CN116867544A - 通过在少于一半的时间在峰值强度处施加肿瘤治疗场（TTField）来增加TTField的功效 - Google Patents

通过在少于一半的时间在峰值强度处施加肿瘤治疗场（TTField）来增加TTField的功效 Download PDF

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Abstract

交变电场可以被施加到活体中的目标区域或体外的细胞。在至少1小时长的第一时间间隔期间，施加交变电场。第一时间间隔包括每小时多个(例如10个)非重叠的子时间间隔。在每个子时间间隔中，(a)交变电场具有在50kHz和1MHz之间(例如，50kHz‑500kHz，或100kHz‑300kHz)的频率，(b)交变电场在目标区域的至少一部分中具有至少0.1V/cm的相应峰值强度，以及(c)交变电场在少于75％的时间(例如，25％或33％的时间)保持在所述相应峰值强度处。

Description

通过在少于一半的时间在峰值强度处施加肿瘤治疗场 (TTField)来增加TTField的功效
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年11月25日提交的美国临时申请63/118,411的权益，该申请通过引用以其整体并入本文中。
肿瘤治疗场或TTField是抑制癌细胞生长的中频范围(例如，100-500kHz)内的交变电场。该非侵入性治疗以实体肿瘤为目标，并且在美国专利7,565,205中被描述，该专利通过引用以其整体并入本文中。200kHz TTField被FDA批准用于胶质母细胞瘤(GBM)的治疗，并且可以例如经由现有技术的OptuneTM系统来递送。OptuneTM包括场生成器以及被放置在患者的剃光头部上的两对换能器阵列(即，电极阵列)。一对阵列(L/R)定位在肿瘤的左边和右边，并且另一对阵列(A/P)被定位在肿瘤的前部和后部。在临床前设置中，TTField可以在体外施加，例如使用现有技术的InovitroTM TTField实验室工作台系统。在OptuneTM和InovitroTM两者中，场生成器(a)在L/R换能器阵列(或电极)之间施加AC电压达1秒钟；然后(b)在A/P换能器阵列(或电极)之间施加AC电压达1秒钟；然后在治疗持续期间内重复该两步骤序列(a)和(b)。
图1是OptuneTM中的L/R通道和A/P通道的AC输出幅度的示意性表示。值得注意的是，当去往A/P或L/R换能器阵列中任一个的信号在任何给定的一秒间隔期间被开启时，AC电压的幅度不会立即跳到其峰值。取而代之，AC电压的幅度在50ms窗口的过程中从零斜升(ramp up)至其峰值。类似地，当该信号在任何给定的1秒间隔期间被关闭时，AC电压的幅度在50ms窗口的过程中从其峰值斜降至零。因为每个1秒间隔包括50ms的斜升窗口和50ms的斜降窗口，所以AC电压在每个1秒间隔中的900ms内保持在其峰值处。
图1中的细节A和B是斜升和斜降窗口期间的瞬时输出电压的示意性表示。要注意的是，尽管这些细节中的每一个描绘了50ms的斜升和斜降窗口中的仅9个周期，但是那些窗口中的每一个均将实际包含大约10,000个周期(假定正在递送200kHz的TTField)。
发明内容
本发明的一个方面涉及抑制癌细胞生长的第一方法。第一方法包括：在至少1小时长的第一时间间隔期间将交变电场施加到癌细胞，其中第一时间间隔包括每小时多个非重叠的子时间间隔。在每个子时间间隔中，(a)交变电场具在50kHz和500kHz之间的频率，(b)交变电场在癌细胞的至少一部分中具有至少1V/cm的相应峰值强度，并且(c)交变电场在少于一半的时间保持在所述相应峰值强度处。
在第一方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间斜升至所述相应峰值强度。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间线性地斜升至所述相应峰值强度。
在第一方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少一半的时间保持关闭。
在第一方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在少于25％的时间保持在所述相应峰值强度处。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少75％的时间保持关闭。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少5％的时间保持在所述相应峰值强度的90％内。
在第一方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在癌细胞的至少一部分中具有1-10V/cm的相应峰值强度。
在第一方法的一些实例中，第一时间间隔包括每小时至少10个非重叠的子时间间隔。在第一方法的一些实例中，在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到癌细胞，并且在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到癌细胞，其中第二方向与第一方向偏移达至少45°。
在第一方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在少于25％的时间保持在所述相应峰值强度处；第一时间间隔包括每小时至少10个非重叠的子时间间隔；在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到癌细胞；并且在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到癌细胞，其中第二方向与第一方向偏移达至少45°。
本发明的另一方面涉及第一装置，所述装置包括信号生成器和控制器。所述信号生成器具有至少一个控制输入，并且所述信号生成器被配置成生成在50kHz和500kHz之间的频率处的第一AC输出。第一AC输出的幅度取决于所述至少一个控制输入的状态。所述控制器被配置成在每小时多个非重叠的第一子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第一控制信号集合，并且第一控制信号集合被配置成使第一AC输出在少于每个相应第一子时间间隔的一半的时间内在相应峰值幅度处操作。
在第一装置的一些实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在所述相应峰值幅度之前的时间间隔期间斜升至所述相应峰值幅度。可选地，在这些实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在所述相应峰值幅度之前的时间间隔期间线性地斜升至所述相应峰值幅度。
