ES2645687T3 - 1-Hidroxi-benzooxaboroles como agentes antiparasitarios - Google Patents

1-Hidroxi-benzooxaboroles como agentes antiparasitarios Download PDF

Info

Publication number
ES2645687T3
ES2645687T3 ES14712939.9T ES14712939T ES2645687T3 ES 2645687 T3 ES2645687 T3 ES 2645687T3 ES 14712939 T ES14712939 T ES 14712939T ES 2645687 T3 ES2645687 T3 ES 2645687T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydroxy
oxaborol
dihydrobenzo
yloxy
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14712939.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Akama
Kurt Jarnagin
Jacob J. Plattner
Shon Roland Pulley
William Hunter White
Yong-Kang Zhang
Yasheen Zhou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Anacor Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Anacor Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co, Anacor Pharmaceuticals Inc filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2645687T3 publication Critical patent/ES2645687T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que R1 es ciano o carbamoílo; R2 es hidrógeno; halo; alquilo C1-C3; alquilo C1-C3 5 sustituido de 1 a 3 veces con halo; alcoxi C1-C3; alcoxi C1-C3 sustituido de 1 a 3 veces con halo; ciclopropilo; ciclopropoxi; fenoxi; fenilo; tienilo; furilo; amino; aminometilo; dimetilamino; ciano; acetilamino; metoxicarbonilo; -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3; o -O(CH2)2-R4; en la que R4 es metoxi, amino o -NH-C(O)-O-C(CH3)3; R3 es ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o pentafluoro-sulfanilo; R5 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o aminometilo; y R6 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C3 o trifluorometilo; o una sal del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCION
1-Hidroxi-benzooxaboroles como agentes antiparasitarios
A nivel mundial, las infecciones parasitarias en animales, incluyendo seres humanos, son responsables de sufrimiento y perdidas economicas significativas. Espedficamente, las infecciones por endoparasitos y, en particular, la helmintiasis provocada por nematodos (gusanos redondos incluyendo filarias) y platelmintos (cestodos, o tenias y trematodos o duelas), pueden infligir una enfermedad significativa a traves de infeccion de, y danos en diversos sistemas de organos, por ejemplo, el tracto gastrointestinal, el sistema linfatico, diversos tejidos, el tugado, los pulmones, el corazon y el cerebro, con secuelas entre las que se incluyen disfuncion neurologica y metabolica, deficiencias nutricionales, retraso del crecimiento, perdida de productividad y muerte. En la agricultura y la horticulture, algunos nematodos se consideran beneficiosos; sin embargo, los nematodos depredadores, tales como los gusanos cortadores y los nematodos del nudo-la rafz atacan y danan varias partes de la planta, incluyendo las hojas, los tallos y las rafces, infligiendo importantes perdidas economicas a esta industria tambien.
Se usan numerosas clases de farmacos para tratar infecciones por endoparasitos y, mas espedficamente, se usan farmacos antihelmmticos para tratar infecciones por nematodos en animales. Aunque hay un gran numero de farmacos aprobados para el tratamiento de las infecciones por helmintos tanto humanas y como veterinarias, los farmacos mas ampliamente utilizados tienden a entrar dentro de un numero limitado de clases qrnmicas mas antiguas, por ejemplo, lactonas macrodclicas (por ejemplo, avermectinas, milbemicinas); bencimidazoles (por ejemplo, fenbendazol, tiabendazol, flubendazol); imidathiazoles (por ejemplo, tetramisol y levamisol); tetrahidropirimidinas (por ejemplo, morantel, pirantel), salicilanilidas (por ejemplo, closantel, niclosamida); pirazinaisoquinolinas (por ejemplo, praziquantel); diversos compuestos heterodclicos (por ejemplo, piperazina, dietilcarbamazina, fenotiazina) y compuestos de arsenico (por ejemplo, melorsamina), asf como varios remedios naturales o derivados de plantas (por ejemplo, bromelina de la pina y la papaya). Muchos compuestos dentro de estas clases qrnmicas mas antiguas sufren diversos defectos, tales como una seguridad cuestionable, malos perfiles de capacidad farmacologica y/o eficacia, un espectro limitado o problemas crecientes de resistencias debido a patrones de uso inadecuado (por ejemplo, el uso excesivo de lactonas macrodclicas sin estrategias integradas de gestion de plagas que implican la rotacion de clase qrnmica por los agricultores y los productores). Recientemente se ha desarrollado un numero muy limitado de agentes antihelmmticos mas recientes que parece para abordan algunos de estos inconvenientes e incluyen los derivados de aminoacetonitrilo (por ejemplo, monepantel); espiroindoles (por ejemplo, derquantel); y ciclooctadepsipeptidos (por ejemplo, emodepside). Sin embargo, todavfa hay una necesidad apremiante de agentes antihelmmticos adicionales con caractensticas superiores y/o variables en terminos de espectro y actividad, las propiedades ffsico-qmmicas y el perfil de capacidad farmacologica, la seguridad de mamfferos y opciones de tratamiento mas diversas y comodas para asegurar la viabilidad a largo plazo.
El documento WO2011/019612 desvela 1-hidroxi-1,3-dihidro-2,1-benzoxaboroles y su uso para matar y/o prevenir el crecimiento de protozoos. El documento WO2011/017125 desvela 1-hidroxi-1,3-dihidro-2,1-benzoxaboroles y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. ZHENGYAN FU y col. desvelan en SYNTHESIS 2013, Vol 45, no.20, 2843-2852 la smtesis de dipeptidil benzoxaboroles y sus peptidomimeticos.
La presente invencion abarca compuestos endoparasiticidas, compuestos para su uso y formulaciones para su uso en y sobre animales y plantas, que proporcionan opciones alternativas para combatir infestaciones producidas por endoparasitos, particularmente infestaciones por helmintos. Adicionalmente, ciertos aspectos de la invencion superan al menos algunas limitaciones en el uso de las terapias actuales, particularmente en lo que respecta a proporcionar un control eficaz y seguro de los endoparasitos.
Se proporcionan compuestos de la formula I:
imagen1
en la que C* es un atomo de carbono que es un estereoisomero que tiene una configuracion que es (R) o (S);
Ri es ciano o carbamoflo;
R2 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido 1-3 veces con halo, alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3 sustituido 1-3 veces con halo, ciclopropilo, ciclopropoxi, fenoxi, fenilo, tienilo, furilo, amino, aminometilo,
dimetilamino, ciano, acetilamino, metoxicarbonilo, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 o -O(CH2)2-R4, en el que R4 es metoxi, amino o -NH-C(O)-O-C(CH3)3;
R3 es ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o pentafluorosulfanilo;
R5 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o aminometilo; y R6 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3 o 5 trifluorometilo;
o una de sus sales. En una realizacion, Ri, R2, R3, R5 y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R2, R3, R5 y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
10
Se proporcionan compuestos de la formula la:
imagen2
en la que R2 es como se describe en el presente documento o una sal del mismo. En una realizacion, R2 se selecciona entre el grupo de bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o una sal de los mismos.
15
Se proporcionan compuestos de la formula lb:
imagen3
en la que R2 es como se describe en el presente documento o una sal del mismo. En una realizacion, R2 se selecciona entre el grupo de bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o una sal de los mismos.
En una realizacion, los compuestos son de la formula II:
imagen4
en la que R2, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, R2, R3, R5 y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2, R3, R5 y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
5 En una realizacion, los compuestos son de la formula III:
imagen5
en la que Ri, R2, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, Ri, R2, R5 y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R2, R5 y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un 10 estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula IV:
imagen6
en la que Ri, R2, R3, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, Ri, R2, R3 y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una 15 configuracion (R). En una realizacion, Ri, R2, R3 y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula V:
imagen7
en la que Ri, R2, R3, y R5 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una 20 realizacion, Ri, R2, R3 y R5 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R2, R3 y R5 son como se describen en el presente documento y C* es un
5
10
15
20
25
estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula VI:
imagen8
en la que R2, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, R2, R5 y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2, R5 y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula VII:
imagen9
en la que R1, R2, y R3 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, Ri, R2 y R3 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R2 y R3 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula VIII:
imagen10
en la que R2 es como se describe en el presente documento o una sal del mismo. En una realizacion, R2 es halogeno. En una realizacion, R2 es halogeno y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es halogeno y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es Cl. En una realizacion, R2 es Cl y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es Cl y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es Br. En una realizacion, R2 es Br y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es Br y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es alquilo Ci o C2 o C3. En una realizacion, R2 es alquilo Ci o C2 o C3 y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es alquilo Ci o C2 o C3 y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es alquilo Ci o C2 o C3. En una realizacion, R2 es alquilo Ci o C2 o C3 y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es alquilo Ci o C2 o C3 y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es metilo. En una realizacion, R2 es metilo y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es metilo y C* es un estereocentro
5
10
15
20
25
30
35
con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es etilo. En una realizacion, R2 es etilo y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es etilo y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es propilo. En una realizacion, R2 es propilo y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es propilo y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es isopropilo. En una realizacion, R2 es isopropilo y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es isopropilo y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3. En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3 y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3 y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es metoxi. En una realizacion, R2 es metoxi y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es metoxi y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es etoxi. En una realizacion, R2 es etoxi y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es etoxi y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es propoxi. En una realizacion, R2 es propoxi y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es propoxi y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es isopropoxi. En una realizacion, R2 es isopropoxi y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es isopropoxi y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con uno, dos o tres veces con halo. En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con uno, dos o tres veces con halo y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con uno, dos o tres veces con halo y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con uno, dos o tres fluor. En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con uno, dos o tres fluor y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con uno, dos o tres fluor y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con un fluor. En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con un fluor y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con un fluor y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con dos fluor. En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con dos fluor y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es alquiloxi C1 o C2 o C3, sustituido con dos fluor y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es trifluorometoxi. En una realizacion, R2 es trifluorometoxi y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es trifluorometoxi y C* es un estereocentro con una configuracion (S). En una realizacion, R2 es cicloalquilo C3. En una realizacion, R2 es ciclopropilo. En una realizacion, R2 es ciclopropilo y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, R2 es ciclopropilo y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula IX:
imagen11
en la que R1, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento, y R2 es halogeno o una sal del mismo. En una realizacion, Ri, R3, R5 y R6 son como se describen en el presente documento, y R2 es halogeno, y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5 y R6 son como se describen en el presente documento, y R2 es halogeno, y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula X:
imagen12
en la que Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, R1, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un 5 estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula XI:
imagen13
en la que Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una 10 configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula XII:
imagen14
en la que Ri, R3, R5 y R6 son como se describen en el presente documento, y R2 es alquilo Ci o C2 o C3 o una sal i5 del mismo. En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
imagen15
en la que R1, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una 5 configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula XIV:
imagen16
en la que Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una 10 realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula XV:
imagen17
i5 en la que Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
imagen18
en la que R1, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una 5 configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula XVII:
imagen19
en la que Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una 10 realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula XVIII:
imagen20
i5 en la que Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
imagen21
en la que R1, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una 5 configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
En una realizacion, los compuestos son de la formula XX:
imagen22
en la que Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento o una sal de los mismos. En una 10 realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (R). En una realizacion, Ri, R3, R5, y R6 son como se describen en el presente documento y C* es un estereocentro con una configuracion (S).
La invencion proporciona compuestos de la formula XXI y XXII y sales de los mismos:
imagen23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen24
en la que R2, R5, y R6 son como se describen en el presente documento.
La invencion proporciona formulaciones, incluyendo formulaciones farmaceuticas y formulaciones agncolas, que comprenden un compuesto o sal de la formula descrita en el presente documento y uno o mas vetnculos aceptables. La formulacion puede comprender ademas al menos un principio activo adicional. Una formulacion farmaceutica de la invencion puede ser una formulacion farmaceutica humana o una formulacion farmaceutica veterinaria.
La invencion proporciona un compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento para su uso en el control de infestaciones por endoparasitos de un animal. El compuesto o sal del mismo para su uso en el control de las infestaciones por endoparasitos puede administrarse adicionalmente con al menos otro principio activo a dicho animal.
La presente invencion proporciona un compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento para su uso en la prevencion y tratamiento de enfermedades transmitidas por endoparasitos.
La invencion proporciona un compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento para su uso en el control de endoparasitos, caracterizado porque se deja que el compuesto o sal de una formula descrita en el presente documento actua sobre las plagas y/o su habitat. La invencion proporciona un compuesto o sal del mismo de la formula descrita en el presente documento para su uso en el control de dichas plagas.
La invencion proporciona un compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento para su uso en terapia. La invencion proporciona adicionalmente un compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento para su uso en el control de infestaciones por endoparasitos. La invencion tambien proporciona el uso de un compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento para la fabricacion de una formulacion o medicamento para controlar infestaciones por endoparasitos.
El animal huesped puede ser un marnffero o no mamffero, tal como un ave (pavos, pollos) o peces. Cuando el animal huesped es un mamffero, puede ser un mairnfero humano o no humano. Los marnfferos no humanos incluyen animales domesticos, tales como animales de ganado y animales de comparMa. Los animales de ganado incluyen, pero sin limitacion, ganado vacuno, camelidos, cerdos, oveja, cabras y caballos. Los animales de comparMa incluyen, pero sin limitacion, perros, conejos, gatos y otros animales domesticos posefdos y mantenidos en estrecha asociacion con seres humanos como parte del vinculo ser humano-animal.
Los endoparasitos incluyen plagas de helmintos que habitualmente infectan a los animales e incluyen las etapas de huevo, larva y adulto de los mismos. Tales plagas incluyen nematodos, cestodos y trematodos, particularmente nematodos de rumiantes (alimentacion de sangre) y/o patogenicos, asf como anquilostomas, tenias y dirofilaria, y son comercialmente importantes porque estas plagas causan enfermedades graves en animales, por ejemplo, en ovejas, cerdos, cabras, ganado vacuno, caballos, burros, camellos, perros, gatos, conejos, cobayas, hamsteres, pollos, pavos, pintadas y otras aves de granja, asf como aves exoticas. Entre los generos tfpicos se incluyen Haemonchus, Trichostrongylus, Fasciola, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Entre los trematodos se incluyen, en particular, la familia de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica. De particular interes son aquellos nematodos que infectan el tracto gastrointestinal de animales, tales como Ostertagia, Trichostrongylus, Haemonchus y Cooperia.
En una realizacion, el gusano es un gusano parasito. En una realizacion, el gusano es un helminto. En una realizacion, el gusano es un gusano redondo (nematodo). En una realizacion, el gusano es un platelminto segmentado (cestodos). En una realizacion, el gusano es un platelminto no segmentado (trematodo). Matar o inhibir el crecimiento de estos gusanos es comercialmente y medicamente importante debido a que causan enfermedades graves en un amplio espectro de animales, tales como los animales descritos en el presente documento. En una realizacion, el gusano es un miembro de los cestodos Haemonchus spp. o Trichostrongylus spp. o Teladorsagia (Ostertagia) spp. o Nematodirus leporis o Cooperia oncophora o Cooperia punctata o Ascarisspp. o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Oesophagostomum spp. o Bunostomum spp. o Charbertia spp. o Trichuris spp. o Strongylus spp. o Trichonema spp. o Triodontophorus spp. o Dictyocaulus spp. o Heterakis spp. o Toxocara spp. o Ascaridia spp. o Enterobius (formerly Oxyuris) spp. o Ancylostoma spp. o Uncinaria spp. o Necator spp. o Toxascaris leonina o Parascaris equorum, Taenia spp. o Hymenolepsis spp. o Eichonicoccus spp. o Pseudophyllid o duelas hepaticas o duelas pulmonares o duelas de la sangre o la familia de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica o Schistosoma spp. o Filarioidea incluyendo Dirofilaria spp. o Litomosoides spp. o Onchocerca spp. o Brugia spp. o Wuchereria spp. En una realizacion, el gusano es un ascaris o filarido o anquilostoma u oxiuro o tricocefalo. En una realizacion, el gusano es Litomosoides sigmodontis o Haemonchus contortus o Trichostrongylus colubriformis o Dirofilaria immitis. En una realizacion, el gusano es Wuchereria bancrofti o Brugia malayi o Brugia timori o Schistosoma mansoni.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad. El compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento se administra al animal en una cantidad terapeuticamente eficaz suficiente para tratar la enfermedad. En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento para su uso en la prevencion de una enfermedad. El compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento se administra al animal en una cantidad terapeuticamente eficaz suficiente para prevenir la enfermedad. En una realizacion, Un compuesto o sal del mismo que se describe en el presente documento se puede usar en tratamiento medico humano, en particular en el tratamiento de enfermedades asociadas con gusanos. En una realizacion, un compuesto o sal de una formula describe en el presente documento se puede usar en tratamiento medico humano, en particular en el tratamiento de enfermedades asociadas con gusanos. En una realizacion, un compuesto o sal de una formula descrita en el presente documento se puede usar en tratamiento medico humano, en particular en la profilaxis de enfermedades asociadas con gusanos. En una realizacion, el compuesto o sal de una formula descrita en el presente documento se puede usar en tratamiento medico veterinario, en particular en el tratamiento de enfermedades asociadas con gusanos. En una realizacion, el compuesto o sal de una formula descrita en el presente documento se puede usar en tratamiento medico veterinario, en particular en la profilaxis de enfermedades asociadas con gusanos. En una realizacion, un compuesto o sal de una formula descrita en el presente documento se puede usar en tratamiento medico humano, en particular en el tratamiento de enfermedades asociadas con helmintos. En una realizacion, un compuesto o sal de una formula descrita en el presente documento se puede usar en tratamiento medico humano, en particular en la profilaxis de enfermedades asociadas con helmintos. En una realizacion, el compuesto o sal de una formula descrita en el presente documento se puede usar en tratamiento medico veterinario, en particular en el tratamiento de enfermedades asociadas con helmintos. En una realizacion, el compuesto o sal de una formula descrita en el presente documento se puede usar en tratamiento medico veterinario, en particular en la profilaxis de enfermedades asociadas con helmintos. En una realizacion, el animal al que se administra el compuesto no tiene, de otra manera, necesidad de tratamiento con un compuesto o sal de la formula descrita en el presente documento.
En una realizacion, la enfermedad esta asociada con un gusano. En una realizacion, la enfermedad esta causada por un gusano. En una realizacion, la enfermedad esta asociada con un gusano descrito en el presente documento. En una realizacion, la enfermedad esta asociada con un nematodo. En una realizacion, la enfermedad esta asociada con un nematodo descrito en el presente documento. En una realizacion, la enfermedad esta asociada con un gusano que es Litomosoides sigmodontis o Haemonchus contortus o Trichostrongylus colubriformis o Dirofilaria immitis. En una realizacion, la enfermedad esta asociada con un gusano que es Wuchereria bancrofti o Brugia malayi o Brugia timori o Schistosoma mansoni. En una realizacion, la enfermedad esta asociada con un trematodo. En una realizacion, la enfermedad esta asociada con un trematodo descrito en el presente documento. En una realizacion, la enfermedad esta asociada con Schistosoma. En una realizacion, la enfermedad es un miembro seleccionado de entre enterobiasis, oxiuriasis, ascariasis, dracunculiasis, filariasis, oncocerciasis, esquistosomiasis y tricuriasis. En una realizacion, la enfermedad es esquistosomiasis. En una realizacion, la enfermedad es esquistosomiasis urinaria. En una realizacion, la enfermedad es esquistosomiasis intestinal. En una realizacion, la enfermedad es esquistosomiasis intestinal asiatica. En una realizacion, la enfermedad es esquistosomiasis visceral. En una realizacion, la enfermedad es esquistosomiasis aguda. En una realizacion, la enfermedad es filariasis linfatica. En una realizacion, la enfermedad es filariasis bancroftiana. En una realizacion, la enfermedad es linfadenitis. En una realizacion, la enfermedad es linfangitis. En una realizacion, la enfermedad es linfedema. En una realizacion, la enfermedad es filariasis subcutanea. En una realizacion, la enfermedad es filariasis serosa de la cavidad. En una realizacion, la enfermedad es elefantiasis. En una realizacion, la enfermedad es elefantiasis tropica. En una realizacion, la enfermedad es oncocerciasis.
Controlar se refiere a la mejora o la eliminacion de una infestacion actual o a la prevencion de una infestacion, en o sobre un huesped animal o una planta.
Cantidad eficaz se refiere a la cantidad de un compuesto o sal del mismo, como se describe en el presente documento suficiente para controlar una infestacion por endoparasitos e incluye causar una reduccion mensurable en la poblacion de infestacion de endoparasitos y, como tal, dependera de varios factores. Para su uso sobre o en animales, los intervalos para un compuesto o una sal del mismo como se describe en el presente documento en los procedimientos incluyen de 0,01 a 1000 mg/kg y, mas deseablemente, de 0,1 a 100 mg/kg del peso corporal del animal. La frecuencia de la administracion tambien dependera de varios factores y puede ser una dosis unica administrada una vez al dfa, una vez a la semana o una vez al mes, durante un tiempo determinado por el medivo o veterinario encargado de la atencion. Pueden administrarse principios activos adicionales con un compuesto o una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
sal del mismo, tal como se describe en el presente documento.
Farmaceuticamente aceptable como se usa en la presente solicitud, por ejemplo con referencia a sales y componentes de la formulacion, tales como vetnculos, incluye "veterinariamente aceptable" y, por tanto, incluye aplicaciones tanto humanas como animales independientemente.
Las sales de los compuestos de la invencion, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables, y la metodologfa comun para prepararlas, se conocen en la tecnica. Vease, por ejemplo, P. Stahl, y col., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, n.°. 1, enero de 1977.
Un compuesto o sal del mismo como se describe en el presente documento pueden formularse como composiciones farmaceuticas para la administracion. Tales composiciones farmaceuticas y procedimientos para fabricar las mismas se conocen en la tecnica tanto para seres humanos como para animales no humanos. Vease, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, (A. Gennaro, y col., eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995). Las formulaciones se pueden administrar por diversos medios, incluyendo administracion oral, tal como drenaje oral, dispositivo intrarruminal y aditivos en la alimentacion o similares; administracion parenteral, tal como inyeccion (intramuscular, subcutanea, intravenosa, intraperitoneal) o similares; aplicacion topica con o sin penetracion transdermica tal como inmersion, pulverizacion, banos, lavados, uncion dorsal continua y uncion dorsal puntual y espolvoreado, o similares; y transdermica y deposito transdermico, y similares. Pueden incluirse principios activos adicionales en la formulacion que contiene un compuesto de la invencion o una sal del mismo y pueden ser, por ejemplo, un compuesto con actividad parasiticida diferente que complementa un compuesto de la invencion en terminos de obtener un espectro de parasitos mejorado, o duracion de la actividad. Dichos principios activos incluyen, pero sin limitacion, endoparasiticides pertenecientes a la clase de las lactonas macrodclicas (por ejemplo, ivermectina, milbemicina), benzimidazol (por ejemplo, flubendazol), imidatioazol (por ejemplo, levamisol), espiroindole (por ejemplo, derquantel), piperazina, tribendimidina, salicilanilida (por ejemplo, niclosamida), tetrahidropirimidina (por ejemplo, pirantel), benzamida (por ejemplo, closantel), ciclooctadepsipeptido (por ejemplo, emodepsida) o derivados de aminoacetonitrilo (por ejemplo, monepantel), asf como agentes antiprotozoarios, tales como pentamidina, pirametamina, suramina, nitazoxanida y melarsoprol. Un principio activo adicional puede ser tambien un compuesto ectoparasiticida o endectoparasiticida que incluye, aunque no de forma limitativa, una lactona macrodclica (por ejemplo, ivermectina, milbemicina), espinosina (por ejemplo, espinosad, espinetoram), pirazol o fenilpirazol (por ejemplo, fipronilo, tebufenpirad), formamidina (por ejemplo, amitraz), neonicotinoide (por ejemplo, imidacloprid, tiametoxam), ciclodieno organocloro (por ejemplo, dieldrina, DDT), nodulasporamida, ptalamida (por ejemplo, tetrametrina), piretroide (por ejemplo, permetrina), diamida (por ejemplo, clorantraniliprol), oxadiazina (por ejemplo, indoxicarb), organofosfato (por ejemplo, diazinon), dinitrofenol (por ejemplo, DNOC), carbamato (por ejemplo, carbarilo), semicarbazona (por ejemplo, metaflumizona), isoxazolina (por ejemplo, fluralaner), pirimidinamina (por ejemplo, pirimidifen), pirrol (por ejemplo, clorfenapir), acido tetramico (por ejemplo, espirotetramet) y tiazol (por ejemplo, clotianidina), asf como varios parasiticidas no clasificados como acequinocilo, piridalilo y reguladores del crecimiento de insectos (por ejemplo, imitadores de hormonas juveniles, inhibidores de quitinasa).
Vehfculo se utiliza en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del o los componentes activos en una formulacion. La eleccion del vehfculo dependera en gran medida de factores tales como el modo particular de administracion o aplicacion, el efecto del vetnculo sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificacion.
Halogeno o halo se refiere a fluor, bromo, cloro y yodo.
Alquilo C1-C3 sustituido 1-3 veces con halo y alcoxi C1-C3 sustituido 1-3 veces con halo se refiere a un alquilo C1-C3 (metilo, etilo, propilo o isopropilo) o un alcoxi C1-C3 (metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi) mono, di o tri sustituido con halogeno. Ejemplos de tales incluyen fluorometilo, fluoroetilo, fluoropropilo, fluoroisopropilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, cloroisopropilo, bromometilo, bromoetilo, bromopropilo, bromoisopropilo, yodometilo, yodoetilo, yodopropilo, yodoisopropilo, difluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, difluoroisopropilo, diclorometilo, dicloroetilo, dicloropropilo, dicloroisopropilo, dibromometilo, dibromoetilo, dibromopropilo, dibromoisopropilo, diyodometilo, diyodoetilo, diyodopropilo, diyodoisopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, triclorometilo, tricloroetilo, tricloropropilo, tricloroisopropilo, tribromometilo, tribromoetilo, tribromopropilo, tribromoisopropilo, triyodometilo, triyodoetilo, triyodopropilo, triyodoisopropilo, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluoropropoxi, fluoroisopropoxi, clorometoxi, cloroetoxi, cloropropoxi, cloroisopropoxi, bromometoxi, bromoetoxi, bromopropoxi, bromoisopropoxi, yodometoxi, yodoetoxi, yodopropoxi, yodoisopropoxi, difluorometoxi, difluoroetoxi, difluoropropoxi, difluoroisopropoxi, diclorometoxi, dicloroetoxi, dicloropropoxi, dicloroisopropoxi, dibromometoxi, dibromoetoxi, dibromopropoxi, dibromoisopropoxi, diyodometoxi, diyodoetoxi, diyodopropoxi, diyodoisopropoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluoropropoxi, trifluoroisopropoxi, triclorometoxi, tricloroetoxi, tricloropropoxi, tricloroisopropoxi, tribromometoxi, tribromoetoxi, tribromopropoxi, tribromoisopropoxi, triyodometoxi, triyodoetoxi, triyodopropoxi y triyodoisopropoxi.
Dada su actividad, algunos de los compuestos o una sal de los mismos, como se describe en el presente documento, son adecuados como insecticidas del suelo contra plagas en el suelo, asf como insecticidas para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
plantas, tales como cereales, algodon, arroz, ir^z, soja, patatas, vegetales, frutas, tabaco, lupulo, cftricos y aguacates. Determinados compuestos o sal de los mismos, como se describen en el presente documento, son adecuados para proteger plantas y organos de plantas, para aumentar los rendimientos de la cosecha y para mejorar la calidad del material cosechado que se encuentra en la agricultura, en horticultura, en bosques, en jardines y en instalaciones de ocio, y en la proteccion de productos y materiales almacenados. Se pueden usar como agentes fitoprotectores.
Todas las plantas y partes de plantas se pueden tratar de acuerdo con la invencion. Debe entenderse que, en el presente contexto, plantas significa todas las plantas y poblaciones de plantas, tales como plantas silvestres deseadas y no deseadas o plantas de cultivo (incluidas plantas de cultivo de origen natural). Las plantas de cultivo pueden ser plantas que pueden obtenerse mediante los procedimientos de cultivo y optimizacion convencionales o por procedimientos biotecnologicos y de ingeniena genetica o mediante combinaciones de estos procedimientos, incluidas las plantas transgenicas e incluidas las variedades de plantas de cultivo que pueden estar o no protegidas por los derechos de propiedad varietal. Con partes de las plantas debe entenderse que significa todas las partes y organos de las plantas por encima y debajo de la tierra, tales como brotes, hojas, flores y rafces, pudiendo mencionarse como ejemplos las hojas, espinas, tallos, troncos, flores, cuerpos frutales, frutos, semillas, rafces, tuberculos y rizomas. Las partes de las plantas tambien incluyen el material recolectado y el material de propagacion vegetativa y por generacion, por ejemplo esquejes, tuberculos, rizomas, retonos y semillas.
El tratamiento de acuerdo con la invencion de las plantas y partes de plantas con un compuesto, o una sal del mismo, como se describe en el presente documento, se lleva a cabo por medios convencionales y conocidos, incluyendo actuar directamente, o permitir que los compuestos actuen, sobre el entorno, el habitat o espacio de almacenamiento por los procedimientos de tratamiento habituales, por ejemplo, mediante inmersion, pulverizacion, evaporacion, nebulizacion, dispersion, pintura, inyeccion y, en el caso de material de propagacion, en particular en el caso de las semillas, tambien aplicando una o mas capas.
Los compuestos se pueden convertir en las formulaciones habituales, tales como soluciones, emulsiones, polvos humectables, suspensiones a base de agua y aceite, polvos, polvos finos, pastas, polvos solubles, granulos solubles, granulos para siembra a voleo, concentrados en emulsion-suspension, materiales naturales impregnados con el compuesto activo, materiales sinteticos impregnados con el compuesto activo, fertilizantes y microencapsulaciones en sustancias polimericas.
Matar o inhibir el crecimiento de gusanos con un compuesto, o una sal del mismo, como se describe en el presente documento, es importante comercialmente y agncolamente porque causa enfermedades graves en un amplio espectro de plantas, tal como una planta descrita en el presente documento. En una realizacion, el gusano se pone en contacto con el compuesto de la invencion dentro de una planta. En una realizacion, el gusano se pone en contacto con el compuesto de la invencion fuera de una planta. En una realizacion, el gusano es un nematodo que compromete o afecta negativamente a la integridad, el crecimiento y la salud de plantas comestibles o no comestibles y/o plantas de cultivo/no de cultivo (es decir, leguminosas, tuberculos, plantas frutales y/o con frutos, arbustos, matorrales y arboles, cultivos de grano y vides), tales como mafz, patata, soja, tomate, trigo, cebada, arroz, remolachas, tabaco, zanahoria, manzanas, cultivos de cftricos, platanos, arboles caducifolios y comferos. En una realizacion, el gusano es un nematodo aguijon. En una realizacion, el gusano es del genero Belonolaimus. En una realizacion, el gusano es un nematodo aguja. En una realizacion, el gusano es del genero Longidorus. En una realizacion, el gusano es un nematodo anillo. En una realizacion, el gusano es del genero Criconemoides. En una realizacion, el gusano es un nematodo de rafz-nudo. En una realizacion, el gusano es del genero Meloidognue. En una realizacion, el gusano es un nematodo de rafz-nudo falso. En una realizacion, el gusano es del genero Naccobus. En una realizacion, el gusano es un nematodo espiral. En una realizacion, el gusano es del genero Helicotylenchus. En una realizacion, el gusano es un nematodo lesion. En una realizacion, el gusano es del genero Pratylenchus. En una realizacion, el gusano es un nematodo de quiste de mafz. En una realizacion, el gusano es del genero Heterodera. En una realizacion, el gusano es un nematodo de rafz gruesa. En una realizacion, el gusano es del genero Trichodorus. En una realizacion, el gusano es del genero Paratrichodorus. En una realizacion, el gusano es un nematodo lanza. En una realizacion, el gusano es del genero Hoplolaimus. En una realizacion, el gusano es un nematodo de atrofia. En una realizacion, el gusano es del genero Tylenchorhynchus. En una realizacion, el gusano es un nematodo de madera de pino. En una realizacion, el gusano es del genero Bursaphelenchus. En una realizacion, el gusano es un nematodo barrenador. En una realizacion, el gusano es un nematodo de la rafz del banano. En una realizacion, el gusano es del genero Radopholus. En una realizacion, el gusano es del genero Aphelenchoides.
Estas formulaciones se producen de una manera conocida, por ejemplo mezclando los compuestos activos con diluyentes, es decir disolventes ftquidos y/o vehfculos solidos, opcionalmente con el uso de tensioactivos, es decir, emulsionantes y/o dispersantes y/o formadores de espuma. Las formulaciones se preparan en plantas adecuadas o bien antes o durante la aplicacion.
Son adecuadas para su uso como adyuvantes las substancias que son adecuadas para impartir a la propia composicion y/o a las preparaciones derivadas de las mismas (por ejemplo, licores de pulverizacion, tratamiento de semillas) propiedades particulares tales como ciertas propiedades tecnicas y/o tambien propiedades biologicas particulares. Los auxiliares adecuados tfpicos son diluyentes, disolventes y vehfculos.
La invencion abarca las clausulas siguientes.
Clausula 1. Un compuesto de la formula I:
imagen25
5
10
en la que R1 es ciano o carbamoflo;
R2 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido 1-3 veces con halo, alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3 sustituido 1-3 veces con halo, ciclopropilo, ciclopropoxi, fenoxi, fenilo, tienilo, furilo, amino, aminometilo, dimetilamino, ciano, acetilamino, metoxicarbonilo, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 o -O(CH2)2-R4, en la que R4 es metoxi, amino o -NH-C(O)-O-C(CH3)3;
R3 es ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo o pentafluorosulfanilo; R5 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o aminometilo; y R6 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3 o trifluorometilo; o una de sus sales.
Clausula 2. El compuesto de la clausula 1 o una sal del mismo, de la formula la:
imagen26
Clausula 3. El compuesto de clausula 1 o 2, o una sal del mismo, de la formula lb:
imagen27
Clausula 4. El compuesto de las clausulas 1-3 o una sal del mismo, en las que R2 se selecciona entre el grupo de bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, propoxi y isopropoxi.
Clausula 5. El compuesto de las clausulas 1-4 o una sal del mismo, es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-5-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(tr i fluorometox i)benzam i da;
W-(2-dano-1-(5-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(7-doro-5-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(5,7-didoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi}benzamida;
W-(1-(5-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi}benzamida;
W-(1-(7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometiltio)benzamida;
W-(1-(4-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(7-doro-4,5-difluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-ciano-1-(4,7-dicloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(7-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(7-doro-4-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-(2,2,2-tnfluoroetil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaboro 1-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
2-(6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidro benzo[c][1,2]oxaborol-7-
iloxi)etilcarbamato de terc-butilo;
W-(1-(7-(2-aminoetoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-amino-3-(7-(2-aminoetoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metiM-oxopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(7-dano-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-fenoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(4-(aminometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-amino-3-(4-(aminometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metiM-oxopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(4-(aminometil)-7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-amino-3-(4-(aminometil)-7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metiM-oxopropan-
2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(7-doro-1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(7-(furan-2-il)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(7-acetamido-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(7-(dimetilamino)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
(6-(2-dano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7- il)metilcarbamato de terc-butilo;
W-(1-(7-(aminometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-amino-3-(7-(aminometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metiM-oxopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(7-amino-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(trifluorometoxi}benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-yodo-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi}benzamida;
6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1,3 -dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-7-carboxilato de metilo;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(7-ddopropoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(7-doro-1-hidroxi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-Ciano-1-(1-hidroxi-4,7-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(7-doro-1-hidroxi-4-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-(7-bromo-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida;
W-(1-((7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)-2-danopropan-2-il)-4-
((trifluorometil)sulfonil)benzamida;
W-(1-(7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(pentafluorotio)benzamida;
W-(1-(7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-danobenzamida; W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-feml-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4- (trifluorometoxi)benzamida; o
W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida.
Clausula 6. El compuesto de las clausulas 1-4 o una sal del mismo, es
(S)-N-(1-(7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometilsulfonil)benzamida;
(S)-N-(1-((7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)-2-danopropan-2-il)-4-
((trifluorometil)tio)benzamida;
(S)-N-(1-(7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(pentafluorotio)benzamida;
(S)-N-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-cianobenzamida; (s)-N-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-feniM,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4- (trifluorometoxi)benzamida; o
(s)-N-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-(tnfluorometoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida.
