ES2901786T3 - Procedimiento y productos intermedios para la preparación de bilastina - Google Patents

Procedimiento y productos intermedios para la preparación de bilastina Download PDF

Info

Publication number
ES2901786T3
ES2901786T3 ES19742604T ES19742604T ES2901786T3 ES 2901786 T3 ES2901786 T3 ES 2901786T3 ES 19742604 T ES19742604 T ES 19742604T ES 19742604 T ES19742604 T ES 19742604T ES 2901786 T3 ES2901786 T3 ES 2901786T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
solvate
compound
acid
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19742604T
Other languages
English (en)
Inventor
Herrero Gonzalo Hernandez
Dominguez Neftalí Garcia
Poladura Pablo Moran
Garcia Tania Gonzalez
Gonzalez Alvaro Ganza
Cerdeiras Paloma Tato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Faes Farma SA
Original Assignee
Faes Farma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Faes Farma SA filed Critical Faes Farma SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2901786T3 publication Critical patent/ES2901786T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/39—Preparation of carboxylic acid esters by oxidation of groups which are precursors for the acid moiety of the ester
    • C07C67/42—Preparation of carboxylic acid esters by oxidation of groups which are precursors for the acid moiety of the ester by oxidation of secondary alcohols or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** o un solvato del mismo, en la que X es un grupo saliente; y R1 es alquilo C1-C6; que comprende la transposición oxidativa de un compuesto de fórmula (II) o un solvato del mismo **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento y productos intermedios para la preparación de bilastina
Campo de la invención
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de productos intermedios claves en la síntesis de bilastina y a nuevos productos intermedios en dicho procedimiento.
Antecedentes de la invención
La bilastina es un medicamento antihistamínico de segunda generación que se usa en el tratamiento de rinoconjuntivitis alérgica y urticaria.
Figure imgf000002_0001
Bilastina
En los últimos años se han dado a conocer varias síntesis de bilastina usando un compuesto de fórmula (III) como producto intermedio clave ya que proporciona una ruta de síntesis directa para la bilastina, minimizando la química con grupos protectores.
Figure imgf000002_0002
Por ejemplo, el documento WO 2009/102155 da a conocer la preparación de este producto intermedio clave haciendo reaccionar el compuesto 4 y metiltrimetilsilil dimetilcetena acetal (5) en presencia de un catalizador de paladio, t-Bu3P y ZnF2. Este producto intermedio clave se convierte luego en bilastina o bien mediante reacción con 1-(2-etoxietil)-2-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol (3a) seguido por hidrólisis del grupo éster o bien mediante reacción con 2-(4-piperidinil)-1H-benzoimidazol (7) seguido por alquilación del nitrógeno del bencimidazol e hidrólisis del grupo éster. Sin embargo, este enfoque de acoplamiento cruzado carece de interés industrial debido a la inestabilidad, la disponibilidad y el coste de la cetena acetal y la fosfina usadas en la etapa clave de la síntesis.
Figure imgf000002_0003
El documento CN 104151160 A se refiere a la síntesis de compuestos similares al producto intermedio clave (III), pero que carecen de un grupo saliente. El compuesto se sintetiza a través de la alquilación del compuesto de halobenceno (2) en presencia de un catalizador de paladio y una amida de litio. De nuevo, este enfoque usa reactivos organometálicos y una base de amida, que es muy inestable y cara.
Figure imgf000003_0001
El procedimiento para preparar bilastina dado a conocer en Synthetic Communications 2011, 41(9), 1394-1402 incluye la vinilación catalizada por paladio del bromuro de arilo (3) con vinil tributilestannano o con anhídrido vinilborónico seguido por hidroboración del estireno resultante (11). Este enfoque alternativo de acoplamiento cruzado usa en la primera etapa sintones de vinilo muy costosos y poco disponibles (y muy tóxico en el caso del compuesto de estaño). Además, la etapa de hidroxilación anti-Markovnikov se realiza usando el bien conocido e indeseable borano (gas muy tóxico e inflamable), que también socava su aplicabilidad industrial.
Figure imgf000003_0002
El documento CN 104326909 A y el documento CN 102675101 A se refieren a un procedimiento para la síntesis del producto intermedio clave (III), que comprende la acilación del ácido 2-metil-2-fenil-propanoico, o un éster del mismo, en presencia de un ácido de Lewis y la posterior reducción del grupo oxo. Este enfoque, aunque sea aplicable industrialmente, usa reactivos estequiométricos tanto en la etapa de acilación como de reducción e implica la generación de altas cantidades de residuos.
Figure imgf000003_0003
En general, los métodos dados a conocer en la técnica anterior para la preparación de compuestos de fórmula (III) según la presente invención requieren el uso de reactivos organometálicos, reactivos tóxicos, condiciones de reacción severas o tienen una baja productividad y, por tanto, no son adecuados para la producción industrial.
Por tanto, es necesario desarrollar un nuevo procedimiento para obtener compuestos de fórmula (III), que son productos intermedios clave en la síntesis de bilastina, que supere todos o parte de los problemas asociados con los procedimientos conocidos pertenecientes al estado de la técnica.
Sumario de la invención
La invención afronta el problema de proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de la fórmula (III) y productos intermedios de la misma.
A diferencia de los procedimientos de la técnica anterior, el procedimiento de la invención satisface las necesidades de la producción industrial. Permite preparar compuestos de fórmula (III) en ausencia de reactivos organometálicos y tóxicos, en tiempos de reacción cortos, es un procedimiento sencillo y de bajo coste y da lugar al producto deseado con una productividad muy alta.
Los inventores han encontrado que pueden obtenerse compuestos de fórmula (III) de una manera muy directa mediante acilación y posterior transposición oxidativa de materiales de partida fácilmente disponibles y económicos. Tal como se muestra en la sección experimental, este procedimiento no sólo evita el uso de reactivos muy tóxicos, inestables y/o caros, sino que también conduce a los compuestos de fórmula (III) en tiempos de reacción más cortos y con una productividad mayor que los procedimientos de la técnica anterior. Todas estas características hacen que el procedimiento de la invención sea muy rentable y, por tanto, muy adecuado para la producción a escala industrial. Los compuestos de fórmula (III) obtenidos mediante el procedimiento de la invención ya incluyen el grupo saliente necesario para la posterior reacción con el compuesto de piperidinilo y, por tanto, no requieren etapas de reacción adicionales para su uso en la preparación de bilastina.
