CN105051048B

CN105051048B - 作为抗寄生物剂的1‑羟基‑苯并氧杂硼杂环戊二烯

Info

Publication number: CN105051048B
Application number: CN201480014758.9A
Authority: CN
Inventors: T·艾卡玛; K·加纳金; J·J·普拉特纳; S·R·普利; W·H·怀特; Y－K·张; Y·周
Original assignee: Eli Lilly and Co; Anacor Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Eli Lilly and Co; Anacor Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-06
Publication date: 2017-03-15
Anticipated expiration: 2034-03-06
Also published as: SI2970339T1; JP6121043B2; EA201591512A9; RS56532B1; PL2970339T3; EP2970339A1; MX2015013051A; BR112015020823A8; NO2904426T3; EA027430B1; EA201591512A1; CA2899972A1; CN105051048A; KR20150119154A; LT2970339T; AR094961A1; TW201506031A; KR101727421B1; DK2970339T3; CY1119473T1

Abstract

本发明提供了在动物中和农业上均可用于控制内寄生物的化合物。还提供了通过向动物施用上文描述的有效量的化合物或其药学上可接受的盐来控制动物的内寄生物侵染的方法，以及用于控制内寄生物侵染的使用上文描述的化合物或其可接受的盐以及可接受的载体的制剂。所要求的化合物通过以下马库什结构式来描述：根据该结构式的化合物的典型实例是：根据该结构式的化合物的典型实例是：

Description

作为抗寄生物剂的1-羟基-苯并氧杂硼杂环戊二烯

全球范围内，动物(包括人)中的寄生虫感染带来了巨大的伤害和经济损失。具体而言，内寄生物感染、特别是线虫(nematodes)(蛔虫(roundworms)，包括丝虫(filarialworms))和扁形虫(绦虫(cestodes)，或绦虫(tapeworms)和吸虫(trematodes)，或吸虫(flukes))引起的蠕虫病，可以通过对多种器官系统例如胃肠道、淋巴系统、多种组织、肝、肺、心和脑的感染和损害带来严重的疾病，其后遗症包括神经功能障碍和代谢功能障碍、营养缺乏、生长延缓、生产力降低和死亡。在农业和园艺中，一些线虫被认为是有益的；然而，捕食性线虫诸如切根虫和根结线虫攻击并损害包括叶、茎和根在内的多个植物部位，也给该产业带来显著的经济损失。

许多种类的药物用于治疗内寄生物感染，更具体地，抗蠕虫药物用于在动物中治疗线虫感染。虽然有大量药物被批准用于治疗人和兽医学的蠕虫(helminth)感染，最广泛使用的药物趋于落入有限数量的较老的化学药品类别，例如大环内酯类(例如，阿凡曼菌素、米尔倍霉素类)；苯并咪唑类(例如，芬苯达唑、噻苯达唑、氟苯达唑)；imidathiazoles(例如，四咪唑和左旋咪唑)；四氢嘧啶类(例如，莫仑太尔、噻嘧啶)、水杨苯胺类(例如，氯生太尔、氯硝柳胺)；吡嗪并异喹啉类(例如，吡喹酮)；多种杂环化合物(例如，哌嗪、乙胺嗪、吩噻嗪)和砷剂(例如，美拉索明(melorsamine))以及多种天然的或源自植物的药物(例如，来自菠萝和番木瓜的菠萝蛋白酶)。许多这些较旧的化学类别的化合物具有多种缺点，诸如不可靠的安全性、弱的药物-能力和/或功效特性、有限的作用谱(spectrum)或不适当的使用模式导致的增加的抗药事件(例如，没有病虫害综合治理策略(包括培育者和生产者进行的化学类别轮换)的大环内酯类的超量使用)。近年来仅开发了非常有限数量的较新的抗蠕虫剂，其似乎针对这些缺陷中的一些，包括氨基乙腈衍生物(例如，莫奈太尔)；螺吲哚类(例如，得曲恩特)；和环辛缩酚酸肽类(cyclooctadepsipeptides)(例如，依吗德塞)。然而，对在作用谱和活性、物理化学性质和药物-能力性质、哺乳动物安全性及更多样的和更方便的治疗选项方面具有优秀的和/或变化的特性的另外的抗蠕虫剂仍然有迫切需求，以确保长期生存力。

本发明包括用于动物和植物内和动物和植物上的杀内寄生物的化合物、方法和制剂，其提供了对抗内寄生物侵染，特别是蠕虫侵染的供选方案。此外，本发明某些方面克服了目前治疗法的应用中的至少一些局限性，特别是提供了内寄生物的有效、安全的控制。

提供了式I的化合物或其盐:

其中C*是作为具有(R)或(S)构型的立构中心的碳原子；

R₁是氰基或氨基甲酰基；

R₂是氢、卤代、C₁-C₃烷基、被卤素取代1-3次的C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、被卤素取代1-3次的C₁-C₃烷氧基、环丙基、环丙氧基、苯氧基、苯基、噻吩基、呋喃基、氨基、氨基甲基、二甲基氨基、氰基、乙酰基氨基、甲氧基羰基、-CH₂-NH-C(O)-O-C(CH₃)₃或–O(CH₂)₂-R₄，其中R₄是甲氧基、氨基或-NH-C(O)-O-C(CH₃)₃；

R₃是氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或五氟硫烷基；

R₅是氢、卤代、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或氨基甲基；且

R₆是氢、卤代、C₁-C₃烷基或三氟甲基。

在一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₅和R₆如本文所述，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₅和R₆如本文所述，且C*是(S)构型的立构中心。

提供了式Ia的化合物或其盐:

其中R₂如本文所述。在一个实施方案中，R₂选自溴、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、苯基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或其盐。

提供了式Ib的化合物或其盐:

在一个实施方案中，所述化合物为式II的化合物或其盐:

其中R₂、R₃、R₅和R₆如本文所述。在一个实施方案中，R₂、R₃、R₅和R₆如本文所述，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂、R₃、R₅和R₆如本文所述，且C*是(S)构型的立构中心。

在一个实施方案中，所述化合物是式III的化合物或其盐:

其中R₁、R₂、R₅和R₆如本文所述。在一个实施方案中，R₁、R₂、R₅和R₆如本文所述，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₁、R₂、R₅和R₆如本文所述，且C*是(S)构型的立构中心。

在一个实施方案中，所述化合物是式IV的化合物或其盐:

其中R₁、R₂、R₃和R₆如本文所述。在一个实施方案中，R₁、R₂、R₃和R₆如本文所述，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₁、R₂、R₃和R₆如本文所述，且C*是(S)构型的立构中心。

在一个实施方案中，所述化合物是式V的化合物或其盐:

其中R₁、R₂、R₃和R₅如本文所述。在一个实施方案中，R₁、R₂、R₃和R₅如本文所述，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₁、R₂、R₃和R₅如本文所述，且C*是(S)构型的立构中心。

在一个实施方案中，所述化合物是式VI的化合物或其盐:

其中R₂、R₅和R₆如本文所述。在一个实施方案中，R₂、R₅和R₆如本文所述，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂、R₅和R₆如本文所述，且C*是(S)构型的立构中心。

在一个实施方案中，所述化合物是式VII的化合物或其盐:

其中R₁、R₂和R₃如本文所述。在一个实施方案中，R₁、R₂和R₃如本文所述，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₁、R₂和R₃如本文所述，且C*是(S)构型的立构中心。

在一个实施方案中，所述化合物是式VIII的化合物或其盐:

其中R₂如本文所述。在一个实施方案中，R₂是卤素。在一个实施方案中，R₂是卤素，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是卤素，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是Cl。在一个实施方案中，R₂是Cl，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是Cl，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是Br。在一个实施方案中，R₂是Br，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是Br，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是甲基。在一个实施方案中，R₂是甲基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是甲基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是乙基。在一个实施方案中，R₂是乙基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是乙基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是丙基。在一个实施方案中，R₂是丙基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是丙基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是异丙基。在一个实施方案中，R₂是异丙基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是异丙基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是甲氧基。在一个实施方案中，R₂是甲氧基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是甲氧基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是乙氧基。在一个实施方案中，R₂是乙氧基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是乙氧基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是丙氧基。在一个实施方案中，R₂是丙氧基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是丙氧基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是异丙氧基。在一个实施方案中，R₂是异丙氧基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是异丙氧基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被卤素取代1次、2次或3次。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被卤素取代1次、2次或3次，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被卤素取代1次、2次或3次，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被1、2或3个氟取代。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被1、2或3个氟取代，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被1、2或3个氟取代，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被1个氟取代。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被1个氟取代，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被1个氟取代，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被2个氟取代。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被2个氟取代，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₁或C₂或C₃烷基氧基，其被2个氟取代，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是三氟甲氧基。在一个实施方案中，R₂是三氟甲氧基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是三氟甲氧基，且C*是(S)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是C₃环烷基。在一个实施方案中，R₂是环丙基。在一个实施方案中，R₂是环丙基，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₂是环丙基，且C*是(S)构型的立构中心。

在一个实施方案中，所述化合物是式IX的化合物或其盐:

其中R₁、R₃、R₅和R₆如本文所述，且R₂是卤素。在一个实施方案中，R₁、R₃、R₅和R₆如本文所述，且R₂是卤素，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₁、R₃、R₅和R₆如本文所述，且R₂是卤素，且C*是(S)构型的立构中心。

在一个实施方案中，所述化合物是式X的化合物或其盐:

其中R₁、R₃、R₅和R₆如本文所述。在一个实施方案中，R₁、R₃、R₅和R₆如本文所述，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₁、R₃、R₅和R₆如本文所述，且C*是(S)构型的立构中心。

在一个实施方案中，所述化合物是式XI的化合物或其盐:

在一个实施方案中，所述化合物是式XII的化合物或其盐:

其中R₁、R₃、R₅和R₆如本文所述，且R₂是C₁或C₂或C₃烷基。在一个实施方案中，R₁、R₃、R₅和R₆如本文所述，且C*是(R)构型的立构中心。在一个实施方案中，R₁、R₃、R₅和R₆如本文所述，且C*是(S)构型的立构中心。

在一个实施方案中，所述化合物是式XIII的化合物或其盐:

在一个实施方案中，所述化合物是式XIV的化合物或其盐:

在一个实施方案中，所述化合物是式XV的化合物或其盐:

在一个实施方案中，所述化合物是式XVI的化合物或其盐:

在一个实施方案中，所述化合物是式XVII的化合物或其盐:

在一个实施方案中，所述化合物是式XVIII的化合物或其盐:

在一个实施方案中，所述化合物是式XIX的化合物或其盐:

在一个实施方案中，所述化合物是式XX的化合物或其盐:

本发明提供了式XXI和XXII的化合物及其盐：

其中R₂、R₅和R₆如本文所述。

本发明提供了包括药物制剂和农业制剂在内的制剂，其包含本文描述的结构式的化合物或盐以及一种或多种可接受的载体。所述制剂可进一步包含至少一种另外的活性成分。本发明的药物制剂可以是人的药物制剂或兽医用药物制剂。

