TW202333820A - 在使用交流電場治療受試者時藉由使用較大陰極和較小陽極來降低電知覺 - Google Patents

Abstract

本發明描述當使用交流電場治療一受試者（例如，使用TTField治療一腫瘤）時，一些受試者經歷一電知覺效應。此電知覺可藉由在安置於目標區之相對側上的電極元件之兩個集合之間施加複數個電脈衝來降低或消除。在該等脈衝期間，電極元件之一個集合作為陽極操作且電極元件之另一集合作為陰極操作。因為該陰極之集體面積為該陽極之至少兩倍大，所以降低或消除電知覺。亦施加具有相反極性之一電信號以使該複數個電脈衝進行電荷平衡。該複數個電脈衝之一平均振幅為該電荷平衡信號之該平均振幅的至少兩倍。

Description

在使用交流電場治療受試者時藉由使用較大陰極和較小陽極來降低電知覺

本申請案與在使用交流電場治療受試者時藉由使用較大陰極和較小陽極來降低電知覺有關。 相關申請案之交叉參考

本申請案主張2021年12月29日申請之美國臨時申請案63/294,673之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。

腫瘤治療場或TTField為抑制癌細胞生長之在中頻範圍（例如，100-500 kHz）內之交流電場。此非侵襲性治療針對實體腫瘤，且描述於以全文引用之方式併入本文中的美國專利7,565,205中。200 kHz TTField經FDA批准用於治療神經膠質母細胞瘤（glioblastoma；GBM），且可例如經由在圖1中示意性地描繪之先前技術Optune®系統遞送。經由置放於緊鄰於腫瘤之患者之皮膚上的四個換能器陣列90（亦即，電極陣列）將TTField遞送至患者。各換能器陣列90包括複數個（例如，在9個與20個之間）以電容方式耦接之電極元件，其中之各者具有導電基板，該導電基板具有安置於其上之介電層。

頻率在50 kHz與1 MHz之間的交流電場亦可用於治療除腫瘤以外之醫學病況。舉例而言，如美國專利第10,967,167號（其以全文引用方式併入本文中）中所描述，例如50-200 kHz之交流電場可增加血腦屏障（blood brain barrier；BBB）之滲透性以使得例如化學療法藥物可到達大腦。且如美國專利第11,103,698號（其以全文引用之方式併入本文中）中所描述，例如50-500 kHz之交流電場可增加細胞膜之滲透性以使得大分子可橫跨細胞膜。

當Optune®用於治療神經膠質母細胞瘤時，一對陣列（90L，90R）位於腫瘤之左部及右部，且另一對陣列（90A，90P）位於腫瘤之前部及後部。Optune®信號產生器95（a）在陣列90L、90R之間施加AC電壓持續1秒，此誘導在一個方向上通過腫瘤之電場；接著（b）在陣列90A、90P之間施加AC電壓持續1秒，此誘導在另一方向上通過腫瘤之電場；接著在治療之持續時間內重複彼兩步序列（a）及（b）。在此等1秒間隔中之任何既定一者期間，各換能器陣列就每一週期在充當陽極與充當陰極之間反覆地來回切換（歸因於AC信號之性質）。圖2描繪換能器陣列90L、90R之此現象。更特定而言，在奇數間隔（例如，i1、i3等）期間，左換能器陣列90L充當陽極且右換能器陣列90R充當陰極。在另一方面，在偶數間隔（例如，i2、i4等）期間，左換能器陣列90L充當陰極且右換能器陣列90R充當陽極。另一對陣列90A、90P存在類似情況。

本發明之一個態樣關於用電場治療受試者之身體之目標區的第一方法。第一方法包含在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加複數個電脈衝。至少一個第一電極元件及至少一個第二電極元件安置於目標區之相對側上。至少一個第一電極元件具有第一集體面積，且至少一個第二電極元件具有第二集體面積，該第二集體面積為第一集體面積之至少兩倍大。複數個電脈衝具有極性以使得至少一個第一電極元件作為陽極操作且至少一個第二電極元件作為陰極操作。第一方法亦包含在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加電信號。電信號具有極性以使得至少一個第一電極元件作為陰極操作且至少一個第二電極元件作為陽極操作。電信號使複數個電脈衝進行電荷平衡，且電信號具有平均振幅。複數個電脈衝之平均振幅為電信號之平均振幅的至少兩倍。

在第一方法之一些個例中，複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率。

在第一方法之一些個例中，複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率，且複數個電脈衝包含至少1000組電脈衝。各組包括至少1000個電脈衝，在鄰近組之間設置具有至少10 ms之持續時間的中斷。在中斷期間施加電信號。

視情況地，在先前段中所描述之個例中，可在處於既定組電脈衝內之鄰近脈衝之間的時間間隔期間不施加電信號。替代地，亦可在處於既定組電脈衝內之鄰近脈衝之間的時間間隔期間施加電信號。

在第一方法之一些個例中，複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率，且（a）施加複數個電脈衝及（b）施加電信號之步驟以交替順序重複至少10,000次。

