ES2898090T3 - Uso de campos eléctricos alternos para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica - Google Patents

Uso de campos eléctricos alternos para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica Download PDF

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Abstract

Un aparato para tratar un tumor en el cuerpo de un sujeto y facilitar la administración de una sustancia a través de una barrera hematoencefálica del cuerpo del sujeto, comprendiendo dicho aparato: un generador de voltaje de CA (44) capaz de actuar a una primera frecuencia entre 50 y 190 kHz y una segunda frecuencia entre 50 y 500 kHz, siendo la segunda frecuencia diferente de la primera frecuencia, en el que el generador de voltaje de CA (44) tiene una entrada de control y está configurado para emitir la primera frecuencia cuando la entrada de control está en un primer estado y emitir la segunda frecuencia cuando la entrada de control está en un segundo estado; y un controlador (42) programado para (a) colocar la entrada de control en el segundo estado para que el generador de voltaje de CA (44) emita la segunda frecuencia, (b) aceptar una solicitud para cambiar el generador de voltaje de CA (44) para que emita la primera frecuencia, (c) al recibir la solicitud, colocar la entrada de control en el primer estado para que el generador de voltaje de CA (44) emita la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo, y (d) después de que haya transcurrido el intervalo de tiempo, colocar la entrada de control en el segundo estado para que el generador de voltaje de CA (44) emita la segunda frecuencia; caracterizado por que el intervalo de tiempo es de al menos 72 horas.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de campos eléctricos alternos para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica
Antecedentes
Normalmente, los microvasos cerebrales regulan estrictamente la transferencia de sustancias entre la sangre y el tejido cerebral. Esta regulación por microvasos cerebrales se denomina barrera hematoencefálica (BHE) y se debe a las uniones estrechas intercelulares (“tight junction”, TJ) que se forman entre las células endoteliales capilares del cerebro. En los capilares cerebrales, las proteínas de TJ se expresan de 50 a 100 veces más que en los microvasos periféricos. Las TJ están formadas por un complejo intrincado de proteínas transmembrana (claudina y ocludina) con proteínas accesorias citoplasmáticas (ZO-1 y -2, cingulina, AF-6 y 7H6). Al unirse al citoesqueleto de actina, estas proteínas forman una fuerte conexión entre las células. Las células endoteliales del cerebro, que forman el endotelio de los microvasos cerebrales, son responsables de aproximadamente el 75-80 % de la resistencia de la BHE a las sustancias, y otras células como los astrocitos y los pericitos proporcionan el resto de la resistencia.
La BHE consiste en uniones estrechas alrededor de los capilares y, por lo general, restringe la difusión de objetos microscópicos y moléculas grandes o hidrófilas hacia el cerebro, al tiempo que permite la difusión de moléculas hidrófobas (transporte transcelular en lugar de paracelular).
En personas sanas, la BHE cumple una función muy importante porque evita que sustancias nocivas (por ejemplo, bacterias, virus y moléculas grandes o hidrófilas potencialmente dañinas) entren en el cerebro. Sin embargo, existen situaciones en las que la acción de la BHE presenta dificultades. Por ejemplo, podría ser deseable administrar moléculas de fármaco grandes o hidrófilas para tratar una enfermedad en el cerebro del paciente. Pero cuando la BHE funciona normalmente, la BHE bloquea la entrada de estos medicamentos al cerebro.
El documento US-A-2017/0281934 describe un aparato para inhibir la propagación de células cancerosas en una región diana imponiendo un primer campo eléctrico de CA que tiene una frecuencia de 200 kHz ± 10 % en la región diana durante un primer intervalo de tiempo, y un segundo campo eléctrico de CA que tiene una frecuencia de 300 kHz ± 10 % en la región diana durante un segundo intervalo de tiempo.
El documento EP-A-1502623 describe un aparato de electroestimulación transcraneal que incluye un generador de pulsos bipolares de una primera frecuencia y una fuente de señales de control moduladoras que produce una salida a una segunda frecuencia, menor que la primera frecuencia, y hace que los pulsos bipolares varíen en amplitud en un patrón asimétrico predeterminado.
El documento US-A-2003/0191506 describe un aparato para proporcionar señales eléctricas terapéuticas, que son generadas por un generador de señales que aplica una onda base dentro de una frecuencia de aproximadamente 150 kHz a 180 kHz a diferentes frecuencias entre aproximadamente 2 y 100 veces por segundo.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un aparato para tratar un tumor en el cuerpo de un sujeto y facilitar la administración de una sustancia a través de una barrera hematoencefálica del cuerpo del sujeto según la reivindicación 1.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un ejemplo de configuración para experimentos in vitro en los que se cultivaron células endoteliales capilares cerebrales murinas inmortalizadas (cerebEND) en cubreobjetos y placas Transwell con insertos para crear una versión artificial in vitro de la BHE.
Las figuras 2A y 2B muestran los resultados de los ensayos de integridad y permeabilidad, respectivamente, en la BHE artificial.
Las figuras 3A y 3B muestran datos que demuestran que la mayor permeabilidad de la BHE artificial no está provocada por la muerte celular.
La figura 4 muestra las posiciones en las que se cortaron los cerebros de las ratas para un experimento in vivo.
