JP2005533480A - 脂肪組織由来間質細胞の膵内分泌分化およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
I.インシュリン
1型(インシュリン依存性)糖尿病は、膵臓内分泌機能の喪失と関連する主要な疾患である。大部分の症例において、これは島への自己免疫性攻撃により起こる。1型糖尿病の現行の治療は、単一ないし複数の毎日のインシュリン注射を必要とする。症例の大部分において、この処方計画は、血糖レベルの適切な制御を維持するのに十分ではなく、多数の糖尿病性後期合併症をもたらし、これらは罹患個体の罹病率および死亡率を非常に上げる。毎日のインシュリン注射の代替治療は、膵臓もしくは島移植によって糖尿病を治療することであった(非特許文献9;非特許文献10)。完全な膵臓組織の移植は有効な処置であるが、この処置は3つの主要な障害:1)ドナー材料の不足;2)大きな外科的処置の必要条件および3)短期間の利益で長期間の免疫抑制療法の必要性という難点があることが研究により示される。同様に、島移植は、いくらかしか有効でない。この方法は、ドナー膵臓からの島の単離および門脈への注入を伴う。さらに、この方法は、数回の入院を必要とする多数の注入を伴う(非特許文献9;非特許文献10)。さらに、これらの患者は、集中的な免疫抑制療法も受けなければならない。さらに、膵臓組織移植におけるように、単離された島の方法もまた、非常に限られたドナー集団という難点がある。異種移植したブタ島を用いる研究は進行中であり、しかしながら、この方法での免疫拒絶は依然として重大な障害である(非特許文献9;非特許文献10)。
II.グルカゴン
グルカゴンは、ランゲルハンス島のアルファ細胞において遊離される29アミノ酸のペプチドホルモンである。グルカゴン産生アルファ細胞は、発生中の内分泌膵における検出可能な島細胞の最も初期の集団の一つである。プログルカゴンの組織特異的遊離は、プロホルモンコンバターゼ(PC)酵素の細胞特異的発現により制御される。島プログルカゴンのプロセシングにおけるPC2の重要な役割は、PC2ノックアウトマウスの研究により示される。このマウスは軽度の低血糖症、高いプロインシュリンを有し、そして成熟膵臓グルカゴンへのプログルカゴンのプロセシングにおける重大な欠陥を示し、そしてマウス島α細胞は、異型分泌顆粒からプログルカゴンを分泌する(非特許文献18;非特許文献19)。
III.ソマトスタチン
ソマトスタチンは、体内の様々な重要な機能を果たす膵デルタ細胞において生産される内因性ペプチドである。ソマトスタチンは、非常に短い生物学的半減期を有する非常に柔軟な環状ペプチドである。視床下部下垂体系の古典的内分泌ホルモンとして作用することが最初に発見されたソマトスタチンは、それ以来、多種多様な細胞タイプへの傍分泌および自己分泌シグナリング因子としてさらに作用することが示されている。ソマトスタチンにより影響を受けると現在認識される多数の生理的プロセスには、ホルモンおよびペプチド因子分泌、神経伝達、細胞増殖、平滑筋収縮、栄養の吸収ならびに炎症が包含される。ソマトスタチンにより調節されるホルモンおよびペプチドには、成長ホルモン(GH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、プロラクチン(PRL)、インシュリン、およびサブスタンスP(SP)が包含される。
IV.膵ポリペプチド
膵ガンマ細胞は、タンパク質の神経ペプチドYファミリーのメンバーである膵ポリペプチド(PP)を分泌することが既知である。このペプチドの正確な生理的メカニズムに関してはほとんど知られていない。PPは、迷走神経刺激に対する阻害によって膵臓消化酵素の分泌を抑制することにより膵臓において直接的に効果を示すことが既知である。PPのこの効果は、迷走神経への直接作用ならびに背側迷走神経群および弓状核における中枢神経系媒介作用の両方によって生じると考えられる(非特許文献34)。PPはまた、その迷走神経作用によって、インシュリン放出を抑制すると考えられる。PPはまた、インシュリン非依存性糖尿病症状において認められる島細胞肥大を抑制するようにも思われる。PPの循環レベルはまた肝臓への効果も示し、そして肝臓グルコース生産の減少をもたらす。従って、PPの投与は、インシュリン非依存性糖尿病の処置において役割を有し得る。