視情況地，在先前段中所描述的個例中，複數個電脈衝之平均振幅為電信號之平均振幅的至少四倍，且第二集體面積為第一集體面積之至少四倍大。

在第一方法之一些個例中，複數個電脈衝之平均振幅為電信號之平均振幅的至少四倍，且第二集體面積為第一集體面積之至少四倍大。在第一方法之一些個例中，複數個電脈衝包含複數個矩形脈衝。在第一方法之一些個例中，複數個電脈衝包含複數個正弦形脈衝。

在第一方法之一些個例中，在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加複數個電脈衝之步驟在目標區中誘導用以提供抗腫瘤作用之電場。在第一方法之一些個例中，在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加複數個電脈衝之步驟在目標區中誘導用以增加受試者之血腦屏障之滲透性的電場。

在第一方法之一些個例中，至少一個第一電極元件包含第一電極元件陣列之第一子集，且至少一個第二電極元件包含第二電極元件陣列之第二子集。第二子集含有的電極元件為第一子集之至少兩倍。

本發明之另一態樣關於用於用電場治療受試者之身體之目標區的第一設備。第一設備包含經組態以在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間輸出複數個電脈衝的信號產生器。複數個電脈衝具有極性以使得至少一個第一電極元件作為陽極操作且至少一個第二電極元件作為陰極操作。信號產生器進一步經組態以在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間輸出電信號。電信號具有極性以使得至少一個第一電極元件作為陰極操作且至少一個第二電極元件作為陽極操作，且電信號使複數個電脈衝進行電荷平衡。電信號具有平均振幅。複數個電脈衝之平均振幅為電信號之平均振幅的至少兩倍。

第一設備之一些具體實例進一步包含至少一個第一電極元件及至少一個第二電極元件。在此等具體實例中，至少一個第一電極元件及至少一個第二電極元件經組態以用於在受試者之身體上或中定位於目標區之相對側上。至少一個第一電極元件具有第一集體面積，且至少一個第二電極元件具有第二集體面積，該第二集體面積為第一集體面積之至少兩倍大。

視情況地，在先前段中所描述之具體實例中，複數個電脈衝之平均振幅可為電信號之平均振幅的至少四倍，且第二集體面積為第一集體面積之至少四倍大。

在第一設備之一些具體實例中，複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率。

在第一設備之一些具體實例中，複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率，且複數個電脈衝包含至少1000組電脈衝，各組包括至少1000個電脈衝，在鄰近組之間設置具有至少10 ms之持續時間的中斷。在此等具體實例中，信號產生器經組態以在中斷期間輸出電信號。

視情況地，在先前段中所描述之具體實例中，信號產生器可經組態以在處於既定組電脈衝內之鄰近脈衝之間的時間間隔期間不輸出電信號。替代地，在先前段中所描述之具體實例中，信號產生器可經組態以亦在處於既定組電脈衝內之鄰近脈衝之間的時間間隔期間輸出電信號。

在第一設備之一些具體實例中，複數個電脈衝包含複數個矩形脈衝。在第一設備之一些具體實例中，複數個電脈衝包含複數個正弦形脈衝。

在第一設備之一些具體實例中，至少一個第一電極元件包含第一電極元件陣列之第一子集，至少一個第二電極元件包含第二電極元件陣列之第二子集，且第二子集含有的電極元件為第一子集之至少兩倍。

本發明之另一態樣關於用電場治療受試者之身體之目標區的第二方法。第二方法包含在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加複數個電脈衝。至少一個第一電極元件具有第一集體面積，且至少一個第二電極元件具有第二集體面積，該第二集體面積大於第一集體面積。使R表示至少一個第二電極之面積與至少一個第一電極之面積的比率。複數個電脈衝具有極性以使得至少一個第一電極元件作為陽極操作且至少一個第二電極元件作為陰極操作。陽極及陰極在既定總時間段內為作用活動，在該時間段內，陽極可以一個頻率脈衝進行開啟及關閉，且陰極可以第二頻率脈衝進行開啟及關閉。在總時段內，陽極操作一個總子時段，且陰極操作第二總子時段。陽極處之振幅大於陰極處之振幅。第二方法亦包含在陽極與陰極之間施加電信號，從而在總時段內實行條件，其中陽極之振幅隨時間之積分除以陰極之振幅隨時間之積分等於比率R。且因此，為了補償陰極之面積大於陽極，在總時間段內自陽極遞送至組織之總電荷與自陰極遞送至組織之總電荷的量值相等而電荷相反且總和為零。

當使用交流電場治療受試者時，較高振幅與較高治療功效緊密相關。然而，隨著交流電場之振幅增加，及/或隨著交流電場之頻率減小（例如，至100 KHz附近），當交流電場切換方向時，一些受試者經歷電知覺效應。此電知覺可為例如振動知覺、感覺異常及/或肌纖維之抽搐或收縮知覺。電知覺被認為是來源於交流電場與靠近或鄰近於換能器陣列定位之神經細胞（亦即神經元）之間的相互作用。且此等知覺可阻止一些受試者使用交流電場繼續進行治療。

