CN107428678A

CN107428678A - 用于制备2‑[4‑(环丙烷羰基)苯基]‑2‑甲基‑丙腈的方法

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Publication number: CN107428678A
Application number: CN201680016895.5A
Authority: CN
Inventors: H·韦兰; K·罗森; A·谢弗
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2015-01-22
Filing date: 2016-01-21
Publication date: 2017-12-01
Anticipated expiration: 2036-01-21
Also published as: US20170369440A1; ES2738630T3; PL3247699T3; DK3247699T3; HRP20191146T1; PT3247699T; CN107428678B; HUE044642T2; US10336698B2; CA2974449C; EP3247699A1; RS58961B1; EP3247699B1; CA2974449A1; WO2016116555A1

Abstract

本发明描述了一种用于制备2‑[4‑(环丙烷羰基)苯基]‑2‑甲基‑丙腈的新方法。该化合物可用于制备药物，诸如非索非那定。

Description

用于制备2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙腈的方法

发明背景

本发明涉及一种用于制备2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙腈(式I的化合物)的化学方法及其作为药物制备中间体的用途。例如，2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙腈是用于制备非索非那定(式II的化合物)的关键中间体。

非索非那定(Fexofenadine)II是用于治疗过敏症状的抗组胺药物，并且它是支气管扩张剂(USP 4,254,129,Richardson-Merrell Inc.)。

式I的2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙腈是合成非索非那定的中间体，并且若干现有技术方法描述了它的制备。这些方法涉及使用大量中间体的程序，如下文方案1所示，其总结了这种策略。在USP 6,340,761(Merrell Pharm.Inc.)中，在实施例2、3、5和9中如下制备相应的中间体。从甲苯III起始，式IV的酮由用4-氯丁酰氯进行Friedel-Crafts酰化得到(实施例2)，然后环化，得到环丙基化合物V(实施例3)。后者被溴化(化合物VI)，然后溴化物被氰化物替代，得到4-环丙烷羰基-苯基)-乙腈VII(实施例5和7)。随后用甲基碘进行烷基化，得到期望的式I的中间体(实施例9)。这些步骤(从式V至VII的化合物)也在文献(J.Med.Chem 1973,16,487-490)中描述，其中式V的化合物是从环丙基羰基氯起始制备的。因此，通过五步合成得到式I的化合物，其涉及若干危险步骤，诸如自由基溴化，处理剧毒和工业上不需要的化合物诸如氰化物和甲基碘。

方案1

根据下面的方案2所述，Wang等人(Org.Proc.Res.and Dev.2010,14,1464-68)进一步描述了式I的化合物的制备，其中式IX的化合物在4个合成步骤中转化为式I的化合物，所述4个合成步骤由以下步骤构成：通过Claisen缩合法将式X的化合物烷基化，得到式XI的化合物，然后进行热处理，得到式XII的化合物(X＝OH)，进行官能化以得到式XII的化合物(X＝Br、Cl)和环化。即使式I的化合物是不想要的副产物，但是具体条件以高达83％的产率得到产物(表2，第1行)。式IX的起始物质可购买或/和可以类似于上述方案1中所述的式V至VII的转化，以2个步骤(USP 4,598,077)从对甲基苯甲酸甲酯(VIII)制备，这再次导致昂贵的多步合成。

方案2

中间体XII(X＝Cl)的另一种合成也在USP 6,340,761的实施例6中描述，所述合成从以异丙基苯(XIV)分两步制备(实施例1和4)的式XIII的中间体起始。这总结在下面的方案3中。

方案3

尽管如方案3中所述的通向式I的化合物的通常为4步的方法是可能的，但是将式XIII的叔溴化物转化为式I的叔腈的条件是非常苛刻的，并且由于昂贵的、挥发性和高毒性氰化物源以及需要化学计量的量的有毒锡化合物从而是缺乏工业实用性的。

Di Giacomo等人在Farmaco 1999,54,600-610中描述了通向式XII的化合物的另一种途径。从(4-溴-苯基)-2,2-二甲基-乙腈(式XV)起始，使用若干钯催化步骤获得式XII的化合物，所述步骤涉及用三六丁基锡二聚体进行甲锡烷基化和用4-氯丁酰氯进行酰化(方案4)。化合物XV也不是容易获得的商品，并且需要通过与方案1和2中提到的类似的危险操作由前体如对溴甲苯XVI制备。

方案4

最后，通向式I的2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙腈的另一种途径示于USP6,340,761(方案E，第37/38栏，步骤h和o)的一般方案中，并概述在方案5中。

方案5

从苄腈XVII起始，二烷基化应提供式XVIII的中间体。随后用4-氯丁酰氯进行Friedel-Crafts-酰化和环化应以非常短的3步顺序提供关键中间体I。不幸的是，该反应没有被描述为实验实施例。反应的实验验证表明，使用若干Friedel Crafts酰化的变体，式XVIII的二甲基-苯基-乙腈与4-氯丁基氯的反应进行地较差。充其量，环化后获得的产物含有约40％的式I的化合物，而主要产物(约60％)是方案6所示并在参考实施例1中描述的式XIX的不期望的间位异构体。

方案6

总而言之，如上述方案1-6所述的所有通向期望目标——式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈的不同的途径都使用了利用危险、剧毒和昂贵试剂的长化学顺序(4-5步)(方案1-4)或遭受低产量和非选择性化学转化(方案5-6)。

定义

术语(C1-C18)烷基是指直链或支链烃链。碳链是直链或支链的并且包含1至18个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2,3-二甲基丁基、新己基、壬基、十二烷基或十八烷基。

术语(C2-C17)烯基或(C3-18)烯基分别是指其碳链分别包含2或3至17或18个碳原子的烃基，并且根据链长是直链或支链的并具有1、2或3个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、异丁烯基、丁烯基或十七碳-8-烯基。双键可以E或Z构型排列。双键可以是内部的和末端的。

卤素是指氟、氯、溴或碘。

发明概述

本发明的一个目的是提供通过使用简单和环境相容的试剂和溶剂从市售的材料或已经描述于文献中的化合物(所述化合物本身就容易从市售的材料制备)起始制备2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(式I)的替代方法，从而通过短的化学合成得到具有良好总产率和良好纯度的式I的化合物。

上述目的通过从市售的化合物诸如氟苯或氯苯、氯丁酰氯(用于制备式XX的化合物)、异丁腈和碱起始来实现。式I的化合物可由氟苯或氯苯起始以3个合成步骤制备。

本发明涉及用于制备式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈的新颖方法，其包括使用合适的碱使式XX的环丙基-(4-氟或氯苯基)甲酮(R1是F或Cl)与式XXI的异丁腈反应，得到式I的化合物(方案7)。

方案7

现有技术的描述

芳基氟化物向叔腈的转化从文献中已知为亲核芳烃取代(SN_Ar)，首先由Caron等人(J.Am.Chem.Soc.2000,122,712或在USP 6,303,782,Pfizer Inc.中)及其中引用的参考文献描述。腈的酸性位置α被碱六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)脱质子化并且腈的碳负离子通过置换氟离去基团与氟代芳族化合物反应——称为SN_Ar。氟化物通常比其它卤素优选得多，因为其在芳族取代反应中反应性较高。根据方案8，Caron等人在碱KHMDS存在下在甲苯或THF中使不同的式XXII的经取代的芳基氟化物(其中R4＝OMe、Cl、H、CF₃或CN)与某些仲腈反应，以得到式XXIII的叔芳基腈。

方案8

唯一成功使用的碱是KHMDS。其它碱诸如NaHMDS、LiHMDS的产率较低或完全没有转化(Cs₂CO₃、KOtBu、LDA)。

实际上，KHMDS似乎是优选的碱，并且这些反应条件被广泛地用于文献中(J.Org.Chem.2013,78,1222和其中引用的参考文献)。

然而，在文献中没有描述在R4中含有酯、酮或醛取代基的式XXII的化合物的相应转化。这与如下知识是一致的：加成到这样的取代基中的羰基上比在亲核芳族取代中氟化物的置换更容易，从而导致更多的副产物。

例如，向羰基上加成腈-碳负离子是公知的并且例如在USP 5,059,615(Bayer AG，实施例19)中描述，其中发生环丙基腈阴离子向对氟苯甲酸酯的N-甲氧基-N-甲基-酰胺的羰基上的1,2-加成而不是氟化物置换。在另一个例子中，Kauffmann等人(Chem.Ber.1992,125,899至907)报道了将不同的α-金属化的仲腈(M＝Li、Fe、Ti、Cr、Co、Cu)加成到若干醛和酮上，并且仲醇和叔醇是产物。在公开的专利申请US2012/0035122(第29-31页)中描述的另一个实例中，氟化物对位的芳族醛官能团必须被掩蔽为二乙基缩醛(使用KHMDS使40与41反应)，以便允许氟化物的亲核芳族取代而不是加成到羰基上。

