KR20230112130A - 절반 미만의 시간동안 피크 강도에서 종양 치료 필드(TTField)를 인가하여 종양 치료 필드의 효능 향상 - Google Patents

절반 미만의 시간동안 피크 강도에서 종양 치료 필드(TTField)를 인가하여 종양 치료 필드의 효능 향상 Download PDF

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오쉬릿 지비
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노보큐어 게엠베하
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Abstract

교류 전기장은 생체의 표적 부위 또는 시험관 내 세포에 인가될 수 있다. 교류 전기장은 적어도 1시간 길이의 제1 시간 간격 동안 인가된다. 제1 시간 간격은 시간당 복수의(예를 들어, 10개) 겹치지 않는 서브 시간 간격을 포함한다. 각각의 서브 시간 간격에서, (a) 교류 전기장은 50kHz에서 1MHz 사이의 주파수(예: 50-500kHz 또는 100-300kHz)를 가지며, (b) 교류 전기장은 대상 영역의 적어도 일부에서 각 피크 강도가 0.1V/cm 이상이고, (c) 교류 전기장은 75% 미만의 시간(예: 시간의 25% 또는 33%)에 각 피크 세기로 유지된다.

Description

절반 미만의 시간동안 피크 강도에서 종양 치료 필드(TTField)를 인가하여 종양 치료 필드의 효능 향상
본 출원은 전체가 참조로 본 출원에 통합된 2020년 11월 25일 출원된 미국 가출원 번호 63/118,411호에 기초하여 우선권의 이익을 주장한다.
종양 치료 필드(Tumor Treating Field) 또는 TT 필드는 암세포 성장을 억제하는 중간 주파수 범위(예: 100-500kHz) 내의 교류 전기장이다. 이 비침습적 치료법은 고형 종양을 대상으로 하며, 미국 특허 7,565,205에 설명되어 있으며, 이 특허는 본 문서에 전체 참조로 포함되어 있다. 200kHz TT필드는 교모세포종(GBM) 치료를 위해 FDA 승인을 받았으며, 예를 들어 선행 기술인 Optune™ 시스템을 통해 전달될 수 있다. Optune™에는 환자의 삭발한 머리에 배치되는 필드 발생기와 두 쌍의 트랜스듀서 어레이(즉, 전극 어레이)가 포함되어 있다. 한 쌍의 어레이(L/R)는 종양의 왼쪽과 오른쪽에 배치되고 다른 한 쌍의 어레이(A/P)는 종양의 앞쪽과 뒤쪽에 배치된다. 전임상 환경에서 TTFields는 예를 들어 선행 기술인 InovitroTM TTFields 실험실 벤치 시스템을 사용하여 체외에서 적용할 수 있다. OptuneTM과 InovitroTM 모두에서, 필드 발생기는 (a) L/R 트랜스듀서 어레이(또는 전극) 사이에 1초 동안 AC 전압을 인가한 다음 (b) A/P 트랜스듀서 어레이(또는 전극) 사이에 1초 동안 AC 전압을 인가한 다음 치료 기간 동안 2단계 시퀀스(a) 및 (b)를 반복한다.
도 1은 Optune™에서 L/R 채널과 A/P 채널의 AC 출력 진폭을 개략적으로 나타낸 것이다. 특히, 주어진 1초 간격 동안 A/P 또는 L/R 트랜스듀서 어레이에 대한 신호가 켜지면 AC 전압의 진폭이 즉시 피크 값으로 점프하지 않는다. 대신, AC 전압의 진폭은 50밀리초 동안 0에서 피크까지 상승한다. 마찬가지로, 주어진 1초 간격 동안 신호가 꺼지면 AC 전압의 진폭은 50ms 동안 피크에서 0으로 내려간다. 각 1초 간격에는 50ms 램프 업 윈도우와 50ms 램프 다운 윈도우가 포함되므로 AC 전압은 각 1초 간격 중 900ms 동안 피크 값으로 유지된다.
도 1의 세부 사항 A와 B는 램프 업 및 램프 다운 윈도우 동안의 순간 출력 전압을 개략적으로 나타낸 것이다. 이러한 세부 정보 각각은 50ms 램프 업 및 램프 다운 윈도우에서 9개의 사이클만 나타내지만, 실제로는 각 윈도우에 약 10,000개의 사이클이 포함된다(200kHz TTField가 전달된다고 가정).
본 개시는 절반 미만의 시간동안 피크 강도에서 종양 치료 필드(TTField)를 인가하여 종양 치료 필드의 효능 향상하기 위한 것이다.
본 발명의 일 측면은 암세포들의 성장을 방해하는 제1 방법이다. 제1 방법은: 적어도 1 시간 길이를 가지는 시간의 제1 구간 동안 상기 암 세포에 교류 전기장을 인가하는 단계 - 상기 시간의 제1 구간은 시간당 적어도 10 개의 중첩되지 않는 시간의 서브 구간을 포함함 -를 포함한다. 상기 시간의 서브 구간 각각에서, (a) 상기 교류 전기장은 50 내지 500kHz 사이의 주파수를 가지고, (b) 상기 교류 전기장은 상기 암세포들의 적어도 부분에서 적어도 1 V/cm의 각각의 피크 세기(peak intensity)를 가지며, (c) 상기 교류 전기장은 상기 시간의 반(half) 미만 동안 상기 각각의 피크 세기로 유지된다.
제1 방법의 몇몇 사례에서, 상기 시간의 서브 구간의 각각 내에서, 상기 교류 전기장은 상기 각각의 피크 세기에 선행하는 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 세기로 램프 업(ramp-up) 하고, 상기 각각의 피크 세기에 후행하는 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 세기로부터 램프 다운(ramp-down) 한다. 선택적으로, 이러한 사례에서, 상기 시간의 서브 구간의 각각 내에서, 상기 교류 전기장은 상기 각각의 피크 세기에 선행하는 상기 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 세기까지 선형으로 램프 업하고, 상기 각각의 피크 세기에 후행하는 상기 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 세기로부터 선형으로 램프 다운한다.
제1 방법의 몇몇 사례에서, 상기 시간의 서브 구간 각각 내에서, 상기 교류 전기장은 적어도 상기 시간의 절반 동안 오프(off)로 유지된다.
제1 방법의 몇몇 사례에서, 상기 시간의 서브 구간 각각 내에서, 상기 교류 전기장은 상기 시간의 적어도 25% 미만 동안 상기 각각의 피크 세기로 유지된다. 선택적으로, 이러한 사례들에서, 상기 시간의 서브 구간 각각 내에서, 상기 교류 전기장은 상기 시간의 적어도 75% 동안 오프(off)로 유지된다. 선택적으로, 이러한 사례들에서, 상기 시간의 서브 구간 각각 내에서, 상기 교류 전기장은 상기 시간의 적어도 5% 동안 상기 각각의 피크 세기의 90% 이내로 유지된다.
제1 방법의 몇몇 사례에서, 상기 시간의 서브 구간 각각 내에서, 상기 교류 전기장은 상기 암세포들의 적어도 일부에서 각각 1 내지 10 V/cm의 피크 세기를 가진다.
제1 방법의 몇몇 사례에서, 상기 시간의 제1 구간은 시간당 적어도 100 개의 중첩되지 않는 시간의 서브 구간을 포함한다. 제1 방법의 몇몇 사례에서, 상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제1 부분 동안 상기 암세포에 제1 방향으로 인가되고, 상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제2 부분 동안 제2 방향으로 상기 암세포에 인가되며, 상기 제2 방향은 45°만큼 상기 제1 방향에서 이격(offset)된다.