本发明提供了控制有需要的动物的内寄生物侵染的方法，其包括向所述动物施用有效量的本文描述的结构式的化合物或盐。所述方法可进一步向所述动物提供至少一种其他活性成分的施用。

本发明提供了预防和治疗通过内寄生物传染的疾病的方法，其包括向有需要的动物施用至少一种本文描述的化合物或其盐。

本发明提供了控制内寄生物的方法，其特征在于使本文描述的结构式的化合物或盐作用于害虫和/或它们的栖息地。本发明提供了本文描述的结构式的化合物或其盐用于控制该害虫的应用。

本发明提供了用于治疗法的本文描述的化合物或其盐。本发明还提供了用于控制内寄生物侵染的本文描述的化合物或其盐。本发明还提供了用于制备制剂或药物的本文描述的化合物或其盐的应用，所述制剂或药物用于控制内寄生物侵染。

宿主动物可以是哺乳动物或非哺乳动物，诸如鸟(火鸡、小鸡)或鱼。当所述宿主动物是哺乳动物时，其可以是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括家养动物、诸如牲畜动物和伴侣动物。牲畜动物包括但不限于牛、骆驼、猪、绵羊、山羊和马。伴侣动物包括但不限于狗、兔、猫和人所拥有并饲养的与人类紧密联系作为人-动物纽带一部分的其它宠物。

内寄生物包括通常感染动物的蠕虫害虫(helminth pests)，且包括其卵、幼虫及成虫阶段。所述害虫包括线虫、绦虫和吸虫(trematodes)、特别是反刍类的(供给血液)和/或致病的线虫、以及钩虫、绦虫和恶丝虫，且在商业上很重要，因为这些害虫在动物例如在绵羊、猪、山羊、牛、马、驴、骆驼、狗、猫、兔、豚鼠、仓鼠、小鸡、火鸡、珍珠鸡和其他农场鸟类以及外来鸟类中引起严重的疾病。典型的线虫属包括血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、Fasciola、胃线虫属(Ostertagia)、细颈线虫属(Nematodirus)、古柏线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostonum)、结节线虫属(Oesophagostonum)、Charbertia、鞭虫属(Trichuris)、圆线虫属(Strongylus)、毛线线虫属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capillaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、鸡蛔虫属(Ascaridia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓蛔线虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。吸虫类特别包括是片形科(Fasciolideae)、尤其是肝片吸虫(Fasciolahepatica)。特别注意的是那些感染动物的胃肠道的线虫，诸如胃线虫属、毛圆线虫属、血矛线虫属和古柏线虫属。

在一个实施方案中，所述虫(worm)是寄生虫(worm)。在一个实施方案中，所述虫是蠕虫(helminth)。在一个实施方案中，所述虫是蛔虫(线虫)。在一个实施方案中，所述虫是分节扁形虫(绦虫)。在一个实施方案中，所述虫是非分节扁形虫(吸虫)。杀灭或抑制这些虫的生长在商业上和医学上很重要，因为它们在广泛的动物、诸如本文所述的那些动物中引起严重的疾病。在一个实施方案中，所述虫是以下内容中的成员：血矛线虫属的种或毛圆线虫属的种或背带线虫属(Teladorsagia)(胃线虫属)的种或兔细颈线虫(Nematodirusleporis)或肿孔古柏线虫(Cooperia oncophora)或点状库柏丝虫(Cooperia punctata)或蛔虫属或结节线虫属的种(Oesophagostomum spp.)或仰口线虫属的种(Bunostomum spp.)或夏柏线虫属的种(Charbertia spp.)或鞭虫属的种或圆线虫属的种或毛线线虫属的种或三齿线虫属的种(Triodontophorus spp.)或网尾线虫属的种或异刺线虫属的种或弓蛔虫属的种或鸡蛔虫属的种或蛲虫属(旧称尖尾线虫属)的种或钩口线虫属或钩虫属的或板口线虫属的(Necator spp.)或狮弓蛔线虫(Toxascaris leonina)或马蛔虫(Parascarisequorum)、绦虫属的种(Taenia spp.)或膜壳绦虫属的种(Hymenolepsis spp.)或棘球属的种(Eichonicoccus spp.)或假叶目绦虫(Pseudophyllid cestodes)或肝吸虫(fluke)或肺吸虫(fluke)或血吸虫(fluke)或片形科、尤其是肝片吸虫或血吸虫属的种或丝虫目、包括恶丝虫属的种(Dirofilaria spp.)或光丝虫属的种(Litomosoides spp.)或盘尾属的种(Onchocerca spp.)或布鲁丝虫属的种或吴策线虫属的种(Wuchereria spp.)。在一个实施方案中，所述虫是蛔虫(ascarid)或filarid或钩虫或蛲虫(pinworm)或鞭虫。在一个实施方案中，所述虫是棉鼠丝虫(Litomosoides sigmodontis)或捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)或蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)或犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)。在一个实施方案中，所述虫是班氏线虫(Wuchereria bancrofti)或马来丝虫(Brugia malayi)或帝汶布鲁丝虫(Brugia timori)或曼森氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)。

在另一个方面，本发明提供了治疗疾病的方法。所述方法包括向动物施用足以治疗所述疾病的治疗有效量的本文描述的化合物或其盐。在另一个方面，本发明提供了预防疾病的方法。所述方法包括向动物施用足以预防所述疾病的预防有效量的本文描述的化合物或其盐。在一个实施方案中，本文描述的化合物或其盐可以用于人的医药疗法、特别是用于治疗与虫(worm)相关的疾病。在一个实施方案中，本文描述的结构式的化合物或盐可以用于人的医药疗法、特别是用于治疗与虫相关的疾病。在一个实施方案中，本文描述的结构式的化合物或盐可以用于人的医药疗法，特别是用于预防与虫相关的疾病。在一个实施方案中，本文描述的结构式的化合物或盐可以用于兽医学医药疗法，特别是用于治疗与虫相关的疾病。在一个实施方案中，本文描述的结构式的化合物或盐可以用于兽医学医药疗法，特别是用于预防与虫相关的疾病。在一个实施方案中，本文描述的结构式的化合物或盐可以用于人的医药疗法，特别是用于治疗与蠕虫相关的疾病。在一个实施方案中，本文描述的结构式的化合物或盐可以用于人的医药疗法，特别是用于预防与蠕虫相关的疾病。在一个实施方案中，本文描述的结构式的化合物或盐可以用于兽医学医药疗法，特别是用于治疗与蠕虫相关的疾病。在一个实施方案中，本文描述的结构式的化合物或盐可以用于兽医学医药疗法，特别是用于预防与蠕虫相关的疾病。在一个实施方案中，施用所述化合物的动物不是在其他方面需要用本文描述的结构式的化合物或盐的治疗。

在一个实施方案中，所述疾病与虫相关。在一个实施方案中，所述疾病由虫引起。在一个实施方案中，所述疾病与本文描述的虫相关。在一个实施方案中，所述疾病与线虫相关。在一个实施方案中，所述疾病与本文描述的线虫相关。在一个实施方案中，所述疾病与虫相关，所述虫是棉鼠丝虫或捻转血矛线虫或蛇形毛圆线虫或犬恶丝虫。在一个实施方案中，所述疾病与虫相关，所述虫是班氏线虫或马来丝虫或帝汶布鲁丝虫或曼森氏裂体吸虫。在一个实施方案中，所述疾病与吸虫相关。在一个实施方案中，所述疾病与本文描述的吸虫相关。在一个实施方案中，所述疾病与血吸虫属(Schistosoma)相关。在一个实施方案中，所述疾病选自蛲虫病、蛔虫病、龙线虫病、丝虫病、盘尾丝虫病、血吸虫病和鞭虫病。在一个实施方案中，所述疾病是血吸虫病。在一个实施方案中，所述疾病是尿路血吸虫病。在一个实施方案中，所述疾病是肠血吸虫病。在一个实施方案中，所述疾病是亚洲肠血吸虫病。在一个实施方案中，所述疾病是内脏血吸虫病。在一个实施方案中，所述疾病是急性血吸虫病。在一个实施方案中，所述疾病是淋巴性丝虫病。在一个实施方案中，所述疾病是班氏丝虫病。在一个实施方案中，所述疾病是淋巴结炎。在一个实施方案中，所述疾病是淋巴管炎。在一个实施方案中，所述疾病是淋巴水肿。在一个实施方案中，所述疾病是皮下丝虫病。在一个实施方案中，所述疾病是浆膜腔丝虫病。在一个实施方案中，所述疾病是象皮病。在一个实施方案中，所述疾病是热带象皮病。在一个实施方案中，所述疾病是盘尾丝虫病。

控制是指在动物宿主或植物中或上改善或消除现有的侵染或预防侵染。

有效量是指如本文描述的足以控制内寄生物侵染的化合物或其盐的量，且包括引起内寄生物侵染群体可测量的减少，且因此将依赖几个因素。用于动物上或中时，所述方法中如本文描述的化合物或其盐的范围包括0.01至1000mg/kg、且更合乎需要地为0.1至100mg/kg动物体重。施用频率将也取决于若干因素，且可以为每天一次、每周一次或每月一次给予的单剂量达由主治医生或兽医确定的持续时间。另外的活性成分可以与本文所述的化合物或其盐一起施用。

本申请中使用的药学上可接受的，例如在提及盐和制剂组分诸如载体时，包括“兽医学上可接受的”，并且因此独立地包括人和动物两者的应用。

本发明的化合物的盐(包括药学上可接受的盐)及用于制备它们的普通方法是本领域已知的。参见，例如，P.Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Sciences,第66卷,第1期,1977年1月。