因此，现有技术表明，通过与羰基的反应而不是通过方案7所示的芳族亲核取代，异丁腈向式XXa的环丙基-(4-氟苯基)甲酮的加成将会发生。

根据这些预期，发现将由LiHMDS和异丁腈制备的异丁腈阴离子加成到式XXa的化合物上，仅得到方案9所示的预期的式XXIV的加成产物，而不是式I和XXV的两种其它化合物中的一种(在下文的参考实施例2中确认)。

方案9

发明详述

尽管存在本领域的所有负面结果，已经发现式XX的化合物向式I的化合物的转化可通过本发明的方法实现。

在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备式I的化合物的方法

所述方法包括在合适的碱的存在下使式XX的化合物

其中R1是氟或氯，

与式XXI的异丁腈反应

式XXa的环丙基-(4-氟苯基)甲酮[CAS No:772-31-6]

可由氟苯[CAS No:462-06-6]以2步合成制备，如Hannack等人(Chem.Ber.1963,96,2532-36)或Schliemann等人(Pharmazie 1980,35,140)所述。

式XXb的环丙基-(4-氯苯基)甲酮[CAS No.6640-25-1]

可由氯苯[CAS No.108-90-7]以2步合成制备，如文献(Schliemann等人,Pharmazie 1980,35,140)中所述。

这类似于方案1所示的式III的化合物向式V的化合物的转化。异丁腈(CAS No:78-82-0]是市售的。

在本发明的方法的一个实施方案中，R1是氟。在本发明的方法的另一个实施方案中，R1是氯。虽然已知氯代芳族化合物和烷基腈的取代反应需要高度活化的芳族化合物，诸如对位硝基或氰基取代基(参见Makosza等人，Tetrahedron 1974,30,3723或Gorman等人，Org.Biomol.Chem.2011,9,2661)，已经发现在本发明的方法中，该反应也适用于环丙基-(4-氯苯基)甲酮。

在本发明的方法的一个实施方案中，所述碱是六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)或氨基钠。

在一个实施方案中，碱的用量为1当量或更多，即过量。过量不受限制，但对于实际目的而言，在1至10当量的范围内。在另一个实施方案中，其为1至5当量。在另一个实施方案中，其为1至2当量。除非本文另有说明，否则术语“当量”是指摩尔当量。

在一个实施方案中，异丁腈可以1当量或更多，即过量的量添加。腈的过量没有限制，但对于实际目的而言，在1至10当量的范围内。在另一个实施方案中，其在1至5当量的范围内。在另一个实施方案中，其在2至4当量的范围内。

式XX的化合物与碱和异丁腈的反应可不用任何其它溶剂进行或在非质子性溶剂诸如但不限于二甲苯、苯、甲苯、THF和其它醚如MTBE或二甲氧基乙烷(DME)中进行。优选甲苯或二甲苯。碱可原样添加，或者从实际的观点出发合乎需要地，在溶剂中添加。即使是异丁腈试剂本身也可用作溶剂。溶剂的量通常为每千克式XX的化合物0.5升至6升。使用的温度范围为0℃至100℃，这取决于溶剂及其混合物的凝固点和沸点，优选在20℃至60℃。

在本发明的方法的一个实施方案中，使用KHMDS作为碱。如果使用KHMDS，则期望的式I的产物相对于由同时加成到羰基中形成的式XXV的副产物而言作为主要产物形成(参见实施例3)。在30-60℃之间的温度，4当量的腈和1.5-2当量的KHMDS，得到80％的式I的化合物的产率。

在本发明的方法的另一个实施方案中，使用NaHMDS作为碱。商业的NaHMDS溶液仅可以较低的浓度获得(通常为0.6M在甲苯中，例如可从Sigma Aldrich获得)。然而，对于工业规模应用，更高的浓度是优选的。如USP 5,420,322所述，在高温和高压下，经长反应时间(215℃，6巴，16-24小时)由钠和六甲基二硅氮烷制备NaHMDS。还描述了其它碱如氢化钠，但是如J.of Organometallic Chem.2010,695,2814所述，即使在像NaOtBu这样的活化剂存在下，也需要长的反应时间(16h)。

然而，通过新颖方法可在短时间内制备高达2M的甲苯或二甲苯中较高浓度的NaHMDS溶液。因此，在本发明的方法的一个实施方案中，式I的化合物根据方案7制备，其中NaHMDS由钠和适当的氯代芳族化合物(诸如但不限于氯苯或2-或4-氯甲苯)和六甲基二硅氮烷在合适的溶剂中制备。

可用于制备较高浓度的NaHMDS溶液的溶剂是非质子性溶剂，诸如但不限于二甲苯、苯、甲苯、THF和其它醚如MTBE。最优选的是二甲苯。为了获得高浓度，可使用的溶剂的量为2升至6升，优选3升/千克六甲基二硅氮烷。使用的温度范围为0℃至140℃，这取决于溶剂及其混合物的凝固点和沸点，优选使用100℃至120℃的温度。

为了制备NaHDMS溶液，使用1当量或略过量的氯代芳族化合物、1当量或略过量的HMDS和2当量的钠。反应在升高的温度快速和定量进行，使得由于反应的化学计量而产生的NaHMDS的浓度是初始钠浓度的一半。反应时间范围为几分钟到几小时，这取决于氯代芳族化合物的性质和反应条件，如溶剂和温度。

较高浓度的NaHMDS溶液可直接用于本发明的方法中。因此，例如，在35℃将异丁腈(XXI)和环丙基-(4-氟苯基)甲酮XXa依次添加到NaHMDS-溶液中，并将混合物在50-80℃加热2-4小时。用1.5当量的NaHMDS、2当量的异丁腈和1当量的化合物XXa在55℃3小时得到好的结果(约66％)。

除了诸如六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)或六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)这样的碱以外也可使用其它碱，特别是如果它们更方便。

由于适当的碱必须足够强以使异丁腈脱质子化并使得能够进行亲核芳族取代，所以可能的副反应是亲核芳族取代中碱的直接进攻。这种反应预期对于在立体上不太苛刻的碱来说是普遍发生的。然而，即使是空间位阻的叔丁醇钾也导致直接的亲核芳族取代，并且鉴定了显著量(高达60％)的式XXVI的副产物(这是由于叔丁氧基对式XX的化合物进行氟化物置换的结果)。

尽管预期这种使用立体位阻较小的碱容易进行直接亲核芳族取代，但意外地发现可使用氨基钠来达到期望的转化。氨基钠的优点在于其是可大量获得的商品，并且其使用避免了与基于六甲基二硅氮烷的碱相关的一些问题。

因此，在本发明的方法的另一个实施方案中，制备式I的化合物，其中在制备式I的化合物时使用氨基钠作为碱。

在该反应中，每种组分可以1当量或以过量使用，例如相对于式(XX)化合物1.0至2.0当量的NaNH₂和1.5-5.0当量的异丁腈。

使用氨基钠，式I的化合物的形成进行而不形成主要副产物。然而，式XX的化合物的转化为约50％。

已知使用氨基钠的反应动力学，例如消除二溴环己烷或烷基-或甲氧基-取代的溴代芳族化合物的HX(X＝Br、CI)可以通过使用所谓的“复合碱”来改善(如P.Caubere，Chem.Rev.1993,93,2317或Synth.Comm.1989,19,3323所述)。这些复合碱由比例为2:1的氨基钠/叔丁醇或者氨基钠/二乙二醇单乙醚在极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)或二甲氧基乙烷(DME)中制备。然而，Caubere所述的由醇衍生的复合碱的利用在本反应中得不到令人满意的结果。用叔丁醇作为活化剂观察不到所需的制备产物I的亲核芳族取代，并且仅观察到副产物，如式XXVI的化合物(2％)。采用复合碱NaNH₂/二乙二醇单乙醚只有10％的产物I形成，并且观察到超过50％的相应的不希望的式XXVII的醚。

然而，已经发现，通过添加激活和加速反应的试剂，通常确实可进一步提高取代反应的总产率。

因此，在本发明的方法的另一个实施方案中，制备式I的化合物，其中将包含至少3个-CH₂-CH(R7)-O-单元(其中R7是H或CH₃)的化合物添加到包含甲酮XX、异丁腈和碱的反应混合物中。R7在一个单元中是H或CH₃，独立于在每个其它单元中的R7。在一个实施方案中，R7是H，即所有R7均是H。在另一个实施方案中，R7是CH₃。

这种含有这些单元的化合物在下文中称为“聚醚”。这种聚醚中的单元可以是连续的，即在一排中，例如在聚乙二醇中，或是部分分离的，例如在氮杂-冠醚或树状聚物样的化合物中。

意外地发现可添加各种类型的这种聚醚，并且导致式XXa的化合物完全转化，得到如方案7所示的式I的化合物，其产率高于单独使用的碱。在一个实施方案中，添加包含至少4个单元的聚醚。在另一个实施方案中，添加包含至少5个单元的聚醚。在另一实施例中，这样的单元在链中彼此连接。

