第二方法的一些情况下，交变电场以75kHz至125kHz之间的频率施加。在第二方法的一些情况下，一段时间为至少48小时。在第二方法的一些情况下，交变电场在受试者脑的至少一部分中的场强为至少1V/cm。在第二方法的一些情况下，交变电场以75kHz至125kHz之间的频率施加，并且交变电场在受试者脑的至少一部分中的场强为至少1V/cm。
在上述第二方法的情况中的任一种下，可停止施加交变电场，以允许恢复血脑屏障。
本文所述的方法可用于将物质递送穿过脑没有肿瘤的受试者的血脑屏障。在这种情况下，本发明的另一方面涉及用于将物质递送穿过受试者脑的血脑屏障的第三方法。在此第三方法中，通过将第一频率下的交变电场施加到受试者脑达第一时间段，可将相关物质递送穿过不包括肿瘤的受试者脑的血脑屏障。将第一频率下的交变电场施加到受试者脑达第一时间段提高受试者脑中的血脑屏障的通透性。在经过一段时间之后，将物质施用于受试者，并且血脑屏障的提高的通透性允许物质穿过血脑屏障。
在第三方法的一些情况下，交变电场以75kHz至125kHz之间的频率施加。在第三方法的一些情况下，一段时间为至少24小时。在第三方法的一些情况下，一段时间为至少48小时。在第三方法的一些情况下，交变电场在受试者脑的至少一部分中的场强为至少1V/cm。在第三方法的一些情况下，交变电场以75kHz至125kHz之间的频率施加，一段时间为至少24小时，并且交变电场在受试者脑的至少一部分中的场强为至少1V/cm。
在上述第三方法的情况中的任一种下，可停止施加交变电场，以允许恢复血脑屏障。
本文所述的方法可用于将物质递送穿过患有脑肿瘤的受试者的血脑屏障。在这种情况下，本发明的另一方面涉及用于治疗受试者脑中的肿瘤并将物质递送穿过受试者脑的血脑屏障的第四方法。在此第四方法中，将第一交变电场在第一频率下施加到受试者脑达第一时间段。将第一频率下的第一交变电场施加到受试者脑达第一时间段提高受试者脑中的血脑屏障的通透性。在经过第一时间段之后，将物质施用于受试者，并且血脑屏障的提高的通透性允许物质穿过血脑屏障。将第二频率下的第二交变电场施加到受试者脑达至少一周长的第二时间段。第二频率与第一频率不同，并且第二频率下的第二交变电场具有足够大的强度以抑制肿瘤。
在第四方法的一些情况下，第一频率在75kHz至125kHz之间。
在第四方法的一些情况下，第一频率在50kHz至190kHz之间。在这些情况中的一些中，第二频率在190kHz至210kHz之间。
在第四方法的一些情况下，第一时间段为至少24小时。在第四方法的一些情况中，第二时间段包括至少一周长的单个不间断的时间间隔。在第四方法的其他情况下，第二时间段包括多个不连续的时间间隔，在该多个不连续的时间间隔期间，将第二频率下的第二交变电场施加到受试者脑，其中多个不连续的时间间隔总计至少一周。
在上述第四方法的情况中的任一种下，可停止施加交变电场，以允许恢复血脑屏障。
在一些情况下，上述方法中的任一种均用于将分子量为至少4kDa的物质递送穿过受试者脑的血脑屏障。
在一些情况下，上述方法中的任一种均用于将分子量为至少69kDa的物质递送穿过受试者脑的血脑屏障。
在一些情况下，上述方法中的任一种均用于将物质递送穿过受试者脑的血脑屏障，其中物质具有至少一种通常阻碍物质穿过非泄漏BBB的特征。
本发明的另一方面涉及用于治疗受试者身体内的肿瘤并促进物质递送穿过受试者身体的血脑屏障的第一装置。第一装置包括交流电压发生器，其能够在50至190kHz之间的第一频率和50至500kHz之间的第二频率下工作。第二频率与第一频率不同。交流电压发生器具有控制输入端，并且交流电压发生器被配置为当控制输入端处于第一状态时输出第一频率，并且当控制输入端处于第二状态时输出第二频率。第一装置还包括控制器，其被编程为(a)将控制输入端置于第二状态，使得交流电压发生器输出第二频率，(b)接受切换到第一频率的请求，(c)在接收请求之后，将控制输入端置于第一状态，使得交流电压发生器在一段时间间隔内输出第一频率，并且(d)在经过该时间间隔之后，将控制输入端置于第二状态，使得交流电压发生器输出第二频率。
