ES2681774A1 - Células madre estromales derivadas de tejido adiposo para el uso en el tratamiento de fistulas perianales complejas en la enfermedad de Crohn - Google Patents
Células madre estromales derivadas de tejido adiposo para el uso en el tratamiento de fistulas perianales complejas en la enfermedad de Crohn Download PDFInfo
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Abstract
Células madre estromales derivadas de tejido adiposo para uso en tratar fístulas perianales complejas resistentes en enfermedad de Crohn. En el presente documento se proporcionan células madre estromales derivadas de tejido adiposo para uso en el tratamiento de fístulas perianales complejas resistentes en enfermedad de Crohn.
Description
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(iii) acumulaciones asociadas.
La fístula perianal compleja opcionalmente puede tener un mínimo de 2 aberturas internas y 3 externas. Además, la fístula perianal compleja puede haber estado drenando durante al menos 6 semanas antes el tratamiento según la invención.
El término “cultivo” se refiere a cualquier crecimiento de células, organismos, entidades multicelulares, o tejido en un medio. El término “cultivar” se refiere a cualquier método de alcanzar tal crecimiento, y puede comprender múltiples pasos. El término “cultivar más” se refiere a cultivar una célula, organismo, entidad multicelular, o tejido hasta una cierta fase de crecimiento, después usar otro método de cultivo para llevar dicha célula, organismos, entidad multicelular o tejido a otra fase de crecimiento. Un “cultivo celular” se refiere a un crecimiento de células in vitro. En tal cultivo, las células proliferan, pero no se organizan en tejido por sí. Un “cultivo de tejido” se refiere al mantenimiento o crecimiento de tejido, por ejemplo, explantes de órgano primordial o de un órgano adulto in vitro de modo que se conserve su arquitectura y función. Un “cultivo en monocapa” se refiere a un cultivo en el que las células se multiplican en un medio adecuado mientras que están principalmente unidas entre sí y a un sustrato. Además, un “cultivo en suspensión” se refiere a un cultivo en el que las células se multiplican mientras están suspendidas en un medio adecuado. Asimismo, un “cultivo de flujo continuo” se refiere al cultivo de células o explantes en un flujo continuo de medio fresco para mantener el crecimiento celular, por ejemplo, viabilidad. El término “medio condicionado” se refiere al sobrenadante, por ejemplo, libre de la célula/tejido cultivado, resultante después de un periodo de tiempo en contacto con las células cultivadas de modo que el medio se ha alterado para incluir ciertos factores paracrinos y/o autocrinos producidos por las células y secretados al cultivo. Un “cultivo confluente” es un cultivo celular en el que todas las células están en contacto y, por tanto, la superficie entera del recipiente de cultivo está cubierta, e implica que las células también han alcanzado su densidad máxima, aunque confluencia no significa necesariamente que la división cesará o que la población no aumentará de tamaño.
El término “medio de cultivo” o “medio” se reconoce en la técnica, y se refiere en general a cualquier sustancia o preparación usada para el cultivo de células vivas. El término “medio”, como se usa en referencia a un cultivo celular, incluye los componentes del medio que rodea las células. Los medios pueden ser sólidos, líquidos, gaseosos o una mezcla de fases y materiales. Los medios incluyen medios de crecimiento líquidos, así como medios líquidos que sostienen el crecimiento celular. Los medios también incluyen medios gelatinosos tal
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El término “diferenciación” se refiere a la formación de células que expresan marcadores que se sabe están asociados con células que son más especializadas y cercanas a convertirse en células terminalmente diferenciadas incapaces de división o diferenciación adicional. Por ejemplo, en un contexto pancreático, la diferenciación se puede ver en la producción de grupos de células similares a islotes que contienen una proporción aumentada de células beta-epiteliales que producen cantidades aumentadas de insulina. Los términos diferenciación “adicional” o “mayor” se refieren a células que están más especializadas y cercanas a convertirse en células terminalmente diferenciadas incapaces de división o diferenciación adicional que las células de las que se cultivaron. El término “diferenciación final” se refiere a células que se han convertido en células terminalmente diferenciadas incapaces de división o diferenciación adicional.
El término “expandida” como se usa en el presente documento cuando se hace referencia a células se debe entender que tiene su significado habitual en la técnica, es decir, células que han proliferado in vitro. En la técnica se conocen métodos para la preparación de eASC, por ejemplo, como se describe en el documento WO2007/039150. Una ASC se puede expandir para proporcionar una población de células que retiene al menos una función biológica de la ASC, típicamente, la capacidad de adherirse a una superficie plástica, en condiciones de cultivo estándar. La población extendida de células puede retener la capacidad para diferenciarse en uno o más tipos de células.