聚醚添加剂可以是包含所述基于氧基-乙烯或丙烯的单元的任何化合物。这样的聚醚是本领域技术人员已知的。

这些化合物的各种实施方案的实例在下文和实施例中进一步详细描述，而不限于此。

在本发明的方法的一个实施方案中，添加的含有上述CH₂-CH(R7)-O-单元的化合物是式HO(CH₂-CH(R7)-O)_nH的聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)，其中R7是H或CH₃，或其混合物，其在一个或两个末端是未取代的或经取代的。单元数由n定义。

混合物意味着PEG或PPG分别合成并混合在一起形成混合物，或者在聚合物本身的合成中以聚合物分子含有PEG以及PPG单元的方式进行聚合。这种类型的分子称为共聚物。

在这种聚醚中，尤其是在PEG和PPG中的单元数(n)没有限制，并且范围可为3至200000个单元，并且上限仅取决于相应聚醚的结构和可获得性。

聚醚的量可在宽范围内变化。它可以相对于式XX的化合物的化学计量的量使用。然而，已经意外地发现，对于本发明的方法，添加的聚醚的量可小于摩尔水平的化学计量。

由于含有上述-CH₂-CH(R7)-O-单元的化合物的各种分子量，其在大聚合物中的范围可在几百到几百万之间，因此在下面中使用质量当量代替摩尔当量以使描述和比较更容易。

在本发明的方法的一个实施方案中，相对于式XX的化合物，聚醚化合物的添加范围为0.02-0.50质量当量，这取决于聚醚的结构。在另一个实施方案中，聚醚的添加范围为0.02-0.30质量当量。在另一个实施方案中，聚醚的添加范围为0.02至0.2质量当量。

在本发明的方法的一个具体实施方案中，制备式I的化合物，其中将式XXVIII的化合物

R6O(CH₂-CH(R7)-O)_nR8

XXVIII

其中

n是3-200000，

R6和R8彼此独立地是H、(C1-C18)烷基、(C3-C18)烯基、苯基、-CH₂-苯基、2-氨基丙基、3-磺基丙基、缩水甘油基或C(＝O)R9，

R7在每个单元中独立地是H或CH₃，和

R9为(C1-C17)烷基、(C2-C17)烯基或苯基，

其中苯基是未取代的或被一个或两个独立选自(C1-C12)烷基和卤素的基团取代，

添加到包含甲酮XX、异丁腈和碱的反应混合物中。

以下一般说明适用于下面进一步定义的所有聚合物。所有这些都是具有上述列出的单元的聚合物，并且所用材料中所述的-(CH₂-CH(R7)O)-单元的数目n描述了表明混合物中这种分子的最大部分的平均值，所述混合物也含有更少量的具有更多或更少单元的分子。这是由于合成过程和纯化过程。某些聚醚中各种分子的相应分布在供应商的数据表中详述，或者可通过若干分析方法诸如质谱法来确定。聚合物的数目n和相应的分子量等同地适用，并且n和分子量值可互换使用。

在这种聚醚中的上述单元的替代描述(其也可在产品说明书中看到)是包含聚合物的其余部分的单元转过180°，得到R8(O-CH(R7)-CH₂)_nOR6。即使有时括号移位一位，单元看起来像-(O-CH₂-CH(R7))_nO-。

此外，不同的取代基已经分配到聚合物的末端(R6和R8)。这只是为了更好地描述分子中的情况(如果末端被不同的取代的话)，尽管实际上产物通常是相同的(如果两个取代基被交换，并且如果聚合物任选地如上所解释地那样被不同地绘制)。因此，该定义也包括其中交换取代基的相应情况。例如，如果R6是H且R8是甲基，则也包括对应的定义，其中R6是甲基且R8是H。

如上所述，在式XXVIII的化合物中，一个单元中的R7独立于另一单元中的R7，因此在接下来的下述氧基-乙烯单元中可相同或不同。

在一个实施方案中，其R7是H，得到下式的化合物

R6O(CH₂-CH₂-O-)_nR8

XXVIIIa

其可被认为是聚乙二醇(PEG)衍生物。

在式XXVIII的化合物的另一个实施方案中，R7是CH₃。这得到下式的化合物

R6O(CH₂-CH(CH₃)-O)_nR8

XXVIIIb

其可被认为是聚丙二醇(PPG)衍生物。

有时这样的聚丙二醇通过移动括号而绘制如下

R6(OCH₂-CH(CH₃))_n-OR8

但是，只要R6和R8中的取代基相同，这不会改变化合物的总体结构。

式XXVIII的化合物中的R6和R8可相同或不同，例如，R6为COR9，R8为烷基。R6和R8中的烷基可具有相同或不同的含义，即烷基的长度在每个末端可以是不同的。

在一个实施方案中，式XXVIII中的R6和R8彼此独立地是H；(C1-C18)烷基，诸如甲基(Me)、乙基(Et)、丁基(Bu)、十二烷基或十八烷基；(C3-C18)烯基，诸如烯丙基或(Z)-9-十八碳烯基；缩水甘油基；苯基；2-氨基丙基或COR9。

在一个实施方案中，式XXVIII中的R6和R8彼此独立地是H、(C1-C18)烷基、(C3-C18)烯基、2-氨基丙基或COR9。在另一个实施方案中，R6和R8彼此独立地是H或(C1-C18)烷基、(C3-C18)烯基或2-氨基丙基。在一个另外的实施方案中，R6和R8彼此独立地是H或(C1-C18)烷基或(C3-C18)烯基。在另一个实施方案中，R6和R8彼此独立地是H或(C1-C12)烷基。在另一个实施方案中，R6和R8彼此独立地是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R6和R8彼此独立地是H或甲基。

在式XXVIII的化合物的一个实施方案中，R8是H且R6如前述段落中的各实施方案中所定义，但不是H。诸如，作为实例，R8是H，且R6为(C1-C18)烷基或(C3-C18)烯基。

在式XXVIII的化合物的另一个实施方案中，R6和R8彼此独立地如上述段落中的各实施方案中所定义，但均不是H。在一个实施方案中，R6和R8均是(C1-C18)烷基。

在式XXVIII的化合物的一个实施方案中，R6和R8是H。

在式XXVIII的化合物的一个实施方案中，R9是(C1-C17)烷基、乙烯基、2-丙烯基、十七碳-8-烯基或苯基，其中苯基是未取代或被一个或两个独立选自(C1-C12)烷基和卤素的基团取代。

在R6、R8或R9的另一个实施方案中，苯基被一个或两个，优选一个(C1-C12)烷基取代。在另一个实施方案中，苯基是未取代的。

用于进行反应本身的PEG或PPG的最大长度没有限制，且最大的一种也可用于反应。由于这种分子的乳化特性或合成可获得性，限制可能仅在于这种化合物的实际应用，特别是反应结束时的后处理。

在XXVIII的化合物的具体实施方案中，n＝4-200000。在基于PEG的化合物的情况下，这相应于平均分子量为约200至8000000的聚乙二醇。在一个实施方案中，使用PEG或PPG，其中n为5至5000。在另一个实施方案中，n为5至1000。在另一个实施方案中，n为5至100。

如前所述，在各单元中R7彼此独立地是H或CH₃。因此，这可导致上述的其中所有R7均是H或所有R7均是CH₃的化合物。

然而，在式XXVIII的化合物的另一个实施方案中，在一个或多个n氧基-乙烯单元中R7是H，并且在一个或多个R7中是CH₃。这对应于含有氧基-聚乙烯以及氧基-聚丙烯单元的聚醚。这种聚合物被称为嵌段共聚物，其中例如一个或多个连续单元，其中R7是H，后面是多个连续单元，其中R是CH₃。因此，例如可使用PEG-PPG二嵌段共聚物或PEG-PPG-PEG三嵌段共聚物或任何其它组合。

下面进一步描述式XXVIII的化合物的上述实施方案和其它实施方案。

在一个实施方案中，根据本发明的方法制备式I的化合物，其中在式XXVIII的化合物中，R7是H。在这种情况下使用基于聚乙二醇的化合物。在该实施方案中，式XXVIII的化合物中的R7是H且R6和R8是H。

这相当于式XXXI的聚乙二醇(PEG)

HO(CH₂CH₂O)_nH

XXXI

在其具体实施方案中，n的平均值＝3-200000。这相当于平均分子量为约200至8000000的聚乙二醇。然而，PEG的最大长度没有限制，且任何大小均可用于反应。然而，为了实际的目的，特别是在反应结束时的后处理，有用的PEG的大小是有限的。在一个实施方案中，使用PEG，其中n为5至5000。在另一个实施方案中，n为10至1000。在一个实施方案中，n和相应的PEG为11(PEG 500)、20(PEG 1000)、35(PEG 1500)、45(PEG 2000)、70(PEG 3000)、75(PEG 3350)、80(PEG 3500)、90(PEG 4000)、450(PEG20000)、23000(PEG 1000000)或200000(PEG 8000000)。在另一个实施方案中，PEG在平均n＝20-90(分子量为1000-4000)的范围内。在另一个实施方案中，n为35-90(PEG 1500-4000)。