V.幹細胞の非胚供給源
成人細胞は、分化の能力を示している。例えば、最近の研究により、インビトロにおいてニューロン分化を受ける骨髄由来間質細胞の特異的能力が示されている(非特許文献35;非特許文献36)。これらの研究において、酸化防止剤、上皮細胞増殖因子(EGF)、もしくは脳由来神経栄養因子(BDNF)での骨髄間質細胞の処理は、ニューロン分化と一致する形態学的変化、すなわち、成長円錐および糸状足で終わる長い神経突起の伸長を受けるように細胞を誘導した(非特許文献35;非特許文献36)。さらに、これらの作用因子は、ネスチン、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、神経フィラメントM(NF−M)、NeuN、および神経成長因子受容体trkAを包含するニューロン特異的タンパク質の発現を誘導した(非特許文献35;非特許文献36)。
Osirisへの特許文献2は、1種より多くの結合組織タイプの細胞に分化することができるヒト間葉幹細胞の単離された均質な集団に関する。該特許は、培養において、すなわち、インビトロにおいてこれらの細胞を単離し、精製し、そして大幅に複製する方法を開示する。
[発明の詳細な記述]
本発明は、膵臓細胞および好ましくは膵内分泌細胞の少なくとも一つの遺伝子型もしくは表現型特性を発現するように誘導されたヒトもしくは他の哺乳類からの単離された脂肪組織由来間質細胞を提供する。該細胞は、グルカゴン産生α細胞、インシュリン産生β細胞、膵ポリペプチド産生γ細胞もしくはソマトスタチン産生δ細胞の性質を示すことができる。好ましい態様として、インシュリン産生β細胞が生成される。本発明の細胞は、インビトロにおいてもしくは患者への移植後に分化するように誘導することができる。
I.定義
「発生表現型」は、分化のプロセスを通して特定の物理的表現型を獲得する細胞の潜在能力である。
II.脂肪由来の幹細胞もしくは間質細胞
脂肪幹細胞もしくは「脂肪間質細胞」は、脂肪組織に由来する細胞をさす。「脂肪」は、任意の脂肪組織を意味する。脂肪組織は、皮下、大綱/内臓、乳房、性腺、もしくは他の脂肪組織部位から得られる褐色もしくは白色脂肪組織であることができる。好ましくは、脂肪は皮下白色脂肪組織である。そのような細胞は、初代細胞培養物もしくは不死化細胞系を含んでなることができる。脂肪組織は、脂肪組織を有する任意の生物体からであることができる。好ましくは、脂肪組織は哺乳類であり、最も好ましくは脂肪組織はヒトである。脂肪組織の都合の良い供給源は脂肪吸引手術からであり、しかしながら、脂肪組織の供給源もしくは脂肪組織の単離の方法は、本発明にとって重大ではない。脂肪吸引は、患者の大部分にとって許容しうる、美容効果を有する比較的非侵襲性の方法である。脂肪細胞が補充可能な細胞集団であることは十分に立証されている。脂肪吸引もしくは他の方法による外科的除去の後でさえ、同じ部位で時間とともに個体における脂肪細胞の発生を認めることは一般的である。これは、脂肪細胞に自己再生することができる間質幹細胞を脂肪組織が含有することを示唆する。
III.膵臓細胞の少なくとも一つの特性を示す脂肪由来間質細胞の誘導
本発明は、膵臓細胞の少なくとも一つの遺伝子型もしくは表現型特性を発現する細胞の形成を誘導するための脂肪由来間質細胞の処理を包含する。脂肪由来間質細胞の分化を誘導する方法の限定されない例には:1)細胞培地の使用;2)支持細胞の使用;3)患者の組織への未分化細胞の直接移植;および4)細胞工学技術が包含される。
本発明は操作のいかなる理論によっても拘束されずに、2次元もしくは3次元の微小環境における、血清、胚抽出物、精製されたもしくは組換えの増殖因子、サイトカイン、ホルモン、および/または化学物質の組み合わせを含有する培地での脂肪由来間質細胞の処理が分化を誘導すると考えられる。
本発明の別の態様として、脂肪由来間質細胞の分化を促進するために支持細胞を用いる。支持細胞は、ヒトもしくは非ヒト動物由来の細胞であることができる。非ヒト動物支持細胞を用いる場合、得られる分化した細胞は異種移植によって移植される。