可将本文所述的化合物或其盐配制为用于施用的药物组合物。所述药物组合物和制备其的方法是本领域已知的用于人以及非人动物的。参见，例如，Remington：TheScience and practice of pharmacy,(A.Gennaro等人编撰，第19版,Mack PublishingCo.,1995)。制剂可以通过多种方式施用，包括口服施用、诸如经口灌服、瘤胃内(intraruminal)装置和饲养物添加剂(in-feed additives)等；胃肠外施用、诸如注射(肌内、皮下、静脉内、腹膜内)等；具有或没有透皮渗透的局部应用、诸如浸渍、喷雾、沐浴、洗、倾倒(pouring-on)和点上(spotting-on)和撒(dusting)等；和透皮和透皮储库等。含本发明的化合物或其盐的制剂可包含另外的活性成分，可以是例如具有不同的杀寄生虫活性的化合物，其在赋予改善的寄生虫谱、或活性的持续时间方面弥补本发明的化合物。所述活性成分包括但不限于属于以下类别的杀内寄生物剂：大环内酯(例如，伊维菌素、米尔倍霉素)、苯并咪唑(例如，氟苯达唑)、imidathioazole(例如，左旋咪唑)、螺吲哚(例如，得曲恩特)、哌嗪、三苯双脒、水杨苯胺(例如，氯硝柳胺)、四氢嘧啶(例如，噻嘧啶)、苯甲酰胺(例如，氯生太尔)、环辛缩酚酸肽(例如，依吗德塞)或氨基乙腈衍生物(例如，莫奈太尔)类以及抗原虫剂、诸如喷他脒、乙胺嘧啶(pyramethamine)、苏拉明、硝唑尼特和美拉胂醇。另外的活性成分还可以是杀外寄生物的化合物或杀内外寄生物的(endectoparasiticidal)化合物，其包括但不限于大环内酯(例如，伊维菌素、米尔倍霉素)、多杀菌素(例如，艾克敌、多虫菌素)、吡唑或苯基吡唑(例如，芬普尼、吡螨胺)、甲脒(例如，阿米曲士)、新烟碱类(例如，吡虫啉、噻虫嗪(thiamethoxam))、环双烯有机氯类(例如，狄氏剂、DDT)、nodulasporamide、苯邻二甲酰亚胺(pthalamide)(例如，胺菊酯)、拟除虫菊酯(例如，氯菊酯)、二酰胺(例如，氯虫苯甲酰胺)、噁二嗪(例如，茚虫威(indoxicarb))、有机磷酸盐(例如，二嗪农)、二硝基苯酚(例如，DNOC)、氨基甲酸酯(例如，卡巴立)、缩氨基脲(例如，氰氟虫腙)、异噁唑啉(例如，fluralaner)、嘧啶胺(例如，嘧螨醚)、吡咯(例如，氟唑虫清)、特特拉姆酸(tetramic acid)(例如，螺虫乙酯)和噻唑(例如，噻虫胺)、以及多种未分类的杀寄生虫药诸如灭螨醌、三氟甲吡醚和昆虫生长调节剂(例如，保幼激素模拟物、壳多糖酶抑制剂)。

本文使用载体是要描述除了制剂中的活性组分之外的任何成分。载体的选择在很大程度上依赖因素如特殊的给药或应用方式、载体对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。

卤素或卤代是指氟、溴、氯和碘。

被卤素取代1-3次的C₁-C₃烷基和被卤素取代1-3次的C₁-C₃烷氧基是指被卤素单、二或三取代的C₁-C₃烷基(甲基、乙基、丙基或异丙基)或C₁-C₃烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)。其实例包括氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟异丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯异丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴异丙基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘异丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氟异丙基、二氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、二氯异丙基、二溴甲基、二溴乙基、二溴丙基、二溴异丙基、二碘甲基、二碘乙基、二碘丙基、二碘异丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟异丙基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基、三氯异丙基、三溴甲基、三溴乙基、三溴丙基、三溴异丙基、三碘甲基、三碘乙基、三碘丙基、三碘异丙基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氟异丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氯异丙氧基、溴甲氧基、溴乙氧基、溴丙氧基、溴异丙氧基、碘甲氧基、碘乙氧基、碘丙氧基、碘异丙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氟异丙氧基、二氯甲氧基、二氯乙氧基、二氯丙氧基、二氯异丙氧基、二溴甲氧基、二溴乙氧基、二溴丙氧基、二溴异丙氧基、二碘甲氧基、二碘乙氧基、二碘丙氧基、二碘异丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、三氟异丙氧基、三氯甲氧基、三氯乙氧基、三氯丙氧基、三氯异丙氧基、三溴甲氧基、三溴乙氧基、三溴丙氧基、三溴异丙氧基、三碘甲氧基、三碘乙氧基、三碘丙氧基和三碘异丙氧基。

考虑到它们的活性，本文描述的化合物或其盐中的一些适合用作土壤中对抗害虫的土壤杀虫剂以及用于植物如谷物、棉花、大米、玉米、大豆、土豆、蔬菜、水果、烟草、啤酒花、柑橘属和鳄梨的杀虫剂。本文描述的一些化合物或其盐适用于保护植物和植物器官用于增加收获产量并用于提高农业、园艺、森林、花园和休闲设施中和在储存的产物和材料的保护中遇到的收获材料的质量。它们可用作植物保护剂。

根据本发明能治疗所有植物和植物部位。在本上下文中植物被理解为意思是所有植物和植物种群，例如期望和不期望的野生植物或农作物(包括天然存在的农作物)。农作物能为能通过传统植物培植和优化方法或通过生物技术和遗传工程方法或通过这些方法的组合获得的植物，包括转基因植物并且包括可受植物育种者权利保护或不可受其保护的植物栽培品种。植物部位被理解为意识是地面上和地面下植物的所有部位和器官，例如芽、叶、花和根，可能提到的实例为叶、针状叶、杆、茎、花、子实体、果实、种子、根、块茎和根茎。植物部位还包括收获的材料和无性和有性繁殖材料，例如插条、块茎、根茎、分枝和种子。

通过常规和已知方法进行本发明的使用本文描述的化合物或其盐的植物和植物部位的治疗，包括通过常规治疗方法直接作用在或通过允许化合物作用在环境、栖息地或存储空间，例如通过浸渍、喷雾、蒸发、雾化、分散、涂抹、注射并且在繁殖材料的情况下，特别是在种子的情况下还通过应用一层或多层包衣。

能将化合物转化为常规制剂，例如溶液剂、乳剂、可湿性粉末剂、水基和油基混悬剂、粉末剂、粉剂、糊剂、可溶粉末剂、可溶颗粒剂、散播用颗粒剂、混悬剂-乳剂浓缩物、浸渍有活性化合物的天然材料、浸渍有活性化合物的合成材料、化肥和聚合物质中的微型胶囊。

使用如本文描述的化合物或其盐杀灭或抑制虫的生长在商业上和农业上很重要，因为它们在广谱的植物、诸如本文描述的植物中引起严重的疾病。在一个实施方案中，所述虫在植物内与本发明的化合物接触。在一个实施方案中，所述虫在植物外与本发明的化合物接触。在一个实施方案中，所述虫是损害或负面影响可食用的或非-食用作物和/或非作物植物(即，豆类、块茎类、水果和/或结坚果植物、灌木、丛枝灌木和树、谷类作物和藤本植物)、诸如玉米、马铃薯、大豆、番茄、小麦、大麦、稻、甜菜、烟草、胡萝卜、苹果、柑橘作物、香蕉、落叶树和针叶树的完整、生长和健康的线虫。在一个实施方案中，所述虫是刺线虫(sting nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于刺线虫属(Belonolaimus genus)。在一个实施方案中，所述虫是针线虫(needle nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于长针线虫属(Longidorus genus)。在一个实施方案中，所述虫是轮线虫(ring nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于轮线虫属(Criconemoides genus)。在一个实施方案中，所述虫是根结线虫(root-knot nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于根结线虫属(Meloidognue genus)。在一个实施方案中，所述虫是伪根结线虫(false root-knotnematode)。在一个实施方案中，所述虫属于伪根瘤线虫属(Naccobus genus)。在一个实施方案中，所述虫是群螺旋线虫(spiral nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于螺旋线虫属(Helicotylenchus genus)。在一个实施方案中，所述虫是腐线虫(lesion nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于短体线虫属(Pratylenchus genus)。在一个实施方案中，所述虫是玉米包囊线虫(corn cyst nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于异皮线虫属(Heterodera genus)。在一个实施方案中，所述虫是短粗根线虫(stubby-root nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于毛刺线虫属(Trichodorus genus)。在一个实施方案中，所述虫属于拟毛刺线虫(Paratrichodorus genus)。在一个实施方案中，所述虫是矛线虫(lance nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于纽带线虫属(Hoplolaimus genus)。在一个实施方案中，所述虫是矮化线虫(stunt nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于矮化线虫属(Tylenchorhynchus genus)。在一个实施方案中，所述虫是松材线虫(pinewoodnematode)。在一个实施方案中，所述虫属于伞真滑刃线虫属(Bursaphelenchus genus)。在一个实施方案中，所述虫是穿孔线虫(burrowing nematode)。在一个实施方案中，所述虫是香蕉根结线虫(banana-root nematode)。在一个实施方案中，所述虫属于内侵线虫属(Radopholus genus)。在一个实施方案中，所述虫属于滑刃线虫属(Aphelenchoidesgenus)。

以已知方式制备这些制剂，例如通过混合活性化合物与作为液体溶剂和/或固体载体的填充剂，任选使用表面活性剂，所述表面活性剂为乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。在合适的工厂中或者在应用之前或过程中制备制剂。

适合用作辅助剂的是适于给予组合物本身和/或给予由其衍生的制剂(例如喷雾液、种衣剂)特殊性质的物质，例如一些技术性质和/或还特别是生物性质。典型合适的辅助剂为填充剂、溶剂和载体。

本发明包括以下条目。

条目1.式I的化合物或其盐:

其中R₁是氰基或氨基甲酰基；

R₅是氢、卤代、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或氨基甲基；且

R₆是氢、卤代、C₁-C₃烷基或三氟甲基。

条目2.式Ia的条目1的化合物或其盐：

条目3.式Ib的条目1或2的化合物或其盐：

条目4.条目1-3中任意一项的化合物或其盐，其中R₂选自溴、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、苯基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。

条目5.条目1-4中任意一项的化合物或其盐，其是

N-(2-氰基-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-5-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(5-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氯-5-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(5,7-二氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(5-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺；

N-(1-(4-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氯-4,5-二氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(4,7-二氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氯-4-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

2-(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯；

N-(1-(7-(2-氨基乙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-氨基-3-(7-(2-氨基乙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(7-氰基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-苯氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(4-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-氨基-3-(4-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(4-(氨基甲基)-7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-氨基-3-(4-(氨基甲基)-7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氯-1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(7-(呋喃-2-基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-乙酰氨基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(7-(二甲基氨基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

N-(1-(7-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-氨基-3-(7-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氨基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-碘-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲酸甲酯；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(7-环丙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氯-1-羟基-5-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-4,7-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氯-1-羟基-4-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并-[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(1-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；

N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-苯基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；或

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。

条目6.条目1-4中任意一项的化合物或其盐，其是

(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲磺酰基)苯甲酰胺；

(S)-N-(1-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲酰胺；

(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；

(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲酰胺；

(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-苯基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；或

(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。

条目7.(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目8.(S)-N-(1-(7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目9.(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目10.(S)-N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目11.(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目12.(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目13.(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目14.N-(2-氰基-1-(7-环丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目15.N-[1-氰基-2-(7-乙氧基-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺或其盐。

条目16.N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目17.N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目18.N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目19.N-(1-(7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目20.N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目21.N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目22.N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并-[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目23.N-(1-(7-氯-1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其盐。

