CN112469709A - 比拉斯汀的制备方法及其中间体 - Google Patents

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CN112469709A CN201980049580.4A CN201980049580A CN112469709A CN 112469709 A CN112469709 A CN 112469709A CN 201980049580 A CN201980049580 A CN 201980049580A CN 112469709 A CN112469709 A CN 112469709A
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Abstract

本发明涉及一种式(III)化合物的制备方法，
Figure DDA0002914810880000011
其中，X为离去基团；且R1为C1‑C6烷基；所述方法包括式(II)化合物或其溶剂化物的氧化重排，

Description

比拉斯汀的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种在合成比拉斯汀中制备关键中间体的方法，以及上述方法中的新中间体。
背景技术
比拉斯汀是第二代抗组胺药物，用于治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹。
Figure BDA0002914810870000011
近年来，已经公开了几种使用式(Ⅲ)化合物作为关键中间体合成比拉斯汀的方法，因为它提供了一条直接合成比拉斯汀的路线，最大限度地减少了保护基团的化学反应。
Figure BDA0002914810870000012
例如，WO 2009/102155公开了在钯催化剂、t-Bu3P和ZnF2的存在下，通过使化合物4和甲基三甲基硅基二甲基酮缩醛(5)反应来制备关键中间体。接着，通过将关键中间体与1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(3a)反应并随后发生酯基水解或者与2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑(7)反应并随后发生苯并咪唑的氮烷基化和酯基的水解，使其转化为比拉斯汀。然而，由于合成的关键步骤中所使用的烯酮缩醛和膦的不稳定性、可得性和成本，这种交叉偶联方法缺乏工业利益。
Figure BDA0002914810870000021
CN 104151160 A涉及合成关键中间体(Ⅲ)的类似化合物，但其缺少离去基团。在钯催化剂和氨基锂的存在下，通过卤代苯化合物(2)的烷基化合成上述化合物。此外，这种方法使用有机金属试剂和氨基碱，使其非常不稳定且价格昂贵。
Figure BDA0002914810870000022
在Synthetic Communications 2011,41(9),1394-1402中公开的比拉斯汀的制备方法，其包括钯催化的芳基溴化物(3)与乙烯基三丁基锡或乙烯基硼酸酐的乙烯基化，并随后对生成的苯乙烯(11)进行硼氢化反应。这种交替交叉偶联方法在第一步骤中使用高成本和低可得性的乙烯基合成子(并且在锡化合物中是高毒性的)。此外，反马氏羟基化步骤是使用众所周知且不受欢迎的硼烷(高毒性和易燃气体)进行的，这也破坏了其工业适用性。
Figure BDA0002914810870000031
CN 104326909 A和CN 102675101 A涉及一种关键中间体(Ⅲ)的合成方法，其包括在路易斯酸存在下2-甲基-2-苯基丙酸或其酯的酰化以及随后发生的氧代基团的还原。这种方法尽管在工业上适用，但在酰化和还原步骤中均使用化学计量试剂，会产生大量的残留物。
Figure BDA0002914810870000032
综上，根据本发明记载的现有技术公开的式(Ⅲ)化合物的制备方法，其需要使用有机金属试剂、有毒试剂、苛刻的反应条件或具有较低的生产率，因此不适合工业化生产。
因此，有必要开发一种获得式(Ⅲ)化合物的新方法，所述式(Ⅲ)化合物是合成比拉斯汀的关键中间体，该方法克服了与现有技术中的已知方法相关的全部或部分问题。
发明内容
本发明面临的问题是提供一种制备式(Ⅲ)化合物及其中间体的新方法。
与现有技术的方法相比，本发明的方法满足工业生产的需要。其可以在没有有机金属和有毒试剂的情况下，在较短的反应时间内制备式(Ⅲ)化合物，这是一种简单且低成本的方法，并且能以高产率得到目标产物。
发明人发现，通过对易得和经济的起始原料进行酰化和随后的氧化重排，可以以一种非常直接的方式获得式(Ⅲ)化合物。如实验部分所示，该方法不仅避免了使用剧毒、不稳定和/或昂贵的试剂，而且相比现有技术的方法，以更短的反应时间和更高的产率得到式(Ⅲ)化合物。所有这些特征使得本发明的方法具有高成本效益，因此非常适合工业规模生产。
通过本发明的方法获得的式(Ⅲ)化合物已经包括了随后与哌啶基化合物反应所需的离去基团，因此在制备比拉斯汀时不需要额外的反应步骤。
因此，在第一方面，本发明涉及一种式(Ⅲ)化合物
Figure BDA0002914810870000041
或其溶剂化物的制备方法，其中，
X为离去基团；且
R1为C1-C6烷基；
该方法包含式(II)化合物或其溶剂化物的氧化重排，
Figure BDA0002914810870000042
在第二方面，本发明涉及式(II)化合物
Figure BDA0002914810870000043
或其溶剂化物作为中间体在制备比拉斯汀中的应用，其中X为离去基团。
在第三方面，本发明涉及式(II’)化合物