Clausula 7. (S)-N-(1-(7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 8. (S)-N-(1-(7-bromo-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 9. (S)-N-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi}benzamida o una sal del mismo.
Clausula 10. (S)-N-(2-dano-1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 11. (S)-N-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Clausula 12. (S)-N-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 13. (S)-N-(1-(7-doro-1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 14. N-(2-ciano-1-(7-cidopropiM-hidroxM,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 15. N-[1-dano-2-(7-etoxM-hidroxM,3-dihidro-benzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-1-metil-etil]-4-
trifluorometoxi-benzamida o una sal del mismo.
Clausula 16. N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-isopropoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 17. N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(trifluorometoxi) -1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4- (trifluorometoxi)benzamida una sal del mismo.
Clausula 18. N-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 19. N-(1-(7-bromo-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 20. N-(2-dano-1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 21. N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 22. N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 23. N-(1-(7-cloro-1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
Clausula 24. El compuesto de cualquiera de las clausulas 1-23 o una sal del mismo, en el que es una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Clausula 25 La formulacion que comprende el compuesto o una sal del mismo, de cualquiera de las clausulas 124, y al menos un vehfculo aceptable.
Clausula 26. La formulacion de la clausula 25 en la que dicha formulacion ademas comprende al menos un principio activo adicional.
Clausula 27. La formulacion de la clausula 25 o 26, en la que dicha formulacion es una formulacion farmaceutica humana.
Clausula 28. La formulacion de la clausula 25 o 26, en la que dicha formulacion es una formulacion farmaceutica veterinaria.
Clausula 29. Un compuesto o una sal del mismo de cualquiera de las clausulas 1-24 para uso en el control de una infestacion endoparasita en un animal.
Clausula 30. El compuesto o una sal del mismo para uso de acuerdo con la clausula 29, en la que al menos otro principio activo se administra a dicho animal.
Clausula 31. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 29 o 30, en la que dicho animal es un ser humano.
Clausula 32. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 29 o 30, en la que dicho animal es un animal de comparMa.
Clausula 33. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 32, en la que dicho animal de companfa es un perro, gato o caballo.
Clausula 34. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 29 o 30, en la que dicho animal es un animal de granja.
5
10
15
20
25
30
35
Clausula 35. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 34, en la que dicho animal de granja es una vaca o una oveja.
Clausula 36. El compuesto para uso de acuerdo con cualquiera de las clausulas 29-35, en la que dicho endoparasito es un helminto.
Clausula 37. Un compuesto o una sal del mismo de cualquiera de las clausulas 1-24 para uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades a traves de endoparasitos.
Clausula 38. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 37, en la que al menos se administra un principio activo adicional a dicho animal.
Clausula 39. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 37 o 38, en la que dicho animal es un ser humano.
Clausula 40. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 37 o 38, en la que dicho animal es un animal de comparna.
Clausula 41. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 40, en la que dicho animal de comparna es un perro, gato o caballo.
Clausula 42. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 37 o 38, en la que dicho animal es un animal de granja.
Clausula 43. El compuesto para uso de acuerdo con la clausula 42, en la que dicho animal de granja es una vaca o una oveja.
Clausula 44. El compuesto para uso de acuerdo con cualquiera de las clausulas 37-43, en la que dicho endoparasito es un helminto.
Clausula 45. Un compuesto para su uso en el control de plagas de endoparasitos, caracterizado porque el compuesto o sal del mismo, de cualquiera de las clausulas 1-24 se deja actuar sobre la plaga o sus habitat, o ambos.
Clausula 46. El compuesto para su uso de acuerdo con la clausula 45 en el que el compuesto o sal del mismo, se coloca sobre una planta o un animal.
Clausula 47. Un compuesto o sal del mismo, de cualquiera de las clausulas 1-24, para uso en el control de endoparasitos.
Clausula 48. El compuesto o sal del mismo, de cualquiera de las clausulas 1-24, para su uso en tratamiento.
Clausula 49. El compuesto o sal del mismo, de cualquiera de las clausulas 1-24, para uso en el control de una infestacion endoparasita. Clausula 50. Un compuesto de la formula XXI:
imagen28
en la que C* es un atomo de carbono que es un estereoisomero que tiene una configuracion que es (R) o (S);
R2 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido 1-3 veces con halo, alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3 sustituido 1-3 veces con halo, ciclopropilo, ciclopropoxi, fenoxi, fenilo, tienilo, furilo, amino, aminometilo, dimetilamino, ciano, acetilamino, metoxicarbonilo, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 o -O(CH2)2-R4, en la que R4 es metoxi, amino o -NH-C(O)-O-C(CH3)3;
R5 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o aminometilo; y
5
10
15
20
25
30
35
R6 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3 o trifluorometilo; o una de sus sales. Clausula 51. Un compuesto de la formula XXII:
imagen29
en el que R2 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido 1-3 veces con halo, alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3 sustituido 1-3 veces con halo, ciclopropilo, ciclopropoxi, fenoxi, fenilo, tienilo, furilo, amino, aminometilo, dimetilamino, ciano, acetilamino, metoxicarbonilo, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 o -O(CH2)2-R4, en el que R4 es metoxi, amino o -NH-C(O)-O-C(CH3)3;
R5 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o aminometilo; y
R6 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3 o trifluorometilo; o una de sus sales.
Clausula 52. El compuesto o sal del mismo, de la clausula 50 o 51, en las que R2 se selecciona entre el grupo de bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, propoxi y isopropoxi.
Clausula 53. El compuesto o sal del mismo, de cualquiera de las clausulas 50-52, en el que R5 y R6 son cada uno hidrogeno.
Clausula 54. El compuesto de la clausula 53 o una sal del mismo, que es
2-amino-3-(7-bromo-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo;
2-amino-3-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo;
2-amino-3-(7-metil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo;
2-amino-3-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo;
2-amino-3-(7-propil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo;
2-amino-3-(7-isopropil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo;
2-amino-3-(7-ciclopropil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo;
2-amino-3-(7-fenil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo;
2-amino-3-(7-trifluorometoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo;
2-amino-3-(7-metoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo
2-amino-3-(7-etoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo; o
2-amino-3-(7-propoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo.
Clausula 55. El compuesto o sal del mismo, de la clausula 53, que es 1-((7-bromo-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona; 1-((7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-
il)oxi)propan-2-ona; 1-((7-metil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona; 1-((7-etil-1- hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona; 1-((7-propil-1-hidroxi-1,3-
dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona; 1-((7-isopropil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6- il)oxi)propan-2-ona; 1-((7-ciclopropil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona; 1-((7-fenil-1- hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona; 1-((7-trifluorometoxi-1-hidroxi-1,3-
dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)-propan-2-ona; 1-((7-metoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6- il)oxi)propan-2-ona; 1-((7-etoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona; o 1-((7-propoxi-1-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona.
Se han usado las siguientes abreviaturas: AcOH es acido acetico; ac. es acuoso; Ar es argon; BnBr es bromuro de bencilo; Boc es terc-butoxi carbonilo; Boc2O es dicarbonato de di-ferc-butilo; Cs2CO3 es carbonato de cesio; DCM es diclorometano o cloruro de metileno; DHP es dihidropirano; DIEA o DIPEA esW,A/-diisopropiletilamina; DMAP es 4- (dimetilamino)piridina; DMF es W,W-dimetilformamida; DMSO es dimetilsulfoxido; EtOAc es acetato de etilo; EA es etilamina; EtOH es etanol; Et2O es eter diefflico; equiv. o eq. es equivalente; h es horas; HATU es hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HCl es acido clorhffdrico; HPLC e cromatograffa ffquida de alta presion; KOAc o AcOK es acetato potasico; K2CO3 es carbonato potasico; LiAlH4 o LAH es hidruro de litio y aluminio; LDA es diisopropilamida de litio; MeCN o ACN es cianuro de metilo o cianometano o etanonitrilo o acetonitrilo que son todos nombres para el mismo compuesto; MeOH es metanol; METB es metil terciario butil eter; MgSO4 es sulfato de magnesio; mins o min es minutos; NMP es W-Metil-2-pirrolidona; NaOH es hidroxido sodico; Na2SO4 es sulfato sodico; NBS es W-bromosuccinimida; NH4Cl es cloruro de amonio; NIS es W-yodosuccinimida; N2 es nitrogeno; n-BuLi es n-butil-litio; durante una noche es O/N; PdCh(pddf) es 1.1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II); Pd/C es el catalizador conocido como paladio sobre carbono; POCh es oxicloruro de fosforo; TA o rt o t.a. es ta; sat. es saturado; SFC es cromatograffa de fluidos supercnticos; TEA o Et3N es trietilamina; TFA es acido trifluoroacetico; Tf2O es trifluorometanosulfonico anhffdrido; y THF es tetrahidrofurano.
Ejemplo 1
(S)-W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
o
imagen30
A una solucion de 2-bromo-4-fluorobenzaldel‘ffdo (250 g. 1.23 mol) en metanol (MeOH) (1000 ml) se le anadio NaBH4 (93 g. 2.46 mol) a 0 °C en porciones y la solucion resultante se calento lentamente hasta ta con una agitacion durante una noche. Se evaporo MeOH y el residuo se disolvio en EtOAc. se lavo con agua. se seco sobre MgSO4 para proporcionar el alcohol deseado (240 g. 1.17 mol. rendimiento del 95 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. CDCla):8 7.49 (m. 1H). 7.33 (m. 1H). 7.09 (m. 1H). 4.73 (s. 2H). 2.14 (s. 1H) ppm.
Una mezcla de (2-bromo-4-fluorofenil)metanol (250 g. 1.22 mol) y 3.4-dihidro-2H-pirano (205 g. 2.44 mol) se disolvio en DCM (2000 ml). A esta solucion se le anadio p-toluenosulfonato de piridinio (15 g. 0.06 mol). La solucion resultante se agito durante una noche a ta y despues se trato con NaHCO3 saturado. Despues de la extraccion con EtOAc. la capa organica se lavo con agua y salmuera. se seco. se concentro y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el producto de esta etapa (281 g. rendimiento del 80 %) en forma de un aceite incoloro.
A una solucion de alcohol bendlico (73 g. 0.675 mol) en DMF (300 ml) se le anadio NaH (36 g. 0.9 mol) a ta en porciones y la solucion resultante se agito durante 1 h. Despues. se anadio 2-((2-bromo-4-fluorobencil)oxi)tetrahidro- 2H-pirano (130 g. 0.45 mol) en DMF (500 ml) a la mezcla a ta y se agito durante 1 h mas. La mezcla de reaccion se calento a 60-80 °C durante 30 min. despues se trato con agua fria. La mezcla se extrajo con MTBE. se lavo con agua. se seco sobre MgSO4 y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con eter de petroleo para proporcionar el producto de esta etapa (140 g. 83 %) en forma de un aceite incoloro.
A la solucion de 2-((4-(benciloxi)-2-bromobencil)oxi)tetrahidro-2H-pirano (117 g. 0.31 mol) en THF seco (2000 ml) a - 78 °C en nitrogeno. se le anadio gota a gota n-BuLi 2.5 M (160 ml. 0.357 mol). La mezcla se agito durante 60 min a - 78 °C y seguido de la adicion de B(iPrO)3 (76 g. 0.403 mol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se deja calentar hasta ta gradualmente y se agito durante una noche a ta. Despues de anadirse HCl 6 N a la solucion que ajusto el pH=3. la mezcla se agito durante 2 h. se evaporo. se extrajo con EtOAc y se seco sobre Na2SO4. El residuo despues de la evaporacion rotatoria se purifico por recristalizacion para dar el compuesto deseado.
A la solucion de 6-(benciloxi)benzo[c][1.2]oxaborol-1(3H)-ol (50 g. 208 mmol) en EtOAc (800 ml) en nitrogeno se le anadio Pd(OH)2 (5 g). La mezcla de reaccion se sometio al vado y se volvio a rellenar con hidrogeno tres veces. y despues se hidrogeno a 60 °C y 0.34 MPa durante una noche. Despues de la filtracion y la evaporacion rotatoria. el residuo se purifico por recristalizacion para dar el compuesto deseado.
A benzo[c][1.2]oxaborol-1.6(3H)-diol (2.5 g. 16.7 mmol) en DCM (100 ml) y DMF (10 ml) se le anadio NCS (2.4 g. 18.3 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche. se concentro y se purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (2.1 g; rendimiento del 84 %).
A una suspension de 7-clorobenzo[c][1.2]oxaborol-1.6(3H)-diol (10 g. 54.3 mmol). K2CO3 (19 g. 136 mmol) en acetona (200 ml) se le anadio 1-cloropropan-2-ona (15 g. 143 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 h. se enfrio hasta ta. se repartio entre EtOAc y H2O. se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4. se concentro a presion reducida para dar el residuo. que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
se volvio a cristalizar para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanquecino (9,4 g, rendimiento del 72 %).
A una solucion mezcla de 1-((7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona (10 g, 41,7 mmol), NH4Cl (4,4 g, 83,4 mmol) y amoniaco en metanol (100 ml) se le anadio NaCN (3,1 g, 62,5 mmol) y la mezcla se agito a ta durante una noche. La reaccion se repartio entre EtOAc y H2O, se extrajo con EtOAc (200 ml*3), se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar el compuesto deseado en forma de un solido de color amarillo palido (5,3 g, rendimiento del 48 %).
Una mezcla de 2-amino-3-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (4,0 g, 15 mmol), acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (3,4 g, 16 mmol), HAtU (6,8 g, 18 mmol) y DIPEA (5,8 g, 45 mmol) en DMF (20 ml) se agito durante una noche a ta. La reaccion se repartio entre EtOAc y H2O, se extrajo con EtOAc (100 ml*3), se lavo con salmuera (100 ml*2), se seco con Na2SO4, se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6- iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (designado Ejemplo 1a) en forma de un solido de color blanco (4,1 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 9,15 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 98,5% a 220 nm y 97,1% a 254 nm. EM: m/z = 455 (M+1).
El enantiomero quiral, (S)-W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4- (trifluorometoxi)benzamida, se obtuvo a partir de su mezcla racemica W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (4,8 g) usando cromatograffa quiral de fluidos supercffticos (SFC, columna: Chiralpak AD-H, 250 x 30 mm d.i.; metanol al 35 %/CO2; caudal: 62 g/min; cantidad de inyeccion: 50 mg/inyeccion). El disolvente las fracciones de pico 1 de cromatograffa quiral deseadas se retiro y despues se liofilizo para dar el enantiomero deseado (1,92 g, rendimiento del 80 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 9,17 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H) ppm. EM: m/z = 455 (M+1). Pureza de HPLC: 97,37% a 220 nm y 97,85% a 254 nm. Pureza de HPLC quiral: 99,9 %. Rotacion espedfica: [a] = + 10,6° en CH2CM 20 °C.
Ejemplo 2
(S)-N-(1-(7-bromo-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen31
Una mezcla de benzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (1,9 g, 12,6 mmol) y NBS (2,2 g, 12,6 mmol) en DCM (100 ml) y DMF (20 ml) se agito a ta durante una noche. La mezcla resultante se concentro por evaporador rotatorio. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a sequedad. El residuo se trituro con EtOAc/DCM/Eter de petroleo (20 ml*2, 1/1/10) para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (2,0 g, rendimiento del 69,0 %).
A una solucion en agitacion de 7-bromobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (2,4 g, 10,5 mmol) en DMF (30 ml) se le anadio lentamente NaH (840 mg, 21 mmol) a 0°C y la mezcla se agito durante 30 min. Despues, se anadio lentamente bromoacetona (2,9 g, 21 mmol). Despues de la adicion, la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 2 h y a ta durante 4 h. La mezcla se vertio en agua, se acidifico con una solucion 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc. Los organicos separados se secaron, se concentraron y el residuo se purifico por recristalizacion en EtOAc/Eter de petroleo (1/3) para dar el producto deseado (2 g, rendimiento del 67 %).
Una mezcla de 1-(7-bromo-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (4,2 g, 14,7 mmol), NH4Cl (1,97 g, 36,8 mmol) y NaCN (1,44 g, 29,4 mmol) en EtOH/NH3H2O (80 ml/80 ml) se agito a ta durante 4 h. La solucion de reaccion se neutralizo cuidadosamente con HCl concentrado. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco, se concentro y el residuo se purifico un residuo por recristalizacion en EtOAc/PE (1/3) para dar el producto deseado (3,5 g, rendimiento del 78 %).
A la mezcla de 2-amino-3-(7-bromo-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (2,5 g,
8,0 mmol) y DIPEA (2,1 g, 16 mmol) en THF seco (200 ml) se le anadio gota a gota a 0 °C una solucion THF de cloruro de 4-trifluorometoxibenzoflo (1,8 g, 8,0 mmol, en 20 ml de THF), que se preparo recientemente a partir de su acido carboxflico y SOCl2. Despues de la adicion, la mezcla resultante se le anadio lentamente hasta ta y se agito durante 2 h antes de la adicion de una solucion de HCl diluido. Los organicos separados se secaron y se concentraron para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM: MeOH = 100:1 a 30:1) y HPLC preparativa de fase inversa para dar W-(1-(7-bromo-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2- cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (designado Ejemplo 2a) (2,0 g, rendimiento del 50%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,08 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J =12 Hz), 7,49 (d, 2H, J =8,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J =8,0 Hz),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
7,27 (d, 1H, J =8,0 Hz), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, 1H, J =9,2 Hz), 4,38 (d, 1H, J =9,2 Hz), 1,88 (s, 3H) ppm. Pureza de
HPLC: 96,8% a 220 nm y 95,3% a 254 nm. EM: m/z = 497 y 499 [M-1]-
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la mezcla racemica se separo para recoger el pico 1 dando el enantiomero quiral (S)-W-(1-(7-bromo-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida. RMN 1H: (DMSO-de, 400 MHz): 6 9,10 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J =8,6 Hz), 7,51 (d, 2H, J =8,6 Hz), 7,34 (d, 1H, J =8,0 Hz), 7,27 (d, 1H, J =8,0 Hz), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, 1H, J =9,2 Hz), 4,38 (d, 1H,
J =9,2 Hz), 1,88 (s, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 98,0% a 220 nm y 97,5% a 254 nm. EM: m/z = 499 y 501 [M+1]+.
Pureza de HPLC quiral: 100%.
Ejemplo 3
(S)-N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen32
Se anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (8,3 ml, 89 mmol) a DMF (25 ml) agitandose a 0 °C en un matraz de fondo redondo en atmosfera de N2. Despues, la mezcla se transfirio mediante una canula a una solucion de 2- metilresorcinol (5 g, 40,3 mmol) en DMF (25 ml) agitandose a 0 °C en un matraz de fondo redondo en atmosfera de N2. La mezcla se agito durante 1,5 h, despues se calento lentamente hasta ta. La mezcla se enfrio a 0 °C y se inactivo con NaOH 2 N hasta pH=6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y las capas organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se lavo con DCM (2 x 20 ml) para dar el producto deseado (3,7 g, rendimiento del 60 %) en forma de un solido de color amarillo.
Una mezcla de 2,4-dihidroxi-3-metilbenzaldel'ffdo (5,0 g, 19,7 mmol), NaHCO3 (1,89 g, 22,46 mmol) y KI (654 mg, 3,94 mmol) en MeCN (50 ml) se calento lentamente a 60 °C. En este momento, se anadio BnBr (2,8 ml, 23,7 mmol). La mezcla se agito durante una noche a 80 °C. La mezcla se enfrio ahasta ta y el disolvente se evaporo. El residuo se inactivo con HCl acuoso al 10 % a pH=6 y se extrajo con EA (150 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (10:1) para dar el producto deseado (2,7 g, rendimiento: 57 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-hidroxi-3-metilbenzaldel'ffdo (1,2 g, 4,96 mmol) y Et3N (2,1 ml, 14,9 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C, se le anadio gota a gota (Tf)2O (1,6 ml), 9,9 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (50 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (10:1) para dar el producto deseado (1,25 g, rendimiento del 67 %) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 3-(benciloxi)-6-formil-2-metilfeniltrifluorometanosulfonato (1,8 g, 4,8m mol), Pin2B2 (3,7 g, 14,4 mmol) y KOAc (941 mg, 9,6 mmol) en 1,4-dioxano (180 ml) se le anadio PdCh(dppf)2 (351 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C en una atmosfera de argon durante una noche. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (10:1) para dar el producto deseado (900 mg, rendimiento del 53%) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 4-(benciloxi)-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzaldehfdo (588 mg, 1,67 mmol) en THF (30 ml) se le anadio NaBH4 (63 mg, 1,67 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h, despues se anadio lentamente HCl 3N a pH=1. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (5:1) para dar el producto deseado (350 mg, rendimiento del 83%) en forma de un solido de color blanco.
La solucion de 6-(benciloxi)-7-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (350 mg, 1,38 mmol) en MeOH (15 ml) se hidrogeno usando Pd al 10 %/C (88 mg, 0,083 mmol) como catalizador a presion atmosferica durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (2:1) para dar el producto deseado (200 mg, rendimiento del 88%) en forma de un solido de color blanco.
A una mezcla de 7-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (100 mg, 0,61 mmol) y K2CO3 (252 mg, 1,83 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio bromoacetona (125 mg, 0,91 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (3:1) para dar el producto deseado (100 mg, rendimiento del 78%) en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una mezcla de 1-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (100 mg, 0,45 mmol), NH4CI (36 mg, 0,675 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 3 ml) en MeOH (3 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (46 mg, 0,91 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 5 h. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se extrajo con THF, and THF se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) en forma de un solido de color blanco (140 mg). Se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (94 mg, 0,45 mmol), HATU (346 mg, 0,91 mmol) y DIPEA (175 mg, 1,36 mmol) en DMF (3 ml) se agito a ta durante 30 min. Despues, se anadio 2-amino-3-(1-hidroxi-7-metil-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (140 mg, en bruto, 0,45 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifico por HPLC prep. para dar W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-metil-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (designado Ejemplo 3a) (69 mg,
rendimiento del 35 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 9,07 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
4,89 (s, 2H), 4,48 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,85 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 98,56% a 214 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 435,0 (M+1, IEN+).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la mezcla racemica se separo para recoger el pico 1 dando el enantiomero quiral (S)-A/-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi) benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,08 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,48 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,85 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100 % a 254 nm; Pureza de HPLC quiral: 100%; EM: m/z = 435,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 4
(S)-N-(2-ciano-1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen33
A. Preparacion de 1-(7-etil-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona
Puede prepararse 1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona usando uno de los siguientes procedimientos 1, 2a y 2b.
Procedimiento 1. A una solucion de 1-(2,6-dihidroxifenil)etanona (10 g, 65,79 mmol) en 200 ml de CF3COOH se le anadio gota a gota EtsSiH (21 ml, 131,58 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h y el disolvente se evaporo. Se anadio agua y se extrajo con EA (200 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (4:1) para dar el producto deseado (7,0 g, rendimiento del 78%) en forma de un solido de color blanco.
Se anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (11 ml, 118,3 mmol) a DMF (150 ml) agitandose a 0 °C en un matraz de fondo redondo en atmosfera de N2. Despues, la mezcla se transfirio mediante una canula a una solucion de 2- etilbenceno-1,3-diol (7,0 g, 50,7 mmol) en DMF (100 ml) agitandose a 0 °C en un matraz de fondo redondo en atmosfera de N2. La mezcla se agito durante 1,5 h, calentandose lentamente hasta ta. La mezcla se enfrio a 0 °C y se inactivo con NaOH 2 N hasta pH=6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml*3) y las capas organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se lavo con DCM (20 ml*2) para dar el producto deseado (5,0 g, rendimiento del 63 %) en forma de un solido de color amarillo.
A una mezcla de 3-etil-2,4-dihidroxibenzaldel'ffdo (5,0 g, 30 mmol), NaHCO3 (3,3 g, 39 mmol) y KI (996 mg, 6 mmol) en MeCN (80 ml) se calento lentamente a 60 °C. En este momento, se anadio BnBr (4,3 ml, 36,14 mmol). La mezcla se calento a 80 °C y se agito durante una noche. Despues, la mezcla se enfrio hasta ta y el disolvente se evaporo. El residuo se inactivo con HCl acuoso al 10% a pH=6 y se extrajo con EA (150ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (10:1) para dar el producto 4 deseado (5,0 g, rendimiento del 65 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
A una solucion de 4-(benciloxi)-3-etil-2-hidroxibenzaldel'ffdo (5,0 g, 19,53 mmol) y Et3N (5,6 ml, 39,06 mmol) en DCM (120 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota (Tf)2O (4,9 ml, 29,3 mmol) en DCM (30 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (50 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (10:1) para dar el producto deseado (2,1 g de producto puro y 1 g en bruto) en forma de un solido de color amarillo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-(benciloxi)-2-etil-6-formilfenilo (500 mg, 1,29 mmol), Pin2B2 (982 mg,
3,89 mmol) y KOAc (379 mg, 3,87 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) se le anadio PdCl2(dppf)2 (94 mg, 0,129 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C en una atmosfera de argon durante una noche. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (10:1) para dar el producto deseado (216 mg, rendimiento del 46%) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 4-(benciloxi)-3-etil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldel'ffdo (300 mg, 0,82 mmol) en THF (30 ml) se le anadio NaBH4 (31 mg, 0,82 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h, y despues se anadio lentamente HCl 3 N a pH=1. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (5:1) para dar el producto deseado (176 mg, rendimiento del 80%) en forma de un solido de color blanco.
La solucion de 6-(benciloxi)-7-etilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (176 mg, 0,657 mmol) en MeOH (30 ml) se hidrogeno usando Pd al 10 %/C (42 mg, 0,039 mmol) como catalizador a presion atmosferica durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (2:1) para dar el producto deseado (100 mg, rendimiento del 85%) en forma de un solido de color blanco.
A una mezcla de 7-etilbenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (100 mg, 0,56 mmol) y K2CO3 (232 mg, 1,68 mmol) en acetona (30 ml) se le anadio bromoacetona (153 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) (178 mg) en forma de un solido de color blanco (1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona).
Procedimiento 2. Se disolvio 2-bromo-4-fluorobenzaldel'ffdo (400 g, 2,0 mol) en MeOH (4 l). A esta solucion se le anadio en porciones NaBH4 (149 g, 2,0 equiv.). Despues, la mezcla resultante se agito durante 2 h mas. Despues de la evaporacion, el residuo se vertio en agua enfriada con hielo (2 l) y se neutralizo con HCl 6 M hasta que el pH fue 4~5. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3*900 ml) y la capa organica combinada se lavo con NaHCO3 al 5 % y agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar un solido de color blanco (354 g, rendimiento del 90 %).
A una solucion del compuesto preparado en el ultimo parrafo (362 g, 1,77 mol) en DCM (1,7 l) se le anadieron DHP (223 g, 1,5 equiv.) y PPTS (22 g, 0,05 equiv.). La solucion resultante se agito a t.a. durante una noche ay despues se inactivo con agua (2 l). La capa organica separada se seco sobre Na2SO4 y se evaporo al vacfo para dar un aceite de color pardo rojizo (504 g, rendimiento del 90 %), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Se anadio gota a gota n-BuLi (440 ml, 2,5M, 1,1 mol) a una solucion de diisopropilamina (112 g, 1,10 mol) en THF (750 ml) a -30~-40 °C. Despues de la adicion, la mezcla resultante se agito durante 2 h mas para proporcionar una solucion de LDA. A una solucion del compuesto preparado en el ultimo parrafo (211 g, 0,73 mol) y EtOTf (260 g, 1,46 mol) en THF (750 ml) se le anadio gota a gota la solucion de LDA anteriormente preparada en THF a -30~- 40 °C. Tras la adicion, la mezcla se calento a t.a. y se agito durante 2 h. La solucion resultante se inactivo con agua (2 l) y se extrajo con acetato de etilo (3*800 ml). La capa organica combinada se ajusto a pH 2~3 con HCl 1 M, y se lavo con NaHCO3 al 5 % y agua. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite de color amarillo (218 g, rendimiento del 82 % medido por RMN H.
Procedimiento 2a. A una solucion de BnOH (106 g, 0,98 mol) en DMF (900 ml) se le anadio en porciones NaH al 60% (52 g, 1,31 mol) a 0 °C. Tras la adicion, la mezcla se calento a t.a. y se agito durante 1 h. Despues una solucion del compuesto preparado en el Procedimiento 2 (207 g, 0,65 mol) en DMF (200 ml) se anadio y la mezcla se agito a 80~90 °C durante 4 h. La solucion resultante se inactivo con agua (2 l) y se ajusto a pH 3~4 con HCl 6 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3*800 ml) y la capa organica separada se lavo con NaHCO3 al 5 % y agua. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para dar un aceite de color pardo negruzco (220 g, rendimiento del 75 % medido por rMn H), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una solucion del compuesto preparado en el parrafo precedente (109 g, 0,27 mol) en THF (950 ml) se le anadio gota a gota n-BuLi (141 ml, 2,5 M) a -65~-70 °C y la mezcla se agito durante 1 h. Despues se anadio gota a gota B(OMe)3 (110 g, 0,41 mol) lentamente por debajo de -65 °C. Despues de la adicion, la mezcla resultante se calento a t.a. y se agito durante 2 h. A la solucion resultante se le anadio HCl 6 M (400 ml), se agito durante 6 h mas, se extrajo con acetato de etilo (3*500 ml) y la capa organica se lavo con NaHCO3 al 5 % y agua. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacfo para dar un residuo, que se volvio a cristalizar para proporcionar un solido de color blanco (32 g, rendimiento del 44 %).
A una solucion del compuesto preparado en el ultimo parrafo (59 g, 0,22 mol) en THF (1,8 l) se le anadio Pd al 10 %/C (11,9 g). La mezcla se agito en 1 atm de H2 a 40 °C durante 12 h, despues se filtro y el filtrado se condenso a presion reducida para dar un solido de color blanco (38 g, rendimiento del 98 %).
A una solucion en agitacion del compuesto preparado en el ultimo parrafo (20,3 g, 114 mmol), K2CO3 (63,2 g, 456 mmol) y Nal (5,2 g, 34 mmol) en acetona (400 ml) se le anadio lentamente 1-cloro-2-propaona (21,2 g, 228 mmol) y despues se agito a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentro, despues se anadio agua (1 l) y se acidifico con HCl diluido a pH 3~4. La mezcla se extrajo con EtOAc (3*300 ml). Los organicos separados se secaron
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
y se concentraron para dar un residuo, que se volvio a cristalizar con MTBE a -30 °C para proporcionar un solido de color blanco (12,3 g, rendimiento del 46%) (1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)propan-2- ona).
Procedimiento 2b. A una solucion en agitacion de (2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metanol (81,9 g, 2 equiv.) en DMF (345 ml) se le anadio lentamente t-BuOK (117 g, 3 equiv.) en un bano de agua enfriada con hielo. La mezcla resultante se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Despues, se anadio el compuesto preparado a partir del Procedimiento 2 (110 g, 1 equiv.) y la mezcla se agito a 95-100 °C durante 3 h. El solido se filtro y la torta de filtro se lavo con MTBE. El filtrado combinado se vertio en agua enfriada con hielo (1 l) y se acidifico con HCl diluido a pH 4-5. La mezcla se extrajo con EtOAc (3*600 ml). La capa organica se lavo con NaHCO3 al 5 % y agua. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vado para dar un aceite de color pardo negruzco, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc: PE =100:1 a 30:1) para dar un aceite de color amarillo (86 g, rendimiento del 60 %).
A una solucion del compuesto preparado en el ultimo parrafo (8,9 g, 24 mmol) en THF (100 ml) se le anadio gota a gota n-BuLi (12 ml, 2,5 M) a -65~-0 °C y se agito durante 1 h. Despues, se anadio gota a gota B(OMe)3 (5 g, 48 mmol) por debajo de -65 °C. Despues de la adicion, la mezcla resultante se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. A la solucion resultante se le anadio HCl 8 M (70 ml), se agito durante 6 h mas, se extrajo con acetato de etilo (3*500 ml), y la capa organica se lavo con NaHCO3 al 5 % y agua. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vado para dar un residuo, que se volvio a cristalizar con EtOAc a -30 °C para proporcionar un solido de color blanco (2,7 g, rendimiento del 53%) (1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-
dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona).
B. Preparacion de (S)-A/-(2-ciano-1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
Una mezcla de 1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (178 mg, 0,56 mmol) a partir del Procedimiento 1, Procedimiento 2a o Procedimiento 2a, NH4Cl (60 mg, 1,12 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 2 ml) en MeOH (2 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (70 mg, 1,43 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 5 h. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se extrajo con THF, y el THF se evaporo rotatoriamente para dar el producto deseado (en bruto) en forma de un solido de color blanco (160 mg). Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (115 mg, 0,56 mmol), HATU (426 mg, 1,12 mmol) y DIPEA (145 mg, 1,12 mmol) en DMF (5 ml) se agito a ta durante 30 min antes de anadirse 2-amino-3-(7-etil-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (160 mg, en bruto, 0,56 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifico por HPLC prep. para dar A/-(2-ciano-1-(7-etil-1-hidroxi-1,3 -dihidrobenzo [c] [1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (designado Ejemplo 4a) (40 mg, rendimiento del 16 % durante tres etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,09 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,84 (c, J=7,6 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,10 (t, J=7,6 Hz, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 449,1 (M+1, IEN+).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la mezcla racemica se separa para recoger el pico 1 dando el enantiomero quiral (S)-A/-(2-ciano-1-(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,09 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,84 (c, J=7,6 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,10 (t, J=7,6 Hz, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100 % a 254 nm; Pureza de HPLC quiral: 99,3%; EM: m/z = 449 (M+1, IEN+).
Ejemplo 5
(S)-N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen34
A una solucion de 4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehndo (44,0 g, 0,29 mol) y Et3N (38,0 g, 52,6 ml, 0,38 mol) en DCM (500 ml) se le anadio CH3COCl (29,6 g, 27 ml, 0,38 mol) a 0 °C. Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 min y se filtro. La torta de filtro se lavo con CH2Cl2. El filtrado combinado se lavo sucesivamente con agua y salmuera y se seco sobre Na2SO4. La retirada del disolvente dio el producto deseado (56,5 g, 100 %) en forma de un solido de color amarillo.
A HNO3 fumante (600 ml) se le anadio acetato de 4-formil-2-metoxifenilo (10,0 g, 51,2 mmol) en porciones a -10 °C y la mezcla se agito durante 45 min. La solucion acida se vertio lentamente en agua enfriada con hielo (1 l) y el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
producto precipitado se recogio por filtracion. El precipitado se lavo varias veces con agua enfriada con hielo (250 ml) y se seco. El producto en bruto se volvio a cristalizar en EA/PE (3:7) para dar el producto deseado (8,00 g, rendimiento del 75 %) en forma de agujas de color amarillo.
Se preparo una solucion Fe(OH)2 mediante la adicion en porciones de una solucion conc. de NH4OH (550 ml) a una solucion en agitacion vigorosamente de FeSO47H2O (540 g) en agua (1,0 l), y despues se anadio en porciones acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo (50,0 g, 0,21 mol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 20 min. Siguiendo la adicion de agua caliente (600 ml), la mezcla se filtro. El residuo se lavo con agua caliente (1 l), y los filtrados combinados se acidificaron con H2SO4 (3 N) y se extrajo con eter (3 x 400 ml). Los extractos organicos combinados se concentraron para proporcionar el producto deseado (26,9 g, rendimiento del 81 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 2-amino-4-hidroxi-3-metoxibenzaldel'ndo (10,0 g, 0,06 mol) en HBr (30 ml, 48 %) se le anadio agua (50 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota una solucion fria de nitrito sodico (4,35 g, 0,06 mol) en agua (50 ml) durante 30 min y la mezcla se agito durante 45 min adicionales. Se anadio polvo de CuBr (3,44 g) recien preparado y la suspension se calento a 70 °C durante 1 h cuando el producto solido se separo. La mezcla de reaccion se enfrio y se extrajo con eter (2 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se volvio a cristalizar en etanol para proporcionar el producto deseado (9,50 g, rendimiento del 70 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 2-bromo-4-hidroxi-3-metoxibenzaldel'ndo (5 g, 0,02 mol) en DMF seca (100 ml) se le anadieron bromuro de bencilo (7,4 g, 0,04 mol), carbonato potasico (15,2 g, 0,11 mol) y yoduro sodico (1,32 g, 8,7 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante una noche, se enfrio y se filtro. Se retiro DMF y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 3 % en eter de petroleo para proporcionar el producto deseado (5,00 g, rendimiento del 90 %) en forma de un solido de color blanco.