別の態様として、本発明は、自家および同種移植に有用な膵臓細胞の少なくとも一つの遺伝子型もしくは表現型特性を発現する脂肪由来間質細胞および分化した細胞を提供する。分化は、生来環境にある因子もしくは導入因子を用いてインビボにおいて行われる。一つの態様として、移植の部位は罹病膵臓である。他の態様として、移植の部位は皮下もしくは腹腔内である。好ましくは、被験体は哺乳類であり、より好ましくは、被験体はヒトである。別の態様として、細胞は、追加の増殖因子と共にもしくはそれらなしにグルカゴン、膵ポリペプチド、ソマトスタチンもしくはインシュリンを必要とする領域に移植される。本発明の細胞は、インビトロにおいてもしくは患者への移植後に分化するように誘導することができる。
a)脂肪組織由来間質細胞を単離すること;
b)細胞の分化に適切な培地において該細胞を平板培養し、そしてインキュベーションすること;
c)分化した細胞を被験体に導入すること
を含んでなる、被験体に膵臓細胞の少なくとも一つの遺伝子型もしくは表現型特性を発現する分化した細胞を提供する方法を開示する。
a)脂肪組織由来間質細胞を単離すること;
b)未分化の細胞を被験体に導入すること
を含んでなる、被験体に未分化の脂肪由来間質細胞を提供する方法を開示する。
カプセル封入
本発明は、哺乳類、好ましくはヒトへの移植に適合する生体材料に分化した脂肪由来細胞をカプセル封入する方法を提供する。カプセル封入材料は、脂肪由来成人幹細胞により分泌される所望のタンパク質の放出を妨げないように選択されるべきである。使用する材料には、コラーゲン誘導体、ヒドロゲル、アルギン酸カルシウム、アガロース、ヒアルロン酸、ポリ乳酸/ポリグリコール酸誘導体およびフィブリンが包含されるが、これらに限定されるものではない。
さらに別の態様として、膵臓細胞の少なくとも一つの遺伝子型もしくは表現型特性を発現する脂肪組織由来細胞は、外因性遺伝子を発現するかもしくは内因性遺伝子の発現を抑制するように遺伝子操作される。本発明は、そのような細胞および集団を遺伝子操作する方法を提供する。
得られる分化した細胞の「特性化」は、特定の最終的分化状態への間質細胞の系統決定を示す表面および細胞内タンパク質、遺伝子、および/もしくは他のマーカーの同定を意図する。これらの方法には、(a)フローサイトメトリー法の使用を包含する、二次蛍光標識を用いて連結されるタンパク質特異的モノクローナル抗体を用いる免疫蛍光法による細胞表面タンパク質の検出;b)フローサイトメトリー法の使用を包含する、二次蛍光標識を用いて連結されるタンパク質特異的モノクローナル抗体を用いる免疫蛍光法による細胞内タンパク質の検出;(c)ポリメラーゼ連鎖反応、in situハイブリダイゼーション、および/もしくはノーザンブロット分析による細胞遺伝子の検出を包含することができるが、これらに限定されるものではない。最終的に分化した細胞は、特定の最終的分化状態への間質細胞の系統決定を示す表面およ細胞内タンパク質、遺伝子、および/もしくは他のマーカーの同定により特性化することができる。上記のこれらの方法には、(a)アルカリホスファターゼ、CD44、CD146、インテグリンベータ1もしくはオステオポンチン(Gronthos et al.1994 Blood 84:4164−4173)、インシュリン、グルカゴン、ソマトスタチン、膵ポリペプチド、ネスチン、PDX1、GLUT2、neuroD、およびneurogeninのような脂肪由来間質細胞表面タンパク質のフローサイトメトリーもしくはin situ免疫染色のような免疫蛍光アッセイによる細胞表面タンパク質の検出;(b)特異的モノクローナル抗体を用いる脂肪組織由来間質細胞のフローサイトメトリーもしくはin situ免疫染色のような免疫蛍光法による細胞内タンパク質の検出;(c)ポリメラーゼ連鎖反応、in situハイブリダイゼーション、および/もしくは他のブロット分析(Gimble et al.1989 Blood 74:303−311を参照)のような方法によるHNF3β、Isl−1、Brain−4、Pax−6、Pax−4、Beta2/NeuroD、PDX−1、Nkx6−2、Ngn−3、インシュリンおよびGlut−2のような系統選択的mRNAの発現の検出が包含されるが、これらに限定されるものではない。