제1 방법의 몇몇 사례에서, 상기 시간의 서브 구간 각각 내에서, 상기 교류 전기장은 상기 시간의 25% 미만 동안 상기 각각의 피크 세기로 유지되고, 상기 교류 전기장은 상기 암 세포의 적어도 부분에서 각각 1 내지 10 V/cm의 피크 세기를 가지며, 상기 시간의 제1 구간은 시간당 적어도 100 개의 중첩되지 않는 서브 구간을 포함하고, 상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제1 부분 동안 제1 방향으로 상기 암세포에 인가되고, 상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제2 부분 동안 제2 방향으로 상기 암세포에 인가되며, 상기 제2 방향은 상기 제1 방향에서 적어도 45°만큼 이격(offset)된다.
본 발명의 다른 측면은 제어기 및 신호 생성기를 포함하는 제1 장치와 관련된다. 신호 생성기는 적어도 하나의 제어 입력을 가지고 상기 신호 생성기는 50 내지 500 kHz의 주파수에서 제1 교류 출력을 생성하도록 구성된다. 상기 제1 교류 출력은 상기 적어도 하나의 제어 입력의 상태에 따른 진폭을 가진다. 제어기는 시간당 적어도 10개의 중첩되지 않는 시간의 제1 서브 구간 각각 동안 제어 신호의 제1 세트를 상기 적어도 하나의 제어 입력에 송신 - 상기 제어 신호의 제1 세트는 상기 제1 교류 출력이 시간의 제1 서브 구간의 각각의 절반 미만 동안 각각의 피크 진폭으로 동작하도록 구성된다.
제1 장치의 몇몇 실시예에서, 상기 제어 신호의 제1 세트는, 상기 시간의 제1 서브 구간의 각각 동안 상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 제1 교류 출력이 상기 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 진폭까지 램프 업하도록 하게 하며, 상기 시간의 구간은 상기 각각의 피크 진폭에 앞선다. 선택적으로, 상기 제어 신호의 제1 세트는, 상기 시간의 제1 서브 구간의 각각 동안 상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 제1 교류 출력이 상기 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 진폭까지 선형으로 램프 업하게 하도록 하며, 상기 시간의 구간은 상기 각각의 피크 진폭에 선행한다.
제1 장치의 몇몇 실시예에서, 상기 제어 신호의 제1 세트는, 상기 시간의 제1 서브 구간 각각 동안, 상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 시간의 적어도 절반동안 상기 제1 교류 출력이 오프되도록 한다.
제1 장치의 몇몇 실시예에서, 상기 제어 신호의 제1 세트는, 상기 시간의 제1 서브 구간 각각 동안, 상기 제1 교류 출력이 상기 시간의 25% 미만 동안 상기 각각의 피크 진폭으로 유지되도록 한다.
선택적으로, 상기 제어 신호의 제1 세트는, 상기 시간의 제1 서브 구간 각각 동안, 상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 제1 교류 출력이 상기 시간의 적어도 75% 동안 오프(off)로 유지되도록 한다.
선택적으로, 상기 제어 신호의 제1 세트는, 상기 시간의 제1 서브 구간 각각 동안, 상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 제1 교류 출력이 상기 시간의 적어도 5%동안 상기 각각의 피크 진폭의 90% 내에 있도록 유지한다.
제1 장치의 몇몇 실시예에서, 상기 제어 신호의 제1 세트는, 상기 시간의 제1 서브 구간 각각 동안, 상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 제1 교류 출력이 각각의 피크 진폭으로 적어도 50V를 가지게 한다.
제1 장치의 몇몇 실시예에서, 상기 제어기는, 시간당 적어도 100개의 중첩되지 않는 제1 서브 구간 각각 동안 상기 제어 신호의 제1 세트를 상기 적어도 하나의 제어 입력에 송신하도록 구성된다.
제1 장치의 몇몇 실시예에서, 상기 신호 생성기는, 50 내지 500 kHz의 주파수에서 제2 교류 출력을 생성하도록 더 구성 - 상기 제2 교류 출력은 상기 적어도 하나의 제어 입력의 상태에 따른 진폭을 가짐- 되고; 상기 제어기는, 시간당 적어도 10개의 중첩되지 않는 제2 서브 구간 각각 동안 제어 신호의 제2 세트를 상기 적어도 하나의 제어 입력에 송신 - 상기 제어 신호의 제2 세트는 상기 제2 교류 출력이 시간의 제2 서브 구간의 각각의 절반 미만 동안 피크 진폭으로 동작하도록 구성됨 - 하고, 상기 시간의 제2 서브 구간 각각은 상기 시간의 제1 서브 구간의 각각 중 하나를 따른다.
선택적으로, 상기 시간의 제1 서브 구간 각각에서, 상기 제어 신호의 제1 세트는 상기 제1 교류 출력을 상기 시간의 25% 미만에서 상기 각각의 피크 진폭에 있게 하고, 상기 제어 신호의 제2 세트는 상기 시간의 제2 서브 구간의 각각 동안 상기 제어 신호의 제2 세트가 상기 제2 교류 출력을 상기 시간의 25% 미만 동안 각각의 피크 진폭에 있도록 구성된 장치.
선택적으로, 상기 제어기는, 시간당 100 개의 중첩하지 않는 시간의 제1 서브 구간 각각 동안 적어도 하나의 제어 입력으로 상기 제어 신호의 제1 세트를 전송하고, 상기 제어기는, 시간당 100 개의 중첩하지 않는 시간의 제2 서브 구간 각각 동안 적어도 하나의 제어 입력으로 상기 제어 신호의 제2 세트를 전송하도록 구성된다.
선택적으로, 상기 제어 신호의 제1 세트는 시간의 상기 제1 서브 구간의 각각에서, 상기 제어 신호의 제1 세트는 상기 제1 교류 출력이 적어도 50V의 각각의 피크 진폭을 가지게 하고, 상기 제어 신호의 제2 세트는, 시간의 제2 서브 구간 각각에서, 상기 제어 신호의 제2 세트는 상기 제2 교류 출력이 적어도 50V의 각각의 피크 진폭을 가지도록 구성된다.
본 개시에 의하면 절반 미만의 시간동안 피크 강도에서 종양 치료 필드(TTField)를 인가하여 종양 치료 필드의 효능을 향상시킬 수 있다.
도 1은 종래 기술 Optune™ 시스템에서 L(좌, left)/R(우, right) 채널과 A(전, anterior)/P(후, posterior) 채널의 AC 출력 진폭을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 AC 출력의 램프 업 및 램프 다운 시간을 제어할 수 있는 AC 전압 신호로 트랜스듀서 어레이 세트를 구동하기 위한 시스템의 블록 다이어그램이다.
도 3은 램프 업 및 램프 다운이 느려졌을 때 L/R 채널과 A/P 채널의 AC 출력 진폭을 도시한다.
도 4는 램프 업 및 램프 다운이 더 느려졌을 때 L/R 채널과 A/P 채널의 AC 출력 진폭을 도시한다.
도 5는 램프 업 및 램프 다운 시간 변경이 시험관 내 U87 세포의 세포 독성에 어떤 영향을 미치는지 확인하기 위해 수행한 실험 결과를 도시한다.
도 6은 도 5 실험 중에 적용된 순간 피크 전류를 도시한다.
도 7은 짧은 램프 업 및 램프 다운 시간으로 펄스 모드에서 작동하는 L/R 채널 및 A/P 채널의 AC 출력 진폭을 도시한다.
도 8은 램프 업 및 램프 다운 간격이 완전히 제거되었을 때 L/R 채널과 A/P 채널의 AC 출력 진폭을 도시한다.
도 9는 시험관 내에서 다양한 파라미터의 변화가 GL261 세포의 세포 독성에 어떤 영향을 미치는지 확인하기 위해 수행한 실험 결과를 도시한다.