第一装置的一些实施例还包括电极组，其被配置为附着到受试者身体；以及导线，其将交流电压发生器的输出端连接到电极组。
在第一装置的一些实施例中，第一频率在75kHz至125kHz之间，并且第二频率在150kHz至250kHz之间。在第一装置的一些实施例中，时间间隔为至少24小时。在第一装置的一些实施例中，时间间隔为至少72小时。在第一装置的一些实施例中，控制器还被编程为在接收请求之后，在第一状态和第二状态之间来回切换控制输入端。
在第一装置的一些实施例中，交流电压发生器能够在50至500kHz之间的至少一个附加频率下工作，并且交流电压发生器被配置为当控制输入端处于至少一个附加频率时输出至少一个附加频率，并且控制器被编程为在接收请求之前使控制输入端循环通过第二状态和至少一个附加状态，并且在经过时间间隔之后使控制输入端循环通过第二状态和至少一个附加状态。
第一装置的一些实施例还包括用户界面，并且请求经由用户界面被接受。在第一装置的一些实施例中，请求经由射频(RF)被接受。
附图说明
图1描绘用于体外实验的示例性设定，其中经固定的鼠脑毛细血管内皮细胞(cerebEND)在盖玻片和跨孔(transwell)插入物上生长以产生人工体外形式的BBB。
图2A和2B分别描绘在人工BBB上的完整性和通透性测试的结果。
图3A和3B描绘显示人工BBB的通透性提高不由细胞死亡引起的数据。
图4描绘将大鼠脑切片以用于体内实验的位置。
图5描绘在此体内实验中在大鼠脑不同部位的EB累积。
图6描绘在此体内实验中在所有部位上平均的在大鼠脑中的平均EB累积。
图7描绘由体内交变电场诱导的在大鼠脑的三个不同部位的BBB通透性的提高，如使用造影剂增强MRI所确定。
图8描绘由体内交变电场诱导的在大鼠皮质中的BBB通透性的提高，如使用造影剂增强MRI所确定。
图9描绘在向受试者施加交变电场与施用物质之间的合适定时关系。
图10是产生用于诱导BBB通透性的第一频率和用于诱导细胞毒性的第二频率的双频率装置的框图。
具体实施方式
本申请描述新颖的方法，其使用交变电场暂时提高BBB的通透性，使得通常被BBB阻止的物质能够穿过BBB。
进行一组体外实验，其中经固定的鼠脑毛细血管内皮细胞(cerebEND)在盖玻片和跨孔(transwell)插入物上生长以产生人工体外形式的BBB，且图1描绘这些实验的设定。然后用交变电场(100-300kHz)处理细胞24小时、48小时和72小时。交变电场的方向在两个垂直方向之间每1秒切换一次(即，在重复序列中，在一个方向上为1秒，随后在另一个方向上为1秒)。然后分析以下效用：(a)细胞形态(紧密连接蛋白Claudin 5和ZO-1的免疫荧光染色)；(b)BBB完整性(使用跨内皮电阻(TEER))；和(c)BBB通透性(使用与葡聚糖(FITC)偶联的异硫氰酸荧光素用于流式细胞术)。
第一组实验涉及细胞形态和方向的可视化，以及染色蛋白定位的可视化。此实验被设计成确定交变电场的频率如何影响人工BBB。此处，细胞在盖玻片上生长，并且交变电场以四种不同的频率(100kHz、150kHz、200kHz至300kHz)施加达72小时，场强为1.7V/cm。交变电场的方向在两个垂直方向之间每1秒切换一次。还存在对照，其中不施加交变电场。然后获得描绘Claudin 5、ZO-1和4,6-二-2-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)(其中每一种均被染成不同的颜色)的存在的细胞形态图像。Claudin 5和ZO-1指示存在完整BBB。这组细胞形态图像展示，交变电场通过紧密连接蛋白从细胞边界到细胞质的脱位来干扰人工BBB，其中在100kHz下效用最明显。