本発明の細胞および集団は、治療薬として用いることができる。一般に、そのような方法は、所望の組織もしくは貯蔵所に細胞を導入することを含む。細胞は、一般に組織タイプによって異なる適切な任意の方法により所望の組織に導入する。例えば、細胞を含有する培養培地に移植片を浸すかもしくはそれを移植片に注入することにより細胞を移植片に導入することができる。あるいはまた、細胞は、集団を定着させるように組織内の所望の部位上に接種することができる。細胞は、当業者に周知である装置、例えば、カテーテル、トロカール、カニューレ、もしくは細胞を接種したステントなどを用いてインビボの部位に導入することができる。
形質転換した細胞は、糖尿病、特にI型糖尿病、II型糖尿病および若年者の成人発症型糖尿病(MODY)のような任意のインシュリン関連疾患を処置するために用いることができる。処置するために本発明の細胞を用いる糖尿病症状は、遺伝的、感染、外傷もしくは化学的が包含されるがこれらに限定されるものではない任意の病因に起因することができる。本発明の細胞により処置する他の疾患には、脂肪異栄養症関連疾患、化学的に誘発される疾患、膵炎関連疾患、もしくは外傷関連疾患が包含される。疾患状態は、例えば、自己免疫性機能障害またはウイルスもしくはいくつかの他の感染性因子による感染の結果であることができる。
グルカゴン産生細胞は:グルカゴンを全身的にもしくは要求に応じて放出する移植片として慢性的低血糖症患者の;平滑筋弛緩を必要とする過敏性腸症候群もしくは同様の症状の;ならびに脂肪組織塊を減らす脂肪細胞におけるグルカゴンによるリポリーシスの刺激により肥満症の処置に用いることができる。
膵ポリペプチドを分泌する細胞は、インシュリン非依存性糖尿病、肥満症、または膵ベータ島細胞の肥大、インシュリン抵抗性、もしくは肝臓による異常なグルコース生産をもたらす任意の症状の処置のために移植し、用いることができる。
形質転換した細胞は、ソマトスタチン投与が有益である任意の疾患を処置するために用いることができる。従って、本発明は、膵デルタ(すなわち、ソマトスタチン産生)細胞の少なくとも一つの特性を発現する分化した細胞をソマトスタチン自体もしくはそれが調節する生理的プロセスが関与する疾患の処置および予防に用いることを意図する。これらには、内分泌系、胃腸系、CNS、PNS、血管系および免疫系の疾患ならびに癌が包含される。従って、分化したソマトスタチン産生細胞は、1)哺乳類における様々なホルモン分泌および栄養因子を抑制するため;2)例えば、乳房、脳、前立腺および肺(小細胞および非小細胞類表皮の両方)の癌、ならびに肝臓癌、神経芽細胞腫、結腸および膵臓腺癌(管状タイプ)、軟骨肉腫および黒色腫を包含する栄養因子の自己分泌および傍分泌分泌を伴う疾患を処置するために用いる。一つの態様として、本発明のソマトスタチン産生細胞は、癌を直接処置するかまたは放射線療法もしくは化学療法を包含する他の処方計画を用いる併用療法に対して癌細胞を敏感にするために用いる。
III.組織工学
本明細書に記述する細胞は、組織工学において用いることができる。本発明は、本発明の細胞が所望のように増殖および分化するのに十分な条件下でそれらを維持することを含んでなる動物質を生成する方法を提供する。該物質には、例えば膵臓の一部もしくは全膵臓さえ包含することができる。そのようなものとして、本明細書に記述する細胞は、下記:Advanced Tissue Sciences,Inc.