도 10은 도 9 실험 중에 적용된 순간 피크 전류를 도시한다.
도 11은 다양한 파라미터 변경이 시험관 내 U118 세포의 세포 독성에 미치는 영향을 확인하기 위해 수행한 실험 결과를 도시한다.
도 12는 도 11 실험 중에 적용된 순간 피크 전류를 도시한다.
다양한 실시예가 첨부된 도면을 참조하여 아래에 상세히 설명되며, 여기서 같은 참조 번호는 같은 요소를 나타낸다.
관련 분야의 통상의 기술자는 TT 필드가 가능한 한 많은 시간 동안 최고 강도로 적용될 때 가장 효과적일 것이라고 가정하였다. 그러나 종래 기술에 비해 램프 업(ramp-up) 및 램프 다운(ramp-down) 윈도우를 연장했을 때 어떤 일이 발생하는지 확인하기 위해 실험을 수행했을 때 놀라운 결과가 관찰되었다. 보다 구체적으로, 데이터에 따르면 램프 업 및 램프 다운 윈도우를 선행기술에서 사용된 50밀리초 기간에서 각각 350밀리초로 연장했을 때(즉, AC 전압이 1초 간격 중 300밀리초 동안만 피크 값(peak value)으로 작동한다는 의미), TT 필드의 세포 독성(cytotoxicity, 즉, 살상력)이 실제로 증가한 것으로 나타났다. 그리고 램프 업 및 램프 다운 윈도우를 각각 400밀리초로 연장했을 때(즉, AC 전압이 1초 간격 중 200밀리초 동안만 피크 값으로 작동한다는 의미), TT 필드의 세포 독성은 훨씬 더 증가하였다.
도 2는 AC 출력의 램프 업 및 램프 다운 시간을 제어할 수 있는 AC 전압 신호로 트랜스듀서 어레이 세트를 구동하기 위한 시스템의 블록 다이어그램이다. 이 시스템은 50~500kHz 사이의 주파수에서 첫 번째 및 두 번째 AC 출력을 생성하도록 설계된 AC 신호 발생기(20)를 포함한다. 시스템이 사람의 신체에 TT필드를 인가하도록 사용될 때(도 2에 도시된 바와 같이), 첫 번째 AC 출력은 종양의 왼쪽과 오른쪽에 배치된 첫 번째 전극 쌍(10L 및 10R)에 걸쳐 적용되고, 두 번째 AC 출력은 종양의 전방과 후방에 배치된 두 번째 전극 쌍(10A 및 10P)에 걸쳐 적용된다. AC 신호 발생기(20)는 또한 제1 AC 출력을 Inovitro™ 접시의 왼쪽 및 오른쪽 벽에 배치된 전극에 적용하고 제2 AC 출력을 Inovitro™ 접시의 전면 및 후면 벽에 배치된 전극에 적용함으로써 체외 배양(도시되지 않음)에 TTField를 적용하는 데 사용될 수도 있다. 어느 경우든, AC 신호 발생기(20)에 의해 생성된 전압은 암 세포의 적어도 일부에서 적어도 1V/cm의 전기장을 유도하기에 충분해야 한다. 일부 실시예에서, AC 신호 발생기(20)에 의해 생성된 전압은 암 세포의 적어도 일부에서 1V/cm 내지 10V/cm 사이의 전기장을 유도하기에 충분해야 한다.
종래 기술 Optune™ 및 Inovitro™ 시스템에서와 마찬가지로, (a) 첫 번째 AC 출력이 1초 미만 간격 시간 간격으로 L(좌, left)/R(우, right) 전극에 인가되고, (b) 두 번째 AC 출력이 1초 미만 간격(sub-interval) 시간 간격으로 A(전, anterior)/P(후, posterior) 전극에 적용되며, 치료 기간 동안 2 단계 시퀀스 (a) 및 (b)가 반복된다. 그러나 Optune™과 달리 램프 업 및 램프 다운 시간은 50ms로 설정되지 않았다. 대신, AC 신호 발생기(20)는 제1 및 제2 AC 출력이 적어도 하나의 제어 입력 상태에 따라 진폭을 갖도록 제1 및 제2 AC 출력을 생성하도록 구성된다.
제어기(30)는 각 1초 미만 간격 동안 제어 신호를 적어도 하나의 제어 입력으로 연속적으로 전송하고, 이러한 제어 신호는 제1 및 제2 AC 출력이 각 1초 미만 간격의 절반 미만의 시간 동안 각각의 피크 진폭에서 작동하도록 구성되고, 본원에 설명된 진폭 프로파일을 생성하도록 구성된다. 이러한 파형이 전극(10)으로 인가될 때, 암 세포에 인가되는 교류 전기장은 각각의 피크 강도를 절반 이하로 유지할 것이다. 도 2에는 컨트롤러(30)와 AC 신호 발생기(20)가 두 개의 별개의 블록으로 도시되어 있지만, 이 두 블록은 단일 하드웨어 장치에 통합될 수 있다.
제어기(30)의 구성 및 제어 신호의 성질에 대한 세부 사항은 AC 신호 발생기(20)의 설계에 따라 달라질 수 있다. 일 실시예에서, AC 신호 발생기(20)의 설계는 미국 특허 9,910,453에 설명된 AC 신호 발생기와 유사하며, 이는 본원에 전체적으로 참조로 통합되어 있다. 이 특정 AC 신호 발생기는 두 개의 출력 채널(즉, L/R용 첫 번째 채널 및 A/P용 두 번째 채널)을 가진다. 각 채널의 순간 AC 출력 전압은 DC-DC 컨버터의 순간 출력 전압에 따라 달라지며, 해당 DC-DC 컨버터의 출력 전압은 디지털-아날로그 컨버터(DAC)에 제어 워드를 기록하여 제어된다. 따라서 이 AC 신호 발생기는 주어진 1초 미만 간격의 첫 50밀리초 동안 ms당 한 번씩 제어 워드를 업데이트하여 50밀리초 만에 AC 출력 전압을 0에서 원하는 레벨로 상승시키고, 주어진 1초 미만 간격의 마지막 50밀리초 동안 ms당 한 번씩 제어 워드를 업데이트하여 AC 출력 전압을 다시 0으로 낮추는 데 사용할 수 있다.
이 동일한 AC 신호 발생기는 제어 워드를 DAC에 기록하는 속도를 조정하여 AC 출력 전압을 더 빠르거나 느린 속도로 상승 또는 하강하도록 수정할 수 있다. 예를 들어, 주어진 1초 미만 간격의 첫 400밀리초 동안 8밀리초마다 한 번씩 제어 워드를 업데이트하여 AC 출력 전압을 0에서 원하는 수준으로 400밀리초 만에 선형적으로 상승시키고, 주어진 1초 미만 간격의 마지막 400밀리초 동안 8밀리초마다 한 번씩 제어 워드를 업데이트하여 AC 출력 전압을 다시 0으로 선형적으로 하강시킬 수 있다. 도 3은 이 상황에서 L/R 채널과 A/P 채널의 AC 출력 진폭을 도시한다. 이 예에서는 총 800ms가 램핑 업/다운에 사용되므로 출력은 주어진 1초 미만 간격 중 200ms 동안만 피크 진폭을 유지한다.
도 4는 램프 업 및 램프 다운 속도가 더 느려졌을 때 L/R 채널과 A/P 채널의 AC 출력 진폭을 도시한다. 보다 구체적으로, AC 출력 전압은 주어진 1초 미만 간격의 첫 500밀리초 동안 10밀리초마다 제어 워드를 업데이트하여 500밀리초 만에 0에서 원하는 레벨로 선형적으로 램프 업되고, 주어진 1초 미만 간격의 마지막 500밀리초 동안 10밀리초마다 제어 워드를 업데이트하여 0으로 선형적으로 다시 램프 다운된다. 이 예제에서는 총 1000ms가 램프 업 및 램프 다운에 사용되므로 출력은 주어진 1초 미만 간격 중 1ms 미만 동안 피크 진폭을 유지한다.