Figure BDA0002914810870000051
或其溶剂化物，其中X选自Cl、I、OMs、OTs和OTf。
发明的详细说明
术语“烷基”是指包含1至6个(“C1-C6烷基”)，优选1至3个(“C1-C3烷基”)碳原子的直链或支链烷烃衍生物，其通过单键与分子的其余部分相结合。烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。优选为甲基。
术语“芳基”是指具有6至10个(“C6-C10芳基”)，优选6个或10个碳原子，由1或2个芳香核彼此稠合而成的芳香族基团。芳基的示例包括苯基、萘基、茚基、菲基等。优选为苯基。
术语“(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基”是指被如上定义的芳基基团取代的如上定义的烷基基团。这类基团的例子包括苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。优选为苄基。
术语“卤代烷基”是指含有1-6个(“C1-C6卤代烷基”)，优选1-3个(“C1-C3卤代烷基”)碳原子的如上定义的烷基基团中至少一个氢原子被卤素取代。卤代烷基的例子包括但不限于CF3、CCl3、CHF2、CF2CF3。优选为-CF3。
术语“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
术语“离去基团”是指在取代反应例如亲核取代反应中可被另一个官能团取代的官能团或原子。合适的离去基团在本领域是公知的。在某一具体实施方案中，所述离去基团选自卤素、C1-C6烷基磺酸盐、C1-C6卤代烷基磺酸盐和(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基磺酸盐，例如氯、溴、碘、甲磺酸盐(OMs)、三氟甲磺酸盐(OTf)、甲苯磺酸盐(OTs)等。
本发明还涉及本说明书中所描述的化合物的“盐”。举例来说，所述盐可为酸加成盐、碱加成盐或金属盐，并且可以由含有碱性或酸性基团的母体化合物通过本领域已知的常规化学方法合成。所述盐一般是通过例如将上述化合物的游离酸或碱的形式与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常优选非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙醇或乙腈。所述酸加成盐的示例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、樟脑磺酸盐等。碱加成盐的示例包括无机碱盐，例如铵盐和有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺、谷氨酰胺、氨基酸碱性盐等。金属盐的示例包括例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐和锂盐。在某一具体实施方案中，该盐是酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐或樟脑磺酸盐。较佳地，所述盐选自HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、MsOH、pTsOH、TFA、柠檬酸盐和富马酸盐。
同样，本说明书中描述的化合物可以以游离化物或溶剂化物(例如水合物，醇化物等)的形式获得或使用，这两种形式均包括在本发明的范围内。溶剂化方法在现有技术中通常是已知的。溶剂化物优选为水合物。
术语“有机溶剂”包括例如环醚和无环醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲基四氢呋喃)，烃类溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、氯苯)，芳香族溶剂(例如甲苯、二甲苯)，酮类溶剂(例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、乙基异丙基酮)，酯类溶剂(例如EtOAc、iPrOAc)，腈类溶剂(例如乙腈、苄腈)，酰胺类溶剂(例如DMF、DMA、HMPA、NMP)，醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇)，亚砜类溶剂(DMSO)及其混合物。
在第一方面，本发明涉及一种式(Ⅲ)化合物
Figure BDA0002914810870000071
或其溶剂化物的制备方法，其中，
X为离去基团；且
R1为C1-C6烷基；
该方法包括式(II)化合物或其溶剂化物的氧化重排，
Figure BDA0002914810870000072
在某一实施方案中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTs和OTf。较佳地，X选自Cl、Br和I；更佳地，X选自Cl和Br；进一步更佳地X为C1。
在另一个优选实施方案中，R1为C1-C3烷基；优选为Me或Et；R1更优选为Me。
在某一具体实施方案中，本发明的方法包括：
(a)式(I)化合物或其溶剂化物的酰化，
Figure BDA0002914810870000073
以提供式(II)化合物或其溶剂化物，
Figure BDA0002914810870000074
其中X是离去基团，和
(b)式(II)化合物或其溶剂化物的氧化重排，以提供式(III)化合物或其溶剂化物，
Figure BDA0002914810870000081
其中R1为C1-C6烷基。
在某一实施方案中，X选自Cl、Br和I，R1为C1-C3烷基。