条目24.条目1-23中任意一项的化合物或其盐，其中其是其药学上可接受的盐。

条目25.包含条目1-24中任意一项的化合物或其盐以及至少一种可接受的载体的制剂。

条目26.条目25的制剂，其中所述制剂还包含至少一种另外的活性成分。

条目27.条目25或26的制剂，其中所述制剂是人的药物制剂。

条目28.条目25或26的制剂，其中所述制剂是兽医用药物制剂。

条目29.在有需要的动物中或动物上控制内寄生物侵染的方法，其包括向所述动物施用有效量的条目1-24中任意一项的化合物或其盐。

条目30.条目29的方法，其中将至少一种其他活性成分施用于所述动物。

条目31.条目29或30的方法，其中所述动物是人。

条目32.条目29或30的方法，其中所述动物是伴侣动物。

条目33.条目32的方法，其中所述伴侣动物是狗、猫或马。

条目34.条目29或30的方法，其中所述动物是牲畜动物。

条目35.条目34的方法，其中所述牲畜动物是牛或羊。

条目36.条目29-35中任意一项的方法，其中所述内寄生物是蠕虫。

条目37.预防或治疗通过内寄生物传染的疾病的方法，其包括向有需要的动物施用有效量的条目1-24中任意一项的化合物或其盐。

条目38.条目37的方法，其中将至少一种另外的活性成分施用于所述动物。

条目39.条目37或38的方法，其中所述动物是人。

条目40.条目37或38的方法，其中所述动物是伴侣动物。

条目41.条目40的方法，其中所述伴侣动物是狗、猫或马。

条目42.条目37或38的方法，其中所述动物是牲畜动物。

条目43.条目42的方法，其中所述牲畜动物是牛或羊。

条目44.条目37-43中任意一项的方法，其中所述内寄生物是蠕虫。

条目45.控制内寄生物害虫的方法，其特征在于使条目1-24中任意一项的化合物或其盐作用于害虫或它们的栖息地或这二者。

条目46.条目45的方法，其中将所述化合物或其盐置于植物或动物上。

条目47.条目1-24中任意一项的化合物或其盐用于控制内寄生物的应用。

条目48.用于治疗法的条目1-24中任意一项的化合物或其盐。

条目49.用于控制内寄生物侵染的条目1-24中任意一项的化合物或其盐。

条目50.式XXI的化合物或其盐:

其中C*是作为具有(R)或(S)构型的立构中心的碳原子；

R₅是氢、卤代、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或氨基甲基；且

R₆是氢、卤代、C₁-C₃烷基或三氟甲基。

条目51.式XXII的化合物或其盐:

其中R₂是氢、卤代、C₁-C₃烷基、被卤素取代1-3次的C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、被卤素取代1-3次的C₁-C₃烷氧基、环丙基、环丙氧基、苯氧基、苯基、噻吩基、呋喃基、氨基、氨基甲基、二甲基氨基、氰基、乙酰基氨基、甲氧基羰基、-CH₂-NH-C(O)-O-C(CH₃)₃或–O(CH₂)₂-R₄，其中R₄是甲氧基、氨基或-NH-C(O)-O-C(CH₃)₃；

R₅是氢、卤代、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或氨基甲基；且

R₆是氢、卤代、C₁-C₃烷基或三氟甲基。

条目52.条目50或51的化合物或其盐，其中R₂选自溴、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、苯基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。

条目53.条目50-52中任意一项的化合物或其盐，其中R₅和R₆各自是氢。

条目54.条目53的化合物或其盐，其是

2-氨基-3-(7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；

2-氨基-3-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；

2-氨基-3-(7-甲基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；

2-氨基-3-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；

2-氨基-3-(7-丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；

2-氨基-3-(7-异丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；

2-氨基-3-(7-环丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；

2-氨基-3-(7-苯基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；

2-氨基-3-(7-三氟甲氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；

2-氨基-3-(7-甲氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈

2-氨基-3-(7-乙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；或

2-氨基-3-(7-丙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈。

条目55.条目53的化合物或其盐，其是

1-((7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮；

1-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮；

1-((7-甲基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮；

1-((7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮；

1-((7-丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮；

1-((7-异丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮；

1-((7-环丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮；

1-((7-苯基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮；

1-((7-三氟甲氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-丙-2-酮；

1-((7-甲氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮；

1-((7-乙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮；或

1-((7-丙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮。

使用了以下缩写：AcOH是乙酸；aq.是含水的；Ar是氩；BnBr是苄基溴；Boc是叔丁氧羰基；Boc₂O是二碳酸二叔丁酯；Cs₂CO₃是碳酸铯；DCM是二氯甲烷或二氯甲烷；DHP是二氢吡喃；DIEA或DIPEA是N,N-二异丙基乙胺；DMAP是4-(二甲基氨基)吡啶；DMF是N,N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；EtOAc是乙酸乙酯；EA是乙胺；EtOH是乙醇；Et₂O是乙醚；equiv或eq是当量；h是小时；HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HCl是盐酸；HPLC是高压液相色谱；KOAc或AcOK是醋酸钾；K₂CO₃是碳酸钾；LiAlH₄或LAH是氢化铝锂；LDA是二异丙基氨基锂；MeCN或ACN是甲基氰化物或氰基甲烷或乙腈，其均为同一种化合物的不同名称；MeOH是甲醇；METB是甲基叔丁醚；MgSO₄是硫酸镁；mins或min是分钟；NMP是N-甲基-2-吡咯烷酮；NaOH是氢氧化钠；Na₂SO₄是硫酸钠；NBS是N-溴琥珀酸亚胺；NH₄Cl是氯化铵；NIS是N-碘琥珀酸亚胺；N₂是氮气；n-BuLi是正丁基锂；过夜是O/N；PdCl₂(pddf)是1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd/C是称为钯碳的催化剂；POCl₃是三氯氧磷；RT或rt或室温是室温；sat.是饱和的；SFC是超临界流体色谱法；TEA或Et₃N是三乙胺；TFA是三氟乙酸；Tf₂O是三氟甲磺酸酐；且THF是四氢呋喃。

实施例1

(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)- 2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向2-溴-4-氟苯甲醛(250g，1.23mol)在甲醇(MeOH)(1000mL)中的溶液中分批加入NaBH₄(93g，2.46mol)，并将得到的溶液在搅拌下缓慢温至室温过夜。将MeOH蒸发，并将残余物溶于EtOAc中，用水洗涤，经MgSO₄干燥，得到所需的醇(240g，1.17mol，收率95％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.49(m,1H),7.33(m,1H),7.09(m,1H),4.73(s,2H),2.14(s,1H)ppm。

将(2-溴-4-氟苯基)甲醇(250g，1.22mol)和3,4-二氢-2H-吡喃(205g，2.44mol)的混合液溶于DCM(2000mL)中。向该溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(15g，0.06mol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜，然后用饱和的NaHCO₃处理。用EtOAc萃取后，将有机层用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，并经硅胶柱色谱纯化，得到该步骤的产物(281g，收率80％)，为无色油状物。

在室温向苄醇(73g，0.675mol)在DMF(300ml)中的溶液中分批加入NaH(36g，0.9mol)，并将得到的溶液搅拌1h。然后在室温将在DMF(500mL)中的2-((2-溴-4-氟苄基)氧基)四氢-2H-吡喃(130g，0.45mol)加入该混合液中，再搅拌1h。将该反应混合液在60-80℃加热30min，然后用冷水处理。将该混合液用MTBE萃取，用水洗涤，经MgSO₄干燥，并经硅胶柱色谱用石油醚洗脱纯化，得到该步骤的产物(140g，83％)，为无色油状物。

在-78℃在氮气下向2-((4-(苄基氧基)-2-溴苄基)氧基)四氢-2H-吡喃(117g，0.31mol)在干燥的THF(2000mL)中的溶液中滴加2.5M n-BuLi(160mL，0.357mol)。将该混合液在-78℃搅拌60min，随后在-78℃滴加B(iPrO)₃(76g，0.403mol)。使该混合液逐渐温至室温，并在室温搅拌过夜。将6N HCl加入该溶液中后，调节pH＝3，将该混合液搅拌2h，蒸发，用EtOAc萃取，并经Na₂SO₄干燥。旋转蒸发后将残余物通过重结晶纯化，得到所需的化合物。

在氮气下向6-(苄基氧基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(50g，208mmol)在EtOAc(800mL)中的溶液中加入Pd(OH)₂(5g)。将该反应混合液抽真空并回填充氢气三次，然后在60℃和50psi氢化过夜。过滤并旋转蒸发后，将残余物通过重结晶纯化，得到所需的化合物。

向在DCM(100mL)和DMF(10mL)中的苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(2.5g，16.7mmol)中加入NCS(2.4g，18.3mmol)。将该反应混合液搅拌过夜，浓缩，并经柱色谱纯化，得到所需产物，为白色固体(2.1g；收率84％)。

向7-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(10g，54.3mmol)、K₂CO₃(19g，136mmol)在丙酮(200mL)中的混悬液中加入1-氯丙-2-酮(15g，143mmol)。将该反应混合液回流4h，冷却至室温，在EtOAc和H₂O之间分配，用EtOAc萃取(3 x 200mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到残余物，将其重结晶，得到所需产物，为类白色固体(9.4g，收率72％)。

向1-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮(10g，41.7mmol)、NH₄Cl(4.4g，83.4mmol)和氨在甲醇(100mL)中的混合溶液中加入NaCN(3.1g，62.5mmol)，并将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在EtOAc和H₂O之间分配，用EtOAc萃取(200mL×3)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到所需的化合物，为浅黄色固体(5.3g，收率48％)。

将2-氨基-3-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(4.0g，15mmol)、4-(三氟甲氧基)苯甲酸(3.4g，16mmol)、HATU(6.8g，18mmol)和DIPEA(5.8g，45mmol)在DMF(20mL)中的混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在EtOAc和H₂O之间分配，用EtOAc萃取(100mL×3)，用盐水(100mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩，并经柱色谱纯化，得到所需产物N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(称为实施例1a)，为白色固体(4.1g，收率60％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ9.15(s,1H),9.09(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(m,2H),4.93(s,2H),4.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm 98.5％，且在254nm97.1％。MS：m/z＝455(M+1)。

通过使用手性超临界流体色谱法(SFC,柱：Chiralpak AD-H,250x30mm i.d；35％甲醇/CO₂；流速：62g/min；进样量：50mg/进样)从其外消旋混合物N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(4.8g)得到手性对映异构体(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。除去所需的手性色谱峰1级分的溶剂，然后冷冻干燥，得到所需的对映异构体(1.92g，收率80％)，为白色固体。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ9.17(s,1H),9.10(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(s,2H),4.93(s,2H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。MS：m/z＝455(M+1)。HPLC纯度：在220nm 97.37％，且在254nm 97.85％。手性HPLC纯度：99.9％。旋光率：[α]＝+10.6°，在CH₂Cl₂中，在20℃。

实施例2

(S)-N-(1-(7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)- 2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

将苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(1.9g，12.6mmol)和NBS(2.2g，12.6mmol)在DCM(100mL)和DMF(20mL)中的混合液在室温搅拌过夜。通过旋转式蒸发器将得到的混合液浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩至干燥。将残余物用EtOAc/DCM/石油醚(20mL×2，1/1/10)研磨，得到所需产物，为白色固体(2.0g，收率69.0％)。

在0℃向7-溴苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(2.4g，10.5mmol)在DMF(30mL)中的搅拌中的溶液中缓慢加入NaH(840mg，21mmol)，并将该混合液搅拌30min。然后缓慢加入溴丙酮(2.9g，21mmol)。添加后，将得到的混合液在0℃搅拌2h，并在室温搅拌4h。将该混合液倾入水中，用1N HCl溶液酸化，并用EtOAc萃取。将分离的有机物干燥，浓缩，并将残余物通过从EtOAc/石油醚(1/3)中重结晶纯化，得到所需产物(2g，收率67％)。