La figura 5 muestra la acumulación de EB para este experimento in vivo en diferentes secciones del cerebro de las ratas.
La figura 6 muestra la acumulación promedio de EB en el cerebro de rata para este experimento in vivo, promediado en todas las secciones.
La figura 7 muestra el aumento en la permeabilidad de la BHE en tres secciones diferentes de cerebros de rata que es inducido por campos eléctricos alternos in vivo, según se determina usando la formación de imágenes de resonancia magnética (“magnetic resonance imaging”, MRI) de mejora de contraste.
La figura 8 muestra el aumento en la permeabilidad de la BHE en las cortezas de rata que es inducido por campos eléctricos alternos in vivo, según se determina usando la formación de imágenes de resonancia magnética (MRI) de mejora de contraste.
La figura 9 muestra una relación de tiempo adecuada entre la aplicación del campo eléctrico alterno y la administración de la sustancia al sujeto.
La figura 10 es un diagrama de bloques de un aparato de doble frecuencia que genera una primera frecuencia para inducir la permeabilidad de la BHE y una segunda frecuencia para inducir la citotoxicidad.
Descripción de las realizaciones preferidas
Esta solicitud describe una estrategia novedosa para aumentar temporalmente la permeabilidad de la BHE utilizando campos eléctricos alternos de modo que las sustancias que normalmente son bloqueadas por la BHE puedan cruzar la BHE.
Se realizó una serie de experimentos in vitro en los que se cultivaron células endoteliales capilares cerebrales murinas inmortalizadas (cerebEND) en cubreobjetos y placas Transwell con insertos para crear una versión artificial in vitro de la BHE, y la figura 1 describe la configuración de estos experimentos. A continuación, las células se trataron con campos eléctricos alternos (100-300 kHz) durante 24 h, 48 h y 72 h. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares (es decir, 1 segundo en una dirección, seguido de 1 segundo en la otra dirección, en una secuencia repetida). A continuación, se analizaron los siguientes efectos: (a) morfología celular (tinción por inmunofluorescencia de las proteínas de unión estrecha Claudin 5 y ZO-1); (b) integridad de la BHE (usando resistencia eléctrica transendotelial (“transendothelial electrical resistance”, TEER)); y (c) permeabilidad de la BHE (usando isotiocianato de fluoresceína acoplado a dextrano (FITC) para la citometría de flujo).
Un primer conjunto de experimentos implicó la visualización de la orientación y la morfología celular, y la visualización de la localización de las proteínas teñidas. Este experimento fue diseñado para determinar el impacto de la frecuencia del campo eléctrico alterno sobre en la BHE artificial. En este caso, las células se cultivaron en cubreobjetos y se aplicaron campos eléctricos alternos durante 72 horas a cuatro frecuencias diferentes (100 kHz, 150 kHz, 200 kHz y 300 kHz), con una intensidad de campo de 1,7 V/cm. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. También hubo un control al que no se le aplicaron campos eléctricos alternos. Luego se obtuvieron imágenes de la morfología celular que representaban la presencia de Claudin 5, ZO-1 y 4,6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) (cada una de las cuales se tiñó de un color diferente). Claudin 5 y ZO-1 indican la presencia de una BHE intacta. Este conjunto de imágenes de la morfología celular reveló que los campos eléctricos alternos perturban la BHE artificial mediante la deslocalización de las proteínas de unión estrecha desde los límites celulares hacia el citoplasma, con los efectos más dramáticos a 100 kHz.
Un segundo conjunto de experimentos también implicó la visualización de la morfología celular. Este experimento fue diseñado para determinar el impacto de la duración del tiempo durante el cual se aplicó el campo eléctrico alterno sobre la BHE artificial. Las células endoteliales se cultivaron en cubreobjetos y se aplicó un campo eléctrico alterno a una frecuencia de 100 kHz durante tres duraciones diferentes (24 h, 48 h, 72 h) más un control. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. Luego se obtuvieron imágenes de la morfología celular que representaban la presencia de Claudin 5 y DAPI (cada una de las cuales se tiñó de un color diferente). Este conjunto de imágenes de la morfología celular reveló que los fenómenos analizados anteriormente en relación con el primer conjunto de experimentos ya eran visibles después de 24 horas, y que los efectos eran más pronunciados después de 72 horas.
Un tercer conjunto de experimentos también implicó la visualización de la morfología celular. Este experimento fue similar al segundo conjunto de experimentos, excepto que las células endoteliales se cultivaron en placas Transwell con insertos en lugar de cubreobjetos. Los resultados fueron similares a los resultados del segundo conjunto de experimentos. La deslocalización de las proteínas de TJ fue visible después de 24 horas y los efectos fueron más pronunciados después de 72 horas. Los tres experimentos descritos anteriormente apoyan la conclusión de que los campos eléctricos alternos provocan cambios estructurales en las células, lo cual podría ser responsable de un aumento de la permeabilidad de la BHE.