尽管式(II)化合物在芳环的β-位含有离去基团，但发明人发现这些化合物的氧化重排进行得非常有效(例如Olah et al.,J.Am.Chem.Soc.1982,104,5168-5172报道了这类化合物在酸性条件下的不稳定性)。因此，该方法可以以非常直接的方式制备式(III)化合物。
此外，发明人发现本发明的方法以高产率和较短的反应时间得到式(III)化合物。它不需要使用有机金属或有毒试剂，简单且成本低，并能以高产率得到目标产物。因此，该方法非常适合工业规模生产。
在某一具体实施方案中，本发明的方法进一步包括将式(III)化合物或其溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或其溶剂化物。
式(III)化合物可以通过现有技术中的已知方法转化成比拉斯汀(例如WO 2009/102155，CN 104326909 A，CN 102675101 A，Synthetic Communications 2011,41(9),1394-1402)。
在某一具体实施方案中，将式(III)化合物或其溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或其溶剂化物，包括：
(c)使式(III)化合物或其溶剂化物
Figure BDA0002914810870000082
和式(IV)化合物或其溶剂化物反应，
Figure BDA0002914810870000083
Figure BDA0002914810870000091
以提供式(V)化合物或其溶剂化物，
Figure BDA0002914810870000092
其中，X和R1的定义如前所述，R2选自H和-CH2CH2OEt；和
(d)将式(V)化合物或其盐或溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或其溶剂化物。
当式(IV)化合物或其盐或溶剂化物中的R2为CH2CH2OEt时，在步骤(c)之后获得R2为CH2CH2OEt的式(V)化合物。在这种情况下，步骤(d)包括将R2为CH2CH2OEt的式(V)化合物或其盐或溶剂化物中的酯基进行水解，以提供比拉斯汀，或其盐或溶剂化物。
当式(IV)化合物或其盐或溶剂化物中的R2为H时，在步骤(c)之后获得R2为H的式(V)化合物。在这种情况下，步骤(d)包括：
(d1)使R2为H的式(V)化合物，或其盐或溶剂化物和式(VI)化合物反应，
Figure BDA0002914810870000093
其中，Y为离去基团，
以提供R2为-CH2CH2OEt的式(V)化合物或其盐或溶剂化物；和
(d2)将R2为-CH2CH2OEt的式(V)化合物或其盐或溶剂化物中的酯基水解，以提供比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
在某一实施方案中，Y选自Cl、Br、I、OMs、OTs和OTf。
发明人惊奇地发现，如前所述的R2为H的式(V)化合物或其盐或溶剂化物和式(VI)化合物的反应，可以在酯基水解的反应条件下进行，从而直接由R2为H的式(V)化合物或其盐或溶剂化物得到比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
这样，当式(V)化合物或其盐或溶剂化物中的酯基水解在步骤(d1)所用的反应条件下进行时，以非常直接的方式获得比拉斯汀：从式(I)起始化合物出发，仅需4个合成步骤。
令人惊奇的是，与现有技术中的其它方法相比，所述方法以非常有效的方式进行，以高收率和纯度直接得到比拉斯汀，并且避免了额外的水解步骤。
在某一具体实施方案中，步骤(d1)和(d2)以一锅法进行。即，这两个步骤在同一反应容器或同一反应器中进行，而无需分离出R2为-CH2CH2OEt的式(V)中间体。这避免了中间体的冗长的分离过程和纯化过程。因此，所述一锅法缩短了获得比拉斯汀所需要的总反应步数，并节省了时间和资源。
在另一实施方案中，式(V)化合物或其盐或溶剂化物中的酯基水解在步骤(d1)所用的反应条件下进行。在这种情况下，比拉斯汀或其盐或溶剂化物直接从R2为H的式(V)化合物或其盐或溶剂化物获得。
因此，在本发明的另一实施方案中，步骤(d)包括使R2为H的式(V)化合物或其盐或溶剂化物和式(VI)化合物反应，
Figure BDA0002914810870000101
其中Y是离去基团，
并且将式(V)化合物或其盐或溶剂化物中的酯基进行水解，以提供比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
在这种情况下，与式(VI)化合物的反应以及酯基的水解都是在单个反应步骤中进行的。
在另一实施方案中，分离步骤(d1)后获得的化合物，可在步骤(d2)之前进行纯化。
根据本发明的另一实施方案中，将式(III)化合物或其溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或溶剂化物，包括：
(c’)式(III)化合物或其溶剂化物的水解，其中X和R1的定义如前所述，
Figure BDA0002914810870000102
Figure BDA0002914810870000111
以提供式(III’)化合物或其盐或溶剂化物；
Figure BDA0002914810870000112
(d’)使式(III’)化合物或其盐或溶剂化物和式(IV)化合物或其盐或溶剂化物反应，其中R2选自H和-CH2CH2OEt；
Figure BDA0002914810870000113
以提供(V’)化合物或其盐或溶剂化物；和