已经发现，在本发明的方法中，不同的式XXXI的PEG可以非化学计量(催化)的量使用。相对于式XX的化合物，通常可使用0.02-2.2质量当量的PEG，这取决于PEG的分子量。例如，如方案7所示，需要0.075-0.15质量当量的PEG1000(具有n～20)[25322-68-3]来完全转化式XXa的化合物。

在该实施方案中，反应混合物的分析表明PEG首先与式XX的化合物反应(如方案10所示)，且式XXXII的二芳基-PEG化合物通过亲核芳族取代原位制备。

方案10

将XXXI转化为化合物XXXII后，残留量的化合物XX转化为如方案7所示的化合物I，其中副产物XXXII通过异丁腈总体取代剩余的XX而加速反应。因此，化合物XXXI仅以低量使用，特别是如果n的数目小(n为4至7)，从而最小化副反应和副产物XXXII的形成。其中n为9(XXXIIa)的式XXXII的副产物的形成描述于实施例8中。

在另一个实施方案中，根据本发明的方法制备式I的化合物，其中在式XXVIII的化合物中，R7是H，R8是H，且R6如上述各实施方案中所定义，但不是H。这对应于单取代的聚乙二醇(PEG)，对此通过举例的方式显示了式XXXIII的化合物

R6O(CH₂CH₂O)_nH

XXXIII。

式XXXIII的化合物以与方案10所述类似的方式与式XX的化合物反应，得到如方案11所示的式XXXIV化合物。

方案11

平均分子量取决于基团R6的性质，但通常与前述未取代的PEG的范围相同。特别是对于长PEG分子，R6对整个分子量没有太大的影响。在一个实施方案中，可使用式XXXIII的单取代PEG，其中分子量根据R6的性质从300-5000变化。那些是市售的(例如，SigmaAldrich)。例如，根据方案7，使用0.15质量当量的聚乙二醇(n为20)并用R6＝C18H35(MW1150，CAS：9004-98-2，O20)取代，以81％的产率得到式I的化合物(下文实施例17q)。

在另一个实施方案中，根据本发明的方法制备式I的化合物，其中在式XXVIII的化合物中，R7是H，且R6和R8彼此独立地如上述R6和R8的各实施方案中所定义，但不是H。这种化合物被命名为二取代的PEG，并且对应于下式的化合物

R6O(CH₂-CH₂O)_nR8

XXXVI。

显示宽范围的取代基的化合物的实例是由R8丙烯酸酯取代并且R6是苯基的PEG(CAS 56641-05-5，MW 324)或其中R6取代基是对壬基苯基且R8是3-磺基丙基的PEG(CAS：119438-10-7，n～20)。

在式XXVI的化合物的一个具体实施方案中，R7是H，且R6和R8是甲基。在一个实施方案中，n＝10-44，分别对应于约500至2000的分子量。在另一个实施方案中，n从n＝10(分子量约500)至n～20(分子量约1000)变化。

式XXXIII和XXXVI的各种取代的PEG可如上针对PEG所述以少量用于本发明的方法中作为活化剂。根据方案7，通常添加0.02-0.3质量当量的单取代的PEG，这取决于催化的反应的PEG的分子量。相对于式XX的化合物，在0.02至0.50质量当量的范围内添加二取代的，特别是二烷基化的PEG，这取决于PEG的分子量。例如，根据方案7，相对于式XX的化合物，添加0.1质量当量的二甲基-PEG500[CAS No.24991-55-7]，得到式XXa化合物向式I的化合物的完全转化。

在本发明的方法的另一个实施方案中，根据本发明的方法制备式I的化合物，其中在式XXVIII的化合物中，R7是CH₃，R6是H，且R8是H。

这对应于式XXXIII的聚丙二醇(PPG)

HO(CH₂CH(CH₃)O)_nH

XXXVII。

n的数目以及由此导致的分子量可在如前面针对PEG化合物所描述的宽范围内。

式XXXVII的不同PPG可如上针对PEG所述用于本发明的方法中作为活化剂。可使用的PPG的分子量为250-8000，n＝4-140，并且是市售的(Sigma Aldrich)。

根据PPG的分子量，相对于式XX的化合物，PPG的添加范围为0.02至0.20质量当量。

在本发明的方法的另一个实施方案中，根据本发明的方法制备式I的化合物，其中在式XXVIII的化合物中，R7是CH₃，R8是H，且R6如在以上各实施方案中所定义。

这对应于式XXXVIII的单取代聚丙二醇(PPG)

R6O(CH₂CH(CH₃)O)_nH

XXXVIII。

n的数目以及由此导致的分子量可在如前面针对PEG或单取代PEG化合物所描述的宽范围内。

式XXXVIII的不同单取代PPG可如上针对式XXXIII的单取代PEG所述使用。取决于R6的性质，可使用的式XXXVIII的单取代PPG的分子量在300-5000变化，并且是市售的(例如，Sigma Aldrich)。在一个实施方案中，n为4-100且R6为(C1-C4)烷基。例如，在其一个实施方案中，可使用PPG-单丁基醚2500(R6为C₄H₉，n为～40，CAS：9003-13-8)(参见实施例17j)。

在另一个实施方案中，根据本发明的方法制备式I的化合物，其中在式XXVIII的化合物中，R7是CH₃，且R6和R8彼此独立地如上述各实施方案中所定义，但不是H。这对应于式XXIX的二取代的聚丙二醇

R6O(CH₂CH(CH₃)O)_nR8

XXXIX。

在一个实施方案中，式XXXIX中的R6或R8是(C1-C6)烷基诸如(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)或己基(Hex)、烯丙基(All)、苄基(Bn)、缩水甘油基或是C(O)R9酯基团。在该实施方案的特定部分中，式XXXIX的化合物中的R6和R8不是相同的，诸如但不限于酯和烷基。在一个实施方案中，R6和R8是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R6和R8是甲基。

在一个实施方案中，使用式XXXIX的二取代-PPG，其中R6和R8为甲基并且n＝4-30，分别相应于约300至2000的分子量。在另一个实施方案中，n从n＝4(分子量约300)至n～16(分子量约1000)变化。

上述各种PEG和PPG以及下面进一步描述的其共聚物是市售的或可通过本领域已知的方法制备。通常，聚乙二醇可通过环氧乙烷与水、乙二醇或乙二醇低聚物的反应来制备。该反应由酸性或碱性催化剂催化。类似的聚丙二醇通过从醇诸如2-羟基-1-丙醇起始的聚环氧丙烷的开环聚合制备。聚合物链长取决于反应物的比例。在聚合反应期间使用不同的反应物，也可制备PEG和PPG的共聚物。对于单取代的衍生物，可例如用合适的R6-OH衍生物，诸如(C1-C6)链烷醇开始聚合反应。对于二取代的(封端)聚合物，可使用R8衍生物，其具有反应性基团，诸如甲基氯或甲基溴中的溴或氯，这允许用羟基进行容易的取代。或者，二烷基化的聚乙二醇衍生物可通过在聚乙二醇聚合物的两端上施加封端来获得，诸如J.ofOrg.Chem.1999,64,6870-6873中所述。类似地，Idoux等人(J.Chem.Eng.Data 1994,39,261-265)描述了通过封端聚丙二醇制备二烷基化的聚丙二醇衍生物。许多不同长度的且在一个或两个端部具有不同取代基的PEG、PPG或其共聚物可从供应商诸如Sigma Aldrich、Clariant或Dow Chemical购得。

式XXXVIII和XXXIX的各种PPG可如上针对相应的PEG所述以催化量用于本发明的方法中。在一个实施方案中，根据方案7，相对于式XX的化合物，添加0.02-0.3质量当量的单取代的PPG，这取决于反应中PPG的分子量。二取代的PPG的添加范围为0.02至0.50质量当量，这取决于PEG的分子量。

此外，所提及的式XXVIIIa的PEG和式XXVIIIb的PPG可单独使用或在其混合物中使用。此外，如前所述，式XXVIII的化合物中的R7可以在一个单元中是H，而在另一个中是甲基，这导致在相同聚醚中这样的单元的混合物。这些聚醚也可在末端被进一步取代。因此，在本发明的方法的另一个实施方案中，使用PEG/PPG的混合物作为添加剂。可使用的合适的化合物是例如平均分子量为约1000-15000的结构XXXVIa的PEG-PPG-PEG三嵌段共聚物(CAS：9003-11-6)(参见实施例17o)，或平均分子量为500-2000的R6、R8＝H或被双-2-氨基丙基醚捕获(R6、R8是2-氨基丙基，CAS:65605-36-9)的结构XXXVIb的PPG-PEG-PPG-三嵌段共聚物(参见实施例17p)，平均值分子量约为2500-12000的PEG-ran-PPG[CAS：9003-1-6，ran：未定义的顺序])，也可使用平均分子量为约600-2500的PEG和聚乙烯(PE)的二嵌段共聚物(CAS：251553-55-6)。所有化合物均可商购(Sigma Aldrich)。