第二组实验还涉及细胞形态的可视化。此实验被设计成确定在其期间施加交变电场的持续时间如何影响人工BBB。内皮细胞在盖玻片上生长，并且交变电场以100kHz的频率施加达三个不同的持续时间(24小时、48小时、72小时)，存在对照。交变电场的方向在两个垂直方向之间每1秒切换一次。然后获得描绘Claudin 5和DAPI(其中每一种均被染成不同的颜色)的存在的细胞形态图像。这组细胞形态图像展示，与第一组实验相关的上述现象在24小时之后已可见，并且在72小时之后效用最明显。
第三组实验还涉及细胞形态的可视化。此实验类似于第二组实验，除了内皮细胞生长在跨孔插入物上而不是盖玻片上。结果类似于第二组实验的结果。TJ蛋白的离域在24小时之后可见，而在72小时之后效用最明显。上述三个实验支持以下结论：交变电场使得细胞结构变化，这可能是BBB通透性提高的原因。
图2A和图2B分别描绘在人工BBB上在使其经受100kHz频率下的交变电场(交变电场的方向在两个垂直方向之间每1秒切换一次)达72小时之后的完整性和通透性测试的结果，且存在对照。更具体地，图2A描绘跨内皮电阻(TEER)测试的结果，其展示交变电场将人工BBB的完整性降低到对照的35％。图2B描绘异硫氰酸荧光素(FITC)通透性测试的结果，其展示交变电场将人工BBB对分子量为4kDa的FITC-葡聚糖的通透性提高到对照的110％。这些实验进一步支持结论：交变电场提高BBB对通常无法穿过非泄漏BBB的分子的通透性。
总的来说，这些体外实验展示，交变电场以一定频率施加达足够长持续时间引起紧密连接蛋白(Claudin 5、ZO-1)从细胞边界到细胞质的离域(在100kHz下具有最明显的效用)，并提高BBB的通透性。交变电场的效用在24小时之后已出现，并且在72小时之后最明显。更具体地，在使用交变电场提高BBB的通透性之后，4kDa的分子可穿过BBB。
然后进行附加体外实验，以确定在关闭交变电场之后BBB发生什么。这些实验使用细胞形态的可视化来显示人工BBB在停止交变电场之后如何恢复。在这些实验中，内皮细胞在盖玻片上生长，并在100kHz交变电场下以1.7V/cm的场强处理72小时。交变电场的方向在两个垂直方向之间每1秒切换一次。然后关闭交变电场，并且在停止交变电场之后追踪细胞96小时。在24小时、48小时、72小时和96小时时获得描绘Claudin 5(经染色)存在的细胞形态图像。这些图像展示在24小时、48小时、72小时和96小时的图像上，Claudin在细胞边界和细胞质之间的定位发生逐步变化。此外，将这四个图像与对照的相应图像(在最初72小时或最后96小时期间未施加交变电场)进行比较，展示内皮细胞形态在停止交变电场48小时之后已部分恢复，并且在停止交变电场96小时之后，BBB已完全恢复(即，与对照相当)。
图3A和3B描绘体外实验的结果，该实验被设计成确定上述人工BBB的所观察通透性变化是否可归因于细胞死亡。此实验通过比较以下项来测试细胞分裂：(a)当施加交变电场72小时随后96小时无交变电场的细胞计数，和(b)从未施加交变电场的对照的细胞计数。内皮细胞在盖玻片上生长，并在100kHz交变电场下以1.7V/cm的场强处理72小时。交变电场的方向在两个垂直方向之间每1秒切换一次。然后，关闭交变电场，并且在停止交变电场之后追踪细胞96小时。对交变电场和对照的每毫升细胞数进行计数，且结果描绘在图3A和3B(分别用于对照和交变电场)。这些结果展示，在施加交变电场期间或之后，细胞数目没有统计学上的显著增加，这表明上述BBB通透性的变化不可归因于细胞死亡。