将1-(7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(4.2g，14.7mmol)、NH₄Cl(1.97g，36.8mmol)和NaCN(1.44g，29.4mmol)在EtOH/NH₃ ^.H₂O(80mL/80mL)中的混合液在室温搅拌4h。将该反应溶液用浓HCl小心地中和。将该混合液用EtOAc萃取。将有机层干燥，浓缩，并将残余物通过从EtOAc/PE(1/3)中重结晶纯化，得到所需产物(3.5g，收率78％)。

在0℃向2-氨基-3-(7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(2.5g，8.0mmol)和DIPEA(2.1g，16mmol)在干燥的THF(200mL)中的混合液中滴加4-三氟甲氧基苯甲酰氯的THF溶液(1.8g，8.0mmol，在20mL THF中)，其由其羧酸和SOCl₂新鲜制备。添加后，将得到的混合液缓慢温至室温，并搅拌2h，随后加入稀HCl溶液。将分离的有机物干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱(DCM：MeOH＝100:1至30:1)和反相制备型HPLC纯化，得到N-(1-(7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(称为实施例2a)(2.0g，收率50％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.08(s,1H),9.05(s,1H),7.98(d,2H,J＝12Hz),7.49(d,2H,J＝8.0Hz),7.35(d,1H,J＝8.0Hz),7.27(d,1H,J＝8.0Hz),4.92(s,2H),4.58(d,1H,J＝9.2Hz),4.38(d,1H,J＝9.2Hz),1.88(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm 96.8％，在254nm95.3％。MS：m/z＝497和499[M-1]^-

根据实施例1中描述的方法，将外消旋混合物分离以收集峰1，得到手性对映异构体(S)-N-(1-(7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。¹H NMR：(DMSO-d6,400MHz)：δ9.10(s,1H),9.07(s,1H),8.00(d,2H,J＝8.6Hz),7.51(d,2H,J＝8.6Hz),7.34(d,1H,J＝8.0Hz),7.27(d,1H,J＝8.0Hz),4.92(s,2H),4.58(d,1H,J＝9.2Hz),4.38(d,1H,J＝9.2Hz),1.88(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm 98.0％，在254nm 97.5％。MS：m/z＝499和501[M+1]⁺。手性HPLC纯度：100％。

实施例3

(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯- 6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在N₂气氛下在0℃在搅拌下将磷酰氯(8.3mL，89mmol)滴加至在圆底烧瓶中的DMF(25mL)中。然后在N₂气氛下在0℃在搅拌下将该混合液通过插管转移至在圆底烧瓶中的2-甲基间苯二酚(5g，40.3mmol)在DMF(25mL)中的溶液中。将该混合液搅拌1.5h，然后缓慢温至室温。将该混合液冷却至0℃，并用2N NaOH淬灭至pH＝6。将该混合液用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，并将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物用DCM(2×20mL)洗涤，得到所需产物(3.7g，收率60％)，为黄色固体。

将2,4-二羟基-3-甲基苯甲醛(5.0g,19.7mmol)、NaHCO₃(1.89g，22.46mmol)和KI(654mg,3.94mmol)在MeCN(50mL)中的混合液缓慢加热至60℃。这时，加入BnBr(2.8mL，23.7mmol)。将该混合液在80℃搅拌过夜。将该混合液冷却至室温，并将溶剂蒸发。将残余物用10％HCl水溶液淬灭至pH＝6，并用EA萃取(150mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水(50mL*2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(10:1)洗脱纯化，得到所需产物(2.7g，收率：57％)，为淡黄色固体。

在0℃向4-(苄基氧基)-2-羟基-3-甲基苯甲醛(1.2g，4.96mmol)和Et₃N(2.1mL，14.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中滴加在DCM(10mL)中的(Tf)₂O(1.6mL，9.9mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h。加入水(50mL)，并将该混合液用DCM萃取(50mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(10:1)洗脱纯化，得到所需产物(1.25g，收率67％)，为黄色固体。

向三氟甲磺酸3-(苄基氧基)-6-甲酰基-2-甲基苯基酯(1.8g，4.8mmol)、Pin₂B₂(3.7g，14.4mmol)和KOAc(941mg、9.6mmol)在1,4-二噁烷(180mL)中的溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(351mg,0.48mmol)。在氩气气氛下将该反应混合液在80℃搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(10:1)洗脱纯化，得到所需产物(900mg，收率53％)，为黄色固体。

向4-(苄基氧基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(588mg，1.67mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NaBH₄(63mg，1.67mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h，然后向其中缓慢加入3N HCl至pH＝1。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(5:1)洗脱纯化，得到所需产物(350mg，收率83％)，为白色固体。

使用10％Pd/C(88mg，0.083mmol)作为催化剂将6-(苄基氧基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(350mg，1.38mmol)在MeOH(15mL)中的溶液在大气压下氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(2:1)洗脱纯化，得到所需产物(200mg，收率88％)，为白色固体。

向7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(100mg，0.61mmol)和K₂CO₃(252mg，1.83mmol)在丙酮(20mL)中的混合液中加入溴丙酮(125mg，0.91mmol)。将该反应混合液回流3h。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(3:1)洗脱纯化，得到所需产物(100mg，收率78％)，为白色固体。

将1-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(100mg，0.45mmol)、NH₄Cl(36mg，0.675mmol)和氨(7N在甲醇中，3mL)在MeOH(3mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(46mg，0.91mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5h。加入DCM(50mL)，并减压除去溶剂。将残余物用THF萃取，并将THF蒸发，得到所需产物(粗制的)，为白色固体(140mg)。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(94mg，0.45mmol)、HATU(346mg，0.91mmol)和DIPEA(175mg，1.36mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌30min。然后加入2-氨基-3-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(140mg，粗制的，0.45mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(称为实施例3a)(69mg，收率35％，经两步骤)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ9.07(s,1H),8.97(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.48(d,J＝9.5Hz,1H),4.26(d,J＝9.0Hz,1H),2.35(s,3H),1.85(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 98.56％，在254nm100％；MS：m/z＝435.0(M+1,ESI+)。

根据实施例1中描述的方法，将外消旋混合物分离以收集峰1，得到手性对映异构体(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.08(s,1H),8.97(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.48(d,J＝9.5Hz,1H),4.26(d,J＝9.0Hz,1H),2.35(s,3H),1.85(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；手性HPLC纯度：100％；MS：m/z＝435.1(M+1,ESI+)。

实施例4

(S)-N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯- 6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

A。1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙- 2-酮的制备

可使用以下的方法1、2a和2b中的一个制备1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮。

方法1。向1-(2,6-二羟基苯基)乙酮(10g，65.79mmol)在200mL CF₃COOH中的溶液中滴加Et₃SiH(21mL，131.58mmol)。将该反应混合液搅拌3h，并将溶剂蒸发。加入水，并用EA萃取(200mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水(50mL*2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(4:1)洗脱纯化，得到所需产物(7.0g，收率78％)，为白色固体。

在搅拌下在0℃在N₂气氛下将磷酰氯(11mL，118.3mmol)滴加至在圆底烧瓶中的DMF(150mL)中。然后在0℃在N₂气氛下在圆底烧瓶中将该混合液通过插管转移至2-乙基苯-1,3-二醇(7.0g，50.7mmol)在DMF(100mL)中的搅拌中的溶液中。将该混合液搅拌1.5hr，缓慢温至室温。将该混合液冷却至0℃，并用2N NaOH淬灭至pH＝6。将该混合液用乙酸乙酯萃取(150mL*3)，并将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物用DCM(20mL*2)洗涤，得到所需产物(5.0g，收率63％)，为黄色固体。

将3-乙基-2,4-二羟基苯甲醛(5.0g，30mmol)、NaHCO₃(3.3g，39mmol)和KI(996mg，6mmol)在MeCN(80mL)中的混合液缓慢温至60℃。这时，加入BnBr(4.3mL，36.14mmol)。将该混合液温至80℃，并搅拌过夜。然后将该混合液冷却至室温，并将溶剂蒸发。将残余物用10％HCl水溶液淬灭至pH＝6，并用EA萃取(150mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水(50mL*2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(10:1)洗脱纯化，得到4种所需产物(5.0g，收率65％)，为淡黄色固体。

在0℃向4-(苄基氧基)-3-乙基-2-羟基苯甲醛(5.0g，19.53mmol)和Et₃N(5.6mL，39.06mmol)在DCM(120mL)中的溶液中滴加在DCM(30mL)中的(Tf)₂O(4.9mL，29.3mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h。加入水(50mL)，并将该混合液用DCM萃取(50mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(10:1)洗脱纯化，得到所需产物(2.1g纯产物和1g粗品)，为黄色固体。

向三氟甲磺酸3-(苄基氧基)-2-乙基-6-甲酰基苯基酯(500mg，1.29mmol)、Pin₂B₂(982mg，3.89mmol)和KOAc(379mg，3.87mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的混合液中加入PdCl₂(dppf)₂(94mg，0.129mmol)。将该反应混合液在80℃在氩气气氛下搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(10:1)洗脱纯化，得到所需产物(216mg，收率46％)，为黄色固体。

向4-(苄基氧基)-3-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(300mg，0.82mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NaBH₄(31mg，0.82mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h，然后缓慢加入3N HCl至pH＝1。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(5:1)洗脱纯化，得到所需产物(176mg，收率80％)，为白色固体。

将6-(苄基氧基)-7-乙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(176mg，0.657mmol)在MeOH(30mL)中的溶液使用10％Pd/C(42mg，0.039mmol)作为催化剂在大气压下氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(2:1)洗脱纯化，得到所需产物(100mg，收率85％)，为白色固体。

向7-乙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(100mg，0.56mmol)和K₂CO₃(232mg，1.68mmol)在丙酮(30mL)中的混合液中加入溴丙酮(153mg，1.12mmol)。将该反应混合液回流3h。通过过滤除去固体，并将滤液蒸发，得到所需产物(粗制的)(178mg)，为白色固体(1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮)。

方法2。将2-溴-4-氟苯甲醛(400g，2.0mol)溶于MeOH(4L)中。向该溶液中分批加入NaBH₄(149g，2.0当量)。然后将得到的混合液再搅拌2hrs。蒸发后，将残余物倾入冰水(2L)中，并用6M HCl中和直至pH为4～5。将该混合液用乙酸乙酯萃取(3×900mL)，并将合并的有机层用5％NaHCO₃和水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到白色固体(354g，90％收率)。

向上段制备的化合物(362g，1.77mol)在DCM(1.7L)中的溶液中加入DHP(223g，1.5当量)和PPTS(22g，0.05当量)。将得到的溶液在室温搅拌过夜，然后用水(2L)淬灭。将分离的有机层经Na₂SO₄干燥，并在真空下蒸发，得到棕红色油状物(504g，90％收率)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