La mezcla de 4-benciloxi-2-bromo-3-metoxibenzaldel'ndo (2 g, 6,25 mmol), KOAc (2,63 g, 26,9 mmol), bispinacoldiboro (3,17 g, 12,5 mmol) y PdCh(dppf)2 (0,53 g, 0,63 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se agito a 70 °C en atmosfera de N2 durante un fin de semana. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por columna ultrarrapida para dar el producto deseado (0,80 g, rendimiento del 35 %).
A una solucion en agitacion del 4-benciloxi-3-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzaldel'ndo (1,40 g, 3,80 mmol) en metanol (100 ml) se le anadio borohidruro sodico (433 mg, 11,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -30 °C durante 10 min, despues se agito a ta durante 2 h cuando la CLEM indico que el material de partida se habfa consumido. A la mezcla resultante se le anadio HCl 2 N (20 ml) seguido de agitacion a ta durante 30 min. La retirada del disolvente dio el solido que se lavo con agua y eter de petroleo para proporcionar el producto deseado (800 mg, rendimiento del 78 %).
A una solucion de 6-(benciloxi)-7-metoxibenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (1,60 g, 5,92 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadio Pd/C (160 mg, 10%) en atmosfera de N2. La mezcla se hidrogeno a ta durante una noche. El analisis por CLEM indico que el material de partida se habfa consumido. La mezcla se filtro y se concentro para dar el producto deseado (700 mg, rendimiento del 70 %).
La mezcla de 7-metoxibenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (150 mg, 0,18 mmol), 1-bromo-propan-2-ona (300 mg, 2,13 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,13 mmol) en acetona se agito a ta durante un fin de semana. La mezcla de reaccion se diluyo con eter dietflico y se filtro a traves de un lecho corto de gel de sflice. El filtrado se evaporo a presion reducida para dar el producto deseado (78,6 mg, rendimiento del 40 %).
A una solucion de 1-(1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidro-benzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona (200 mg, 0,85 mmol) en MeOH (10 ml) a -30 °C se le burbujeo con NH3 durante 20 min. Despues se anadieron KCN (110 mg, 1,69 mmol), NH4Cl (149 mg, 2,80 mmol) y NH3H2O (10 ml). La mezcla se agito durante una noche a ta. Siguiendo el procedimiento descrito previamente, el tratamiento normal dio el producto deseado (170 mg, rendimiento del 76 %).
La mezcla de 2-amino-3-(1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (125 mg, 0,48 mmol), acido 4-trifluorometoxibenzoico (128 mg, 0,62 mmol), HaTU (235 mg, 0,62 mmol) y DIPEA (185 mg, 1,44 mmol) en DMF (5 ml) se agito a ta durante una noche. Siguiendo el procedimiento descrito previamente, el tratamiento normal dio el residuo que se purifico por HPLC prep. para proporcionar A/-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-metoxi- 1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (designado Ejemplo 5a) (120 mg, rendimiento del 54 %). RMN 1H (400MHz, DMSO-de): 8 9,09 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J =
10.0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,84 (s, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 100% tanto a 220 nm como a 254 nm. EM: m/z =
451.0 (M+1, IEN+).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la mezcla racemica se separo para recoger el pico 1 dando el enantiomero quiral (S)-W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida. RMN 1H (400MHz, DMSO-de): 8 9,09 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
= 10,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,84 (s, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 99,5% a 220 nm y 98,8% a 254 nm. Pureza de HPLC quiral: 99,3%; EM: m/z = 451,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 6
(S)-N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzorc1H,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
imagen35
A una solucion de 1-(2,6-dihidroxifenil)etanona (50,0 g, 329,0 mmol) y carbonato potasico (136,2 g, 986,8 mmol) en DMF (200 ml) se le anadio CH3I (48,6 ml, 822,5 mmol) lentamente a ta. La mezcla se agito durante 16h a ta, se vertio en agua enfriada con hielo (1000 ml) y se agito durante 30 min. El precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco para dar el producto deseado en forma de un solido de color amarillo claro (50 g, rendimiento del 84 %).
A una solucion de 1-(2,6-dimetoxifenil)etanona (50,0 g, 277,8 mmol) en THF (500 ml) se le anadio gota a gota MeMgBr (370,4 ml, 1111,2 mmol, 3,0M) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 16h a ta. La mezcla se inactiva con una solucion acuosa de NH4Cl a 0 °C y se extrajo con EA (200*3 ml). Las capas organicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE: eA =20:1 como eluyente para dar el producto deseado (40,8 g, rendimiento del 75 %) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solucion de 2-(2,6-dimetoxifenil)propan-2-ol (40,8 g, 208,2 mmol) en DCM (300 ml) se le anadio TFA (46 ml, 624,6 mmol) y EtsSiH (95 ml, 624,6 mmol) lentamente a -30 °C. Despues, la mezcla se agito durante 6h a ta. Se anadio EA (500 ml) y la solucion se lavo con agua (200 ml*3), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE: EA = 30:1 como eluyente para dar el producto deseado (28 g, rendimiento del 75 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una solucion de 2-isopropil-1,3-dimetoxibenceno (28,0 g, 155,6 mmol) en DCM (200 ml) se le anadio BBr3 (130 ml,
389.0 mmol, 3,0M) lentamente a -30 °C. Despues, la mezcla se agito durante 16h a ta. La solucion resultante se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con EA. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE: EA= 10:1 como eluyente para dar el producto deseado (19 g, rendimiento del 80 %) en forma de un solido de color blanco.
A DMF (20 ml) se le anadio POCl3 (34 ml, 375,0 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 20 min a 0 °C, y despues se anadio lentamente la solucion de 2-isopropilbenceno-1,3-diol (19 g, 125 mmol) en DMF (15 ml)) a 0 °C. La mezcla se agito durante 3 h a ta. La solucion resultante se vertio en agua enfriada con hielo y se agito durante 1 h. La solucion se dejo durante una noche permitiendo la formacion de un precipitado. El solido se filtro, se lavo con agua y se seco para dar el producto deseado (13,5 g, rendimiento del 65,0%) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 2,4-dihidroxi-3-isopropilbenzaldetndo (13,5 g, 75,0 mmol), NaHCO3 (18,9 g, 225,0 mmol) y KI (2,49 g,
15.0 mmol) en MeCN (200 ml) se calento lentamente a 60 °C. Se anadio bromuro de bencilo (10,1 ml, 82,5 mmol) y la mezcla se agito a 80 °C durante una noche. Despues, la mezcla se enfrio hasta ta, se filtro y el disolvente se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE:EA=10:1 como eluyente para dar el producto deseado en forma de un solido de color amarillo (13,8 g, rendimiento del 68,0 %).
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-hidroxi-3-isopropilbenzaldel'ndo (13,8 g, 51,1 mmol) y piridina (21,0 ml, 255,6 mmol) en DCM (100 ml) se le anadio lentamente Tf2O (24,2 ml, 127,7 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a ta. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EA (150 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE: EA=20:1 como eluyente para dar el producto deseado (11,3 g, rendimiento del 55,0 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-(benciloxi)-6-formil-2-isopropilfenilo (11,3 g, 28,1 mmol), KOAc (13,8 g, 140,5 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (19,0 g, 84,3 mmol) y PdCh(dppf)2 (1,13 g, 1,54 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml) se calento a 100 °C y se agito durante 16 h en atmosfera de N2. Despues, la mezcla se enfrio hasta ta, se filtro y se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE: EA=5:1 como eluyente para dar el producto deseado en forma de un solido de color amarillo (7,2 g, rendimiento del 70 %). Se uso en la siguiente etapa directamente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-isopropilbenzaldel'ffdo (7,2 g, 19,7 mmol) en THF (100 ml) se le anadio NaBH4 (l,5 g, 39,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h, y despues se anadio lentamente HCl (10,0 ml, 6N) con enfriamiento en bano de hielo. La mezcla se continuo agitando durante 16 h a ta. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con EA (150 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE: EA=20:1 como eluyente para dar el producto 6 deseado (4,2 g, rendimiento del 75,0 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 6-(benciloxi)-7-isopropilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (4,2 g, 14,9 mmol) en MeOH (50 ml) y EA (50 ml) se le hidrogeno usando Pd al 10%/C (1,49 g, 1,49 mmol) como catalizador a presion atmosferica durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE: EA =2:1 como eluyente para dar el producto deseado (2,28 g, rendimiento del 80 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una mezcla de 7-isopropilbenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (2,28 g, 11,9 mmol) y K2CO3 (4,92 g, 35,6 mmol) en acetona (50 ml) se le anadio bromoacetona (3,25 g, 23,7 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE: EA =3:1 como eluyente para dar el producto deseado (1,47 g, rendimiento: 50,0 %) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 1-(1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi) propan-2-ona (1,47 g, 5,93 mmol), NH4Cl (0,634 g, 11,85 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 3 ml) en MeOH (10 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (0,581 g, 11,85 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida a ta. El residuo se lavo con THF y se filtro. El filtrado se evaporo rotatoriamente para dar el producto deseado (en bruto) (1,7 g) en forma de un aceite de color amarillo claro. Se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (1,83 g, 8,90 mmol), Se agito DIPEA (3,0 ml, 17,79 mmol) y HATU (3,38 g, 8,90 mmol) en DMF (20 ml) a ta durante 10 min antes de anadirse 2-amino-3-(1-hidroxi-7-isopropil-1,3- dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo en bruto (1,7 g, 6,2 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifica por HPLC prep. para dar W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-isopropil-1,3- dihidrobenzo [c] [1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (designado Ejemplo 6a) (548 mg, rendimiento del 20 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RmN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,09 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
4,89 (s, 2H), 4,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,69-3,73 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,28 (d, J=5,2Hz, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100,0% a 214 nm y 100,0% a 254 nm; EM: m/z = 463,0 (M+1, IEN+).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la mezcla racemica se separo para recoger el pico 1 dando el enantiomero quiral (S)-W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4- (trifluorometoxi) benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,09 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,69-3,73 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,28 (d, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100,0% a 214 nm y 100,0% a 254 nm; Pureza de HPLC quiral: 100%; EM: m/z = 463,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 7
M-(2-ciano-1-(7-ciclopropil-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen36
A una solucion de resorcinol (110 g, 1 mol) y I2 (254 g, 1 mmol) en H2O (1 l) se le anadio lentamente NaHCO3 (92,4 g, 1,1 mol) en porciones a 0 °C con agitacion vigorosa (precaucion: liberacion fuerte de CO2). Despues de calentarse hasta ta, la mezcla se agito durante 10 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (3*500 ml). La capa organica combinada se seco y se concentro para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE: EA =50:1 a 25:1) para dar el producto deseado (153 g, rendimiento del 65 %) en forma de un solido de color blanco.
Se anadio gota a gota POCl3 (166 ml, 1,82 mol) a DMF (330 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a ta durante 1,5 h. Una solucion de 2-yodobenceno-1,3-diol (43 g, 182 mmol) en DMF (170 ml) se anadio gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La reaccion se agito a ta durante una noche. La mezcla se vertio en agua enfriada con hielo (2 l), se ajusto a pH 2-3 con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3*800 ml). Los extractos organicos se secaron y se concentraron para dar un residuo, que se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una solucion del residuo, obtenida a partir de la etapa previa, en DCM (350 ml) se le anadio DIPEA (70,6 g, 546 mmol) a 0 °C. Se anadio gota a gota MOMCl (29,3 g, 364 mmol) a 0 °C durante diez minutos. La mezcla se agito a ta durante 2 h. Despues se anadio H2O (400 ml), se neutralizo con HCl 6 N a pH = 6~7 y se extrajo con DCM (3*400 ml). Los extractos organicos se secaron y se concentraron para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EA=50:1 a 28:1) para dar el producto deseado (15 g, rendimiento del 23,4 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 3-yodo-2,4-bis(metoximatoxi)benzaldel'ffdo (7,0 g, 20 mmol), acido ciclopropilboronico (6,9 g, 80 mmol) y K3PO4 (25,4 g, 120 mmol) en tolueno (120 ml) y H2O (33 ml) se le anadieron Pd(oAc)2 (0,90 g, 4 mmol) y triciclohexil fosfina (1,1 g, 4 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla resultante se calento a reflujo durante una noche. La mezcla se vertio en agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3*200 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE: EA =100:1 a 50:1) para dar el producto deseado (4,5 g, rendimiento del 84,9 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una solucion en agitacion de 3-ciclopropil-2,4-bis(metoximatoxi)benzaldel'ffdo (8,3 g, 31,2 mmol) en THF (60 ml) se le anadio gota a gota HCl 2N (50 ml) con refrigeracion de un bano de agua enfriada con hielo. La mezcla se agito a ta durante 8 h. La mezcla se concentro y se extrajo con EtOAc (3*90 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE: EA =100:1 a 50:1) para dar el producto deseado (3,5 g, rendimiento del 50,7%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una solucion en agitacion de 3-ciclopropil-2-hidroxi-4-(metoximatoxi)benzaldel'ffdo (1,2 g, 5,4 mmol) y piridina (1,09 g, 14 mmol) en DCM (15 ml) se le anadio gota a gota Tf2O (1,97 g, 7,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se calento hasta ta y se agito a ta durante 1 h. La mezcla se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE: EA =125:1 a 100:1) para dar el producto deseado (0,97 g, rendimiento del 51%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una solucion en agitacion de metanosulfonato de trifluoruro de 2-ciclopropil-6-formil-3-(metoximatoxi)fenilo (2,3 g, 6,5 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (2,9 g, 13 mmol) y KOAc (1,9 g, 19,5 mmol) en 1,4- dioxano seco (40 ml) se le anadio PdCh(dppf)2 (0,53 g, 0,65 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla resultante se agito a 80 °C durante 1 h. La mezcla se concentro y se extrajo con DCM para dar un producto en bruto, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE: EA =85:1 a 20:1) para dar el producto deseado (1,5 g, rendimiento del 72%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una solucion de 3-ciclopropil-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-4-(metoximatoxi)benzaldel'ffdo (1,5 g, 4,7 mmol) en MeOH (45 ml) se le anadio en porciones un bano de agua enfriada con hielo de NaBH4 (1,07 g, 28,3 mmol). La mezcla se agito a ta durante 1 h, y despues se anadio gota a gota HCl 12N (15 ml) a 0 °C. La reaccion se calento hasta ta y se agito durante 4 h. La mezcla se concentro, se ajusto con una solucion de carbonato sodico a pH=3-4, se extrajo con EtOAc (3*90 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM:CH3OH =250:1 a 110:1) para dar el producto deseado (0,55 g, rendimiento del 61 %) en forma de un solido de color blanco.
A una mezcla en agitacion de 7-ciclopropilbenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (0,55 g, 2,9 mmol) y K2CO3 (1,60 g, 11,6 mmol) en acetona (50 ml) se le anadio lentamente 1-bromo-2-propaona (0,60 g, 4,4 mmol) y despues se sometio a reflujo durante 4 h. La mezcla se vertio en agua, se acidifico con una solucion de HCl diluido a pH=3-4 y se extrajo con EtOAc (3*80 ml). Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM:CH3OH = 500:1 a 125:1) para dar el producto deseado (0,48 g, rendimiento del 67 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 1-(7-ciclopropil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (394 mg, 1,6 mmol) y TMSCN (317 mg, 3,2 mmol) en NH3/CH3OH (7 mol/l, 20 ml) se le anadio NH4Cl (171 mg, 3,2 mmol) a 0 °C en atmosfera de N2. La mezcla resultante se agito a ta durante una noche. Despues, la reaccion se concentro para dar un solido de color amarillo claro. Se anadio THF (30 ml) y se filtro. El filtrado se concentro para dar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo claro (440 mg), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
A una mezcla de 2-amino-3-(7-ciclopropil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (440 mg) y cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzono (395 mg, 1,76 mmol) en THF (20 ml) se le anadio gota a gota DIPEA (3,2 ml) en atmosfera de N2. La mezcla resultante se agito a ta durante 2 h. Despues, la mezcla se concentro y se ajusto con HCl 1 N a pH=2-3, se extrajo con EtOAc (3*90 ml) para dar un producto en bruto, que se purifico con HPLC prep. (columna: Agilent XDB-C18, 150 mm*20 mm 5um; fase movil: [A-H2O + TFA al 0,1 %; B-MeCN] B%: 10%-90%, caudal: 30 ml/min), se concentro, se filtro para dar W-(2-ciano-1-(7-ciclopropil-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi) propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (146 mg, rendimiento del 20%). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 9,05 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,01 (d, 2H, J =6,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J =8,0 Hz), 7,05-7,10 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,43 (d, 1H, J =8,0 Hz), 4,24 (d, 1H, J =8,0 Hz), 2,34-2,40 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 0,73-0,77 (m, 2H) ppm. Pureza de HPLC: 99,7 % a 220 nm y 99,8 % a 254 nm; EM: m/z = 461,2 (M+1, IEN+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 8
N-[1-Ciano-2-(7-etoxi-1-hidroxi-1.3-dihidro-benzo[cl[1.21oxaborol-6-iloxi)-1-metil-etill-4-trifluorometoxi-benzamida
imagen37
A una solucion de 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldetffdo (50.0 g. 0.30 mol) y Et3N (39.2 g. 54 ml. 0.39 mol) en DCM (500 ml) a 0 °C se le anadio CH3COCl (30.6 g. 28 ml. 0.39 mol) a 0 °C. Despues de completarse la adicion. la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 min. Despues. la torta de filtro se lavo con DCM. y el filtrado combinado se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el producto deseado (62.0 g. rendimiento del 100 %) en forma de un solido de color amarillo.
A HNO3 fumante (110 ml. d. 1.52) se le anadio en porciones acetato de 2-etoxi-4-formilfenilo (25.0 g. 98.8 mmol) a - 10 °C. y la mezcla se agito a esta temperatura durante 45 min. La solucion acida se vertio lentamente en agua enfriada con hielo (1 l) y el precipitado se recogio por filtracion. El precipitado se lavo varias veces con agua enfriada con hielo (250 ml) y se seco. El producto en bruto se recristaliza en EtOAc/PE (3/7) para dar el producto deseado (8.00 g. rendimiento del 75 %) en forma de un solido de color amarillo.
Se preparo una solucion de Fe(OH)2 mediante la adicion en porciones de una solucion conc. de NH4OH (683 ml) a una solucion vigorosamente agitada de FeSO4 (668 g) en agua (1.2 l). A esto. se le anadio en porciones acetato de 2-etoxi-4-formil-3-nitro-fenilo (64.0 g. 0.25 mol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 20 min. Despues de la adicion de agua caliente (500 ml). la mezcla se filtro. El residuo se lavo con agua caliente (750 ml) y los filtrados combinados se acidificaron con H2SO4 (3 N) y se extrajeron con eter (3*200 ml). Los extractos organicos combinados se concentraron para proporcionar el producto deseado (23.0 g. rendimiento del 92 %) en forma de un solido de color blanco.
Se anadio 2-amino-3-etoxi-4-hidroxibenzaldetffdo (10.0 g. 55.2 mmol) a una solucion mezcla de HBr (28 ml. 48 %) y agua (50 ml). La mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota una solucion fria de nitrito sodico (3.25 g. 58.0 mmol) en agua (50 ml) durante 30 min y la mezcla se agito durante 45 min mas. Se anadio polvo de CuBr (3.16 g) y la suspension se calento a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se extrajo con eter (2*100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera. se secaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se volvio a cristalizar en etanol para proporcionar el producto deseado (11.0 g. rendimiento del 47 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 2-bromo-3-etoxi-4-hidroxibenzaldel'ffdo (10.0 g. 40.8 mmol) en MeCN seco (150 ml) se le anadieron bromuro de bencilo (10.5 g. 61.2 mmol). carbonato potasico (14.0 g. 102 mmol) y yoduro sodico (2.45 g. 16.3 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche y despues se filtro. Se retiro MeCN y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con EA al 1-3% en PE para proporcionar el producto deseado (5.0 g. rendimiento del 90 %) en forma de un solido de color blanco.
La mezcla de 4-benciloxi-2-bromo-3-etoxibenzaldel'ffdo (1 g. 0.30 mmol). KOAc (11.3 g. 1.29 mmol). bispinacoldiboro (1.52 g. 0.60 mmol) y PdCh(dppf)2 (244 mg. 0.03 mmol) en THF (50 ml) se agito a 50 °C durante una noche. Se filtro y el filtrado se retiro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con EA al 1-4 % en PE para dar el producto deseado (0.30 g. rendimiento del 26 %).
A una solucion en agitacion de 4-benciloxi-3-metoxi-2-(4.4.5.5-tetrametil-[1.3.2l dioxaborolan-2-il)benzaldetffdo (900 mg. 2.35 mmol) en metanol (100 ml) se le anadio borohidruro sodico (268 mg. 7.07 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -30 °C durante 10 min. despues se agito a ta durante 2 h mas. hasta que la CLEM indico que el material de partida se habfa consumido. Se anadio lentamente HCl 6N (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito a ta durante 30 min. La retirada de los disolventes dio un residuo solido que se lavo con agua y PE para proporcionar el producto deseado (500 mg. rendimiento del 75 %).
A una solucion de 6-(benciloxi)-7-etoxibenzo[c][1.2]oxaborol-1(3H)-ol (250 mg. 0.88 mmol) en MEON (20 ml) se le anadio Pd/C (25 mg. 10 %mol) y la mezcla de reaccion se agito en atmosfera de N2 a ta durante 4 h. La CLEM indico que el material de partida se habfa consumido. Se filtro y se concentro para dar el producto deseado (150 mg. rendimiento del 77 %).
La mezcla de 7-etoxibenzo[cl[1.2]oxaborol-1.6(3H)-diol (150 mg. 0.77 mmol). 1-bromopropan-2-ona (212 mg. 1.54 mmol) y K2CO3 (212 mg. 1.54 mmol) en acetona se agito a ta durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se diluyo con eter diefflico y se filtro a traves de un lecho corto de gel de sflice. El filtrado se evaporo a presion reducida para dar el producto deseado (100 mg. rendimiento del 52 %).
En una solucion de 1-(7-etoxi-1-hidroxi-1.3-dihidro-benzo[c][1.2l oxaborol-6-iloxi) propan-2-ona (60 mg. 0.24 mmol) en MeOH (10 ml) a -30 °C se burbujeo NH3 durante 20 min. Despues. se anadieron KCN (32 mg. 0.48 mmol). NH4O
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(42 mg, 0,79 mmol) y NH3H2O al 28 % (4 ml). La mezcla se agito a ta durante una noche. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (50 mg, rendimiento del 76 %).
A la mezcla de 2-amino-3-(7-etoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (60 mg, 0,22 mmol), acido 4-trifluorometoxibenzoico (67 mg, 0,33 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio DIPEA (84 mg, 0,65 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche y se evaporo. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto del fftulo A/-(2-ciano-1-(7-etoxi-1-hidroxiM,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6- iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (33 mg, 30%) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400MHz, DMSO-cfe): 6 9,01 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,26 - 4,19 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 98,6% a 220 nm; EM: m/z = 465,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 9
M-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-isopropoxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen38
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion, se colocaron 3,4-dihidroxibenzaldelffdo (10,0 g, 72,5 mmol), bicarbonato sodico (7,91 g, 94,2 mmol), KI (2,07 g, 14,5 mmol) y MeCN (200 ml). El matraz se equipo con un condensador de reflujo y se calento lentamente a 60 °C. En este momento, se anadio bromuro de bencilo (8,5 ml, 72,5 mmol) y la mezcla se calento a 80 °C. Despues de someterse a reflujo durante una noche, la mezcla se enfrio despues hasta ta y se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se inactivo con HCl ac. al 10 % (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SO2, hexano al 100 % hasta la retirada del bromuro de bencilo, despues PE: EA=6:1) para proporcionar un solido amorfo de color amarillo (13,3 g, rendimiento del 80,6 %).
A una solucion de 4-(benciloxi)-3-hidroxibenzaldelffdo (13,3 g, 58,3 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (2:1, 150 ml), se le anadio gota a gota NBS (11,4 g, 64,2 mmol) en una solucion de 1,4-dioxano/H2O (2:1,50 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta ta durante 3 h. Despues, se anadio EA (300 ml) y la capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro. El aceite resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida usando PE: EA (15:1) como eluyente para dar el producto deseado (14,0 g, rendimiento del 77,8 %) en forma de un solido de color amarillo.
La solucion de 4-(benciloxi)-2-bromo-3-hidroxibenzaldel'ffdo (5,0 g, 16,3 mmol) y NaH (1,95 g, 48,9 mmol, al 60 % en aceite mineral) en DMF (25 ml) se agito a ta durante 0,5 h, despues, se anadio 2-yodopropano (5,54 g, 32,6 mmol) y se agito a ta durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se vertio en agua (120 ml), se extrajo con EA (150 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE:EA (4:1) como eluyente para dar el producto deseado (3,8 g, rendimiento del 67,0%) en forma de un solido de color amarillo claro.
Una mezcla de 4-(benciloxi)-2-bromo-3-isopropoxibenzaldel'ffdo (3,8 g, 10,9 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborinano) (7,35 g, 32,7 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (796 mg, 1,09 mmol) y KOAc (5,34 g, 54,45 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se agito a 100 °C durante una noche en una atmosfera de argon. Se anadio agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (200 ml*2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE:EA (5:1) como eluyente para dar el producto deseado (2,7 g, rendimiento del 65,0 %) en forma de un solido de color blanco. Se uso en la siguiente etapa directamente.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-isopropoxi benzaldehfdo (1,0 g, 2,62 mmol) en THF (20 ml) se le anadio NaBH4 (200 mg, 5,24 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h, despues a esta se le anadio lentamente HCl (3M) en un bano enfriado con hielo a pH=2. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (3:1) para dar el producto deseado (547 mg, rendimiento del 70,0 %) en forma de un solido de color blanco.
La solucion de 6-(benciloxi)-7-isopropoxibenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (1,47 g, 4,93 mmol) en MeOH (20 ml) y EA (20 ml) se hidrogeno usando Pd al 10 %/C (493 mg, 0,493 mmol) como catalizador a presion atmosferica durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (2:1) para dar el producto deseado (720 mg, rendimiento del 71,0%) en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion de 7-isopropoxibenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (400 mg, 1,92 mmol) y K2CO3 (796 mg, 5,77 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio bromoacetona (395 mg, 2,88 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (3:1) para dar el producto 1 deseado (290 mg, rendimiento del 57,2 %) en forma de un solido de color blanco.
La mezcla de 1-(1-hidroxi-7-isopropoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi) propan-2-ona (190 mg, 0,72 mmol), NH4Cl (77 mg, 1,44 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 1 ml) en MeOH (2 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (71 mg, 1,44 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a presion reducida a ta. El residuo se lavo con THF y se filtro. El filtrado se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) (300 mg) en forma de un aceite incoloro. Se usa sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
La solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (223 mg, 1,08 mmol), DIPEA (0,4 ml, 2,16 mmol) y HATU (410 mg, 1,08 mmol) en DMF (3 ml) se agito a ta durante 10 min, y despues se anadio 2-amino-3-(1-hidroxi-7-isopropoxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo en bruto (300 mg, 0,72 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto del tftulo N-(2-ciano- 1-(1-hidroxi-7-isopropoxi-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (50 mg, rendimiento del 13,7 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 8 8,98 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,67-4,70 (m, 1H), 4,47 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,20 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,18 (d, J=4,5 Hz, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 96,24% a 214 nm y 100 % a 254 nm; EM: m/z = 479,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 10
N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c11,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen39
El compuesto del tftulo se sintetizo siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 1 partiendo de la reaccion de alquilacion de benzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol con 1-cloropropan-2-ona. El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 9,14 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 98,6% a 220 nm y 95,5% a 254 nm. EM: m/z = 421,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 11
N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-5-(trifluorometil)-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen40
A una solucion del ester mefflico del acido 2,4-dihidroxibenzoico (30,0 g, 176 mmol) en acetona (750 ml) a 0 °C, se le anadio carbonato potasico (33,9 g, 194 mmol). La mezcla se agito a ta durante 1 h, y despues se anadio gota a gota BnBr (27,1 g, 194 mmol) a 0 °C. La mezcla se calento a reflujo durante una noche, se enfrio hasta ta, se filtro para retirar los solidos y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (PE:EA, 100:1 a 10:1, v:v) para proporcionar el producto deseado (43,2 g, rendimiento del 95 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion del ester mefflico del acido 4-benciloxi-2-hidroxibenzoico (43,2 g, 165 mmol) en THF (1000 ml) se le anadio una solucion de terc-butoxido potasico en THF (203 ml, 203 mmol). Despues de 30 min, se anadio yodometano (308 g, 214 mmol) y la reaccion se agito durante una noche a 35 °C. La mezcla de reaccion se evaporo al vacfo y el residuo se mezclo con agua y se neutralizo con HCl 1 N. El solido resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco. El solido se disolvio en EA, se lavo con agua, NaOH, acuoso 1 N, salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (PE:EA, 50:1 a 20:1, v:v) para proporcionar el producto 4 deseado (35,7 g, rendimiento del 78 %) en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una solucion del ester mefflico del acido 4-benciloxi-2-metoxibenzoico (35,7 g, 128 mmol) en acetonitrilo (750 ml) a 0 °C, se le anadio lentamente NIS (35,3 g, 154 mmol) seguido de acido trifluoroacetico (22,2 g, 192 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche a 35 °C, se enfrio hasta ta y se concentro a presion reducida. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (500 ml), se extrajo con DCM (3*300 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (PE:EA, 10:1 a 2:1, v:v) para dar el producto deseado (51,3 g, rendimiento del
99 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion del ester mefflico del acido 4-benciloxi-5-yodo-2-metoxibenzoico (51,3 g, 126 mmol) en NMP (750 ml) a ta se le anadio Cul (123 g, 630 mmol) y trifluoroacetato potasico (96,8 g, 630 mmol). Despues de desgasificarse y volver a rellenarse con N2, la mezcla de reaccion se agito durante 5 h a 150 °C en atmosfera de N2, se enfrio hasta ta, se filtro a traves de una capa de celite. La torta de filtro se lavo con EA. El filtrado se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (PE:EA, 10:1 a 3:1, v:v) para dar el producto deseado (36,4 g, rendimiento del 85%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion del ester mefflico del acido 4-benciloxi-2-metoxi-5-trifluorometilbenzoico (15,0 g, 43,2 mmol) en DCM (300 ml) se le anadio gota a gota la solucion de BCl3 en heptano (1,0 M, 43,2 ml) a -70 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 5 h por debajo de -30 °C, se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (3*25 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (PE-Ea, 5:1 a 3:1, v:v) para dar el producto deseado (10,7 g, rendimiento del 76%) en forma de un solido de color blanco.
A la mezcla del ester mefflico del acido 4-benciloxi-2-hidroxi-5-trifluorometilbenzoico (6,00 g, 18,0 mmol), TEA (3,67 g, 36,0 mmol) y DMAP (3,36 g, 27,0 mmol) en DCM (120 ml) se le anadio gota a gota Tf2O (26,5 g, 27,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a ta, se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (3*200 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (PE:EA, 100:1 a 20:1, v:v) para dar el producto deseado (7,50 g, rendimiento del 91%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion del ester mefflico del acido 4-benciloxi-2-trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometilbenzoico (7,50 g;
16.0 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) a ta, se le anadieron bis(pinacolato)diboro (8,32 g, 32,0 mmol) y KOAc (4,81 g,
48.0 mmol). Despues de desgasificarse y volver a rellenarse con N2, se anadio Pd(dppf)Cl2 (2,37 g, 3,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a 110 °C en atmosfera de N2, se enfrio hasta ta, se filtro a traves de una capa de celite. La torta de filtro se lavo con EA. El filtrado se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (PE:EA, 100:1 a 30:1, v:v) para dar el producto deseado (4,28 g, rendimiento del 61%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion del ester mefflico del acido 4-benciloxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5- trifluorometilbenzoico (4,00 g, 9,00 mmol) en EtOH (50 ml), se le anadio NaBH4 (1,05 mmol, 27,0 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agito durante 3 h a 35 °C, se enfrio hasta ta y despues se anadio HCl 2 N (50 ml). La mezcla se agito durante 2 h a 35 °C. La mayoffa del EtOH se evaporo y la mezcla resultante se repartio entre EA y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (1,62 g, rendimiento del 58,4%) en forma de un solido de color blanco.
La mezcla de 6-(benciloxi)-5-(trifluorometil)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (1,62 g, 5,15 mmol) y Pd/C (10 % en peso,
100 mg) en MeOH (50 ml) se desgasifico con H2 y se agito durante 5 h a 40 °C en H2 (1 atm).Despues, la mezcla se enfrio hasta ta, y se filtro a traves de una capa de celite. La torta de filtro se lavo con EA. El filtrado se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (830 mg, rendimiento del 74 %) en forma de un solido de color blanco.
A una mezcla de 5-(trifluorometil)benzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (600 mg, 2,75 mmol) y K2CO3 (691 mg, 4,95 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le anadio gota a gota 1-bromopropan-2-ona (542 mg, 3,85 mmol) a 0 °C. Se agito durante una noche a ta en atmosfera de N2 y se filtro a traves de una capa de celite. La torta de filtro se lavo con EA (200 ml). El filtrado se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado (262 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 1-(1-hidroxi-5-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi) -propan-2-ona (160 mg, 0,58 mmol) en MeOH (5 ml) se le burbujeo con NH3 durante 20 min a -30 °C. Despues, se anadieron KCN (75 mg, 1,13 mmol), NH4Cl (107 mg, 1,97 mmol) y NaH3H2O (2 ml). La mezcla de reaccion se agito durante una noche a ta, se evaporo, y se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (90,0 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
A una solucion de acido 4-trifluorometoxibenzoico (126 mg, 0,60 mmol) y DIPEA (157 mg, 1,20 mmol) en DMF (3 ml) se le anadio HATU (233 mg, 0,60 mmol). La mezcla se agito durante 2 h a 35 °C. Despues, la solucion de 2-amino- 3-(1-hidroxi-5-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metil-propionitrilo (90,0 mg, 0,300 mmol) en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DMF (2 ml) se anadio gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a 35 °C en atmosfera de N2, se enfrio hasta ta, se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 25 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto del fftulo W-[1-ciano-2-(1-hidroxi-5-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-1- metil-etil]-4-trifluorometoxi-benzamida (25 mg, rendimiento del 17 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400MHz, DMSO-de): 8 9,41 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 4,70 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 1,84 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 97,2% a 220 nm y 96,9% a 254 nm; EM: m/z = 489 (M+1, IEN+).
Ejemplo 12
M-(2-ciano-1-(5-fluoro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen41
La solucion de acido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (1,00 g, 4,24 mmol) y SOCl2 (2 ml) en MeOH (12 ml) se calento a reflujo durante 2 h y se enfrio hasta ta. La mezcla de reaccion se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para dar el producto deseado. (0,97 g, rendimiento del 92 %).
Una solucion de fenilmetanol (4,32 g, 0,04 mol) en THF seco (250 ml) se anadio a NaH (1,60 g, 0,04 mol, 60 % en aceite). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 2 h. Despues, la mezcla se enfrio y se anadio ester mefflico del acido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (10,0 g, 0,04 mol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante una noche. La solucion se inactivo con agua (50 ml) y se extrajo con Et2O (60 ml*2). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para dar el producto deseado (9,00 g, 66 %).
La mezcla de ester mefflico del acido 4-benciloxi-2-bromo-5-fluorobenzoico (3,00 g, 8,85 mmol), KOAc (3,72 g, 38,0 mmol), Pin2B2 (3,37 g, 13,3 mmol) y PdCh(dppf)2 (1,44 g, 1,77 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se calento a 85 °C durante 6 h hasta que la TLC indico que el material de partida se habfa consumido. Se filtro y el filtrado se retiro a presion reducida. El residuo se purifico por columna para dar el producto deseado (4,00 g, rendimiento del 83 %).