HO(CH₂CH₂O)_x(CH₂CH(CH₃)O)_y(OCH₂CH₂O)_zH

XXXVIa

R6O(CH₂CH(CH₃)O)_x(OCH₂CH₂O)_y(CH₂CH(CH₃)O)_zR8

XXXVIb

其中x＝0-100、y＝0-100、z＝0-100。

在本发明的方法的另一个实施方案中，添加单取代的PEG/PPG的混合物。也可使用诸如但不限于平均分子量为约1000-4000的PEG-ran-PPG-单丁醚[CAS：9038-95-3]。所有化合物均可商购(Sigma Aldrich)。

各种混合的PEG/PPG可如上针对PEG所述以催化量用于本发明的方法中。在一个实施方案中，在根据方案7的反应中，添加0.02-0.3质量当量的PEG/PPG混合物，这取决于PEG/PPG-混合物的分子量。

在另一个实施方案中，根据本发明的方法制备式I的化合物，其中添加式XXXII的环状聚乙二醇(CPG)

(-CH₂CH₂O-)_n

XXXXII

n是4-8，

其中一个或多个CH₂-CH₂基团，优选一个或两个可被苯基或环己基替代。

式XXXII的这种环状聚乙二醇(CPG)被称为冠醚，并且也可以与上面针对PEG所述的相同方式和少量使用。一个例子是12-冠-4(参见实施例17e)

12-冠-4

如所示的那样，可使用CPG，其中一个或多个，优选一个或两个PEG单元被另一种二醇如1,2-苯二酚或1,2-环己二醇替代(如所示)。使用1,2-环己二醇，这样的CPG被命名为二环己烷并-冠醚，并且具有两个1,2-环己二醇的一种是例如

二环己烷并-18-冠-6

(CAS:16069-36-6,可从VWR或Sigma Aldrich购买，参见实施例17g)。

在一个实施方案中，使用其中没有被替代的CH₂-CH₂基团的CPG。

在另一个实施方案中，冠醚选自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、二环己烷并-18-冠-6和二苯并-18-冠-6。

在另一个实施方案中，式XXXXII的CPG可用于本发明的方法中，其中一个或多个，优选1或2个氧原子被氮原子替代，所述氮原子可被进一步取代或两个可通过另一个聚醚链连接。在一个实施方案中，2个氧原子被替代。在其一个实施方案中，添加具有如下通式的化合物

其中

n是0、1或2，m是0、1、2，

Rx和Ry彼此独立地是H、(C1-C8)烷基或苄基，或

Rx和Ry一起是-(CH₂CH₂-O)_z-CH₂CH₂-，其中z＝1、2。

这些化合物被称为氮杂-冠醚。在式XXXXIII的化合物的一个实施方案中，Rx和Ry彼此独立地是H、(C1-C8)烷基或苄基。这些醚的实例是，例如但不限于4,13-二氮杂-18-冠-6(CAS:23978-55-4)。

氮杂-冠醚中的一个或多个氮原子可被苄基取代，诸如在1,10-二苄基-1,10-二氮杂-18-冠-6中(CAS:69703-25-9，参见实施例17h)。

在式XXXXIII的化合物的另一个实施方案中，Rx和Ry一起是-(CH₂CH₂-O)_z-CH₂CH₂-，其中z＝1、2，在这种情况下，两个N经由聚乙二醇连接基连接，得到例如穴醚，诸如但不限于具有下式XXXXIV的[2.2.2]穴醚(CAS：23978-09-8)(参见实施例17i)。

冠醚或氮杂-冠醚都可商购获得，例如由Sigma Aldrich或VWR购得，或者可通过本领域已知的方法制备。在另一个实施方案中，-CH₂-CH(R7)-O-单元包含在由核心组成并具有多个含有-CH₂-CH(R7)-O-单元的分枝的树状聚物化合物中。这种树状聚物可基于环氧乙烷、环氧丙烷或两者(参见上面的嵌段共聚物)。在其一个实施方案中，将式XXXXVI化合物添加到反应混合物

所述化合物由具有从核心开始的附接的O(CH₂-CH(R7)-O)_nH单元的核心组成

其中s是1至5(3至8个分支)，优选1至3(3至5个分支)，

n为3至20。

可使用的核心是多元醇，诸如但不限于甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇或脱水山梨醇。

例如可使用的其中R7＝H的聚乙二醇衍生的树状聚物结构是甘油乙氧基化物1000(CAS：31694-55-0，其中R＝H，m＝0，n 6-7的式XXXXVII，参见下文实施例17r)或三羟甲基丙烷乙氧基化物(CAS：50586-59-9，其中R＝Et，m＝1，n＝3-7的式XXXXVII)

作为另外的树状聚物，平均分子量为约200-1000的聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(CAS：9005-64-5)，例如聚山梨酯20(具有w+x+y+z～16，下文的实施例17s)可用作添加剂。

可使用的具有R7＝CH₃的聚丙二醇衍生的树状聚物结构是例如甘油-丙氧基化物1500(CAS:25791-96-2,式XXXXIX，其中R＝H,m＝0,n～8)。

如上所述的其它嵌段聚合物，诸如但不限于聚乙氧基化物-共-聚丙基化物(polyethoxylate-co-polypropylate)可附接到核心上，例如甘油乙氧基化物-共-丙氧基化物三醇2600(CAS:51258-15-2)。

这样的树状聚物化合物可从例如Sigma Aldrich获得。

在本发明的方法的另一个实施方案中，添加任何一种式XXVIII的添加剂，包括XXXI、XXXIII、XXXVI、XXXVII、XXXVIII和XXXIX以及XXXXII、XXXXIII、XXXXVI，优选为约0.02至0.5质量当量的催化量。

式I的产物可以本领域技术人员已知的方式分离。例如通过除去溶剂，且残余物可通过硅胶上的柱色谱法纯化。

如果使用过量的一种组分，可通过在合适的溶剂如乙酸乙酯(AcOEt)、叔丁基甲基醚(MTBE)或甲苯中的水性后处理，通过用稀释的含水酸(例如HCl、柠檬酸、NaH₂PO₄或NaHSO₄)洗掉过量的碱，用例如MgSO₄或Na₂SO₄干燥有机相，然后共沸蒸馏和蒸发溶剂来分离式I的化合物。式I的产物可通过结晶、蒸馏或升华进一步纯化，最优选的是结晶。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备式II的化合物(非索非那定)的方法

所述方法包括根据上述方法制备式I的化合物，并将式I的化合物转化成式II的化合物。

式I的化合物转化成式II的化合物是本领域已知的，诸如在公开的申请US2003/0166682A1(Frederico J.Milla；实施例9至11)中所述，包括用卤化开环，与氮杂三甲基环己醇的偶联，酮基的还原和腈转化为羧酸，得到式II的化合物。如果需要，式II的化合物可通过本领域描述的方法进一步转化为其药学上可接受的盐，诸如HCl盐。

在下面的实施例中进一步描述本发明，而不限于此。

缩写：

AcOEt 乙酸乙酯

AUC 曲线下面积

Bu 丁基

ca. 大约

d 双峰(dublett)

DCM 二氯甲烷

Et 乙基

Eq. 当量

h 小时

HPLC 高效液相色谱法

KOtBu 叔丁醇钾

KHMDS 六甲基二硅基氨基钾

LC-MS 液相色谱-质谱

LDA 二异丙基氨基锂

LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂

m 多重峰

Me 甲基

min 分钟

MTBE 甲基叔丁基醚

NaHMDS 六甲基二硅基氨基钠

NMR 核磁共振

PEG 聚乙二醇

rt 室温

R_t 保留时间

s 单峰

THF 四氢呋喃

TMS 四甲基硅烷

实施例

通过以下实施例更详细地描述本发明。这些实施例被指定为说明本发明，但不限制其范围。在本发明中描述的方法的每个步骤可在比这里描述的更大的量的基础上扩展。

基于本领域技术人员所进行的一维¹H NMR谱的分析，NMR归属仅用于说明的目的。谱的更详细分析可能导致一些NMR峰的轻微重新归属，这显然不会改变整体归属。在室温在500MHz仪器上记录所有¹H NMR光谱。位移相对于TMS[ppm]；溶剂总是DMSO-d₆。