在第一装置的一些实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在至少一半的时间保持关闭。
在第一装置的一些实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在少于25％的时间保持在所述相应峰值幅度处。
可选地，在前一段落的实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在至少75％的时间保持关闭。
可选地，在前一段落的实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在至少5％的时间保持在所述相应峰值幅度的90％内。
在第一装置的一些实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出具有至少50V的相应峰值幅度。
在第一装置的一些实施例中，所述控制器被配置成在每小时至少10个非重叠的第一子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第一控制信号集合。
在第一装置的一些实施例中，所述信号生成器进一步被配置成生成在50kHz和500kHz之间的频率处的第二AC输出；第二AC输出具有取决于所述至少一个控制输入的状态的幅度；并且所述控制器进一步被配置成在每小时多个非重叠的第二子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第二控制信号集合，其中第二控制信号集合被配置成使第二AC输出在少于每个第二相应子时间间隔的一半的时间内在相应峰值幅度处操作，并且其中第二子时间间隔中的每一个跟随第一子时间间隔中的相应的一个。
可选地，在前一段落的实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在少于25％的时间保持在所述相应峰值幅度处，并且第二控制信号集合被配置成使得在每个第二子时间间隔期间，第二控制信号集合将使第二AC输出在少于25％的时间保持在所述相应峰值幅度处。
可选地，在前一段落的实施例中，所述控制器被配置成在每小时至少10个非重叠的第一子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第一控制信号集合，并且所述控制器被配置成在每小时至少10个非重叠的第二子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第二控制信号集合。
可选地，在前一段落的实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出具有至少50V的相应峰值幅度，并且第二控制信号集合被配置成使得在每个第二子时间间隔期间，第二控制信号集合将使第二AC输出具有至少50V的相应峰值幅度。
本发明的另一方面涉及将电场施加到活体中的目标区域的第三方法。该方法包括在至少1小时长的第一时间间隔期间将交变电场施加到目标区域，其中第一时间间隔包括每小时多个非重叠的子时间间隔。在每个子时间间隔中，(a)交变电场具有在50kHz和1MHz之间的频率，(b)交变电场在目标区域的至少一部分中具有至少0.1V/cm的相应峰值强度，并且(c)交变电场在少于75％的时间保持在所述相应峰值强度处。
在第三方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间斜升至所述相应峰值强度。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间线性地斜升至所述相应峰值强度。
在第三方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少75％的时间保持关闭。
在第三方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在少于50％的时间(例如少于25％的时间)保持在所述相应峰值强度处。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少50％的时间保持关闭。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少5％的时间保持在所述相应峰值强度的90％内。
在第三方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在目标区域的至少一部分中具有1-10V/cm的相应峰值强度。
在第三方法的一些实例中，第一时间间隔包括每小时至少3个或至少10个非重叠的子时间间隔。在第三方法的一些实例中，在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到目标区域，并且在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到目标区域，其中第二方向与第一方向偏移达至少45°。
在第三方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在少于一半的时间保持在所述相应峰值强度处；第一时间间隔包括每小时至少10个非重叠的子时间间隔；在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到目标区域；并且在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到目标区域，其中第二方向与第一方向偏移达至少45°。
附图说明
图1是现有技术OptuneTM系统中的L/R通道和A/P通道的AC输出幅度的示意性表示。
图2是用于利用AC电压信号来驱动一个换能器阵列集合的系统的框图，其中AC输出的斜升和斜降时间可以被控制。
图3描绘了当斜升和斜降有时变慢时L/R通道和A/P通道的AC输出幅度。
图4描绘了当斜升和斜降有时甚至进一步变慢时L/R通道和A/P通道的AC输出幅度。
图5描绘了为了确定改变斜升和斜降时间如何影响体外U87细胞中的细胞毒性而执行的实验的结果。
图6描绘了图5实验期间施加的峰值电流。
图7描绘了在具有短斜升和斜降时间的脉冲模式中操作的L/R通道和A/P通道的AC输出幅度。
图8描绘了当斜升和斜降间隔被完全消除时在脉冲模式中的L/R通道和A/P通道的AC输出幅度。
图9描绘了为了确定改变各种参数如何影响体外GL261细胞中的细胞毒性而执行的实验的结果。
图10描绘了图9实验期间施加的峰值电流。
图11描绘了为了确定改变各种参数如何影响体外U118细胞中的细胞毒性而执行的实验的结果。
图12描绘了图11实验期间施加的峰值电流。
下面参考随附附图详细描述了各种实施例，在附图中，相同的参考数字表示相同的元件。
