CN110382040B - 堆叠电位电穿孔 - Google Patents
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Abstract
将脉冲电能递送到目标组织区域的方法包括递送第一治疗脉冲，递送第一治疗脉冲包括递送第一脉冲达第一时间段，该第一脉冲具有第一电压振幅。在第一脉冲之后立即递送第二脉冲达第二时间段，该第二脉冲具有被配置成对目标组织区域电穿孔的第二电压振幅，该第二时间段小于第一时间段。在第二脉冲之后无延迟地递送第三脉冲达第三时间段，第三脉冲具有第三电压振幅，该第三电压振幅是来自由与第一振幅基本上相同、大于第一振幅以及小于第一振幅组成的组中的至少一个。
Description
技术领域
本公开涉及用于增加电穿孔的有效性的方法和系统。
背景技术
在使用脉冲场消融波形的电穿孔中，通过施加电压创建的孔通常被认为是短暂的并且由施加的电位场维持。当施加高电压“脉冲”时，孔被创建并且在脉冲结束后不久闭合。然而，在该初始过程之后，细胞膜保持受到干扰达某个时间段并且更具渗透性达更长的时间段。在该延长的渗透性期间，可以使用较小的电压电位(通常具有较长的持续时间)来驱动经极化的组分(诸如，离子或甚至DNA)通过细胞膜。例如，如图1所示，在当前的电穿孔波形中，大振幅脉冲之后是无脉冲被递送的延迟时段、之后是比高振幅脉冲具有更长持续时间的低振幅脉冲以用于驱动带电荷的组分(诸如，离子或DNA)跨过(across)细胞膜并因此出于任何给定的电穿孔目的而辅助转移材料。然而，标准脉冲周期都包括高振幅脉冲之间的这个恢复时段，这允许细胞孔闭合并开始降低细胞的渗透性/恢复。在另一示例中，类似的配置可以与在较高电压脉冲之前的较低电压一起使用，通常可在较大电压脉冲之前采用该较低电压来驱动组分到达或远离目标细胞膜，以发起细胞渗透性的开始，这在无脉冲被施加的短的过渡时段之后被发起。
发明内容
一些实施例有利地提供了将脉冲电能递送到目标组织区域的方法。在一个实施例中，将脉冲电能递送到目标组织区域的方法包括递送第一治疗脉冲，递送第一治疗脉冲包括递送第一脉冲达第一时间段，该第一脉冲具有第一电压振幅。在第一脉冲之后立即递送第二脉冲达第二时间段，该第二脉冲具有被配置成对目标组织区域电穿孔的第二电压振幅，该第二时间段小于第一时间段。在第二脉冲之后无延迟地递送第三脉冲达第三时间段，第三脉冲具有第三电压振幅，该第三电压振幅是来自包括与第一振幅基本上相同、大于第一振幅以及小于第一振幅的组中的至少一个。
在该实施例的另一方面，递送第一治疗脉冲包括：在第四时间段期间不递送能量，该第四时间段在递送第三脉冲之后，以及递送第四脉冲达第五时间段，该第四脉冲具有第四振幅、具有与第一脉冲的极性相反的极性。
在该实施例的另一方面，递送第一治疗脉冲包括在第五时间段之后递送第五脉冲达第六时间段，第五脉冲具有第五电压振幅、具有与第二脉冲相反的极性。
在该实施例的另一方面，第三电压振幅小于第二电压振幅。
在该实施例的另一方面，该方法进一步包括每脉冲序列递送数量在1-200之间的治疗脉冲。
在该实施例的另一方面，第一电压振幅在1V至400V的范围中。
在该实施例的另一方面，第一时间段在4μs和500ms之间的范围中。
在该实施例的另一方面，第三时间段大于第一时间段。
在该实施例的另一方面，第三时间段与第一时间段相同。
在该实施例的另一方面，第三时间段小于第一时间段。
在该实施例的另一方面，第三脉冲具有与第一脉冲相同的极性并且与第二脉冲不同的极性。
在另一实施例中，该方法包括递送第一治疗脉冲，递送第一治疗脉冲包括递送第一脉冲达第一时间段，第一脉冲具有在1V至400V范围中的第一电压振幅。在第一脉冲之后立即递送第二脉冲达第二时间段，该第二脉冲具有被配置成对目标组织区域电穿孔的第二电压振幅，该第二时间段小于第一时间段。在第二脉冲之后立即递送第三脉冲达大于第二时间段的第三时间段，该第三脉冲具有与第一振幅基本相同的第三电压振幅。