参考实施例1

根据方案6的式XIX的间-和对-2-[(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈

在<20℃将10.1g(75.8mmol,2.2当量)AlCl₃添加到6.4g(45mmol,1.3当量)4-氯丁酰氯中。然后添加5g(34mmol)式XVIII的2-甲基-2-苯基-丙腈。将混合物在40-45℃搅拌10h。将混合物冷却至室温，倒在冰上并用DCM萃取两次。将合并的有机层用1M HCl水溶液和碳酸钠水溶液洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。在下一个环化步骤中未经任何纯化使用式XII的中间体化合物。将粗混合物溶于8ml EtOH/水1:1中并伴随冷却添加5.5ml NaOH水溶液(32％)。在室温搅拌2小时后，将混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(DCM/庚烷3:1)纯化，得到2.9g(14mmol，40％)的标题化合物I以及57％的间位-异构体XIX(用具有手性固定相的HPLC分离)。

HPLC(DaicelCiral OD-R,250x4.6,A.H₂O/0.1％HCOOH,B:MeCN/0.1％HCOOH,10->70％B 15min,70％->10％15min,1ml/min,35℃):间位-异构体(XIX)R_t＝12.44min；对位-异构体(I)R_t＝12.77min；

混合物的NMR(400MHz):1.01-1.11(m,8H,环丙基CH₂),1.73(s,6H,CH₃),1.74(s,6H,CH₃),2.86-2.99(m,2H,环丙基CH),7.63(dd,1H,Ar-H),7.70(d,2H,Ar-H),7.80-7.85(m,1H,Ar-H),8.04-8.13(m,4H,Ar-H)；

LC-MS:MH⁺214(异构体未分离)。

参考实施例2

式XXIV的3-环丙基-3-(4-氟苯基)-3-羟基-2,2-二甲基-丙腈(使用LiHMDS作为碱)

使LiHMDS(1.0M在MTBE中,7mmol,2.3当量)、1.1ml(12mmol,4当量)异丁腈和0.5g(3.0mmol)环丙基-(4-氟苯基)-甲酮在室温搅拌。HPLC显示起始物质完全消耗。将混合物在50℃搅拌2h，而产物分布不改变。水性后处理(参见实施例3)和从MTBE中的结晶得到0.2g(0.86mmol,29％)式XXIV的副产物。

HPLC：(Merck Chromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B 10min,4ml/min,40℃)：R_t＝2.97min；

NMR(600MHz):0.06-0.15(m,1H,环丙基),0.22-0.31(m,1H,环丙基),0.54-0.63(m,1H,环丙基),0.77-0.85(m,1H,环丙基),1.256,1.261(2s,6H,CH₃),1.71-1.78(m,1H,环丙基CH),5.00(s,1H,OH),7.14-7.21(m,2H,Ar-H),7.58-7.65(m,2H,Ar-H)；

LC-MS:M⁺(-OH)216。

根据方案7环丙基-(4-氟苯基)甲酮XXa与异丁腈偶联

实施例3

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用KHMDS作为碱)

在60℃将异丁腈33.7g(487mmol,4当量)添加到435ml(305mmol)0.7M KHMDS在甲苯中的溶液中。10min后，在60-62℃缓慢添加20.0g(122mmol)环丙基-(4-氟苯基)-甲酮。将混合物在60℃搅拌80min。

水性后处理：将混合物冷却至室温并倒在500ml碳酸氢钠水溶液上。相分离后，将有机层用Na₂CO₃水溶液、水、KHSO₄洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。根据方案9，得到25.8g(121mmol,99％)的标题化合物I和15％式XXV的副产物和5％起始物质。

HPLC：(Merck Chromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B 10min,4ml/min,40℃):标题化合物I R_t＝3.00min；副产物XXV R_t＝3.32min，起始物质XX R_t＝2.39min。

从类似的反应中，通过结合硅胶色谱法(庚烷/AcOEt)和结晶(MTBE)分离式XXV的副产物3-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-3-环丙基-3-羟基-2,2-二甲基-丙腈作为参考化合物。

NMR(600MHz):0.08-0.14(m,1H,环丙基),0.23-0.30(m,1H,环丙基),0.55-0.62(m,1H,环丙基),0.78-0.85(m,1H,环丙基),1.27(s,6H,CH₃),1.70(s,6H,CH₃),1.72-1.79(m,1H,环丙基CH),4,99(s,1H,OH),7.50(d,2H,Ar-H),7.64(d,2H,Ar-H)；LC-MS:MNa⁺305,M⁺(-OH)265。

实施例4

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用市售的NaHMDS作为碱)

将5.5ml NaHMDS(0.6M在甲苯中，来自Sigma Aldrich),3.3mmol,1.1当量)、1.1ml(12mmol,4当量)异丁腈和0.5g(3.0mmol)环丙基-(4-氟苯基)-甲酮在<35℃混合1h。添加额外的5.5ml NaHMDS溶液并将混合物加热至85℃保持3h。后处理(实施例3)和蒸发溶剂提供了式I的粗产物。粗产物的分析显示约66％的产物和13％的起始物质环丙基-(4-氟苯基)-甲酮。

化合物I:LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经2min,1ml/min,30℃)：R_t＝1.40min-LC-MS:MH⁺214；

环丙基-(4-氟苯基)甲酮XXa:LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 8020x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经2min,1ml/min,30℃)：R_t＝1.34min。

实施例5：

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用从氯甲苯和HMDS新鲜制备的NaHMDS作为碱)

将钠(2.50g,109mmol,3当量)和10.6g(65.4mmol,1.8当量)HMDS在30ml二甲苯中的溶液加热至120℃。在T>130℃，经由套管缓慢添加2-氯甲苯(7.6g,60mmol,1.7当量)。将混合物在120℃搅拌1h并冷却至30℃。如此获得的溶液为约2M在二甲苯/甲苯中的NaHMDS。在T<35℃向该溶液中添加异丁腈(6.5ml,71mmol,2当量)，随后添加环丙基-(4-氟苯基)-甲酮(5.86g,35.7mmol)在6.5ml异丁腈中的溶液(2当量)。将混合物在55℃搅拌18h并在70℃搅拌30min。添加30ml水，将混合物搅拌30min，过滤并用甲苯冲洗。将有机层用NaHSO₄水溶液和柠檬酸(pH 4)处理并分离各相。将有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到6g式I的粗产物。粗产物的分析显示约60％的产物I及14％的起始物质和5％的副产物XXV。

将粗产物从庚烷/AcOEt中结晶，得到3.63g(48％)的标题化合物，为白色固体。

NMR(600MHz):1.01-1.17(m,4H,环丙基CH₂),1.73(s,6H,CH₃),2.87-2.93(m,1H,环丙基CH),7.70(m,2H,Ar-H),8.09(m,2H,Ar-H)。

实施例6

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用KHMDS作为碱)

将5.0g(25mmol,2.5当量)KHMDS粉末在25ml甲苯中混合并将混合物加热至60℃直至得到澄清溶液。添加3.6ml(40mmol,4当量)异丁腈和1.8g(10mmol)环丙基-(4-氯苯基)甲酮并将混合物在60℃加热3.5h。分批添加水。通过HPLC分析反应混合物显示约32％的产物I和21％的起始物质。

实施例7

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用NaHMDS作为碱)

将NaHMDS(根据实施例5，由0.76g(33mmol,3当量)钠在2.32g(18mmol,1.7当量)2-氯甲苯中的溶液和3.2g(200mmol,1.8当量)HMDS在30ml二甲苯中的溶液制备)用4.0ml(44mmol,4当量)异丁腈和2.0g(11mmol)环丙基-(4-氯苯基)甲酮处理并将混合物在55-70℃加热42h。添加10ml水，将混合物过滤并用甲苯冲洗。有机层用NaHSO₄水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到1.9g粗产物，其含有约23％的产物I和31％的起始物质XXb(HPLC)。

实施例8

式XXXIIa的[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(环丙烷羰基)苯氧基]乙氧基]-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-环丙基-甲酮，其中n～9(平均值)

将1.74g(10.6mmol)环丙基-(4-氟苯基)甲酮XXa、0.53g(14mmol,2.8当量)氨基钠、2.0g(4.83mmol,0.34当量/PEG-400(平均n＝9)在2ml甲苯中混合并在30-40℃之间搅拌10h。将混合物用5ml甲苯稀释并用40ml水处理。相分离后，将有机层用水洗涤并最后在真空中浓缩，得到2.98g(4.82mmol,99％)XXXIIa，为浅黄色油状物，纯度为88％(HPLC)。

HPLC：(Merck Chromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B经7min,4ml/min,40℃)：R_t＝5.19min；

NMR(400MHz):0.95-1.03(m,8H,环丙基-CH₂),2.79-2.90(m,2H,环丙基CH),3.43-3.62(m,26H,-OCH₂CH₂O-),3.72-3.81(m,4H,-OCH₂CH₂O-),4.15-4.25(m,4H,-OCH₂CH₂O-),7.05(d,4H,arom.),8.00(d,4H,arom.)；

LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经4min,1ml/min,30℃)：R_t＝2.32min-LC-MS:n＝9:MH⁺703,MNa⁺725,n＝8:MH⁺659,MNa⁺681,n＝10:MH⁺747,MNa⁺769