在-30～-40℃将n-BuLi(440mL，2.5M，1.1mol)滴加至二异丙胺(112g，1.10mol)在THF(750mL)中的溶液中。添加后，将得到的混合液再搅拌2hrs，得到LDA溶液。在-30～-40℃向上段制备的化合物(211g，0.73mol)和EtOTf(260g，1.46mol)在THF(750mL)中的溶液中滴加以上制备的LDA在THF中的溶液。加入后，将该混合液温至室温，并搅拌2hrs。将得到的溶液用水(2L)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3×800mL)。将合并的有机层用1M HCl调节至pH 2～3，并用5％NaHCO₃和水洗涤。将有机物经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到黄色油状物(218g，经HNMR测定收率82％)。

方法2a。在0℃向BnOH(106g，0.98mol)在DMF(900mL)中的溶液中分批加入60％NaH(52g，1.31mol)。加入后，将该混合液温至室温，并搅拌1hr。然后加入方法2中制备的化合物(207g，0.65mol)在DMF(200mL)中的溶液，并将该混合液在80～90℃搅拌4hrs。将得到的溶液用水(2L)淬灭，并用6M HCl调节至pH 3～4。将该混合液用乙酸乙酯萃取(3×800mL)，并将分离的有机层用5％NaHCO₃和水洗涤。将有机物经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到褐黑色油状物(220g，经HNMR测定收率75％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

在-65～-70℃向前段中制备的化合物(109g，0.27mol)在THF(950mL)中的溶液中滴加n-BuLi(141mL，2.5M)，并将该混合液搅拌1hr。然后在-65℃以下缓慢滴加B(OMe)₃(110g，0.41mol)。添加后，将得到的混合液温至室温，并搅拌2hrs。向得到的溶液中加入6MHCl(400mL),再搅拌6h，用乙酸乙酯萃取(3×500mL)，并将有机层用5％NaHCO₃和水洗涤。将有机物经Na₂SO₄干燥，并在真空下蒸发，得到残余物，将其重结晶，得到白色固体(32g，44％收率)。

向上段制备的化合物(59g，0.22mol)在THF(1.8L)中的溶液中加入10％Pd/C(11.9g)。将该混合液在1atm H₂下在40℃搅拌12hrs，然后过滤，并将滤液减压浓缩，得到白色固体(38g，98％收率)。

向上段制备的化合物(20.3g，114mmol)、K₂CO₃(63.2g，456mmol)和NaI(5.2g，34mmol)在丙酮(400mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入1-氯-2-丙酮(propaone)(21.2g，228mmol)，然后在回流下搅拌3hrs。将该混合液浓缩，然后加入水(1L)，并用稀HCl酸化至pH3～4。将该混合液用EtOAc萃取(3×300mL)。将分离的有机物干燥，并浓缩，得到残余物，在-30℃将其用MTBE重结晶，得到白色固体(12.3g，46％收率)(1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮)。

方法2b。在冰水浴中向(2-甲基-1,3-dioxolan-2-基)甲醇(81.9g，2当量)在DMF(345mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入t-BuOK(117g，3当量)。将得到的混合液温至室温，并搅拌1hr。然后加入方法2制备的化合物(110g，1当量)，并将该混合液在95～100℃搅拌3hrs。将固体过滤，并将滤饼用MTBE洗涤。将合并的滤液倾入冰水(1L)中，并用稀HCl酸化至pH 4～5。将该混合液用EtOAc萃取(3×600mL)。将有机层用5％NaHCO₃和水洗涤。将有机物经Na₂SO₄干燥，并在真空下蒸发，得到褐黑色油状物，将其经快速色谱纯化(EtOAc：PE＝100:1至30:1)，得到黄色油状物(86g，60％收率)。

在-65～-70℃向上段制备的化合物(8.9g，24mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi(12mL，2.5M)，并搅拌1hr。然后在-65℃以下滴加B(OMe)₃(5g，48mmol)。添加后，将得到的混合液温至室温，并搅拌2hrs。向得到的溶液中加入8M HCl(70mL),再搅拌6hrs，用乙酸乙酯萃取(3×500mL)，并将有机层用5％NaHCO₃和水洗涤。将有机物经Na₂SO₄干燥，并在真空下蒸发，得到残余物，将其在-30℃用EtOAc重结晶，得到白色固体(2.7g，53％收率)(1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮)。

B。(S)-N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的制备

将来自方法1、方法2a或方法2a的1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(178mg，0.56mmol)、NH₄Cl(60mg，1.12mmol)和氨(7N，在甲醇中，2mL)在MeOH(2mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(70mg，1.43mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5h。加入DCM(50mL)，并减压除去溶剂。将残余物用THF萃取，并将THF旋转蒸发，得到所需产物(粗制的)，为白色固体(160mg)。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(115mg，0.56mmol)、HATU(426mg，1.12mmol)和DIPEA(145mg，1.12mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌30min，随后加入2-氨基-3-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(160mg，粗制的，0.56mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(称为实施例4a)(40mg，收率16％，历经三步骤)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.09(s,1H),8.95(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(d,J＝9.2Hz,1H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),1.85(s,3H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；MS：m/z＝449.1(M+1,ESI+)。

根据实施例1中描述的方法，将外消旋混合物分离以收集峰1，得到手性对映异构体(S)-N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.09(s,1H),8.94(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(d,J＝9.2Hz,1H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),1.85(s,3H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm100％；手性HPLC纯度：99.3％；MS：m/z＝449(M+1,ESI+)。

实施例5

(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(44.0g，0.29mol)和Et₃N(38.0g，52.6mL，0.38mol)在DCM(500mL)中的溶液中加入CH₃COCl(29.6g，27mL，0.38mol)。添加完成后，将该反应混合液在0℃搅拌30min，并过滤。将滤饼用CH₂Cl₂洗涤。将合并的滤液连续用水和盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。除去溶剂，得到所需产物(56.5g，100％)，为黄色固体。

在-10℃向发烟HNO₃(600mL)中分批加入乙酸4-甲酰基-2-甲氧基苯基酯(10.0g，51.2mmol)，并将该混合液搅拌45min。将该酸性溶液缓慢倾入冰水(1L)中，并将沉淀的产物通过过滤收集。将沉淀用冰水(250mL)洗涤数次，并干燥。将粗制的产物从EA/PE(3:7)重结晶，得到所需产物(8.00g，收率75％)，为黄色针状物。

通过向FeSO₄·7H₂O(540g)在水(1.0L)中的剧烈搅拌的溶液中分批加入浓NH₄OH(550mL)溶液来制备Fe(OH)₂溶液，然后分批加入乙酸4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基酯(50.0g，0.21mol)。将该反应混合液回流20min。加入温水(600mL)后，将该混合液过滤。将残余物用温水(1L)洗涤，并将合并的滤液用H₂SO₄(3N)酸化，并用乙醚萃取(3 x 400mL)。将合并的有机萃取物浓缩，得到所需产物(26.9g，收率81％)，为白色固体。

向2-氨基-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(10.0g，0.06mol)在HBr(30mL，48％)中的搅拌中的溶液中加入水(50mL)，并将该混合液冷却至0℃。在30min期间滴加亚硝酸钠(4.35g，0.06mol)在水(50mL)中的冷的溶液，并将该混合液再搅拌45min。加入新鲜制备的CuBr粉末(3.44g)，并将该混悬液在70℃加热1h，这时分离出固体产物。将该反应混合液冷却，并用乙醚萃取(2 x 100mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，并蒸发至干燥。将残余物从乙醇中重结晶，得到所需产物(9.50g，收率70％)，为白色固体。

向2-溴-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(5g，0.02mol)在干燥的DMF(100mL)中的搅拌中的溶液中加入苄基溴(7.4g，0.04mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和碘化钠(1.32g，8.7mmol)。将该混合液回流过夜，冷却，并过滤。除去DMF，并将粗制的产物经硅胶柱色谱用3％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到所需产物(5.00g，收率90％)，为白色固体。

将4-苄基氧基-2-溴-3-甲氧基苯甲醛(2g，6.25mmol)、KOAc(2.63g，26.9mmol)、联硼酸频哪醇酯(3.17g，12.5mmol)和PdCl₂(dppf)₂(0.53g，0.63mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合液在70℃在N₂下搅拌整个周末。将该混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经快速柱色谱纯化，得到所需产物(0.80g，收率35％)。

向4-苄基氧基-3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(1.40g，3.80mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌中的溶液中加入硼氢化钠(433mg，11.4mmol)。将该反应混合液在-30℃搅拌10min，然后在室温搅拌2h，此时LCMS显示原料已经消耗。向得到的混合液中加入2N HCl(20mL)，随后在室温搅拌30min。除去溶剂，得到固体，将其用水和石油醚洗涤，得到所需产物(800mg，收率78％)。

在N₂下向6-(苄基氧基)-7-甲氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(1.60g，5.92mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(160mg，10％)。将该混合液在室温氢化过夜。LCMS分析显示原料已经消耗。将该混合液过滤，并浓缩，得到所需产物(700mg，收率70％)。

将7-甲氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(150mg，0.18mmol)、1-溴-丙-2-酮(300mg，2.13mmol)和K₂CO₃(300mg，2.13mmol)在丙酮中的混合液在室温搅拌整个周末。将该反应混合液用乙醚稀释，并经硅胶短柱过滤。将滤液减压蒸发，得到所需产物(78.6mg，收率40％)。

在-30℃向1-(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(200mg，0.85mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中通入NH₃达20min。然后加入KCN(110mg，1.69mmol)、NH₄Cl(149mg，2.80mmol)和NH₃·H₂O(10mL)。将该混合液在室温搅拌过夜。根据以上描述的方法，正常后处理，得到所需产物(170mg，收率76％)。

将2-氨基-3-(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(125mg，0.48mmol)、4-三氟甲氧基苯甲酸(128mg，0.62mmol)、HATU(235mg，0.62mmol)和DIPEA(185mg，1.44mmol)在DMF(5mL)中的混合液在室温搅拌过夜。根据以上描述的方法，正常后处理，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(称为实施例5a)(120mg，收率54％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.09(s,1H),8.98(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.46(d,J＝9.6Hz,1H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),3.94(s,3H),1.84(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm和254nm均为100％。MS：m/z＝451.0(M+1,ESI⁺)。

根据实施例1中描述的方法，将外消旋混合物分离以收集峰1，得到手性对映异构体(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.09(s,1H),8.98(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.46(d,J＝9.6Hz,1H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),3.95(s,3H),1.84(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm 99.5％，且在254nm 98.8％。手性HPLC纯度：99.3％；MS：m/z＝451.1(M+1,ESI⁺)。

实施例6

(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温向1-(2,6-二羟基苯基)乙酮(50.0g，329.0mmol)和碳酸钾(136.2g，986.8mmol)在DMF(200mL)中的溶液中缓慢加入CH₃I(48.6mL，822.5mmol)。将该混合液在室温搅拌16h，倾入冰水(1000mL)中，并搅拌30min。将沉淀过滤，用水洗涤，并干燥，得到所需产物，为淡黄色固体(50g，收率84％)。