本申請案描述用於在用交流電場治療受試者時降低或消除電知覺之多種方法。

假設處於既定頻率之純AC電流（亦即，不具有DC分量之電流）經由定位於受試者之皮膚上之一對相同電極中的一電極耦合至受試者之身體中。當電流密度（亦即，通過任何既定電極之電流除以彼電極之面積）低於臨限值（可能因人而異）時，電知覺不會發生。但當電流密度上升高於彼臨界值時，電知覺開始發生，且在電流密度進一步增加時將變得更加明顯。

如上結合圖2所解釋，任何既定對內之各電極在每一週期在充當陽極與充當陰極之間反覆地來回切換（歸因於AC信號之性質）。本發明者已判定，當兩個電極相同時，產生電知覺之現象在充當陰極之電極處（在任何既定時刻）比在充當陽極之電極處（在相同時刻）更加明顯。因此，在右電極90R充當陰極之奇數間隔（例如，在圖2中之i1、i3等）期間，電知覺在右電極處更明顯。在另一方面，在左電極90L充當陰極之偶數間隔（例如，在圖2中之i2、i4等）期間，電知覺在左電極處更明顯。

當前可用資料表明，在陽極處產生電知覺之臨限電流密度明顯高於在陰極處產生電知覺之臨限電流密度。本文中所描述之具體實例有利地依賴於此差異以避免或降低電知覺。此藉由對電極及施加至彼等電極之信號進行組態以使得陰極處之電流密度小於（例如，小於一半、小於3/1或小於1/4）陽極處之電流密度來實現。

圖3描繪用於在用交流電場治療受試者之身體之目標區時避免或降低電知覺之設備。圖3具體實例包括信號產生器40，其產生施加至電極10L及10R之第一輸出及施加至電極10A及10P之第二輸出。信號產生器40之操作由控制器30控制。

圖4A至圖4C描繪圖3中之信號產生器40施加在電極10L與10R之間的合適波形之三個範例。在圖4A範例中，信號產生器40在奇數時間間隔（i1、i3等）期間將矩形脈衝施加至電極10L及10R且在偶數時間間隔（i2、i4等）期間施加電荷平衡信號。圖4B及圖4C範例類似於圖4A範例，不同之處在於脈衝之形狀在圖4B中為整流正弦波且在圖4C中為偏移正弦波。

由信號產生器40產生之信號的脈衝速率將取決於治療之類型。舉例而言，為了使用TTField治療腫瘤，信號產生器40可以例如每秒15萬至20萬脈衝之速率來遞送脈衝。或為了增加受試者之血腦屏障之滲透性，信號產生器40可以例如每秒5萬至20萬脈衝（例如每秒100,000脈衝）之速率來遞送脈衝。

在圖3至圖4範例中，交流電場用於治療受試者之頭部中的目標區。第一電極10L安置於受試者之頭部的左側上（亦即，在目標區之一側上），且第二電極10R安置於受試者之頭部的右側上（亦即，在目標區之相對側上）。信號產生器40在奇數時間間隔（圖4A至圖4C中之i1、i3等）期間在第一電極10L與第二電極10R之間施加複數個電脈衝（經由第一輸出）。此誘導通過目標區之交流電場，其中電場線通常從左向右延伸，此提供所需治療效果（例如，治療腫瘤）。交流電場之頻率將匹配脈衝之頻率。

電脈衝之極性使得第一電極10L作為陽極操作且第二電極元件10R作為陰極操作。且顯著地，第二電極10R之面積為第一電極10L之面積的例如至少兩倍、至少三倍或至少四倍大。如上文所解釋，此是重要的，因為若兩個電極相同，則電知覺在陰極處將比在陽極處更明顯。但當第二電極10R之表面積大於第一電極10L之表面積時，其使得陰極10R處之電流密度下降，此改善陰極處之電知覺。

圖4A至圖4C之間隔i1中所描繪之脈衝叢發不應保持較長時間段，因為其含有將典型地引起組織損傷之顯著DC分量。因此，為了避免此情況出現，脈衝以叢發之形式施加（亦即，僅在圖4A至圖4C中之奇數時間間隔i1、i3等期間）。且在彼等脈衝叢發之間（亦即，在圖4A至圖4C中之偶數時間間隔i2、i4等期間），將電信號施加於第一電極10L與第二電極10R之間以使在奇數時間間隔期間產生之複數個電脈衝進行電荷平衡。

此電信號具有極性以使得第一電極10L作為陰極操作且第二電極10R作為陽極操作。設定電信號在偶數時間間隔期間之持續時間及量值以使在奇數時間間隔期間產生之複數個電脈衝進行電荷平衡。假設例如在奇數時間間隔中之各者期間施加具有X之振幅及50%工作週期之矩形脈衝持續1秒。可例如藉由在偶數時間間隔中之各者期間施加具有X/2之振幅的DC信號持續一秒或藉由在偶數時間間隔中的各者期間施加具有X/4之振幅的DC信號持續兩秒等來使彼等脈衝進行電荷平衡。

複數個電脈衝之平均振幅為電信號之平均振幅的至少兩倍。但顯著地，因為較大電極10R在電脈衝期間（亦即，在奇數間隔期間）作為陰極操作，因此在電脈衝期間，陰極處之電流密度將小於陽極處之電流密度。如此對陰極處之電知覺的經增加靈敏度作出補償。在另一方面，在較小電極10L充當陰極之偶數間隔期間，由於振幅較小，電知覺將不會成為問題。且較佳地，此等偶數間隔期間之振幅足夠小以避免電知覺。為實現此，偶數間隔之持續時間將典型地長於奇數間隔之持續時間。但在一些具體實例中（例如，當在奇數間隔期間使用小工作週期時），偶數間隔之持續時間可與奇數間隔之持續時間相同或甚至短於奇數間隔之持續時間。