实施例9

使用聚醚或不使用NaHDMS作为碱的效果的直接比较

a)式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用市售的NaHMDS作为碱)

将10ml NaHMDS(0.6M在甲苯中,6mmol,2当量)、1.1ml(12mmol,4当量)异丁腈和0.5g(3.0mmol)环丙基-(4-氟苯基)-甲酮在<35℃混合1h。将混合物加热至56℃保持16h。添加水(0.1ml)，将混合物搅拌30min，然后冷却至室温。将混合物用30ml Me-THF和10ml 2MNaSO₄处理。相分离后，将有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。通过HPLC分析粗产物显示约54％的产物和35％的起始物质。HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B经7min,4ml/min,40℃,UV:210nm)：R_t＝4.01min；(YMC J’sphere ODS H 8020x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经2.0min,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)：R_t＝1.43min,MH⁺214。

b)式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用市售的NaHMDS作为碱)和式XXXVI的二甲基-PEG 1000，其中R6/R8＝甲基,n～22。

将10ml NaHMDS(0.6M在甲苯中,6mmol,2当量)、1.1ml(12mmol,4当量)异丁腈和0.5g(3.0mmol)环丙基-(4-氟苯基)-甲酮和100mg(0.2质量当量)二甲基-PEG 1000(CAS:24991-55-7,Sigma Aldrich)在<35℃混合1h。将混合物加热至56℃保持16h。添加水(0.1ml)，将混合物搅拌30min然后冷却至室温。将混合物用30ml Me-THF和10ml 2M NaSO₄处理。相分离后，将有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。通过HPLC分析粗产物显示约74％的产物和5％的起始物质。HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B经7min,4ml/min,40℃,UV:210nm)：R_t＝4.00min；(YMC J’sphere ODS H 8020x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经2.0min,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)：R_t＝1.43min,MH⁺214。

实施例10

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用氨基钠作为碱)和式XXXI的PEG 1000，其中n～23。

将16.4g(99.9mmol)式XX的环丙基-(4-氟苯基)甲酮、13.8g(200mmol,2当量)异丁腈和4.99g(4.99mmol,0.3质量当量)PEG 1000(CAS:25322-68-3,Sigma Aldrich)在12ml甲苯中混合并加热至45℃。然后经2.5h分批添加5.85g(150mmol,1.5当量)氨基钠。添加后，将混合物在50℃搅拌4h，并在室温搅拌18h。缓慢添加140ml水，随后添加30ml甲苯。分离各相，水相用甲苯再萃取。将合并的有机层用盐水洗涤3次，用MgSO₄干燥并浓缩，得到25g粗制化合物I。通过HPLC分析粗产物显示约77％的产物I，3％的起始物质且没有检测到副产物XXV。将粗产物从iPrOH/水中结晶，得到13.4g(63％)的标题化合物，为白色固体。

mp:85℃(iPrOH/水)。

显示使用不同种类的聚醚的其它实施例

实施例11

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用氨基钠作为碱)和式XXXI的PEG 1000，其中n～20。

将4.95g(27.4mmol)环丙基-(4-氯苯基)甲酮、3.79g(54.8mmol,2当量)异丁腈和0.69g(0.69mmol,0.14质量当量)PEG 1000(Sigma Aldrich)在3.2ml甲苯中混合并加热至50℃。然后分批添加1.60g(41.1mmol,1.5当量)氨基钠。添加后，将混合物在55℃搅拌5h。通过HPLC分析反应混合物(参见实施例9)显示约27％的产物I和31％的起始物质。

实施例12

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用氨基钠作为碱)和式XXXI的PEG 1500，其中n～34。

使18.9g(110mmol)环丙基-(4-氟苯基)甲酮(95％纯度)、40ml(0.45mol,4当量)异丁腈和2.75g(0.15质量当量)PEG 1500(CAS:25322-68-3,Merck)和氨基钠(6.42g,165mmol,1.5当量)如实施例10所述在7.2ml甲苯中进行反应，得到16.7g(72％)的标题化合物I，结晶后的纯度为99.5％(HPLC)。HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B经7min,4ml/min,40℃,UV:210nm)：R_t＝4.01min；(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经3.8min,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)：R_t＝2.08min,MH⁺214。

实施例13

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用氨基钠作为碱)和式XXXI的PEG 2000，其中n～45。

使18.0g(110mmol)环丙基-(4-氟苯基)甲酮、40ml(0.45mol,4当量)异丁腈和2.75g(0.15质量当量)PEG 2000(CAS:25322-68-3,Sigma Aldrich)和氨基钠(6.42g,165mmol,1.5当量)如实施例10所述在5.4ml甲苯中反应和最后进行后处理，得到18.4g(79％)的标题化合物I，在从iPrOH/水中结晶后的纯度为99.8％(HPLC)。HPLC(AUC,MerckChromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B经7min,4ml/min,40℃,UV:210nm)：R_t＝4.03min；(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经3.8min,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)：R_t＝2.10min,MH⁺214。

实施例14

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用氨基钠作为碱)和式XXXI的PEG 3500，其中n～80。

使18.9g(110mmol)环丙基-(4-氟苯基)甲酮(95％纯度)、40ml(0.45mol,4当量)异丁腈和2.75g(0.15质量当量)PEG 3500(CAS:25322-68-3,Sigma Aldrich)和氨基钠(6.42g,165mmol,1.5当量)如实施例10所述在7.2ml甲苯中反应和最后进行后处理，得到17.9g(77％)的标题化合物I，在从iPrOH/水中结晶后的纯度为99.7％(HPLC)。HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B经7min,4ml/min,40℃,UV:210nm)：R_t＝4.01min；(YMC J’sphere ODS H 8020x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经3.8min,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)：R_t＝2.08min,MH⁺214。

实施例15

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用氨基钠作为碱)和式XXXVI的二甲基-PEG 500，其中R6/R8＝甲基,n～11。

使18.0g(110mmol)环丙基-(4-氟苯基)甲酮、40ml(0.45mol,4当量)异丁腈和2.75g(0.15质量当量)二甲基-PEG500(CAS:24991-55-7,Sigma Aldrich)在5.4ml甲苯中混合。在室温添加氨基钠(6.42g,165mmol,1.5当量)。添加后，将混合物在室温搅拌1h，在30℃搅拌2h，在40℃搅拌18h。添加水(0.4ml)，将混合物搅拌30min，然后添加到170ml水中。分离各相，将有机层用40ml水洗涤并浓缩。残余物从iPrOH/水中结晶，得到19.0g(81％)的标题化合物I，纯度为99.8％(HPLC)。HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B经7min,4ml/min,40℃,UV:210nm)：R_t＝4.03min；(YMC J’sphere ODS H 8020x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经3.8min,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)：R_t＝1.99min,MH⁺214；NMR(400MHz):1.00-1.09(m,4H,环丙基CH₂),1.72(s,6H,CH₃),2.86-2.94(m,1H,环丙基CH),7.69(m,2H,Ar-H),8.09(m,2H,Ar-H)；mp:86-87℃(iPrOH/水)。

实施例16

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用氨基钠作为碱)和式XXXVI的二甲基-PEG 2000，其中R6/R8＝甲基,n～44。

将18.8g(110mmol)环丙基-(4-氟苯基)甲酮(95％纯度)、4ml(0.45mol,4当量)异丁腈和2.70g(0.15质量当量)二甲基-PEG2000(CAS:24991-55-7,Merck)在7.1ml甲苯中混合。在室温添加氨基钠(6.4g,0.16mol,1.5当量)。添加后，将混合物在室温搅拌1h，在30℃搅拌2h，在40℃搅拌17h。添加水(0.4ml)，将混合物在40℃搅拌40min，然后添加到120ml水和10ml甲苯中。分离各相，将有机层用40ml水洗涤并浓缩。残余物从iPrOH/水中结晶，得到17.5g(75％)的标题化合物I，纯度为99.7％(HPLC)。HPLC(AUC,Merck ChromolithPerformance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B经7min,4ml/min,40℃,UV:210nm)：R_t＝4.03min；(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经3.8min,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)：R_t＝2.10min,MH⁺214。

实施例17

基于制备式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈的一般程序(使用氨基钠作为碱和不同的聚氧化烯添加剂)的进一步的活化剂/聚醚评价：

将氨基钠(1.6g,41mmol,1.5当量)置于100ml三颈圆底烧瓶中。添加甲苯(3.8ml)和异丁腈(5.0ml,54mmol,2当量)，然后添加0.68g(0.15质量当量或15wt.-％)的PEG或PPG。然后在室温添加环丙基-(4-氟苯基)甲酮(4.5g,27mmol,1.0当量)。将混合物在室温搅拌1h，在30℃搅拌2h，在40℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，添加水(0.1ml)并继续搅拌30min。将混合物添加到40ml水中，用4ml甲苯冲洗，并在45℃搅拌30min。相分离后，将有机层在45℃用10ml水萃取。相分离后，真空除去有机层。添加iPrOH(10ml)并通过蒸馏除去。通过HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B经7min,4ml/min,40℃,UV:210nm)和LC-MS-方法短梯度(YMC J’sphere ODSH 80 20x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经2min,1ml/min,30℃；UV:220nm；MS:ESI),方法长梯度：(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经3.8min,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)分析如此得到的式I粗产物。