另一个体外实验使用TUNEL法检测细胞凋亡，以确定上述人工BBB的所观察通透性变化是否可归因于细胞死亡。在此实验中，内皮细胞在盖玻片上生长，并在100kHz交变电场下以1.7V/cm的场强处理72小时。交变电场的方向在两个垂直方向之间每1秒切换一次。在对照中，未施加交变电场。在24、48和72小时之后，获得描绘细胞凋亡(TUNEL)和细胞核(DAPI)(其中每一种均被染成不同的颜色)的细胞形态图像。这些图像均未展示凋亡的附加证据，表明交变电场不引起细胞死亡。这证实上述BBB通透性的变化并非归因于细胞死亡。
还对大鼠进行一组体内实验，以定量由于暴露于交变电场而引起的血管通透性提高。这些实验使用的是伊文思蓝(EB)染料，其是一种对血清白蛋白(分子大小约为69kDa)具有很高亲和力的偶氮染料。由于其大分子大小，血清白蛋白通常将无法通过BBB。但是，如果BBB的通透性已充分提高，则血清白蛋白分子(连同结合到其上的EB染料)中的一些将使其穿过BBB，且然后可通过在大鼠脑中寻找EB来检测。
在这组实验中，将100kHz的交变电场施加到大鼠脑达72小时，并且交变电场的方向在两个垂直方向之间每1秒切换一次。这通过剃除每个大鼠头部，在大鼠头部的顶部和底部放置第一对电容耦合电极，以及在大鼠头部的左侧和右侧放置第二对电容耦合电极来实现。然后以重复序列，在顶部和底部电极之间施加100kHz交流电压1秒钟，随后在左和右电极之间施加100kHz交流电压1秒钟。
在表1所指示的条件下和表1中所指示的时间内，在麻醉下将EB静脉注射到尾静脉中(一旦注射，EB立即与白蛋白结合)，并且在所有情况下允许EB循环2小时。然后执行以下步骤：(a)用盐水进行心内灌注；(b)用脑切片机将脑切成四块；(c)对切片拍照，以定位染色并加权；(d)在用TCA 50％(1∶3)和离心机将组织匀浆之后进行EB提取，以及(e)在610nm下进行EB定量。结果以每克组织的微克EB给出。
组号 处理 大鼠号 EB注射时间
1 72小时100kHz电场 3 72小时周期结束之前2小时
2 72小时100kHz电场+休息2小时 3 72小时周期结束之后2小时
3 使用假电极加热72小时 3 加热结束之前2小时
4 对照(无电场+无加热) 3 与第1组同时
表1
在实验期间，排除第2组的两只动物和第4组的一只动物(中断处理，未能将EB注射到尾静脉中)。用交变电场处理的动物(第1组和第2组)之间没有差异，且因此将这些动物分组在一起。同样，假热和对照动物(第3组和第4组)之间也没有差异，且因此将这些动物分组在一起。
使用脑切片机在图4中所示的位置将大鼠脑切成四块。然后测量这四个特定部位中的EB累积。另外，执行计算机仿真以确定这四个部位中的每一个的场强。表2具体说明在这四个部位中的每一个中通过仿真获得的场强，所有值均以V/cm RMS为单位给出。
部位 1 2 3 4
平均场强 2.7V/cm 3V/cm 2.6V/cm 1.6V/cm
介质场强 2.5V/cm 2.6V/cm 2.4V/cm 1.6V/cm
图5中描绘在第1至第4部位中的EB累积的结果。这些结果的总结如下：(1)在场强最高的第1、2部位(额叶大脑)中观察到统计学上的显著增加；和在场强较低的更靠后部位(3、4)中观察到较小的增加(无统计学意义)。
图6描绘在所有四个部位1-4上平均的在大鼠脑中的平均EB累积。此结果展示在用交变电场处理72小时的大鼠脑中更高的EB的累积，且此结果具有统计学意义(p<0.05)。