El término “fístula” se refiere a cualquier pasaje o comunicación o conexión anómala, habitualmente entre dos órganos internos o que lleva de un órgano interno a la superficie del cuerpo. Los ejemplos de fístulas incluyen, pero no están limitados a, fístula anorrectal o fístula en el ano o fístula fecal, fístula arteriovenosa o fístula A-V, fístula biliar, fístula cervical, fístula craneosinusal, fístula enteroentérica, fístula enterocutánea, fístula enterovaginal, fístula gástrica, fístula metroperitoneal, fístula perilinfática, fístula arteriovenosa pulmonar, fístula rectovaginal, fístula umbilical, fístula traqueoesofágica y fístula vesicovaginal. La invención se refiere a fístula perianal.
El término “incluyendo” se usa en el presente documento para significar “incluyendo, pero no limitado a”. “Incluyendo” e “incluyendo, pero no limitado a” se usan de forma intercambiable.
“Marcador” se refiere a una molécula biológica cuya presencia, concentración, actividad o estado de fosforilación se puede detectar y usar para identificar el fenotipo de una célula.
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En una forma de realización, menos de aproximadamente el 1% de las eASCs expresan los marcadores de superficie HLAII, CD11b, CD11c, CD14, CD45, CD31, CD34, CD80 y CD86.
En algunas formas de realización las eASC pueden expresar uno o más (por ejemplo, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, seis o siete) de HLA I, CD29, CD44, CD59, CD73, CD90, y CD105. En algunas formas de realización las eASC pueden no expresar uno o más (por ejemplo, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, seis o más, siete u ocho) de HLAII, CD11b, CD11c, CD14, CD45, CD31, CD34, CD80. En algunas formas de realización, las eASC expresan cuatro o más de HLA I, CD29, CD44, CD59, CD73, CD90, y CD105 y no expresan cuatro o más de HLAII, CD11b, CD11c, CD14, CD45, CD31, CD34, CD80.
Las ASC humanas expandidas según ciertas formas de realización de la invención se describen en DelaRosa et al (“Requirement of IFN-gamma-mediated indoleamine 2,3dioxygenase expression in the modulation of lymphocyte proliferation by human adiposederived stem cells.”; Tissue Eng Parte A. Oct 2009;15(10):2795-806. doi: 10.1089/ten.TEA.2008.0630) y en Lopez-Santalla et al 2015 (“Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Modulate Experimental Autoimmune Arthritis by Modifying Early Adaptive T Cell Responses.” STEM CELLS, 33: 3493–3503. doi: 10.1002/stem.2113).
En una forma de realización (como se describe en Lopez-Santalla et al 2015), aspirados de tejido adiposo humano de donantes sanos se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato y se digirieron con colagenasa al 0,075% (Tipo I; Invitrogen). La muestra digerida se lavó con suero bovino fetal (SBF) al 10%, se trató con NH4Cl 160 mM para eliminar los eritrocitos restantes, y se resuspendió en medio de cultivo [Medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con SBF al 10%. Las células se sembraron (2-3·104 células/cm2) en botellas de cultivo y se expandieron (37ºC, CO2 al 5%) con cambio del medio de cultivo cada 3-4 días. Las células se transfirieron a una nueva botella (103 células/cm2) cuando alcanzaron el 90% de confluencia. Las células se expandieron hasta la duplicación 12-14 y se congelaron. Los experimentos se realizaron con células de donantes sanos de dos hombres y dos mujeres en las duplicaciones de población 12-14. Las ASC se descongelaron del mismo criobanco y se sembraron antes de cada experimento. Las ASC se definieron según los criterios de la Sociedad Internacional para Terapia Celular: son positivas para HLA-I, CD73, CD90 y CD105 y negativas para CD11b, CD14, CD31, CD34 y CD45.
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En otra forma de realización (como se describe en DelaRosa et al 2009), lipoaspirados obtenidos de tejido adiposo humano de donantes adultos sanos se lavaron dos veces con PBS, y se digirieron a 37ºC durante 30 min con 18U=ml de colagenasa de tipo I en PBS. Una unidad de colagenasa libera 1 mM de equivalentes de L-leucina de colágeno en 5 h a 37ºC, pH 7,5 (Invitrogen Carlsbad, CA). La muestra digerida se lavó con el 10% de suero bovino fetal (SBF), se trató con NH4Cl 160 mM, se resuspendió en medio de cultivo (DMEM que contenía SBF al 10%), y se filtró a través de una malla de nailon de 40 mm. Las células se sembraron (2-3_104 células=cm2) en botellas de cultivo y se expandieron a 37ºC y CO2 al 5%, cambiando el medio de cultivo cada 7 días. Las células se pasaron a una nueva botella de cultivo (10008 células=cm2) cuando los cultivos alcanzaron el 90% de confluencia. Las células se caracterizaron fenotípicamente por su capacidad para diferenciarse a linajes condro-osteo-y adipo-génicos. Además, las hASC se verificaron por tinción con marcadores de superficie específicos. Las hASC eran positivas para HLA-I, CD90 y CD105, y negativas para HLA-II, CD40, CD80, CD86 y CD34. Se usó un conjunto de seis donantes sanos (tres hombres y tres mujeres, edades entre 35 y 47) en el estudio. Las células se usaron en los pases 4-6.