具体实施方式
相关领域的技术人员先前假定了：当TTField以其峰值强度被施加达尽可能长的时间时，TTField将最有效。但是当执行实验以查看当斜升和斜降窗口相对于现有技术被延长时将发生什么时，观察到了令人惊讶的结果。更具体地，数据揭示了：当斜升和斜降窗口从现有技术中使用的50ms持续时间被延长到均350ms时(这意味着AC电压将仅在每个1秒间隔中的300ms内在其峰值处操作)，TTField的细胞毒性(即，杀伤能力)实际上增加了。并且当斜升和斜降窗口被延长到均400ms时(这意味着AC电压将仅在每个1秒间隔中的200ms内在其峰值处操作)，TTField的细胞毒性甚至进一步增加。
图2是用于利用AC电压信号来驱动一个换能器阵列集合的系统的框图，其中AC输出的斜升和斜降时间可以被控制。该系统包括AC信号生成器20，AC信号生成器20被设计成生成在50kHz和500kHz之间的频率处的第一和第二AC输出。当该系统用于将TTField施加到人的身体时(如图2中所示)，第一AC输出跨定位到肿瘤的左边和右边的第一对电极10L和10R被施加；并且第二AC输出跨定位到肿瘤的前部和后部的第二对电极10A和10P被施加。AC信号生成器20还可以用于通过将第一AC输出施加到定位在InovitroTM盘的左壁和右壁上的电极并且将第二AC输出施加到定位在InovitroTM盘的前壁和后壁上的电极，来将TTField施加到体外培养物(未示出)。在任一情况下，由AC信号生成器20生成的电压应当足以在癌细胞的至少一部分中感应出至少1V/cm的电场。在一些实施例中，由AC信号生成器20生成的电压应当足以在癌细胞的至少一部分中感应出在1V/cm和10V/cm之间的电场。
与在现有技术OptuneTM和InovitroTM系统中一样，(a)第一AC输出被施加到L/R电极达1秒子时间间隔；(b)第二AC输出被施加到A/P电极达1秒子时间间隔；并且在治疗的持续时间内重复该两步骤序列(a)和(b)。但是与OptuneTM相反，斜升和斜降时间没有被设置为50ms。取而代之，AC信号生成器20被配置成生成第一和第二AC输出，使得第一和第二AC输出具有取决于至少一个控制输入的状态的幅度。
控制器30在每个1秒子间隔期间连续地向至少一个控制输入发送控制信号，并且这些控制信号被配置成使第一和第二AC输出在少于每个相应的1秒子间隔时间的一半的时间内在其相应峰值幅度处操作，并且生成本文中描述的幅度轮廓。当这些波形被施加到电极10时，被施加到癌细胞的交变电场将在少于一半的时间保持在其相应峰值强度处。要注意的是，尽管图2将控制器30和AC信号生成器20描绘为两个不同的块，但是那两个块可以集成到单个硬件设备中。
控制器30的构造细节和控制信号的性质将取决于AC信号生成器20的设计。在一个示例中，AC信号生成器20的设计类似于美国专利9,910,453中描述的AC信号生成器，该专利通过引用以其整体并入本文中。该特定AC信号生成器具有两个输出通道(即，用于L/R的第一通道和用于A/P的第二通道)。任一个通道上的瞬时AC输出电压取决于DC-DC转换器的瞬时输出电压，并且该DC-DC转换器的输出电压通过向数模转换器(DAC)写入控制字来控制。因此，该AC信号生成器可以用于：通过在任何给定的1秒子间隔中的第一个50ms期间每ms更新一次控制字，在50ms内将AC输出电压从零斜升至期望水平；并且通过在任何给定的1秒子间隔中的最后50ms期间每ms更新一次控制字，将AC输出电压斜降回零。
通过调整控制字被写入到DAC的速率，可以修改该非常相同的AC信号生成器，以使AC输出电压以更快或更慢的速率斜升和斜降。例如，AC输出电压可以通过在任何给定的1秒子间隔中的第一个400ms期间每8ms更新一次控制字，在400ms内从零线性地斜升至期望水平；并且通过在任何给定的1秒子间隔中的最后400ms期间每8ms更新一次控制字，将AC输出电压线性地斜降回零。图3描绘了这种情形下的L/R通道和A/P通道的AC输出幅度。在该示例中，因为总共800ms被用于斜升和斜降，所以输出将仅在任何给定的1秒子间隔中的200ms内保持在其峰值幅度处。
图4描绘了当斜升和斜降有时甚至进一步变慢时L/R通道和A/P通道的AC输出幅度。更具体地，AC输出电压例如通过在任何给定的1秒子间隔中的第一个500ms内每10ms更新一次控制字，在500ms内从零线性地斜升至期望水平；并且例如通过在任何给定的1秒子间隔中的最后500ms期间每10ms更新一次控制字，线性地斜降回零。在该示例中，因为总共1000ms被用于斜升和斜降，所以输出将仅在任何给定的1秒子间隔中的1ms内保持在其峰值幅度处。
要注意的是，对于任何给定的通道(即，L/R通道或A/P通道)，AC输出电压在其期间斜升至其峰值、保持在其峰值处以及从其峰值斜降的每个子时间间隔不与AC输出电压在其期间斜升至其峰值、保持在其峰值处以及从其峰值斜降的下一个子时间间隔重叠。例如，在图3和4中，t＝0和t＝1之间的子时间间隔不与t＝2和t＝3之间的子时间间隔重叠。类似地，t＝1和t＝2之间的子时间间隔不与t＝3和t＝4之间的子时间间隔重叠。
返回到图2，控制器30通过在每个1秒子间隔内的适当时间处向AC信号生成器20内的DAC写入适当的控制字序列来控制AC信号生成器20，以便使AC信号生成器20生成期望的输出波形。
AC信号生成器20和控制器30的多种替代设计可以代替上面提供的示例，只要控制器30具有控制AC信号生成器20的能力。例如，如果AC信号生成器被设计成对模拟控制信号做出响应，则控制器30必须生成使AC信号生成器20输出期望波形所需要的无论什么模拟控制信号序列。在这种情形下，控制器30可以使用微处理器或微控制器来实现，该微处理器或微控制器被编程为将适当的控制字写入到数模转换器，该数模转换器的输出生成模拟控制信号，该模拟控制信号使AC信号生成器20生成期望波形。替代地，控制器30可以使用模拟电路来实现，该模拟电路自动生成适当的控制信号序列(该控制信号然后被施加到AC信号生成器的控制输入)。
图5描绘了为了确定改变斜升和斜降时间如何影响体外U87细胞中的细胞毒性而执行的实验的结果。数据是使用InovitroTM系统获得的，该系统被修改以提供对斜升和斜降时间的控制(要注意的是，斜升和斜降时间在该图中被称为“变暗(dimming或dim)”时间)。柱#1表示未利用TTField治疗的对照。柱#2表示当AC电压在每个1秒子间隔的开始处立即从零跳到峰值并且在每个1秒子间隔的末尾处立即从峰值跳到零时的细胞毒性结果。柱#3表示当AC电压在每个1秒子间隔中的第一个50ms从零斜升至峰值并且在每个1秒子间隔中的最后50ms从峰值斜降至零时的细胞毒性结果。这意味着AC电压在每个1秒子间隔中的900ms内保持在其峰值处。