특정 채널(즉, L/R 채널 또는 A/P 채널)에 대해 AC 출력 전압이 피크까지 상승하고, 피크에 머무르고, 피크에서 하강하는 각 시간 간격은 AC 출력 전압이 피크까지 상승하고, 피크에 머무르고, 피크에서 하강하는 다음 시간 간격과 겹치지 않는다는 점에 유의한다. 예를 들어, 도 3 및 도 4에서 t=0과 t=1 사이의 시간 간격은 t=2와 t=3 사이의 시간 간격과 겹치지 않는다. 마찬가지로, t=1과 t=2 사이의 시간 간격은 t=3과 t=4 사이의 시간 간격과 겹치지 않는다.
도 2로 돌아가서, 제어부(30)는 AC 신호 발생기(20)가 목적하는 출력 파형을 생성하도록 하기 위해, 각 1초 미만 간격 내의 적절한 시간에 적절한 시퀀스의 제어 워드를 AC 신호 발생기(20) 내의 DAC에 기록함으로써 AC 신호 발생기(20)를 제어한다.
컨트롤러(30)가 AC 신호 발생기(20)를 제어할 수 있는 기능이 있는 한, AC 신호 발생기(20) 및 컨트롤러(30)에 대한 다양한 대체 설계가 상기 제공된 예에 대해 대체될 수 있다. 예를 들어, AC 신호 발생기가 아날로그 제어 신호에 응답하도록 설계된 경우, 컨트롤러(30)는 AC 신호 발생기(20)가 목적하는 파형을 출력하도록 하는 데 필요한 아날로그 제어 신호의 시퀀스를 생성해야 한다. 이러한 상황에서, 컨트롤러(30)는 디지털-아날로그 컨버터에 적절한 제어 워드를 작성하도록 프로그래밍된 마이크로프로세서 또는 마이크로컨트롤러를 사용하여 구현될 수 있으며, 그 출력은 AC 신호 발생기(20)가 원하는 파형을 생성하게 하는 아날로그 제어 신호를 생성한다. 또는, 컨트롤러(30)는 적절한 제어 신호 시퀀스를 자동으로 생성하는 아날로그 회로를 사용하여 구현될 수 있다(이 제어 신호는 AC 신호 발생기의 제어 입력에 적용됨).
도 5는 램프 업 및 램프 다운 시간 변경이 시험관 내 U87 세포의 세포 독성에 미치는 영향을 확인하기 위해 수행한 실험 결과를 도시한다. 이 데이터는 램프 업 및 램프 다운 시간을 제어할 수 있도록 수정된 Inovitro™ 시스템을 사용하여 얻었다. (도면에서는 램프 업 및 램프 다운 시간을 "dimming" 또는 "dim" 시간이라고 표시되었다) 막대 #1은 TTFields로 처리하지 않은 대조군을 나타낸다. 막대 # 2는 각 1초 미만 간격이 시작될 때 AC 전압이 0에서 피크로 즉시 점프하고, 각 1초 미만 간격이 끝날 때 피크에서 0으로 즉시 점프했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. 막대 #3은 AC 전압이 각 1초 미만 간격의 첫 50밀리초 동안 0에서 피크까지 상승하고, 각 1초 미만 간격의 마지막 50밀리초 동안 피크에서 0으로 하락했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. 즉, AC 전압은 각 1초 미만 간격에서 900ms 동안 피크 값을 유지했다.
막대 #4는 AC 전압이 각 1초 미만 간격의 첫 100밀리초 동안 0에서 피크까지 상승하고, 각 1초 미만 간격의 마지막 100밀리초 동안 피크에서 0으로 감소했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. 이는 AC 전압이 각 1초 미만 간격에서 800ms 동안 피크 값을 유지했음을 의미한다. 막대 #5는 AC 전압이 각 1초 미만 간격의 첫 300밀리초 동안 0에서 피크까지 상승하고, 각 1초 미만 간격의 마지막 300밀리초 동안 피크에서 0으로 감소했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. 즉, AC 전압은 각 1초 미만 간격에서 400ms 동안 피크 값을 유지했다.
막대 #6은 AC 전압이 각 1초 미만 간격의 첫 350밀리초 동안 0에서 피크까지 상승하고, 각 1초 미만 간격의 마지막 350밀리초 동안 피크에서 0으로 감소했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. 이는 AC 전압이 각 1초 미만 간격에서 300ms 동안 피크 값을 유지했음을 의미한다. 특히, 이러한 상황에서의 세포 독성 결과는 50밀리초 램프 시간을 사용했을 때보다 더 좋았다(막대 #3 참조). 막대 #7은 AC 전압이 각 1초 미만 간격의 첫 400밀리초 동안 0에서 피크까지 상승하고, 각 1초 미만 간격의 마지막 400밀리초 동안 피크에서 0으로 감소했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. 즉, AC 전압은 각 1초 미만 간격에서 200ms 동안 피크 값을 유지했다. 여기서도 세포 독성 결과는 50ms 램프 시간을 사용했을 때보다 더 좋았다.
막대 # 2-7의 경우, (a) 첫 번째 AC 출력이 1초 동안 L/R 전극에 적용되었고, (b) 두 번째 AC 출력이 1초 동안 A/P 전극에 적용되었으며, 120시간 실험 기간 동안 2 단계 순서 (a) 및 (b)가 반복되었다.
피크 강도가 50% 미만(예: 도 3에 표시된 것처럼 20%)일 때만 TT필드를 적용하는 시스템이 어떻게 피크 강도가 90%(예: 도 1에 표시된 것처럼)일 때 TT필드를 적용하는 시스템보다 성능이 더 좋을 수 있는지 궁금할 수 있다.
Optune™과 Inovitro™ 모두 과열을 방지하기 위해 전극에 인가되는 교류 전압의 진폭을 자동으로 제어하는 피드백 루프를 포함하고 있다. 보다 구체적으로 Inovitro™는 샘플 접시를 37℃로 유지하기 위해 전극에 가해지는 AC 전압의 진폭을 자동으로 조정하고, Optune™은 전극이 과열되지 않도록 전극에 가해지는 AC 전압의 진폭을 가능한 가장 높은 수준으로 자동 조정한다. 이러한 피드백 루프가 있기 때문에 AC 전압이 더 느리게 상승 및 하강할 때(예: 도 3 및 4에 표시된 것처럼) 시스템은 AC 신호 발생기의 20 피크 출력 전압을 자동으로 더 높은 수준으로 설정한다(피크 출력 전압에서 작동하는 시간이 더 많은 시스템과 비교하여).
도 6은 도 5의 실험 동안 조정 가능한 램프 업 및 램프 다운 속도를 제공하도록 수정된 Inovitro™ 시스템에 의해 적용된 순간 피크 전류를 도시한다. 도 6의 각 번호가 매겨진 막대는 도 5의 각 번호가 매겨진 막대에 해당한다. 도 6의 데이터는 각 1초 미만 간격 동안 시스템이 피크 전압(및 전류)에 머무는 시간이 짧을수록 해당 1초 미만 간격 동안 순간 피크 전류가 더 높아짐을 보여준다(이전 단락에서 설명한 대로 시스템이 피크 전압을 과열을 일으키지 않는 수준으로 자동 설정한 후). 예를 들어, 도 6의 막대 #3은 AC 전압(및 전류)이 각 1초 미만 간격에서 900ms 동안 피크 값을 유지했을 때 피크 전류가 약 100mA임을 나타내며, 막대 #7은 AC 전압(및 전류)이 각 1초 미만 간격에서 200ms 동안 피크 값을 유지했을 때 피크 전류가 약 50% 더 높았음을 나타낸다. 전압은 전류에 비례하므로 막대 #7과 관련된 피크 출력 전압도 막대 #3과 관련된 피크 출력 전압보다 약 50% 더 높았다고 가정할 수 있다.