Figure BDA0002914810870000114
(e’)如有需要，将式(V’)化合物或其盐或溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
如果式(IV)化合物中的R2为H，则需要步骤(e’)。
另外，当式(IV)化合物中的R2为-CH2CH2OEt时，在步骤(d’)后得到比拉斯汀。在这种情况下，上述将式(III)化合物转化为比拉斯汀的方法仅包括步骤(c’)和(d’)。
当式(IV)化合物或其盐或溶剂化物中的R2为H时，在步骤(d’)之后获得R2为H的式(V’)化合物。在这种情况下，步骤(e’)包括将R2为H的式(V’)化合物或其盐或溶剂化物和式(VI)化合物反应，其中Y为离去基团，
Figure BDA0002914810870000115
以提供比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
在某一实施方案中，Y选自Cl、Br、I、OMs、OTs和OTf。
较佳地，根据本发明制备比拉斯汀的方法，其包括依次公开的上述步骤(步骤(a)至(d)或步骤(a)至(e′))，而没有其它的反应步骤(例如官能团的保护或去保护)。即，在某一优选实施方案中，根据本发明制备比拉斯汀的方法，其包括上述公开的反应步骤(步骤(a)至(d)或步骤(a)至(e′))。除非另有说明，该方法可以包括在部分或所有这些反应步骤之后的分离和纯化步骤。
式(II)化合物的氧化重排
在某一实施方案中，在氧化剂和三(C1-C6)烷基原酸酯或(C1-C6)烷醇或其混合物的存在下，进行式(II)化合物或其溶剂化物的氧化重排，以提供式(III)化合物或其溶剂化物。
在某一实施方案中，三(C1-C6)烷基原酸酯选自三甲基和三乙基原酸酯。
在某一具体实施方案中，三乙基-三甲基原酸酯选自三乙基-三甲基原甲酸酯。
在某一实施方案中，(C1-C6)烷醇选自MeOH和EtOH。
较佳地，以三(C1-C6)烷基原酸酯、(C1-C6)烷醇或其混合物作为反应溶剂。
合适的氧化剂包括碘氧化剂，例如I2、ICl、ICl3、HIO3、PhI(OAc)2、PhI(OCOCF3)2、PhI(OTf)2、PhI(OH)OTs、PhIO、NIS、IBX、DMP。在某一实施方案中，氧化剂选自I2、ICl、HIO3和PhI(OAc)2。
在某一具体实施方案中，相对于式(II)的化合物，氧化剂的量为1.0至10.0摩尔当量；优选1.0至5.0，更优选1.0至3.0摩尔当量。
在某一优选实施方案中，该反应是在酸的存在下进行。可用作催化剂的合适的酸包括无机酸和有机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸和苹果酸。在某一具体实施方案中，所述酸选自HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、MsOH、pTsOH和TFA。所述酸优选为H2SO4或HCl。
较佳地，该酸催化剂由酸前体原位生成。因此，在某一优选实施方案中，该反应在酸前体的存在下进行。合适的酸前体是技术人员公知的，包括氯化烷基酸或烷基氯甲酸酯，例如2,2-二甲基丙酰氯、乙酰氯、丙酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸三氯甲酯。在某一实施方案中，该反应在盐酸前体如2,2-二甲基丙酰氯或氯甲酸乙酯的存在下进行。
在某一具体实施方案中，相对于式(II)化合物，该酸的量为0.01至0.9摩尔当量；优选0.05至0.6，更优选0.1至0.5摩尔当量。
在某一实施方案中，该反应是在-20℃和150℃之间的温度下进行的，优选在20℃和130℃之间的温度，优选在20℃和100℃之间的温度。
在本发明某一实施方案中，所述氧化重排在三(C1-C6)烷基原酸酯、(C1-C6)烷醇或其混合物、氧化剂和酸催化剂的存在下进行。
在某一具体实施方案中，氧化重排在三(C1-C6)烷基原酸酯、碘氧化剂和酸催化剂的存在下进行。
在某一具体实施方案中，该反应在没有溶剂(除了用于反应的试剂之外)的情况下进行。较佳地，三(C1-C6)烷基原酸酯作为反应的溶剂。
在另一实施方案中，氧化重排在有机溶剂存在下进行。在某一实施方案中，有机溶剂选自环醚和无环醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二氧六环、THF、2-甲基四氢呋喃)，烃类溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、氯苯)，芳香族溶剂(例如甲苯、二甲苯)，醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇)及其混合物。所述有机溶剂优选为醇类溶剂；更优选C1-6烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇；进一步优选为甲醇。
在某一实施方案中，所述氧化重排是在原甲酸三甲酯(TMOF)、碘氧化剂和酸催化剂存在下进行的。
在另一实施方案中，所述氧化重排是在原甲酸三甲酯(TMOF)、碘氧化剂、酸催化剂和有机溶剂的存在下进行。
在另一实施方案中，所述氧化重排是在原甲酸三甲酯(TMOF)，选自I2、ICl、HIO3和PhI(OAc)2的碘氧化剂和选自HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、MsOH、pTsOH和TFA的酸的存在下进行。