Las figuras 2A y 2B representan los resultados de los ensayos de integridad y permeabilidad, respectivamente, en la BHE artificial después de someterla a campos eléctricos alternos a una frecuencia de 100 kHz durante 72 horas (cambiando la dirección de los campos eléctricos alternos cada 1 segundo entre dos direcciones perpendiculares), y para un control. Más específicamente, la figura 2A muestra los resultados de un ensayo de resistencia eléctrica transendotelial (TEER), que revela que los campos eléctricos alternos redujeron la integridad de la BHE artificial al 35 % del control. La figura 2b muestra los resultados de un ensayo de permeabilidad de isotiocianato de fluoresceína (FITC), que revela que los campos eléctricos alternos aumentaron la permeabilidad de la BHE artificial a FITC-dextranos con un peso molecular de 4 kDa hasta el 110 % del control. Estos experimentos apoyan aún más la conclusión de que los campos eléctricos alternos aumentan la permeabilidad de la BHE a moléculas que normalmente no pueden atravesar una BHE sin fugas.
En conjunto, estos experimentos in vitro revelan que la aplicación de campos eléctricos alternos a ciertas frecuencias durante un período de tiempo suficiente provoca la deslocalización de proteínas de unión estrecha (Claudin 5, ZO-1) desde los límites celulares hacia el citoplasma (con los efectos más dramáticos a 100 kHz) y aumenta la permeabilidad de la BHE. Los efectos de los campos eléctricos alternos aparecen ya después de 24 h y son más prominentes después de 72 h. Más específicamente, después de usar los campos eléctricos alternos para aumentar la permeabilidad de la BHE, las moléculas de 4 kDa pueden pasar a través de la BHE.
Luego se llevaron a cabo otros experimentos in vitro para determinar qué sucede con la BHE después de que se desconecten los campos eléctricos alternos. Estos experimentos utilizaron la visualización de la morfología celular para mostrar cómo la BHE artificial se recupera después de interrumpir los campos eléctricos alternos. En estos experimentos, las células endoteliales se cultivaron en cubreobjetos y se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz a una intensidad de campo de 1,7 V/cm durante 72 horas. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. A continuación, se desconectaron los campos eléctricos alternos y se siguió a las células durante 96 horas después de detener el campo eléctrico alterno. Se obtuvieron imágenes de la morfología celular que representan la presencia de Claudin 5 (teñido) a las 24 horas, 48 horas, 72 horas y 96 horas. Esas imágenes revelaron un cambio progresivo en la localización de Claudin entre los límites celulares y el citoplasma en las imágenes de 24 h, 48 h, 72 h y 96 h. Además, una comparación de esas cuatro imágenes con las respectivas imágenes para el control (en el que no se aplicaron campos eléctricos alternos durante las primeras 72 h o las últimas 96 h) reveló que la morfología de las células endoteliales se recuperó parcialmente 48 horas después de detener los campos eléctricos alternos, y que la BHE se recuperó completamente (es decir, era comparable al control) 96 horas después de detener los campos eléctricos alternos.
Las figuras 3A y 3B representan los resultados de un experimento in vitro diseñado para determinar si los cambios observados en la permeabilidad de la BHE artificial descritos anteriormente podrían ser atribuibles a la muerte celular. Este experimento ensayó la división celular comparando los recuentos de células (a) cuando se aplicaron campos eléctricos alternos durante 72 horas, seguidos de campos eléctricos no alternos durante 96 horas, con (b) un control en el que nunca se aplicaron campos eléctricos alternos. Las células endoteliales se cultivaron en cubreobjetos y se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz a una intensidad de campo de 1,7 V/cm durante 72 horas. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. A continuación, se desconectaron los campos eléctricos alternos y se siguió a las células durante 96 horas después de detener el campo eléctrico alterno. Se contó el número de células por ml para los campos eléctricos alternos y el control, y los resultados se representan en las figuras 3A y 3B (para el control y para los campos eléctricos alternos, respectivamente). Estos resultados revelan que no hubo un aumento estadísticamente significativo en el número de células durante o después de la aplicación de los campos eléctricos alternos, lo que indica que los cambios en la permeabilidad de la BHE señalados anteriormente no podían atribuirse a la muerte celular.
Otro experimento in vitro utilizó un ensayo TUNEL de la apoptosis para determinar si los cambios observados en la permeabilidad de la BHE artificial descritos anteriormente podrían ser atribuibles a la muerte celular. En este experimento, se cultivaron células endoteliales en cubreobjetos y se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz a una intensidad de campo de 1,7 V/cm durante 72 horas. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. En el control, no se aplicaron campos eléctricos alternos. Se obtuvieron imágenes de la morfología celular que representan la apoptosis (TUNEL) y los núcleos (DAPI) (cada uno de los cuales se tiñó de un color diferente) después de 24, 48 y 72 horas. Ninguna de esas imágenes reveló evidencia adicional de apoptosis, lo cual indica que los campos eléctricos alternos no causaron la muerte celular. Esto confirma que los cambios en la permeabilidad BHE señalados anteriormente no son atribuibles a la muerte celular.
También se realizó un conjunto de experimentos in vivo en ratas para cuantificar el aumento de la permeabilidad de los vasos causado por la exposición a los campos eléctricos alternos. Estos experimentos utilizaron el colorante Evans Blue (EB), que es un colorante azoico que tiene una afinidad muy alta por la albúmina sérica (el tamaño de la molécula es de aproximadamente 69 kDa). Debido a su gran tamaño de molécula, la albúmina sérica normalmente no podrá pasar la BHE. Pero si la permeabilidad de la BHE ha aumentado lo suficiente, algunas de las moléculas de albúmina sérica (junto con el colorante EB que se ha unido a la misma) atravesarán la BHE y luego podrán detectarse buscando el EB en el cerebro de la rata. .