への米国特許第5,902,741号および第5,863,531号;米国特許第6,139,574号、Vacanti et al.;米国特許第5,759,830号、Vacanti et al.;米国特許第5,741,685号、Vacanti;米国特許第5,736,372号、Vacanti et al.;米国特許第5,804,178号、Vacanti et al.;米国特許第5,770,417号、Vacanti et al.;米国特許第5,770,193号、Vacanti et al.;米国特許第5,709,854号、Griffith−Cima et al.;米国特許第5,516,532号、Atala et al.;米国特許第5,855,610号、Vacanti et al.;米国特許第5,041,138号、Vacanti et al.;米国特許第6,027,744号、Vacanti et al.;米国特許第6,123,727号、Vacanti et al.;米国特許第5,536,656号、Kemp et al.;米国特許第5,144,016号、Skjak−Braek et al.;米国特許第5,944,754号、Vacanti;米国特許第5,723,331号、Tubo et al.;ならびに米国特許第6,143,501号、Sittinger et alに記述する技術が包含されるがこれらに限定されるものではない組織工学の任意の既知の技術と組み合わせて用いられる。
脂肪由来幹細胞は、記述されているように(Sen et al.,2001,J.Cell Biochem.81,312−319)脂肪吸引廃棄物から単離する。これらの細胞は、以下の培地(しかしこれに限定されるものではない):ウシ胎仔血清(FBS)を補足するかもしくは補足しないNeurobasalTM(InVitrogen)、N2、B27(InVitrogen)、もしくは塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)の存在下で培養し続ける。培地のグルコースレベルの調節を行う。細胞を様々な密度で接種し、そして3〜6日ごとの間隔で供給する。最も好ましくは、約1000〜約500,000細胞/cm2の密度で接種する。
この方法は、膵臓細胞の少なくとも一つの遺伝子型もしくは表現型特性を発現する細胞に分化するように成人幹細胞の誘導をもたらす任意の遺伝子の挿入および発現を含む。これらの遺伝子には、転写因子HNF3β、Isl−1、Brain−4、Pax−6、Pax−4、Beta2/NeuroD、PDX−1、Nkx6.2、Nkx2.2およびNgn−3の制御発現を包含することができるが、これらに限定されるものではない。細胞に核酸を導入する可能な方法には、上記に詳細に記述するような電気穿孔、リン酸カルシウム、レトロウイルス、アデノウイルスもしくは脂質媒介送達が包含されるが、これらに限定されるものではない。上記および実施例1に詳細に記述するように細胞を分化に関して分析する。
本発明の細胞は、動物における治療用途のためにそして1型糖尿病のような膵内分泌組織の機能障害に起因するヒト疾患の処置においてインビボで移植される。これらの用途の既存のげっ歯類モデルには、インシュリン依存性非肥満糖尿病(NOD)マウス、およびストレプトゾトシンでの処理による島の破壊によって糖尿病にしたマウスもしくはラット(Lumelsky et al.,2001,Science 292,1389−1394;Soria et al.,2001,Diabetologia 44,407−415)が包含される。NODマウスは、膵島および膵管幹細胞から生成される島の移植に用いられている(Soria et al.,2001,Diabetologia 44,407−415;Lumelsky et al.,2001,Science 292,1389−1394;Stegall et al.,2001)。膵臓細胞の少なくとも一つの遺伝子型もしくは表現型特性を発現する本発明の分化した細胞を、通常は生存のために毎日のインシュリン注射で維持されなければならないNOD動物への移植に用いる。移植用の動物の準備は、以前に記述されているような(Ramiya et al.,2000,Nat.Med.6,278−282)27ゲージ針を用いて腎臓被膜の被膜下領域に小さなチャネルを作る外科的処置を含む。ヒト成人幹細胞から得られる103〜106の膵内分泌細胞の開始範囲を小さなカテーテルを用いて移植し、そしてチャネルへの開口部を焼灼する。肩上の皮下部位を準備しそして細胞を移植する代わりの方法を調べることができる(Ramiya et al.,2000,Nat.Med.6,278−282)。