應注意，在圖3中所描繪及上文所描述之範例中，電極10R大於（例如兩倍大）電極10L，且電極10R在奇數時間間隔（亦即，i1、i3等）期間作為陰極操作。但替代地，兩個電極10L、10R之大小及極性關係兩者亦可顛倒。更特定而言，可使電極10L大於（例如，兩倍大）電極10R，在此情況下，電極10L應在奇數時間間隔期間作為陰極操作。重要的是，在所有情況下，較大電極應在正施加有相對較高振幅脈衝之時間間隔期間作為陰極操作。

在包括圖3中描繪之具體實例之一些具體實例中，第二對電極10A及10P用於施加在額外方向上通過腫瘤之電場。此等電極10A中之一者定位於受試者之頭部的前側上（亦即，在目標區之一側上），且另一電極10P定位於受試者之頭部之後側上（亦即，在目標區之相對側上）。在此等具體實例中，信號產生器40在將脈衝及信號施加至第一對電極10L、10R與將脈衝及信號施加至第二對電極10A、10P之間交替。舉例而言，信號產生器40可（a）將脈衝及信號施加至第一對電極10L、10R持續一秒（此誘導其中電場線通常從左向右延伸通過腫瘤的電場），接著（b）將脈衝及信號施加至第二對電極10A、10P持續一秒（此誘導其中電場線通常從前至後延伸通過腫瘤的電場），接著在治療之持續時間內重複兩步序列（a）及（b）。電場之位向將因此在兩個方向之間反覆地來回交替。

電極10P之面積為電極10A之面積的至少兩倍大，且電脈衝之極性使得第一電極10A作為陽極操作且第二電極元件10P作為陰極操作。此類似於上文所描述之較大電極10R在電脈衝期間作為陰極操作的情況。施加至第二對電極10A及10P（包括複數個脈衝及電信號）之波形的特性類似於施加至圖4A至圖4C中所描繪及上文所描述之電極10L及10R之波形的特性，且達成類似結果。

同樣，兩個電極10A、10P之大小及極性關係兩者亦可顛倒。更特定而言，可使電極10A大於（例如，兩倍大）電極10P，在此情況下，電極10A應在奇數時間間隔（亦即，i1、i3等）期間作為陰極操作。重要的是，在所有情況下，較大電極應在正施加有相對較高振幅脈衝之時間間隔期間作為陰極操作。

在其他解剖位置中（例如，在脊柱中），可使用具有恆定位向之電場。在此等情況下，僅需要一對電極，且可省略第二對電極（以及驅動第二對電極之信號產生器40之彼等部分）。

在一些具體實例中，電極10L、10R、10A及10P為以電容方式耦接之電極（亦即，在面向受試者之身體的一側上被介電材料層覆蓋的導電板）。但在替代具體實例中，其可為導電電極（例如，金屬平板）。

圖5描繪用於在用交流電場治療受試者之身體之目標區時避免或降低電知覺之另一設備。圖5具體實例包括信號產生器140，其為電極陣列L1至L4及R1至R4內之每一個別電極元件產生個別第一輸出，且為電極陣列A1至A4及P1至P4內之每一個別電極元件產生個別第二輸出。信號產生器140之操作由控制器130控制。應注意，儘管圖5展示左、右、前及後電極陣列中之各者具有四個電極元件，但任何既定陣列內之電極元件的數量可改變。舉例而言，在一些具體實例中，左、右、前及後電極陣列中之各者具有9個至40個電極元件。

不同於上文所描述之圖3具體實例，其中四個電極10L、10R、10A及10P中之各者的有效面積始終保持恆定，左、右、前及後陣列之有效面積可由控制器藉由控制由信號產生器140產生之信號來進行調整。以下兩個範例將說明可如何調整既定陣列之有效面積。在第一範例中，信號產生器140在左陣列中之所有元件L1至L4與在右陣列中之所有元件R1至R4之間施加不具有DC分量之正弦電壓。在此情況下，左陣列中實際使用的集體面積將為彼陣列中之個別元件L1至L4之所有面積的總和，且右陣列中實際使用的集體面積將為彼陣列中之個別元件R1至R4之所有面積的總和。

在第二範例中，不激活元件L2至L4，且信號產生器140僅在左陣列中之元件L1與右陣列中之所有元件R1至R4之間施加不具有DC分量之正弦電壓。在此情況下，左陣列中實際使用的集體面積將為單一電極元件L1之面積，而右陣列中實際使用的集體面積將為彼陣列中之個別元件R1至R4之所有面積的總和。因此，此情況重複上文結合圖3所描述之情況（其中一個電極之有效面積永久地小於相反電極之有效面積）。