在该实施例的另一方面，第三脉冲具有与第一脉冲相同的极性并且与第二脉冲不同的极性。
在该实施例的另一方面，递送第一治疗脉冲包括：在第四时间段期间不递送能量，该第四时间段在递送第三脉冲之后，以及递送第四脉冲达第五时间段，该第四脉冲具有第四振幅、具有与第一脉冲的极性相反的极性。
在该实施例的另一方面，递送第一治疗脉冲包括在第五时间段之后递送第六脉冲达第六时间段，该第六脉冲具有第五电压振幅、具有与第二脉冲相反的极性。
在该实施例的另一方面，第二脉冲具有与第一脉冲相反的极性。
在该实施例的另一方面，第一时间段在4μs和500ms之间的范围中。
在该实施方案的另一方面，该方法包括每脉冲序列递送1-500个治疗脉冲。
在该实施例的另一方面，该方法包括递送1-10个脉冲序列。
在该实施例的另一方面，可以以第五时间分隔(separation)递送一系列单个或多个极性的、或成对构成双相治疗脉冲的治疗脉冲。该时间分隔本身可以等于双相治疗脉冲对之间的计时，其可以在0-10s的范围内。
在该实施例的另一方面，该方法进一步包括连续地递送第一脉冲序列和第二脉冲序列。
在该实施例的另一方面，该方法包括可以与治疗脉冲的序列中的在前脉冲的初始极性不同的双相治疗脉冲对中的治疗脉冲的初始极性。
在该实施例的另一方面，该方法包括修改电压分量中的绝对和/或相对电压电平，该电压分量包括具有在序列中连续施加或单个施加的治疗脉冲。
在又另一实施例中，该方法包括递送第一脉冲达在4μs和500ms的范围中的第一时间段，该第一脉冲具有在1V至400V范围中的第一电压振幅。递送具有第二脉冲振幅的第二脉冲达第二时间段，该第二脉冲振幅大于第一电压振幅但不被配置成对目标组织区域电穿孔。在第二脉冲之后立即递送第三脉冲达第三时间段，该第三脉冲具有被配置成对目标组织区域电穿孔的第三电压振幅，该第三时间段小于第一时间段。在第三脉冲之后立即递送第四脉冲达大于第三时间段的第四时间段，该第四脉冲具有与第一振幅基本相同的第四电压振幅。
附图说明
在结合附图考虑时，通过参考以下详细说明，将更容易地理解本发明的更完整的理解以及其所伴随的优点和特征，其中：
图1是标准现有技术电穿孔脉冲波形的示意图；
图2是具有相关联的手持件的用于递送PFA的示例性电外科发生器；
图3是本申请的电穿孔脉冲波形的示意图；
图4是本申请的另一电穿孔脉冲波形的示意图；
图5是本申请的另一电穿孔脉冲波形的示意图；以及
图6是本申请的另一电穿孔脉冲波形的示意图。
具体实施方式
在详细描述示例性实施例之前，应注意，实施例主要存在于装置组件和与堆叠(stacked)电穿孔脉冲波形相关的处理步骤的组合中。相应地，已通过附图中的常规标号在适宜的位置对系统和方法的构成进行了表示，这些常规标号仅示出与理解本公开的实施例有关的那些特定细节，以便不会模糊具有对于受益于本文的描述的本领域内技术人员而言显而易见的细节的公开。
通过去除不同振幅的各个脉冲之间的延迟，生成单个治疗脉冲，该单个治疗脉冲缺少相应脉冲(其目前包括固有延迟)之间的固有延迟，从而增加所施加场的功效。随着功效的相关增加，可需要更少的能量、更少的脉冲或类似的治疗减少以在可逆和不可逆应用两者中实现期望的结果。
现在参照附图，其中相同的参考标号指代相同的元件，图2中示出了示例性电外科发生器，该示例性电外科发生器被配置成递送电能以不可逆地对组织电穿孔并且一般地被指定为“10”。系统10一般包括医疗设备12，该医疗设备12可被直接耦合到能量供应器或通过导管电极分布系统13间接地被耦合到能量供应器，该能量供应器例如是，包括能量控制、递送和监测系统的脉冲场消融发生器14。远程控制器15可进一步被包括与发生器通信，以用于操作和控制发生器14的各种功能。医疗设备12一般可包括一个或多个诊断区或治疗区，以用于医疗设备12和治疗部位之间的能量、治疗和/或研究性交互。治疗区(多个)可例如将脉冲电穿孔能量递送到接近该治疗区(多个)的组织区域。