在另一实施方案中，所述氧化重排在原甲酸三甲酯(TMOF)，选自I2、ICl、HIO3和PhI(OAc)2的碘氧化剂，选自HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、MsOH、pTsOH和TFA的酸以及有机溶剂的存在下进行。
在另一实施方案中，所述氧化重排在原甲酸三甲酯(TMOF)，选自I2、ICl、HIO3和PhI(OAc)2的碘氧化剂，选自H2SO4和HCl的酸的存在下进行。
在另一实施方案中，所述氧化重排在原甲酸三甲酯(TMOF)，选自I2、ICl、HIO3和PhI(OAc)2的碘氧化剂，选自H2SO4和HCl的酸以及有机溶剂的存在下进行。
式(I)化合物的酰化
式(I)化合物或其溶剂化物的酰化是在合适的酰化试剂存在下进行的。在某一实施方案中，酰化试剂选自(iPrCO)2O和具有iPrCO-Z分子式的化合物，其中Z选自OH、Cl、Br和I。较佳地，酰化试剂为iPrCO-Cl。
在某一具体实施方案中，相对于式(I)化合物，所述酰化试剂的量为1.0至10.0摩尔当量；优选1.0至5.0，更优选1.0至3.0摩尔当量。
在某一实施方案中，所述反应在质子酸和/或路易斯酸的存在下进行。在现有技术中，用于傅克酰基化的合适的质子酸和路易斯酸是已知的。在某一实施方案中，所述酸选自AlCl3、AlBr3、FeCl3、FeBr3、BF3、BBr3、BCl3、ZnO、ZnCl2、ZnBr2、TiCl4、SnCl4、SiCl4、POCl3、FeSO4及其水合物或溶剂化物、HCl、H2SO4、H3PO4、HClO4、HBF4、ClSO3H、MsOH和TfOH。所述酸优选为AlCl3。
在某一具体实施方案中，相对于式(I)化合物，所述酸的量为0.1至10.0摩尔当量；优选0.1至5.0，更优选0.5至3.0摩尔当量。
在某一具体实施方案中，所述酰化反应在有机溶剂的存在下进行。合适的溶剂包括，例如醚、烃类溶剂、卤代溶剂、芳香族溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂及其混合物。在某一实施方案中，所述溶剂为烃类溶剂，例如戊烷、己烷或庚烷。在某一实施方案中，所述反应在非极性有机溶剂的存在下进行，例如醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二氧六环)、烃类溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)或芳香族溶剂(例如甲苯、二甲苯)。
在另一优选实施方案中，进行无溶剂反应，即所述反应在无溶剂下进行。
所述反应优选在无溶剂或在非极性有机溶剂存在下进行。
在某一实施方案中，所述反应在-78℃和100℃之间的温度下进行，优选在-20℃和60℃之间的温度，优选在0℃和40℃之间的温度。
在某一具体实施方案中，所述酰化反应在合适的酰化试剂和酸的存在下进行。
在另一实施方案中，酰化反应在酰化试剂和质子酸和/或路易斯酸的存在下进行，所述酰化试剂选自(iPrCO)2O和具有iPrCO-Z分子式的化合物，其中Z选自OH、Cl、Br和I。
在某一优选实施方案中，所述酰化反应在iPrCO-Cl和AlCl3的存在下进行。
式(III)或(III’)化合物与式(IV)化合物的反应
式(III)或(III’)化合物分别与式(IV)化合物反应以提供式(V)或(V’)化合物，其可如先前在现有技术中公开的那样进行。
在本发明的某一具体实施方案中，所述反应在碱和有机溶剂的存在下进行。
合适的碱包括无机和有机碱，例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、LiHCO3)、碱金属磷酸盐(例如Na3PO4、K3PO4、Na2HPO4、K2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4)、碱金属烷氧化物(例如NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaOtBu、KOtBu)、碱金属氢氧化物(例如NaOH、KOH、LiOH、CsOH)、脂肪族或芳香族胺(例如Me2NH、Et2NH、iPr2NH、Bu2NH、Me3N、Et3N、Bu3N、iPr2EtN、N-甲基吗啉、吡啶、DMAP、苯胺、N,N-二甲基苯胺)。所述碱优选为无机碱，更优选为碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐。
在某一实施方案中，所述有机溶剂为极性有机溶剂，例如THF、酮(例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、乙基异丙基酮)、酯(例如EtOAc、iPrOAc)、腈(例如乙腈、苄腈)、酰胺(例如DMF、DMA、HMPA、NMP)、亚砜(DMSO)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇)或其混合物。在另一实施方案中，所述有机溶剂为极性非质子有机溶剂，例如THF、酮(例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、乙基异丙基酮)、酯(例如EtOAc、iPrOAc)、腈(例如乙腈、苄腈)、酰胺(例如DMF、DMA、HMPA、NMP)、亚砜(DMSO)或其混合物。
在某一优选实施方案中，所述反应在无机碱和极性非质子有机溶剂存在下进行。
在某一实施方案中，所述反应在20℃和180℃之间的温度下进行，优选在20℃和160℃之间的温度，优选在50℃和150℃之间的温度。
R2为氢的式(V)或(V’)化合物与式(VI)化合物的反应