En este conjunto de experimentos, se aplicaron campos eléctricos alternos de 100 kHz al cerebro de la rata durante 72 horas, y la dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada segundo entre dos direcciones perpendiculares. Esto se logró afeitando la cabeza de cada rata, colocando un primer par de electrodos acoplados capacitivamente en la parte superior e inferior de la cabeza de la rata y colocando un segundo par de electrodos acoplados capacitivamente en los lados izquierdo y derecho de la cabeza de la rata. A continuación, se aplicó un voltaje de CA de 100 kHz entre los electrodos superior e inferior durante 1 segundo, seguido de un voltaje de CA de 100 kHz aplicado entre los electrodos derecho e izquierdo durante 1 segundo, en una secuencia repetida.
En las condiciones indicadas en la tabla 1 y durante los tiempos indicados en la tabla 1, se inyectó EB por vía intravenosa en la vena de la cola bajo anestesia (una vez inyectado, el EB se une inmediatamente a la albúmina), y se permitió que el EB circulara durante 2 horas en todos los casos. A continuación, se realizaron las siguientes etapas: (a) perfusión intracardiaca con disolución salina; (b) los cerebros se cortan en cuatro trozos con un cortador de cerebros; (c) se fotografiaron los trozos para localizar la tinción y se pesaron; (d) extracción del EB después de la homogeneización del tejido con TCA al 50 % (1:3) y centrifugación, y (e) cuantificación del EB a 610 nm. Los resultados se ofrecen como gg de EB por g de tejido.
TABLA 1
Figure imgf000005_0001
Durante el experimento, se excluyeron dos animales del grupo 2 y un animal del grupo 4 (tratamiento interrumpido, imposibilidad de inyectar EB en la vena de la cola). No hubo diferencias entre los animales tratados con campos eléctricos alternos (grupos 1 y 2) y por lo tanto estos animales se agruparon. De manera similar, no hubo diferencias entre los animales de calor simulado y control (grupos 3 y 4) y, por lo tanto, estos animales se agruparon.
Los cerebros de las ratas se cortaron en cuatro trozos usando un cortador de cerebros en las posiciones mostradas en la figura 4. Luego se midió la acumulación de EB en estas cuatro secciones específicas. Además, se realizó una simulación por ordenador para determinar la intensidad de campo en cada una de estas cuatro secciones. La tabla 2 especifica la intensidad de campo obtenida de la simulación en cada una de estas cuatro secciones, y todos los valores se expresan en V/cm RMS.
TABLA 2
Figure imgf000005_0002
Los resultados de la acumulación de EB en las secciones 1 a 4 se muestran en la figura 5. El resumen de estos resultados es el siguiente: (1) se observó un aumento estadísticamente significativo en las secciones 1, 2 (cerebro frontal), donde la intensidad de campo era más alta; y se observó un aumento menor (que no fue estadísticamente significativo) en las secciones más posteriores (3, 4), donde la intensidad de campo fue menor.
La figura 6 representa la acumulación promedio de EB en el cerebro de rata, promediada en las cuatro secciones 1­ 4. Este resultado revela una mayor acumulación de EB en los cerebros de ratas tratadas con campos eléctricos alternos durante 72 horas, y este resultado fue estadísticamente significativo (p <0,05).
Los experimentos in vivo descritos anteriormente establecen que: (1) la aplicación de campos eléctricos alternos permite el paso a través de la BHE de moléculas de tamaño molecular promedio de aproximadamente 69 kDa al tejido cerebral; (2) el aumento de la permeabilidad de la BHE se mantiene 2 horas después de terminar la aplicación de campos eléctricos alternos; y (3) el aumento de la permeabilidad de la BHE varía entre diferentes secciones del cerebro. Este último puede ser el resultado de las diferentes intensidades de campo que se impusieron en las distintas secciones del cerebro. Estos experimentos apoyan aún más la conclusión de los inventores de que los campos eléctricos alternos aumentan la permeabilidad de la BHE a moléculas que normalmente no pueden atravesar una BHE sin fugas.
En otro conjunto de experimentos in vivo, 5 ratas se trataron con campos eléctricos alternos a 100 kHz durante 72 h, y 4 ratas de control no se trataron con campos eléctricos alternos durante el mismo período de tiempo. Al final del período de 72 horas, se inyectó por vía intravenosa el compuesto fluorescente TRITC-dextrano de 4 kDa en la vena de la cola bajo anestesia y se dejó circular durante 2 minutos en todos los casos. A continuación, se extrajeron los cerebros, se congelaron, se cortaron y se escanearon con un escáner fluorescente. Todos los portaobjetos se escanearon en las mismas condiciones. Las imágenes resultantes revelaron niveles significativamente más altos de acumulación del TRITC-dextrano fluorescente de 4 kDA en el tejido cerebral de las ratas que fueron sometidas a campos eléctricos alternos (en comparación con el control), confirmando una vez más que los campos eléctricos alternos aumentan la permeabilidad del BHE.