因此，控制器130可藉由增加在任何既定時刻被施加有信號/脈衝之電極元件L1至L4的數目來增加用於將信號/脈衝施加至受試者之頭部的左側的集體面積，或藉由減小在任何既定時刻被施加有信號/脈衝之電極元件L1至L4的數目來減小用於將信號/脈衝施加至受試者之頭部的左側的集體面積。類似地，控制器130可藉由增加在任何既定時刻被施加有信號/脈衝之電極元件R1至R4的數目來增加用於將信號/脈衝施加至受試者之頭部的右側的集體面積，或藉由減小在任何既定時刻被施加有信號/脈衝之電極元件R1至R4的數目來減小用於將信號/脈衝施加至受試者之頭部的右側的集體面積。

換言之，在第一電極元件L1至L4集合之子集與第二電極元件R1至R4集合之子集之間施加信號/脈衝。此等子集可為適當子集（亦即，含有小於各別陣列之所有電極元件之子集），或其可包括各別陣列之所有電極元件。

上文結合圖4A至圖4C所描述之相同波形可用於此圖5具體實例中。在此具體實例中，信號產生器140在奇數時間間隔（i1、i3等）期間將脈衝施加至左電極及右電極，且在偶數時間間隔（i2、i4等）期間施加電荷平衡信號。

在圖5範例中，交流電場用於治療受試者之頭部中的目標區。第一電極元件L1至L4集合定位於受試者之頭部的左側上（亦即，在目標區之一側上），且第二電極元件R1至R4集合定位於受試者之頭部的右側上（亦即，在目標區之相對側上）。信號產生器140在奇數時間間隔（圖4A至圖4C中之i1、i3等）期間將複數個電脈衝施加在第一電極元件L1至L4中之至少一者與第二電極元件R1至R4中之至少一者之間。如此誘導通過目標區之交流電場，其中電場線通常從左向右延伸，此提供所需治療效果（例如，治療腫瘤）。交流電場之頻率將匹配脈衝之頻率。

電脈衝之極性使得在奇數時間間隔（亦即，i1、i3等）期間第一電極元件L1至L4集合作為陽極操作且第二電極元件R1至R4集合作為陰極操作。且顯著地，在奇數時間間隔期間接收脈衝之第二電極元件R1至R4集合之集體面積為在彼等間隔期間接收脈衝之第一電極元件L1至L4集合之集體面積的至少兩倍大。如上文所解釋，此是重要的，因為若兩個電極元件集合之有效面積相同，則電知覺在陰極處將比在陽極處更明顯。但當第二電極元件R1至R4集合之有效面積大於第一電極元件L1至L4集合之有效面積時，其使得第二電極元件R1至R4集合處之電流密度下降，此改善陰極處之電知覺。

此圖5具體實例中之電荷平衡類似於如上文結合圖3至圖4所描述之電荷平衡。更特定而言，脈衝以叢發之形式施加（亦即，僅在圖4A至圖4C中之奇數時間間隔i1、i3等期間）。且在彼等脈衝叢發之間（亦即，在圖4A至圖4C中偶數時間間隔i2、i4等期間），將電信號施加於第一電極元件L1至L4集合與第二電極元件R1至R4集合之間（或，更特定而言，用於遞送脈衝之彼等集合中之各者中的相同電極元件）以使在奇數時間間隔期間產生之複數個電脈衝進行電荷平衡。

實施電荷平衡之此電信號具有極性以使得第一電極元件L1至L4集合作為陰極操作且第二電極元件R1至R4集合作為陽極操作。用於實施此圖5具體實例中之電荷平衡之電信號的特性類似於上文結合圖3至圖4具體實例所描述的特性。

複數個電脈衝之平均振幅為電信號之平均振幅的至少兩倍。如在圖3至圖4具體實例中，因為較大集體面積在電脈衝期間（亦即，在奇數間隔期間）作為陰極主動地操作，所以在電脈衝期間，陰極處之電流密度將小於陽極處之電流密度。如此對陰極處之電知覺的經增加靈敏度作出補償。在另一方面，在較小集體面積充當陰極之偶數間隔期間，由於振幅較小，電知覺將不會成為問題。

應注意，在圖5中所描繪及上文所描述之範例中，接收脈衝之第二電極元件R1至R4集合之集體面積大於（例如，兩倍大）接收脈衝之第一電極元件L1至L4集合之集體面積，且第二電極元件R1至R4集合在奇數時間間隔（亦即，i1、i3等）期間作為陰極操作。但替代地，兩個電極元件L1至L4、R1至R4集合之大小及極性關係兩者亦可顛倒。更特定而言，可使接收脈衝之電極元件L1至L4集合之集體面積大於（例如，兩倍大）接收脈衝之電極元件R1至R4集合之集體面積，在此情況下，電極元件L1至L4集合應在奇數時間間隔期間作為陰極操作。重要的是，在所有情況下，接收脈衝之具有較大有效面積之電極元件集合應在正施加有相對較高振幅脈衝之時間間隔期間作為陰極操作。

在包括圖5中描繪之具體實例之一些具體實例中，第二對電極元件A1至A4及P1至P4集合用於施加在額外方向上通過腫瘤之電場。此等集合分別定位於受試者之頭部的前側及後側上。在左/右電極元件L1至L4/R1至R4集合與前/後電極元件A1至A4/P1至P4集合之間的交替類似於上文結合圖3至圖4所描述之在左/右與前/後電極之間的交替。