Por tanto, en un primer aspecto la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000004_0001
o un solvato del mismo, en la que
X es un grupo saliente; y
R1 es alquilo C1-C6;
que comprende la transposición oxidativa de un compuesto de fórmula (II) o un solvato del mismo
Figure imgf000004_0002
En un segundo aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000004_0003
o un solvato del mismo, en la que X es un grupo saliente, como producto intermedio en la preparación de bilastina. En un tercer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II')
Figure imgf000004_0004
o un solvato del mismo, en la que X se selecciona de Cl, I, OMs, OTs y OTf.
Descripción detallada de la invención
El término “alquilo” se refiere a un derivado de alcano lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 (“alquilo Ci -Cq ), preferiblemente desde 1 hasta 3 (“alquilo C1-C3”), átomos de carbono y que está unido a la parte restante de la molécula a través de un enlace sencillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo. Preferiblemente, es metilo.
El término “arilo” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 10 (“arilo C6-C10”), preferiblemente 6 ó 10, átomos de carbono, que comprende 1 ó 2 núcleos aromáticos condensados entre sí. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo, etc. Preferiblemente, es fenilo.
El término “aril (C6-C1 o)-alquilo(C1-C6)” se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, sustituido con un grupo arilo, tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de tales grupos incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, etc. Preferiblemente, es bencilo.
El término “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, que contiene desde 1 hasta 6 (“haloalquilo C1-C6”), preferiblemente desde 1 hasta 3 (“haloalquilo C1-C3”), átomos de carbono, en el que al menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, CF3 , CCl3, CHF2 , CF2CF3. Preferiblemente, es -CF3.
El término “halógeno” se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
El término “grupo saliente” se refiere a un grupo funcional o a un átomo que puede desplazarse por otro grupo funcional en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleófila. Los grupos salientes adecuados se conocen bien en la técnica. En una realización particular, el grupo saliente se selecciona de halógeno, alquil(C1-C6)-sulfonatos, haloalquil(C1-C6)-sulfonatos y alquil(C1-C6)-aril (C6-C1 o)-sulfonatos, tales como cloro, bromo, yodo, mesilato (OMs), triflato (OTf), tosilato (OTs) y similares.
La invención también se refiere a “sales” de los compuestos descritos en la presente descripción. A modo de ilustración, dichas sales pueden ser sales de adición de ácido, sales de adición de base o sales metálicas, y pueden sintetizarse a partir de los compuestos originales que contienen un resto básico o ácido por medio de procedimientos químicos convencionales conocidos en la técnica. Tales sales se preparan generalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de dichos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Se prefieren generalmente medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, acetona, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos ilustrativos de dichas sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido inorgánico tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc., sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato, trifluoroacetato, alcanforsulfonato, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales de adición de base incluyen sales de base inorgánica tales como, por ejemplo, sales de amonio, y sales de base orgánica tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, W,A/-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glutamina, sales básicas de aminoácidos, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio. En una realización particular, la sal es una sal de adición de ácido, tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, trifluoroacetato o alcanforsulfonato. Preferiblemente, se selecciona de sal de HCl, HBr, H3PO4, H2SO4, MsOH, pTsOH, TFA, citrato y fumarato.
Del mismo modo, los compuestos descritos en la presente descripción pueden obtenerse o usarse como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos, alcoholatos, etc.), incluyéndose ambas formas dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en el estado de la técnica. Preferiblemente, el solvato es un hidrato.
El término “disolvente orgánico” incluye, por ejemplo, éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, Et2O, iP^O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo, pentano, hexano, heptano), disolventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, clorobenceno), disolventes aromáticos (por ejemplo, tolueno, xileno), cetonas (por ejemplo, acetona, butanona, pentanona, metil etil cetona, etil isopropil cetona), ésteres (por ejemplo, EtOAc, iPrOAc), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo), amidas (por ejemplo, DMF, DMA, HMPA, NMP), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, sec-butanol, tbutanol), sulfóxidos (DMSO) y mezclas de los mismos.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000005_0001
o un solvato del mismo, en la que
X es un grupo saliente; y
R1 es alquilo C1-C6;
que comprende la transposición oxidativa de un compuesto de fórmula (II) o un solvato del mismo
Figure imgf000006_0001
En una realización, X se selecciona de Cl, Br, I, OMs, OTs y OTf. Preferiblemente, X se selecciona de Cl, Br e I; más preferiblemente de Cl y Br; incluso más preferiblemente X es Cl.
En otra realización preferida, R1 es alquilo C1-C3; preferiblemente Me o Et; incluso más preferiblemente R1 es Me. En una realización particular, el procedimiento de la invención comprende:
(a) acilación de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000006_0002
o un solvato del mismo, en la que X es un grupo saliente, para proporcionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000006_0003
o un solvato del mismo, y
(b) transposición oxidativa de un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000006_0004
o un solvato del mismo, en la que R1 es alquilo C1-C6.
En una realización, X se selecciona de Cl, Br e I y R1 es alquilo C1-C3.
Aunque los compuestos de fórmula (II) contienen un grupo saliente en la posición beta con respecto al anillo aromático, los inventores han encontrado que la transposición oxidativa de estos compuestos tiene lugar de manera muy eficiente (por ejemplo, Olah et al., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5168-5172, notifican la inestabilidad de este tipo de compuestos en condiciones ácidas). Por consiguiente, este procedimiento permite preparar compuestos de fórmula (III) de una manera muy directa.
Además, los inventores han encontrado que el procedimiento de la invención conduce a compuestos de fórmula (III) con alto rendimiento y tiempos de reacción cortos. No requiere el uso de reactivos organometálicos o tóxicos, es sencillo y de bajo coste y da lugar al producto deseado con una productividad muy alta. Por consiguiente, este procedimiento es muy adecuado para la producción a escala industrial.
En una realización particular, el procedimiento de la invención comprende además convertir el compuesto de fórmula (III), o un solvato del mismo, en bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
Los compuestos de fórmula (III) pueden convertirse en bilastina a través de procedimientos conocidos de la técnica anterior (por ejemplo, documento WO 2009/102155, documento CN 104326909 A, documento CN 102675101 A, Synthetic Communications 2011,41(9), 1394-1402).