これらの移植モデルの両方において、模擬操作したNODマウスおよびいかなる処置も受けていないNODマウスをコントロールとして用いる。外科的処置の後2〜7日の期間にわたって動物から毎日のインシュリン注射をやめる。機能性インシュリン産生細胞の指標として、AccuChek−EZグルコースモニター(Roche)を用いて動物を様々な段階で血糖レベルに関してモニターする。ヒトインシュリンおよび他の膵内分泌ホルモンのELISAアッセイを行う。さらに、移植部位の免疫組織化学分析をインシュリンおよび移植片から潜在的に生産される他のタンパク質に対するヒト特異的抗体を用いて行う。
上記のように移植する細胞は、免疫拒絶され得る。これに対処しようとして、カプセル封入した組織からの分泌ホルモンの通過を可能にするが宿主免疫攻撃に対する防護壁として働くカプセル封入材料を用いる方法が考案されている。Ramiya et al.,2000,Nat.Med.6:278−282を参照。そのような防壁には、ヒアルロン酸に基づくゲルRestalyneTM(Q−Med Sweden,Uppsala,Sweden)を包含することができる。この方法では、ヒト成人幹細胞から得られる103〜106の膵内分泌細胞の開始範囲をゲルにカプセル封入する。移植片を皮下部位に置き、動物からインシュリンをやめ、そして実施例3の上記のように分析する。
同種移植を調べるための動物モデルの一つの例は、記述されている(Stegall et al.,2001,Transplantation 71,1549−1555)。マウスの2つの系統(系統Aおよび系統B;例えばCBA(H−2k)およびBALB/c(H2−d))を成人幹細胞ドナーとしてそして成人幹細胞から得られる膵内分泌細胞のレシピエントとして用いる。ドナー膵内分泌細胞は、ヒト脂肪由来幹細胞に関する上記と同様の方法でマウス性腺脂肪細胞のドナー集団から単離される系統Aもしくは系統B成体幹細胞から生成される。系統Aもしくは系統Bのレシピエントは、ストレプトゾトシンでの処理により糖尿病にする(Stegall et al.,2001,Transplantation 71,1549−1555)。移植は、ドナー/レシピエントの組み合わせが:1)同系、系統Aから系統Aおよび系統Bから系統B;2)同種異系、系統Aから系統Bおよび系統Bから系統A;3)系統Aもしくは系統Bからのドナー細胞のレシピエントとしてストレプトゾトシンで誘発した糖尿病ヌード(免疫不全)マウスを用いる第三のモデルであるように定める。移植を受ける動物を実施例3に記述するようにモニターし、分析する。
本発明の細胞培養物のいずれにおいても、インシュリンの生産を以下のように検出する。簡潔に言えば、上記実施例のいずれかにおけるように培養した細胞を5〜25mmol/lのグルコースを含有する無血清培地で3回洗浄し、そして3mlの無血清培地において少なくとも2時間インキュベーションする。次にならし培地を集め、そしてプロインシュリンもしくはCペプチドに対する交差反応性なしにヒトインシュリンを検出する微粒子酵素免疫測定法(AXSYMTMシステムインシュリンキットコードB2D010;Abbott Laboratories)を用いてインシュリンレベルを測定する。
例えば、Lumelsky et al(2001,Science 1389−1394)の方法に従って、3次元の島クラスターを構築する。簡潔に言えば、本明細書に記述する実施例1において概説する方法に従って細胞を培養する。最初に、懸濁したネスチン陽性細胞の非常に濃縮された集団をもたらすように細胞を培養し、そして無血清ITSFn培地を補足する。これらの条件は、ネスチン陽性細胞の割合を増すことが示されている。次に、細胞をN2無血清培地においてbFGFの存在下で増やす。インシュリンを分泌する島クラスターの分化および形態形成を誘導するために、ニコチンアミドを補足したB27培地を含有する培地から次にbFGFを取り去る。次に、得られる集合体もしくはクラスターを、当業者に既知である任意の手段によってインシュリンを産生すると同定し、確認する。