이 데이터는 각 1초 미만 간격에서 더 작은 비율(예: 20%, 30% 또는 50% 미만)의 시간 동안 적용되는 더 높은 피크 강도(측정된 더 높은 피크 전류에 해당)의 TT필드가 각 1초 미만 간격에서 더 큰 비율(예: 100%, 90% 또는 최소 50%)의 시간 동안 적용되는 더 낮은 피크 강도의 TT필드보다 세포 독성이 더 크다는 것을 도시한다.
위에서 설명한 예들에서, 제어기(30)는 AC 신호 발생기(20)가 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같은 진폭을 갖는 제1 및 제2 출력을 발생시키도록 한다. 비록 이 두 실시예들이 서로 다른 기간(도 3에서는 200밀리초, 도 4에서는 1밀리초 미만)의 피크를 가지지만, 두 실시예 모두에서 램프 업은 각 1초 미만 간격의 맨 처음에 시작되고, 램프 다운은 각 1초 서브 간격의 맨 끝까지 계속된다. 그러나 다른 실시예에서, 램프 업은 각 1초 미만 간격 내의 늦은 시간에 시작될 수 있고 각 1초 미만 간격 내의 이른 시간에 종료될 수 있다.
예를 들어, 제어기(30)는 AC 신호 발생기(20)가 도 7에 도시된 진폭 프로파일을 갖는 파형을 생성하도록 할 수 있다. 도 7에 도시된 진폭 프로파일을 갖는 파형을 생성하도록 (a) AC 신호 발생기(20)가 각 1초 미만 간격의 첫 350밀리초 동안 꺼진 상태로 유지되도록 지시한 다음, (b) 다음 50밀리초 동안 1밀리초마다 제어 워드를 업데이트하여 출력 전압을 0에서 원하는 피크 레벨까지 선형적으로 램프 업하도록 지시함으로써, AC 신호 발생기(20)가 50밀리초 내에 출력 전압을 상승시키도록 지시할 수 있다; (c) 다음 200밀리초 동안 출력 전압을 피크 레벨로 유지하도록 AC 신호 발생기(20)에 지시하는 단계; (d) 다음 50밀리초 동안 1밀리초마다 제어 워드를 업데이트하여 50밀리초 동안 출력 전압을 피크 레벨에서 0으로 선형적으로 램프 다운하도록 AC 신호 발생기(20)에 지시하는 단계; 그리고 (e) 각 1초 미만 간격의 마지막 350밀리초 동안 AC 신호 발생기(20)를 오프 상태로 유지하도록 지시하는 단계; 그리고 (f) 다음 50밀리초 동안 제어 워드를 업데이트하여 50밀리초 내에 피크 레벨에서 영으로 출력 전압을 램프 다운하도록 지시하는 단계. 도 7의 세부 사항 A 및 B는 램프 업 및 램프 다운 윈도우 동안의 순간 출력 전압을 개략적으로 나타낸 것이다. 이러한 세부 정보 각각은 50ms 램프 업 및 램프 다운 윈도우에서 9개의 사이클만 나타내지만, 실제로는 각 윈도우에 약 10,000개의 사이클이 포함된다(200kHz TTField가 전달된다고 가정할 때).
다른 실시예들에서는, 램프 업 및 램프 다운 간격이 완전히 제거될 수도 있다. 예를 들어, 컨트롤러(30)는 (a) AC 신호 발생기(20)가 각 1초 서브 간격의 첫 400밀리초 동안 꺼진 상태로 유지되도록 지시한 다음, (b) AC 신호 발생기(20)가 출력 전압을 피크 레벨로 설정하고 다음 200밀리초 동안 유지되도록 지시하고, (c) AC 신호 발생기(20)가 꺼지고 각 1초 서브 간격의 마지막 400밀리초 동안 꺼진 상태로 유지되도록 지시함으로써 도 8에 도시된 진폭 프로파일을 갖는 파형을 생성하게 만들 수 있다.
도 7 및 도 8 실시예에서, 제1 및 제2 AC 출력은 각 1초 하위 시간 간격의 절반 미만(또는, 일부 실시예에서는 각 1초 하위 시간 간격의 25% 미만) 동안 각각의 피크 진폭으로 동작한다. 또한, 이러한 예들에서, 제1 및 제2 AC 출력은 각 1초 하위 시간 간격 내에서 적어도 절반의 시간(또는 일부 실시예에서는 각 1초 하위 시간 간격의 75% 이상) 동안 꺼진 상태로 유지된다. 그리고 출력 전압이 대부분의 시간 동안 꺼진 상태로 유지되기 때문에, 출력 전압은 과열 없이 켜져 있는 짧은 시간 동안 더 높은 레벨로 구동될 수 있다. 도 5 및 도 6과 관련하여 상술한 결론에 기초하여, 본 발명자들은 이들 실시예들의 세포 독성 결과가 종래 기술 도 1 파형을 사용할 때 달성되는 세포 독성 결과보다 더 우수할 것으로 예상한다.
특정 채널(즉, L/R 채널 또는 A/P 채널)에 대해 AC 출력 전압이 절반 미만의 시간 동안 피크에 머무르는 각 하위 시간 간격은 AC 출력 전압이 절반 미만의 시간 동안 피크에 머무르는 다음 하위 시간 간격과 겹치지 않는다는 점에 유의하여야 한다. 예를 들어, 도 7 및 8에서 t=0과 t=1 사이의 하위 시간 간격은 t=2와 t=3 사이의 하위 시간 간격과 겹치지 않는다. 마찬가지로, t=1과 t=2 사이의 하위 시간 간격은 t=3과 t=4 사이의 하위 시간 간격과 겹치지 않는다.
도 3, 도 7 및 도 8에 도시된 실시예를 포함한 일부 실시예에서, 제1 및 제2 AC 출력은 각 1초 미만 간격에서 각 피크 진폭의 90% 이내를 최소 5% 이상 유지한다는 점에 유의하여야 한다.
다양한 파라미터 변경이 세포 독성에 미치는 영향을 확인하기 위해 두 개의 세포주(GL261 및 U118)에 대해 추가적인 시험관 내 실험을 수행했다. 이 실험에서 변경된 파라미터에는 각 1초의 하위 시간 간격 동안 신호가 활성화된 시간, 램프 업 및 램프 다운 구현 여부, 램프 업 및 램프 다운 시간의 지속 시간이 포함된다. 이 실험에서는 주어진 1초 미만 간격 동안의 필드 방향이 이전 1초 미만 간격 동안에 사용된 방향과 비교하여 전환되었다. 각 실험의 지속 시간(생존 세포 수를 결정하기 전)은 120시간이었다. 이 실험의 결과는 도 9 내지 도 12로 도시되었다.
도 9는 GL261 세포에 대한 이러한 실험의 결과를 도시한다. 데이터는 램프 업 및 램프 다운 시간을 제어할 수 있도록 수정된 Inovitro™ 시스템을 사용하여 얻었다. 막대 #1은 TTFields로 처리하지 않은 대조군을 나타낸다. 막대 # 2는 각 1초 미만 간격이 시작될 때 AC 전압이 0에서 피크로 즉시 점프하고, 각 1초 미만 간격이 끝날 때 피크에서 0으로 즉시 점프했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. 막대 #3은 AC 전압이 각 1초 미만 간격의 첫 400밀리초 동안 0에서 피크까지 상승하고, 각 1초 미만 간격의 마지막 400밀리초 동안 피크에서 0으로 하락했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. 즉, AC 전압은 각 1초 미만 간격에서 200ms 동안 피크 값을 유지했다.