En una realización particular, convertir el compuesto de fórmula (III), o un solvato del mismo, en bilastina, o una sal o un solvato de la misma, comprende:
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000007_0001
o un solvato del mismo, en la que X y R1 son tal como se definieron anteriormente,
con un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000007_0002
o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 se selecciona de H y -ChhChhOEt;
para proporcionar un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000007_0003
o una sal o un solvato del mismo; y
(d) convertir el compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
Cuando R2 en el compuesto de fórmula (IV), o una sal o un solvato del mismo, es CH2CH2OEt, se obtiene un compuesto de fórmula (V), en la que R2 es CH2CH2OEt, después de la etapa (c). En este caso, la etapa (d) comprende la hidrólisis del grupo éster en el compuesto de fórmula (V), en la que R2 es CH2CH2OEt, o una sal o un solvato del mismo, para proporcionar bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
Cuando R2 en el compuesto de fórmula (IV), o una sal o un solvato del mismo, es H, se obtiene un compuesto de fórmula (V), en la que R2 es H, después de la etapa (c). En este caso, la etapa (d) comprende:
(d1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es H, con un compuesto de fórmula (VI)
y x \^ O E t
(VI)
en la que Y es un grupo saliente,
para proporcionar un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es -CH2CH2OEt; y (d2) someter a hidrólisis el grupo éster en el compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es -CH2CH2OEt, para proporcionar bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
En una realización, Y se selecciona de Cl, Br, I, OMs, OTs y OTf.
Los inventores han encontrado sorprendentemente que la reacción del compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es H, con un compuesto de fórmula (VI), tal como se definió anteriormente, puede llevarse a cabo en condiciones de reacción que también hidrolizan el grupo éster, dando lugar directamente de ese modo a bilastina, o una sal o un solvato de la misma, a partir del compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es H.
De este modo, cuando la hidrólisis del grupo éster en el compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, tiene lugar en las condiciones de reacción usadas para la etapa (d1), se obtiene la bilastina de una manera muy directa: sólo 4 etapas de síntesis desde el compuesto de partida de fórmula (I).
Sorprendentemente, dicho procedimiento tiene lugar de un modo muy eficiente, conduciendo directamente a bilastina con rendimiento y pureza altos y evitando la necesidad de una etapa de hidrólisis adicional, a diferencia de otros procedimientos de la técnica anterior.
En una realización particular, las etapas (d1) y (d2) se llevan a cabo en un procedimiento en un solo recipiente. Es decir, ambas etapas se llevan a cabo en el mismo recipiente de reacción o el mismo reactor sin el aislamiento del producto intermedio de fórmula (V), en la que R2 es -CH2CH2OEt. Esto evita la necesidad de un largo procedimiento de separación y la purificación del producto intermedio. Por consiguiente, dicho procedimiento en un solo recipiente acorta el número de etapas de reacción necesarias en total para obtener bilastina, y ahorra tiempo y recursos.
En una realización adicional, la hidrólisis del grupo éster en el compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, tiene lugar en las condiciones de reacción usadas para la etapa (d1). En este caso, se obtiene directamente bilastina, o una sal o un solvato de la misma, a partir de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es H.
Por tanto, en una realización adicional de la invención, la etapa (d) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es H, con un compuesto de fórmula (VI)
Y x \^ Q E t
(VI)
en la que Y es un grupo saliente,
y someter a hidrólisis el grupo éster en un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, para proporcionar bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
En este caso, tanto la reacción con el compuesto de fórmula (VI) como la hidrólisis del grupo éster tienen lugar en una sola etapa de reacción.
En otra realización, se aísla el compuesto obtenido después de la etapa (d1), y opcionalmente se purifica, antes de realizar la etapa (d2).
Según otra realización de la invención, convertir el compuesto de fórmula (III), o un solvato del mismo, en bilastina, o una sal o un solvato de la misma, comprende:
(c') someter a hidrólisis un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000008_0001
o un solvato del mismo, en la que X y R1 son tal como se definieron anteriormente,
para proporcionar un compuesto de fórmula (III')
Figure imgf000008_0002
o una sal o un solvato del mismo;
(d') hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III'), o una sal o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000009_0001
o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 se selecciona de H y -ChhChhOEt;
para proporcionar un compuesto de fórmula (V')
Figure imgf000009_0002
o una sal o un solvato del mismo; y
(e') si fuese necesario, convertir el compuesto de fórmula (V'), o una sal o un solvato del mismo, en bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
La etapa (e') es necesaria si R2 en el compuesto de fórmula (IV) es H.
De lo contrario, cuando R2 en el compuesto de fórmula (IV) es -CH2CH2OEt, se obtiene la bilastina después de la etapa (d'). En este caso, el procedimiento mencionado anteriormente para convertir el compuesto de fórmula (III) en bilastina sólo comprende las etapas (c') y (d').
Cuando R2 en el compuesto de fórmula (IV), o una sal o un solvato del mismo, es H, se obtiene un compuesto de fórmula (V'), en la que R2 es H, después de la etapa (d'). En este caso, la etapa (e') comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V'), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es H, con un compuesto de fórmula (VI)
y x \^ O E t
(VI)
en la que Y es un grupo saliente, para proporcionar bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
En una realización, Y se selecciona de Cl, Br, I, OMs, OTs y OTf.
Preferiblemente, los procedimientos para preparar bilastina según la invención comprenden las etapas dadas a conocer anteriormente (etapas (a) a (d) o etapas (a) a (e')) en un orden secuencial sin etapas de reacción adicionales (por ejemplo, protección o desprotección de grupos funcionales). Es decir, en una realización preferida, los procedimientos para preparar bilastina según la invención consisten en las etapas de reacción dadas a conocer anteriormente (etapas (a) a (d) o etapas (a) a (e')). A menos que se especifique de otro modo, el procedimiento puede incluir etapas de aislamiento y purificación después de alguna o todas de estas etapas de reacción.
Transposición oxidativa de un compuesto de fórmula (II)
En una realización, la transposición oxidativa de un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (III), o un solvato del mismo, se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante y un ortoéster de trialquilo C1-C6, o un alcanol C1-C6, o una mezcla de los mismos.
En una realización, el ortoéster de trialquilo C1-C6 se selecciona de ortoéster de trimetilo y trietilo.