在0℃向1-(2,6-二甲氧基苯基)乙酮(50.0g，277.8mmol)在THF(500mL)中的溶液中滴加MeMgBr(370.4mL，1111.2mmol,3.0M)。将该反应混合液在室温搅拌16h。将该混合液在0℃用NH₄Cl水溶液淬灭，并用EA萃取(200*3mL)。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将得到的油状物经硅胶柱色谱使用PE：EA＝20:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(40.8g，收率75％)，为黄色油状物。

在-30℃向2-(2,6-二甲氧基苯基)丙-2-醇(40.8g，208.2mmol)在DCM(300mL)中的溶液中缓慢加入TFA(46mL，624.6mmol)和Et₃SiH(95mL，624.6mmol)。然后将该混合液在室温搅拌6h。加入EA(500mL)，并将该溶液用水(200mL*3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用PE：EA＝30:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(28g，收率75％)，为淡黄色油状物。

在-30℃向2-异丙基-1,3-二甲氧基苯(28.0g，155.6mmol)在DCM(200mL)中的溶液中缓慢加入BBr₃(130mL，389.0mmol,3.0M)。然后将该混合液在室温搅拌16h。将得到的溶液倾入冰水中，并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝10:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(19g，收率80％)，为白色固体。

在0℃向DMF(20mL)中缓慢加入POCl₃(34mL，375.0mmol)。在0℃将该反应混合液搅拌20min，然后在0℃缓慢加入2-异丙基苯-1,3-二醇(19g，125mmol)在DMF(15mL)中的溶液。将该混合液在室温搅拌3h。将得到的溶液倾入冰水中，并搅拌1h。将溶液放置过夜使其形成沉淀。将固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到所需产物(13.5g，收率65.0％)，为白色固体。

将2,4-二羟基-3-异丙基苯甲醛(13.5g，75.0mmol)、NaHCO₃(18.9g、225.0mmol)和KI(2.49g、15.0mmol)在MeCN(200mL)中的混合液缓慢温至60℃。加入苄基溴(10.1mL，82.5mmol)，并将该混合液在80℃搅拌过夜。然后将该混合液冷却至室温，过滤，并将溶剂通过旋转蒸发浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用PE:EA＝10:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物，为黄色固体(13.8g，收率68.0％)。

在0℃向4-(苄基氧基)-2-羟基-3-异丙基苯甲醛(13.8g，51.1mmol)和吡啶(21.0mL，255.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中缓慢加入Tf₂O(24.2mL，127.7mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h。将该混合液倾入水中，并用EA萃取(150mL*3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用PE：EA＝20:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(11.3g，收率55.0％)，为淡黄色固体。

将三氟甲磺酸3-(苄基氧基)-6-甲酰基-2-异丙基苯基酯(11.3g，28.1mmol)、KOAc(13.8g，140.5mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(19.0g，84.3mmol)和PdCl₂(dppf)₂(1.13g，1.54mmol)在1.4-二噁烷(300mL)中的混合液加热至100℃，并在N₂下搅拌16h。然后将该混合液冷却至室温，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用PE：EA＝5:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物，为黄色固体(7.2g，收率70％)。将其直接用于下一个步骤中。

向4-(苄基氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-异丙基苯甲醛(7.2g，19.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入NaBH₄(1.5g，39.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h，然后在冰浴冷却下向其中缓慢加入HCl(10.0mL，6N)。将该混合液在室温继续搅拌16h。将该反应混合液倾入水中，并用EA萃取(150mL*3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用PE：EA＝20:1作为洗脱剂纯化，得到6种所需产物(4.2g，收率75.0％)，为白色固体。

使用10％Pd/C(1.49g，1.49mmol)作为催化剂将6-(苄基氧基)-7-异丙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(4.2g，14.9mmol)在MeOH(50mL)和EA(50mL)中的溶液在大气压下氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用PE：EA＝2:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(2.28g，收率80％)，为淡黄色油状物。

向7-异丙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(2.28g，11.9mmol)和K₂CO₃(4.92g，35.6mmol)在丙酮(50mL)中的混合液中加入溴丙酮(3.25g，23.7mmol)。将该反应混合液回流6h。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用PE：EA＝3:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(1.47g，收率：50.0％)，为白色固体。

将1-(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(1.47g，5.93mmol)、NH₄Cl(0.634g，11.85mmol)和氨(7N在甲醇中，3mL)在MeOH(10mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(0.581g，11.85mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入DCM(50mL)，并在室温减压除去溶剂。将残余物用THF洗涤，并过滤。将滤液旋转蒸发，得到所需产物(粗制的)(1.7g)，为淡黄色油状物。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.83g，8.90mmol)、DIPEA(3.0mL，17.79mmol)和HATU(3.38g，8.90mmol)在DMF(20mL)中的溶液在室温搅拌10min，随后加入在DMF(10mL)中的粗制的2-氨基-3-(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(1.7g，6.2mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(称为实施例6a)(548mg，收率20％，经两步骤)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.09(s,1H),9.05(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(d,J＝8.8Hz,1H),3.69-3.73(m,1H),1.86(s,3H),1.30(d,J＝5.2Hz,3H),1.28(d,J＝5.2Hz,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100.0％，在254nm 100.0％；MS：m/z＝463.0(M+1,ESI+)。

根据实施例1中描述的方法，将外消旋混合物分离以收集峰1，得到手性对映异构体(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并-[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.09(s,1H),9.05(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(d,J＝8.8Hz,1H),3.69-3.73(m,1H),1.86(s,3H),1.30(d,3H),1.28(d,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100.0％，在254nm 100.0％；手性HPLC纯度：100％；MS：m/z＝463.1(M+1,ESI+)。

实施例7

N-(2-氰基-1-(7-环丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6- 基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃剧烈搅拌下向间苯二酚(110g，1mol)和I₂(254g，1mmol)在H₂O(1L)中的溶液中缓慢地分批加入NaHCO₃(92.4g，1.1mol)(注意：强烈释放CO₂)。温至室温后将该混合液搅拌10min。将该混合液用EtOAc萃取(3×500mL)。将合并的有机层干燥，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶色谱纯化(PE：EA＝50:1至25:1)，得到所需产物(153g，65％收率)，为白色固体。

在0℃将POCl₃(166mL，1.82mol)滴加至DMF(330mL)中。将该混合液在室温搅拌1.5h。滴加2-碘代苯-1,3-二醇(43g，182mmol)在DMF(170mL)中的溶液，保持温度低于30℃。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该混合液倾入冰水中(2L)，用NaHCO₃调节至pH 2-3，并用EtOAc萃取(3×800mL)。将有机物干燥，并浓缩，得到残余物，将其未经纯化地用于下一个步骤。

在0℃向上个步骤得到的残余物在DCM(350mL)中的溶液中加入DIPEA(70.6g，546mmol)。在0℃历经十分钟滴加MOMCl(29.3g，364mmol)。将该混合液在室温搅拌2h。然后加入H₂O(400mL)，用6N HCl中和至pH＝6～7，并用DCM萃取(3×400mL)。将有机物干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE:EA＝50:1至28:1)，得到所需产物(15g，23.4％收率，历经两步骤)，为白色固体。

在N₂下向3-碘-2,4-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(7.0g，20mmol)、环丙基硼酸(6.9g，80mmol)和K₃PO₄(25.4g，120mmol)在甲苯(120mL)和H₂O(33mL)中的搅拌中的溶液中加入Pd(OAc)₂(0.90g，4mmol)和三环己基膦(1.1g，4mmol)。将得到的混合液回流过夜。将该混合液倾入冰水中(100mL)，并用EtOAc萃取(3×200mL)。将萃取物经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE：EA＝100:1至50:1)，得到所需产物(4.5g，84.9％收率)，为淡黄色油状物。

在冰水浴冷却下向3-环丙基-2,4-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(8.3g，31.2mmol)在THF(60mL)中的搅拌中的溶液中滴加2N HCl(50mL)。将该混合液在室温搅拌8h。将该混合液浓缩，并用EtOAc萃取(3×90mL)。将萃取物经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE：EA＝100:1至50:1)，得到所需产物(3.5g，50.7％收率)，为淡黄色油状物。

在0℃向3-环丙基-2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.2g，5.4mmol)和吡啶(1.09g，14mmol)在DCM(15mL)中的搅拌中的溶液中滴加Tf₂O(1.97g，7.0mmol)。将该混合液温至室温，并在室温搅拌1h。将该混合液浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE：EA＝125:1至100:1)，得到所需产物(0.97g，51％收率)，为淡黄色油状物。

在N₂下向三氟甲磺酸2-环丙基-6-甲酰基-3-(甲氧基甲氧基)苯基酯(2.3g，6.5mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(2.9g，13mmol)和KOAc(1.9g，19.5mmol)在干燥的1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌中的溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(0.53g，0.65mmol)。将得到的混合液在80℃搅拌1h。将该混合液浓缩，并用DCM萃取，得到粗制的产物，将其经硅胶色谱纯化(PE：EA＝85:1至20:1)，得到所需产物(1.5g，72％收率)，为淡黄色油状物。

在冰水浴中向3-环丙基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.5g，4.7mmol)在MeOH(45mL)中的溶液中分批加入NaBH₄(1.07g，28.3mmol)。将该混合液在室温搅拌1h，然后在0℃滴加12N HCl(15mL)。将该反应混合液温至室温，并搅拌4h。将该混合液浓缩，用碳酸钠溶液调节至pH＝3-4，用EtOAc萃取(3×90mL)，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(DCM:CH₃OH＝250:1至110:1)，得到所需产物(0.55g，61％收率)，为白色固体。

向7-环丙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(0.55g，2.9mmol)和K₂CO₃(1.60g，11.6mmol)在丙酮(50mL)中的搅拌的混合液中缓慢加入1-溴-2-丙酮(propaone)(0.60g，4.4mmol)，然后回流4h。将该混合液倾入水中，用稀HCl溶液酸化至pH＝3-4，并用EtOAc萃取(3×80mL)。将合并的有机物干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(DCM:CH₃OH＝500:1至125:1)，得到所需产物(0.48g，67％收率)，为白色固体。

在0℃在N₂下向1-(7-环丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(394mg，1.6mmol)和TMSCN(317mg，3.2mmol)在NH₃/CH₃OH(7mol/L，20mL)中的搅拌中的溶液中加入NH₄Cl(171mg，3.2mmol)。将得到的混合液在室温搅拌过夜。然后将该反应混合液浓缩，得到淡黄色固体。加入THF(30mL)，并过滤。将滤液浓缩，得到所需产物，为淡黄色油状物(440mg)，将其未经纯化地用于下一个步骤。

在N₂下向2-氨基-3-(7-环丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(440mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(395mg，1.76mmol)在THF(20mL)中的混合液中滴加DIPEA(3.2mL)。将得到的混合液在室温搅拌2h。然后将该混合液浓缩，并用1N HCl调节至pH＝2-3，用EtOAc萃取(3×90mL)，得到粗制的产物，将其用制备型HPLC(柱：Agilent XDB-C18,150mm*20mm 5um；流动相：[A-H₂O+0.1％TFA；B-MeCN]B％：10％-90％,流速：30mL/min)纯化，浓缩，过滤，得到N-(2-氰基-1-(7-环丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(146mg，收率20％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ9.05(s,1H),8.96(s,1H),8.01(d,2H,J＝6.8Hz),7.51(d,2H,J＝8.0Hz),7.05-7.10(m,2H),4.88(s,2H),4.43(d,1H,J＝8.0Hz),4.24(d,1H,J＝8.0Hz),2.34-2.40(m,1H),1.83(s,3H),1.22-1.32(m,2H),0.73-0.77(m,2H)ppm。HPLC纯度：在220nm 99.7％，且在254nm 99.8％；MS：m/z＝461.2(M+1,ESI+)。