単一のラット島細胞を最初にベータ細胞表面特異的抗体(K14D10マウスIgG)と20〜60分間インキュベーションした。二次抗体(抗マウスIgG)を被覆したDynabeadの懸濁液をさらに15分間加え、その後、チューブと磁石(Dynal MPC)間の接触によりDynabead被覆細胞を瞬時にペレットにした。Dynabead被覆細胞がインシュリンを含有することを確かめるためにそして該方法の効率を定量するために免疫細胞化学を用いた。Dynabead被覆および非被覆細胞をインシュリンおよびグルカゴンに関して染色する。
Claims (27)
- 内分泌膵由来細胞の少なくとも一つの特性を発現するように誘導された単離された脂肪組織由来間質細胞。
- 細胞がインビトロにおいて分化するように誘導された請求項1の細胞。
- 細胞がインビボにおいて分化するように誘導された請求項1の細胞。
- 外因性遺伝物質が細胞に導入されている請求項1の細胞。
- 細胞がヒトのものである請求項1の細胞。
- 細胞がホルモンを分泌する請求項1の細胞。
- ホルモンがインシュリン、グルカゴン、ソマトスタチン、もしくは膵ポリペプチドよりなるホルモンの群から選択される請求項6の細胞。
- ホルモンがインシュリンである請求項7の細胞。
- 単離された脂肪組織由来間質細胞を膵内分泌誘導物質と接触させることを含んでなる、単離された脂肪組織由来間質細胞を少なくとも一つの膵内分泌細胞マーカーを展示するように分化させる方法。
- 膵内分泌誘導物質が、化学的に特定される細胞培養培地中にある請求項9の方法。
- i)単離された脂肪組織由来間質細胞を少なくとも一つの膵内分泌細胞マーカーを発現するように誘導すること;および
ii)誘導した細胞をホストに移植すること
を含んでなるホストにおける膵内分泌疾患もしくは変性症状を処置する方法。 - 脂肪組織由来間質細胞が宿主から単離される請求項11の方法。
- 膵内分泌疾患もしくは変性症状がI型糖尿病、II型糖尿病、脂肪異栄養症関連疾患、化学的に誘発される疾患、膵炎関連疾患、もしくは外傷関連疾患である請求項11の方法。
- 請求項1〜8のいずれかの細胞を含んでなる移植片。
- 生体適合性ポリマーをさらに含んでなる請求項14の移植片。
- 生体適合性ポリマーがヒドロゲルである請求項15の移植片。
- 生体適合性ポリマーがコラーゲン誘導体、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸/ポリ乳酸、ヒアルロン酸塩もしくはフィブリンである請求項15の移植片。
- (a)細胞が培地中にホルモンを分泌するのに十分な条件下で請求項1〜8のいずれかの細胞を培地内で培養することおよび(b)培地からホルモンを単離することを含んでなる、ホルモンを生産する方法。
- 生産されるホルモンがインシュリン、グルカゴン、ソマトスタチンもしくは膵ポリペプチドよりなる群から選択される請求項18の方法。
- 生産されるホルモンがインシュリンである請求項19の方法。
- インビトロにおいて脱分化され、そして次に膵内分泌細胞の少なくとも一つの特性を発現するように誘導された単離された脂肪組織由来間質細胞。
- 膵内分泌細胞の少なくとも一つの特性を発現するようにインビボにおいて誘導された請求項21の脱分化された細胞。
- 膵内分泌細胞の少なくとも一つの特性を発現するように培養において誘導された単離された脂肪組織由来細胞であって、
a)解離され、そして懸濁細胞培養物に転換され;
b)懸濁細胞培養物は、島細胞クラスター形成の証拠が認められるまで培養され:そして
c)得られた島細胞クラスターがホストに移植される、
誘導細胞。 - ホストへの移植に適合する生体材料中にさらにカプセル封入された請求項1の細胞。
- カプセル封入材料がコラーゲン誘導体、ヒドロゲル、アルギン酸カルシウム、アガロース、ヒアルロン酸、ポリ乳酸/ポリグリコール酸誘導体およびフィブリンよりなる群から選択される請求項24の細胞。
- ホストに移植される請求項1〜8もしくは21〜25のいずれかの細胞の使用。
- ホストに移植される請求項14〜17のいずれかの移植片の使用。
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