Se realizó otro conjunto más de experimentos in vivo usando MRI de contraste dinámico mejorado (“Dynamic Contrast Enhanced-MRI”, DCE-MRI) con la inyección intravenosa del agente de contraste de gadolinio (Gd-DTPA, Magnetol, PM 547). En estos experimentos, las ratas de ensayo se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz durante 72 h, y las ratas control no se trataron con campos eléctricos alternos durante el mismo período de tiempo. Después de este período de 72 h, se desconectó el campo eléctrico alterno, se anestesiaron las ratas y se adquirió una serie de 60 resonancias magnéticas T1w (cada una de las cuales tenía una duración de 28 segundos). El agente de contraste de gadolinio se inyectó en la vena de la cola de la rata durante el séptimo de estos 60 barridos.
El análisis de las imágenes para cada rata incluyó (1) determinar una línea de base para cada vóxel calculando el promedio de los primeros seis barridos de MRI T1w para cada vóxel (es decir, los barridos antes de la inyección del gadolinio); (2) calcular, vóxel por vóxel, el porcentaje de cambio de señal (es decir, la acumulación de gadolinio) a lo largo del tiempo en relación con la línea de base; (3) segmentar el cerebro en segmentos anterior, medio y posterior; (4) generar para cada uno de los tres segmentos el cambio de señal porcentual promedio con respecto a la línea de base en todos los vóxeles en el segmento respectivo, y luego (5) promediar 4 momentos del tiempo consecutivos (es decir, 4 barridos) juntos. Finalmente, los datos de todas las ratas dentro de un grupo dado se promediaron juntos.
Los resultados de este experimento de DCE-MRI para cada uno de los tres segmentos del cerebro (es decir, anterior, medio y posterior) se representan en la figura 7. Estos datos revelan que la acumulación de agente de contraste en el tejido cerebral de ratas que fueron tratadas con campos eléctricos alternos (trazo indicado como campos TT; n = 6) fue significativamente mayor que en las ratas de control (trazo indicado como control; n = 3). Además, la distinción fue más pronunciada en la parte posterior del cerebro, que es la parte del cerebro donde los campos eléctricos alternos tenían la mayor intensidad de campo. De esto se puede concluir que los campos eléctricos alternos aumentaron con éxito la permeabilidad de la BHE in vivo.
Para ensayar si este aumento en la permeabilidad de la BHE fue temporal, se repitieron las mismas condiciones de ensayo, pero seguidas de 96 horas adicionales sin campos eléctricos alternos. Después de este período de 96 horas, se adquirió una serie de 60 barridos de resonancia magnética T1w (cada uno de los barridos con una duración de 28 segundos) utilizando el mismo procedimiento descrito anteriormente (incluida la inyección de gadolinio). Los resultados de esta parte del experimento de DCE-MRI para cada uno de los tres segmentos del cerebro también se representan en la figura 8. Estos datos revelan que la acumulación de agente de contraste en el tejido cerebral de ratas que fueron tratadas con campos eléctricos alternos durante 72 horas, seguidas de 96 horas sin campos eléctricos alternos (trazo indicado como campos TT 96 h; n = 7) no fue significativamente diferente de las ratas de control (trazo indicado como control 96 h; n = 3). A partir de esto, se puede concluir que la permeabilidad del BHE vuelve a la normalidad después de que se interrumpan los campos eléctricos alternos.
También se adquirió una serie adicional de 60 barridos de resonancia magnética T1w (cada uno de los barridos con una duración de 28 segundos) utilizando el mismo procedimiento antes de aplicar el campo eléctrico alterno a las ratas (n = 2). Los resultados de esta parte del experimento de DCE-MRI para cada uno de los tres segmentos del cerebro (es decir, anterior, medio y posterior) también se muestran en la figura 8 (ver el trazo indicado como "antes").
La figura 8 muestra el promedio de los 3 segmentos del cerebro (es decir, anterior, medio y posterior) durante 72 h de campos TT (n = 6) y un control sin campos TT durante 72 h (n = 3), con barras de desviación estándar. Se utilizó un ensayo de la t pareado para comparar entre los dos grupos, y p <0,0001.
Se hace notar que aún no se ha determinado el límite de tamaño superior de las moléculas que pueden atravesar la BHE después de aplicar los campos eléctricos alternos. Pero, en base a (a) los experimentos in vitrodescritos en este documento usando FITC-dextranos con un peso molecular de 4 kDa, y (b) los experimentos in vivo descritos en este documento usando EB (que se une a la albúmina sérica que tiene un tamaño de molécula de aproximadamente 69 kDa), el límite superior parece ser de al menos aproximadamente 69 kDa, y con toda seguridad es de al menos 4 kDa.
Las implicaciones de poder aumentar reversiblemente la permeabilidad de la BHE a voluntad son de gran alcance, porque ahora es posible administrar muchas sustancias a través de la BHE de un sujeto, a pesar del hecho de que esas sustancias tienen al menos una característica que normalmente impide que la sustancia cruce una BHE sin fugas. Muchas de estas implicaciones implican la administración de una sustancia que incluye, entre otros, agentes de tratamiento y agentes de diagnóstico a través de la barrera hematoencefálica del cerebro de un sujeto.