柱#4表示当AC电压在每个1秒子间隔中的第一个100ms内从零斜升至峰值并且在每个1秒子间隔中的最后100ms内从峰值斜降至零时的细胞毒性结果。这意味着AC电压在每个1秒子间隔中的800ms内保持在其峰值处。柱#5表示当AC电压在每个1秒子间隔中的第一个300ms从零斜升至峰值并且在每个1秒子间隔中的最后300ms从峰值斜降至零时的细胞毒性结果。这意味着AC电压在每个1秒子间隔中的400ms内保持在其峰值处。
柱#6表示当AC电压在每个1秒子间隔中的第一个350ms内从零斜升至峰值并且在每个1秒子间隔中的最后350ms内从峰值斜降至零时的细胞毒性结果。这意味着AC电压在每个1秒子间隔中的300ms内保持在其峰值处。值得注意的是，在这些情况下的细胞毒性结果优于使用50ms斜坡时间(见柱#3)时的结果。柱#7表示当AC电压在每个1秒子间隔中的第一个400ms从零斜升至峰值并且在每个1秒子间隔中的最后400ms从峰值斜降至零时的细胞毒性结果。这意味着AC电压在每个1秒子间隔中的200ms内保持在其峰值处。这里，再次，细胞毒性结果优于使用50ms斜坡时间时的结果。
要注意的是，对于柱#2-7，(a)第一AC输出被施加到L/R电极达1秒钟；(b)第二AC输出被施加到A/P电极达1秒钟；并且在120小时的实验的持续时间内重复该两步骤序列(a)和(b)。
人们可能想知道，仅在少于50％的时间(例如，如图3中所描绘的20％的时间)以峰值强度施加TTField的系统如何可能胜过在90％的时间(例如，如图1中所描绘)以峰值强度施加TTField的系统。
结果证明：OptuneTM和InovitroTM两者都包括自动地控制被施加到电极的AC电压的幅度的反馈回路，以便防止过热。更具体地，InovitroTM将自动地调整被施加到电极的AC电压的幅度，以使样品盘保持在37℃。并且OptuneTM将自动地把被施加到电极的AC电压的幅度调整到不会使电极过热的可能最高水平。因为这些反馈回路就位，所以当AC电压更缓慢地斜升和斜降时(例如，如图3和4中所描绘)，该系统将自动地将AC信号生成器20的峰值输出电压设置到更高的水平(与花费更高百分比的时间在其峰值输出电压处操作的系统相比)。
图6描绘了在图5的实验期间被修改以提供可调整的斜升和斜降速率的InovitroTM系统所施加的峰值电流。图6中的每个编号柱对应于图5中的相应编号柱。图6中的数据揭示了：该系统在每个1秒子间隔期间处于其峰值电压(和电流)处的时间越少，在该1秒子间隔期间的峰值电流将越高(在该系统已经自动地将峰值电压设置到不会引起过热的水平之后，如前一段落中所描述)。例如，图6中的柱#3指示当AC电压(和电流)在每1秒子间隔中的900ms内保持在其峰值处时，峰值电流是大约100mA；而柱#7指示当AC电压(和电流)在每个1秒子间隔中的200ms内保持在其峰值处时，峰值电流高大致50％。并且因为电压与电流成比例，所以我们可以假定与柱#7相关联的峰值输出电压也比与柱#3相关联的峰值输出电压高大约50％。
该数据示出了：在每个1秒子间隔中的较小百分比(例如，20％、30％或少于50％)的时间内施加的具有较高峰值强度(其对应于所测量的较高峰值电流)的TTField比在每个1秒子间隔中的较大百分比(例如，100％、90％或至少50％)的时间内施加的具有较低峰值强度的TTField更具细胞毒性。
在上面描述的示例中，控制器30使AC信号生成器20生成第一和第二输出，其幅度如图3和图4中所描绘。尽管那两个示例具有持续时间不同(图3中的200ms，以及图4中的少于1ms)的峰值，但是在这两个示例中，斜升在每个1秒子间隔的最开始处开始，并且斜降持续直到每个1秒子间隔的最末尾。但是在替代实施例中，斜升可以在每个1秒子间隔内的较晚时间处开始，并且可以在每个1秒子间隔内的较早时间处结束。
例如，控制器30可以通过以下方式使AC信号生成器20生成具有图7中所描绘的幅度轮廓的波形：(a)指令AC信号生成器20在每个1秒子间隔中的第一个350ms内保持关闭，然后(b)指令AC信号生成器20通过在下一个50ms内每1ms更新一次控制字从而在50ms内将其输出电压从零线性地斜升至期望峰值水平；然后(c)指令AC信号生成器20在下一个200ms期间将其输出电压保持在峰值水平处；然后(d)指令AC信号生成器20通过在下一个50ms期间每1ms更新一次控制字从而在50ms内将其输出电压从峰值水平线性地斜降至零；然后(e)指令AC信号生成器20在每个1秒子间隔中的最后350ms内保持关闭。要注意的是，图7中的细节A和B是斜升和斜降窗口期间的瞬时输出电压的示意性表示。并且尽管这些细节中的每一个仅描绘了50ms斜升和斜降窗口中的9个周期，但是那些窗口中的每一个都将实际包含大约10,000个周期(假定正在递送200kHz的TTField)。
在其他实施例中，斜升和斜降间隔甚至可以被完全消除。例如，控制器30可以通过以下方式使AC信号生成器20生成具有图8中所描绘的幅度轮廓的波形：(a)指令AC信号生成器20在每个1秒子间隔中的第一个400ms内保持关闭，然后(b)指令AC信号生成器20将其输出电压设置到峰值水平并且在下一个200ms内保持在那里；然后(c)指令AC信号生成器20关闭并且在每个1秒子间隔中的最后400ms内保持关闭。
在图7和图8的示例中，第一和第二AC输出在少于每个1秒子时间间隔的一半的时间内(或者，在一些实施例中，在少于每个1秒子间隔的25％的时间内)在相应峰值幅度处操作。此外，在这些示例中，第一和第二AC输出在每个1秒子时间间隔内的至少一半的时间(或者，在一些实施例中，在每个1秒子间隔的至少75％)保持关闭。并且因为输出电压在大部分时间内保持关闭，所以当输出电压开启时，可以在短时间内将输出电压驱动到更高的水平，而不会过热。基于上面结合图5和图6描述的结论，发明人预期这些实施例的细胞毒性结果优于使用现有技术图1波形时实现的细胞毒性结果。
要注意的是，对于任何给定的通道(即，L/R通道或A/P通道)，AC输出电压在其期间在少于一半的时间内保持在其峰值处的每个子时间间隔不与AC输出电压在其期间在少于一半的时间内保持在其峰值处的下一个子时间间隔重叠。例如，在图7和8中，t＝0和t＝1之间的子时间间隔不与t＝2和t＝3之间的子时间间隔重叠。类似地，t＝1和t＝2之间的子时间间隔不与t＝3和t＝4之间的子时间间隔重叠。
要注意的是，在一些实施例中，包括图3、7和8中所描绘的实施例，第一和第二AC输出在每个1秒子间隔中在至少5％的时间保持在相应峰值幅度的90％内。
对另外两种细胞系(GL261和U118)执行了附加的体外实验，以查看改变各种参数如何影响细胞毒性。在这些实验中变化的参数包括在每个1秒子时间间隔期间该信号活动的时间量、是否实现了斜升和斜降、以及斜升和斜降时间的持续时间。在这些实验中，在任何给定的1秒子间隔期间场的方向相对于在前一个1秒子间隔期间使用的方向被切换。每个实验的持续时间(在确定存活细胞的数量之前)针对GL261和U118细胞系分别为72小时和120小时。在图9-12中描绘了这些实验的结果。