En una realización particular, el ortoéster de trietilo-trimetilo se selecciona de ortoformiato de trietilo-trimetilo.
En una realización, el alcanol C1-C6 se selecciona de MeOH y EtOH.
Preferiblemente, el ortoéster de trialquilo C1-C6, el alcanol C1-C6 o la mezcla de los mismos se usa como disolvente de la reacción.
Los agentes oxidantes adecuados incluyen agentes oxidantes de yodo, tales como I2, ICI, ICI3, HIO3 , PhI(OAc)2, PhI(OCOCF3)2, PhI(OTf)2, PhI(OH)OTs, PhIO, NIS, IBX, DMP. En una realización, el agente oxidante se selecciona de I2 , ICl, HIO3 y PhI(OAc)2.
En una realización particular, el agente oxidante está presente en una cantidad de desde 1,0 hasta 10,0 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II); preferiblemente desde 1,0 hasta 5,0, más preferiblemente desde 1,0 hasta 3,0 equivalentes molares.
En una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido. Los ácidos adecuados que pueden usarse como catalizar incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido alcanforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido málico. En una realización particular, el ácido se selecciona de HCl, HBr, H3PO4, H2SO4, MsOH, pTsOH y TFA. Preferiblemente, es H2SO4 o HCl.
Preferiblemente, el catalizador ácido se genera in situ a partir de un precursor de ácido. Por tanto, en una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de un precursor de ácido. Los precursores de ácido adecuados se conocen bien por el experto e incluyen cloruro de alquil-ácido o cloroformiato de alquilo, tal como, por ejemplo, cloruro de 2,2-dimetilpropionilo, cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de propilo, cloroformiato de bencilo, cloroformiato de triclorometilo. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de un precursor de ácido clorhídrico, tal como cloruro de 2,2-dimetilpropionilo o cloroformiato de etilo.
En una realización particular, el ácido está presente en una cantidad de desde 0,01 hasta 0,9 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II); preferiblemente desde 0,05 hasta 0,6, más preferiblemente desde 0,1 hasta 0,5 equivalentes molares.
En una realización, la reacción se realiza a una temperatura de entre -20°C y 150°C, preferiblemente a una temperatura de entre 20°C y 130°C, preferiblemente entre 20°C y 100°C.
En una realización de la invención, la transposición oxidativa se lleva a cabo en presencia de un ortoéster de trialquilo C1-C6, un alcanol C1-C6 o una mezcla de los mismos, un agente oxidante y un catalizador ácido.
En una realización particular, la transposición oxidativa se lleva a cabo en presencia de un ortoéster de trialquilo C1-C6 , un agente oxidante de yodo y un catalizador ácido.
En una realización particular, la reacción se lleva a cabo en ausencia de disolvente (distinto de los reactivos usados para la reacción). Preferiblemente, se usa el ortoéster de trialquilo C1-C6 como disolvente de la reacción.
En otra realización, la transposición oxidativa se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el disolvente orgánico se selecciona de éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, THF, 2-metil-THF), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo, pentano, hexano, heptano), disolventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, clorobenceno), disolventes aromáticos (por ejemplo, tolueno, xileno), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, sec-butanol, t-butanol) y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente orgánico es un alcohol; más preferiblemente un alcanol C1-6, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, sec-butanol, t-butanol; incluso más preferiblemente es metanol. En una realización, la transposición oxidativa se lleva a cabo en presencia de ortoformiato de trimetilo (TMOF), un agente oxidante de yodo y un catalizador ácido.
En otra realización, la transposición oxidativa se lleva a cabo en presencia de ortoformiato de trimetilo (TMOF), un agente oxidante de yodo, un catalizador ácido y un disolvente orgánico.
En otra realización, la transposición oxidativa se lleva a cabo en presencia de ortoformiato de trimetilo (TMOF), un agente oxidante de yodo seleccionado de I2, ICl, HIO3 y PhI(OAc)2, y un ácido seleccionado de HCl, HBr, H3PO4, H2SO4, MsOH, pTsOH y TFA.
En una realización adicional, la transposición oxidativa se lleva a cabo en presencia de ortoformiato de trimetilo (TMOF), un agente oxidante de yodo seleccionado de I2, ICl, HIO3 y PhI(OAc)2 , un ácido seleccionado de HCl, HBr, H3PO4, H2SO4, MsOH, pTsOH y TFA, y un disolvente orgánico.
En una realización adicional, la transposición oxidativa se lleva a cabo en presencia de ortoformiato de trimetilo (TMOF), un agente oxidante de yodo seleccionado de I2 , ICl, HIO3 y PhI(OAc)2, un ácido seleccionado de H2SO4 y HCl.
En otra realización, la transposición oxidativa se lleva a cabo en presencia de ortoformiato de trimetilo (TMOF), un agente oxidante de yodo seleccionado de I2, ICl, HIO3 y PhI(OAc)2, un ácido seleccionado de H2SO4 y HCl, y un disolvente orgánico.
Acilación de un compuesto de fórmula (I)
La acilación de un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, se lleva a cabo en presencia de un agente acilante adecuado. En una realización, el agente acilante se selecciona de (iPrCO)2O y un compuesto de fórmula iPrCO-Z, en la que Z se selecciona de OH, Cl, Br e I. Preferiblemente, el agente acilante es iPrCO-Cl.
En una realización particular, el agente acilante está presente en una cantidad de desde 1,0 hasta 10,0 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (I); preferiblemente desde 1,0 hasta 5,0, más preferiblemente desde 1.0 hasta 3,0 equivalentes molares.
En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido prótico y/o un ácido de Lewis. El ácido prótico y de Lewis adecuados para la acilación de Friedel Crafts se conocen en la técnica anterior. En una realización, el ácido se selecciona de AlCh , AlBr3 , FeCh , FeBr3 , BF3 , BBr3, BCh , ZnO, ZnCl2, ZnBr2 , TiCU, SnCU, SiCl4, POCl3, FeSO4 e hidratos o solvato del mismo, HCl, H2SO4, H3PO4, HCO4, HBF4, ClSO3H, MsOH y TfOH. Preferiblemente, el ácido es AlCh.
En una realización particular, el ácido está presente en una cantidad de desde 0,1 hasta 10,0 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (I); preferiblemente desde 0,1 hasta 5,0, más preferiblemente desde 0,5 hasta 3.0 equivalentes molares.