Los ejemplos incluyen, entre otros, los siguientes: administración de agentes quimioterapéuticos a través de la BHE para tratar el cáncer (en este contexto, puede ser posible reducir la dosis de los fármacos para el tratamiento de tumores cerebrales y metástasis con efectos secundarios graves en otras partes del cuerpo basándose en el aumento de la permeabilidad de los fármacos hacia el cerebro); administración de anticuerpos y/o terapias basadas en células a través de la BHE para una inmunoterapia; administración de agentes de contraste, tintes, indicadores y marcadores a través de la BHE con fines de diagnóstico y para la investigación (por ejemplo, control de la actividad cerebral); administración de agentes antibacterianos a través de la BHE para tratar enfermedades infecciosas; administración de agentes antivirales o anticuerpos neutralizantes de virus a través de la BHE para tratar infecciones virales; administración de agentes antiparasitarios a través de la BHE para tratar parásitos; administración de agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas y autoinmunitarias a través de la BHE; administración de fármacos psiquiátricos; administración de fármacos antiepilépticos; administración de medicamentos para la hidrocefalia; administración de fármacos de intervención y recuperación de accidentes cerebrovasculares; administración de compuestos que faltan en el cerebro a través de la BHE para tratar afecciones en las que faltan esos compuestos (por ejemplo, para tratar la enfermedad de Parkinson, etc.).
Si bien los ensayos descritos anteriormente se realizaron in vitro y en ratas vivas, se espera que se obtengan resultados similares con otros animales y con seres humanos.
Los métodos descritos en el presente documento también se pueden aplicar en el contexto in vivo aplicando los campos eléctricos alternos al cerebro de un sujeto vivo. La imposición del campo eléctrico al cerebro del sujeto aumentará la permeabilidad de la BHE, lo que permitirá el paso de las moléculas que normalmente están bloqueadas o impedidas por la BHE. Esto se puede lograr, por ejemplo, colocando electrodos sobre la piel o debajo de la piel del sujeto, de modo que la aplicación de un voltaje de CA entre subconjuntos seleccionados de esos electrodos impondrá los campos eléctricos alternos al cerebro del sujeto.
Por ejemplo, se podría colocar un par de electrodos en la parte delantera y trasera de la cabeza del sujeto, y un segundo par de electrodos se podría colocar en los lados derecho e izquierdo de la cabeza del sujeto. En algunas realizaciones, los electrodos se acoplan capacitivamente al cuerpo del sujeto (por ejemplo, mediante el uso de electrodos que incluyen una placa conductora y que también tengan una capa dieléctrica dispuesta entre la placa conductora y el cuerpo del sujeto). Pero en realizaciones alternativas, la capa dieléctrica puede omitirse, en cuyo caso las placas conductoras harían contacto directo con el cuerpo del sujeto. En otra realización, los electrodos podrían insertarse por vía subcutánea debajo de la piel de una patente.
Un generador de voltaje de CA aplica un voltaje de CA a una frecuencia seleccionada (por ejemplo, 100 kHz, o entre 50 y 190 kHz) entre los electrodos derecho e izquierdo durante un primer período de tiempo (por ejemplo, 1 segundo), lo cual induce campos eléctricos alternos, en los que los componentes más importantes de las líneas de campo son paralelos al eje transversal de la cabeza del sujeto. Luego, el generador de voltaje de CA aplica un voltaje de CA a la misma frecuencia (o una frecuencia diferente) entre los electrodos frontal y posterior durante un segundo período de tiempo (por ejemplo, 1 segundo), lo cual induce campos eléctricos alternos, en los que los componentes más significativos de las líneas de campo son paralelos al eje sagital de la cabeza del sujeto. Esta secuencia de dos etapas se repite luego durante la duración del tratamiento. Opcionalmente, se pueden incluir sensores térmicos en los electrodos, y el generador de voltaje de CA se puede configurar para disminuir la amplitud de los voltajes de CA que se aplican a los electrodos si la temperatura detectada en los electrodos es demasiado alta. En algunas realizaciones, pueden añadirse e incluirse en la secuencia uno o más pares de electrodos adicionales. En realizaciones alternativas, solo se usa un único par de electrodos, en cuyo caso no se cambia la dirección de las líneas de campo. Nótese que cualquiera de los parámetros para esta realización in vivo (por ejemplo, frecuencia, intensidad de campo, duración, velocidad de cambio de dirección y colocación de los electrodos) se puede variar como se describe anteriormente en conexión con las realizaciones in vitro. Pero se debe tener cuidado en el contexto in vivo para garantizar que el campo eléctrico permanezca seguro para el sujeto en todo momento.
Se puede idear fácilmente una amplia variedad de aplicaciones para aumentar la permeabilidad de la BHE en el contexto in vivo. En un ejemplo, se puede inducir una mejora localizada de la captación del fármaco por las células tumorales (por ejemplo, células de glioblastoma) en el cerebro aplicando campos eléctricos alternos al cerebro durante un período de tiempo (por ejemplo, 72 horas o al menos 24 horas) antes y durante la administración de quimioterapias u otros agentes antineoplásicos.