医疗设备12可包括可通过患者的血管和/或可接近于用于诊断或治疗的组织区进行定位的细长体16，诸如导管、鞘(sheath)或血管内插管。细长体16可限定近侧部18和远侧部20，并且可进一步包括设置在细长体16内的一个或多个内腔，藉此提供细长体16的近侧部与细长体16的远侧部之间的机械、电气和/或流体连通。远侧部20可一般限定医疗设备12的一个或多个治疗区(多个)，该一个或多个治疗区(多个)可操作以监测、诊断和/或治疗患者的一部分。治疗区(多个)可具有各种配置以促进这样的操作。在纯粹双极脉冲场递送的情况下，远侧部20包括电极，该电极形成双极配置以用于能量递送。在替代的配置中，多个电极24可用作一个极而包含一个或多个电极(未画出)的第二设备将被放置以用作双极配置的相对极。例如，如图2中所示，远侧部20可包括可在线性配置和扩展配置之间转换的电极载体臂22，其中该载体臂22具有弧形或基本圆形的配置。载体臂22可包括该多个电极24(例如，如在图2中所示的九个电极24)，该多个电极24被配置成递送脉冲场能量。进一步地，载体臂22当在扩展配置中时可位于基本上垂直于细长体16的纵轴的平面中。扩展的载体臂22的平面取向可促进将该多个电极24容易地放置成与目标组织接触。替代地，医疗设备12可具有有着该多个电极24的线性配置。例如，远侧部20可包括沿着共同纵轴线性设置的六个电极24。
发生器14可包括处理电路系统，该处理电路系统包括与包含软件模块的一个或多个控制器和/或存储器通信的第一处理器17，该软件模块包含指令或算法，以提供本文中所描述的特征、序列、计算或程序的自动操作和执行。系统10可进一步包括通过导管电极分布箱13与发生器14通信的在患者上的三个或更多个体表ECG电极26，以监测患者的心脏活动，以用于确定在心动周期的期望部分处(例如，在心室不应期期间)的脉冲序列递送计时。除了监测、记录或以其他方式传送医疗设备12内的测量或状况或在医疗设备12的远侧部处的周围环境之外，可通过到多电极导管的连接来进行附加的测量，附加的测量例如包括，发生器14和/或医疗设备12中的温度、电极-组织界面阻抗、递送的电荷、电流、功率、电压、功(work)等。体表ECG电极26可与发生器14通信以用于在医疗设备12的操作期间启动或触发一个或多个警报或治疗递送。附加的中性电极患者接地贴片(patch)(未画出)可被用于评估期望的双极电路径阻抗以及监测并在检测到不适当和/或不安全的状况时警告操作者。这些状况包括：例如，由该多个电极24执行的不恰当的(过度的或不足的)电荷递送、电流递送、功率递送、电压递送和功递送；该多个电极24的不恰当的和/或过度的温度；不恰当的电极-组织界面阻抗；在递送高电压能量之前通过递送一个或多个低电压测试脉冲以评估组织电路径的完整性的到患者的不恰当的和/或无意的电连接。
发生器14可包括具有多个输出通道的电流或脉冲发生器，其中每个通道耦合到医疗设备12的该多个电极24中的单个电极或该多个电极24中的多个电极。发生器14可以以一种或多种操作模式进行操作，包括例如：(i)在患者体内的医疗设备12的至少两个电极24之间或导电部分之间的双极能量递送，(ii)到患者体内的医疗设备12上的电极或导电部分中的一个或多个的且通过体内的第二设备(未示出)或与医疗设备12的该多个电极24间隔开的患者返回电极或接地电极(未示出)(诸如，例如在患者的皮肤上或在被定位在患者体内的远离医疗设备12的辅助设备上)的单极(monopolar)或单一极(unipolar)能量递送，以及(iii)单极模式和双极模式的组合。