En una realización particular, la reacción de acilación se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éteres, disolventes hidrocarbonados, disolventes halogenados, disolventes aromáticos, cetonas, ésteres y mezclas de los mismos. En una realización, el disolvente es un disolvente hidrocarbonado, tal como pentano, hexano o heptano. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico apolar, tal como un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano), un disolvente hidrocarbonado (por ejemplo, pentano, hexano, heptano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo) o un disolvente aromático (por ejemplo, tolueno, xileno).
En otra realización preferida, la reacción se lleva a cabo sin disolvente, es decir, en ausencia de un disolvente.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo sin disolvente o en presencia de un disolvente orgánico apolar.
En una realización, la reacción se realiza a una temperatura de entre -78°C y 100°C, preferiblemente a una temperatura de entre -20°C y 60°C, preferiblemente entre 0°C y 40°C.
En una realización particular, la reacción de acilación se lleva a cabo en presencia de un agente acilante adecuado y un ácido.
En otra realización, la reacción de acilación se lleva a cabo en presencia de un agente acilante que se selecciona de (iPrCO)2O y un compuesto de fórmula iPrCO-Z, en la que Z se selecciona de OH, Cl, Br e I, y un ácido prótico y/o un ácido de Lewis.
En una realización preferida, la reacción de acilación se lleva a cabo en presencia de iPrCO-Cl y AlCh.
Reacción de un compuesto de fórmula (III) o (III’) con un compuesto de fórmula (IV)
La reacción de un compuesto de fórmula (III) o (III') con un compuesto de fórmula (IV) para proporcionar un compuesto de fórmula (V) o (V'), respectivamente, puede llevarse a cabo tal como se dio a conocer previamente en la técnica anterior.
En una realización particular de la invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base y un disolvente orgánico.
Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas y orgánicas, tales como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo, Na2CO3 , K2CO3, Cs2CO3, U2CO3 , NaHCO3 , KHCO3, CsHCO3 , LHCO3), un fosfato de metal alcalino (por ejemplo, Na3PO4, K3PO4, Na2HPO4, K2HPO4, NaH2PO4, KH2PO4), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOMe, KOMe, NaOEt, KOEt, NaOtBu, KOtBu), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, kOh , LiOH, CsOH), una amina alifática o aromática (por ejemplo, Me2NH, Et2NH, iPr2NH, Bu2NH, Me3N, Et3N, Bu3N, iPr2EtN, N-metilmorfolina, piridina, DMAP, anilina, N,N-dimetilanilina). Preferiblemente, la base es una base inorgánica, más preferiblemente es un carbonato, bicarbonato o fosfato de metal alcalino.
En una realización, el disolvente orgánico es un disolvente orgánico polar, tal como THF, una cetona (por ejemplo, acetona, butanona, pentanona, metil etil cetona, etil isopropil cetona), un éster (por ejemplo, EtOAc, iPrOAc), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo), una amida (por ejemplo, DMF, DMA, HMPA, NMP), un sulfóxido (DMSO), alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, sec-butanol, t-butanol) o mezclas de los mismos. En una realización adicional, el disolvente orgánico es un disolvente orgánico aprótico polar, tal como THF, una cetona (por ejemplo, acetona, butanona, pentanona, metil etil cetona, etil isopropil cetona), un éster (por ejemplo, EtOAc, iPrOAc), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo), una amida (por ejemplo, DMF, d Ma , HMPA, NMP), un sulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos.
En una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica y un disolvente orgánico aprótico polar.
En una realización, la reacción se realiza a una temperatura de entre 20°C y 180°C, preferiblemente a una temperatura de entre 20°C y 160°C, preferiblemente entre 50°C y 150°C.
Reacción de un compuesto de fórmula (V) o (V), en la que R2 es H, con un compuesto de fórmula (VI)
La reacción de un compuesto de fórmula (V) o (V'), en la que R2 es H, con un compuesto de fórmula (VI) para proporcionar un compuesto de fórmula (V), en la que R2 es -CH2CH2OEt, o bilastina, respectivamente, puede llevarse a cabo tal como se dio a conocer previamente en la técnica anterior.
En una realización particular de la invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base y un disolvente orgánico.
Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas y orgánicas, tales como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo, Na2cO 3 , K2CO3, Cs2CO3, U2CO3 , NaHCO3 , KHCO3, CsHCO3 , LHCO3), un fosfato de metal alcalino (por ejemplo, Na3PO4, K3PO4, Na2HPO4, K2HPO4, NaH2PO4, KH2PO4), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOMe, KOMe, NaOEt, KOEt, NaOtBu, KOtBu), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, kOh , LiOH, CsOH), una amina alifática o aromática (por ejemplo, Me2NH, Et2NH, iPr2NH, Bu2NH, Me3N, Et3N, Bu3N, iPr2EtN, N-metilmorfolina, piridina, DMAP, anilina, N,N-dimetilanilina). Preferiblemente, la base es una base inorgánica; más preferiblemente un hidróxido o alcóxido de metal alcalino; incluso más preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, tal como NaOH, KOH, LiOH o CsOH.
En una realización, el disolvente orgánico es un disolvente orgánico polar, tal como THF, una cetona (por ejemplo acetona, butanona, pentanona, metil etil cetona, etil isopropil cetona), un éster (por ejemplo, EtOAc, iPrOAc), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo), una amida (por ejemplo, DMF, DMA, HMPA, NMP), un sulfóxido (DMSO), alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, sec-butanol, t-butanol) o mezclas de los mismos. En una realización adicional, el disolvente orgánico es un disolvente orgánico aprótico polar, tal como THF, una cetona (por ejemplo, acetona, butanona, pentanona, metil etil cetona, etil isopropil cetona), un éster (por ejemplo, EtOAc, iPrOAc), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo), una amida (por ejemplo, DMF, d Ma , HMPA, NMP), un sulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos.
En una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, y un disolvente orgánico polar.
En una realización, la reacción se realiza a una temperatura de entre 0°C y 180°C, preferiblemente a una temperatura de entre 20°C y 160°C, preferiblemente entre 30°C y 100°C.
En una realización preferida de la invención, la hidrólisis del grupo éster para dar el ácido carboxílico tiene lugar en las condiciones de reacción para hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) en la que R2 es H con un compuesto de fórmula (VI). En este caso, se obtiene directamente la bilastina, o una sal o un solvato de la misma, sin la necesidad de ninguna etapa de reacción adicional. En una realización particular, esto se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, KOH o NaOH), y un disolvente orgánico polar (por ejemplo, DMSO).