图9描绘了对GL261细胞的这些实验的结果。数据是使用InovitroTM系统获得的，该系统被修改以提供对斜升和斜降时间的控制。柱#1表示未利用TTField治疗的对照。柱#2表示当AC电压在每个1秒子间隔的开始处立即从零跳到峰值并且在每个1秒子间隔的末尾处立即从峰值跳到零时的细胞毒性结果。柱#3表示当AC电压在每个1秒子间隔中的第一个400ms从零斜升至峰值并且在每个1秒子间隔中的最后400ms从峰值斜降至零时的细胞毒性结果。这意味着AC电压在每个1秒子间隔中的200ms内保持在其峰值处。
柱#4表示当AC电压在每个1秒子间隔期间的500ms内处于其峰值并且在每个1秒子间隔中的剩余时间内处于关闭——其中在开启和关闭状态之间具有瞬时转变(即，无斜坡)——时的细胞毒性结果。柱#5表示当AC电压在100ms内从零斜升至峰值、在300ms内保持在峰值处、然后在每个1秒子间隔中的100ms内从峰值斜降至零时的细胞毒性结果。AC电压在每个1秒子间隔中的剩余500ms内保持关闭。柱#6表示当AC电压在100ms内从零斜升至峰值、在450ms内保持在峰值处、然后在每个1秒子间隔的100ms内从峰值斜降至零时的细胞毒性结果。AC电压在每个1秒子间隔中的剩余350ms内保持关闭。值得注意的是，其中幅度没有在100％的时间保持在其满值处的所有四种情况的细胞毒性结果(即，柱#3-6)都优于当幅度在100％的时间保持在其满值处时的结果(即，柱#2)。
图10描绘了在图9的实验期间被修改以提供可调整的斜升和斜降速率的InovitroTM系统所施加的峰值电流。图10中的每个编号柱对应于图9中的相应编号柱。
图11描绘了对U118细胞的这些实验的结果。数据是使用InovitroTM系统获得的，该系统被修改以提供对斜升和斜降时间的控制。柱#1表示未利用TTField治疗的对照。柱#2表示当AC电压在每个1秒子间隔的开始处立即从零跳到峰值并且在每个1秒子间隔的末尾处立即从峰值跳到零时的细胞毒性结果。柱#3表示当AC电压在每个1秒子间隔中的第一个400ms从零斜升至峰值并且在每个1秒子间隔中的最后400ms从峰值斜降至零时的细胞毒性结果。这意味着AC电压在每个1秒子间隔中的200ms内保持在其峰值处。柱#4表示当AC电压在每个1秒子间隔期间的250ms内处于其峰值并且在每个1秒子间隔中的剩余时间内处于关闭——其中在开启和关闭状态之间具有瞬时转变(即，无斜坡)——时的细胞毒性结果。值得注意的是，其中幅度没有在100％的时间保持在其满值处的两种情况的细胞毒性结果(即，柱#3-4)都优于当幅度在100％的时间保持在其满值处时的结果(即，柱#2)。
图12描绘了在图11的实验期间被修改以提供可调整的斜升和斜降速率的InovitroTM系统所施加的峰值电流。图12中的每个编号柱对应于图11中的相应编号柱。
在上面描述的体外实验中，交变电场的频率是200kHz。但是在替代实施例中，交变电场的频率可以是另一个频率，例如大约200kHz，或者在50kHz和500kHz之间。
在上面描述的体外实验中，交变电场的方向在两个垂直方向之间每一秒切换一次，这意味着每个子间隔为1秒长。但是在替代实施例中，交变电场的方向可以以更快的速率(例如，每1-1000ms)或更慢的速率(例如，每1-360秒)切换，在这种情况下，每个子间隔的持续时间将短于或长于1秒。优选地，每小时有至少10个子间隔，并且在一些实施例中，每小时有至少100个子间隔。治疗的持续时间优选地是至少1小时长，并且更优选地是至少100或至少1000小时长。可选地，治疗的总体持续时间可以被间歇所中断。例如，在100天内每天向受试者施加交变场达15个小时(其中在受试者睡觉的同时，每晚有来自治疗的间歇)将导致1500小时的总治疗持续时间。
在上面描述的体外实验中，通过向两对电极施加AC电压，使交变电场的方向在两个垂直方向之间切换，所述两对电极以交替的顺序在2D空间中彼此间隔90°而设置。但是在替代实施例中，通过重新定位电极对，交变电场的方向可以在不垂直的两个方向之间切换，或者在三个或更多个方向之间切换(假定提供了附加的电极对)。例如，交变电场的方向可以在三个方向之间切换，每个方向由它自己的一对电极的放置来确定。可选地，这三对电极可以被定位成使得所得到的场在3D空间中彼此间隔90°而设置。在其他替代实施例中，电极不需要成对地布置。参见例如美国专利7,565,205中描述的电极定位，该专利通过引用并入本文中。在其他替代实施例中，场的方向保持恒定(在这种情况下，AC信号生成器20可以仅具有单个输出)。
在上面描述的体外实验中，电场电容式地耦合到培养物中，因为经修改的InovitroTM系统使用了设置在盘侧壁的外表面上的导电电极，并且侧壁的陶瓷材料充当电介质。但是在替代实施例中，电场可以被直接施加到细胞而没有电容式耦合(例如，通过修改InovitroTM系统配置，使得导电电极被设置在侧壁的内表面上，而不是侧壁的外表面上)。
对于成胶质细胞瘤细胞和其他类型的癌细胞两者，本文中描述的方法也可以通过将交变电场应用于活体受试者身体的目标区域而被应用于体内情境中。例如，这可以通过将电极定位在受试者的皮肤上或皮肤下面来实现，使得AC电压在那些电极的所选子集之间的施加将在受试者身体的目标区域中强加交变电场。
例如，在其中相关细胞位于受试者肺部的情形中，一对电极可以定位在受试者胸部的前部和后部上，并且第二对电极可以定位在受试者胸部的右侧和左侧上。在一些实施例中，电极电容式地耦合到受试者身体(例如，通过使用包括导电板并且还具有设置在导电板与受试者身体之间的电介质层的电极)。但是在替代实施例中，可以省略电介质层，在这种情况下，导电板将与受试者的身体直接接触。在另一个实施例中，电极可以被皮下地插入患者皮肤下面。AC电压生成器在右电极和左电极之间施加所选频率(例如200kHz)处的AC电压达第一时间段(例如1秒)，这感应出交变电场，其中场线的最重要分量平行于受试者身体的横截轴(transverse axis)。然后，AC电压生成器在前电极和后电极之间施加相同频率(或不同频率)处的AC电压达第二时间段(例如1秒)，这感应出交变电场，其中场线的最重要分量平行于受试者身体的矢状轴。然后在治疗持续时间内重复这两个步骤序列。可选地，热传感器可以被包括在电极处，并且AC电压生成器可以被配置成：如果在电极处感测到的温度变得过高，则减小施加到电极的AC电压的幅度。在一些实施例中，一对或多对附加的电极可以被添加和包括在序列中。在替代实施例中，仅使用单对电极，在这种情况下，场线的方向不被切换。要注意的是，在体内实施例中，对于此的任何参数(例如，频率、场强、持续时间、方向切换速率和电极的放置)可以如上面结合体外实施例所描述的那样变化。但是在体内情境中必须小心，以确保电场保持对于受试者始终是安全的。
在上面描述的示例中，斜升和斜降间隔匹配。但是在替代实施例和实例中，那两个间隔可以不同。例如，斜升时间可以是100ms，并且斜降时间可以是50ms。或者斜升时间可以是100ms，并且斜降时间可以被完全消除。