막대 #4는 AC 전압이 각 1초 미만 간격 동안 500ms 동안 피크 값에 있고 나머지 1초 미만 간격 동안 꺼져 있을 때의 세포 독성 결과를 나타내며, 켜짐과 꺼짐 상태 사이에 즉각적인 전환(즉, 램프가 없음)이 없다. 막대 #5는 AC 전압이 0에서 피크까지 100밀리초 동안 상승하고, 300밀리초 동안 피크에 머물렀다가, 각 1초 미만 간격의 100밀리초 동안 피크에서 0으로 하락했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. AC 전압은 각 1초 미만 간격의 나머지 500ms 동안 꺼진 상태로 유지되었다. 막대 #6은 AC 전압이 0에서 피크까지 100ms 동안 상승하고, 450ms 동안 피크에 머물렀다가, 각 1초 미만 간격의 100ms 동안 피크에서 0으로 하락했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. AC 전압은 각 1초 미만 간격의 나머지 350밀리초 동안 꺼진 상태를 유지했다. 특히 진폭이 100% 최대값을 유지하지 않은 네 가지 경우(즉, 막대 #3-6)의 세포 독성 결과는 진폭이 100% 최대값을 유지한 경우(즉, 막대 #2)의 결과보다 더 좋았다.
도 10은 도 9 실험 동안 조정 가능한 램프 업 및 램프 다운 속도를 제공하도록 수정된 Inovitro™ 시스템에 의해 적용된 순간 피크 전류를 나타낸 것이다. 도 10의 각 번호가 매겨진 막대는 도 9의 각 번호가 매겨진 막대에 해당한다.
도 11은 U118 세포에 대한 이러한 실험의 결과를 도시한다. 데이터는 램프 업 및 램프 다운 시간을 제어할 수 있도록 수정된 Inovitro™ 시스템을 사용하여 얻었다. 막대 #1은 TTFields로 처리하지 않은 대조군을 나타낸다. 막대 # 2는 각 1초 미만 간격이 시작될 때 AC 전압이 0에서 피크로 즉시 점프하고, 각 1초 미만 간격이 끝날 때 피크에서 0으로 즉시 점프했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. 막대 #3은 AC 전압이 각 1초 미만 간격의 첫 400밀리초 동안 0에서 피크까지 상승하고, 각 1초 미만 간격의 마지막 400밀리초 동안 피크에서 0으로 하락했을 때의 세포 독성 결과를 나타낸다. 이는 AC 전압이 각 1초 미만 간격에서 200ms 동안 피크 값을 유지했음을 의미한다. 막대 #4는 AC 전압이 각 1초 미만 간격 동안 250ms 동안 피크 값에 있고 나머지 1초 미만 간격 동안 꺼져 있었을 때의 세포 독성 결과를 나타내며, 켜짐과 꺼짐 상태 사이에 순간적인 전환(즉, 램핑 없음)이 없다. 특히 진폭이 전체 시간 동안 100% 최대값을 유지하지 않은 경우(즉, 막대 #3-4)의 세포 독성 결과가 진폭이 전체 시간 동안 100% 최대값을 유지한 경우(즉, 막대 #2)의 결과보다 더 좋았다.
도 12는 도 11 실험 동안 조정 가능한 램프 업 및 램프 다운 속도를 제공하도록 수정된 Inovitro™ 시스템에 의해 적용된 순간 피크 전류를 나타낸 것이다. 도 12의 각 번호가 매겨진 막대는 도 11의 각 번호가 매겨진 막대에 해당한다.
위에서 설명한 시험관 내 실험에서, 교류 전기장의 주파수는 200kHz였다. 그러나 다른 실시예에서, 교류 전기장의 주파수는 다른 주파수(예: 약 200kHz 또는 50~500kHz 사이)일 수 있다.
위에서 설명한 시험관 내 실험에서, 교류 전기장의 방향은 두 개의 수직 방향 사이에서 1초마다 전환되었으므로, 각 간격은 1초 길이이다. 그러나, 다른 실시예들에서, 교류 전기장의 방향은 더 빠른 속도(예를 들어, 1-1000 ms마다) 또는 더 느린 속도(예를 들어, 1-360 초마다)로 전환될 수 있으며, 이 경우 각 미만 간격의 지속 시간은 1초보다 짧거나 길어질 수 있다. 바람직하게는, 시간당 적어도 10개의 서브 간격이 있고, 일부 실시예에서, 시간당 적어도 100개의 서브 간격이 있다. 치료 기간은 적어도 1시간 이상인 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 적어도 100시간 또는 적어도 1000시간 이상인 것이 바람직한다. 선택적으로, 전체 치료 기간은 휴식 시간에 의해 중단될 수 있다. 예를 들어, 피험자에게 매일 15시간씩 100일 동안 교대로 필드를 적용하는 경우(매일 밤 피험자가 자는 동안 치료를 중단하는 경우) 총 치료 기간은 1500시간이 될 수 있다.
위에서 설명한 시험관 내 실험에서, 교류 전압을 2차원 공간에서 서로 90° 간격으로 배치된 두 쌍의 전극에 교대로 적용함으로써 교류 전기장의 방향이 두 개의 수직 방향 사이에서 전환되었다. 그러나 다른 실시예에서, 교류 전기장의 방향은 전극 쌍을 재배치함으로써 수직이 아닌 두 방향 사이 또는 세 개 이상의 방향 사이에서 전환될 수 있다(추가 전극 쌍이 제공된다고 가정할 때). 예를 들어, 교류 전기장의 방향은 세 가지 방향 사이에서 전환될 수 있으며, 각 방향은 자체 전극 쌍의 배치에 따라 결정된다. 선택적으로, 이 세 쌍의 전극은 결과 전계가 3D 공간에서 서로 90° 떨어져 배치되도록 배치될 수 있다. 다른 대안적 실시예에서, 전극은 쌍으로 배열될 필요가 없다. 예를 들어, 여기에 참조로 통합된 미국 특허 7,565,205에 설명된 전극 위치를 참조한다. 다른 대안적 실시예에서, 필드의 방향은 일정하게 유지된다(이 경우, AC 신호 발생기(20)는 단 하나의 출력만 가질 수 있다).
위에서 설명한 체외 실험에서, 전기장이 배양액에 정전식으로 결합된 것은 수정된 Inovitro™ 시스템이 접시 측벽의 외부 표면에 배치된 전도성 전극을 사용하고 측벽의 세라믹 재료가 유전체 역할을 하기 때문이다. 그러나 다른 실시예에서는 전기장이 용량성 결합 없이 셀에 직접 적용될 수 있다(예: 전도성 전극이 측벽의 외부 표면이 아닌 측벽의 내부 표면에 배치되도록 Inovitro™ 시스템 구성을 수정함으로써).
본 명세서에 기술된 방법은 교모세포종 세포 및 기타 유형의 암세포 모두에 대해 살아있는 피험자 신체의 표적 영역에 교류 전기장을 적용함으로써 생체 내 맥락에서도 적용될 수 있다. 예를 들어, 피험자의 피부 위 또는 아래에 전극을 배치하여 해당 전극의 선택된 하위 집합 사이에 교류 전압을 적용하면 피험자 신체의 표적 영역에 교류 전기장이 부과되도록 함으로써 이를 달성할 수 있다.