现在参考图3，其中示出了示例性电压堆叠(stacked)电穿孔脉冲波形，以用于治疗人类或动物患者体内的组织以及特定配置中的心脏组织或癌组织。代替在大电压脉冲之后是关闭时段、之后是较低电压脉冲，可以将电压电位堆叠在一起以减少或消除当前电穿孔波形中存在的在脉冲之间的松弛(relaxation)时间。例如，第一治疗脉冲可以包括在前脉冲V1，该在前脉冲V1在示例性堆叠电穿孔开始时被施加，并且可以在1V至400V的振幅范围内达T1的持续时间，T1可以是4μs至500ms。V1的功能是在渗透化(permeabilization)之前将细胞内或细胞外组分定位成在细胞膜上或远离细胞膜和/或增加目标组织的渗透性和/或增加目标组织对由以下更高的(在幅度方面)电压脉冲进行的渗透化的敏感性。由于在前脉冲V1，致使无论是可逆还是不可逆地对组织电穿孔，第一治疗脉冲的较大振幅脉冲V2及其相关联的脉冲宽度T2(其可以是0.1μs至200ms)都可以从标准电穿孔脉冲在大小(size)方面减小或增大，从而通过由增大单个施加的有效性来减少过程中的肌肉刺激或疼痛来降低电流泄露的可能性并且增加该过程的安全性。例如，通过去除在V1和V2之间无能量递送到组织的过渡阶段，对于类似的大振幅电穿孔脉冲，效果区域增加，但相反地，可以代替地施加较小振幅电压来影响相同区域。因此，通过去除V1和V2之间的过渡阶段，使那些带电荷的组分保持被定位在膜处(或远离膜)直到膜被渗透化，从而减少这些组分的扩散或浓度损失。
继续参考图3，在大振幅脉冲V2之后是第一治疗脉冲的后沿脉冲V3，V3可以与V1的振幅相同、小于V1的振幅或大于V1的振幅，但是小于V2的振幅，并且以与V1类似的方式起作用。由V3施加的动力不会被新渗透化的表面大大抵抗，并且还可以有助于维持渗透化。后沿脉冲还可以具有与T1相同、小于T1或大于T1但大于T2的持续时间T3。类似于去除V1和V2之间的时间延迟，去除V2和V3之间的时间延迟可在施加这些效应(诸如，将动力施加到带电荷的组分以驱动它们跨过膜)之前剥夺细胞膜的恢复阶段。在示例性配置中，T1≤T3且V1＝V3。在V3之后，堆叠波形可以包括阶段间时段T4，在T4期间，电压可以步降(stepped down)到与施加V1之前的电压相同或类似的电压，以结束该特定脉冲。在一种配置中，如果施加双相脉冲，则在T4之后V1-V3的极性和T1-T4可以反转以完成一个治疗脉冲。可以例如针对每脉冲序列1-500个治疗脉冲并且针对1-10个脉冲序列重复相反极性的模式。
现在参照图4，在脉冲电穿孔波形的另一配置中，除了V2的极性与图1中的V2的极性相反之外，堆叠电位波形与图3所示的波形基本相同。可以在脉冲间宽度T6之后递送第二治疗脉冲，该第二治疗脉冲与第一治疗脉冲的极性相反。在图5所示的脉冲电穿孔波形的另一配置中，堆叠电位波形，V2可以是该波形中的第一脉冲、之后是V3达T3的持续时间、之后是电压降到基线。在这样的配置中，V2可以用于在主要负责渗透化的大脉冲之后将离子推动通过细胞构件。在图6中，V3可以是施加达T3的持续时间的第一脉冲，之后是V2达T2的持续时间。尽管未在附图中示出，但是可以构想，多个低振幅脉冲可以在较大振幅脉冲V2之前或之后以增大或减小的振幅堆叠。例如，电压振幅可以在V2之前从脉冲到脉冲逐渐增加，并且可以在V2之后在振幅方面逐渐减小。进一步构想，脉冲可以具有交替的极性，或者可以包括相同极性的多个V2脉冲、之后是相反极性的多个V2脉冲。而且，每个治疗脉冲的绝对和/或相对电压可以在单个脉冲或序列的单次施加中被修改。这种修改的发起可以是自动化的、需要人类交互、或者根据某个标准(诸如(例如)所需的相关联的ECG的等待和计时的组合)进行门控的。
本领域技术人员应当理解，本发明不限于以上的本文中已具体示出并描述的内容。另外，除非作出与以上相反的提及，应该注意所有附图都不是按比例的。在不背离本发明范围和精神的情况下，在以上示教启示下各种修改和变型是可能的，本发明只受所附权利要求书限制。