在上面描述的示例中，施加到L/R电极的信号的时序与施加到A/P电极的信号的时序匹配。但是在替代实施例和实例中，那两个信号的时序可以不同。例如，施加到L/R电极的信号可以在每个1秒子间隔中的500ms内活动，而施加到A/P电极的信号可以在每个1秒子间隔中的300ms内活动。
通过使用本文中描述的方法和装置，可以抑制癌细胞的生长，其相对于现有技术具有改进的生长抑制。
在上面描述的实施例中，在每个子时间间隔中，(a)交变电场具在50kHz和500kHz之间的频率，(b)交变电场在癌细胞的至少一部分中具有至少1V/cm的相应峰值强度，并且(c)交变电场在少于一半的时间保持在所述相应峰值强度处。但是在替代实施例中，那些参数可以放宽到一定程度，使得(a)交变电场具有在50kHz和1MHz之间的频率，(b)交变电场在癌细胞的至少一部分中具有至少0.1V/cm的相应峰值强度，并且(c)交变电场在少于75％的时间保持在所述相应峰值强度处。
因此，本发明的另一方面涉及抑制癌细胞生长的第二方法。第二方法包括在至少1小时长的第一时间间隔期间将交变电场施加到癌细胞，其中第一时间间隔包括每小时多个非重叠的子时间间隔。在每个子时间间隔中，(a)交变电场具有在50kHz和1MHz之间的频率，(b)交变电场在癌细胞的至少一部分中具有至少0.1V/cm的相应峰值强度，并且(c)交变电场在少于75％的时间保持在所述相应峰值强度处。
在第二方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间斜升至所述相应峰值强度。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间线性地斜升至所述相应峰值强度。
在第二方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少75％的时间保持关闭。
在第二方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在少于25％的时间保持在所述相应峰值强度处。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少75％的时间保持关闭。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少5％的时间保持在所述相应峰值强度的90％内。
在第二方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在癌细胞的至少一部分中具有1-10V/cm的相应峰值强度。
在第二方法的一些实例中，第一时间间隔包括每小时至少3个、例如至少10个非重叠的子时间间隔。在第二方法的一些实例中，在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到癌细胞，并且在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到癌细胞，其中第二方向与第一方向偏移达至少45°。
在第二方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在少于25％的时间保持在所述相应峰值强度处；第一时间间隔包括每小时至少3个、例如至少10个非重叠的子时间间隔；在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到癌细胞；并且在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到癌细胞，其中第二方向与第一方向偏移达至少45°。
类似地，本发明的另一方面涉及第二装置，所述装置包括信号生成器和控制器。所述信号生成器具有至少一个控制输入，并且所述信号生成器被配置成生成在50kHz和1MHz之间的频率处的第一AC输出。第一AC输出的幅度取决于所述至少一个控制输入的状态。所述控制器被配置成在每小时多个非重叠的第一子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第一控制信号集合，并且第一控制信号集合被配置成使第一AC输出在少于每个相应第一子时间间隔的75％的时间内在相应峰值幅度处操作。
在第二装置的一些实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在所述相应峰值幅度之前的时间间隔期间斜升至所述相应峰值幅度。可选地，在这些实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在所述相应峰值幅度之前的时间间隔期间线性地斜升至所述相应峰值幅度。
在第二装置的一些实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在至少75％的时间保持关闭。
在第二装置的一些实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在少于25％的时间保持在所述相应峰值幅度处。
可选地，在前一段落的实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在至少75％的时间保持关闭。
可选地，在前一段落的实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在至少5％的时间保持在所述相应峰值幅度的90％内。
在第二装置的一些实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出具有至少50V的相应峰值幅度。
在第二装置的一些实施例中，所述控制器被配置成在每小时至少10个非重叠的第一子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第一控制信号集合。
在第二装置的一些实施例中，所述信号生成器被进一步配置成生成在50kHz和500kHz之间的频率处的第二AC输出；第二AC输出具有取决于所述至少一个控制输入的状态的幅度；并且所述控制器进一步被配置成在每小时多个非重叠的第二子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第二控制信号集合，其中第二控制信号集合被配置成使第二AC输出在少于每个第二相应子时间间隔的75％的时间内在相应峰值幅度处操作，并且其中第二子时间间隔中的每一个跟随第一子时间间隔中的相应的一个。
可选地，在前一段落的实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在少于25％的时间保持在所述相应峰值幅度处，并且第二控制信号集合被配置成使得在每个第二子时间间隔期间，第二控制信号集合将使第二AC输出保持在少于25％的时间保持在所述相应峰值幅度处。