上述体内实验证实：(1)施加交变电场允许平均分子大小约为69kDa的分子通过BBB到达脑组织；(2)在终止交变电场施加之后2小时，BBB的通透性维持提高；以及(3)BBB的通透性提高在脑的不同部位之间有所不同。后者可能是由于脑的各个部位施加的不同场强的结果。这些实验进一步支持我们的结论：交变电场提高BBB对通常无法穿过非泄漏BBB的分子的通透性。
在另一组体内实验中，将5只大鼠以100kHz下的交变电场处理72小时，而将4只对照大鼠不以交变电场处理相同的时间。在72小时的时间结束时，在麻醉下将4kDa的荧光化合物TRITC-葡聚糖静脉内注射到尾静脉中，并允许在所有情况下循环2分钟。然后将脑去除、冷冻、切片并用荧光扫描仪扫描。在相同条件下扫描所有载玻片。所得图像展示经受交变电场的大鼠脑组织中荧光4kDATRITC-葡聚糖的累积水平显著较高(与对照相比)，再次证实交变电场可提高BBB的通透性。
使用动态对比增强MRI(DCE-MRI)与静脉注射钆造影剂(Gd-DTPA，Magnetol，MW547)执行另一组体内实验。在这些实验中，将对测试大鼠以100kHz交变电场处理72小时，而将对照大鼠不以交变电场处理相同的时间段。在此72小时时间之后，关闭交变电场，麻醉大鼠，并获取一系列60次T1w MRI扫描(每次扫描持续时间为28秒)。在这60次扫描的第7次扫描期间，将钆造影剂注射到大鼠的尾静脉中。
每只大鼠的图像分析包括：(1)通过计算每只体素的前六次Tlw MRI扫描(即注射钆之前的扫描)的平均值确定每只体素的基线；(2)逐体素计算相对于基线的随时间的信号变化百分比(即，钆累积)；(3)将脑分为前、中和后段；(4)为三个段中的每一个生成在相应段中所有体素上相对于基线的平均信号变化百分比，和然后(5)将4个连续时间点(即，4次扫描)取平均值。最后，将来自任何给定组中所有大鼠的数据取平均值。
图7中描绘对脑的三个段(即前、中和后)中的每一个的此DCE-MRI实验的结果。此数据展示，在用交变电场处理的的大鼠脑组织(示踪标记的TTFields；n＝6)中的造影剂累积显著高于对照大鼠(示踪标记的对照；n＝3)。此外，此区别在后脑中最明显，这是交变电场具有最高场强的脑部分。由此我们可得出结论，交变电场成功地提高体内BBB的通透性。
为了测试BBB的通透性的这种提高是否是暂时的，重复相同测试条件，但随后在无交变电场的情况下下进行另外96小时测试。在这96小时之后，使用与上述相同的程序(包括钆注射)，获取一系列60次Tlw MRI扫描(每次扫描持续时间为28秒)。图8中还描绘对脑的三个段中的每一个的DCE-MRI实验的此部分的结果。此数据展示，在用交变电场处理72小时，随后在无交变电场的情况下处理96小时的大鼠脑组织(示踪标记的TTFields+96h；n＝7)中的造影剂累积与对照大鼠(示踪标记的对照+96h；n＝3)无显著差异。由此我们可得出结论，在停止交变电场之后，BBB的通透性恢复正常。
在将交变电场施加到大鼠(n＝2)之前，也使用相同的程序获取一系列附加60次Tlw MRI扫描(每次扫描持续时间为28秒)。图8中还描绘对脑的三个段(即，前、中和后)中的每一个的DCE-MRI实验的此部分的结果(参阅“之前”的示踪标记)。
图8显示72个小时的TTFields(n＝6)和72个小时的无TTFields的对照(n＝3)的脑的所有3个段(即，前、中和后)的平均值，带有标准偏差条。配对t检验用于比较两组，且p＜0.0001。
我们注意到，尚未确定在施加交变电场之后可通过BBB的分子大小上限。但是基于(a)本文所述的使用分子量为4kDa的FITC-葡聚糖的体外实验，以及(b)本文所述的使用EB(其与分子大小约为69kDa的血清白蛋白结合)的体内实验，上限似乎至少约为69kDa，且最确定的为至少4kDa。