En algunas formas de realización las ASC (i) no expresan marcadores específicos de CPA;
(ii) no expresan IDO constitutivamente (iii) no expresan significativamente MHC II constitutivamente. Típicamente, la expresión de IDO o MHC II se puede inducir por estimulación con IFN-γ.
En algunas formas de realización, las ASC pueden expresar uno o más (por ejemplo, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, seis o más, siete o más, ocho o más, nueve o más, o diez o más (por ejemplo, hasta 13)) de los marcadores CD9, CD10, CD13, CD29, CD44, CD49A, CD51, CD54, CD55, CD58, CD59, CD90 y CD105. Por ejemplo, las ASC pueden expresar uno o más (por ejemplo, dos, tres, o todos) de los marcadores CD29, CD59, CD90 y CD105, por ejemplo, CD59 y/o CD90.
En algunas formas de realización, las MSC pueden no expresar uno o más (por ejemplo, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, seis o más, siete o más, ocho o más, nueve o más, o diez o más (por ejemplo, hasta 15)) de los marcadores factor VIII, alfaactina, desmina, S-100, queratina, CD11b, CD11c, CD14, CD45, HLAII, CD31, CD34, CD45, STRO-1 y CD133, por ejemplo, las MSC no expresan uno o más (por ejemplo, dos, tres o todos) de los marcadores CD34, CD45, CD31 y CD14, por ejemplo, CD31 y/o CD34.
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madre estromales derivadas de tejido adiposo objeto después de su aislamiento del explante, por ejemplo, inducida in vitro. En ciertas formas de realización, las células progenie se obtienen después de aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9 o aproximadamente 10 pases de la población parental. Sin embargo, las células progenie se pueden obtener después de cualquier número de pases de la población parental.
En ciertas formas de realización, las composiciones que contienen células madre estromales derivadas de tejido adiposo de la invención se proporcionarán como parte de una preparación farmacéutica, por ejemplo, una preparación estéril, libre de la presencia de virus, bacterias u otros patógenos no deseados, así como sin pirógenos. Es decir, para administración humana, las composiciones objeto deben cumplir estándares de esterilidad, pirogenicidad, así como de seguridad general y pureza, como requiere la Oficina de la FDA para estándares de sustancias biológicas.
Las células madre estromales derivadas de tejido adiposo expandidas son alogénicas con respecto al huésped de trasplante. Debido a las dificultades en obtener suficientes células madre autólogas, las células madre estromales derivadas de tejido adiposo de un donante alogénico constituyen una fuente alternativa valiosa de células madre para uso terapéutico. Se sabe en la técnica que células madre estromales de médula ósea y células madre estromales derivadas de tejido adiposo no provocan una respuesta de linfocitos alogénicos in vitro y consecuentemente, las células madre estromales derivadas de tejido adiposo alogénicas derivadas de un donante se podrían usar para cualquier paciente, independientemente de la incompatibilidad del MHC.
Los métodos de administrar las composiciones que contienen células madre estromales derivadas de tejido adiposo a sujetos, particularmente sujetos humanos, que se describen en detalle en el presente documento, incluyen inyección o implante de las células en sitios diana en los sujetos, las células se pueden insertar en un dispositivo de administración que facilita la introducción por inyección o implante, de las células en los sujetos. Tales dispositivos de administración incluyen tubos, por ejemplo, catéteres, para inyectar células y fluidos en el cuerpo de un sujeto receptor. En una forma de realización preferida, los tubos tienen además una aguja, por ejemplo, una jeringa, a través de la cual las composiciones que contienen células madre estromales derivadas de tejido adiposo se pueden introducir en el sujeto en una localización deseada. Las composiciones que contienen células madre
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estromales derivadas de tejido adiposo se pueden insertar en tal dispositivo de administración, por ejemplo, una jeringa, en diferentes formas. Por ejemplo, las composiciones que contienen células madre estromales derivadas de tejido adiposo incluyen composiciones de células madre estromales derivadas de tejido adiposo que están suspendidas en una solución o embebidas en una matriz soporte cuando están contenidas en tal dispositivo de administración.
Los soportes y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen solución salina, soluciones tampón acuosas, solventes y/o medios de dispersión. El uso de tales soportes y diluyentes se conoce bien en la técnica. La solución típicamente es estéril y fluida hasta el grado de que existe fácil jeringabilidad. Típicamente la solución es estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se conserva contra la acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos mediante el uso de, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. Las soluciones que son composiciones de células madre estromales derivadas de tejido adiposo de la invención se pueden preparar incorporando células madre estromales derivadas de tejido adiposo como se describen en el presente documento en un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable y, según se requiera, otros ingredientes enumerados anteriormente, seguido por esterilización por filtración.
Algunos ejemplos de materiales y soluciones que pueden servir como soportes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tal como lactosa, glucosa y sacarosa;
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- almidones, tal como almidón de maíz y fécula de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo;
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- malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes tal como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tal como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tal como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol;
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- ésteres, tal como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de pH tamponado; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
En ciertas formas de realización, las composiciones que contienen células madre estromales derivadas de tejido adiposo comprenden además un adhesivo. En ciertas formas de
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