可选地，在前一段落的实施例中，所述控制器被配置成在每小时至少10个非重叠的第一子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第一控制信号集合，并且所述控制器被配置成在每小时至少10个非重叠的第二子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第二控制信号集合。
可选地，在前一段落的实施例中，第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出具有至少50V的相应峰值幅度，并且第二控制信号集合被配置成使得在每个第二子时间间隔期间，第二控制信号集合将使第二AC输出具有至少50V的相应峰值幅度。
尽管上述讨论是在将交变电场施加到体外和/或体内癌细胞的情境中呈现的，但是当出于其他目的将交变电场施加到受试者身体时，可以使用相同的概念，包括但不限于增加血脑屏障的渗透性和增加细胞膜的渗透性，如美国专利10,967，167和11，103,698中所描述，这些专利中的每一个通过引用以其整体并入本文中。
在这些情境中，可以使用将电场施加到活体中的目标区域的第三方法。第三方法包括在至少1小时长的第一时间间隔期间将交变电场施加到目标区域，其中第一时间间隔包括每小时多个非重叠的子时间间隔。在每个子时间间隔中，(a)交变电场具有在50kHz和1MHz之间的频率，(b)交变电场在目标区域的至少一部分中具有至少0.1V/cm的相应峰值强度，并且(c)交变电场在少于75％的时间保持在所述相应峰值强度处。
在第三方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间斜升至所述相应峰值强度。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间线性地斜升至所述相应峰值强度。
在第三方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少75％的时间保持关闭。
在第三方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在少于50％的时间(例如少于25％的时间)保持在所述相应峰值强度处。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少75％的时间保持关闭。可选地，在这些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在至少5％的时间保持在所述相应峰值强度的90％内。
在第三方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在目标区域的至少一部分中具有1-10V/cm的相应峰值强度。
在第三方法的一些实例中，第一时间间隔包括每小时至少10个非重叠的子时间间隔。在第三方法的一些实例中，在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到目标区域，并且在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到目标区域，其中第二方向与第一方向偏移达至少45°。
在第三方法的一些实例中，在每个子时间间隔内，交变电场在少于一半的时间保持在所述相应峰值强度处；第一时间间隔包括每小时至少10个非重叠的子时间间隔；在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到目标区域；并且在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到目标区域，其中第二方向与第一方向偏移达至少45°。
虽然已经参考特定实施例公开了本发明，但是在不脱离如所附权利要求中限定的本发明的领域和范围的情况下，对所描述实施例的许多修改、更改和改变是可能的。因此，意图的是本发明不限于所描述的实施例，而是它具有由以下权利要求及其等同物的语言所限定的全部范围。

Claims (35)

1.一种抑制癌细胞生长的方法，所述方法包括：
在至少1小时长的第一时间间隔期间将交变电场施加到癌细胞，
其中所述第一时间间隔包括每小时多个非重叠的子时间间隔，以及
其中在每个子时间间隔中，(a)交变电场具有在50kHz和500kHz之间的频率，(b)交变电场在癌细胞的至少一部分中具有至少1V/cm的相应峰值强度，并且(c)交变电场在少于一半的时间保持在所述相应峰值强度处。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间斜升至所述相应峰值强度。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间线性地斜升至所述相应峰值强度。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在至少一半的时间保持关闭。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在少于25％的时间保持在所述相应峰值强度处。
6.根据权利要求5所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在至少75％的时间保持关闭。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在至少5％的时间保持在所述相应峰值强度的90％内。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在癌细胞的至少一部分中具有1-10V/cm的相应峰值强度。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一时间间隔包括每小时至少10个非重叠的子时间间隔。
10.根据权利要求1所述的方法，其中在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到癌细胞，并且其中在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到癌细胞，其中所述第二方向与第一方向偏移达至少45°。
11.根据权利要求1所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在少于25％的时间保持在所述相应峰值强度处，
其中所述第一时间间隔包括每小时至少10个非重叠的子时间间隔，
其中在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到癌细胞，以及
其中在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到癌细胞，其中所述第二方向与第一方向偏移达至少45°。
12.一种装置，包括：
具有至少一个控制输入的信号生成器，其中所述信号生成器被配置成生成在50kHz和500kHz之间的频率处的第一AC输出，第一AC输出的幅度取决于所述至少一个控制输入的状态；以及