实施例a：如一般程序所述进行反应(无任何添加剂)，得到标题化合物。HPLC：46％产率(AUC),R_t＝4.04min；LC-MS(长)：R_t＝1.98min,MH⁺214。

实施例b：如一般程序所述，使用来自Merck的式XXVIII的二甲基-PEG500，其中R7＝H，R6、R8＝甲基，n～11(CAS:24991-55-7)，得到标题化合物。HPLC：86％产率(AUC),R_t＝4.11min；LC-MS(短)：R_t＝1.36min,MH⁺214。

实施例c：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXVIII的二甲基-PEG1000，其中R7＝H，R6、R8＝甲基，n～22(CAS:24991-55-7)，得到标题化合物。HPLC：85％产率(AUC),R_t＝4.11min；LC-MS(短)：R_t＝1.36min,MH⁺214。

实施例d:如一般程序所述，使用来自Acros的式XXVIII的三乙二醇二甲基醚，其中R7＝H，R6、R8＝甲基，n＝3(CAS:112-49-2)，得到标题化合物。HPLC：60％产率(AUC),R_t＝4.05min；LC-MS(长)：R_t＝1.98min,MH⁺214。

实施例e：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXXII的12-冠-4，其中n＝4(CAS:294-93-9)，得到标题化合物。HPLC：88％产率(AUC),R_t＝4.05min；LC-MS(长)：R_t＝1.98min,MH⁺214。

实施例f：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXXII的15-冠-5，其中n＝5(CAS:33100-27-5)，得到标题化合物。HPLC：82％产率(AUC),R_t＝4.10min；LC-MS(长)：R_t＝1.96min,MH⁺214。

实施例g：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXXII的二环己基18-冠-6，其中n＝6(CAS:16069-36-3)，得到标题化合物。HPLC：87％产率(AUC),R_t＝4.09min；LC-MS(短)：R_t＝1.37min,MH⁺214。

实施例h：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXXIII的N,N'-二苄基-4,13-二氮杂-18-冠-6-醚(m、n＝1，Rx、Ry＝苄基,CAS:69703-25-9)，得到标题化合物。HPLC：84％产率(AUC),R_t＝4.04min；LC-MS(长)：Rt＝1.98min,MH+214。

实施例i：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXXIV的4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷222(CAS:23978-09-8)，得到标题化合物。HPLC：82％产率(AUC),R_t＝4.04min；LC-MS(长)：Rt＝1.98min,MH+214。

实施例j：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXVIII的单丁基-PPG2500(其中R6＝丁基且n～40,CAS:9003-13-8)，得到标题化合物。HPLC：62％产率(AUC),R_t＝4.05min；LC-MS(长)：R_t＝1.98min,MH⁺214。

实施例k：如一般程序所述，使用来自ABCR的式XXXVII的PPG 4000，其中n～70(CAS:25322-69-4)，得到标题化合物。HPLC：59％产率(AUC),R_t＝4.10min；LC-MS(长)：R_t＝1.96min,MH⁺214。

实施例l：如一般程序所述，使用来自Merck的式XXXI的PEG 20000，其中n～450(CAS:25322-68-3)，得到标题化合物。HPLC：86％产率(AUC),R_t＝4.11min；LC-MS(长)：R_t＝1.96min,MH⁺214。

实施例m：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXI的PEG1000000，其中n～23000(CAS:25322-68-3)，得到标题化合物。HPLC：73％产率(AUC),R_t＝4.07min；LC-MS(长)：R_t＝1.98min,MH⁺214。

实施例n：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXI的PEG8000000，其中n～200000(CAS:25322-68-3)，得到标题化合物。HPLC：74％产率(AUC),R_t＝4.08min；LC-MS(长)：R_t＝1.98min,MH⁺214。

实施例o：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXVIa的PEG-PPG-PEG1900(35)(CAS:9003-11-6)，得到标题化合物。HPLC：71％产率(AUC),R_t＝4.04min；LC-MS(长)：R_t＝1.98min,MH⁺214。

实施例p：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXVIb的O,O-二-2-氨基丙基-PPG-PEG-PPG 1900(其中R6、R8＝2-氨基丙基,x～9,y+z～3.6),(CAS:65605-36-9)，得到标题化合物。HPLC：79％产率(AUC),R_t＝4.04min；LC-MS(长)：R_t＝1.98min,MH⁺214。

实施例q：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXIII的十八碳-9-烯基-PEG 1150(O20)(其中R7＝H,R6＝C18H35,R＝H,n～20,CAS:9004-98-2)，得到标题化合物。HPLC：81％产率(AUC),R_t＝4.06min；LC-MS(长)：R_t＝1.98min,MH⁺214。

实施例r：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXXVII的甘油-PEG1000，其中R＝H且n～7(CAS:31694-55-0)，得到标题化合物。HPLC：75％产率(AUC),R_t＝4.04min；LC-MS(长)：R_t＝1.99min,MH⁺214。

实施例s：如一般程序所述，使用来自Sigma Aldrich的式XXXXVIII的PEG-脱水山梨糖醇-单月桂酸酯(20)(CAS:9005-64-4)，得到标题化合物。HPLC：66％产率(AUC),R_t＝4.04min；LC-MS(长)：R_t＝1.98min,MH⁺214。

实施例18

式I的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(使用氨基钠并且无额外的溶剂)

将328mg(2mmol)环丙基-(4-氟苯基)甲酮、0.5ml(0.54mmol,2.7当量)异丁腈和氨基钠(156mg,4mmol,2当量)加热至60℃保持30min。通过HPLC分析粗产物显示约39％的产物和22％的起始物质。

HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H₂O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,10->70％B经7min,4ml/min,40℃,UV:210nm)：R_t＝2.97min(YMC J’sphere ODSH 80 20x2.1mm,4μm,A:H₂O+0.05％TFA,B:MeCN,4％→95％B经2.0min,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)：R_t＝1.39min,MH⁺214。

Claims

1.一种用于制备式I的化合物的方法

所述方法包括在碱的存在下使式XX的化合物

其中R1是氟或氯，

与式XXI的异丁腈反应

其中所述碱是六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)或氨基钠。

2.权利要求1的方法，其中添加包含至少3个结构单元-CH₂-CH(R7)-O-的化合物，其中R7是H或CH₃。

3.权利要求2的方法，其中添加的化合物是式HO(CH₂-CH(R7)-O)_nH的聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)或其混合物，其为未取代的或在一端或两端取代的。

4.权利要求2或3的方法，其中添加式XXVIII的化合物

R6O(CH₂-CH(R7)-O)_nR8

XXVIII

其中

n是3-200000，

R7在每个单元中独立地是H或CH₃，和

R9为(C1-C17)烷基、(C2-C17)烯基或苯基，

其中苯基是未取代的或被一个或两个独立选自(C1-C12)烷基和卤素的基团取代。

5.权利要求2至4中任一项的方法，其中R7是H。

6.权利要求2至4中任一项的方法，其中R7是CH₃。

7.权利要求4至6中任一项的方法，其中R6和R8彼此独立地是H、(C1-C18)烷基、(C3-C18)烯基或2-氨基丙基。

8.权利要求4至7中任一项的方法，其中R6和R8彼此独立地是H或(C1-C18)烷基。

9.权利要求4至8中任一项的方法，其中R6和R8是(C1-C18)烷基。

10.权利要求4至8中任一项的方法，其中R6和R8是H。

11.权利要求4至10中任一项的方法，其中R9是(C1-C17)烷基、乙烯基、2-丙烯基、十七碳-8-烯基或苯基。

12.权利要求2的方法，其中添加式XXXII的环状聚乙二醇(CPG)

(-CH₂CH₂O-)_n

XXXXII

n是4-8，

其中一个或多个CH₂-CH₂基团可被苯基或环己基替代。

13.权利要求2的方法，其中添加具有以下通式的化合物

其中

n是0、1或2，m是0、1、2

Rx和Ry彼此独立地是H、(C1-C8)烷基或苄基，或

Rx和Ry一起是-(CH₂CH₂-O)_z-CH₂CH₂-，其中z＝1、2。

14.权利要求2的方法，其中所述-CH₂-CH(R7)-O-单元包含在由核心组成且具有多个含有-CH₂-CH(R7)-O-单元的分枝的树状聚物化合物中。

15.权利要求2至14中任一项的方法，其中所述化合物相对于式XX的化合物以0.02至0.50质量当量的范围添加。

16.一种用于制备式II的化合物的方法

所述方法包括按照权利要求1至15中任一项制备式I的化合物，并将式I的化合物转化为式II的化合物。