예를 들어, 관련 세포가 피험자의 폐에 위치하는 상황에서, 한 쌍의 전극은 피험자의 흉부의 전면 및 후면에 위치할 수 있고, 다른 한 쌍의 전극은 피험자의 흉부의 우측 및 좌측에 위치할 수 있다. 일부 실시예에서, 전극은 피험자의 신체에 용량성 결합된다(예를 들어, 전도성 플레이트를 포함하고 또한 전도성 플레이트와 피험자의 신체 사이에 유전체 층을 배치하는 전극을 사용함으로써). 그러나, 다른 실시예들에서, 유전체 층은 생략될 수 있으며, 이 경우 전도성 플레이트는 피험자의 신체와 직접 접촉할 수 있다. 다른 실시예에서, 전극은 환자의 피부 아래에 피하 삽입될 수 있다. 교류 전압 발생기는 오른쪽 및 왼쪽 전극 사이에 선택된 주파수(예: 200kHz)의 교류 전압을 첫 번째 기간(예: 1초) 동안 적용하여, 전계선의 가장 중요한 구성 요소가 피험자의 신체 가로축에 평행한 교류 전계를 유도한다. 그런 다음 교류 전압 발생기가 전극과 후극 사이에 동일한 주파수(또는 다른 주파수)의 교류 전압을 두 번째 시간(예: 1초) 동안 적용하여 전계선의 가장 중요한 구성 요소가 피험자 신체의 시상축과 평행한 교류 전기장을 유도한다. 그런 다음 이 두 단계의 순서를 치료 기간 동안 반복한다. 선택적으로, 열 센서는 전극에 포함될 수 있으며, 교류 전압 발생기는 전극에서 감지된 온도가 너무 높아지면 전극에 적용되는 교류 전압의 진폭을 감소시키도록 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 추가 전극 쌍이 추가되어 시퀀스에 포함될 수 있다. 다른 실시예에서는 한 쌍의 전극만 사용되며, 이 경우 필드 라인의 방향이 전환되지 않는다. 본 생체 내 실시예에 대한 임의의 파라미터(예를 들어, 주파수, 전계 강도, 지속 시간, 방향 전환 속도 및 전극의 배치)는 시험관 내 실시예와 관련하여 전술한 바와 같이 변화될 수 있음에 유의한다. 그러나 생체 내 맥락에서 전기장이 항상 피험자에게 안전하게 유지되도록 주의를 기울여야 한다.
위에서 설명한 예에서는 램프 업 및 램프 다운 간격이 일치한다. 그러나 다른 실시예 및 인스턴스에서는 이 두 간격이 다를 수 있다. 예를 들어, 램프 업 시간은 100ms이고 램프 다운 시간은 50ms일 수 있다. 또는 램프 업 시간은 100ms이고 램프 다운 시간은 완전히 제거될 수 있다.
위에서 설명한 예에서, L/R 전극에 적용되는 신호의 타이밍은 A/P 전극에 적용되는 신호의 타이밍과 일치한다. 그러나 다른 실시예 및 사례에서는 이 두 신호의 타이밍이 다를 수 있다. 예를 들어, L/R 전극에 적용되는 신호는 각 1초 미만 간격 중 500ms 동안 활성화될 수 있고, A/P 전극에 적용되는 신호는 각 1초 미만 간격 중 300ms 동안 활성화될 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법 및 장치를 사용하면, 암세포의 성장을 억제할 수 있으며, 종래 기술에 비해 성장 억제가 개선될 수 있다.
상기 논의는 시험관 내 및/또는 생체 내 암세포에 교류 전기장을 적용하는 맥락에서 제시되었지만, 미국 특허 10,967,167 및 11,103,698에 설명된 바와 같이 혈액 뇌 장벽의 투과성 증가 및 세포막의 투과성 증가를 포함하되 이에 국한되지 않는 다른 목적으로 피험자의 신체에 교류 전기장을 적용할 때 동일한 개념을 사용할 수 있으며, 각각은 여기에 전체 참조로 통합되어 있다. 이러한 맥락에서, 전기장은 적어도 1시간 길이의 첫 번째 시간 간격 동안 대상 영역에 교번 전기장을 적용하여 생체의 대상 영역에 적용된다. 첫 번째 시간 간격은 시간당 최소 10개의 겹치지 않는 하위 시간 간격을 포함한다. 각각의 하위 시간 간격에서, (a) 교류 전기장의 주파수는 50~500kHz이고, (b) 교류 전기장은 대상 영역의 적어도 일부에서 각 피크 강도가 1V/cm 이상이며, (c) 교류 전기장은 각 피크 강도에서 절반 미만의 시간 동안 유지된다.
본 발명은 특정 실시예를 참조하여 개시되었지만, 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 영역 및 범위를 벗어나지 않고 설명된 실시예에 대한 수많은 수정, 변경 및 변경이 가능하다. 따라서, 본 발명은 설명된 실시예에 한정되는 것이 아니라, 다음 청구범위의 문언에 의해 정의된 전체 범위 및 이에 대응하는 균등한 범위를 갖는 것으로 의도된다.

Claims (35)

  1. 암세포들의 성장을 방해하는 방법으로, 상기 방법은:
    적어도 1 시간 길이를 가지는 시간의 제1 구간 동안 상기 암 세포에 교류 전기장을 인가하는 단계 - 상기 시간의 제1 구간은 시간당 적어도 10 개의 중첩되지 않는 시간의 서브 구간을 포함함 -; 및
    상기 시간의 서브 구간 각각에서, (a) 상기 교류 전기장은 50 내지 500kHz 사이의 주파수를 가지고, (b) 상기 교류 전기장은 상기 암세포들의 적어도 부분에서 적어도 1 V/cm의 각각의 피크 세기(peak intensity)를 가지며, (c) 상기 교류 전기장은 상기 시간의 반(half) 미만 동안 상기 각각의 피크 세기로 유지되는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간의 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 각각의 피크 세기에 선행하는 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 세기로 램프 업(ramp-up)하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간의 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 각각의 피크 세기에 선행하는 상기 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 세기까지 선형으로 램프 업하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 적어도 상기 시간의 절반 동안 오프(off)로 유지되는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 시간의 적어도 25% 미만 동안 상기 각각의 피크 세기로 유지되는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 시간의 적어도 75% 동안 오프(off)로 유지되는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 시간의 적어도 5% 동안 상기 각각의 피크 세기의 90% 이내로 유지되는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 암세포들의 적어도 일부에서 각각 1 내지 10 V/cm의 피크 세기를 가지는 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 시간의 제1 구간은
    시간당 적어도 100 개의 중첩되지 않는 시간의 서브 구간을 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제1 부분 동안 상기 암세포에 제1 방향으로 인가되고,
    상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제2 부분 동안 제2 방향으로 상기 암세포에 인가되며,
    상기 제2 방향은 45°만큼 상기 제1 방향에서 이격(offset)되는 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 시간의 25% 미만 동안 상기 각각의 피크 세기로 유지되고, 상기 교류 전기장은 상기 암 세포의 적어도 부분에서 각각 1 내지 10 V/cm의 피크 세기를 가지며,
    상기 시간의 제1 구간은 시간당 적어도 100 개의 중첩되지 않는 서브 구간을 포함하고,
    상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제1 부분 동안 제1 방향으로 상기 암세포에 인가되고,
    상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제2 부분 동안 제2 방향으로 상기 암세포에 인가되며,
    상기 제2 방향은 상기 제1 방향에서 적어도 45°만큼 이격(offset)되는 방법.