Hidrólisis del grupo éster
La hidrólisis del grupo éster en un compuesto de fórmula (V) en la que R2 es -CH2CH2OEt o en un compuesto de fórmula (III) para proporcionar bilastina o un compuesto de fórmula (III'), respectivamente, puede llevarse a cabo tal como se dio a conocer previamente en la técnica anterior.
En una realización, la reacción se lleva a cabo mediante hidrólisis ácida o básica. En una realización particular, la hidrólisis se lleva a cabo con un ácido o una base calentando. Los ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, HCl, HBr, HF, HCO4, H2SO4, HNO3 , H3PO4, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico y ácido succínico, preferiblemente HCl, HBr y H2SO4. Las bases adecuadas incluyen carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino (por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Li2CO3, NaHCO3, KHCO3, CsHCO3, LHCO3), fosfatos de metal alcalino (por ejemplo, Na3PO4, K3PO4, Na2HPO4, K2HPO4, NaH2PO4, KH2PO4), alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, NaOMe, KOMe, NaOEt, KOEt, NaOtBu, KOtBu) e hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH, LiOH, CsOH). Preferiblemente, la base es un hidróxido o alcóxido de metal alcalino; más preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, tal como NaOH, KOH, LiOH o CsOH.
En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de agua, un disolvente orgánico o mezclas de los mismos.
En una realización particular, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente orgánico polar tal como THF, una cetona (por ejemplo, acetona, butanona, pentanona, metil etil cetona, etil isopropil cetona), un éster (por ejemplo, EtOAc, iPrOAc), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo), una amida (por ejemplo, DMF, DMA, HMPA, NMP), un sulfóxido (DMs O), alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, sec-butanol, t-butanol) o mezclas de los mismos.
En una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, y un disolvente orgánico polar.
En una realización, la reacción se realiza a una temperatura de entre 0°C y 180°C, preferiblemente a una temperatura de entre 20°C y 160°C, preferiblemente entre 30°C y 100°C.
En una realización preferida, la hidrólisis del grupo éster tiene lugar en las condiciones básicas usadas en la reacción del compuesto de fórmula (V), en la que R2 es H, con un compuesto de fórmula (VI), de modo que se obtiene directamente la bilastina, o una sal o un solvato de la misma, en una sola etapa de reacción a partir del compuesto de fórmula (V), en la que R2 es H, o una sal o un solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000013_0001
o un solvato del mismo, en la que X es un grupo saliente, como producto intermedio en la preparación de bilastina. En una realización, X se selecciona de Cl, Br, I, OMs, OTs y OTf; preferiblemente X es Cl o Br; más preferiblemente X es Cl.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (
Figure imgf000013_0002
o un solvato del mismo, en la que X se selecciona de Cl, I, OMs, OTs y OTf.
En una realización preferida, X es Cl.
Debe entenderse que el alcance de la presente divulgación incluye todas las posibles combinaciones de realizaciones dadas a conocer en el presente documento.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparación de 1-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-metilpropan-1-ona
Figure imgf000013_0003
En un recipiente de reacción se enfrió iPrCOCl (8,2 g) hasta 9°C y se mezcló con AlCh (5,2 g). Se añadió gota a gota 2-cloroetilbenceno (4,3 g) y se agitó la mezcla durante 60 minutos, se vertió sobre HCl 1 M (50 mL) a 0°C. Se añadió TBME (10 mL) y se agitó la mezcla. Se lavó la fase orgánica con NaOH 1 M (25 mL), se separó, se deshidrató con sulfato de sodio anhidro y luego se condensó, y se retiró el disolvente a vacío. Se obtuvieron 7,4 g de 1-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-metilpropan-1-ona con un rendimiento del 100% y una pureza del 90%.
Ejemplo 2: Preparación de éster metílico de ácido 2-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-metil-propiónico
Figure imgf000013_0004
En un matraz de fondo redondo con un condensador de reflujo, se añadió ICI (9,6 mL) a una disolución de 1-[4-(2-cIoro-etiI)-feniI]-2-metiI-propan-1-ona (13,42 g) en TMOF (55 mL). Se hizo reaccionar la mezcla con bastante vigorosidad en una reacción exotérmica. Después de unos pocos minutos, cuando se detuvo el burbujeo y el reflujo, se enfrió la mezcla y se realizó el tratamiento final de la siguiente manera: se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (120 mL) y se extrajo con diclorometano (80 mL x 3). Se lavó la fase orgánica con una disolución de Na2S2O3 (10%, 150 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se obtuvieron 15,03 g de éster metílico de ácido 2-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-metil-propiónico con un rendimiento del 98% y una pureza del 85%.
Ejemplo 3: Preparación de éster metílico de ácido 2-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-metil-propiónico
Figure imgf000014_0001
Se añadió I2 (794 mg) a un matraz de fondo redondo con 1-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-metil-propan-1-ona (200 mg) en TMOF (913 |j L). Se agitó la mezcla durante cinco minutos antes de añadir ácido sulfúrico (22 j L). En este momento, se calentó el recipiente a 80°C. Después de 1 hora, se logró el tratamiento final mediante la adición de una disolución de NaHCO3 (5 mL) y luego extracción con diclorometano (5 mL x 3). Se lavó la fase orgánica con una disolución de Na2S2O3 (20 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se obtuvieron 0,226 g de éster metílico de ácido 2-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-metil-propiónico con un rendimiento del 99% y una pureza del 86%.
Ejemplo 4: Preparación de éster metílico de ácido 2-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-metil-propiónico
Se disolvió I2 (290 mg) en 1,65 ml de una disolución 0,23 M de HCl en MeOH. Se mezcló con 1-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-metil-propan-1-ona (200 mg) y con TMOF (400 mg). Se calentó la mezcla a 100°C durante 10 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre 5 mL de una disolución de Na2S2O3. Se extrajo la mezcla con DCM (2 x 5 mL). Se lavó la fase orgánica con una disolución de Na2S2O3 (5 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se obtuvieron 0,220 g de éster metílico de ácido 2-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-metil-propiónico con un rendimiento del 96% y una pureza del 70%.