後電極元件集合之有效面積為前電極元件集合之有效面積的至少兩倍大，且電脈衝之極性使得前電極元件集合作為陽極操作且後電極元件集合作為陰極操作。此類似於上文所描述之右電極元件集合之較大有效面積在電脈衝期間作為陰極操作的情況。施加至前/後電極元件集合之波形的特性類似於上文所描述之施加至左/右電極元件集合之波形的特性，且達成類似結果。

圖6A至圖6C描繪圖3中之信號產生器40施加在電極10L與10R之間的合適波形之另外三個範例。在圖6A範例中，信號產生器40在奇數時間間隔（i1、i3等）期間施加矩形脈衝且在偶數時間間隔（i2、i4等）期間施加電荷平衡信號。且另外，信號產生器40在奇數時間間隔（i1、i3等）期間在處於脈衝之間的彼等時間間隔期間施加額外電荷平衡信號。圖6B及圖6C範例類似於圖6A範例，不同之處在於脈衝之形狀在圖6B中為整流正弦波且在圖6C中為偏移正弦波。

如同圖4A至圖4C中所描繪之波形，電脈衝之極性使得第一電極10L在既定脈衝叢發內之每一個別脈衝的持續時間內（亦即，圖6A至圖6C中所描繪之各脈衝之正部分）作為陽極操作且第二電極元件10R作為陰極操作。

在偶數時間間隔（i2、i4等）期間，電信號具有極性以使得第一電極10L作為陰極操作且第二電極10R作為陽極操作。此提供大部分電荷平衡。但顯著地，亦在奇數時間間隔（i1、i3等）之電壓為負的彼等部分期間提供額外電荷平衡。此是因為在彼等負偏移期間，電信號短暫具有極性以使得第一電極10L作為陰極操作且第二電極10R作為陽極操作。

圖6A至圖6C波形亦可由信號產生器140施加在圖5具體實例中之第一電極元件L1至L4集合與第二電極元件R1至R4集合之間。在此情況下，信號產生器140在奇數時間間隔（i1、i3等）期間施加脈衝且在偶數時間間隔（i2、i4等）期間施加電荷平衡信號。且另外，信號產生器140在奇數時間間隔（i1、i3等）期間在處於脈衝之間的彼等時間間隔期間施加額外電荷平衡信號。

電脈衝之極性使得第一電極元件L1至L4集合在既定脈衝叢發內之每一個別脈衝的持續時間內（亦即，圖6A至圖6C中所描繪之各脈衝之正部分）作為陽極操作且第二電極元件R1至R4集合作為陰極操作。

在偶數時間間隔（i2、i4等）期間，電信號具有極性以使得第一電極元件L1至L4集合作為陰極操作且第二電極元件R1至R4集合作為陽極操作。此提供大部分電荷平衡。但顯著地，亦在奇數時間間隔（i1、i3等）之電壓為負的彼等部分期間提供額外電荷平衡。此是因為在彼等負偏移期間，電信號短暫具有極性以使得至第一電極元件L1至L4集合作為陰極操作且第二電極元件R1至R4集合作為陽極操作。

當如圖6A至圖6C中所描繪，額外電荷平衡發生在奇數時間間隔期間時（當與圖3具體實例或圖5具體實例之任一者組合時），可減小在偶數時間間隔期間必須執行之電荷平衡的量。且此可有利地減小偶數時間間隔之長度，此意謂可花費更多時間施加脈衝以便獲得所需治療效果。

用於在正用交流電場治療受試者時降低或消除電知覺之另一方法包括在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加複數個電脈衝。至少一個第一電極元件具有第一集體面積，且至少一個第二電極元件具有第二集體面積，該第二集體面積大於第一集體面積。使R表示至少一個第二電極之面積與至少一個第一電極之面積的比率。複數個電脈衝具有極性以使得至少一個第一電極元件作為陽極操作且至少一個第二電極元件作為陰極操作。陽極及陰極在既定總時間段內為作用的，在該時間段內，陽極可以一個頻率脈衝進行開啟及關閉，且陰極可以第二頻率脈衝進行開啟及關閉。在總時段內，陽極操作一個總子時段，且陰極操作第二總子時段。陽極處之振幅大於陰極處之振幅。

此方法亦包括在陽極與陰極之間施加電信號，從而在總時段內實行條件，其中陽極之振幅隨時間之積分除以陰極之振幅隨時間之積分等於比率R。且因此，為了補償陰極之面積大於陽極，在總時間段內自陽極遞送至組織之總電荷與自陰極遞送至組織之總電荷的量值相等而電荷相反且總和為零。此提供一種滿足兩個看似衝突之條件的方式：第一，陽極信號之振幅大於陰極信號之振幅，及第二，信號在總時間段內為電荷平衡的。

視情況地，在本文中所描述之具體實例中之任一者中，複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率。脈衝重複率之最佳值將取決於正將電場施加至受試者之身體的原因。