  12. 적어도 하나의 제어 입력을 가지는 신호 생성기 - 상기 신호 생성기는 50 내지 500 kHz의 주파수에서 제1 교류 출력을 생성하도록 구성되고,
    상기 제1 교류 출력은 상기 적어도 하나의 제어 입력의 상태에 따른 진폭을 가짐 -;
    시간당 적어도 10개의 중첩되지 않는 시간의 제1 서브 구간 각각 동안 제어 신호의 제1 세트를 상기 적어도 하나의 제어 입력에 송신 - 상기 제어 신호의 제1 세트는 상기 제1 교류 출력이 시간의 제1 서브 구간의 각각의 절반 미만 동안 각각의 피크 진폭으로 동작하도록 구성됨 - 하는 제어기를 포함하는 장치.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 제어 신호의 제1 세트는,
    상기 시간의 제1 서브 구간의 각각 동안 상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 제1 교류 출력이 상기 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 진폭까지 램프 업하도록 하게 하며,
    상기 시간의 구간은 상기 각각의 피크 진폭에 앞서는 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 제어 신호의 제1 세트는,
    상기 시간의 제1 서브 구간의 각각 동안
    상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 제1 교류 출력이 상기 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 진폭까지 선형으로 램프 업하게 하도록 하며,
    상기 시간의 구간은 상기 각각의 피크 진폭에 선행하는 장치.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 제어 신호의 제1 세트는,
    상기 시간의 제1 서브 구간 각각 동안,
    상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 시간의 적어도 절반동안 상기 제1 교류 출력이 오프되도록 하는 장치.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 제어 신호의 제1 세트는,
    상기 시간의 제1 서브 구간 각각 동안,
    상기 제1 교류 출력이 상기 시간의 25% 미만 동안 상기 각각의 피크 진폭으로 유지되도록 하는 장치.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 제어 신호의 제1 세트는,
    상기 시간의 제1 서브 구간 각각 동안,
    상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 제1 교류 출력이 상기 시간의 적어도 75% 동안 오프(off)로 유지되도록 하는 장치.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 제어 신호의 제1 세트는,
    상기 시간의 제1 서브 구간 각각 동안,
    상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 제1 교류 출력이 상기 시간의 적어도 5%동안 상기 각각의 피크 진폭의 90% 내에 있도록 유지하는 장치.
  19. 제12항에 있어서,
    상기 제어 신호의 제1 세트는,
    상기 시간의 제1 서브 구간 각각 동안,
    상기 제어 신호의 제1 세트가 상기 제1 교류 출력이 각각의 피크 진폭으로 적어도 50V를 가지게 하는 장치.
  20. 제12항에 있어서,
    상기 제어기는,
    시간당 적어도 100개의 중첩되지 않는 제1 서브 구간 각각 동안 상기 제어 신호의 제1 세트를 상기 적어도 하나의 제어 입력에 송신하도록 구성된 장치.
  21. 제12항에 있어서,
    상기 신호 생성기는,
    50 내지 500 kHz의 주파수에서 제2 교류 출력을 생성하도록 더 구성 - 상기 제2 교류 출력은 상기 적어도 하나의 제어 입력의 상태에 따른 진폭을 가짐- 되고;
    상기 제어기는,
    시간당 적어도 10개의 중첩되지 않는 제2 서브 구간 각각 동안 제어 신호의 제2 세트를 상기 적어도 하나의 제어 입력에 송신 - 상기 제어 신호의 제2 세트는 상기 제2 교류 출력이 시간의 제2 서브 구간의 각각의 절반 미만 동안 피크 진폭으로 동작하도록 구성됨 - 하고,
    상기 시간의 제2 서브 구간 각각은 상기 시간의 제1 서브 구간의 각각 중 하나를 따르는 장치.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 시간의 제1 서브 구간 각각에서,
    상기 제어 신호의 제1 세트는 상기 제1 교류 출력을 상기 시간의 25% 미만에서 상기 각각의 피크 진폭에 있게 하고,
    상기 제어 신호의 제2 세트는 상기 시간의 제2 서브 구간의 각각 동안 상기 제어 신호의 제2 세트가 상기 제2 교류 출력을 상기 시간의 25% 미만 동안 각각의 피크 진폭에 있도록 구성된 장치.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 제어기는,
    시간당 100 개의 중첩하지 않는 시간의 제1 서브 구간 각각 동안 적어도 하나의 제어 입력으로 상기 제어 신호의 제1 세트를 전송하고,
    상기 제어기는,
    시간당 100 개의 중첩하지 않는 시간의 제2 서브 구간 각각 동안 적어도 하나의 제어 입력으로 상기 제어 신호의 제2 세트를 전송하도록 구성된 장치.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 제어 신호의 제1 세트는
    시간의 상기 제1 서브 구간의 각각에서,
    상기 제어 신호의 제1 세트는 상기 제1 교류 출력이 적어도 50V의 각각의 피크 진폭을 가지게 하고,
    상기 제어 신호의 제2 세트는,
    시간의 제2 서브 구간 각각에서,
    상기 제어 신호의 제2 세트는 상기 제2 교류 출력이 적어도 50V의 각각의 피크 진폭을 가지도록 구성된 장치.
  25. 생체의 표적 영역에 전기장을 인가하는 방법으로, 상기 방법은:
    적어도 1시간 길이의 시간의 제1 구간 동안 상기 표적 영역에 교류 전기장을 인가 - 상기 시간의 제1 구간은 시간당 적어도 10 개의 중첩되지 않은 시간의 서브 구간을 포함함 - 하는 단계를 포함하며,
    시간의 서브 구간의 각각은 (a) 상기 교류 전기장은 50 내지 500 kHz의 주파수를 가지고, (b) 상기 교류 전기장은 상기 표적 영역의 적어도 부분에서 적어도 1V/cm의 각각의 피크 진폭을 가지며, (c) 상기 교류 전기장은 상기 시간의 절반 미만동안 상기 각각의 피크 세기를 유지하는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간의 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 시간의 구간 동안 상기 피크 세기 까지 램프 업하되,
    상기 시간의 구간은 상기 각각의 피크 세기를 선행하는 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간의 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 시간의 구간 동안 상기 각각의 피크 세기까지 선형으로 램프업하되,
    상기 시간의 구간은 상기 각각의 피크 세기에 선행하는 방법.
  28. 제25항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 시간의 적어도 절반동안 오프(off)로 유지되는 방법.
  29. 제25항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 시간의 25% 미만에서 상기 각각의 피크 세기로 유지되는 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 시간의 적어도 75% 동안 오프(off)로 유지되는 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 기간의 적어도 5% 에서 상기 각각 피크 세기의 90% 내로 유지되는 방법.
  32. 제25항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 표적 영역의 적어도 부분에서 1 내지 10 V/cm의 각각의 피크 세기를 가지는 방법.
  33. 제25항에 있어서,
    상기 시간의 제1 구간은 시간당 적어도 100 개의 중첩되지 않는 서브 구간을 포함하는 방법.
  34. 제25항에 있어서,
    상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제1 부분 동안 상기 표적 영역에 제1 방향으로 인가되고,
    상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제2 부분동안 상기 표적 영역에 제2 방향으로 인가되며,
    상기 제2 방향은 상기 제1 방향에서 적어도 45도 만큼 이격(offset)되는 방법.
  35. 제25항에 있어서,
    상기 시간의 서브 구간 각각 내에서,
    상기 교류 전기장은 상기 시간의 25% 이내에서 상기 각각의 피크 세기로 유지되고,
    상기 교류 전기장은 상기 표적 영역의 적어도 일부에서 1 내지 10 V/cm의 각각의 피크 세기를 가지고,
    상기 시간의 제1 구간은 시간당 100 개의 중첩되지 않는 서브 구간을 포함하고,
    상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제1 부분동안 상기 표적 영역에 제1 방향으로 인가되고,
    상기 교류 전기장은 상기 서브 구간의 제2 부분 동안 상기 표적 영역에 제2 방향으로 인가되며, 상기 제2 방향은 상기 제1 방향에서 적어도 45도 만큼 이격(offset)되는 방법.
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