A una solucion en agitacion de ester mefflico del acido 4-benciloxi-5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan- 2-il)benzoico (5 g, 12,9 mmol) en metanol (100 ml) se le anadio borohidruro sodico (2,95 g, 77,7 mmol) a 0 °C. Se agito a 0 °C durante 10 min y despues a ta durante 2 h hasta que la CLEM indico que el material de partida se habfa consumido. Se anadio HCl 2 N (20 ml), se agito a ta durante 30 min. Se anadio mas agua y el participado solido se recogio y se lavo con agua y eter de petroleo para proporcionar el producto deseado (3,00 g, rendimiento del 90 %).
A una solucion de 6-(benciloxi)-5-fluorobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (3,00 g, 0,116 mmol) en MeOH (150 ml) se le anadio Pd/C (50 mg, 10 % en peso) y la mezcla de reaccion se desgasifico con H2 y se agito a 30 °C durante 3 h. La CLEM indico que el material de partida se habfa consumido. Se filtro y se concentro, despues dio el producto deseado (1,20 g, rendimiento del 84,6 %).
La solucion de 5-fluorobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (100 mg, 0,60 mmol), 1-bromo-propan-2-ona (123 mg, 0,89 mmol) y K2CO3 (164 mg, 1,19 mmol) en MeCN se agito a ta durante una noche. Se diluyo con eter diefflico y se filtro a traves de un lecho corto de gel de sflice. El filtrado se concentro. El residuo se disolvio en EA, se lavo con H2O, se seco y se filtro. La retirada del disolvente dio el producto deseado (80,0 mg, rendimiento del 67 %).
A una solucion de 1-(5-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidro-benzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona (250 mg, 1,13 mmol) en MeOH (20 ml) a -30 °C se le burbujeo NH3 durante 20 min, despues se anadieron KCN (146 mg, 2,25 mmol), NH4Cl (197 mg, 3,71 mmol) y NH3.H2O (5 ml). La mezcla se agito durante una noche a ta, se evaporo y se extrajo con THF. La retirada del disolvente dio el producto deseado (278 mg, rendimiento del 99%).
A una solucion de 2-amino-3-(5-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidro-benzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metil-propionitrilo (278 mg, 1,112 mmol), acido 4-trifluorometoxibenzoico (345 mg, 1,668 mmol) y HATU (843 mg, 2,224 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio DIPEA (430 mg, 0,3336 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche y se evaporo. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto diana A/-(2-ciano-1-(5-fluoro-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (106 mg, rendimiento del 22%). RMN 1H (400MHz, DMSO-de): 8 9,26 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,39 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,66 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 99,3% tanto a 220 nm como a 254 nm; EM: m/z = 439,1 (M+1, IEN+).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 13
N-(1-(7-cloro-5-fluoro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen42
A una solucion de 5-fluorobenzo[c1[1.21oxaborol-1.6(3H)-diol (100 mg. 0.60 mmol) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) y DMF (1 ml) se le anadio NCS (87.4 mg. 0.65 mmol) a 20 °C. Se agito a ta durante una noche. El disolvente de la mezcla de reaccion se retiro al vado y el residuo se purifico por HPLC pre. dio el producto deseado (73.6 mg. rendimiento del 48 %).
La solucion de 7-cloro-5-fluorobenzo[c1[1.2]oxaborol-1.6(3H)-diol (50.0 mg. 0.25 mmol). 1-bromo-propan-2-ona (52.0 mg. 0.375 mmol). K2CO3 (69 mg. 0.50 mmol) en MeCN se agito a ta durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con eter dietflico y se filtro a traves de un lecho corto de gel de sflice. El filtrado se retiro a presion reducida y se disolvio en EtOAc. Se lavo con agua. se seco. se filtro y se evaporo para dar el producto deseado (30 mg. rendimiento del 47 %).
1-(7-cloro-5-fluoro-1-hidroxi-1.3-dihidro-benzo[c1[1.2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona (300 mg. 1.16 mmol) en MeOH (20 ml) a -30 °C se burbujeo NH3 durante 20 min. y despues se anadieron KCN (151 mg. 2.32 mmol). NH4Cl (203 mg. 3.83 mmol) y NH3H2O (10 ml). La mezcla se agito durante una noche a ta. se evaporo y se disolvio en THF. La retirada del disolvente dio el producto 2 deseado (250 mg. rendimiento del 76 %).
A una solucion de 2-amino-3-(7-cloro-5-fluoro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropionitrilo (250 mg. 0.83 mmol). acido 4-trifluorometoxibenzoico (257 mg. 1.25 mmol) y HaTu (630 mg. 1.66 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio DIPEA (322 mg. 2.5 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche. se evaporo y el residuo se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto del tftulo W-(1-(7-cloro-5-fluoro-1-hidroxi-1.3- dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (96.0 mg. rendimiento del 24 %). RMN 1H (400MHz. DMSO-de): 8 9.19 (s. 1H). 8.95 (s. 1H). 7.90 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 7.42 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 7.30 (d. J = 10.8 Hz. 1H). 4.84 (s. 2H). 4.50 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 4.35 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 1.84 (s. 3H) ppm; Pureza de HPLC: 98.5% a 220 nm y 97.8% a 254 nm; EM: m/z = 473.3 (M+1. IEN+).
Ejemplo 14
N-(2-ciano-1-(5.7-dicloro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
o
imagen43
El compuesto del tftulo se sintetizo siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 1 usando 5.7- diclorobenzo[c1[1.21oxaborol-1.6(3H)-diol para la alquilacion con 1-cloropropan-2-ona. El material de partida. 5.7- diclorobenzo[c1[1.21oxaborol-1.6(3H)-diol. se preparo por bis-cloracion de benzo[c1[1.21oxaborol-1.6(3H)-diol con 3.5 equiv. de NCS en ThF a ta durante una noche (rendimiento del 28 %). RMN 1H (400 MHz. DMSO-de): 8 9.93 (s. 1H). 9.18 (s. 1H). 7.43 (d, J = 8.0 Hz. 1H). 4.88 (s. 2H) ppm. El compuesto del tftulo final. se obtuvo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. DMSO-de): 8 9.34 (s. 1H). 9.03 (s. 1H). 8.00 (d. J= 8.0 Hz. 2H). 7.58 (s. 1H). 7.51 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 4.94 (s. 2H). 4.48 (d, J = 8.0 Hz. 1H). 4.31 (d. J= 8.0 Hz. 1H). 1.96 (s. 3H) ppm; Pureza de HPLC: 98.9 % a 220 nm; EM: m/z = 489 [M+11+.
Ejemplo 15
N-(1-(5-cloro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen44
Una mezcla de ester metflico del acido 2.4-dihidroxibenzoico (15.0 g. 89.2 mmol). carbonato potasico (13.6 g. 98.4 mmol) y bromuro de bencilo (16.8 g. 98.2 mmol) en acetona (375 ml) se calento a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrio hasta ta y se filtro. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con 20 % de EtOAc en eter de petroleo para proporcionar el producto deseado (20.0 g. rendimiento
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
del 87 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de ester metilico del acido 4-benciloxi-2-hidroxibenzoico (5,20 g, 20,0 mmol) en DCM (52 ml) se le anadio una solucion de cloruro de sulfurilo (3,00 g, 22,0 mmol) en DCM (30 ml), y se agito a ta durante 6 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La evaporacion del disolvente a presion reducida dio el producto en bruto que se cristalizo en EtOAc para dar el producto deseado (4,50 g, rendimiento del 76 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de ester metflico del acido 4-benciloxi-5-cloro-2-hidroxibenzoico (4,50 g, 15,4 mmol) y piridina (3,65 g,
46,2 mmol) en DCM (100 ml) se le anadio gota a gota Tf2O (4,80 g, 17,0 mmol) a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluye con agua enfriada con hielo y se agito durante 15 min. La capa organica separada de esta manera se lavo secuencialmente con agua y salmuera. El residuo obtenido de esta manera se purifico por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 4 % en hexano como eluyente para dar el producto deseado (en bruto) (6,80 g) que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una mezcla de 4-(benciloxi)-5-cloro-2-(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato de metilo en bruto (6,80 g),
bis(pinacolato)diboro (5,80 g, 22,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,63 g, 7,71 mmol), KOAc (3,00 g, 30,6 mmol) en 1,4-dioxano (90 ml) se desgasifico con N2 durante 5 min. La mezcla de reaccion se agito a 70-80 °C durante 16 h. La TLC (EtOAc/PE=1/5) indico el consumo completo del material de partida. La mezcla de reaccion se vertio en agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml*3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/PE=1/10) para conseguir el producto deseado en bruto (6,19 g, rendimiento cuant.), que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una mezcla de ester metflico del acido 4-benciloxi-5-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)benzoico en bruto (6,19 g) en EtOH (125 ml) se le anadio NaBH4 (3,60 g, 38,5 mmol) en pequenas porciones a 0°C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se vertio en HCl 6 N (125 ml) y se agito a ta durante una noche. El solido suspendido se filtro y se lavo con HCl 1 N para dar el producto deseado (3,50 g, rendimiento del 83 %) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 6-(benciloxi)-5-clorobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (1,00 g, 3,64 mmol) en EtOH (50 ml) a ta en atmosfera de N2 se le anadio Pd al 10 %/C (0,10 g). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h. La mezcla se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se mezclo con HCl 6 N. El solido suspendido se filtro y se lavo con HCl 1 N para dar el producto deseado (600 mg, rendimiento del 89%) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 5-clorobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (500 mg, 2,71 mmol) y K2CO3 (750 mg, 5,42 mmol) en MeCN (50 ml) se le anadio gota a gota 1-bromoacetona (750 mg, 5,42 mmol) a 15 °C en atmosfera de N2. La mezcla se agito a 15 °C durante una noche. La solucion de reaccion se repartio entre EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar el producto deseado (580 mg, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite.
A una solucion de 1-(5-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona (400 mg, 1,66 mmol) en MeOH (10 ml) se le burbujeo NH3 de -30 °C a 0 °C durante 1 h. Despues de lo cual, se anadio la solucion a una mezcla de KCN (250 mg, 3,84 mmol) y NH4Cl (400 mg, 7,48 mmol) en NH3H2O al 28 % (10 ml). La mezcla se cerro hermeticamente y se agito a ta durante 18h. La solucion de reaccion se repartio entre EtOAc (50 ml) y salmuera (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar el producto deseado (400 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 2-amino-3-(5-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (250 mg, 0,94 mmol) y acido 4-trifluorometoxibenzoico (290 mg, 1,41 mmol) en DMF (5 ml) a ta en atmosfera de N2 se le anadieron HATU (711 mg, 1,87 mmol) y DIPEA (364 mg, 2,82 mmol) La mezcla de reaccion se agito a 30-35 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico por HPLC prep. para conseguir un solido (235 mg, rendimiento del 55 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,24 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,87 (s, 3 H) ppm; Pureza de HPLC: 98,1% a 220 nm y 98,5% a 254 nm: EM: m/z = 455,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 16
N-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometiltiolbenzamida
imagen45
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La solucion de acido 4-((trifluorometil)tio)benzoico (277 mg, 1,25 mmol), HATU(950 mg, 2,5 mmol) y DIPEA(645 mg,
5,0 mmol) en DMF (4 ml) se agito a ta durante 30 min. Despues, se anadio 2-amino-3-((7-cloro-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-il)oxi)-2-metilpropanonitrilo (400 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche, se anadio con agua, se extrajo con EA (50 ml*3). La capa organica se lavo con NaHCO3 ac. (50 ml x 3) y salmuera (50 ml x 3), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto del tttulo W-(1-((7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)-2- cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida en forma de un solido (190 mg, rendimiento del 27%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,18 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H) ppm. Pureza: 97,4% a 220 nm y 97,1% a 254 nm; EM: m/z = 471,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 17
(S)-M-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometilsulfonil)benzamida
o
imagen46
A la solucion de acido 4-(trifluorometiltio)benzoico (5 g, 22,5 mmol) disuelta en agua (50 ml) y acido acetico (150 ml) se le anadio permanganato potasico (20 g, 126,5 mmol) a ta. La reaccion se agito durante 16 h, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro para dar acido 4- (trifluorometilsulfonil)benzoico (5 g, rendimiento del 87 %).
Se disolvio acido 4-(trifluorometilsulfonil)benzoico (2 g, 7,87 mmol) en DCM (20 ml) y SOCh (20 ml). La mezcla se agito a 60 °C durante 1 h. Despues, la solucion se concentro al vado para conseguir el cloruro de acilo, que se anadio a una mezcla de 2-amino-3-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (2,1 g, 7,87 mmol) y DIPEA (3 g, 23,6 mmol) en THF (40 ml). La mezcla se agito a ta durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro, se disolvio en EA (100 ml) y se lavo con salmuera (3 x 40 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida, y se purifico por HPLC prep. para dar W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometilsulfonil)benzamida (designado Ejemplo 17a) (1,7 g, rendimiento del 43 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 9,46 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,31 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H) ppm; Pureza: 95,8 % a 220 nm; EM: m/z = 503,1 [M+1]+.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la mezcla racemica se separo para recoger el pico 1 dando el enantiomero quiral (S)-W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometilsulfonil)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 9,44 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,89 (s, 3h) ppm; Pureza: 99,6 % a 220 nm y 99,7 % a 254 nm; Pureza quiral: 99,6% a 220 nm; Rotacion espedfica: [a] = + 11,12° en CH2Cl2 a 20 °C EM: m/z = 503,2 [M+1]+.
Ejemplo 18
(S)-N-(1((7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-il)oxi)-2-danopropan-2-il)-4-
((trifluorometil)tio)benzamida
o
imagen47
Una mezcla de acido 4-((trifluorometil)tio)benzoico (1,84 g, 8,27 mmol) en DCM (20 ml) y SOCl2 (20 ml) se agito a 60 °C durante 1 h. La solucion se concentro al vado para conseguir el cloruro de acilo, que se anadio a una mezcla de 2- amino-3-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (2,2 g, 8,27 mmol) y DIPEA (3,2 g, 24,8 mmol) en THF (50 ml). La mezcla se agito a ta durante una noche y se concentro. El residuo se disolvio en EA (200 ml), se lavo con salmuera (3 x 30 ml), se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna para dar la (W-(1-((7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6- il)oxi)-2-cianopropan-2-il)-4-((trifluorometil)tio)benzamida deseada en forma de un solido de color pardo (1,8 g, rendimiento del 47 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): 8 9,18 (m, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,33-7,32 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 1,86 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 97,4% a 220 nm y 97,1% a 254 nm. EM: m/z = 471,1 (M+1, IEN+).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la mezcla racemica se separo para recoger el pico 1 dando el enantiomero quiral (S)-A/-(1-((7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxabo-rol-6-il)oxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
((trifluorometil)tio)benzamida. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 5 9,17 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H) ppm. EM: m/z = 471 (M+1, IEN+). Pureza de HPLC: 95,9% a 220 nm y 97,9% a 254 nm. Pureza de HPLC quiral: 98,5%. Rotacion espedfica: [a] +9,06° en CH2CI2 a 20 °C.
Ejemplo 19
M-(1-(4-cloro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen48
A una solucion de 1-cloro-3,5-dimetoxibenceno (10,0 g, 58 mmol) en DMF(70,0 ml) se le anadio gota a gota POCh (17 ml, 18,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a ta durante 30 min y a 100 °C durante 2 h adicionales. La reaccion resultante se vertio en agua enfriada con hielo, se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar el producto deseado en forma de un solido de color amarillo (7,7 g, rendimiento del 66 %).
A una solucion de 2-cloro-4,6-dimetoxibenzaldel'ffdo (8,0 g, 39,9 mmol) en DCM (50,0 ml) se le anadio gota a gota BBr3 (170 ml, 170 mmol, 1 M) a 0 °C en atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche, se inactivo con agua enfriada con hielo, se concentro, se extrajo con EA tres veces, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar el producto deseado en forma de un solido de color rojo (5,0 g, rendimiento del 73,5 %).
A una solucion de 2-cloro-4,6-dihidroxibenzaldel'ffdo (5 g, 29 mmol) en DCM (100,0 ml) se le anadio DHP (5 ml, 54,8 mmol) y despues p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS, 0,72 g, 2,92 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche, se inactivo con NaHCO3 sat. a 0 °C, extrajo con DCM tres veces, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (5 g, rendimiento del 66,0 %).
A una solucion de 2-cloro-6-hidroxi-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)benzaldel'ffdo (4,0 g, 15,6 mmol) y piridina(6 ml) en DCM (60 ml) se le anadio Tf2O (4,0 ml, 24,4 mmol) a -10 °C en atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h, se inactivo con salmuera fria, extrajo con DCM tres veces, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE:EA=100:1) para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (4,0 g, rendimiento del 66,2 %).
La solucion de trifluorometano sulfonato de 3-cloro-2-formil-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenilo (4,0 g, 10,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,0 g, 32,48 mmol), PdCh(dppf)2 (400 mg, 0,52 mmol) y KOAc (3,09 g, 31,48 mmol) en 1,4- dioxano(80,0 ml) se agito en atmosfera de N2 a ta durante 10 min y a 80 °C durante 1,5 h. Se inactivo con agua fria, se extrajo con EA tres veces, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (4 g).
A una solucion de 2-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldel'ffdo (4
g, 10,1 mmol) en MeOH (50,0 ml) se le anadio NaBH4 (775 mg, 20,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h, se inactivo con NH4Cl sat., se extrajo con EA tres veces, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en MeOH y se mezclo con HCl 3 N a 0 °C. La mezcla se agito a ta durante 2
h, se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto deseado en forma de un solido de color blanco (470 mg, rendimiento del 25 %).
A una mezcla de 4-clorobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (200 mg, 1,08 mmol) y K2CO3 (450 mg, 3,26 mmol) en acetona (10 ml) se le anadio 1-bromopropan-2-ona (150 mg, 1,63 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante una noche y se enfrio hasta ta. La reaccion resultante se repartio entre EA y H2O, se extrajo con EA tres veces (50 ml*3). La capa organica se lavo con salmuera (50 ml*3), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto deseado en forma de un aceite, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional. (160 mg, rendimiento del 65,0 %).
A la solucion en agitacion de NaCN (51,5 mg, 1,05 mmol), NH3H2O al 25 % (1,5 ml) en MeOH (1,0 ml) se le anadio NH4Cl (64,2 mg, 1,2 mmol), seguido de 1-((4-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona (160 mg, 0,7 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche, se inactivo con agua y se extrajo con Ea (50 ml*3). La capa organica se lavo con salmuera (50 ml*3), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto deseado en forma de un solido de color amarillo (150 mg. rendimiento del 57,4 %).
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (138,0 mg, 0,67 mmol), HATU (513 mg, 1,35 mmol) y DIPEA (348 mg, 2,7 mmol) en DMF (1,5 ml) se agito a ta durante 30 min antes de anadirse 2-amino-3-((4-cloro-1-hidroxi-1,3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-il)oxi)-2-metilpropanonitrilo (150 mg, 0,56 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche, se anadio con agua y se extrajo con eA (50 ml*3). La capa organica se lavo con NaHCO3 ac. (50 ml*3) y salmuera (50 ml*3), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar W-(1-(4-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida en forma de un solido de color blanco (37 mg, rendimiento del 15,6%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,42 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,82 (s, 2H) ppm. Pureza: 96,4 % (220 nm); EM: 455 (M+1, IEN+).
Ejemplo 20
M-(1-(7-cloro-4.5-difluoro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen49
A una solucion de 5-bromo-1,2-difluoro-3-metoxibenceno (8,9 g, 39,9 mmol) en THF (200 ml), se le anadio gota a gota LDA (17,6 ml, 43,9 mmol) a -78 °C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 h. Se anadio DMF (9,6 g, 131,7 mmol) a -78 °C y la mezcla se agito a -78 °C durante 4 h. La reaccion se interrumpio con NH4Cl ac. saturado, se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4 y se volvio a cristalizar para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (6 g, rendimiento del 60 %). RMN1H (400 MHz, CDCh): 8 10,20 (s, 1H), 7,047,06 (m, 1H), 3,99 (s, 3H) ppm.
A una solucion de 6-bromo-2,3-difluoro-4-metoxibenzaldel'ndo (6 g, 23,9 mmol) en MeOH (120 ml), se le anadio NaBH4 (1,1 g, 28,7 mmol) a ta. Se agito a ta durante 1 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en EA, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (6 g, rendimiento del 99 %).
A una solucion de (6-bromo-2,3-difluoro-4-metoxifenil)metanol (6 g, 23,9 mmol) y DHP (4,36 ml, 47,8 mmol) en DCM (120 ml), se le anadio PPTS (602 mg, 2,4 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (7 g, rendimiento del 87 %).
A una solucion de 2-((6-bromo-2,3-difluoro-4-metoxibencil)oxi)tetrahidro-2H-pirano (5,3 g, 15,7 mmol) en THF (80 ml), se le anadio gota a gota BuLi (7,5 ml, 18,8 mmol) a -78 °C. Despues de agitarse a -78 °C durante 2 h, se anadio gota a gota (Z-PrO)3B (5,5 ml, 23,6 mmol) a la misma temperatura y la mezcla se agito a ta durante 1 h. La reaccion se interrumpio con NH4Cl ac., se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (1,3 g, rendimiento del 41 %).
A una solucion de 4,5-difluoro-6-metoxibenzo [c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (900 mg, 4,5 mmol) en DCM (25 ml), se le anadio gota a gota BBr3 (4,1 ml, 45 mmol) a -78 °C. La mezcla resultante se agito durante una noche, se vertio en agua enfriada con hielo, se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color pardo (840 mg).
A una solucion de 4,5-difluorobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (840 mg, 4,5 mmol) en CHCh (25 ml), se le anadio SO2O2 (3,6 ml, 45 mmol) a ta en una atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h, se inactivo con agua, se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto deseado en bruto en forma de un solido de color pardo. Se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional (570 mg).
A una mezcla de 7-cloro-4,5-difluorobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (570 mg, 2,6 mmol) y K2CO3OJ g, 7,8 mmol) en acetona (25 ml), se le anadio cloroacetona (0,6 ml, 7,8 mmol) a ta en una atmosfera de argon. La mezcla se calento a 60 °C durante una noche. Se evaporo a presion reducida dando el residuo que se diluyo con agua, se acidifico con HCl a pH = 4-5, se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto en bruto en forma de un solido de color pardo (380 mg, en bruto). Parte del producto en bruto (200 mg) se purifico por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (65 mg).
A una solucion de NACN (17 mg, 0,35 mmol) en NH3H2O (1 ml) y MeOH (1 ml) se le anadio NH4Cl (23 mg, 0,43 mmol) a ta. Se agito durante 5 min en una atmosfera de argon, y se anadio 1-((7-cloro-4,5-difluoro-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)propan-2-ona (65 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se agito a ta durante una noche. La mezcla resultante se acidifica a pH = 7 y se extrajo con EA (2 x 8 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (40 mg, rendimiento del 55 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (27 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 ml) se le anadieron HATU (60 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (51 mg, 0,4 mmol). Se agito a ta durante 2 h y se anadio 2-amino-3-((7-cloro-4,5-difluoro-1- hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-il) oxi)-2-metilpropanonitrilo (40 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agito a ta en una atmosfera de argon durante una noche. La mezcla resultante se extrajo con EA (2 x 4 ml). La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC prep. para proporcionar W-(1-((7-cloro-4,5-difluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)-2-cianopropan-2-il)-4- (trifluorometoxi)benzamida (6,5 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,48 (s a, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 96,3% a 220 nm; EM: m/z = 491,0 (M+1, IEN+).
Ejemplo 21
(S)-M-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(pentafluorotio)benzamida
o
imagen50
Una mezcla de acido 4-(pentafluorotio)benzoico (4,0 g, 16,1 mmol), HATU (8,0 g, 20,96 mmol) y DIPEA (6,0 g, 48,3 mmol) en DMF (50 ml) se agito a ta durante 30 min. A la mezcla se le anadio 2-amino-3-((7-cloro-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-il)oxi)-2-metilpropanonitrilo (4,5 g, 18,8 mmol). La mezcla se agito a 35 °C durante una noche. La reaccion se repartio entre EA y H2O y la fase acuosa se extrajo con EA (100 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavo con NaHCO3 sat., salmuera (50 ml*3) y se secaron sobre Na2SO4. La concentracion a presion reducida dio el residuo, que se purifico por cromatograffa en columna proporcionando el compuesto deseado W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(pentafluorotio)benzamida (designado Ejemplo 21a) en forma de un solido de color blanco (1,6 g, rendimiento del
21,3 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,24 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,08-8,06 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 99,4% a 220 nm y 98,5% a 254 nm; IEN: EM: m/z =497,0 (M+1, IEN+).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la mezcla racemica se separo para recoger el pico 1 dando el enantiomero quiral (S)-W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(pentafluorotio)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,24 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,09-8,03 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 99,4% a 220 nm y 98,4% a 254 nm; Pureza de HPLC quiral: 100% a 230 nm; IEN: EM: m/z =495,0 (M-1, IEN-).
Ejemplo 22
(S)-N-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-cianobenzamida
imagen51
Una mezcla de acido 4-cianobenzoico (2,65 g, 18,05 mmol), HATU (7,50 g, 19,6 mmol) y DIPEA (5,82 g, 45,1 mmol) en DMF (50 ml) se agito a ta durante 30 min antes de anadirse 2-amino-3-((7-cloro-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)-2-metilpropanonitrilo (4,0 g, 15,04 mmol). La mezcla se agito a 35 °C durante una noche. La reaccion se repartio entre EA y se extrajo H2O con EA (100 ml*3), se lavo con NaHCO3 saturado, salmuera (50 ml*3), se seco con Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna para dar W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2- il)-4-cianobenzamida (designado Ejemplo 22a) en forma de un solido de color blanco (1,2 g, rendimiento del 20,1 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,22 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,01 (s, 4H), 7,33-7,32 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 97,7% a 220 nm y 96,8% a 254 nm; IEN: EM: m/z =394,1 (M-1, IEN-).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la mezcla racemica se separo para recoger el pico 1 dando el enantiomero quiral (S)-W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
cianobenzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,23 (s, 1H), 9,14 (s a, 1H), 8,01 (s, 4H), 7,33-7,32 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 97,4% a 220 nm y 97,4% a 254 nm; Pureza de HPLC quiral: 98,1% a 230 nm; IEN: EM: m/z =396,2 (M+1, IEN+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 23
N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen52
A una solucion de 2,4-dihidroxibenzoato de metilo (4.2 g. 25 mmol) en H2O/MeOH/THF (90 ml. 1:1:1) se le anadio yodo (6.73 g. 26.5 mmol) y NaHCO3 (2.31 g. 27.5 mmol) en una porcion a 0 °C. Despues de agitar durante 1 h. el precipitado se separo por filtracion. El solido se lavo con agua varias veces y se seco para dar el producto deseado (3.5 g. rendimiento del 48 %) en forma de un solido de color gris.
Se anadio BnBr (1.88 g. 11.0 mmol) a una solucion de 2.4-dihidroxi-3-yodobenzoato (1.47 g. 5.0 mmol) y Cs2CO3 (3.59 g. 11.0 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla se agito durante 18h. se anadio con agua (100 ml) y se agito durante 1 h. Se extrajo con EA. se seco sobre Na2SO4. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (6:1) para dar el producto deseado (1.97 g. rendimiento del 83%) en forma de un solido de color blanco.
Se anadio FSO2CF2CO2CH3 (2.83 g. 14.75 mmol) a una mezcla de 2.4-bis(benciloxi)-3-yodobenzoato de metilo (1.4 g. 2.95 mmol). HMPA (2.64 g. 14.75 mmol) y Cul (1.13 g. 5.9 mmol) en DMF (40 ml) y la mezcla se agito a 80 °C durante 18h y se enfrio hasta ta. Se anadio con NH4Cl acuoso y se extrajo con EA dos veces. Los extractos organicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado. salmuera. se seco sobre Na2SO4. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (6:1) para dar el producto deseado (0.93 g. rendimiento del 76%) en forma de un solido de color blanco.
La solucion de 2.4-bis(benciloxi)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (0.93 g. 2.23 mmol) en MeOH (30 ml) se hidrogeno usando Pd al 10 %/C (100 mg) como catalizador a presion atmosferica durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion a traves de Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida para dar el producto deseado (505 mg. rendimiento del 96 %) en forma de un solido de color gris.
Una solucion de 2.4-dihidroxi-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (708 mg. 3.0 mmol). NaHCO3 (290 mg. 3.45 mmol) y Kl (100 mg. 0.6 mmol) en MeCN (40 ml) se calento lentamente a 60 °C antes de anadirse BnBr (616 mg. 3.6 mmol). La mezcla se agito a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrio hasta ta y se evaporo. El residuo se inactivo HCl ac. al 10 % a pH=6 y se extrajo con EA (50 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml*2). se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (5:1) para dar el producto deseado (667 mg. rendimiento del 68%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (652 mg. 2.0 mmol) y Et3N (606 mg. 6.0 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C. se le anadio gota a gota (Tf)2O (846 mg. 3.0 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (50 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (8:1) para dar el producto deseado (834 mg. rendimiento: 91%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)-2-(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato de metilo (378 mg. 0.83 mmol). 5.5.5'.5'-tetrametil-2.2'-bi(1.3.2-dioxaborinano) (563 mg. 2.49 mmol) y KoAc (244 mg. 2.49 mmol) en 1.4-dioxano (30 ml) se le anadio PdCh(dppf)2 (61 mg. 0.083 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 50 °C en una atmosfera de argon durante una noche. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE-EA (5:1) para dar el producto deseado (295 mg. rendimiento del 84 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-(5.5-dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (211 mg. 0.5 mmol) en THF seco (10 ml) se le anadio LiAlH4 (57 mg. 1.5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a ta durante 4h y despues se anadio con HCl 3 N a pH=2. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. El disolvente se evaporo. el residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (43 mg. rendimiento del 28 %) en forma de un solido de color blanco.
La solucion de 6-(benciloxi)-7-(trifluorometil)benzo[c1[1.2]oxaborol-1(3H)-ol (125 mg. 0.41 mmol) en MeOH (10 ml) se hidrogeno usando Pd al 10 %/C (15 mg) como catalizador a presion atmosferica durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion a traves de Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida para dar el producto deseado (84 mg. rendimiento del 95%) en forma de un solido de color gris.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de 7-(trifluorometil)benzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (146 mg, 0,67 mmol) y K2CO3 (277 mg, 2,01 mmol) en acetona (15 ml) se le anadio bromoacetona (184 mg, 1,34 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. y despues TLC prep. eluido con PE-EA (3:2) para dar el producto deseado (48 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 1-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (48 mg, 0,18 mmol), NH4Cl (19 mg, 0,36 mmol) y amoniaco (7 N en MeOH, 1 ml) en MeOH (3 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (22 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 5 h. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se lavo con THF. La solucion de THF se evaporo rotatoriamente para dar el producto deseado (en bruto) en forma de un solido de color blanco (54 mg). Se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (45 mg, 0,22 mmol), HATU (137 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (70 mg, 0,54 mmol) en DMF (5 ml) se agito a ta durante 30 min antes de anadirse 2-amino-3-(1-hidroxi-7(trifluorometil)-1,3- dihidrobenzo-[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (54 mg, en bruto, 0,18 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifica por HPLC prep. para dar W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-1,3- dihidrobenzo-[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (12 mg, rendimiento del 14% en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,11 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 489,0 (M+1, IEN+).
Ejemplo 24
N-(2-ciano-1-(4,7-dicloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen53
A una solucion de 3-bromo-5-clorofenol (20,6 g, 100 mmol) e imidazol (145 g, 220 mmol) en DMF (80 ml) se le anadio TBDMSCl (16,5 g, 110 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a ta durante una noche. Se anadio agua a 0 °C y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EA = 100:1) para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (33 g).
A una solucion de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (7,33 g, 52 mmol) en THF (150 ml) se le anadio lentamente n-butillitio (20,8 ml, 52 mmol) a -78 °C. Se agito a 0 °C durante 1 h. Despues, la mezcla se volvio a enfriar a -78 °C y se anadio una solucion de (3-bromo-5-clorofenoxi)-(terc-butil)dimetilsilano (12,8 g, 40 mmol) en 50 ml de THF. Se agito a - 78 °C durante 2 h antes de anadirse DMF (5,8 g, 80 mmol). La mezcla se agito -78 °C durante 1 h, anadida con HCl 1 N hasta pH=4 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar un solido, que se enjuago con DCM para dar el producto deseado (6 g, rendimiento del 64 %).
A una solucion de 2-bromo-6-cloro-4-hidroxibenzaldel'ndo (2,3 g, 10 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 °C se le anadio en porciones NaBH4 (1,1 g, 30 mmol). La mezcla se agito a ta durante 1 h. Se anadio NH4Cl acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco y se concentro para dar el producto deseado (1,6 g, rendimiento del 69 %).
A 0 °C, se le anadio lentamente TFA (260 mg, 2,3 mmol) a una mezcla de etoxieteno (5,0 g, 69,6 mmol) y 3-bromo- 5-cloro-4-(hidroximetil)fenol (5,5 g, 23,2 mmol) en DCM (200 ml). Se calento lentamente hasta ta y se agito durante una noche. La mezcla se lavo H2O, se seco, se concentro y se purifico por columna para dar el producto deseado (4,5 g, rendimiento del 51 %).
A una solucion de 1-bromo-3-cloro-5-(1-etoxietoxi)-2-((1-etoxietoxi)metil)benceno (3,8 g, 10 mmol) y B(O-iPr)3 (TIPB,
3,3 g, 12 mmol) en THF (50 ml) se le anadio n-BuLi (2,5 N, 5,2 ml, 13 mmol) a -78 °C. Se agito durante 1 h y despues se calento lentamente a 0 °C. Se anadio HCl 2 N hasta pH=6. Se anadio EtOAc y los organicos se separaron, se secaron y se concentraron hasta el producto deseado (3,1 g, en bruto).
A una solucion de acido 3-cloro-5-(1-etoxietoxi)-2-((1-etoxietoxi)metil)fenilboronico (3,1 g, 8,9 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio HCl 4 N (14 ml). Se agito a ta durante 5 h. La monitorizacion por TLC mostro que el material de partida se habfa consumido. La mezcla resultante se concentro a presion reducida y se lavo con hexano para dar el producto deseado (1,7 g).
A una solucion de 4-clorobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (1,75 g, 9,5 mmol) en DCM (80 ml) y DMF (15,0 ml) se le anadio NCS (1,37 g, 10,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche, y la reaccion resultante se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
forma de un solido de color blanco (2 g, rendimiento del 95 %).
A una solucion en agitacion de 4,7-diclorobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (3,0 g, 13,2 mmol) en DMF (30 ml) se le anadio lentamente NaH (660 mg, 27,5 mmol) a 0 °C, y se agito durante 10 min antes de anadirse lentamente bromoacetona (3,74 g, 27,5 mmol) a la misma temperatura. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 3 h. La mezcla se vertio en agua, se acidifico con una solucion de HCl diluido HCl a pH=5 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco y se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM:MeOH=100:1 a 30:1) para dar el producto deseado (1,0 g).
A una solucion en agitacion de 1-(4,7-dicloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (1,0 g, en bruto, 3,6 mmol) y NH4Cl (390 mg, 7,3 mmol) en NHaMeOH 7 N (30 ml) se le anadio TMScN (723 mg, 7,3 mmol) en una porcion. Se agito a ta durante una noche. La monitorizacion por TLC mostro el compuesto cetona consumido. La mezcla se concentro para dar un residuo, que despues se disolvio con EtOAc (50 ml). Despues de lavarse con agua, la capa organica se seco y se concentro para dar el producto deseado (en bruto, 600 mg), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
A una mezcla en agitacion de 2-amino-3-(4,7-dicloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2- metilpropanonitrilo (600 mg, en bruto, 2,0 mmol) y DIPEA (645 mg, 5,0 mmol) en THF seco (20 ml) se le anadio gota a gota una solucion de cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoflo (449 mg, 2,0 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se calento lentamente hasta ta y se agito durante una noche. Se anadio HCl diluido hasta pH=5 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco y se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM:MeOH=50:1 a 10:1) para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purifico ademas por HPLC prep. (Columna: Agilent XDB-C18, 150 mm*20 mm 5um, fase movil A: H2O+TFA al 0,1 %; fase movil B: ACN, B al 40-100 %, caudal:30 ml/min) para dar W-(2-ciano-1-(4,7-dicloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol- 6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida en forma de un solido de color blanco (80 mg). RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 8 9,41 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J =8,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J =8,0 Hz), 7,49 (s, 1H), 4,90 (dd, 2H), 4,61 (d, 1H, J =9,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J =9,6 Hz), 1,85 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 97,9% a 220 nm y 95,8% a 254 nm. EM: m/z = 489,0 (M+1, IEN+).