舉例而言，若正將電場施加至受試者之身體以治療腫瘤，則脈衝重複率可為例如每秒50,000至500,000脈衝（pps）、50,000至300,000 pps或100,000至300,000 pps。對於特定類型之腫瘤，最佳脈衝重複率可具有對應特定範圍。舉例而言，若正使用電場來治療神經膠質母細胞瘤，則脈衝重複率可為例如175,000至225,000 pps或200,000 pps。或若正使用電場來治療間皮瘤，則脈衝重複率可為例如125,000至175,000 pps或150,000 pps。

替代地，若正施加電場來增加細胞膜之滲透性，則脈衝重複率可為例如50,000至500,000 pps、50,000至200,000 pps、50,000至150,000 pps、75,000至125,000 pps或100,000 pps。替代地，若正施加電場來增加血腦屏障之滲透性，則脈衝重複率可為例如50,000至500,000 pps、250,000至350,000 pps、75,000至175,000 pps或125,000至175,000 pps。

視情況地，在本文中所描述之具體實例中之任一者中，複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率，且複數個電脈衝包含至少1000組電脈衝，各組包括至少1000個電脈衝，在鄰近組之間設置具有至少10 ms之持續時間的中斷。在中斷期間施加電信號。

視情況地，在圖3具體實例中，複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率，且複數個電脈衝包含至少1000組電脈衝，各組包括至少1000個電脈衝，在鄰近組之間設置具有至少10 ms之持續時間的中斷。在中斷期間施加電信號，且在處於既定組電脈衝內之鄰近脈衝之間的時間間隔期間不施加電信號。

視情況地，在圖5具體實例中，複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率，且複數個電脈衝包含至少1000組電脈衝，各組包括至少1000個電脈衝，在鄰近組之間設置具有至少10 ms之持續時間的中斷。在中斷期間施加電信號，且亦在處於既定組電脈衝內之鄰近脈衝之間的時間間隔期間施加電信號。

視情況地，在本文中所描述之具體實例中之任一者中，複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率，且（a）施加複數個電脈衝及（b）施加電信號之步驟以交替順序重複至少10,000次。且複數個電脈衝之平均振幅為電信號之平均振幅的至少四倍，且第二集體面積為第一集體面積之至少四倍大。

視情況地，在本文中所描述之具體實例中之任一者中，複數個電脈衝之平均振幅為電信號之平均振幅的至少四倍。且第二集體面積為第一集體面積之至少四倍大。

視情況地，在本文中所描述之具體實例中之任一者中，複數個電脈衝包含複數個矩形脈衝。視情況地，在本文中所描述之具體實例中之任一者中，複數個電脈衝包含複數個正弦形脈衝。

視情況地，在本文中所描述之具體實例中之任一者中，在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加複數個電脈衝之步驟在目標區中誘導用以提供抗腫瘤作用之電場。視情況地，在本文中所描述之具體實例中之任一者中，在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加複數個電脈衝之步驟在目標區中誘導用以增加受試者之血腦屏障之滲透性的電場。

雖然已參考某些具體實例揭示本發明，但在不脫離如隨附申請專利範圍中所定義的本發明之領域及範圍的情況下，對所描述具體實例的眾多修改、變更以及改變為可能的。因此，希望本發明不限於所描述具體實例，而是具有由以下申請專利範圍之語言及其等效物定義之完整範圍。

10A:第一電極 10L:第一電極 10P:電極 10R:第二電極 30:控制器 40:信號產生器 90:換能器陣列 90A:換能器陣列 90L:左換能器陣列/左電極 90P:換能器陣列 90R:右換能器陣列/右電極 95:信號產生器 130:控制器 140:信號產生器 A1:電極陣列 A2:電極陣列 A3:電極陣列 A4:電極陣列 i1:奇數時間間隔 i2:偶數時間間隔 i3:奇數時間間隔 i4:偶數時間間隔 i5:奇數時間間隔 L1:電極陣列/第一電極元件 L2:電極陣列/第一電極元件 L3:電極陣列/第一電極元件 L4:電極陣列/第一電極元件 P1:電極陣列 P2:電極陣列 P3:電極陣列 P4:電極陣列 R:比率 R1:電極陣列/第二電極元件 R2:電極陣列/第二電極元件 R3:電極陣列/第二電極元件 R4:電極陣列/第二電極元件

[圖1]為用於遞送TTField之先前技術Optune®系統之示意圖。 [圖2]描繪先前技術Optune®系統之各換能器陣列如何在充當陽極與充當陰極之間反覆地來回切換。 [圖3]描繪用於在用交流電場治療受試者之身體之目標區時避免或降低電知覺之設備。 [圖4A]至[圖4C]描繪可由信號產生器施加在電極之間的合適波形之三個範例。 [圖5]描繪用於在用交流電場治療受試者之身體之目標區時避免或降低電知覺之另一設備。 [圖6A]至[圖6C]描繪可由信號產生器施加在電極之間的合適波形之另外三個範例。 下文參考隨附圖式詳細地描述各種具體實例，其中，相似參考編號表示相似元件。

i1:奇數時間間隔

i2:偶數時間間隔

i3:奇數時間間隔

i4:偶數時間間隔

i5:奇數時間間隔

Claims (23)