能够随意可逆地提高BBB的通透性的意义是深远的，因为现在有可能将许多物质递送穿过受试者的BBB，尽管这些物质具有至少一种通常阻碍物质穿过非泄漏BBB的特征。这些意义中的许多涉及将物质(包括但不限于治疗剂和诊断剂)递送穿过受试者脑的血脑屏障。
实例包括但不限于以下：将化疗剂递送穿过BBB以治疗癌症(在这种情况下，有可能基于药物对脑的通透性提高，降低用于治疗脑肿瘤和在身体其他部位具有严重副作用的转移瘤的药物剂量)；将基于抗体和/或细胞的疗法递送穿过BBB以用于免疫治疗；将造影剂染料、报告分子和标志物递送穿过BBB以用于诊断和研究(例如，监测脑活动)；将抗菌剂递送穿过BBB以治疗传染病；将抗病毒剂或病毒中和抗体递送穿过BBB以治疗病毒感染；将抗寄生虫剂递送穿过BBB以治疗寄生虫；将治疗神经退行性疾病和自身免疫疾病的药物递送穿过BBB；递送精神病药物；递送抗癫痫药物；递送脑积水药物；递送中风干预和恢复药物；将脑中缺乏的化合物递送穿过BBB，以治疗缺乏这些化合物的疾病(例如，用于治疗帕金森氏病等)。
尽管上述测试是在体外和活体大鼠中进行的，但预计对其他动物和人类也将获得类似的结果。
本文所述的方法还可通过将交变电场施加到活体受试者脑而在体内应用。在受试者脑中施加电场将提高BBB的通透性，这将使得通常被BBB阻止或阻碍的分子能够通过。例如，这可通过例如将电极放置在受试者皮肤上或下方来实现，使得在这些电极的选定子集之间施加交流电压将在受试者脑中施加交变电场。
例如，一对电极可放置在受试者头部的前后侧，而第二对电极可放置在受试者头部的左右侧。在一些实施例中，将电极电容耦合到受试者身体(例如，通过使用电极，其包括导电板并且还具有设置在导电板和受试者身体之间的介电层)。但在替代实施例中，可省略介电层，在这种情况下，导电板直接接触受试者身体。在另一个实施例中，可将电极皮下插入患者皮肤。
交流电压发生器在左和右电极之间以选定频率(例如100kHz，或50至190kHz之间)施加交流电压达第一时间段(例如1秒)，这诱导出场线的最重要分量平行于受试者头部横轴的交变电场。然后，交流电压发生器在前和后电极之间以相同频率(或不同频率)施加交流电压达第二时间段(例如1秒)，这诱导出场线的最重要分量平行于受试者头部的矢状轴的交变电场。然后在治疗期间重复执行这两个步骤。任选地，可在电极处包括热传感器，并且如果在电极处感测的温度变得过高，则交流电压发生器可被配置为减小施加到电极的交流电压的幅度。在一些实施例中，可添加一对或更多对附加电极，并将其包括在序列中。在替代实施例中，仅使用一对电极，在这种情况下，不切换场线的方向。注意，此体内实施例的任何参数(例如，频率、场强、持续时间、方向转换速率和电极的放置)可如上文结合体外实施例所述而变化。但是在体内环境中必须注意，以确保电场始终对受试者保持安全。
在体内环境中，可很容易地想到提高BBB的通透性的各种应用。在一个实例中，在施用化疗剂或其他抗肿瘤剂之前和期间，通过将交变电场施加到脑达一段时间(例如72小时或至少24小时)，可诱导脑中肿瘤细胞(例如成胶质细胞瘤细胞)对药物摄取的局部增强。
图9描绘在向活体患者施加交变电场与施用物质之间的合适定时关系。基于上述数据，并假设在给定的时间t＝0处引入或施用物质，交变电场可在给定时间之前(例如，t＝0之前的72小时)开始，并且在给定时间之后持续一定时间间隔(例如，直到t＝0之后的12小时)。在这种情况下，BBB的通透性将在施用物质之前和物质到达BBB之前开始提高。这将使物质在到达BBB之后立即穿过BBB。在化疗的背景下，这将对应于开始施加交变电场，在72小时之后施用化疗剂，随后施加交变电场一段附加时间间隔(例如，直到在施用化疗剂之后的12小时)。