控制器，其被配置成在每小时多个非重叠的第一子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第一控制信号集合，其中所述第一控制信号集合被配置成使第一AC输出在少于每个相应第一子时间间隔的一半的时间内在相应峰值幅度处操作。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在所述相应峰值幅度之前的时间间隔期间斜升至所述相应峰值幅度。
14.根据权利要求13所述的装置，其中所述第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在所述相应峰值幅度之前的时间间隔期间线性地斜升至所述相应峰值幅度。
15.根据权利要求12所述的装置，其中所述第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在至少一半的时间保持关闭。
16.根据权利要求12所述的装置，其中所述第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在少于25％的时间保持在所述相应峰值幅度处。
17.根据权利要求16所述的装置，其中所述第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在至少75％的时间保持关闭。
18.根据权利要求17所述的装置，其中所述第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在至少5％的时间保持在所述相应峰值幅度的90％内。
19.根据权利要求12所述的装置，其中所述第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出具有至少50V的相应峰值幅度。
20.根据权利要求12所述的装置，其中所述控制器被配置成在每小时至少10个非重叠的第一子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第一控制信号集合。
21.根据权利要求12所述的装置，
其中所述信号生成器进一步被配置成生成在50kHz和500kHz之间的频率处的第二AC输出，所述第二AC输出具有取决于所述至少一个控制输入的状态的幅度；以及
其中所述控制器进一步被配置成在每小时多个非重叠的第二子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第二控制信号集合，其中所述第二控制信号集合被配置成使第二AC输出在少于每个第二相应子时间间隔的一半的时间内在相应峰值幅度处操作，并且其中第二子时间间隔中的每一个跟随第一子时间间隔中的相应的一个。
22.根据权利要求21所述的装置，其中所述第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出在少于25％的时间保持在所述相应峰值幅度处，并且其中所述第二控制信号集合被配置成使得在每个第二子时间间隔期间，第二控制信号集合将使第二AC输出在少于25％的时间保持在所述相应峰值幅度处。
23.根据权利要求22所述的装置，其中所述控制器被配置成在每小时至少10个非重叠的第一子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第一控制信号集合，并且其中所述控制器被配置成在每小时至少10个非重叠的第二子时间间隔中的每一个期间向所述至少一个控制输入发送第二控制信号集合。
24.根据权利要求23所述的装置，其中所述第一控制信号集合被配置成使得在每个第一子时间间隔期间，第一控制信号集合将使第一AC输出具有至少50V的相应峰值幅度，并且其中所述第二控制信号集合被配置成使得在每个第二子时间间隔期间，第二控制信号集合将使第二AC输出具有至少50V的相应峰值幅度。
25.一种将电场施加到活体中的目标区域的方法，所述方法包括：
在至少1小时长的第一时间间隔期间将交变电场施加到目标区域，
其中所述第一时间间隔包括每小时多个非重叠的子时间间隔，以及
其中在每个子时间间隔中，(a)交变电场具有在50kHz和1MHz之间的频率，(b)交变电场在目标区域的至少一部分中具有至少0.1V/cm的相应峰值强度，并且(c)交变电场在少于75％的时间保持在所述相应峰值强度处。
26.根据权利要求25所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间斜升至所述相应峰值强度。
27.根据权利要求26所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在所述相应峰值强度之前的时间间隔期间线性地斜升至所述相应峰值强度。
28.根据权利要求25所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在至少75％的时间保持关闭。
29.根据权利要求25所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在少于50％的时间保持在所述相应峰值强度处。
30.根据权利要求25所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在至少50％的时间保持关闭。
31.根据权利要求30所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在至少5％的时间保持在所述相应峰值强度的90％内。
32.根据权利要求25所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在目标区域的至少一部分中具有1-10V/cm的相应峰值强度。
33.根据权利要求25所述的方法，其中所述第一时间间隔包括每小时至少10个非重叠的子时间间隔。
34.根据权利要求25所述的方法，其中在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到目标区域，并且其中在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到目标区域，其中所述第二方向与第一方向偏移达至少45°。
35.根据权利要求25所述的方法，其中在每个子时间间隔内，交变电场在少于一半的时间保持在所述相应峰值强度处，
其中所述第一时间间隔包括每小时至少10个非重叠的子时间间隔，
其中在所述子间隔的第一子集期间，交变电场在第一方向上被施加到目标区域，以及
其中在所述子间隔的第二子集期间，交变电场在第二方向上被施加到目标区域，其中所述第二方向与第一方向偏移达至少45°。
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