R2为氢的式(V)或(V’)化合物分别与式(VI)化合物的反应以提供R2为-CH2CH2OEt的式(V)化合物或比拉斯汀，其可如先前在现有技术中公开的那样进行。
在本发明某一具体实施方案中，所述反应在碱和有机溶剂存在下进行。
合适的碱包括无机和有机碱，例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、LiHCO3)、碱金属磷酸盐(例如Na3PO4、K3PO4、Na2HPO4、K2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4)、碱金属烷氧化物(例如NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaOtBu、KOtBu)、碱金属氢氧化物(例如NaOH、KOH、LiOH、CsOH)、脂肪族或芳香族胺(例如Me2NH、Et2NH、iPr2NH、Bu2NH、Me3N、Et3N、Bu3N、iPr2EtN、N-甲基吗啉、吡啶、DMAP、苯胺、N,N-二甲基苯胺)。所述碱优选为无机碱，更优选为碱金属氢氧化物或碱金属烷氧化物；进一步优选为碱金属氢氧化物例如NaOH、KOH、LiOH或CsOH。
在某一实施方案中，所述有机溶剂为极性有机溶剂，例如THF、酮(例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、乙基异丙基酮)、酯(例如EtOAc、iPrOAc)、腈(例如乙腈、苄腈)、酰胺(例如DMF、DMA、HMPA、NMP)、亚砜(DMSO)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇)或其混合物。在另一实施方案中，所述有机溶剂为极性非质子有机溶剂，例如THF、酮(例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、乙基异丙基酮)、酯(例如EtOAc、iPrOAc)、腈(例如乙腈、苄腈)、酰胺(例如DMF、DMA、HMPA、NMP)、亚砜(DMSO)或其混合物。
在某一优选实施方案中，所述反应在无机碱和极性有机溶剂存在下进行，所述无机碱优选碱金属氢氧化物。
在某一实施方案中，所述反应在0℃和180℃之间的温度下进行，优选在20℃和160℃之间的温度，优选在30℃和100℃之间的温度。
在本发明的某一优选实施方案中，在R2为H的式(V)化合物与式(VI)化合物反应的反应条件下将酯基水解为羧酸。在这种情况下，无需额外的反应步骤直接获得比拉斯汀或其盐或溶剂化物。在某一具体实施方案中，其是在无机碱和极性有机溶剂(例如DMSO)的存在下进行，所述无机碱优选碱金属氢氧化物(例如KOH或NaOH)。
酯基的水解
R2为-CH2CH2OEt的式(V)化合物或式(III)化合物中的酯基分别水解以提供比拉斯汀或式(III’)化合物，其可如先前在现有技术中公开的那样进行。
在某一实施方案中，所述反应通过酸性或碱性水解进行。在某一具体实施方案中，通过在加热条件下用酸或碱处理来进行水解。合适的酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、HCl、HBr、HF、HClO4、H2SO4、HNO3、H3PO4、甲酸、丙酸、丁酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、草酸和琥珀酸，优选HCl、HBr和H2SO4。合适的碱包括碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、LiHCO3)、碱金属磷酸盐(例如Na3PO4、K3PO4、Na2HPO4、K2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4)、碱金属烷氧化物(例如NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaOtBu、KOtBu)和碱金属氢氧化物(例如NaOH、KOH、LiOH、CsOH)。所述碱优选为碱金属氢氧化物或碱金属烷氧化物；更优选为碱金属氢氧化物例如NaOH、KOH、LiOH或CsOH。
在某一实施方案中，所述反应在水、有机溶剂或其混合物存在下进行。
在某一具体实施方案中，所述反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂优选为极性有机溶剂例如THF、酮(例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、乙基异丙基酮)、酯(例如EtOAc、iPrOAc)、腈(例如乙腈、苄腈)、酰胺(例如DMF、DMA、HMPA、NMP)、亚砜(DMSO)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇)或其混合物。
在某一优选实施方案中，所述反应在无机碱和极性有机溶剂存在下进行，所述无机碱优选为碱金属氢氧化物。
在某一实施方案中，所述反应在0℃和180℃之间的温度下进行，优选在20℃和160℃之间的温度，优选在30℃和100℃之间的温度。
在某一优选实施方案中，酯基的水解是在R2为H的式(V)化合物与式(VI)化合物反应所使用的碱性条件下进行，因此，在单个反应步骤中直接由R2为H的式(V)化合物或其盐或溶剂化物获得比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明涉及使用式(II)化合物或其溶剂化物作为中间体制备比拉斯汀，其中X为离去基团。
Figure BDA0002914810870000181