La figura 9 representa una relación adecuada en el tiempo entre la aplicación del campo eléctrico alterno y la administración de la sustancia a un paciente vivo. Con base en los datos descritos anteriormente, y asumiendo que la sustancia se introduce o administra en un momento dado t = 0, el campo eléctrico alterno puede comenzar antes del momento dado (por ejemplo, 72 horas antes de t = 0) y continuar durante un intervalo de tiempo después del tiempo dado (por ejemplo, hasta 12 horas después de t = 0). En esta situación, la permeabilidad de la BHE comenzará a aumentar antes de que se administre la sustancia y antes de que la sustancia alcance la BHE. Esto permitirá que la sustancia cruce la BHE inmediatamente después de su llegada. En el contexto de la quimioterapia, esto correspondería a iniciar la aplicación de los campos eléctricos alternos, administrar el agente quimioterapéutico 72 horas después, seguido de la aplicación de los campos eléctricos alternos por un intervalo de tiempo adicional (por ejemplo, hasta 12 horas después del momento en que se administró el agente quimioterapéutico).
Nótese que los intervalos de tiempo analizados anteriormente en relación con la figura 9 pueden ser ininterrumpidos o pueden incluir descansos que son preferiblemente cortos. Por ejemplo, un intervalo de 12 horas podría satisfacerse con un solo bloque ininterrumpido de 12 horas. Como alternativa, el intervalo de 12 horas podría satisfacerse aplicando los campos eléctricos alternos durante 6 horas, seguido de un descanso de 1 hora, seguido de la aplicación de los campos eléctricos alternos durante 6 horas adicionales. El intervalo de 72 horas que precede a la administración de la sustancia también puede ser interrumpido opcionalmente por descansos similares. Nótese también que, en el contexto de la figura 9, cuando la sustancia se administra a un paciente vivo, la administración de la sustancia se puede realizar usando cualquiera de una variedad de estrategias que incluyen, entre otras, por vía intravenosa, oral, subcutánea, intratecal, intraventricular e intraperitoneal.
En algunas realizaciones preferidas, la frecuencia de los campos eléctricos alternos es menor de 190 kHz (por ejemplo, entre 50 y 190 kHz o entre 25 y 190 kHz). Según los experimentos analizados anteriormente, el uso de una frecuencia de menos de 190 kHz combinada con un período de tiempo de al menos 24 horas aumentará el cambio en la permeabilidad (en comparación con actuar fuera de esos intervalos).
Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para administrar una sustancia a través de la barrera hematoencefálica del cerebro de un sujeto cuando el cerebro del sujeto incluye un tumor. Una estrategia existente para tratar tumores cerebrales (por ejemplo, glioblastoma) consiste en aplicar campos eléctricos alternos a frecuencias entre 50 y 500 kHz, preferiblemente entre 100 y 300 kHz al tumor. Para el glioblastoma, 200 kHz es la frecuencia más preferida. Los campos eléctricos alternos en estas frecuencias se denominan campos TT (“campos para el tratamiento de tumores”, “TTFields”) y se describen en las patentes de EE. UU. 6.868.289 y 7.565.205.
Brevemente, esas dos solicitudes describen la alteración de células en división durante la mitosis. La eficacia de los campos TT mejora cuando la dirección del campo eléctrico se cambia periódicamente, cuando la intensidad del campo en al menos una parte del tumor es de al menos 1 V/cm, y cuando los campos se aplican durante largos períodos de tiempo (por ejemplo, semanas o meses) con la menor cantidad de descansos posibles.
En pacientes con tumores cerebrales, pueden surgir situaciones en las que sea deseable tratar el tumor con campos TT y también administrar una sustancia a través de la barrera hematoencefálica del mismo paciente (por ejemplo, para ayudar a que una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco de quimioterapia atraviese la BHE para proporcionar una línea de ataque adicional contra el tumor). En algunas situaciones, puede ser posible usar una sola frecuencia de un campo eléctrico alterno tanto para tratar el tumor como para aumentar la permeabilidad de la BHE. En otras situaciones, puede ser deseable utilizar campos eléctricos alternos con diferentes frecuencias: una primera frecuencia que se selecciona para proporcionar resultados mejorados para aumentar la permeabilidad de la BHE, y una segunda frecuencia que se selecciona para proporcionar resultados mejorados para la acción antitumoral de los campos TT.
La figura 10 es un diagrama de bloques de un aparato que genera una primera frecuencia para inducir permeabilidad BHE y una segunda frecuencia para inducir citotoxicidad. El aparato incluye un generador de voltaje CA 44 que es similar a la unidad generadora de campo convencional Optune®, pero que tiene la capacidad de actuar a dos frecuencias diferentes. La primera frecuencia está entre 50 y 190 kHz y la segunda frecuencia está entre 50 y 500 kHz. En algunas realizaciones, la primera frecuencia está entre 75 kHz y 125 kHz y la segunda frecuencia está entre 150 kHz y 250 kHz.
La capacidad de actuar a dos frecuencias diferentes puede aplicarse, por ejemplo, usando relés para conmutar un primer conjunto de componentes o un segundo conjunto de componentes al circuito convencional que genera el voltaje de CA y ajustando la frecuencia de actuación de un oscilador. El generador de voltaje CA 44 está configurado para emitir la primera frecuencia o la segunda frecuencia dependiendo del estado de una entrada de control. Cuando la entrada de control está en un primer estado, el generador de voltaje CA 44 genera la primera frecuencia, y cuando la entrada de control está en un segundo estado, el generador de voltaje CA 44 genera la segunda frecuencia. Un controlador 42 está programado para colocar la entrada de control en el segundo estado de modo que el generador de voltaje de CA 44 emita la segunda frecuencia. El controlador 42 también está programado para aceptar una solicitud para cambiar a la primera frecuencia. En la realización representada en la figura 10, la solicitud llega a través de una interfaz de usuario 40 que puede aplicarse utilizando cualquiera de una variedad de estrategias convencionales que incluyen, entre otras, un botón pulsador, una pantalla táctil, etc. En realizaciones alternativas, la solicitud puede llegar a través de RF (por ejemplo, Bluetooth, wifi, etc.) desde una tableta, teléfono inteligente, etc.