Ejemplo 25
N-(2-ciano-1-(7-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen54
A una solucion en agitacion de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (80 g, 0,45 mmol) en MeOH (800 ml) se le anadio lentamente MeONa (54 g, 0,99 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agito a ta durante una noche. La TLC mostro que la reaccion se completo. El disolvente se evaporo y el residuo se lavo con agua, se acidifico con una solucion de HCl diluido HCl a pH=7,0 y se extrajo con EtOAc. Los organicos separados se secaron y se concentraron para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EtOAc=100:1 a 30:1) para dar el producto deseado (72 g, rendimiento del 80 %).
A una mezcla de 2-fluoro-1,3-dimetoxi-4-nitrobenceno (30,0 g, 0,15 mol) y NH4Cl (31,2 g, 0,6 mol) en disolventes mezclas de H2O (155 ml) y etanol (620 ml) se le anadio polvo de hierro (67,2 g, 1,2 mol) en pequenas porciones. Despues de completarse la adicion, la mezcla se calento a reflujo durante 3 h en una atmosfera de nitrogeno, se filtro a traves de celite y se concentro al vacfo. El residuo se extrajo con CH2Cl2 (3*300 ml). Los organicos separados se secaron y se concentraron para dar 3-fluoro-2,4-dimetoxianilina en bruto, que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una solucion de 3-fluoro-2,4-dimetoxianilina (30 g, 0,18 mol) en THF/HCl conc./H2O (v:v:v=1:1:1, 210 ml) se le anadio gota a gota una solucion de NaNO2 (18 g, 0,26 mol, 3M) por debajo de 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 0,5 h, y despues se anadio una solucion de KI (58 g, 0,35 mmol) lentamente gota a gota durante 0,5 h. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Despues, la mezcla se evaporo y se extrajo con EtOAc (3*300 ml). Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EtOAc =100:1 hasta 40:1) para dar el producto deseado (24,67 g, rendimiento del 50 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 2-fluoro-4-yodo-1,3-dimetoxibenceno (20 g, 70,9 mmol) en THF (250 ml) se le anadio n-BuLi (2,5M, 29,8 ml) gota a gota a-78 °C. La mezcla se agito a esta temperatura durante 0,5 h. Despues, se anadio gota a gota DMF (7,76 g, 106,3 mmol) a -78 °C. Despues, la mezcla se agito at -78 °C durante 1 h. La mezcla se inactiva con NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc (2*200 ml). Los extractos combinados se lavaron con una solucion 1 N de HCl, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar un residuo, que se purificaron por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EtOAc=90:1 hasta 50:1) para dar el producto deseado (11,7 g, rendimiento del 90 %) en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion en agitacion de 3-fluoro-2,4-dimetoxibenzaldel'ffdo (10 g, 54,2 mmol) en DCM (200 ml) se le anadio lentamente BBr3 (40,76 g, 16,3 mmol) a -78 °C. La mezcla se calento lentamente hasta ta y se agito durante 6 h. La TLC mostro que la reaccion se completo. La mezcla se vertio en agua enfriada con hielo, se extrajo con DCM. Las capas organicas se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EtOAc=50:1 hasta 10:1) para dar el producto deseado (8,0, rendimiento del 90%) en forma de un solido de color blanco.
A una mezcla de 3-fluoro-2,4-dihidroxibenzaldetffdo (2 g, 12,8 mmol) y K2CO3 (1,7 g, 12,8 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio MOMCl (1,5 g, 19,2 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 5 h, se vertio en agua, se lavo con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. Los organicos separados se secaron y se concentraron para dar un residuo, que se purificaron por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EtOAc=100:1 a 30:1) para dar el producto deseado (1,8 g, rendimiento del 70 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 3-fluoro-2-hidroxi-4-(metoximatoxi)benzaldel'ffdo (3 g, 14,9 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio piridina (2,35 g, 29,8 mmol) a 0 °C. Se agito durante 10 min. Despues, se anadio gota a gota Tf2O (4,62 g, 16,4 mmol). La mezcla resultante se agito a ta durante 4 h. La mezcla se vertio en agua, se ajusto con una solucion de HCl diluido a pH=7 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco y se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo:EtOAc =100:1 a 30:1) para dar el producto deseado (3,1 g, rendimiento del 61 %).
A una solucion en agitacion de trifluorometano sulfonato de 2-fluoro-6-formil-3-(metoximatoxi)fenilo (3,0 g, 9,04 mmol), (PinB)2 (4,59 g, 18,1 mmol) y KOAc (1,78 g, 18,1 mmol) en dioxano seco (40 ml) se le anadio PdCh(dppf) (0,74 g, 0,9 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla resultante se agito a 70-75 °C durante 1 h. y se filtro. El filtrado se concentro para dar un producto en bruto, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo:EtOAc =40:1 hasta 27:1) para dar el producto deseado (2,43 g, rendimiento del 83 %) en forma de un solido de color blanco.
A una mezcla de 3-fluoro-4-(metoximatoxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzaldetffdo (2,3 g, 7,42 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadio cuidadosamente NaBH4 (1,33 g, 37,1 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla se agito a ta durante 0,5 h, anadida con HCl conc. (6 ml) y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se extrajo con EtOAc (2*50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM:MeOH =100:1 hasta 40:1) para dar el producto deseado (0,7 g, rendimiento del 60 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 7-fluorobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (0,6 mg, 2,87 mmol) y K2CO3 (0,77 g, 55,65 mmol) en acetona (15 ml) se le anadio 1-bromopropan-2-ona (0,96 g, 7,14 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla resultante se agito ta durante una noche, se filtro y se concentro para dar un producto en bruto, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM:CH3OH=125:1 hasta 70:1) para dar el producto deseado (179 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 1-(7-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (179 mg, 0,72 mmol) en NH3 de MeOH (7 N, 8 ml) se le anadio NH4Cl (189 mg, 3,58 mmol) y TMSCN (213 mg, 2,15 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a ta durante una noche. El disolvente se evaporo y el residuo se lavo con THF (50 ml) y se filtro. El filtrado se evaporo y el producto en bruto, el producto deseado (160 mg), se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una mezcla en agitacion de 2-amino-3-(7-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2- metilpropanonitrilo (160 mg, en bruto, 0,64 mmol) y DIPEA (165 mg, 1,28 mmol) en THF seco (20 ml) se le anadio gota a gota una solucion de cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoflo (143 mg, 0,64 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se calento lentamente hasta ta y se agito durante una noche. Se anadio HCl diluido hasta pH=5,0. Se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco y se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM:MeOH=100:1 a 30:1) para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (85 mg, rendimiento del 30 % en dos etapas).
Ejemplo 26
N-(1-(7-cloro-4-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen55
A una solucion de 3-bromo-5-fluorofenol (19 g, 100 mmol) e imidazol (15 g, 220 mmol) en DMF (80 ml) se le anadio TBDMSCl (16,5 g, 110 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a ta durante una noche. Se anadio agua a 0 °C y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EA=100:1) para dar el producto deseado en forma de un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
aceite incoloro (30 g).
A una solucion de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (HTMP, 6 g, 42,5 mmol) en THF (200 ml) se le anadio n-BuLi (2,5 N, 17 ml, 42,6 mmol) a -78 °C. Despues se calento lentamente hasta 0 °C y se agito a esta temperature durante 0,5 h. La mezcla se volvio a enfriar hasta -78 °C, y se anadio lentamente una solucion de (3-bromo-5-fluorofenoxi)(terc- butil)dimetilsilano (10 g, 32,8 mmol) en THF (80 ml) durante un periodo de 0,5 h. Se agito a la misma temperature durante 1,5. Se anadio DMF (4,8 g, 66 mmol), se agito a -78 °C durante 1 h, y despues se calento lentamente hasta - 10 °C. Se anadio HCl 2 N hasta pH=3. Los extractos organicos se separaron, se secaron y se concentraron hasta un residuo, que se lavo con hexano para dar el producto deseado en forma de un solido de color amarillo (2,6 g, rendimiento del 36 %).
A una solucion de 2-bromo-6-fluoro-4-hidroxibenzaldel'ffdo (2,6 g, 11,9 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 °C se le anadio NaBH4 (1,4 g, 35,7 mmol) en porciones. La mezcla se agito a ta durante 1 h. Se anadio NH4Cl ac. y se extrajo con EtOAc. Los organicos separados se secaron y se concentraron para dar el producto deseado (2,2 g, rendimiento del 85 %).
A 0 °C, se anadio lentamente TFA (26 mg, 0,23 mmol) a una mezcla de etoxieteno (980 mg, 13,6 mmol) y 3-bromo- 5-fluoro-4-(hidroximetil)fenol (1 g, 4,5 mmol) en DCM (30 ml). Se calento lentamente hasta ta y se agito durante una noche. Se anadio con mas DCM, se lavo con H2O, se seco, se concentro y se purifico por columna para dar el producto deseado (900 mg, rendimiento del 55 %).
A una solucion de 1-bromo-5-(1-etoxietoxi)-2-((1-etoxietoxi)metil)-3-fluorobenceno (2,5 g, 6,85 mmol) y B(O-iPr)3 (1,55 g, 8,2 mmol) en THF (30 ml) se le anadio n-BuLi (2,5 N, 3,6 ml, 8,9 mmol) a -78 °C, se agito durante 1 h, y despues se calento lentamente a 0 °C. Se anadio HCl 2 N hasta que el pH=6. Se anadio EtOAc y la capa organica se separo, se seco y se concentro para dar un residuo del acido 5-(1-etoxietoxi)-2-((1-etoxietoxi) metil)-3- fluorofenilboronico (2 g, en bruto).
Una solucion de HCl 4 N (8 ml), acido 5-(1-etoxietoxi)-2-((1-etoxietoxi)metil)-3-fluorofenilboronico (2 g, en bruto, 6 mmol) en acetona (20 ml) se agito a ta durante una noche y se concentro para dar un residuo solido. Se anadio EtOAc para disolver el solido y se anadio lentamente hexano mientras se agitaba. Se formo un precipitado. La filtracion dio el producto deseado en forma de un solido de color gris (800 mg, 79 %).
A una solucion de 4-fluorobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (800 mg, 4,8 mmol) en DCM (50 ml) y DMF (7 ml) se le anadio NCS (636 mg, 4,87 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche, se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado (500 mg).
A una solucion en agitacion de 7-cloro-4-fluorobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (500 mg, 2,5 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio lentamente NaH (200 mg, 5 mmol) a 0 °C. Se agito durante 10 min antes de anadirse lentamente bromo-acetona (685 mg, 5 mmol) a la misma temperatura. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 3 h, se vertio en agua, se acidifico con HCl diluido a pH=5,0 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco y se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM:MeOH=100:1 hasta 10:1) para proporcionar el producto deseado (300 mg).
A una solucion en agitacion de 1-(7-cloro-4-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (100 mg, en bruto, 0,35 mmol) y NH4Cl (40 mg, 0,7 mmol) en NH3 7 N de MeOH (10 ml) se le anadio tMsCN (70 mg, 0,7 mmol) en una porcion. Se agito a ta durante una noche, se concentro para dar un residuo. Se disolvio en EtOAc, se lavo con H2O, se seco y se concentro para dar el producto deseado (en bruto, 100 mg), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
A una mezcla en agitacion de 2-amino-3-(7-cloro-4-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2- metilpropanonitrilo (100 mg, en bruto, 0,35 mmol) y DIPEA (90 mg, 0,7 mmol) en THF seco (20 ml) se le anadio una solucion de cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzono (0,1 N, 5 ml, 0,52 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla resultante se calento lentamente a ta y se agito durante una noche. Se anadio HCl diluido hasta pH=5. Se anadio con EtOAc, se lavo con agua, se seco y se concentro para dar un residuo. Se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM:MeOH=50:1 hasta 10:1) para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purifico ademas por HPLC prep. (Columna: Agilent XDB-C18, 150 mm*20 mm 5um, fase movil A: H2O+TFA al 0,1%; fase movil B: ACN, B al 40-100%, caudal:30 ml/min) para dar W-(1-(7-cloro-4-fluoro-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida en forma de un solido de color blanco (4 mg, rendimiento del 2%). RMN 1H (Acetona-de, 400 MHz): 6 8,39 (s, 1H), 8,30 (s a, 1H), 8,03 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,43 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J =10 Hz), 5,00 (d, 2H, J =1,6Hz), 4,69 (d, 1H, J =9,6 Hz), 4,60 (d, 1H, J =9,6 Hz), 2,01 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 97,7% a 220 nm y 99,6% a 254 nm; EM: m/z = 473,1 (M+1, IEN+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 27
N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(2.2.2-trifluoroetil)-1.3-dihidrobenzorc1H.21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
F O
imagen56
Una solucion de 2.6-dimetoxibenzaldetffdo (4.98 g. 30 mmol) en THF (60 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio trimetil(trifluorometil}silano (5.11 g. 36 mmol) seguido de BU4NF (0.2 ml. IN en THF). La solucion se agito a ta durante 1.5h. Despues. la solucion se trato con 30 ml de HCl 1 N y se agito durante 2 h. La solucion se extrajo con EA. La capa de EA se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4. se filtro y se evaporo para dar 1 el producto deseado (6.73 g. rendimiento del 95 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
A una solucion de 1-(2.6-dimetoxifenil)-2.2.2-trifluoroetanol (2.89 g. 12.2 mmol) en tolueno (60 ml) se le anadio SOCl2 (2.9 g. 24.4 mmol) y piridina (0.2 ml). La mezcla de reaccion se calento a 70 °C y se dejo agitar a esta temperatura durante 3 h. despues se enfrio hasta ta y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE: Ea=8:1 para dar el producto deseado (2.85 g. rendimiento del 92 %) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 2-(1-cloro-2.2.2-trifluoroetil)-1.3-dimetoxibenceno (2.63 g. 10.4 mmol) en MeOH (30 ml) y EA (30 ml) se le hidrogeno usando Pd al 10 %/C (263 mg) como catalizador a presion atmosferica. La mezcla de reaccion se agito a 45 °C durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a la presion reducida para dar el producto deseado (2.19 g. rendimiento del 96 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 1.3-dimetoxi-2-(2.2.2-trifluoroetil)benceno (3.3 g. 15.0 mmol) en DCM (50 ml) a -10 °C se le anadio gota a gota BBr3 (9.38 ml. 37.5). La mezcla se agito a -10 °C durante 0.5 h y despues a ta durante una noche. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EA (100 ml*3). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=6:1 para dar el producto deseado (2.15 g. rendimiento: 75 %) en forma de un solido.
Se anadio POCl3 (3.83 g. 25 mmol) a DMF (15 ml) a 0 °C. Despues de agitarse durante 20 min. se anadio lentamente 2-(2.2.2-trifluoroetil)benceno-1.3-diol (1.92 g. 10 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 4h. La mezcla se vertio en agua enfriada con hielo y el precipitado se filtra para dar el producto deseado (1.6 g. rendimiento del 65 %) en forma de un solido de color amarillo.
Una mezcla de 2.4-dihidroxi-3-(2.2.2-trifluoroetil)benzaldel'ffdo (1.6 g. 7.3 mmol). NaHCO3 (0.74 g. 8.8 mmol) y KI (0.24 g. 1.5 mmol) en MeCN (50 ml) se calento lentamente hasta 60 °C. Despues. se anadio bromuro de bencilo (1.44 g. 8.4 mmol) y la mezcla se calento a 80 °C y se agito durante una noche. Despues. la mezcla se enfrio hasta ta. se filtro y el disolvente se evaporo rotatoriamente. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=8:1 para dar el producto deseado (1.83 g. rendimiento del 81 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-hidroxi-3-(2.2.2-trifluoroetil)benzaldel'ffdo (1.24 g. 4.0 mmol) y piridina (1.58 g. 20.0 mmol) en DCM (40 ml) se le anadio lentamente Tf2O (2.48 ml. 8.8 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 3 ha ta. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EA (150 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=6:1 para dar el producto deseado (636 mg. rendimiento del 36 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Una mezcla de trifluorometano sulfonato de 3-(benciloxi)-6-formil-2-(2.2.2-trifluoroetil)fenilo (3.14 g. 7.1 mmol). KOAc (5.57 g. 56.8 mmol). 5.5.5'.5'-tetrametil-2.2'-bi(1.3.2-dioxaborinano) (7.27 g. 28.4 mmol) y PdCh(dppf)2 (0.624 g. 0.852 mmol) en 1.4-dioxano (100 ml) se calento a 100 °C y se agito durante 16h en atmosfera de N2. Despues. la mezcla se enfrio hasta ta. se filtro y el filtrado se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=6:1 para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (1.81 g. rendimiento del 63 %).
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-(5.5-dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3-(2.2.2-trifluoro etil)benzaldetffdo (1.09 g. 2.68 mmol) en THF (25 ml) se le anadio NaBH4 (0.2 g. 5.36 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h. despues se anadio lentamente HCl (5 ml. 6N) en un bano enfriado con hielo. La mezcla se continuo agitando durante 16h a ta. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con EA (100 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE: EA=5:1 como eluyente para dar el producto deseado (390 mg. rendimiento del 45%) en forma de un solido de color amarillo claro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La mezcla de 6-(benciloxi)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (390 mg, 1,21 mmol) en MeOH (20 ml) y EA (20 ml) se hidrogeno usando Pd al 10 %/C (39 mg) como catalizador a presion atmosferica durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a la presion reducida para dar el producto deseado (278 mg, rendimiento del 99 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
A una solucion de 7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (278 mg, 1,2 mmol) y K2CO3 (331 mg, 2,4 mmol) en acetona (15 ml) se le anadio bromoacetona (214 mg, 1,56 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se filtro y el residuo se lavo con acetona (5 ml). El filtrado se concentro y el residuo se purifico por TLC prep. usando PE:Ea=4:1 como eluyente para dar el producto deseado (208 mg, rendimiento del 60 %) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 1-(1-hidroxi-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona (208 mg, 0,72 mmol), NH4Cl (77 mg, 1,44 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 3 ml) en MeOH (8 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (88 mg, 1,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 5 h. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se evaporo a la presion reducida. El residuo se lavo con THF, y la solucion de THF se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) en forma de un solido de color blanco (226 mg). Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (178 mg, 0,86 mmol), HATU (547 mg, 1,44 mmol) y DIPEA (279 mg, 2,16 mmol) en DMF (12 ml) se agito a ta durante 30 min, despues se anadio 2-amino-3-(1-hidroxi-7-(2,2,2- trifluoroetil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (226 mg, 0,72 mmol, en bruto). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifico por HPLC prep. para dar W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(2,2,2- trifluoroetil)-1,3-dihidro- benzo[c][1,2]oxaborol-6-il oxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (200 mg, rendimiento del 56 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. rMn 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 8 9,13 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,78 (c, J=11,0 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 220 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 503,0 (M+1, IEN+).
Ejemplo 28
N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
imagen57
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion, se colocaron 3,4-dihidroxibenzaldelffdo (10,0 g, 72,5 mmol), bicarbonato sodico (7,91 g, 94,2 mmol), KI (2,07 g, 14,5 mmol) y MeCN (200 ml). El matraz se equipo con un condensador de reflujo y se calento lentamente a 60 °C. En este momento, se anadio bromuro de bencilo (8,5 ml, 72,5 mmol) y la mezcla se calento a 80 °C. Despues de someterse a reflujo durante una noche, la mezcla se enfrio hasta ta y se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se inactivo con HCl ac. al 10% (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:Ea= 6:1 para dar el producto deseado (13,3 g, rendimiento del 80,6 %) en forma de un solido amorfo de color amarillo.
A una solucion de 4-(benciloxi)-3-hidroxibenzaldelffdo (13,3 g, 58,3 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (150 ml, 2:1) se le anadio una solucion de NBS (11,4 g, 64,2 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (50 ml, 2:1) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento a ta y se agito durante 3 h. Despues, se anadio EA (300 ml) y la capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=15:1 para dar el producto deseado (14,0 g, rendimiento del 77,8 %) en forma de un solido de color amarillo.
Una mezcla de 4-(benciloxi)-2-bromo-3-hidroxibenzaldel'ffdo (5,0 g, 16,3 mmol), K2CO3 (6,75 g, 48,9 mmol), KI (541 mg, 3,26 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (4,53 g, 32,6 mmol) en DMF (25 ml) se agito a 70 °C durante 16h. La mezcla de reaccion se filtra y el filtrado se vertio a agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EA (100 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=4:1 para dar el producto deseado (4,16 g, rendimiento del 70,0 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
Una mezcla del compuesto 4-(benciloxi)-2-bromo-3-(2-metoxietoxi)benzaldel'ffdo (3,5 g, 9,59 mmol), 5,5,5',5'- tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (6,47 g, 28,77 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (701 mg, 0,96 mmol) y KOAc (4,7 g, 47,95 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml) se agito a 100 °C durante una noche en una atmosfera de argon. Se anadio agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con EA (200 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=5:1 para dar el producto 4 deseado (2,95 g, rendimiento del 75,0 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-(2-metoxi etoxi)benzaldel"Hdo (3,55 g, 8,92 mmol) en THF (30 ml) se le anadio NaBH4 (678 mg, 17,84 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h, despues, a esto se le anadio lentamente HCl 3 N a pH=2. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=3:1 para dar el producto deseado (1,9 g, rendimiento del 68,0 %) en forma de un solido de color blanco.
La mezcla de 6-(benciloxi)-7-(2-metoxietoxi)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (1,0 g, 3,18 mmol) en MeOH (20 ml) y EA (20 ml) se hidrogeno usando Pd al 10 %/C (318 mg, 0,318 mmol) como catalizador a presion atmosferica durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=2:1 para dar el producto deseado (440 mg, rendimiento del 61,7%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 7-(2-metoxietoxi)benzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (240 mg, 1,07 mmol) y K2CO3 (443 mg, 3,21 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio bromoacetona (293 mg, 2,14 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h y se evaporo a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=3:1 para dar el producto deseado (120 mg, rendimiento del 40,0%) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 1-(1-hidroxi-7-isopropoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi) propan-2-ona (120 mg, 0,43 mmol), NH4Cl (46 mg, 0,86 mmol) y amoniaco (7N en metanol, 1 ml) en MeOH (2 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NACN (42 mg, 0,86 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida a ta. El residuo se mezclo con THF y se filtro. El filtrado se concentro para dar el producto deseado (en bruto) (200 mg) en forma de un aceite incoloro. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (133 mg, 0,645 mmol), DIPEA (0,25 ml, 1,29 mmol) y HATU (245 mg, 0,645 mmol) en DMF (3 ml) se agito a ta durante 10 min, y despues se anadio el 2-amino-3-(1-hidroxi-7- isopropoxi- 1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo en bruto (200 mg, 0,65 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante una noche y se evaporo. Se purifica por HPLC prep. para dar N- (2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida (40 mg, rendimiento: 20 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 8,95 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,27-4,32 (m, 3H), 3,60-3,62 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,84 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 94,15% a 214 nm y 100 % a 254 nm; EM: m/z = 495,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 29
2-(6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-7-iloxi) etilcarbamato de terc-butilo
imagen58
Una mezcla de 3,4-dihidroxibenzaldelffdo (10,0 g, 72,5 mmol), bicarbonato sodico (8,0 g, 94,3 mmol) y KI (2,4 g, 14,5 mmol) en MeCN (150 ml) se calento lentamente hasta 60 °C. En este momento, se anadio bromuro de bencilo (8,6 ml, 72,5 mmol) y la mezcla se calento a 80 °C. Despues de someterse a reflujo durante una noche, la mezcla se enfrio despues hasta ta y se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se inactivo con HCl ac. al 10 % (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=6:1 para dar el producto deseado (11,0 g, rendimiento: 66,7 %) en forma de un solido amorfo de color amarillo.
A una solucion de 4-(benciloxi)-3-hidroxibenzaldeh^do (11,0 g, 48,2 mmol) en 1,4-dioxano y H2O (100 ml, 5:2) se le anadio gota a gota una solucion de NBS (9,44 g, 53,0 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (30 ml, 5:2) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta ta y se agito durante 3 h. Despues, se anadio EA (300 ml) y la capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE:EA=15:1 para dar el producto deseado (11,85 g, rendimiento del 80 %) en forma de un solido de color amarillo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una mezcla de 4-(benciloxi)-2-bromo-3-hidroxibenzaldel'ffdo (3,07 g, 1,0 mmol), K2CO3 (3,4 g, 2,5 mmol) y KI (330 mg, 0,2 mmol) en DMF (60 ml) se agito a ta durante 0,5h, y despues se anadio 2-bromoetilcarbamato de terc-butilo (2,9 g, 1,3 mmol) y la mezcla se calento hasta 70 °C durante una noche. Despues de enfriarse hasta ta, la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se vertio en agua (120 ml), se extrajo con EA (150 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=5:1 para dar el producto deseado (3,6 g, rendimiento: 80%) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 2-(6-(benciloxi)-2-bromo-3-formilfenoxi)-etilcarbamato de terc-butilo (3,0 g, 6,7 mmol), 5,5,5',5'- tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (4,54 g, 20 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (440 mg, 0,6 mmol) y KOAc (3,28 g, 33,5 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se agito a 100 °C durante una noche en una atmosfera de argon. Se anadio agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (200 ml*2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=5:1 para dar el producto deseado de terc-butilo (1,3 g, rendimiento: 40,1%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 2-(6-(benciloxi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-formilfenoxi)etilcarbamato de terc-butilo (1,3 g, 2,7 mmol) en THF (30 ml) se le anadio NaBH4 (130 mg, 3,42 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h, y despues se anadio lentamente acido acetico (0,2 ml) a 0 °C. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=3:1 para dar el producto deseado (583 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un solido de color blanco.
La solucion de 2-(6-(benciloxi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-formilfenoxi)etilcarbamato de terc-butilo (580 mg, 1,45 mmol) en MeOH (20 ml) se hidrogeno usando Pd al 10%/C (80 mg, 0,145 mmol) como catalizador a presion atmosferica durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE:EA=2:1 para dar el producto deseado.
A una solucion de 2-(1,6-dihidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-iloxi)etilcarbamato (360 mg, 1,16 mmol) y K2CO3 (320 mg, 2,32 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio bromo-acetona (234 mg, 1,74 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporo a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE:EA=3:1 para dar el producto deseado (280 mg, rendimiento del 66 %) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 2-(1-hidroxi-6-(2-oxopropoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-7-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo (280 mg, 0,77 mmol), NH4Cl (84 mg, 1,54 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 5 ml) en MeOH (5 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (75 mg, 1,54 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida a ta. El residuo se lavo con THF y se filtro. El filtrado se concentro para dar el producto deseado (en bruto) (320 mg) en forma de un aceite incoloro. Se uso la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (238 mg, 1,16 mmol), DIPEA (0,41 ml, 2,31 mmol) y HATU (585 mg, 1,54 mmol) en DMF (3 ml) se agito a ta durante 20 min, y despues se anadio 2-(6-(2-amino-2-cianopropoxi)-1- hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-7-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo en bruto (320 mg, 0,77 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche y se evaporo. Se purifico por HPLC prep. para dar 2-(6- (2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido) propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo (107 mg, rendimiento: 24% en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 9,11 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (a, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,24 (c, J=6,0 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,34 (s, 9H) ppm; Pureza de HPLC: 98,15% a 214 nm y 100 % a 254 nm; EM: m/z = 602,1 (M+23, IEN+).
Ejemplos 30 y 31
N-(1-(7-(2-aminoetoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen59
5
10
15
20
25
30
35
40
45
M-(1-amino-3-(7-(2-aminoetoxi)-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzofc1f1,21oxaborol-6-iloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen60
A una solucion de 2-(6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1.2]oxaborol- 7-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo (80 mg. 0.14 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio gota a gota TFA (3 ml) en DCM (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 30 min. El disolvente se retiro a la presion reducida y el residuo se purifico inmediatamente por HPLC prep. para dar W-(1-(7-(2-aminoetoxi)-1-hidroxi-1,3-
dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (11 mg. rendimiento del 33,3 %) y W-(1-amino-3-(7-(2-aminoetoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metil-1-oxopropan-2- il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (12 mg. rendimiento del 35.0%) respectivamente en forma de un solido de color blanco. Datos analfticos para el Ejemplo 30: RMN 1H (400 MHz. DMSO- d6) 8 8.97 (s. 1H). 7.98 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 7.50 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 7,11 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 6,87 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 5.33 (s. 1H). 4.99 (s. 2H). 4,75-3,80 (m. 4H). 3,02 (s. 1H). 1,81 (s. 3H) ppm; Pureza de HPLC: 98,76% a 214 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 480,1 (M+1, IEN+). Datos analfticos para el Ejemplo 31: RMN 1H (400 MHz. DMSO-de) 8 8,33 (s. 1H). 7,93 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 7,42-7,46 (m. 3H). 7,13 (s. 1H). 6,99 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 6,80 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 5,28 (s. 1H). 4,95 (s. 2H). 4,75-4,20 (m. 4H). 3,82 (s. 1H). 3,25 (s. 2H). 1,58 (s. 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100 % a 254 nm; EM: m/z = 498,2 (M+1. IEN+).
Ejemplo 32
N-(2-ciano-1-(7-ciano-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzorcir1.2loxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen61
A una solucion de 2-bromo-4-fluoro-1-metilbenceno (6.6 g. 35,1 mmol) en THF (150 ml) se le anadio LDA (17 ml. 42,1 mmol) a -78 °C y la mezcla se agito a -78 °C durante 2 h. Despues, se anadio DMF (3.1 g. 42,1 mmol). Despues de agitar a ta durante 0.5 h. la reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EA (2 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo (7.0 g. rendimiento del 92 %).
A una solucion de NaOMe (40 ml. 3 mol/l en MeOH), se le anadio 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzaldel'ndo (7.0 g. 32,4 mmol). Despues de someterse a reflujo durante 16 h. la reaccion se detuvo con HCl 2 N a pH = 2. La mezcla resultante se concentro al vado, se lavo con agua y se extrajo con EA (2 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado para dar el producto deseado en forma de un polvo de color amarillo claro (5.0 g. rendimiento del 68 %).
A una solucion de 2-bromo-6-metoxi-3-metilbenzaldel'ndo (5.0 g. 22 mmol) en HOAc (100 ml) en atmosfera de N2 se le anadieron NaOAc (43,6 g. 44 mmol) y NH2OHHCl (3.1 g. 44 mmol). La mezcla se agito a 125 °C durante una noche. Despues, la mezcla resultante se concentro al vado y se extrajo con EA (2 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el producto deseado en forma de un polvo de color blanco (4.4 g. rendimiento del 89 %).
Una mezcla de 2-bromo-6-metoxi-3-metilbenzonitrilo (4.4 g. 19,6 mmol). NBS (10,5 g. 58,9 mmol) y BPO (474 mg. 1,96 mmol) en CCU (100 ml) se agito a 80 °C durante 11 h en atmosfera de N2. Despues, la mezcla resultante se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado en forma de un solido de color amarillo claro (7.2 g. rendimiento del 95 %).
Una mezcla de 2-bromo-3-(dibromometil)-6-metoxi benzonitrilo (7.2 g. 19 mmol). NaHCO3 (4.8 g. 57 mmol) en H2O (100 ml) se agito a 100 °C durante una noche en atmosfera de N2. Despues, la mezcla resultante se extrajo con EA (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el producto deseado en forma de un polvo de color blanco (4.1 g. rendimiento del 90%).
A una solucion de 2-bromo-3-formil-6-metoxibenzonitrilo (4.1 g. 17,1 mmol) en MeOH (85 ml) se le anadio NaBH4 (1.9 g. 51,4 mmol). Despues de agitar a ta durante 2 h. la mezcla se concentro a presion reducida y se extrajo con EA (2 x 50 ml). Se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar el producto deseado (3.3 g.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
rendimiento del 80 %).
Una solucion de 2-bromo-3-(hidroximetil)-6-metoxibenzonitrilo (3,3 g, 13,7 mmol), DHP (1,4 g, 16,4 mmol) y PPTS (330 mg) en DCM (100 ml) se calento a reflujo durante 2 h en atmosfera de N2. Despues, la mezcla resultante se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (4,2 g, rendimiento del 90 %).
Una mezcla de 2-bromo-3-formil-6-metoxibenzonitrilo (4,2 g, 12,9 mmol), Pin2B2 (9,0 g, 35,4 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (433 mg, 0,53 mmol), KOAc (5,1 g, 53,1 mmol) en 1,4-dixoano (100 ml) se agito a 80 °C durante una noche en atmosfera de N2. Despues, la mezcla resultante se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar un producto en bruto (6,4 g).
A una solucion de 6-metoxi-3-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrilo (6,4 g, 12,9 mmol, en bruto) en THF (120 ml) se le anadio HCl 3 N (20 ml) a ta, y la mezcla se agito a ta durante 14 h. Despues, la mezcla resultante se extrajo con EA (2*50 ml). La capa de EA se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (1,3 g).
A una solucion de 1-hidroxi-6-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-carbonitrilo (500 mg, 2,6 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio BBr3 (2,0 g, 13,2 mmol) a -78 °C, y la mezcla se agito a ta durante una noche. Despues, la reaccion se detuvo con agua, se extrajo con EA (2 x 10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (31 mg).
A una solucion de 1,6-dihidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-carbonitrilo (31 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio NaH (70,8 mg, 1,77 mmol) a 0 °C y la mezcla se agito a 0 °C durante 20 min. Despues, se anadio gota a gota cloroacetona (149 mg, 1,77 mmol) a 0 °C. Despues de agitar a ta durante una noche, la reaccion se detuvo con agua, se extrajo con EA (2 x 10 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar el producto deseado (13 mg) en forma de un aceite. Se uso en la siguiente etapa directamente sin purificacion adicional.
A una solucion de NH4Cl (5,5 mg, 0,10 mmol) y NaCN (4,1 mg, 0,08 mmol) en NH3H2O (0,5 ml), se le anadio una solucion de 1-hidroxi-6-(2-oxopropoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-7-carbonitrilo (13 mg, 0,06 mmol) en MeOH (0,5 ml) y la mezcla se agito a ta durante 1 h antes de anadirse MeCN (100 ml). Se agito durante una noche y se evaporo. Se disolvio en THF y se filtro. El filtrado se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto deseado (en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se uso en la siguiente etapa directamente sin purificacion adicional (10 mg).
A una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (8 mg, 0,04 mmol) y HATU (17,7 mg, 0,05 mmol) en DMF (1 ml), se le anadio DIPEA (0,02 ml, 0,12 mmol). Despues de agitar durante 0,5h, se anadio 6-(2-amino-2-cianopropoxi)-1- hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-7-carbonitrilo (10 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se agito durante una noche. Despues, la reaccion se detuvo con agua, se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El
residuo se purifico por HPLC prep. para proporcionar N-(2-ciano-1-((7-ciano-1-hidroxi-1,3-
dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida en forma de un solido de color blanco. (3,8 mg, rendimiento del 22%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 9,45 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 97,5% a 220 nm y 95,7% a 254 nm; EM: m/z = 446,0 (M+1, IEN+).
Ejemplo 33
N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-fenoxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen62
Se mezclaron 3-hidroxi-4-metoxibenzaldel_ndo (30,4 g, 0,2mol), 1,4-dioxano (250 ml) y agua (100 ml) y se anadio N- bromosuccinimida (37,38 g, 0,21mol) durante 30 minutos a 0 °C. Despues de 2h, se anadio agua (400 ml), y los cristales precipitados se recogieron por filtracion. Los cristales se lavaron con agua (1000 ml) para dar el producto deseado (38,5 g, rendimiento del 83 %) en forma de un solido de color blanco.