Alternativamente, también se obtuvo éster metílico de ácido [4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-metil-propiónico como en el ejemplo 4 pero usando cloroformiato de etilo como la fuente de ácido en lugar de la disolución de HCl en MeOH. Comparación de productividad
En la siguiente tabla se compara la productividad y los tiempos de ciclo de procedimiento del procedimiento de la invención con aquellos de los ejemplos mejores o más similares de la técnica anterior. La productividad se refiere a la cantidad de producto de fórmula (III) obtenida en base a la cantidad total de materiales de partida, reactivos y disolventes usados en el procedimiento. Esto es una medición de la rentabilidad de un procedimiento y, por tanto, es de gran importancia para la producción a escala industrial.
Figure imgf000014_0002
[a] La patente CN 102675101 A no contiene un procedimiento experimental detallado.
[b] Medición de la suma de las cantidades de materiales de partida, reactivos y disolventes usados en las etapas de reacción. Los disolventes y las disoluciones usados durante el tratamiento final no se tienen en cuenta.
[c] Considerando los tiempos de reacción, sin tratamiento final.
[d] Considerando una concentración 1 M en tolueno (presentación comercial típica) ya que no hay datos de volumen de disolvente.
Tal como se muestra anteriormente, el procedimiento de la invención permite la preparación de compuestos de fórmula (III) con una productividad muy alta y tiempos de reacción cortos. Por consiguiente, este procedimiento es muy rentable y, por tanto, muy adecuado para la producción industrial. Además, el procedimiento no requiere el uso de reactivos organometálicos o muy tóxicos, tal como en otros procedimientos de la técnica anterior. Finalmente, los compuestos de fórmula (III) resultantes ya incluyen el grupo saliente necesario para la posterior reacción con el compuesto de piperidinilo y, por tanto, no requiere etapas de reacción adicionales para su uso en la preparación de bilastina.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000016_0001
o un solvato del mismo, en la que
X es un grupo saliente; y
R1 es alquilo C1-C6;
que comprende la transposición oxidativa de un compuesto de fórmula (II) o un solvato del mismo
Figure imgf000016_0002
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende:
(a) acilación de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000016_0003
o un solvato del mismo, en la que X es un grupo saliente, para proporcionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000016_0004
o un solvato del mismo, y
(b) transposición oxidativa de un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000016_0005
o un solvato del mismo, en la que R1 es alquilo C1-C6.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el queX se selecciona de Cl, Br, I, OMs, OTs y OTf.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la transposición oxidativa se lleva a cabo en presencia de un ortoéster de trialquilo C1-C6, un alcanol C1-C6 o una mezcla de los mismos, un agente oxidante y un catalizador ácido.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el agente oxidante es un agente oxidante de yodo, tal como I2, ICl, ICla, HIO3, PhI(OAc)2, PhI(OCOCF3)2, PhI(OTf)2, PhI(OH)OTs, PhIO, NIS, IBX o DMP.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, en el que el catalizador ácido se selecciona de ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido alcanforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido málico.
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que la acilación se lleva a cabo en presencia de un agente acilante seleccionado de (iPrCO)2O y un compuesto de fórmula iPrCO-Z, en la que Z se selecciona de OH, Cl, Br e I.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que la acilación se lleva a cabo en presencia de un ácido prótico y/o un ácido de Lewis.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende convertir el compuesto de fórmula (III), o un solvato del mismo, en bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además:
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000017_0001
o un solvato del mismo, en la que
X es un grupo saliente; y
R1 es alquilo C1-C6;
con un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000017_0002
o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 se selecciona de H y -CH2CH2OEt;
para proporcionar un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000017_0003
o una sal o un solvato del mismo; y
(d) convertir el compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que R2 en los compuestos de fórmula (IV) y (V) es -CH2CH2OEt y la etapa (d) comprende la hidrólisis del grupo éster en el compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, para proporcionar bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que R2 en los compuestos de fórmula (IV) y (V) es H y la etapa (d) comprende:
(d1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es H, con un compuesto de fórmula (VI)
y x \^ O E t
(VI)
en la que Y es un grupo saliente,
para proporcionar un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es -CH2CH2OEt; y
(d2) someter a hidrólisis el grupo éster en el compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es -CH2CH2OEt, para proporcionar bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 12, en el que la etapa (d) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 es H, con un compuesto de fórmula (VI)
y x \^ O E t
(VI)
en la que Y es un grupo saliente,
y someter a hidrólisis el grupo éster en un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, para proporcionar bilastina, o una sal o un solvato de la misma, en una sola etapa de reacción.
14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además:
(c') someter a hidrólisis un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000018_0001
o un solvato del mismo, en la que
X es un grupo saliente; y
R1 es alquilo C1-C6;
para proporcionar un compuesto de fórmula (III')
Figure imgf000018_0002
o una sal o un solvato del mismo;
(d') hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III'), o una sal o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000018_0003
o una sal o un solvato del mismo, en la que R2 se selecciona de H y -CH2CH2OEt;
para proporcionar un compuesto de fórmula (V')
Figure imgf000019_0001
o una sal o un solvato del mismo; y
(e') si fuese necesario, convertir el compuesto de fórmula (V'), o una sal o un solvato del mismo, en bilastina, o una sal o un solvato de la misma.
15. Compuesto de fórmula (II')
Figure imgf000019_0002
o un solvato del mismo, en la que X se selecciona de Cl, I, OMs, OTs y OTf.