Al recibir la solicitud, el controlador 42 colocará la entrada de control en el primer estado, de modo que el generador de voltaje de CA 44 emitirá la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo (por ejemplo, 72 horas). Una vez transcurrido el intervalo de tiempo, el controlador 42 colocará la entrada de control en el segundo estado, de modo que el generador de voltaje de CA 44 cambie para emitir la segunda frecuencia.
Opcionalmente, el generador de voltaje de CA 44 puede configurarse para generar una o más frecuencias adicionales (por ejemplo, una tercera frecuencia, una cuarta frecuencia, etc.), dependiendo del estado de la entrada de control. Preferiblemente, cada una de estas frecuencias adicionales se selecciona para inducir citotoxicidad. En estas realizaciones, el controlador 42 está programado para realizar un ciclo de la entrada de control a través de los estados que hacen que el generador de voltaje de CA 44 emita la segunda frecuencia y una o más frecuencias adicionales antes de que llegue la solicitud. El controlador 42 también está programado para aceptar una solicitud para cambiar a la primera frecuencia. Al recibir la solicitud, el controlador 42 colocará la entrada de control en el primer estado, de modo que el generador de voltaje de CA 44 emitirá la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo (por ejemplo, 72 horas). Después de que haya transcurrido el intervalo de tiempo, el controlador 42 cambiará a ciclar la entrada de control a través de los estados que hacen que el generador de voltaje de CA 44 emita la segunda frecuencia y una o más frecuencias adicionales.
El sistema representado en la figura 10 es particularmente útil cuando una persona tiene un tumor que está siendo tratado con una terapia de combinación que incluye campos TT y quimioterapia. En esta situación, el sistema funciona la mayor parte del tiempo a la segunda frecuencia para proporcionar el máximo efecto de citotoxicidad. Pero antes de que una persona visite una clínica de quimioterapia para recibir una dosis de quimioterapia, el personal sanitario (o el usuario) activa la interfaz de usuario 40 para cambiar el sistema a la primera frecuencia que estimula la permeabilidad de la BHE. En esta situación, la activación de la interfaz de usuario podría realizarse, por ejemplo, 72 horas antes del inicio esperado de la quimioterapia.
Como alternativa, al recibir la solicitud (por ejemplo, desde la interfaz de usuario 40), el controlador 42 puede controlar la entrada de control, de modo que el generador de voltaje de CA 44 emitirá la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo (por ejemplo, 1 hora), luego alternar entre la segunda frecuencia y la primera frecuencia (por ejemplo, cambiar cada hora). Finalmente (por ejemplo, cuando la sustancia pertinente ha salido del torrente sanguíneo del paciente), el controlador 42 controlará la entrada de control, de modo que el generador de voltaje de CA 44 vuelva a emitir la segunda frecuencia.
Un conjunto de electrodos (no mostrados) que son similares a los electrodos convencionales usados con Optune® están conectados a la salida del generador de voltaje CA 44.
Nótese que, en relación con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, la BHE debería recuperar su estado original de baja permeabilidad después de que haya transcurrido una cantidad de tiempo suficiente después de la terminación del campo eléctrico alterno. Esto puede ser importante en muchos contextos para la seguridad del sujeto.
Si bien la presente invención se ha descrito con referencia a determinadas realizaciones, son posibles numerosas modificaciones, alteraciones y cambios en las realizaciones descritas sin apartarse del alcance de la presente invención, como se define en la reivindicación adjunta.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un aparato para tratar un tumor en el cuerpo de un sujeto y facilitar la administración de una sustancia a través de una barrera hematoencefálica del cuerpo del sujeto, comprendiendo dicho aparato:
    un generador de voltaje de CA (44) capaz de actuar a una primera frecuencia entre 50 y 190 kHz y una segunda frecuencia entre 50 y 500 kHz, siendo la segunda frecuencia diferente de la primera frecuencia, en el que el generador de voltaje de CA (44) tiene una entrada de control y está configurado para emitir la primera frecuencia cuando la entrada de control está en un primer estado y emitir la segunda frecuencia cuando la entrada de control está en un segundo estado; y
    un controlador (42) programado para (a) colocar la entrada de control en el segundo estado para que el generador de voltaje de CA (44) emita la segunda frecuencia, (b) aceptar una solicitud para cambiar el generador de voltaje de CA (44) para que emita la primera frecuencia, (c) al recibir la solicitud, colocar la entrada de control en el primer estado para que el generador de voltaje de CA (44) emita la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo, y (d) después de que haya transcurrido el intervalo de tiempo, colocar la entrada de control en el segundo estado para que el generador de voltaje de CA (44) emita la segunda frecuencia;
    caracterizado por que el intervalo de tiempo es de al menos 72 horas.
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