Claims (9)
1.一种向目标组织区域递送脉冲电能的方法，包括：
递送第一治疗脉冲波形，所述第一治疗脉冲波形的递送包括：
递送所述第一治疗脉冲波形的第一部分达第一时间段，所述第一治疗脉冲波形的所述第一部分具有第一电压振幅和第一极性；
在所述第一治疗脉冲波形的所述第一部分之后立即递送所述第一治疗脉冲波形的第二部分达第二时间段，使得在所述第一治疗脉冲波形的所述第一部分与所述第二部分之间向所述目标组织持续递送能量，所述第一治疗脉冲波形的所述第二部分具有被配置成对目标组织区域电穿孔的第二电压振幅，所述第一治疗脉冲波形的所述第二部分具有与所述第一极性相反的第二极性，所述第二时间段小于所述第一时间段；以及
在所述第一治疗脉冲波形的所述第二部分之后立即递送所述第一治疗脉冲波形的第三部分达第三时间段，使得在所述第一治疗脉冲波形的所述第二部分与所述第三部分之间向所述目标组织持续递送能量，所述第一治疗脉冲波形的所述第三部分具有第三电压振幅和所述第一极性，所述第三电压振幅是来自包括与所述第一电压振幅基本上相同、大于所述第一电压振幅以及小于所述第一电压振幅的组中的至少一个；以及
递送第二治疗脉冲波形，所述第二治疗脉冲波形的递送包括：
递送所述第二治疗脉冲波形的第一部分达第四时间段，所述第二治疗脉冲波形的所述第一部分具有第四电压振幅和所述第二极性；
在所述第二治疗脉冲波形的所述第一部分之后立即递送所述第二治疗脉冲波形的第二部分达第五时间段，使得在所述第二治疗脉冲波形的所述第一部分与所述第二部分之间向所述目标组织持续递送能量，所述第二治疗脉冲波形的所述第二部分具有被配置成对目标组织区域电穿孔的第五电压振幅，所述第二治疗脉冲波形的所述第二部分具有与所述第一极性，所述第五时间段小于所述第四时间段；以及
在所述第二治疗脉冲波形的所述第二部分之后立即递送所述第二治疗脉冲波形的第三部分达第六时间段，使得在所述第二治疗脉冲波形的所述第二部分与所述第三部分之间向所述目标组织持续递送能量，所述第二治疗脉冲波形的所述第三部分具有第六电压振幅和所述第二极性，所述第六电压振幅是来自包括与所述第四电压振幅基本上相同、大于所述第四电压振幅以及小于所述第四电压振幅的组中的至少一个。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，递送所述第一治疗脉冲波形包括：
在第七时间段期间不递送能量，所述第七时间段在所述第一治疗脉冲波形的所述第三部分的递送之后。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第三电压振幅小于所述第二电压振幅。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括每脉冲序列递送数量在1-500之间的治疗脉冲。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一电压振幅在1V到400V的范围中。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一时间段在4μs和500ms之间的范围中。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第三时间段大于所述第一时间段。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第三时间段与所述第一时间段相同。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第三时间段小于所述第一时间段。
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