在某一实施方案中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTs和OTf；X优选为Cl或Br，更优选为Cl。
在另一方面，本发明涉及式(II’)化合物或其溶剂化物，其中，X选自Cl、I、OMs、OTs和OTf。
Figure BDA0002914810870000191
在某一优选实施方案中，X为Cl。
应该理解，本文公开的范围包括本文公开的实施例的所有可能的组合。
实施方式
实施例1 1-(4-(2-氯乙基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的制备
Figure BDA0002914810870000192
在反应容器中，将iPrCOCl(8.2g)冷却至9℃，并与AlCl3(5.2g)混合。逐滴加入2-氯乙基苯(4.3g)，并将混合物搅拌60分钟，在0℃下倒入HCl 1M(50mL)。加入TBME(10mL)并搅拌混合物。用NaOH 1M(25mL)洗涤有机层，分离，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，真空下除去溶剂。获得7.4克1-(4-(2-氯乙基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮，产率100％，纯度90％。
实施例2 2-[4-(2-氯乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯的制备
Figure BDA0002914810870000193
在装有回流冷凝器的圆底烧瓶中，向1-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙基-1-酮(13.42g)的TMOF(55mL)的溶液中加入ICl(9.6mL)。这种混合物在放热反应中反应相当剧烈。几分钟后，当鼓泡和回流停止时，将混合液冷却，并按如下方式进行处理：用饱和碳酸氢钠溶液(120mL)淬灭，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。用Na2S2O3溶液(10％，150mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到15.03克2-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯，收率98％，纯度85％。
实施例3 2-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯的制备
Figure BDA0002914810870000201
将I2(794mg)加入至装有1-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙基-1-酮(200mg)和TMOF(913μL)的圆底烧瓶中。在加入硫酸(22μL)之前，将该混合物搅拌5分钟。此时，将容器置于80℃下加热。1小时后，加入碳酸氢钠溶液(5mL)进行处理，然后用二氯甲烷(5mL×3)萃取。用Na2S2O3溶液(20mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。得到0.226g 2-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯，收率99％，纯度86％。
实施例4 2-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯的制备
将I2(290mg)溶于1.65mL的0.23M的HCl的MeOH溶液中。将其与1-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙基-1-酮(200mg)和TMOF(400mg)混合。将该混合物在100℃下加热10分钟，冷却至室温，并倒入5mL的Na2S2O3溶液。用DCM(2×5mL)萃取混合物。用Na2S2O3溶液(5mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。得到0.220克2-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯，收率96％，纯度70％。
另外，[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯也可按实施例4的方法获得，但使用氯甲酸乙酯作为酸源，而不是HCl的MeOH溶液。
产率的比较
在下表中，将本发明的工艺的产率和工艺周期时间与现有技术中的最佳或最接近的实施例的产率和工艺周期时间进行比较。所述产率是指基于该方法中使用的原料、试剂和溶剂的总量而获得的式(III)产物的量。这是衡量一个工艺的成本效益的标准，因此对工业规模生产具有重要意义。
Figure BDA0002914810870000202
Figure BDA0002914810870000211
[a]专利CN 102675101 A不包含详细的实验过程。
[b]测量反应步骤中使用的原料、试剂和溶剂的总量。不考虑后处理过程中使用的溶剂和溶液。
[c]没有后处理，仅考虑反应时间。
[d]由于没有溶剂体积的数据，仅考虑甲苯中1M的浓度(典型的商品化描述)。
如上所示，本发明的方法可以以非常高的产率和较短的反应时间制备式(III)化合物。因此，这种方法非常节省成本并且非常适合工业化生产。此外，该方法不需要像其它现有技术方法那样使用有机金属或剧毒性试剂。最后，所得到的式(III)化合物已经包括随后与哌啶基化合物反应所需的离去基团，因此在制备比拉斯汀时不需要额外的反应步骤。