Se disolvio 2-bromo-3-hidroxi-4-metoxibenzaldel'ndo (4,62 g, 20 mmol) en DMSO (50 ml). Se anadieron hidroxido potasico (1,23 g, 22 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (4,23 g, 30 mmol) a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a 130 °C durante 3 h. Como el bruto se vertio en agua (100 ml), se produjo la precipitacion. El solido se filtro, se lavo con agua y se seco al vado durante una noche para dar el producto deseado (5,96 g, rendimiento del 84,9 %) en forma de un solido de color pardo claro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A un disolvente mezcla de etanol al 80 % (200 ml) y THF (200 ml), se le anadieron 2-bromo-4-metoxi-3-(4- nitrofenoxObenzaldehffdo (7 g, 19,95 mmol) y acido clorhffdrico concentrado (20 ml) con agitacion durante 30 min a 20 °C. Despues, se anadio polvo de hierro (8,93 g, 160 mmol) a la mezcla. Se agito durante una noche a 20 °C. Las materias insolubles se retiraron por filtracion y el filtrado se concentro. El residuo se mezclo con NaOH 0,5N y se produjo la precipitacion. El solido se filtro y se disolvio con THF. Se filtro para retirar adicionalmente las materias insolubles. La solucion organica se seco sobre con sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para dar el producto deseado (en bruto) que se uso para la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
A una solucion de 3-(4-aminofenoxi)-2-bromo-4-metoxibenzaldel'ffdo (6,42 g, 19,95 mmol, el producto en bruto) en H3PO2 (50 %, 100 ml) se le anadio una solucion de NaNO2 (1,65 g, 23,9 mmol) en agua (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 2 h y despues se anadio amoniaco para ajustar el valor de pH a 9 a 0 °C. La mezcla obtenida se filtro y la torta de filtro se disolvio con THF. La solucion organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, se concentro y se purifico por columna sobre gel de sflice usando PE: EA=5:1 como eluyente para dar el producto deseado (1,24 g, rendimiento: 20,4 % en 2 etapas) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 2-bromo-4-metoxi-3-fenoxibenzaldel'ffdo (650 mg, 3,13 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio BBr3 (2,35 ml, 9,39 mmol, 4N en DCM) a -15 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 16h a ta. La solucion se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con EA (100 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (650 mg, rendimiento del 71,1 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 2-bromo-4-hidroxi-3-fenoxibenzaldel'ffdo (650 mg, 2,23 mmol) en DCM (50 ml) se le anadio (clorometoxi)etano (631 mg, 6,68 mmol) seguido de DIPEA (1,44 g, 11,13 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 14h. Se anadio agua (100 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=5:1 para dar el producto 2 deseado (597 mg, rendimiento del 76,3 %) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solucion de 2-bromo-4-(etoximatoxi)-3-fenoxibenzaldel'ffdo (454 mg, 1,29 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborinano) (1,17 g, 5,17 mmol) y KOAc (1,27 g, 12,9 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le anadio PdCl2(dppf)2 (142 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C en una atmosfera de argon durante una noche. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=5:1 para dar el producto deseado (en bruto) (495 mg) en forma de un solido de color amarillo claro. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una solucion de 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-4-(etoximatoxi)-3-fenoxi-benzaldel'ffdo (495 mg, 1,29 mmol, en bruto) en THF (30 ml) se le anadio NaBH4 (133 mg, 3,49 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h, y despues a esta se le anadio lentamente HCl 3 N a pH=1. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EA=5:1 para dar el producto deseado (184 mg, rendimiento: 58,9 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 7-fenoxibenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (100 mg, 0,413 mmol) y K2CO3 (171 mg, 1,24 mmol) en acetona (30 ml) se le anadio bromoacetona (113 mg, 0,826 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Se filtro y el filtrado se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) (35 mg, rendimiento del 28,4 %) en forma de un solido de color blanco. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una mezcla de 1-(1-hidroxi-7-fenoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona (58 mg, 0,19 mmol), NH4Cl (21 mg, 0,39 mmol) y amoniaco (7N en metanol, 1 ml) en MeOH (2 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NACN (24 mg, 0,49 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 5h. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida. El residuo se mezclo con THF y se filtro. El filtrado de THF se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) (63 mg). Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (40 mg, 0,19 mmol), HATU (145 mg, 0,39 mmol) y DIPEA (50 mg, 0,39 mmol) en DMF (2 ml) se agito a ta durante 30 min, despues, se anadio 2-amino-3-(1-hidroxi-7-fenoxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (63 mg, en bruto, 0,19 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifico por HPLC prep. para dar A/-(2-ciano-1-(7-etil-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (4,6 mg, rendimiento del 4,6% en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6): 8 8,86 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,89 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 513,1 (M+1, IEN+).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplos 34 y 35
N-f1-f4-faminometil)-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzorclH.2loxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-ilM-ftrifluorometox0
benzamida
imagen63
N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[cl[1.2loxaborol-6-iloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen64
A una solucion de (6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)-propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-4- il)metilcarbamato de terc-butilo (50 mg. 0.091 mmol) en DCM (2.5 ml) se le anadio gota a gota TFA (0.5 ml) en DCM (0.5 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 30 min. El disolvente se retiro a la presion reducida y el residuo se purifico inmediatamente por HPLC prep. para dar W-(1-(4-(aminometil)-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c][1.2]oxaborol- 6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (12.5 mg) y W-(1-amino-3-(4-(aminometil)-1-hidroxi-1.3- dihidrobenzo[c][1.2]oxaborol-6-iloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (6.3 mg) respectivamente en forma de un solido de color blanco. Datos analtticos para el 1er producto: rMn 1H (400 MHz. DMsO-d6) 8 9.07 (s. 1H). 9.06 (s. 1H). 8.00 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 7.51 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 7.17-7.16 (m. 2H). 4.96 (s. 2H). 4.53 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 4.26 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 3.65 (s. 2H). 1.83 (s. 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 450.0 (M+1. IEN+). Datos analtticos para el 2° producto: RMN 1H (400 MHz. CDaOD-de) 8 7.92 (d. J=8.8 Hz. 2H). 7.35 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 7.06 (d. J = 2 Hz. 1H). 6.80 (s. 1H). 4.84 (s. 2H). 4.60 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 4.43 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 3.86 (s. 2H). 1.74 (s. 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100 % a 254 nm; EM: m/z = 468.1 (M+1. IEN+).
Ejemplo 36
(S)-N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-fenil-1.3-dihidrobenzo[cl[1.2loxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen65
A una solucion de resorcinol (11.0 g. 0.10 mol) y I2 (25.4 g. 0.01 mmol) en H2O (100 ml) se le anadio lentamente NaHCO3 (9.24 g. 0.11 mol) en porciones a 0 °C con agitacion vigorosa (fuerte desprendimiento de CO2). Despues de calentarse hasta ta. la mezcla se agito durante 10 min. La mezcla se extrajo con EA (3*500 ml). y la capa organica se seco y se concentro para dar el producto en bruto. que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE: EA = 20:1. v:v) para dar el producto deseado (20 g. rendimiento del 85%) en forma de un solido de color blanco.
Se anadio gota a gota POCh (166 ml) a DMF (330 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a ta durante 1.5 h. Una solucion de 2-yodo-benceno-1.3-diol (43.0 g. 182 mmol) en DMF (170 ml) se anadio gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. se vertio en agua enfriada con hielo (200 ml). se ajusto a pH 2~3 con NaHCO3 y se extrajo con EA (3 x 1 l). Los extractos organicos se secaron y se concentraron para dar un residuo. que se usaron para la siguiente etapa sin purificacion (51.0 g).
A una solucion de 2.4-dihidroxi-3-yodo-benzaldel_ndo (67.0 g) en DCM (500 ml) se le anadio DIPEA (167 g. 1.29 mol) a 0 °C. Se anadio gota a gota MOMCl (61.0 g. 745 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a ta durante 16 h. se anadio con H2O (800 ml). se neutralizo con HCl 6 N hasta pH=7 y se extrajo con DCM (3 x 800 ml). Los extractos organicos se secaron y se concentraron para dar un residuo. que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EA = 10:1. v:v) para dar el producto deseado (19.6 g. rendimiento del 30 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una solucion en agitacion de 3-yodo-2,4-bis-metoximatoxi-benzaldel'ndo (10,0 g, 28,4 mmol), acido fenilboronico (11,9 g, 113,6 mmol) y K3PO4 (36,1 g, 170,4 mmol) en tolueno (500 ml) se le anadio Pd(dppf)Cl2 (11,6 g, 14,2 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla resultante se calento a reflujo durante una noche, se vertio en agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2*100 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EA=50:1, v:v) para dar el producto deseado (7,50 g, rendimiento del 88 %) en forma de un aceite de color rojo.
A una solucion en agitacion de 2,6-bis(metoximatoxi)bifenil-3-carbaldel'ndo (7,00 g, 23,2 mmol) en MeOH (150 ml) se le anadio gota a gota HCl 6 N (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a ta durante una noche y se evaporo. El residuo se disolvio en EA (300 ml), se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EA=1:1) para dar el producto deseado (5,00 g, rendimiento del 100 %) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion en agitacion de 2,6-dihidroxi-bifenil-3-carbaldel'ndo (2,50 g, 11,6 mmol) en acetona seca (100 ml) se le anadieron bromuro de bencilo (2,18 g, 12,8 mmol) y carbonato potasico (2,08 g, 15,1 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche, se filtro. Se retiro la acetona y el producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (EA:PE=50:1, v:v) para proporcionar el producto 6 deseado (1,70 g, rendimiento del 50%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 6-benciloxi-2-hidroxi-bifenil-3-carbaldel'ndo (1,50 g, 4,93 mmol) en DCM (10 ml) y piridina (10 ml) se le anadio gota a gota Tf2O (2 ml) a 0 °C. Y la reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. Se anadio otra porcion de Tf2O (2 ml) y la reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. Se evaporo y el residuo se purifico directamente por cromatograffa sobre gel de sflice (PE:EA = 40:1 hasta 5:1, v:v) para dar el producto deseado (900 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
La mezcla de trifluorometanosulfonato de 6-(benciloxi)-3-formilbifenil-2-ilo (900 mg, 2,06 mmol), pin2B2 (1,08 mg, 4,13 mmol) y KOAc (550 mg, 5,52 mmol) en THF (30 ml) se desgasifico con N2 durante 30 min y despues se anadio Pd(dppf)2Cl2 (375 mg, 0,46 mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante una noche. La reaccion se enfrio y el solido se retiro por filtracion. El disolvente se retiro para dar un residuo que se purifico por columna ultrarrapida que proporciono el producto deseado (230 mg, rendimiento del 27 %).
A una solucion de 6-benciloxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-3-carbaldel'ndo (23 mg, 0,55 mmol) en MeOH (7 ml) a 0 °C se le anadio NaBH4 (42,0 g, 1,11 mol). La mezcla se agito a ta durante 1 h. Y despues, el disolvente se retiro, y se anadieron gota a gota HCl 3 N (3 ml) y THF (1 ml) a 0 °C. La reaccion se calento hasta ta y se agito durante 3 h. La mezcla se diluyo con EA (30 ml), se lavo con agua a pH=6, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar un residuo, que se purifico por TLC prep. (PE:EA = 3:1, v:v) para dar el producto deseado (150 mg, rendimiento del 86%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 6-(benciloxi)-7-fenilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (150 mg, 0,47 mmol) en MeOH (25 ml) se le anadio Pd/C (100 mg, 10 mol%) y la mezcla de reaccion se desgasifico con H2. Se agito a ta durante una noche. La CLEM indico que el material de partida se habfa consumido. Se filtro y se concentro para dar el producto deseado (95 mg, rendimiento del 89 %).
A una solucion en agitacion de 7-fenilbenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (95,0 mg, 0,42 mmol) y K2CO3 (87,0 mg, 0,63 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio 1-bromo-2-propaona (98,0 mg, 0,71 mmol) y despues se agito a ta durante una noche. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se concentro para dar un solido de color amarillo (100 mg, rendimiento del 85 %), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A la solucion de 1-(1-hidroxi-7-fenil-1,3-dihidro-benzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona (100 mg, 0,35 mmol) en MeOH (13,0 ml) se le burbujeo NH3 durante 1 h a -30 °C. La solucion se anadio a una mezcla de KCN (46 mg, 0,71 mmol), NH4Cl (79,0 mg, 1,51 mmol) y NH3-H2O (13 ml) a 0 °C. Despues, la mezcla se agito durante una noche a ta. La solucion se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con EA (150 ml). La capa organica se seco con Na2SO4 y el disolvente se retiro para dar el producto deseado (109 mg, rendimiento cuant.). Se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A la solucion del acido 4-trifluorometoxi-benzoico (120 mg, 0,58 mmol) en DMF (5,0 ml) se le anadieron HATU (294 mg, 0,78 mmol) y DIEA (151 mg, 1,17 mmol) y la mezcla se agito durante 1 h a ta. Despues, se anadio 2-amino-3-(1- hidroxi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metil-propionitrilo (120 mg, 0,39 mmol). La mezcla se agito durante una noche a ta. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por HPLC prep. para dar A/-(2-ciano-1-(1- hidroxi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (70 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 8,83 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 4,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 99% a 220 nm y 98% a 254 nm; EM: m/z = 497,2 (M+1, IEN+).
La condicion de fase movil de cromatograffa descrita en el Ejemplo 1 se cambio a CO2/MeOH/Et2NH=70/30/0,2 para separar la mezcla racemica dando el pico 2 como el enantiomero quiral (S)-A/-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-fenil-1,3-dihidro benzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 8,84 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
7,25 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 4,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H) ppm. Pureza de HPLC: 98,4% a 220 nm y 98,6% a 254 nm; Pureza de HPLC quiral 99,6 %; EM: m/z = 497,2 (M+1, IEN+).
Ejemplo 37
N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-propil-1,3-dihidrobenzorc1H,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen66
A una solucion de 2-bromobenceno-1,3-diol (114 g, 0,6 mol) y PPTS (7,53 g, 30 mmol) en DCM (300 ml) se le anadio DHP (48 g, 0,57 mol) a ta en atmosfera de N2. La mezcla se agito a ta durante una noche. Despues, se anadio agua y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas organicas combinadas se concentraron para dar el producto en bruto. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE:EtOAc=10:1 para dar el producto deseado (64 g, rendimiento del 38,7 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 2-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenol (50 g, 183 mmol) y K2CO3 (51 g, 367 mmol) en acetona (400 ml) se le anadio cloroacetona (33,8 g, 367 mmol) a ta en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla se filtro y se concentro para dar el producto en bruto. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE:EtOAc=10:1 para dar el producto deseado (52 g, rendimiento del 86 %) en forma de un aceite incoloro.
A una solucion de 1-(2-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenoxi)propan-2-ona (40 g, 122 mmol) y NH4Cl (9,6 g, 179 mmol) en NH3/MeOH se le anadio NaCN (9 g, 184 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a ta durante una noche. Despues, se anadio agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2SO4 y despues se concentraron para dar el producto en bruto. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EtoAc=1:1 para dar el producto deseado (40 g, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite incoloro.
A una solucion del acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (23,2 g, 113 mmol), HATU (42,8 g, 113 mmol) y DIEA (43,6 g, 339 mmol) en DMF (500 ml) se le anadio 2-amino-3-(2-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenoxi)-2- metilpropanonitrilo (40 g, 113 mmol) a ta. La mezcla se agito a ta durante una noche. Despues, se anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2SO4 y despues se concentraron para dar el producto en bruto. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con PE:EtOAc=3:1 para dar el producto deseado (38 g, rendimiento del 64 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
Se anadieron aliltributilestano (1,18 g, 3,86 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (5% mol) a una solucion de W-(1-(2-bromo-3- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenoxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (0,3 g, 0,55 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se agito a 100 °C durante una noche y despues se enfrio a ta. Se anadio agua a la mezcla y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se concentraron y el residuo se purifico por cromatograffa sobre sflice para dar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo (0,15 g, rendimiento del 55 %).
Se anadio PPTS (10 mg) a una solucion de W-(1-(2-alil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenoxi)-2-cianopropan-2-il)-4- (trifluorometoxi)benzamida (0,15 g, 0,29 mmol) en EtOH al 95 % (20 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) (0,12 g, rendimiento del 96%), que se uso directamente en la siguiente etapa.
W-(2-ciano-1-(3-hidroxi-2-propilfenoxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (0,12 g, 0,29 mmol) y Pd/C (20 mg, 10 % puro) en MeOH (15 ml) se agito en atmosfera de hidrogeno a ta durante 40 min. La mezcla se filtro y el filtrado se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) (0,1 g, rendimiento del 83 %), que se uso directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla de W-(2-ciano-1-(3-hidroxi-2-propilfenoxi)propan-2-il)-4-(trifluoro metoxi)benzamida (1,3 g, 3 mmol), MgCl2 (1,17 g, 12 mmol), paraformaldel'ffdo (1,62 g, 18 mmol) y TEA (2,42 g, 24 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se calento a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporo. Se anadio agua al residuo y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se concentraron y el residuo se purifico por cromatograffa sobre sflice para dar el producto deseado (1 g, rendimiento del 72 %).
Se anadio Tf2O (2,16 g, 7,56 mmol) a una mezcla de W-(2-ciano-1-(4-formil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propan-2-il)-4- (trifluorometoxi)benzamida (1,7 g, 7,78 mmol) y TEA (1,52 g, 15,1 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a ta durante 3 h. Se anadio agua y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas organicas combinadas se concentraron y el residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (450 mg, rendimiento del 20 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion en agitacion de trifluorometanosulfonato de 3-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-6- formil-2-propilfenilo (50 mg) en THF (0,5 ml) se le anadieron pin2B2 (17,1 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (2,5 mg) y AcOK (14 mg, 0,36 mmol) a ta. La mezcla se agito a 80 °C durante 18 h en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se filtro y se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) (50 mg, rendimiento del 100 %). Se sucedieron y se combinaron nueve reacciones paralelas, usadas directamente en la siguiente etapa.
W-(2-Ciano-1-(4-formil-2-propil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi) benzamida (400 mg, 0,71 mmol) en MeOH (20 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH4 (81 mg, 2,1 mmol) a la mezcla. La mezcla se agito a ta durante 40 min. La CLEM mostro que la EM se consumio y el pico principal es el producto deseado. Se anadio agua y la solucion se ajusto a pH=4 con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con DCM y el producto en bruto se purifico por TLC prep. para dar A/-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-propil-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi) propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (designado Ejemplo 37a) (109 mg, rendimiento del 33 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 0,83 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,47 - 1,60 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,80 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H) ppm; Pureza de HPLC: 98,4% a 220 nm y 95,7% a 254 nm. EM: m/z = 463 (M+1, IEN+).
Ejemplo 38
(S)-M-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(trifluorometoxi)-1.3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
imagen67
ocf3
A una solucion de 2-(trifluorometoxi)fenol (9,0 g, 50,56 mmol) en TFA (150 ml) a 0 °C se le anadio HMTA (14,2 g, 101,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante una noche. Se anadio EA (350 ml) y la mezcla se lavo con agua (100 ml*3). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE:EA=5:1 como eluyente para dar el producto deseado (4,56 g, rendimiento del 43 %) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)benzaldel'ndo (3,64 g, 17,7 mmol) y DIPEA (9,8 ml, 53 mmol) en DCM (150 ml) se le anadio (clorometoxi)etano (2,5 ml, 26,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se anadio agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (150 ml*2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE:EA=10:1 como eluyente para dar el producto deseado (3,8 g, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite incoloro.
En un matraz lavado abundantemente con N2, seco, se disolvio N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (1,7 ml, 13,3 mmol) en THF anhidro (150 ml) y se anadio gota una solucion de n-BuLi (2,5M, 5,3 ml) en hexano a 0 °C. Despues de agitarse durante 15 min a ta, la mezcla se enfrio a -20 °C y se anadio lentamente una solucion de 4-(etoximatoxi)- 3-(trifluorometoxi)benzaldel'ndo (3,2 g, 12,1 mmol) en THF anhidro (30 ml). La mezcla se agito a -20 °C durante 3 h y despues se enfrio hasta -40 °C. Se anadio una solucion de B(OMe)3 (6 ml, 54,5 mmol). Despues de 5 min, el bano de refrigeracion se retiro y la mezcla se deja calentar hasta ta y se agito a ta durante 16 h. Despues de la adicion de NH4Cl ac. saturado (30 ml) seguido de Na2S2O3 ac. saturado (10 ml), la solucion se extrajo con EtOAc (100 ml*2). El agua se retiro por liofilizacion y el residuo se lavo con THF (120 ml). El THF se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) (1,5 g) en forma de un aceite incoloro. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una solucion de acido 3-(etoximatoxi)-6-formil-2-(trifluorometoxi)fenilboronico (1,5 g, en bruto) en THF (100 ml) se le anadio NaBH4 (300 mg). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h, y despues se anadio HCl 6 N a pH=3. La mezcla se agito a ta durante una noche. Se anadio HCl (4 N en dioxano, 30 ml) y la mezcla se continuo agitando a ta durante 2 h. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por Combiflash para dar el producto deseado (350 mg, rendimiento: 12,4% en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 7-(trifluorometoxi)benzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (200 mg, 0,85 mmol) y K2CO3 (354 mg, 2,56 mmol) en acetona (30 ml) se le anadio bromoacetona (108 pl, 1,28 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. El solido se retiro por filtracion y el disolvente se evaporo a la presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (134 mg, rendimiento del 54%) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 1-(1-hidroxi-7-(trifluorometoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (134 mg, 0,46 mmol), NH4Cl (74 mg, 1,39 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 2 ml) en MeOH (5 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (45 mg, 0,92 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida a ta. El residuo se mezclo con THF y se filtro. El filtrado se concentro para dar el producto en bruto deseado (150 mg) en forma de un solido de color amarillo. Se uso en la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (143 mg, 0,69 mmol), DIPEA (254 pl, 1,38 mmol) y HATU (350 mg, 0,92 mmol) en DMF (2 ml) se agito a ta durante 20 min antes de anadirse una solucion de 2-amino-3-(1-hidroxi-7- (trifluorometoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (150 mg, en bruto) en DMF (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifico por HPLC prep. para dar A/-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7- (trifluorometoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (designado Ejemplo 38a) (160 mg, rendimiento del 69 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400MHz, DMSO-de): 8 9,22 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,99 (dd, J=7,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 505,1 (M+1, IEN+).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la mezcla racemica se separo para recoger el pico 1 dando el enantiomero quiral en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,23 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,84 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100 % a 254 nm; Pureza de HPLC quiral: 98,7% a 230 nm; EM: m/z = 505 (M+1, IEN+).
Ejemplo 39
N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen68
A DMF (233 ml) se le anadio lentamente POCl3 (115 ml, 1,23 mol) a 0-10 °C. A la mezcla resultante se le anadio 5- metil resorcinol (50,0 g, 0,40 mol) en DMF (116 ml) durante 1 h. La mezcla resultante se calento lentamente hasta ta y se agito durante una noche. Se enffffo a -10 °C y se anadio lentamente hielo/agua (166 ml) de -10 a 0 °C. El pH se ajusta a una solucion de NaOH del 10 al 30% (116 g, 0,87 mol). La mezcla se calento a 100 °Cy se agito durante 45 min. Despues, la mezcla se enfrio a 0 °C y se acidifico por HCl conc. a pH=1-2. La mezcla se agito a ta durante 1 h, se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar el producto deseado (46,1 g, rendimiento del 75 %) en forma de un solido de color pardo.
A una mezcla de 2,4-dihidroxi-6-metilbenzaldel'ndo (6,37 g, 37,9 mmol) en DCM (150 ml) se le anadio 3,4-dihidro-2H- pirano (DHP, 4,78 g, 56,8 mmol) y acido p-toluenosulfonico piridinio (PPTS, 1,90 g, 7,58 mmol) a ta. La mezcla resultante se agito a ta durante 18 h, y despues se inactivo anadiendo NaHCO3 saturada a 0 °C. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EtOAc/hexano = 1/3, v/v) para dar el producto puro (8,78 g, rendimiento del 98 %).
A una solucion de 2-hidroxi-6-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)benzaldel'ndo (8,70 g, 36,8 mmol) y piridina (14,6 g, 184 mmol) en DCM (40 ml) se le anadio lentamente Tf2O (15,6 g, 55,2 mol) de -10 a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 3 h. Se diluye con salmuera fria y se extrajo con 50 % EtOAc en hexano. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EtOAc/hexano = 1/4, v/v) para dar el producto puro (9,48 g, rendimiento del 69%).
A una solucion de Pin2B2 (9,72 g, 38,3 mmol) en 1,4-dioxano (95 ml) se le anadio KOAc (7,52 g, 76,6 mmol). Despues de desgasificarse durante 10 min con N2, se anadieron Pd(dppf)Cl2 (1,87 g, 2,55 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2-formil-3-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenilo(9,40 g, 25,5 mmol) a la mezcla de reaccion. La mezcla se agito a 80 °C durante 1 h, se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc al 50 % en hexano. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EtOAc/hexano = 1/4, v/v) para dar el producto puro (4,50 g, rendimiento del 51%).
A una solucion en agitacion de 2-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- i^benzaldelddo (5,00 g, 14,4 mmol) en MeOH (50 ml) a 0 °C se le anadio NaBH4 (1,36 g, 36,0 mmol) en porciones. La mezcla se agito a 0 °C durante 3 h. A la solucion de reaccion se le anadio HCl 6 N (50 ml) y se agito a ta durante una noche. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por TLC prep. para dar el producto puro (1,25 g, rendimiento del 53 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 4-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (110 mg, 0,55 mmol) en acetona (10 ml) a ta se le anadieron K2CO3 (383 mg, 2,77 mmol) y bromoacetona (228 mg, 1,66 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche. A la solucion de reaccion se le anadio HCl 6 N (10 ml), y se agito a ta durante 10 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por TLC prep. para dar el producto
deseado (75 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 1-(1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidro-benzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona (75,0 mg, 0,34 mmol) en MeOH (10 ml) se le burbujeo con NH3 de -30 °C a 0 °C durante 1 h. Despues, la solucion se le anadio a una solucion mezcla de KCN (58,0 mg, 0,89 mmol) y NH4Cl (85,0 mg, 1,59 mmol) en NH3H2O al 28 % (10 ml). La mezcla 5 se cerro hermeticamente y se agito a ta durante 18 h. La solucion de reaccion se repartio entre EtOAc (25 ml) y salmuera (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml*2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar el producto en bruto (84,0 mg, rendimiento cuant.) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 2-amino-3-(1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (84,0 10 mg, 0,34 mmol) y acido 4-trifluorometoxibenzoico (105 mg, 0,51 mmol) en DMF (5 ml) a ta en atmosfera de N2 se le anadieron HATU (259 mg, 0,68 mmol) y DIPEA (132 mg, 1,02 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 30-35 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico por HPLC prep. para dar N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-4-metil-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (60,0 mg, rendimiento del 40%) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 9,09 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 15 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
4,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,82 (s, 3 H) ppm; Pureza de HPLC: 92,6% a 220 nm y 94,9% a 254 nm; EM: m/z = 435,1 (M+1, IEN+).
Ejemplos 40 y 41
M-(1-(4-(aminometil)-7-cloro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi) 20 benzamida
imagen69
N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen70
25 A la solucion de (7-cloro-6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)-propoxi)-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,137 mmol) en DCM (2,5 ml) se le anadio gota a gota una solucion de TFA (0,5 ml) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 30 min. El disolvente se retiro a la presion reducida y el residuo se purifico inmediatamente por HPLC prep. para dar N-(1-(4- (amino-metil)-7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4- 30 (trifluorometoxi)benzamida (28,4 mg) y N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-7-cloro-1-hidroxi-1,3-
dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (12,3 mg)
respectivamente en forma de un solido de color blanco. Datos analtticos durante el 1er producto: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 9,09 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,87 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 35 100 % a 254 nm; EM: m/z = 484,0 (M+1, IEN+). Datos analtticos durante el 2° producto: RMN 1H (400 MHz, DMSO-
cfe) 8 8,98 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,69 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,62 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 502,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 42
40 N-(1-(7-cloro-1-hidroxi-4-metil-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
imagen71
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de 4-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (140 mg, 0,85 mmol) en DMF (5 ml) a ta en atmosfera de N2 se le anadio NCS (143 mg, 1,07 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por TLC prep. (EtOAc/Eter de petroleo = 1/5, v/v) para dar el producto deseado (100 mg, rendimiento del 60 %) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 1-(7-cloro-1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (100 mg, 0,51 mmol) y K2CO3 (112 mg, 0,82 mmol) en acetona (50 ml) se le anadio gota a gota bromoacetona (117 mg, 0,87 mmol) a 15 °C en atmosfera de N2. La mezcla se agito a 15 °C durante una noche y despues se repartio entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml*2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar el producto 1 deseado (126 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 1-(7-cloro-1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (60,0 mg, 0,24 mmol) en MeOH (5 ml) se le burbujeo con NH3 de -30 °C a 0 °C durante 1 h. Despues de lo cual, la solucion se anadio a una mezcla de KCN (46,0 mg, 0,72 mmol) y NH4Cl (64,0 mg, 1,20 mmol) en NH3H2O al 28 % (3,5 ml). La mezcla se cerro hermeticamente y se agito a ta durante 18h. La solucion de reaccion se repartio entre EtOAc (30 ml) y salmuera (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml*2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar el producto 2 deseado (66,0 mg, rendimiento cuant.) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 2-amino-3-(7-cloro-1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oxa-borol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (60,0 mg, 0,21 mmol) y acido 4-trifluorometoxibenzoico (57 mg, 0,28 mmol) en DMF (5 ml) a ta en atmosfera de N2 se le anadieron HATU (105 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (83,0 mg, 0,64 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 3035 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico por HPLC prep. para dar W-(1-(7-cloro-1-hidroxil-4-metil- 1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida en forma de un solido de color blanco (30 mg, rendimiento del 30 %).
Ejemplo 43
N-(2-ciano-1-(7-(furan-2-il)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen72
A una solucion en agitacion de 3-yodo-2,4-bis(metoximatoxi)benzaldel'ffdo (2,00 g, 5,68 mmol), acido furan-2- ilboronico (2,50 g, 22,7 mmol) y K3PO4 (7,00 g, 34,0 mmol) en tolueno (40 ml) y H2O (9,5 ml) se le anadio Pd(dppf)Cl2 (500 mg) en atmosfera de N2. La mezcla resultante se calento a reflujo durante una noche. La mezcla se vertio en agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2*100 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar un residuo, que se purificaron por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EP/AE = 10/1, v/v) para dar el producto deseado (900 mg, rendimiento del 54 %) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solucion en agitacion de 3-furan-2-il-2,4-bis(metoximatoxi)benzaldel'ffdo (6,50 g, 22,3 mmol) en THF (50 ml) se le anadio gota a gota HCl 3 N HCl (45 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a ta durante 3 h. La mezcla se diluye con EA (300 ml). Los extractos se lavaron con agua a pH=6, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EP/AE = 100/1, v/v) para dar el producto deseado (2,00 g, rendimiento del 36%) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solucion en agitacion de 3-furan-2-il-2-hidroxi-4-(metoximatoxi)benzaldel'ffdo (600 mg, 2,42 mmol) y piridina (0,60 g, 7,26 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio gota a gota Tf2O (1,02 g, 3,63 mmol) a 0 °C. Se agito a 0 °C durante 1 h, se evaporo y se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EP/AE = 40/1 hasta 5/1, v/v) para dar el producto deseado (700 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
La mezcla de trifluorometano-sulfonato de 6-formil-2-(furan-2-il)-3-(metoximatoxi)fenilo (700 mg, 1,84 mmol), Pin2B2 (940 mg, 3,68 mmol) y KOAc (550 mg, 5,52 mmol) en THF (30 ml) se desgasifico por N2 durante 30 min y despues se anadio Pd(dppf)Cl2 (50 mg). La mezcla se agito a 70 °C durante 36 h. La reaccion se enfrio y el solido se retiro por filtracion. El disolvente se retiro para dar un residuo que se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EP/AE=20/1, v/v) para dar el producto deseado (400 mg, rendimiento del 45 %).
A una solucion de 3-furan-2-il-4-(metoximatoxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)benzaldetffdo (200 mg, 0,56 mmol) en EtOH (7 ml) a 0 °C se le anadio NaBH4 (55,0 mg, 1,45 mmol). La mezcla se agito a ta durante 50 min y se evaporo. Se anadieron gota a gota HCl 3N (3 ml) y THF (1 ml) a 0 °C. La reaccion se calento hasta ta y se agito a ta durante 3 h. La mezcla se diluyo con EA (30 ml) y se lavo con agua a pH= 6. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo, que se purifico por TLC prep. (EP/AE = 3/1, v/v) para dar el producto 7 deseado 30 mg, rendimiento del 24 %) en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion en agitacion de 7-(furan-2-il)benzo[c][1,2]-oxaborol-1,6(3H)-diol (58,0 mg, 0,28 mmol) y K2CO3 (77,0 mg, 0,55 mmol) en acetona (10 ml) se le anadio lentamente 1-bromopropan-2-ona (65,0 mg, 0,47 mmol) y se agito a ta durante 16 h. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se concentro para dar el producto deseado en forma de un solido de color amarillo (70,0 mg, rendimiento del 96%), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A la solucion de 1-(7-furan-2-il-1-hidroxi-1,3-dihidro-benzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona (70,0 mg, 0,26 mmol) en MeOH (13 ml) se le burbujeo NH3 durante 1 h a 0 °C. La solucion anterior se anadio a una mezcla de KCN (105 mg, 1,54 mmol), NH4Cl (125 mg, 2,30 mmol) y NH3H2O (5 ml) a 0 °C. Se agito durante una noche a 25 °C y se evaporo. El residuo se diluyo con EA (150 ml). La capa organica se seco con Na2SO4 y el disolvente se retiro. El residuo se purifico por TLC prep. para dar el producto deseado (73,0 mg, rendimiento del 94 %).
A la solucion de acido 4-trifluorometoxibenzoico (66,0 mg, 0,32 mmol) en DMF (5,0 ml) se le anadieron HATU (122 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (70,0 mg, 0,49 mmol), y la mezcla se agito durante 1 h a 35 °C antes de anadirse 2-amino- 3-(7-(furan-2-il)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (73,0 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agito a 35 °C durante una noche. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por HPLC prep. para dar W-(2-ciano-1-(7-(furan-2-il)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida en forma de un solido de color blanco (25,5 mg, rendimiento del 21 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 8 9,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,81 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 98,5% a 220 nm y 99,2% a 254 nm; EM: m/z = 487,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 44
M-(1-(7-acetamido-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1.21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen73
A una solucion de benzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (6 g, 0,03 mol) en DMF (20 ml) y DCM (600 ml), se le anadio HNO3 (9 ml, 2,3 M en DCM) a -30 °C. Despues de agitar a 0 °C durante 2 h, la mezcla se enfrio a -30 °C y se anadio HNO3 (9 ml, 2,3 M en DCM). Despues, la mezcla resultante se agito a ta durante una noche y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado (2,1 g) y 5- nitrobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol en forma de un solido de color amarillo (1,1 g).
A una solucion de 7-nitrobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (4,0 g, 20,5 mmol) en EtOAc (400 ml) se le anadio Pd/C (400 mg) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito en atmosfera de H2 durante una noche y se filtro. El filtrado se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto deseado (3,0 g, rendimiento del 88,7 %).
Se anadio anhfdrido acetico (2,0 g, 12,1 mmol) en THF a la solucion de 7-aminobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (2,4 g, 24,2 mmol) en THF y la mezcla se agito durante una noche. Se anadio agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto deseado en forma de solido (2,0 g, rendimiento del 80 %).
A una suspension de W-(1,6-dihidroxi-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oxaborol-7-il)acetamida (1,8 g, 8,7 mmol) y Cs2CO3 (8,4 g, 26,0 mmol) en MeCN (200 ml) se le anadio 1-cloropropan-2-ona (1,22 g, 13,0 mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante una noche, se enfrio hasta ta y se filtro. El filtrado se concentro y se mezclo con EA/PE. El solido despues de la filtracion se uso en la siguiente etapa directamente (1,6 g, rendimiento del 70,0 %).
A una solucion en agitacion de NACN (223,5 mg, 4,56 mmol) y NH3 ac. al 25 % (4,0 ml) en H2O (2,0 ml) se le anadio NH4Cl (244 mg, 4,56 mmol), seguido de la adicion de W-(1-hidroxi-6-(2-oxopropoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-7-il)acetamida en bruto (800 mg, 3,04 mmol). La mezcla se agito durante una noche. La mezcla resultante se diluyo con MeCN, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida hasta el producto en bruto. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. (600 mg, rendimiento del 45,0%).
La solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (356,4 mg, 1,73 mmol), HATU (988 mg, 2,6 mmol) y DIPEA(670,8 mg, 5,2 mmol) en DMF (4 ml) se agito a ta durante 30 min y despues se anadio W-(6-(2-amino-2-cianopropoxi)-1- hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-il)-acetamida (500 mg, 1,73 mmol). La reaccion se agito durante una noche, se anadio con agua, se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico dos veces por HPLC prep. para dar el producto deseado W-(1-((7-acetamido-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida en forma de un solido de color blanco (8 mg, rendimiento del 1,2 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO_dg): 8 ppm 9,28 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),
8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,81 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 90,3% a 220 nm y 96,2% a 254 nm; EM: m/z = 478,0 (M+1, IEN+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N-(2-ciano-1-(7-(dimetilamino)-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[cl[1.2loxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
o
imagen74
A una solucion de 7-aminobenzo[cl[1.2]oxaborol-1.6(3H)-diol (500 mg. 3 mmol) en THF (10 ml) se le anadieron K2CO3 (1.66 g. 12 mmol) y Mel (1.70 mg. 12 mmol). La mezcla se agito durante una noche en atmosfera de Ar. se filtro y se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color amarillo claro (450 mg. 74 %).
A una solucion de 7-(dimetilamino)benzo[cl[1.2]oxaborol-1.6(3H)-diol (300 mg. 1.55 mmol) y cloroacetona (392.7 mg. 4.66 mmol) en acetona (10 ml) se le anadio K2CO3 (643 mg. 4.66 mmol). La mezcla se calento a 50 °C durante una noche en atmosfera de Ar. se enfrio hasta ta. se extrajo con EA. se seco y se evaporo. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado en forma de un solido de color amarillo (35 mg. rendimiento del 9.1 %).
A una solucion en agitacion de NaCN (10 mg. 0.21 mmol) y NH3 ac. al 25% (0.5 ml) en MeOH (0.5 ml) se le anadieron NH4Cl (13 mg. 0.25 mmol) y 1-((7-(dimetilamino)-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[cl[1.2]oxaborol-6- il)oxi)propan-2-ona (35 mg. 0.14 mmol. puro). La mezcla se agito durante una noche y se evaporo a presion reducida a ta. El residuo se diluyo con MeCN. se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto en bruto. Se uso en la siguiente etapa directamente (37 mg).
La solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (32 mg. 0.15 mmol). HATU (73 mg. 0.19 mmol). DIPEA(50 mg. 0.38 mmol) en DMF (1 ml) se agito a ta durante 30 min antes de anadirse 2-amino-3-((7-(dimetilamino)-1-hidroxi-1.3- dihidrobenzo[cl[1.2l oxaborol-6-il)oxi)-2-metilpropanonitrilo (37 mg. 0.13 mmol). Despues de agitar a ta durante una noche. la reaccion se detuvo con agua. se extrajo con EA. se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por HPLC prep. para proporcionar A/-(2-ciano-1-((7-(dimetilamino)-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[cl[1.2loxaborol- 6-il)oxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida en forma de un solido de color blanco (9 mg. rendimiento del 13.8 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz. DMSO-de): 8 9.04 (s. 1H). 8.83 (s. 1H). 7.99 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 7.52 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 7.11 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 6.90 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 4.86 (s. 2H). 4.44 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 4.24 (d. J =
9.2 Hz. 1H). 2.88 (s. 6H). 1.85 (s. 3H) ppm; Pureza de HPLC: 96.2% a 220 nm y 95% a 254 nm; EM: m/z = 464.1 (M+1. IEN+).
Ejemplo 46
(6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1.3-dihidro-benzo[cl[1.2loxaborol-7-il)metilcarbamato de terc-butilo
imagen75
6-(Benciloxi)-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[cl[1.2loxaborol-7-carbonitrilo puede sintetizarse siguiendo los procedimientos descritos previamente para la preparacion de 1-hidroxi-6-metoxi-1.3-dihidrobenzo[cl[1.2loxaborol-7- carbonitrilo en el Ejemplo 32. La solucion de 6-(benciloxi)-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[cl[1.2loxaborol-7-carbonitrilo (100 mg. 0.38 mmol) en MeOH (15 ml) se hidrogeno usando Ni Raney (200 mg) como catalizador a 65 °C durante 3 h. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a la presion reducida para dar el producto deseado (en bruto) (100 mg) en forma de un solido de color blanco. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una solucion de 7-(aminometil)benzo[cl[1.2loxaborol-1.6(3H)-diol (100 mg. en bruto) y Et3N (164 pl. 1.14 mmol) en MeOH (15 ml) se le anadio (Boc)2O (174 pl. 0.76 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 1 h. Despues de la retirada del disolvente. el residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (50 mg. rendimiento del 48 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de (1.6-dihidroxi-1.3-dihidrobenzo[cl[1.2loxaborol-7-il) metil-carbamato de terc-butilo (80 mg. 0.29 mmol) y K2CO3 (118 mg. 0.86 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio bromoacetona (48 pl. 0.57 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. El solido se retiro por filtracion y el disolvente se evaporo a la presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (53 mg. rendimiento del 55%) en forma de un solido de color blanco.
10
15
20
25
30
35
Una mezcla de (1-hidroxi-6-(2-oxopropoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-il)metilcarbamato de terc-butilo (53 mg, 0,16 mmol), NH4Cl (25 mg, 0,47 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 2 ml) en MeOH (3 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (15 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida a ta. El residuo se lavo con THF y se filtro. El filtrado se concentro para dar el producto deseado (en bruto) (70 mg) en forma de un aceite incoloro. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (49 mg, 0,24 mmol), DIPEA (87 pl, 0,47 mmol) y HATU (120 mg, 0,32 mmol) en DMF (3 ml) se agito a ta durante 20 min antes de anadirse (6-(2-amino-2-cianopropoxi)-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-il)metilcarbamato de terc-butilo (70 mg, en bruto) en DMF (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche y se evaporo. Se purifico por HPLC prep. para dar (6-(2-ciano-2-(4- (trifluorometoxi)benzamido)-propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c]-[1,2]oxaborol-7-il)metilcarbamato de terc-butilo (35 mg, rendimiento del 40 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400MHz, DMSO-cfe): 8 9,23 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (s a, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,32-4,49 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 1,31 (s, 9H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100 % a 254 nm; EM: m/z = 572,1 (M+23, IEN+).
Ejemplos 47 y 48
N-(1-(7-(aminometil)-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzofc1f1.21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
o
imagen76
N-(1-amino-3-(7-(aminometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen77
A una solucion de (6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7- il)metilcarbamato de terc-butilo (25 mg, 0,046 mmol) en DCM (2,5 ml) se le anadio gota a gota una solucion de TFA (0,5 ml) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 30 min. El disolvente se retiro a la presion reducida y el residuo se purifico inmediatamente por HPLC prep. para dar W-(1-(7-(aminometil)-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-trifluorometoxi)benzamida (7,3 mg) y W-(1-amino-3-(7- (aminometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (3,4 mg) respectivamente en forma de un solido de color blanco. Datos analtticos para el 1er producto: RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,96-7,99 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24-6,84 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,63-4,12 (m, 4H), 1,951,92 (m, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 450,1 (M+1, IEN+). Datos analfticos para el 2° producto: RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,92-7,95 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,04-6,85 (m, 2H), 4,83-3,99 (m, 6H), 1,77-1,74 (m, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 97,0% a 214 nm y 100 % a 254 nm; EM: m/z = 468,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 49
N-(1-(7-amino-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
o
imagen78
A una solucion de 7-nitrobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (250 mg, 1,28 mmol) y K2CO3 (531 mg, 3,84 mmol) en acetona (15 ml) se le anadio bromoacetona (351 mg, 2,56 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se filtro y el residuo se lavo con acetona (5 ml). El filtrado se concentro y el residuo se purifico por TLC prep. usando PE: Ea=4:1 como eluyente para dar el producto deseado (193 mg, rendimiento del 60 %) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 1-(1-hidroxi-7-nitro-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi) propan-2-ona (193 mg, 0,77 mmol), NH4Cl (82 mg, 1,54 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 1 ml) en MeOH (5 ml) se agito a ta durante 20 min antes de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
la adicion de NaCN (76 mg, 1,54 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 5 h. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida. El residuo se lavo con THF, and THF se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) (220 mg). Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (317 mg, 1,54 mmol), HATU (585 mg, 1,54 mmol) y DIPEA (298 mg, 2,31 mmol) en DMF (5 ml) se agito a ta durante 30 min antes de anadirse 2-amino-3-(1-hidroxi-7-nitro-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (220 mg, 0,77 mmol, en bruto). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (47 mg, rendimiento del 13 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-nitro-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
(trifluorometoxi)benzamida (80 mg, 0,172 mmol) y Fe (96 mg, 1,72 mmol) en AcOH (10 ml) se agito a ta durante 4h. Se filtro, se evaporo y se purifico por HPLC prep. para dar N-(1-(7-amino-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol- 6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (25 mg, rendimiento del 33,4%) en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 9,00 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (s a, 2H), 4,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 93,8% a 220 nm y 100,0% a 254 nm; EM: m/z = 436,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 50
N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-yodo-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
o
imagen79
A una solucion en agitacion de benzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (5,5 g, 37 mmol) en EtOAc (110 ml) se le anadio lentamente NIS (6,6 g, 29 mmol) a 0 °C. Se agito a ta durante 4 h. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se seco y se concentro para dar un residuo, que se purifico por HPLC prep. (Columna: Agilent XDB-C18, 150 mm*20 mm 5 um, fase movil A: H2O+TFA al 0,1 %; fase movil B: ACN, B al 40-100 %, caudal: 30 ml/min) para dar el producto deseado (150 mg).
A una solucion en agitacion de 7-yodobenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (900 mg, 3,3 mmol) y K2CO3 (1,13 g, 8,1 mmol) en acetona (30 ml) se le anadio lentamente bromoacetona (581 mg, 4,2 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 2 h, se enfrio hasta ta, se calento con HCl 1 N hasta pH=2 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (700 mg).
A una solucion en agitacion de 1-(1-hidroxi-7-yodo-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (600 mg, 1,8 mmol) y NH4Cl (242 mg, 4,9 mmol) en NH3 7 N/MeOH (30 ml) se le anadio TMSCN (448 mg, 4,9 mmol) en una porcion. Se agito a ta durante una noche. La monitorizacion por TLC mostro que el STM se consumio. La mezcla se concentro para dar un residuo, que se extrajo con THF (5*10 ml). Los extractos organicos combinados se concentraron para dar el producto deseado (en bruto, 700 mg), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
A una mezcla en agitacion de 2-amino-3-(1-hidroxi-7-yodo-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2- metilpropanonitrilo (584 mg, 1,6 mmol) y DIPEA (439 mg, 4,1 mmol) en THF seco (20 ml) se le anadio una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (511 mg, 2,28 mmol) en THF (3 ml). Despues de la adicion, la mezcla resultante se agito a ta durante 2 h. Se anadio HCl diluido hasta pH=5. Los organicos separados se secaron y se concentraron para dar un residuo, que se purificaron por cromatograffa sobre gel de sflice (DCM:MeOH=150:1) para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por HPLC prep. (Columna: Agilent XDB-C18, 150 mm*20 mm 5um, fase movil A: H2O+TFA al 0,1 %: fase movil B: aCn, B al 40-100 %, caudal:30 ml/min) para dar N- (2-ciano-1-(1-hidroxi-7-yodo-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida en forma de un solido de color blanco (123 mg). RMN 1H: (500 MHz, DMSO-cfe): 8 9,10 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,91 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 99,2% a 220 nm y 99,3% a 254 nm; EM: m/z = 547 (M+1, IEN+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1.3-dihidro-benzorcir1.21oxaborol-7-carboxilato_____de
metilo
imagen80
A una solucion de diisopropilamina (39.4 g. 385 mmol) en THF (600 ml) se le anadio n-BuLi (2.5 M. 154 ml) a -10 °C durante 20 min. La mezcla se agito a -20 °C durante 1 h y se enfrio a -78 °C. Despues. se anadio 2-bromo-4-fluoro-1- metilbenceno (60 g. 308 mmol) a la solucion durante 30 min. Despues de agitarse durante 3 h. se anadio DMF (32.0 g. 431 mmol) a la mezcla durante 30 min a -78 °C y se agito durante 30 min adicionales. La mezcla se inactivo con agua (500 ml). se extrajo con EA (3 x 300 ml). se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (PE-EA. 50/1 hasta 20/1. v/v) para proporcionar el producto deseado (56.0 g. rendimiento del 84 %) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzaldel'ffdo (56.0 g. 0.25 mol) en t-BuOH (1000 ml) se le anadieron 2- metil-2-buteno (138 g. 1.77 mol). una solucion de NaClO2 (53.8 g. 0.506 mol) y NaH2PO4 (92.0 g. 0.759 mol) en agua (700 ml). La mezcla se agito a ta durante 30 min y despues se inactivo con HCl 1 N (75 ml) y se extrajo con EA (3 x 500 ml). La fase organica se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EP/AE. 5/1 hasta 2/1. v/v) para proporcionar el producto deseado (52.7 g. rendimiento del 90 %) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solucion de acido 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzoico (52.7 g. 0.226 mol) en DMF (1000 ml) se le anadio K2CO3 (78.9 g. 0.57 mol). y la mezcla se agito a ta durante 10 min antes de anadirse Mel (54.8 g. 0.45 mol). La reaccion se agito durante 1 h. se detuvo con HCl 1 N (50 ml). se diluyo con agua (500 ml) y se extrajo con EA (3 x 500 ml). La fase organica se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (30/1 hasta 10/1. v/v) para proporcionar el producto deseado (52.3 g. rendimiento del 94 %) en forma de un aceite incoloro.
SE disolvio MeONa (14.0 g. 253 mmol) en MeOH (50 ml) en DMF (500 ml). y despues se anadio K2CO3 (38.3 g. 274 mmol). Se agito durante 15 min y se anadio ester mefflico del acido 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzoico (52.3 g. 211 mmol) a la solucion a 0 °C. Despues. la mezcla de reaccion se calento a 100 °C y se agito durante una noche. Despues de enfriar a ta. se anadio EA (200 ml). se lavo con una solucion saturada de NaHCO3. se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (PE-EA. 10/1 hasta 4/1. v/v) para proporcionar el producto deseado (33.6 g. rendimiento del 62%) en forma de un aceite incoloro.
A una solucion de ester mefflico del acido 2-bromo-6-metoxi-3-metilbenzoico (33.6 g. 130 mmol) en CCl4 (500 l) se le anadieron NBS (24.5 g. 136 mmol) y BPO (1.61 g. 6.50 mmol). La reaccion se agito en atmosfera de N2 a 85 °C durante una noche. se enfrio hasta ta. se filtro y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EP/AE. 15/1 hasta 4/1. v/v) para dar 2 el producto deseado (34.4 g. 78.2 %) en forma de un solido de color blanco.
La mezcla de ester mefflico del acido 2-bromo-3-bromometil-6-metoxibenzoico (34.4 g. 101 mmol) y KOAc (15.0 g. 152 mmol) en DMF (600 ml) se agito durante 2 h a 80 °C. se enfrio hasta ta. se diluyo con agua (1000 ml) y se extrajo con EA (3*500 ml). La fase organica se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EP/AE. 10/1 hasta 5/1. v/v) para proporcionar el producto deseado (28.7 g. 90 %) en forma de un aceite incoloro.
A una solucion de ester mefflico del acido 3-acetoximetil-2-bromo-6-metoxibenzoico (28.7 g. 90.5 mmol) en 1.4- dioxano (600 ml) a ta se le anadieron bis(pinacolato)diboro (46.9 g. 181 mmol) y KOAc (38.6 g. 389 mmol). Despues de desgasificarse con N2. se anadio Pd(dppf)Ch (7.54 g. 9.05 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche a 110 °C en atmosfera de N2. se enfrio hasta ta y se filtro a traves de una capa de celite. La torta de filtro se lavo con EA (1000 ml). El filtrado se seco sobre Na2SO4. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice eluyendo con EP/AE (10/1 a 3/1. v/v) para dar el producto deseado (10.1 g. 31 %) en forma de un aceite incoloro.
Se anadio K2CO3 (7.71 g. 55.2 mmol) a una solucion de 3-(acetoximetil)-6-metoxi-2-(4.4.5.5-tetrametil- 1.3.2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (10.1 g. 27.6 mmol) en MeOH (200 ml). La mezcla se agito a ta durante una noche y se inactivo con la adicion de HCl 1 N. Se retiro MeOH de la mezcla al vacfo. La mezcla se extrajo EA (3*100 ml). se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EP/AE. 5/1 hasta 1/1. v/v) para proporcionar el producto deseado (6.58 g. rendimiento del 54 %) en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una mezcla en agitacion de AICI3 (78,2 g, 580 mmol) en DCM (1000 ml) a -20 °C se le anadio gota a gota una solucion de 1-hidroxi-6-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-7-carboxilato de metilo (6,58 g, 29,0 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta ta y se agito durante 16 h. Despues de la retirada de DCM al vado, el residuo se enfrio a 0 °C y se anadio agua (18 ml) muy lentamente. A esta mezcla de reaccion se le anadio EA (300 ml) y la capa organica separada se lavo con agua y salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (DCM-MeOH, 300/1 hasta 100/1, v/v) para proporcionar el producto deseado (1,81 g, rendimiento del 30,0%) en forma de un solido de color blanco.
A una mezcla de 1,6-dihidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-carboxilato de metilo (130 mg, 0,62 mmol) y K2CO3 (174 mg, 1,25 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le anadio gota a gota 1-bromo-propan-2-ona (141 mg, 0,998 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a 30 °C en atmosfera de N2 y se filtro a traves de una capa de celite. La torta de filtro se lavo con EA (200 ml). El filtrado se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por TLC prep. (DCM/MeOH, 300/1, v/v) para proporcionar el producto deseado (107 mg, rendimiento del 65,0 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 1-hidroxi-6-(2-oxopropoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-7-carboxilato de metilo (100 mg, 0,371 mmol) en MeOH (8 ml) se le burbujeo NH3 durante 20 min a -30 °C. Despues se anadieron KCN (61,6 mg, 0,928 mmol), NH4Cl (80,2 mg, 1,48 mmol) y NH3.H2O (1,50 ml). La mezcla de reaccion se agito durante una noche a 25 °C y se evaporo. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (45,0 mg, 42,1 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
A una solucion de acido 4-trifluorometoxibenzoico (64,5 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (79,2 mg, 0,61 mmol) en DMF (3 ml) se le anadio HATU (118 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agito durante 2 h a 35 °C. Despues, la solucion de 6-(2- amino-2-cianopropoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-carboxilato de metilo (45,0 mg, 0,152 mmol) en DMF (2 ml) se anadio gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a 35 °C en atmosfera de N2, se enfrio hasta ta, se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3*15 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto del fftulo 6-(2- ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][ 1,2]oxaborol-7-carboxilato de metilo (14,0 mg, 19%) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 mHz, MeOD-d4): 8 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,89 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 95,1% a 220 nm y 95,1% a 254 nm; EM: m/z = 479,2 (M+1, IEN+).
Ejemplo 52
N-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
imagen81
Una mezcla de 3-yodo-2,4-bis(metoximatoxi)benzaldelddo (1,00 g, 2,84 mmol), tributil(tiofen-2-il)estannano (1,16 g, 3,12 mmol) y Pd(PPh3)4 (164 mg, 0,14 mmol) se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno durante una noche en 1,4-dioxano (25 ml). La mezcla se enfrio a ta. Se anadio una solucion saturada de KF (20 ml). Y la mezcla se agito durante otros 30 min. El solido se retiro por filtracion y la capa organica se lavo con agua (3*50 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EP/AE = 5/1, v/v) para dar el producto deseado (869 mg, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solucion en agitacion de 2,4-bis(metoximatoxi)-3-(tiofen-2-il)benzaldelddo (4,50 g, 14,6 mmol) en THF (30 ml), se le anadio gota a gota HCl 6 N (30 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a ta durante 1,5 h y el producto se repartio en forma de un solido de color blanco. El solido se recogio por filtracion, se lavo con agua (5*30 ml), y se seco para dar el producto deseado (2,30 g, rendimiento del 59 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 2-hidroxi-4-(metoximatoxi)-3-(tiofen-2-il)benzaldelddo (500 mg, 1,89 mmol) y piridina (450 mg, 5,66 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio gota a gota Tf2O (800 mg, 2,83 mmol) a 0 °C. La reaccion se agito a ta durante 1,5 h y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice (EP/AE =40/1 hasta 5/1, v/v) para dar el producto deseado (400 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
La mezcla de trifluorometanosulfonato de 6-formil-3-(metoximatoxi)-2-(tiofen-2-il)fenilo (160 mg, 0,40 mmol), Pin2B2 (205 mg, 0,81 mmol) y KOAc (170 mg, 1,70 mmol) en THF (10 ml) se desgasifico por N2 durante 30 min y despues se anadio Pd(dppf)Ch (37 mg). La mezcla se hizo reaccionar en microondas a 100 °C durante 2 h. La reaccion se enfrio y el solido se retiro por filtracion. El disolvente se retiro para dar un residuo que se purifico por TLC prep.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(EP/AE= 3/1, v/v) para dar el producto deseado (45 mg, rendimiento del 30 %).
A una solucion de 4-(metoximatoxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(tiofen-2-il)benzaldel'ndo (65 mg, 0,17 mmol) en MeOH (5 ml) a 0 °C se le anadio NaBH4 (13 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agito a ta durante 30 min y se evaporo. Se anadieron gota a gota HCl acuoso (6N, 2 ml) y THF (1 ml) al residuo a 0 °C. La reaccion se calento a ta y se agito durante 30 min. La mezcla se diluyo con EA (10 ml), se lavo con agua a pH = 6, despues se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar un residuo. Se purifico por TLC prep. (EP/AE =3/1, v/v) para dar el producto deseado (14 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion en agitacion de 7-(tiofen-2-il)benzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (50,0 mg, 0,22 mmol) y K2CO3 (60 mg, 0,44 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio lentamente 1-bromo-2-propaona (50 mg, 0,37 mmol) y despues se agito a ta durante 12 h. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se concentro para dar un solido de color amarillo, que se purifico por TLC prep. (EP/AE =3/1, v/v) para dar el producto deseado (53 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un solido de color blanco.
La solucion de 1-(1-hidroxi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-propan-2-ona (53,0 mg, 0,18 mmol) en MeOH (10 ml) se enfrio a -30 °C y NH3 se burbujeo durante 0,5 h. La solucion anterior se anadio a una mezcla de KCN (36,0 mg, 0,54 mmol), NH4C (49,0 mg, 0,90 mmol) y NH3H2O (3 ml) a 0 °C. Se agito durante una noche a 25 °C, se concentro a presion reducida y se diluyo con EA (50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico por TLC prep. para dar el producto deseado (30 mg, rendimiento del 52 %).
A la solucion del acido 4-trifluorometoxibenzoico (23,0 mg, 0,11 mmol) en DMF (5,0 ml) se le anadieron HATU (43,0 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (33,0 mg, 0,26 mmol). Se agito a 35 °C durante 1 h. Despues, se anadio 2-amino-3-(1- hidroxi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (27,0 mg, 0,08 mmol). La mezcla se agito a 35 °C durante una noche. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por HPLC prep. para dar N-(2- ciano-1-(1-hidroxi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (28,0 mg, rendimiento del 65 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 8,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54-7,48 (m, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,54 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,79 (s, 3H) ppm. EM: m/z = 503 (M+1, IEN+).
Ejemplo 53
N-(2-ciano-1-(7-ciclopropoxi-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
imagen82
A la mezcla de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldel'ndo (30,4 g, 0,2mol), 1,4-dioxano (250 ml) y agua (100 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (37,38 g, 0,21mol) a 0 °C durante 30 min y se agito durante 2 h. Se anadio agua (400 ml) y los cristales precipitados se recogieron por filtracion. Los cristales se lavaron con agua (1000 ml) para dar el producto deseado (38,5 g, rendimiento del 83 %) en forma de un solido de color blanco.
A la mezcla de dfmero cloro(1,5-ciclooctadieno)iridio (I) (201 mg, 0,3 mmol) y carbonato sodico (3,18 g, 30 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se le anadieron 2-bromo-3-hidroxi-4-metoxibenzaldel'ndo (3,45 g, 15 mmol) y acetato de vinilo (5 ml). Se agito a 100 °C en un tubo cerrado hermeticamente en una atmosfera de argon durante 16 h. Despues de enfriarse hasta ta, la mezcla se filtro y el disolvente se retiro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE:EA=5:1 como eluyente para dar el producto deseado (1,62 g, rendimiento del 42,2 %) en forma de un solido de color amarillo paja.
Una solucion de acido tricloroacetico (4,09 g, 25 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se le anadio a una solucion enfriada de Et2Zn 1,0 M (25 ml, 25 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) a -45 °C. La solucion se calento a 0 °C y se agito durante 20 min. Se anadio yoduro de metileno (6,7 g, 25 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito a 0 °C durante otros 10 min. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion de 2-bromo-4-metoxi-3- (viniloxObenzaldehndo (2,57 g, 10 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) y tolueno (5 ml). Se agito a ta durante 16 h, se diluyo con HCl 1 N y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE:EA=5:1 como eluyente para dar el producto deseado (1,68 g, rendimiento del 62,2 %) en forma de un aceite de color pardo.
A una solucion de 2-bromo-3-ciclopropoxi-4-metoxibenzaldel'ndo (3,58 g, 13,26 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil- 2,2'- bi(1,3,2-dioxaborinano) (11,99 g, 53 mmol) y KOAc (12,99 g, 0,133mol) en 1,4-dioxano (100 ml) se le anadio PdCl2(dppf)2 (970 mg, 1,33 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C en una atmosfera de argon durante una noche. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando PE:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
EA =5:1 como eluyente para dar el producto deseado (en bruto) (3,4 g) en forma de un solido de color amarillo. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una solucion de 3-ciclopropoxi-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-4-metoxi benzaldetndo (3,4 g, 11,18 mmol, en bruto) en THF (50 ml) se le anadio NaBH4 (850 mg, 22,37 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h, y despues se anadio lentamente HCl 3 N hasta pH = 1. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (813 mg, rendimiento del 28 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 7-ciclopropoxi-6-metoxibenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (110 mg, 0,5 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se le anadio tribromuro de boro (3 M en diclorometano, 200 pl, 0,6 mmol) en una atmosfera de argon a - 70 °C. Despues de completarse la adicion, la mezcla se calento gradualmente hasta 0 °C y se agito durante 30 min. Se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (24 mg, rendimiento del 23,3 %) en forma de un solido de color pardo.
A una solucion de 7-ciclopropoxibenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (60 mg, 0,29 mmol) y K2CO3 (121 mg, 0,87 mmol) en acetona (30 ml) se le anadio bromoacetona (80 mg, 0,58 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 5h. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (18 mg, rendimiento del 23,7%) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 1-(7-ciclopropoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (38 mg, 0,145 mmol), NH4Cl (15 mg, 0,29 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 1 ml) en MeOH (2 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (18 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 5 h. Se anadio DCM (30 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida. El residuo se lavo con THF, y la solucion de THF se evaporo para dar el producto deseado (en bruto) en forma de un solido de color blanco (40 mg). Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (30 mg, 0,145 mmol), HATU (110 mg, 0,29 mmol) y DIPEA (37 mg, 0,29 mmol) en DMF (4 ml) se agito a ta durante 30 min antes de anadirse 2-amino-3-(7-ciclopropoxi-1-hidroxi-1,3- dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metil propanonitrilo (40 mg, en bruto, 0,145 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche y se evaporo. Se purifico por HPLC prep. para dar W-(2-ciano-1-(7-ciclopropoxi-1- hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (10,6 mg, rendimiento del 15,3 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 9,08 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,54-4,55 (m, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 0,72-0,70 (m, 2H), 0,45-0,42 (m, 2H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100% a 254 nm; EM: m/z = 477,2 (M+1, IEN+).
Ejemplo 54
N-(1-(7-cloro-1-hidroxi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaboro1-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
imagen83
A una solucion de 2,4-dihidroxibenzaldetndo (4,14 g, 30 mmol) y cianoborohidruro sodico (5,67 g, 90 mmol) en 80 ml de THF se le anadio naranja de metilo como un indicador dando la solucion un color amarillo. Se anadio lentamente una solucion acuosa HCl 1 N (90 ml) al sistema de reaccion manteniendo la solucion de color naranja. La mezcla se agito durante 3 h a ta. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con Et2O tres veces. Despues de retirar el disolvente, el producto (3,7 g, rendimiento del 99 %) se obtuvo en forma de un solido de color blanco.
Se anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (11,4 ml, 125 mmol) a DMF (50 ml) agitandose a 0°C en un matraz de fondo redondo en atmosfera de N2 durante 30 min. Despues, la mezcla se transfirio mediante una canula a una solucion de 4-metilbenceno-1,3-diol (6,2 g, 50 mmol) en DMF (20 ml) agitandose a 0 °C en un matraz de fondo redondo en atmosfera de N2. La mezcla se calento lentamente hasta ta y se agito durante una noche. La mezcla se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (150 ml*3). Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=3:1 para dar el producto deseado (2,37 g, rendimiento del 31%) en forma de un solido de color blanco.
Una solucion de 2,4-dihidroxi-5-metilbenzaldel'ndo (2,28 g, 15 mmol), NaHCO3 (2,52 g, 30 mmol) y KI (498 mg, 3 mmol) en MeCN (40 ml) se calento lentamente a 60 °C. En este momento, se anadio BnBr (2,82 g, 16,5 mmol). La mezcla se calento a 80 °C y se agito durante una noche. Despues, la mezcla se enfrio hasta ta y se evaporo. El
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
residuo se inactivo HCl ac. al 10 % a pH=6 y se extrajo con EA (150 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=8:1 para dar el producto deseado (2,3 g, rendimiento del 63%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldel'ffdo (1,94 g, 8,0 mmol) y Et3N (4,04 g, 40 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de Tf2O (4,96 g, 17,6 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (50 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=10:1 para dar el producto deseado (2,83 g, rendimiento del 76%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de trifluorometanosulfonato de 5-(benciloxi)-2-formil-4-metilfenilo (1,2 g, 3,2 mmol), 5,5,5',5'- tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (2,46 g, 9,6 mmol) y kOac (1,57 g, 16 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) se le anadio PdCh(dppf)2 (234 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C en una atmosfera de argon durante una noche. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=4:1 para dar el producto deseado (1,05 g, en bruto) en forma de un solido de color amarillo. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5-metilbenzaldel'ffdo en bruto (1,05 g, 3,1 mmol) en THF (20 ml) se le anadio NaBH4 (236 mg, 6,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h, y despues se le anadio lentamente HCl 3 N a pH=2. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche y se evaporo. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (500 mg, rendimiento del 61 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco.
La solucion de 6-(benciloxi)-5-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (500 mg, 1,48 mmol) en MeOH (30 ml) se hidrogeno usando Pd al 10%/C (50 mg) como catalizador a presion atmosferica a 40 °C durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=2:1 para dar el producto deseado (295 mg, rendimiento del 91%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 5-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (295 mg, 1,8 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio NCS (360 mg, 2,7 mmol). La mezcla se agito a 30 °C durante una noche. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (208 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 7-cloro-5-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (208 mg, 1,05 mmol) y K2CO3 (290 mg, 2,1 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio bromoacetona (173 mg, 1,26 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (200 mg, rendimiento del 75%) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 1-(7-cloro-1-hidroxi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (100 mg, 0,39 mmol), NH4Cl (42 mg, 0,78 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 2 ml) en MeOH (2 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (48 mg, 0,97 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 5 h. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida. El residuo se extrajo con THF, y la solucion de THF se concentro para dar el producto deseado en bruto en forma de un solido de color blanco (110 mg). Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM: m/z = 281,1 (M+1, IEN+).
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (120 mg, 0,58 mmol), Se agitaron HATU (296 mg, 0,78 mmol) y DIPEA (151 mg, 1,17 mmol) en DMF (5 ml) a ta durante 30 min antes de anadirse 2-amino-3-(7-cloro-1-hidroxi-5- metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (110 mg, en bruto, 0,39 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifico por HPLC prep. para dar A/-(1-(7-cloro-1-hidroxi-5-metil-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-ciano propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (35 mg, rendimiento del 19% en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 9,12 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,94 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 99,1% a 214 nm y 100 % a 254 nm; EM: m/z = 469,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 55
N-(2-Ciano-1-(1-hidroxi-4,7-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
imagen84
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una solucion de 5-metilbenceno-1,3-diol (8,0 g, 65 mmol) y DIPEA (48 ml, 325 mmol) en DCM (250 ml) se le anadio gota a gota clorometil etil eter (15 ml, 163 mmol) a ta y se agito durante una noche. Se anadio agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (13,0 g, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite incoloro.
A una solucion de 1,3-bis(etoximatoxi)-5-metilbenceno (13,0 g, 54 mmol) en THF (200 ml) a 0 °C en nitrogeno se le anadio gota a gota n-BuLi (23,8 ml de una solucion 2,5M en hexano, 60 mmol). La suspension resultante se calento a 18 °C y se agito lentamente a esta temperatura durante 1,5h, y despues se trato con DMF seca (5 ml, 65 mmol). La mezcla resultante se vertio en agua (100 ml) y se extrajo con eter diefflico (3 x 100 ml). Despues, las fases organicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=5:1 para dar el producto deseado (10,5 g, rendimiento del 72 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
A una solucion de 2,6-bis(etoximatoxi)-4-metilbenzaldel'ffdo (10,5 g, 39 mmol) en THF (120 ml) se le anadio HCl 4 N en 1,4-dioxano (40 ml). Despues, la mezcla se agito durante una noche a ta. Despues de retirar el disolvente, el residuo se purifico por Combiflash para dar el producto deseado (2,9 g, rendimiento del 50 %) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 2,6-dihidroxi-4-metilbenzaldel'ffdo (2,9 g, 19 mmol) y cianoborohidruro sodico (3,6 g, 57 mmol) en 80 ml de THF se le anadio naranja de metilo como un indicador dando la solucion un color amarillo. Se anadio lentamente una solucion acuosa 1 N de HCl (57 ml) al sistema de reaccion manteniendo el color de naranja. La mezcla se agito durante 3 h a ta. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con Et2O tres veces. Despues de retirar el disolvente, el residuo se purifico por Combiflash para dar el producto deseado (1,0 g, rendimiento del 40 %) en forma de un solido de color blanco.
Se anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (1,6 ml, 18 mmol) a DMF (7 ml) agitandose a 0 °C en un matraz de fondo redondo en atmosfera de N2 durante 30 min. Despues, la mezcla se transfirio mediante una canula a una solucion de 2,5-dimetilbenceno-1,3-diol (1,0 g, 7 mmol) en DMF (10 ml) agitandose a 0 °C en un matraz de fondo redondo en atmosfera de N2. La mezcla se calento lentamente hasta ta y se agito durante una noche. La mezcla se vertio en agua enfriada con hielo. El solido se precipito despues de 10 h. La mezcla se filtro para dar el producto deseado (1,2 g, rendimiento del 60 %) en forma de un solido de color blanco.
Una solucion de 2,4-dihidroxi-3,6-dimetilbenzaldel'ffdo (1,2 g, 7 mmol), NaHCO3 (1,82 g, 21 mmol) y KI (240 mg, 1,4 mmol) en MeCN (40 ml) se calento lentamente a 60 °C. En este momento, se anadio BnBr (1,36 g, 8 mmol). La mezcla se calento a 80 °C y se agito durante una noche. Despues, la mezcla se enfrio hasta ta, se filtro y se evaporo. El residuo se mezclo con agua (20 ml) y se extrajo con EA (50 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=10:1 para dar el producto deseado (1,48 g, rendimiento del 80 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-hidroxi-3,6-dimetilbenzaldel'ffdo (1,48 g, 5,7 mmol) y Et3N (2,92 g, 29 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de Tf2O (3,59 g, 12,7 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (50 ml*2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (515 mg, rendimiento del 23%) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de trifluorometanosulfonato 3-(benciloxi)-6-formil-2,5-dimetilfenilo (515 mg, 1,33 mmol), 5,5,5',5'- tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (896 mg, 3,98 mmol) y KOAc (650 mg, 6,63 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le anadio PdCh(dppf)2 (108 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C en una atmosfera de argon durante una noche. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=6:1 para dar el producto deseado (320 mg, en bruto) en forma de un solido de color amarillo. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3,6-dimetilbenzaldel'ffdo en bruto (320 mg, 0,9 mmol) en THF (15 ml) se le anadio NaBH4 (68 mg, 1,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h, y despues se le anadio lentamente HCl 3 N a pH=2. La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por Combiflash para dar el producto deseado (190 mg, rendimiento del 53 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco.