ES19742604T 2018-07-24 2019-07-23 Procedimiento y productos intermedios para la preparación de bilastina Active ES2901786T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18382556.1A EP3599235A1 (en) 2018-07-24 2018-07-24 Process and intermediates for the preparation of bilastine
PCT/EP2019/069772 WO2020020873A1 (en) 2018-07-24 2019-07-23 Process and intermediates for the preparation of bilastine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2901786T3 true ES2901786T3 (es) 2022-03-23

Family

ID=63103892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19742604T Active ES2901786T3 (es) 2018-07-24 2019-07-23 Procedimiento y productos intermedios para la preparación de bilastina

Country Status (27)

Country Link
US (1) US11370742B2 (es)
EP (2) EP3599235A1 (es)
JP (1) JP7145312B2 (es)
KR (1) KR20210038905A (es)
CN (1) CN112469709A (es)
AU (1) AU2019311251B2 (es)
BR (1) BR112021001179A2 (es)
CA (1) CA3107879A1 (es)
CL (1) CL2021000171A1 (es)
CO (1) CO2021000940A2 (es)
CY (1) CY1124909T1 (es)
EA (1) EA202190346A1 (es)
EC (1) ECSP21008461A (es)
ES (1) ES2901786T3 (es)
HR (1) HRP20211994T1 (es)
HU (1) HUE056822T2 (es)
LT (1) LT3826997T (es)
MA (1) MA53370B1 (es)
MX (1) MX2021000924A (es)
PE (1) PE20211243A1 (es)
PH (1) PH12021550144A1 (es)
PL (1) PL3826997T3 (es)
PT (1) PT3826997T (es)
SG (1) SG11202100576WA (es)
SI (1) SI3826997T1 (es)
WO (1) WO2020020873A1 (es)
ZA (1) ZA202101214B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112110893A (zh) * 2020-10-28 2020-12-22 山东齐环医药科技有限公司 一种比拉斯汀的制备方法
WO2022214921A1 (en) * 2021-04-10 2022-10-13 Ocimum Labs Private Limited An improved process for the preparation of intermediates used in the preparation of antihistamine agent
WO2023037184A2 (en) * 2021-08-19 2023-03-16 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Novel process for the preparation of bilastine and intermediates thereof
CN117024313A (zh) * 2023-08-09 2023-11-10 重庆恩联生物科技有限公司 一种比拉斯汀中间体2-甲基-2-{4-[2-甲基-4-磺酰氧基-乙基]苯基}丙酸甲酯的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52108943A (en) * 1976-03-10 1977-09-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Alkyl phenyl ketone derivative
WO2009050116A2 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Basf Se Adhesion promoting photoinitiators for uv cured coatings over metal surfaces
WO2009102155A2 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Yuhan Corporation Process for preparation of 2-methyl-2´-phenylpropionic acid derivatives and novel intermediate compounds
CN102675101B (zh) 2012-05-16 2014-01-29 王蕾 2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法
CN103159674A (zh) 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN104151160A (zh) 2013-05-15 2014-11-19 重庆华邦制药有限公司 用酯类化合物合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法
WO2014188453A2 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 Msn Laboratories Private Limited Novel process for the preparation of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl) phenyl]-2-methylpropanoic acid
CN104326909A (zh) 2014-09-22 2015-02-04 暨南大学 一种制备α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CL2021000171A1 (es) 2021-07-09
AU2019311251B2 (en) 2021-10-21
HRP20211994T1 (hr) 2022-04-01
LT3826997T (lt) 2021-12-27
US11370742B2 (en) 2022-06-28
CY1124909T1 (el) 2023-01-05
CO2021000940A2 (es) 2021-02-17
MA53370A (fr) 2021-06-02
KR20210038905A (ko) 2021-04-08
SI3826997T1 (sl) 2022-01-31
ZA202101214B (en) 2022-09-28
PH12021550144A1 (en) 2021-09-13
EP3826997B1 (en) 2021-11-10
CA3107879A1 (en) 2020-01-30
MA53370B1 (fr) 2021-12-31
PL3826997T3 (pl) 2022-05-30
SG11202100576WA (en) 2021-02-25
AU2019311251A1 (en) 2021-03-04
ECSP21008461A (es) 2021-03-31
EP3826997A1 (en) 2021-06-02
JP7145312B2 (ja) 2022-09-30
EP3599235A1 (en) 2020-01-29
MX2021000924A (es) 2021-03-31
PT3826997T (pt) 2022-01-21
JP2021531300A (ja) 2021-11-18
BR112021001179A2 (pt) 2021-04-27
PE20211243A1 (es) 2021-07-13
WO2020020873A1 (en) 2020-01-30
CN112469709A (zh) 2021-03-09
EA202190346A1 (ru) 2021-05-20
US20210300856A1 (en) 2021-09-30
HUE056822T2 (hu) 2022-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2901786T3 (es) Procedimiento y productos intermedios para la preparación de bilastina
JP2015180629A (ja) 水を溶媒として使用して、第一級アミドアルコールを高収率でアミドカルボン酸へ変換する方法
JP2007513958A (ja) ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート及び関連化合物の製造法
ES2361330T3 (es) Procedimiento para la preparación de tolterodina.
BRPI0513299B1 (pt) Processo para preparação de ésteres de ácido 4, 4-difluoro-3-oxobutanóico
JPH054947A (ja) 第四アンモニウム炭酸エステルの製造方法
ES2371063T5 (es) Método para producir 2-(alquil)cicloalquenona
PT2807145T (pt) Método para a preparação de diazoalcanos
JP2019151666A (ja) アナグレリドおよびその類似体の調製のためのプロセス
PT934246E (pt) Processo para a preparacao de esteres de acidos alfa-alcoxi-alfa-trifluormetil-aril-aceticos e dos respectivos acidos
CN107250097B (zh) 含氟α-酮羧酸酯类的实用制造方法
ES2776676T3 (es) Procedimiento y productos intermedios para la preparación de compuestos de benzo[b]tiofeno
ES2351421T3 (es) Método para producir 3-metil-2-butenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo.
US4100201A (en) Process for the preparation of halogenoacetals from esters
JP3759649B2 (ja) フルオロ化合物の製造方法
CN107428678A (zh) 用于制备2‑[4‑(环丙烷羰基)苯基]‑2‑甲基‑丙腈的方法
KR100914691B1 (ko) 도네페질 또는 그의 제조용 중간체의 제조방법
JP2002517488A (ja) 大員環メタロプロテアーゼ阻害剤の製造法
JP2022056770A (ja) アミン誘導体若しくはその塩、並びに、その塩及び環状アミン誘導体の製造方法
ES2699636T3 (es) Nuevo procedimiento para la preparación de derivados de N-fenil-N-(4-piperidinil) amida, como remifentanilo y carfentanilo
KR100896087B1 (ko) 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법
JP2017513943A (ja) 非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の新規製造方法およびこれに用いられる新規中間体
JPH11310547A (ja) ヒドロキシエステル類の製造方法
BR112019011605A2 (pt) método para preparação de 3-substituídos 2-vinilfenil sulfonatos
JPH1180104A (ja) Ｎ−トリアルキルメチルカルボニル−２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリンの製造方法