注意，以上结合图9论述的时间间隔可不间断，也可包括较短的间歇。例如，12小时间隔可由单个不间断块的12小时来满足。另选地，12小时间隔可通过施加交变电场6小时，随后间歇1小时，随后施加交变电场另外6小时来满足。类似的间歇时间也可任选中断施用物质之前的72小时间隔。还要注意，在图9的上下文中，当将物质施用于活体患者时，可使用多种方法中的任一种来施用该物质，包括但不限于静脉内、口服、皮下、鞘内、心室内和腹膜内。
在一些优选实施例中，交变电场的频率小于190kHz(例如，在50至190kHz之间或在25至190kHz之间)。基于上面论述的实验，使用小于190kHz的频率并结合至少24小时的时间段将提高通透性的变化(与在这些范围之外工作相比)。
本文所述的方法可用于当受试者脑包括肿瘤时将物质递送穿过受试者脑的血脑屏障。一种现有的治疗脑肿瘤(例如，胶质母细胞瘤)的方法是通过将50至500kHz之间，优选100至300kHz之间的频率下的交变电场施加到肿瘤。对于胶质母细胞瘤，200kHz是最优选的频率。在这些频率下的交变电场称为TTFields，并在美国专利6,868,289和7,565,205中被描述，这些专利中的每一个均以全文引用的方式并入本文。简而言之，这两个应用描述在有丝分裂期间破坏分裂细胞。当周期性地切换电场方向时，当肿瘤的至少一部分中的电场强度为至少1V/cm，以及当电场在尽可能少间歇的情况下长时间(例如，数周或数月)施加时，TTFields的有效性得以提高。
在患有脑肿瘤的患者中，可出现以下情况：需要用TTFields治疗肿瘤，并且还需要将物质递送穿过相同患者的血脑屏障(例如，以帮助获得治疗有效量的化疗药物穿过BBB，以提供针对肿瘤的附加攻击路线)。在一些情况下，可使用单一频率的交变电场来治疗肿瘤并提高BBB的通透性。在其他情况下，可希望使用具有不同频率的交变电场：选择第一频率以提供提高BBB的通透性的改进结果，且选择第二频率以提供TTFields的肿瘤作用的改进结果。
图10是产生用于诱导BBB通透性的第一频率和用于诱导细胞毒性的第二频率的装置的框图。装置包括交流电压发生器44，其类似于常规的
Figure BDA0003312256760000111
场发生器单元，但是具有在两个不同频率下工作的能力。第一频率在50至190kHz之间，并且第二频率在50至500kHz之间。在一些实施例中，第一频率在75kHz至125kHz之间，并且第二频率在150kHz至250kHz之间。
可实施在两个不同频率下工作的能力，例如，使用继电器将第一组组件或第二组组件切换到生成交流电压的常规电路中，并调节振荡器的工作频率。交流电压发生器44被配置为取决于控制输入端的状态来输出第一频率或第二频率。当控制输入端处于第一状态时，交流电压发生器44输出第一频率，而当控制输入端处于第二状态时，交流电压发生器44输出第二频率。控制器42被编程为将控制输入端置于第二状态，使得交流电压发生器44输出第二频率。控制器42还被编程为接受切换到第一频率的请求。在图10所示的实施例中，请求经由用户界面40到达，该用户界面可使用多种常规方法中的任一种来实施，包括但不限于按钮、触摸屏等。在替代实施例中，请求可经由来自平板电脑、智能手机等的RF(例如，蓝牙、WiFi等)到达。
在接收请求之后，控制器42将控制输入端置于第一状态，使得交流电压发生器44将输出第一频率达一段时间(例如72小时)。在经过该时间间隔之后，控制器42将控制输入端置于第二状态，使得交流电压发生器44回复到输出第二频率。