1. 一種用電場治療受試者之身體之目標區的方法，該方法包含： 在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間施加複數個電脈衝，其中該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件安置於該目標區之相對側上，其中該至少一個第一電極元件具有第一集體面積，其中該至少一個第二電極元件具有第二集體面積，該第二集體面積為該第一集體面積之至少兩倍，且其中該複數個電脈衝具有極性以使得該至少一個第一電極元件作為陽極操作且該至少一個第二電極元件作為陰極操作；及 在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間施加電信號，其中該電信號具有極性以使得該至少一個第一電極元件作為該陰極操作且該至少一個第二電極元件作為該陽極操作，其中該電信號使該複數個電脈衝進行電荷平衡，且其中該電信號具有平均振幅， 其中該複數個電脈衝之平均振幅為該電信號之該平均振幅的至少兩倍。
2. 如請求項1之方法，其中該複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率。
3. 如請求項2之方法，其中該複數個電脈衝包含至少1000組的電脈衝，各組包括至少1000個電脈衝，在鄰近組之間設置具有至少10 ms之一持續時間之中斷，且其中在該中斷期間施加該電信號。
4. 如請求項3之方法，其中在處於既定組電脈衝內之鄰近脈衝之間的時間間隔期間不施加該電信號。
5. 如請求項3之方法，其中亦在處於既定組電脈衝內之鄰近脈衝之間的時間間隔期間施加該電信號。
6. 如請求項2之方法，其中（a）施加該複數個電脈衝之步驟及（b）施加該電信號之步驟以交替順序重複至少10,000次。
7. 如請求項6之方法，其中該複數個電脈衝之該平均振幅為該電信號之該平均振幅的至少四倍，且 其中該第二集體面積為該第一集體面積之至少四倍。
8. 如請求項1之方法，其中該複數個電脈衝之該平均振幅為該電信號之該平均振幅的至少四倍，且 其中該第二集體面積為該第一集體面積之至少四倍。
9. 如請求項1之方法，其中該複數個電脈衝包含複數個矩形脈衝。
10. 如請求項1之方法，其中該複數個電脈衝包含複數個正弦形脈衝。
11. 如請求項1之方法，其中在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間施加該複數個電脈衝之步驟在該目標區中誘導用以提供抗腫瘤作用之該電場。
12. 如請求項1之方法，其中在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間施加該複數個電脈衝之步驟在該目標區中誘導用以增加該受試者之血腦屏障之滲透性的該電場。
13. 如請求項1之方法，其中該至少一個第一電極元件包含第一電極元件陣列的第一子集，其中該至少一個第二電極元件包含第二電極元件陣列的第二子集，且其中該第二子集含有的電極元件為該第一子集之至少兩倍。
14. 一種用電場治療受試者之身體之目標區的設備，該設備包含： 信號產生器，其經組態以在至少一個第一電極元件與至少一個第二電極元件之間輸出複數個電脈衝，其中該複數個電脈衝具有極性以使得該至少一個第一電極元件作為陽極操作且該至少一個第二電極元件作為陰極操作， 其中該信號產生器進一步經組態以在該至少一個第一電極元件與該至少一個第二電極元件之間輸出電信號，該電信號具有極性以使得該至少一個第一電極元件作為該陰極操作且該至少一個第二電極元件作為該陽極操作，其中該電信號使該複數個電脈衝進行電荷平衡，且其中該電信號具有平均振幅，且 其中該複數個電脈衝之平均振幅為該電信號之該平均振幅的至少兩倍。
15. 如請求項14之設備，其進一步包含該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件， 其中該至少一個第一電極元件及該至少一個第二電極元件經組態以用於在該受試者的身體上或該受試者的身體中定位於該目標區之相對側上，其中該至少一個第一電極元件具有第一集體面積，且其中該至少一個第二電極元件具有第二集體面積，該第二集體面積為該第一集體面積之至少兩倍。
16. 如請求項15之設備，其中該複數個電脈衝之該平均振幅為該電信號之該平均振幅的至少四倍，且 其中該第二集體面積為該第一集體面積之至少四倍。
17. 如請求項14之設備，其中該複數個電脈衝具有每秒在50,000與1,000,000脈衝之間的脈衝重複率。
18. 如請求項17之設備，其中該複數個電脈衝包含至少1000組的電脈衝，各組包括至少1000個電脈衝，在鄰近組之間設置具有至少10 ms之持續時間之中斷，且其中該信號產生器經組態以在該中斷期間輸出該電信號。
19. 如請求項18之設備，其中該信號產生器經組態以在處於既定組電脈衝內之鄰近脈衝之間的時間間隔期間不輸出該電信號。
20. 如請求項18之設備，其中該信號產生器經組態以亦在處於既定組電脈衝內之鄰近脈衝之間的時間間隔期間輸出該電信號。
21. 如請求項14之設備，其中該複數個電脈衝包含複數個矩形脈衝。
22. 如請求項14之設備，其中該複數個電脈衝包含複數個正弦形脈衝。
23. 如請求項14之設備，其中該至少一個第一電極元件包含第一電極元件陣列之第一子集，其中該至少一個第二電極元件包含第二電極元件陣列之一第二子集，且其中該第二子集含有的電極元件為該第一子集之至少兩倍。