La solucion de 6-(benciloxi)-4,7-dimetilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (190 mg, 0,71 mmol) en MeOH (30 ml) se hidrogeno usando Pd al 10%/C (20 mg) como catalizador a presion atmosferica a 40 °C durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a la presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (115 mg, rendimiento del 91%) en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de 4,7-dimetilbenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (115 mg, 0,65 mmol) y K2CO3 (178 mg, 1,29 mmol) en acetona (20 ml) se le anadio bromoacetona (106 mg, 0,78 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (75 mg, rendimiento del 50%) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 1-(1-hidroxi-4,7-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (75 mg, 0,32 mmol), NH4Cl (34 mg, 0,64 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 2 ml) en MeOH (2 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (31 mg, 0,64 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 5 h. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida. El residuo se lavo con THF y la solucion de THF se concentro para dar el producto deseado (en bruto) en forma de un solido de color blanco (120 mg). Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (99 mg, 0,48 mmol), HATU (182 mg, 0,48 mmol) y DIPEA (1124 mg, 0,96 mmol) en DMF (2 ml) se agito a ta durante 30 min antes de anadirse 2-amino-3-(1-hidroxi-4,7-dimetil-1,3- dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo (120 mg, en bruto, 0,32 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifico por HPLC prep. para dar A/-(2-ciano-1-(1-hidroxi-4,7-dimetil-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propa n-2-il)-4-(trifluoro-metoxi)benzamida (20 mg, rendimiento del 14% en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. RmN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 9,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,84 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100% a 214 nm y 100 % a 254 nm; EM: m/z = 449,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 56
N-(1-(7-cloro-1-hidroxi-4-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
imagen85
A una solucion de benceno-1,3,5-triol (12,0 g, 95,24 mmol) y K2CO3 (26,3 g, 190,48 mmol) en DMF (150 ml) a 0 °C se le anadio lentamente CH3I (13,6 g, 95,24 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 3 h. Se anadio EA (500 ml) y la mezcla se lavo con agua (100 ml*3). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a la presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (5,33 g, rendimiento del 40%) en forma de un solido de color blanco.
Se anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (9,1 ml, 95,18 mmol) a DMF (20 ml) agitandose a 0 °C en un matraz de fondo redondo en atmosfera de N2 durante 30 min y despues, se anadio lentamente la solucion de 5-metoxibenceno- 1,3-diol (5,33 g, 38,07 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 3 h a ta. La solucion se vertio en agua enfriada con hielo (500 ml) y se agito durante 1 h, y la solucion se dejo en reposo durante una noche. El precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco para dar el producto deseado (3,84 g, rendimiento del 60 %) en forma de un solido de color amarillo.
Una mezcla de 2,4-dihidroxi-6-metoxibenzaldel'ndo (3,84 g, 22,86 mmol), NaHCO3 (5,76 g, 68,57 mmol) y KI (759 mg, 4,57 mmol) en MeCN (60 ml) se calento lentamente a 60 °C. En este momento, bencilo bromuro (3,0 ml, 25,15 mmol) se anadio y la mezcla se calento a 80 °C y se agito durante una noche. Despues, la mezcla se enfrio hasta ta, se filtro y el disolvente se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=10:1 para dar el producto deseado (4,78 g, rendimiento del 81%) en forma de un solido de color amarillo.
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-hidroxi-6-metoxibenzaldel'ndo (4,78 g, 18,53 mmol) y Et3N (7,45 ml, 55,59 mmol) en DCM (100 ml) se le anadio lentamente Tf2O (7,8 ml, 46,33 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a ta. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EA (150 ml*3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=10:1 para dar el producto deseado (4,5 g, rendimiento del 62 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 5-(benciloxi)-2-formil-3-metoxifenilo (4,5 g, 11,54 mmol), KOAc (5,65 g, 57,7 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (5,2 g, 23,08 mmol) y PdCh(dppf)2 (844 mg, 1,154 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml) se agito a 100 °C durante 16h en una atmosfera de nitrogeno. Despues, la mezcla se enfrio hasta ta, se filtro y el disolvente se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con PE: EA=10:1 para dar el producto deseado (2,4 g, rendimiento del 58 %) en forma de un aceite de color amarillo. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de 4-(benciloxi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metoxibenzaldel'ffdo (2,4 g, 6,78 mmol) en THF (100 ml) se le anadio NaBH4 (515 mg, 13,56 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h, y despues se anadio lentamente HCl (10,0 ml, 6N) en un bano de hielo. La mezcla se agito durante 16h a ta y se evaporo. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (1,23 g, rendimiento del 67%) en forma de un solido de color blanco.
Una solucion de 6-(benciloxi)-4-metoxibenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (1,23 g, 4,56 mmol) en MeOH (25 ml) y EA (25 ml) se hidrogeno usando Pd al 10%/C (123 mg) como catalizador a presion atmosferica durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion sobre Celite y el disolvente se evaporo a la presion reducida. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (492 mg, rendimiento del 60 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Una mezcla de 4-metoxibenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (200 mg, 1,11 mmol) y NCS (163 mg, 1,22 mmol) en DMF (3 ml) se agito durante 5h a 60 °C. La mezcla se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (130 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 7-cloro-4-metoxibenzo[c][1,2]oxaborol-1,6(3H)-diol (130 mg, 0,607 mmol), 1-bromopropan-2-ona (166 mg, 1,214 mmol) y K2CO3 (251 mg, 1,821 mmol) en acetona (20 ml) se agito durante 2 h a 60 °C. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (80 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un solido de color blanco.
Una mezcla de 1-(7-cloro-1-hidroxi-4-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)propan-2-ona (80 mg, 0,296 mmol), NH4Cl (32 mg, 0,593 mmol) y amoniaco (7 N en metanol, 1 ml) en MeOH (5 ml) se agito a ta durante 20 min antes de la adicion de NaCN (30 mg, 0,593 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se anadio DCM (50 ml) y el disolvente se retiro a la presion reducida a ta. El residuo se mezclo con THF y se filtro. El filtrado se retiro para dar el producto deseado (en bruto) (120 mg) en forma de un aceite de color amarillo. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Una solucion de acido 4-(trifluorometoxi)benzoico (122,0 mg, 0,592 mmol), DIPEA (0,2 ml, 0,888 mmol) y HATU (225 mg, 0,592 mmol) en DMF (3 ml) se agito a ta durante 10 min, despues se anadio 2-amino-3-(7-cloro-1-hidroxi-4- metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-metilpropanonitrilo en bruto (120 mg, 0,296 mmol) DMF (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se purifico por HPLC prep. para dar A/-(1-(7-cloro-1-hidroxi-4- metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (8 mg, rendimiento del 6 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMsO-cfe) 8 9,17 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,83 (d, 2H), 4,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,87 (s, 3H) ppm; Pureza de HPLC: 100,0% a 214 nm y 100,0% a 254 nm; EM: m/z = 485,1 (M+1, IEN+).
Ejemplo 57
(S)-N-(1-(7-cloro-1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c1[1,21oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
benzamida
HO
8
o’
V
a y i N—
c
.,K ,0 y r
V1 N
I
F
El enantiomero quiral del tffulo anterior se obtuvo a partir de su mezcla racemica en el Ejemplo 42 (1,9 g) usando cromatograffa quiral de fluidos supercriticos (SFC, columna: Chiralpak AD-H, 250 x 30 mm d.i.; metanol al 35 %/CO2; caudal: 62 g/min; cantidad de inyeccion: 50 mg/inyeccion). El disolvente las fracciones de pico 1 de cromatograffa quiral deseadas se retiro y despues se liofilizo para dar el enantiomero deseado (740 mg, rendimiento del 78%) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 9,10 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,86 (s, 3H) ppm. EM: m/z = 469 (M+1). Pureza de HPLC: 98,9% a 214 nm y 96,3% a 254 nm. Pureza de HPLC quiral: 99,4 % a 230 nm.
Ensayo de migracion de larvas in vitro usando Haemonchus contortus
El ensayo de migracion de larvas (EML), un ensayo de deteccion selectiva de farmacos llevado a cabo en placas de microtitulacion de 96 pocillos que discrimina entre nematodos parasitos moviles y no moviles de la familia Trichostrongylidae, se ha descrito anteriormente (Gonzalez y col., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14,4037-4043, White y col., 2007, Vet. Parasitol. 146, 58-65). Brevemente, se diluyen larvas infecciosas en el tercer estadio (L3) del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
gusano poste del peluquero (Haemonchus contortus) obtenidas a partir de la propagacion monospedfica en ovejas o cabras, en tampon M9 (por litro, 6 g de Na2HPO4, 3 g de KH2PO4, 5 g de NaCI, 250 mg de MgSO4-7H2O, pH ajustado a 7,0) y se alicuotaron en pocillos de una placa de microtitulacion para obtener aproximadamente 25 larvas por pocillo. Para las pruebas de una sola concentracion, los compuestos experimentales se formulan en dimetilsulfoxido a una concentracion de 10 milimolar (mM) y se anaden a pocillos de placa de microtitulacion para conseguir una concentracion de compuesto de 100 micromolar (pM). Para determinar los valores de CE50 (concentracion eficaz al 50 %), las diluciones al doble se realizan en tampon M9 y se anaden a placas de microtitulacion para producir un intervalo de concentracion de 100-1.563 pM. Las placas se cubren y se incuban a 27-28 °C y> 75 % de humedad relativa durante 24 horas. A continuacion, los contenidos se transfieren a los respectivos pocillos superiores de una placa de malla de nailon Multiscreen™ (Millipore) de 96 pocillos que contiene 2 % de agarosa de bajo punto de fusion que superpone el tamiz de malla de nalon de 60 micrometros. Las placas de barrera superiores se insertan en bandejas inferiores de 96 pocillos que contienen de 150 microlitros (pl) de solucion atrayente por pocillo (por litro, 62,5 ml de concentrado tampon ruminal rico en sal, 3 ml de acido acetico glacial, 0,75 ml de acido propionico, 0,25 ml de acido butmco, ajustado a pH 6,5). Las placas se incuban a 27-28 °C y > 75% de humedad relativa durante 24 horas, en cuyo momento las larvas moviles (viables) son capaces de emigrar hacia abajo a traves de la barrera de la malla de agarosa-nailon en la solucion atrayente, mientras que las larvas no moviles (muertas o paralizadas) permanecen en los pocillos superiores. El contenido de los pocillos superiores e inferiores se tine con 10-20 pl de una solucion de yodo 0,1 N y se visualiza bajo un microscopio estereoscopico. El porcentaje de inhibicion de la migracion se calcula como una fraccion de las larvas que permanecen en los pocillos superiores al numero total de larvas en los pocillos superiores e inferiores respectivos y se ajustan a la migracion de control negativo usando el procedimiento de Schneider-Orelli (Schneider-Orelli, O., 1947. Entomoligisches Praktikum. H.R. Sauerlander, Aarau, Suiza).
Los compuestos de los siguientes ejemplos muestran una actividad (inhibicion de la migracion) > 50% cuando se evaluaron en este ensayo a una concentracion de no mas de 100 pM: 1, 1a, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a, 7, 8, 9 10, 13, 15, 16, 17, 17a, 18, 21,21a, 22, 22a, 23, 24, 25 26, 27, 28, 33, 36, 37, 37a, 38, 38a, 39, 42, 43. 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56 y 57.
Prueba antihelmintica in vivo en jerbos
Los experimentos in vivo se llevan a cabo usando ligeras modificaciones de los procedimientos descritos previamente para la coinfeccion de jerbos con larvas en tercer estadio de los nematodos parasitos de rumiantes H. contortus y Trichostrongylus colubriformis (Conder y col., 1991, Parasitol. 77, 621-623 y White y col., 2007, Vet. Parasitol. 146, 58-65). Brevemente, se infectan jerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus) inmunosuprimidos por sonda oral con aproximadamente 1.500 larvas de una cepa de H. contortus resistente a tres farmacos (resistente a lactonas macrodclicas, bencimidazoles, levamisol) y una cepa aislada de campo resistente al benzimidazol de T. colubriformis. Se usa un mmimo de cinco (n = 5) jerbos para cada compuesto y/o en cada concentracion. Una semana despues, los compuestos de ensayo experimentales se formulan en una solucion de polietilenglicol 300, propilenglicol y agua y se administran a los jerbos infectados con nematodos mediante sonda oral y/o inyeccion subcutanea a una dosis maxima de 100 mg/kg de peso corporal. Aproximadamente 72 horas despues del tratamiento, se sacrifica a los jerbos y se extraen secciones del tracto gastrointestinal (estomago e intestino delgado) y se procesan por separado. Las muestras de tejido se maceran y se empapan en 10 ml de solucion salina fisiologica a 37 °C durante aproximadamente 2 horas, seguido de la adicion de 3 ml de una solucion de yodo 1 N para matar y tenir los nematodos. Una submuestra volumetrica del 25 % de cada solucion se transfiere a una placa de Petri y se cuentan los nematodos bajo un microscopio estereoscopico. La carga total de nematodos en cada organo, por animal, se determina multiplicando el numero medio de nematodos contados de cada submuestra por un factor de cuatro. La eficacia (% de reduccion en la carga de nematodos) contra cada especie de nematodo se calcula usando la siguiente formula:
% de Eficacia = (GM n.° de nematodos de control no tratados - GM n.° de nematodos tratados) x 100
GM n.° de nematodos de control no tratados
en la que GM indica la media geometrica.
Los compuestos en los siguientes ejemplos muestran una eficacia > 80 % frente a H. contortus cuando se analizan en este ensayo a una dosis de no mas de 25 mg/kg: 1, 1a, 2, 3, 3a, 4, 4a, 5a, 6, 7, 8, 9, 13, 16, 17, 18, 21,23, 28, 38a, 42, 43, 45, 52, 53, 55 y 57.
Los compuestos en los siguientes ejemplos muestran una eficacia > 80 % frente a T. colubriformis cuando se analizan en este ensayo a una dosis de no mas de 25 mg/kg: 1, 1a, 2, 2a, 3, 3a, 4,4a, 5a, 6, 6a, 7, 8, 9, 16, 17, 17a, 18, 21,23, 25, 27, 38, 42, 43, 44, 45 y 57.
Actividad de los compuestos contra infecciones gastrointestinales de nematodos en ovejas
Se realizan estudios para evaluar la actividad antihelmmtica de compuestos, cuando se administran mediante pocion oral o inyeccion subcutanea, contra las infecciones de nematodos gastrointestinales de rumiantes en ovejas. En animales adultos jovenes (de aproximadamente 20-45 kg) libres de infeccion por nematodos endogenos se inoculan 5 larvas infecciosas en el tercer estadio de Haemonchus contortus y/o Trichostrongylus colubriformis y/oTeladorsagia circumcincta y/o Cooperia curticeu, segun W.A.A.V.P. Grnas (Wood, I.B., N.K. Amaral, K. Bairden, y col., 1995. Vet. Parasitol. 58: 181-213). Basandose en los recuentos de huevos previos al tratamiento, se asignan las ovejas a grupos de control negativo y de animales tratados, generalmente por lo menos tres (n = 3) animales por grupo. Los compuestos se disuelven en un vehmulo adecuado (por ejemplo, una solucion basada en polietilenglicol-300 mas 10 propilenglicol o una solucion basada en Cremphor), se esterilizaron por filtracion segun corresponda (para inyeccion subcutanea) y se administraron a animales infectados el dfa 0 para alcanzar una dosis puntual no mayor que 6 mg/kg de peso corporal (< 6 mg/kg de peso corporal). Entre el dfa 5 y el dfa 18 despues del tratamiento, se sacrifica a los animales y las secciones seleccionadas del tracto gastrointestinal (abomaso e intestino delgado) se procesan utilizando tecnicas rutinarias (ligadura del abomaso y el intestino delgado seguida de eliminacion, aclarado con agua 15 con extraccion manual simultanea de los revestimientos de organos, seguido de tamizado para separar y aislar los nematodos). Los contenidos de los organos de cada animal se ajustan a un volumen equivalente con agua. Las muestras se agitan y se retira una submuestra de 400 ml. Se separan tres almuotas separadas de 40 ml de la submuestra (tasa de muestreo del 3,3 %), se tinen con yodo 0,1 N y los nematodos se visualizan y se enumeran bajo un microscopio estereoscopico. Los grupos de control infectados no tratados se usan para comparacion con las 20 ovejas que reciben tratamientos con el fin de calcular la eficacia (media geometrica en % de reduccion en la carga de nematodos para cada especie).
Tabla 1: Los siguientes compuestos presentan una reduccion > 50 % (media geometrica) de la carga de nematodos
en una dosis puntual de < 6 mg/kg de peso corporal.
Especie con abomaso Especie con intestino delgado
Via
H. contortus T. circumcincta T. colubriformis C. curticei
Pocion oral
1, 17, 18, 57 1, 17 1, 17, 18 1, 57
Inyeccion subcutanea
1, 2, 3, 4, 5, 6, 36, 38, 57 1, 2, 3, 4, 5, 6, 36, 38 1, 2, 3, 4, 5, 6, 36, 38 1, 2, 3, 4, 5, 6, 36, 38, 57
25 Actividad del compuesto del Ejemplo 1 contra infecciones experimentales de anquilostoma en perros
La actividad antihelmmtica del compuesto del Ejemplo 1, cuando se administra por via oral a una dosis puntual no superior a 25 mg/kg de peso corporal, se evalua contra infecciones experimentales de los anquilostomas Ancylostoma caninum y Uncinaria stenocephala en perros. Se inocula a cuatro (4) perros beagle de buena salud larvas infecciosas en tercer estadio de cada especie de anquilostoma, segun W.A.A.V.P. Grnas (Jacobs, D.E., A. 30 Arakawa, C.H. Courtney, y col., 1994. Vet. Parasitol. 52: 179-202) a fin de proporcionar tiempo suficiente para el desarrollo de la permeabilidad total. Los recuentos de huevos fecales se realizan dos veces antes del tratamiento (dfa -2 y dfa -1). El dfa 0, el artmulo de prueba (activo tecnico disuelto en 55-65 % de polietilenglicol-300, 25-35 % de propilenglicol y 10-20 % de agua) se administra a los cuatro perros a traves de un tubo de alimentacion esofagica. Los recuentos de huevos fecales se realizan despues del tratamiento los dfas 3, 5 y 7. El promedio de dos recuentos 35 de huevos fecales antes del tratamiento se utiliza para comparar los recuentos de huevos posteriores al tratamiento con el fin de calcular la eficacia (reduccion de la media geometrica en % en el recuento de huevos fecales) frente a cada especie de anquilostoma.
Ejemplo 1: el tratamiento del compuesto produce una reduccion de > 50 % de los recuentos de huevos fecales de A. caninum el dfa 3 y una reduccion de > 50 % en el recuento de huevos fecales de U. stenocephala el dfa 5. El 40 tratamiento con el compuesto es bien tolerado por todos los perros.
La actividad en los ensayos anteriores demuestra que los compuestos de la invencion son utiles para controlar infestaciones de endoparasitos.
Actividad de los compuestos contra infecciones gastrointestinales de nematodos en ganado vacuno
Se usan los compuestos de los Ejemplos 1,2, 3, 4 y 6. Se realizan estudios para evaluar la actividad antihelmmtica 45 de los compuestos, cuando se administra mediante inyeccion subcutanea, contra las infecciones de nematodos gastrointestinales naturales en ganado vacuno. Se obtienen ganado vacuno adultos jovenes (de aproximadamente 65-230 kg, n=6 por grupo) infectado de forma natural con diversas especies de nematodos gastrointestinales de proveedores comerciales. Basandose en los recuentos y especiacion de huevos fecales previos al tratamiento, se asignan los animales a los grupos de control negativo y de animales tratados con el compuesto experimental, 50 usando seis (n = 6) animales por grupo. Los compuestos se disuelven en un vehmulo adecuado (por ejemplo, una solucion basada en polietilenglicol-300 mas propilenglicol), se esterilizaron por filtracion y se administraron a
animales infectados el d^a 0 para alcanzar una dosis puntual de < 10 mg/kg de peso corporal.
Entre el dfa 14 y el dfa 18 despues del tratamiento, se sacrifica a los animales y el sistema digestivo se separa en diferentes segmentos anatomicos: abomaso, intestino delgado e intestino grueso (ciego y colon). El contenido de estos tres organos se recoge en total y la mucosa de cada porcion del sistema se lava y los lavados se anaden a los 5 contenidos asociados. Se obtienen alfcuotas y se fijan en formalina al 10 % para una inspeccion posterior, enumeracion y especiacion de nematodos parasitos. El abomaso se empapa durante la noche en agua de acuerdo con la metodologfa descrita por Wood, I.B.; Amaral, N.K.; Bairden,K.; World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (W.A.A.V.P.), segunda edicion de las grnas para evaluar la eficacia de los antihelmmticos en rumiantes (bovinos, ovinos, caprinos), Veterinary Parasitology, 1995. v.58, pag. 181-213, y Vercruysse y col. (2001), 10 y se recogen los lfquidos de remojo en total, a partir de los cuales se fijan partes alfcuotas en formalina para su inspeccion, enumeracion y especiacion de nematodos parasitos. Los intestinos delgado y grueso se empapan durante 4 horas, fijandose las alfcuotas en formalina como se requiere para la inspeccion, enumeracion y especificacion de nematodos parasitarios. La recogida, recuento y especiacion de los parasitos presentes se realiza mediante metodologfas de Levine, N.D., Nematode parasites of domestic animals and of man, Burgess, Minneapolis, 15 1968, pag. 600; Costa, A.J., Diagnostico laboratorial em Parasitologia, I. Helmintologia. FCAV-UNESP, Jaboticabal-
SP, 1982, pag. 89; Ueno, H.; Gongalves, P.C., Manual para diagnostico das helmintoses de Ruminantes, Japio. JICA, 4 ed., 1998, pag. 166.
El tratamiento con los compuestos produjo > 50% de eficacia (reduccion) de una o mas de las siguientes especies de nematodos adultos presentes en el ganado en el momento del tratamiento: Haemonchus placei, Ostertagia 20 osteragi, Cooperia punctata, Oesphagostomum radiatum, Nematodirus helvetianus y Bunostonum phlebotomum.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Un compuesto de formula I:
    imagen1
    en la que R1 es ciano o carbamoflo;
    R2 es hidrogeno; halo; alquilo C1-C3; alquilo C1-C3 sustituido de 1 a 3 veces con halo; alcoxi C1-C3; alcoxi C1-C3 sustituido de 1 a 3 veces con halo; ciclopropilo; ciclopropoxi; fenoxi; fenilo; tienilo; furilo; amino; aminometilo; dimetilamino; ciano; acetilamino; metoxicarbonilo; -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3; o -O(CH2)2-R4; en la que R4 es metoxi, amino o -NH-C(O)-O-C(CH3)3;
    R3 es ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o pentafluoro-sulfanilo;
    R5 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o aminometilo; y R6 es hidrogeno, halo, alquilo C1-C3 o trifluorometilo;
    o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 o una sal del mismo, de formula Ib:
    imagen2
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2 o una sal del mismo, en el que R2 es bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1 o una sal del mismo, siendo
    W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
    W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-5-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-ciano-1-(5-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
    W-(1-(7-cloro-5-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-ciano-1-(5,7-dicloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    W-(1-(5-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
    W-(1-(4-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
    W-(1-(7-cloro-4,5-difluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
    (trifluorometoxi)benzamida;
    W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-ciano-1-(4,7-dicloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    W-(2-dano-1-(7-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)benzamida;
    W-(1-(7-doro-4-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-(2,2,2-tnfluoroetil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    2-(6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-iloxi) etilcarbamato de terc-butilo;
    W-(1-(7-(2-aminoetoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(1-amino-3-(7-(2-aminoetoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metiM-oxopropan-2-il)-4-
    (trifluorometoxi)benzamida;
    W-(2-dano-1-(7-dano-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)benzamida;
    W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-fenoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
    W-(1-(4-(aminometil)-1-hidroxM,3-dihidrobenzo[cj[1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(1-amino-3-(4-(aminometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metiM-oxopropan-2-il)-4-
    (trifluorometoxi)benzamida;
    W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)benzamida;
    W-(2-dano-1-(1-hidroxi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
    W-(1-(4-(aminometil)-7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-
    (trifluorometoxi)benzamida;
    W-(1-amino-3-(4-(aminometil)-7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metiM-oxopropan-2-il)-
    4-(trifluorometoxi)benzamida;
    W-(1-(7-doro-1-hidroxi-4-metiM,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-dano-1-(7-(furan-2-il)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(1-(7-acetamido-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-dano-1-(7-(dimetilamino)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    (6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidro-benzo[c][1,2]oxaborol-7- il)metilcarbamato de terc-butilo;
    W-(1-(7-(aminometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(1-amino-3-(7-(aminometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-metiM-oxopropan-2-il)-4-
    (trifluorometoxi)benzamida;
    W-(1-(7-amino-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida; W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-yodo-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida; 6-(2-ciano-2-(4-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-7-carboxilato de metilo;
    W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-dano-1-(7-ddopropoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    W-(1-(7-doro-1-hidroxi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-Ciano-1-(1-hidroxi-4,7-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-propan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(1-(7-doro-1-hidroxi-4-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(1-(7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
    W-(1-(7-bromo-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(tnfluorometoxi)benzamida;
    W-(2-dano-1-(7-etiM-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi}benzamida;
    W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    W-(1-((7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)-2-danopropan-2-il)-4-((tnfluorometil)sulfoml)
    benzamida;
    W-(1-(7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-danopropan-2-il)-4-(pentafluorotio)benzamida; W-(1-(7-doro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-cianobenzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
    W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
    W-(2-ciano-1-(7-ciclopropil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    W-[1-Ciano-2-(7-etoxi-1-hidroxi-1,3-dihidro-benzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxi-benzamida;
    W-(2-dano-1-(1-hidroxi-7-isopropoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(trifluorometoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    (S)-W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometilsulfonil)
    benzamida;
    (S)-W-(1-((7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)oxi)-2-cianopropan-2-il)-4-((trifluorometil)tio)
    benzamida;
    (S)-W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(pentafluorotio)
    benzamida;
    (S)-W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-cianobenzamida;
    (S)-W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida;
    (S)-W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-(trifluorometoxi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-
    (trifluorometoxi)benzamida;
    (S)-W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi) benzamida; o
    (S)-W-(2-ciano-1-(1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)
    benzamida.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto es (S)-W-(1-(7-cloro-1-

    hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal del
    mismo.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto es (S)-W-(1-(7-bromo-1-

    hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal del
    mismo.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto es (S)-W-(2-ciano-1-(1-

    hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal del
    mismo.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto es (S)-A/-(2-ciano-1-(7-etil-1- hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto es (S)-W-(2-ciano-1-(1- hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi) propan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto es (S)-W-(1-(7-cloro-1-hidroxi-4-metil-1,3- dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-iloxi)-2-cianopropan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal del mismo.
  11. 11. Una formulacion que comprende el compuesto, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y al menos un vehfculo aceptable.
  12. 12. La formulacion de la reivindicacion 11, en la que dicha formulacion se adapta para administracion oral.
  13. 13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo, para su uso en tratamiento.
  14. 14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo, para uso en el control de una infestacion endoparasita.
ES14712939.9T 2013-03-15 2014-03-06 1-Hidroxi-benzooxaboroles como agentes antiparasitarios Active ES2645687T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361786839P 2013-03-15 2013-03-15
US201361786839P 2013-03-15
PCT/US2014/020966 WO2014149793A1 (en) 2013-03-15 2014-03-06 1 -hydroxy-benzooxaboroles as antiparasitic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2645687T3 true ES2645687T3 (es) 2017-12-07

Family

ID=50382679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14712939.9T Active ES2645687T3 (es) 2013-03-15 2014-03-06 1-Hidroxi-benzooxaboroles como agentes antiparasitarios

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9617285B2 (es)
EP (1) EP2970339B1 (es)
JP (1) JP6121043B2 (es)
KR (1) KR101727421B1 (es)
CN (1) CN105051048B (es)
AR (1) AR094961A1 (es)
AU (1) AU2014237862B2 (es)
BR (1) BR112015020823A8 (es)
CA (1) CA2899972A1 (es)
CY (1) CY1119473T1 (es)
DK (1) DK2970339T3 (es)
EA (1) EA027430B1 (es)
ES (1) ES2645687T3 (es)
HR (1) HRP20171517T1 (es)
HU (1) HUE035545T2 (es)
LT (1) LT2970339T (es)
MX (1) MX2015013051A (es)
NO (1) NO2904426T3 (es)
PL (1) PL2970339T3 (es)
PT (1) PT2970339T (es)
RS (1) RS56532B1 (es)
SI (1) SI2970339T1 (es)
TW (1) TW201506031A (es)
WO (1) WO2014149793A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10070649B2 (en) 2013-01-30 2018-09-11 Agrofresh Inc. Volatile applications against pathogens
US11039617B2 (en) 2013-01-30 2021-06-22 Agrofresh Inc. Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness
EP3164404B1 (en) 2014-07-01 2019-04-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Tricyclic benzoxaboroles as antibacterial agents
TW201735792A (zh) 2016-03-07 2017-10-16 農業保鮮股份有限公司 使用苯并氧雜硼雜環戊烯化合物和防腐氣體作為作物的抗微生物劑之協同方法
EP3462878B1 (en) 2016-06-03 2020-05-13 Basf Se Benzoxaborole compounds
WO2018156554A1 (en) * 2017-02-21 2018-08-30 Dow Agrosciences Llc 1-HYDROXY-1,3-DIHYDROBENZO[c][1,2]OXABOROLES AND THEIR USE AS HERBICIDES
CN108864160A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 苏州旺山旺水生物医药有限公司 含硼小分子的制备方法
WO2019025250A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Basf Se SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLOXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGI
US11834466B2 (en) 2017-11-30 2023-12-05 5Metis, Inc. Benzoxaborole compounds and formulations thereof
WO2020041200A1 (en) 2018-08-18 2020-02-27 Boragen Inc. Solid forms of substituted benzoxaborole and compositions thereof
WO2022043936A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Pfizer Inc. Methods of protecting rna
CN112321510A (zh) * 2020-10-27 2021-02-05 无锡双启科技有限公司 一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法
CN112745270B (zh) * 2020-12-30 2023-02-24 河北医科大学 新化合物及其制备苯唑草酮中间体的方法
EP4137485A1 (en) * 2021-08-20 2023-02-22 Henkel AG & Co. KGaA Vinyl ethers

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6239077B1 (en) 1998-05-01 2001-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aminoacetonitrile derivative agricultural and horticultural insecticide containing the same and use thereof
US7700656B2 (en) 2000-12-20 2010-04-20 Novartis Ag Organic compounds
AR035531A1 (es) 2001-01-22 2004-06-02 Novartis Ag Composicion para el control de plagas endoparasiticas en ganados y animales domesticos, un metodo para su control y el uso de dicha composicion para la preparacion de medicamentos
AR036054A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Novartis Ag Uso de compuestos de aminoacetonitrilo para el control de plagas, una composicion y un proceso para dicho control y una composicion farmaceutica contra parasitos
AR038156A1 (es) 2002-01-21 2004-12-29 Novartis Ag Compuestos de amidoacetonitrilo, proceso para su preparacion, composicion para controlar los parasitos, y uso de estos compuestos para preparar una composicion farmaceutica
TW200305556A (en) 2002-03-21 2003-11-01 Novartis Ag Organic compounds
AR040229A1 (es) 2002-05-22 2005-03-23 Novartis Ag Amidoacetonitrilos
AR040082A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Novartis Ag Derivados de n-acilaminoacetonitrilo y su uso para el control de parasitos
AR039961A1 (es) 2002-06-06 2005-03-09 Novartis Ag Derivados de amidoacetonitrilo y su uso como pesticida
TW200400932A (en) 2002-06-19 2004-01-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0402677D0 (en) 2003-11-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
AR046757A1 (es) 2003-12-10 2005-12-21 Novartis Ag Amidoacetonitrilos utiles como pesticidas
TW200613251A (en) 2004-06-10 2006-05-01 Novartis Ag Organic compounds
NZ598441A (en) 2005-02-16 2013-07-26 Anacor Pharmaceuticals Inc Boron-containing small molecules
US20080227863A1 (en) 2005-07-25 2008-09-18 Novartis Ag Organic Compounds
BRPI0621279B1 (pt) 2005-12-30 2021-07-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc Moléculas pequenas contendo boro
MX2009008028A (es) 2007-02-21 2009-08-07 Pfizer Ltd Agentes antiparasitarios.
US20100026457A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-04 Cooper Technologies Company Location of Tagged Boxes
WO2010048191A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merial Limited Thioamide compounds, method of making and method of using thereof
AU2010281439A1 (en) * 2009-07-28 2012-03-15 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted boron-containing molecules
WO2011019612A1 (en) * 2009-08-14 2011-02-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
EP2314292A1 (en) 2009-10-20 2011-04-27 Novartis AG Endoparasiticidal compositions
WO2011049971A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
UY32992A (es) 2009-11-23 2011-04-29 Novartis Ag Compuestos orgánicos
PE20160752A1 (es) * 2013-08-09 2016-08-17 Anacor Pharmaceuticals Inc Compuestos de benzoxaborol triciclicos y usos de los mismos

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014149793A1 (en) 2014-09-25
RS56532B1 (sr) 2018-02-28
US20150353581A1 (en) 2015-12-10
LT2970339T (lt) 2017-11-10
CY1119473T1 (el) 2018-03-07
HUE035545T2 (en) 2018-05-28
CN105051048B (zh) 2017-03-15
PL2970339T3 (pl) 2018-01-31
KR20150119154A (ko) 2015-10-23
BR112015020823A2 (pt) 2017-07-18
EP2970339A1 (en) 2016-01-20
AU2014237862A1 (en) 2015-08-13
JP6121043B2 (ja) 2017-04-26
CA2899972A1 (en) 2014-09-25
JP2016516032A (ja) 2016-06-02
HRP20171517T1 (hr) 2017-11-17
DK2970339T3 (en) 2017-10-02
BR112015020823A8 (pt) 2019-09-17
EA027430B1 (ru) 2017-07-31
US9617285B2 (en) 2017-04-11
AR094961A1 (es) 2015-09-09
AU2014237862B2 (en) 2017-01-12
MX2015013051A (es) 2016-05-05
EA201591512A1 (ru) 2016-01-29
EP2970339B1 (en) 2017-08-16
CN105051048A (zh) 2015-11-11
TW201506031A (zh) 2015-02-16
KR101727421B1 (ko) 2017-04-14
SI2970339T1 (sl) 2017-10-30
EA201591512A9 (ru) 2016-04-29
PT2970339T (pt) 2017-11-14
NO2904426T3 (es) 2018-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2645687T3 (es) 1-Hidroxi-benzooxaboroles como agentes antiparasitarios
TWI554508B (zh) 殺寄生蟲化合物、方法及調配物
JP5826848B2 (ja) 線虫を防除する新規組成物および方法
EA022114B1 (ru) Инсектицидные соединения, основанные на производных изоксазолина
CA2684926C (en) Compositions comprising c-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
TWI832838B (zh) 新型鄰胺基苯甲醯胺、其作為殺蟲劑的用途及其製備方法
TW201629009A (zh) 用於抗蠕蟲治療之化合物
BG64813B1 (bg) Пестицидни 1-арилпиразоли
WO2020175491A1 (ja) ピリジン ｎ－オキサイド化合物および有害生物防除剤
JP2016520651A (ja) 寄生生物駆除用化合物、方法および製剤
WO2008056608A1 (fr) Dérivés de monoglycoside d&#39;avermectine
CN112384511B (zh) 内寄生虫缩肽
CA2096345C (en) Avermectins and milbemycins to treat parasitic in dogs
AU2009245870A1 (en) Combinations of an avermectin or milbemycin with 3-aryl-4-hydroxyfuranones