任选地，交流电压发生器44可被配置为取决于控制输入端的状态来输出一个或多个附加频率(例如，第三频率、第四频率等)。优选地，选择这些附加频率中的每一个来诱导细胞毒性。在这些实施例中，控制器42被编程为在请求到达之前使控制输入端循环通过状态，该状态使交流电压发生器44输出第二频率和一个或多个附加频率。控制器42还被编程为接受切换到第一频率的请求。在接收请求之后，控制器42将控制输入端置于第一状态，使得交流电压发生器44将输出第一频率达一段时间(例如72小时)。在经过时间间隔之后，控制器42将回复到使控制输入端循环通过状态，该状态使交流电压发生器44输出第二频率和一个或多个附加频率。
当一个人患有正在经包括TTFields和化疗的联合治疗的肿瘤时，图10中所描绘的系统特别有用。在这种情况下，系统大部分时间均在第二频率下工作，以提供最大的细胞毒性效用。但是，在一个人去化疗诊所进行一定剂量的化疗之前，医护人员(或用户)启动用户界面40以将系统切换到促进BBB通透性的第一频率。在这种情况下，用户界面的启动可例如在化疗的预期开始之前的72小时完成。
另选地，在接收请求之后(例如，来自用户界面40)，控制器42可控制控制输入端，使得交流电压发生器44将输出第一频率达一定时间间隔(例如，1小时)，然后在第二频率和第一频率之间来回切换(例如，每小时切换一次)。最终(例如，当相关物质已从患者的血流中排出时)，控制器42控制控制输入端，使得交流电压发生器44回复到输出第二频率。
一组与
Figure BDA0003312256760000121
所用的常规电极类似的电极(未示出)连接到交流电压发生器44的输出端。
注意，与上述方法中的任一种有关，在交变电场终止后经过足够的时间之后，BBB应该恢复到其原始的低通透性状态。这在许多情况下可对受试者的安全性很重要。
尽管已参考某些实施例公开本发明，但是在不脱离如所附权利要求所限定的本发明的范围的情况下，对所描述的实施例的许多修改、变更和改变是可能的。因此，意图使本发明不限于所描述的实施例，而是具有由所附权利要求及其等同物的语言所限定的全部范围。

Claims (15)

1.一种用于递送穿过受试者血脑屏障的物质和用于在所述物质被施用穿过所述血脑屏障时促进所述物质的递送的血脑屏障通透性控制装置的组合，其中所述装置包括交流电压发生器，所述交流电压发生器被配置为在小于190kHz的频率下在至少24小时的一段时间间隔内在所述受试者的脑产生交变电场。
2.如权利要求1所述的组合，其中所述时间间隔为至少48小时。
3.如权利要求1所述的组合，其中所述时间间隔为至少72小时。
4.如权利要求1所述的组合，其中所述交变电场在所述受试者脑的至少一部分中具有至少1V/cm的电场强度。
5.如权利要求1所述的组合，其中所述频率在25kHz至190kHz之间。
6.如权利要求1所述的组合，其中所述频率在50kHz至190kHz之间。
7.如权利要求1所述的组合，其中所述频率在75kHz至125kHz之间。
8.如权利要求1所述的组合，其中所述频率为100kHz。
9.如权利要求1所述的组合，其中所述时间间隔不间断。
10.如权利要求1所述的组合，其中所述时间间隔被中断。
11.如权利要求1所述的组合，其中所述物质的分子量至少为4kDa，可选地至少为69kDa。
12.如权利要求1所述的组合，还包括：
电极组，其被配置为附着到所述受试者身体；和
导线，其将所述交流电压发生器的输出端连接到所述电极组。
13.如权利要求1所述的组合，其中所述物质经静脉内、口服、皮下、鞘内、心室内或腹膜内被施用。
14.如权利要求1所述的组合，其中所述物质包括用于治疗疾病的药物，可选地所述药物包括癌症治疗药物、传染病治疗药物、神经退行性疾病治疗药物、自身免疫疾病治疗药物、抗癫痫药物、脑积水药物、中风干预药物或精神科药物。
15.如权利要求1所述的组合，其中所述物质用于监测脑活动，可选地所述物质是脑染料、报告分子或标记物。
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