Claims (15)

1.一种式(III)化合物或其溶剂化物的制备方法，
Figure FDA0002914810860000011
其中，
X为离去基团；且
R1为C1-C6烷基；
所述方法包括式(II)化合物或其溶剂化物的氧化重排，
Figure FDA0002914810860000012
2.如权利要求1所述的制备方法，其包括：
(a)式(I)化合物或其溶剂化物的酰化，其中X是离去基团，
Figure FDA0002914810860000013
以提供式(II)化合物或其溶剂化物，
Figure FDA0002914810860000014
和
(b)式(II)化合物或其溶剂化物的氧化重排，以提供式(III)化合物或其溶剂化物，
Figure FDA0002914810860000015
其中R1为C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中X选自Cl、Br、I、OMs、OTs和OTf。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述氧化重排在三(C1-C6)烷基原酸酯、(C1-C6)烷醇或其混合物、氧化剂和酸催化剂的存在下进行。
5.如权利要求4任一项所述的制备方法，所述氧化剂为碘氧化剂，例如I2、ICl、ICl3、HIO3、PhI(OAc)2、PhI(OCOCF3)2、PhI(OTf)2、PhI(OH)OTs、PhIO、NIS、IBX或DMP。
6.如权利要求4或5任一项所述的制备方法，所述酸催化剂选自硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸和苹果酸。
7.如权利要求2-6任一项所述的制备方法，所述酰化在酰化试剂的存在下进行，所述酰化试剂选自(iPrCO)2O和具有iPrCO-Z分子式的化合物，其中Z选自OH、Cl、Br和I。
8.如权利要求2-7任一项所述的制备方法，所述酰化在质子酸和/或路易斯酸存在下进行。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法，其包括将式(III)化合物或其溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
10.如权利要求1-9任一项所述的制备方法，其进一步包括：
(c)使式(III)化合物或其溶剂化物
Figure FDA0002914810860000021
和式(IV)化合物或其溶剂化物反应，
Figure FDA0002914810860000022
Figure FDA0002914810860000031
以提供式(V)化合物或其溶剂化物，
Figure FDA0002914810860000032
其中，X为离去基团；且R1为C1-C6烷基；
R2选自H和-CH2CH2OEt；和
(d)将式(V)化合物或其盐或溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或其溶剂化物。
11.如权利要求10所述的制备方法，其中式(IV)和(V)化合物中的R2为-CH2CH2OEt，且步骤(d)包括将式(V)化合物或其盐或溶剂化物中酯基进行水解，以提供比拉斯汀，或其盐或溶剂化物。
12.如权利要求10所述的制备方法，其中式(IV)和(V)化合物中的R2为H，且步骤(d)包括：
(d1)使R2为H的式(V)化合物或其盐或溶剂化物和式(VI)化合物反应，
Figure FDA0002914810860000033
其中，Y为离去基团，
以提供R2为-CH2CH2OEt的式(V)化合物或其盐或溶剂化物；和
(d2)将R2为-CH2CH2OEt的式(V)化合物或其盐或溶剂化物中的酯基水解，以提供比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
13.如权利要求10-12任一项所述的制备方法，其中步骤(d)包括在单个反应步骤中使R2为H的式(V)化合物或其盐或溶剂化物和式(VI)化合物反应，
Figure FDA0002914810860000034
其中Y为离去基团，
且水解式(V)化合物或其盐或溶剂化物中的酯基，以提供比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
14.如权利要求1-9任一项所述的制备方法，其进一步包括：
(c’)水解式(III)化合物或其溶剂化物，其中X为离去基团；且R1为C1-C6烷基，
Figure FDA0002914810860000041
以提供式(III’)化合物或其盐或溶剂化物；
Figure FDA0002914810860000042
(d’)使式(III’)化合物或其盐或溶剂化物和式(IV)化合物或其盐或溶剂化物反应，其中R2选自H和-CH2CH2OEt；
Figure FDA0002914810860000043
以提供式(V’)化合物或其盐或溶剂化物；和
Figure FDA0002914810860000044
(e’)如有需要，将式(V’)化合物或其盐或溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
15.一种式(II’)化合物或其溶剂化物，
Figure FDA0002914810860000051
其中X选自Cl、I、OMs、OTs和OTf。
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