实施例8

N-[1-氰基-2-(7-乙氧基-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6- 基氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺

在0℃向3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(50.0g，0.30mol)和Et₃N(39.2g，54mL，0.39mol)在DCM(500mL)中的溶液中加入CH₃COCl(30.6g，28mL，0.39mol)。添加完成后，将该反应混合液在0℃搅拌30min。然后将滤饼用DCM洗涤，并将合并的滤液用水和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并蒸发，得到所需产物(62.0g，100％收率)，为黄色固体。

在-10℃向发烟HNO₃(110mL，d.1.52)中分批加入乙酸2-乙氧基-4-甲酰基苯基酯(25.0g，98.8mmol)，并将该混合液在该温度搅拌45min。酸性溶液将缓慢倾入冰水(1L)中，并通过过滤收集沉淀。将沉淀用冰水(250mL)洗涤数次，并干燥。将粗制的产物从EtOAc/PE(3/7)中重结晶，得到所需产物(8.00g，75％收率)，为黄色固体。

通过将浓NH₄OH(683mL)溶液分批加入FeSO₄(668g)在水(1.2L)剧烈搅拌的溶液中来制备Fe(OH)₂溶液。向其中分批加入乙酸2-乙氧基-4-甲酰基-3-硝基-苯基酯(64.0g，0.25mol)，并将该反应混合液回流20min。加入温水(500mL)后，将该混合液过滤。将残余物用温水(750mL)洗涤，并将合并的滤液用H₂SO₄(3N)酸化，并用乙醚萃取(3×200mL)。将合并的有机萃取物浓缩，得到所需产物(23.0g，92％收率)，为白色固体。

将2-氨基-3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(10.0g，55.2mmol)加入HBr(28mL，48％)和水(50mL)的混合溶液中。将该混合液冷却至0℃。在30min期间滴加亚硝酸钠(3.25g，58.0mmol)在水(50mL)中的冷溶液，并将该混合液再搅拌45min。加入CuBr粉末(3.16g)，并将该混悬液在70℃加热1h。将该反应混合液冷却，并用乙醚萃取(2×100mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，并蒸发至干燥。将残余物从乙醇中重结晶，得到所需产物(11.0g，47％收率)，为白色固体。

向2-溴-3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(10.0g，40.8mmol)在干燥的MeCN(150mL)中的搅拌中的溶液中加入苄基溴(10.5g，61.2mmol)、碳酸钾(14.0g，102mmol)和碘化钠(2.45g，16.3mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后过滤。除去MeCN，并将粗制的产物经硅胶柱色谱用1-3％在PE中的EA洗脱纯化，得到所需产物(5.0g，收率90％)，为白色固体。

将4-苄基氧基-2-溴-3-乙氧基苯甲醛(1g，0.30mmol)、KOAc(11.3g，1.29mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.52g，0.60mmol)和PdCl₂(dppf)₂(244mg，0.03mmol)在THF(50mL)中的混合液在50℃搅拌过夜。将其过滤，并将滤液减压除去。将残余物经硅胶柱色谱用1-4％在PE中的EA洗脱纯化，得到所需产物(0.30g，收率26％)。

向4-苄基氧基-3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(900mg，2.35mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌中的溶液中加入硼氢化钠(268mg，7.07mmol)。将该反应混合液在-30℃搅拌10min，然后在室温再搅拌2h直至LCMS显示原料已经消耗。缓慢加入6N HCl(10mL)，并将该反应混合液在室温搅拌30min。除去溶剂，得到固体残余物，将其用水和PE洗涤，得到所需产物(500mg，收率75％)。

向6-(苄基氧基)-7-乙氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(250mg，0.88mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(25mg，10％mol)，并将该反应混合液在H₂下搅拌4h。LCMS显示原料已经消耗。将其过滤，并浓缩，得到所需产物(150mg，收率77％)。

将7-乙氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(150mg，0.77mmol)、1-溴丙-2-酮(212mg，1.54mmol)和K₂CO₃(212mg，1.54mmol)在丙酮中的混合液在室温搅拌2天，将该反应混合液用乙醚稀释，并经硅胶短柱过滤。将滤液减压蒸发，得到所需产物(100mg，收率52％)。

在-30℃向1-(7-乙氧基-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(60mg，0.24mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中通入NH₃达20min。然后加入KCN(32mg，0.48mmol)、NH₄Cl(42mg，0.79mmol)和28％NH₃·H₂O(4mL)。将该混合液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(50mg，收率76％)。

向2-氨基-3-(7-乙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(60mg，0.22mmol)、4-三氟甲氧基-苯甲酸(67mg，0.33mmol)和HATU(164mg，0.43mmol)在DMF(5mL)中的混合液中加入DIPEA(84mg，0.65mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，并蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物N-(2-氰基-1-(7-乙氧基-1-羟基l-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(33mg，30％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.01(s,1H),8.98(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.47(d,J＝9.2Hz,1H),4.26-4.19(m,3H),1.84(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm 98.6％；MS：m/z＝465.1(M+1,ESI+)。

实施例9

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯- 6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向装备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入3,4-二羟基苯甲醛(10.0g，72.5mmol)、碳酸氢钠(7.91g，94.2mmol)、KI(2.07g，14.5mmol)和MeCN(200mL)。为烧瓶装备回流冷凝器，并缓慢加热至60℃。这时，加入苄基溴(8.5mL，72.5mmol)，并将该混合液加热至80℃。回流过夜后，然后将该混合液冷却至室温，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物用10％HCl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc萃取(3 x 100mL)。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将得到的油状物经快速色谱纯化(SiO₂，100％己烷直至除去苄基溴，然后PE：EA＝6:1)，得到无定形的黄色固体(13.3g，收率80.6％)。

在0℃向4-(苄基氧基)-3-羟基苯甲醛(13.3g，58.3mmol)在1,4-二噁烷/H₂O(2:1,150mL)中的溶液中滴加NBS(11.4g，64.2mmol)在1,4-二噁烷/H₂O(2:1,50mL)中的溶液。将该反应混合液温至室温达3h。然后加入EA(300mL)，并将有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将得到的油状物经快速色谱使用PE：EA(15:1)作为洗脱剂纯化，得到所需产物(14.0g，收率77.8％)，为黄色固体。

将4-(苄基氧基)-2-溴-3-羟基苯甲醛(5.0g，16.3mmol)和NaH(1.95g，48.9mmol，60％，在矿物油中)在DMF(25mL)中的溶液在室温搅拌0.5h，然后加入2-碘丙烷(5.54g，32.6mmol)，并在室温搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液倾入水(120mL)中，用EA萃取(150ml*3)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用PE:EA(4:1)作为洗脱剂纯化，得到所需产物(3.8g，收率67.0％)，为淡黄色固体。

将4-(苄基氧基)-2-溴-3-异丙氧基苯甲醛(3.8g，10.9mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(7.35g，32.7mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(796mg，1.09mmol)和KOAc(5.34g，54.45mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合液在100℃在氩气下搅拌过夜。加入水(100mL)，并将该混合液用DCM萃取(200mL*2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用PE:EA(5:1)作为洗脱剂纯化，得到所需产物(2.7g，收率65.0％)，为白色固体。将其直接用于下一个步骤中。

向4-(苄基氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-异丙氧基苯甲醛(1.0g，2.62mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入NaBH₄(200mg，5.24mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h，然后在冰浴中向其中缓慢加入HCl(3M)至pH＝2。将溶剂蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(3:1)洗脱纯化，得到所需产物(547mg，收率70.0％)，为白色固体。

使用10％Pd/C(493mg，0.493mmol)作为催化剂将6-(苄基氧基)-7-异丙氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(1.47g，4.93mmol)在MeOH(20mL)和EA(20mL)中的溶液在大气压下氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(2:1)洗脱纯化，得到所需产物(720mg，收率71.0％)，为白色固体。

向7-异丙氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(400mg，1.92mmol)和K₂CO₃(796mg，5.77mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入溴丙酮(395mg，2.88mmol)。将该反应混合液回流3h。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(3:1)洗脱纯化，得到1种所需产物(290mg，收率57.2％)，为白色固体。

将1-(1-羟基-7-异丙氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(190mg，0.72mmol)、NH₄Cl(77mg，1.44mmol)和氨(7N，在甲醇中，1mL)在MeOH(2mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(71mg，1.44mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入DCM(50mL)，并在室温减压除去溶剂。将残余物用THF洗涤，并过滤。将滤液蒸发，得到所需产物(粗制的)(300mg)，为无色油状物。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(223mg，1.08mmol)、DIPEA(0.4mL，2.16mmol)和HATU(410mg，1.08mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌10min，然后加入在DMF(2mL)中的粗制的2-氨基-3-(1-羟基-7-异丙氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(300mg，0.72mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到标题化合物N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙氧基-1,3-二氢苯并-[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(50mg，收率13.7％，经两步骤)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ8.98(s,1H),8.91(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.67-4.70(m,1H),4.47(d,J＝9.5Hz,1H),4.24(d,J＝9.5Hz,1H),1.84(s,3H),1.20(d,J＝4.5Hz,3H),1.18(d,J＝4.5Hz,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 96.24％，在254nm100％；MS：m/z＝479.1(M+1,ESI+)。

实施例10

N-(2-氰基-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙- 2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

根据实施例1中的方法从苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇与1-氯丙-2-酮的烷基化反应开始合成标题化合物。得到白色固体状的标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ9.14(s,1H),9.06(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.33(m,2H),7.15(d,J＝6.4Hz,1H),4.94(s,2H),4.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(d,J＝8.8Hz,1H),1.83(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm 98.6％，且在254nm 95.5％。MS：m/z＝421.1(M+1,ESI+)。

实施例11

N-(2-氰基-1-(1-羟基-5-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向2,4-二羟基苯甲酸甲酯(30.0g，176mmol)在丙酮(750mL)中的溶液中加入碳酸钾(33.9g，194mmol)。将该混合液在室温搅拌1h，然后在0℃滴加BnBr(27.1g，194mmol)。将该混合液回流过夜，冷却至室温，过滤以除去固体，并将滤液减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE:EA，100:1至10:1，v:v)，得到所需产物(43.2g，收率95％)，为白色固体。

向4-苄基氧基-2-羟基苯甲酸甲酯(43.2g，165mmol)在THF(1000mL)中的溶液中加入叔丁醇钾在THF(203mL，203mmol)中的溶液。30min后，加入碘甲烷(308g，214mmol)，并将该反应混合液在35℃搅拌过夜。将该反应混合液在真空下蒸发，并将残余物与水混合，并用1N HCl中和。将得到的固体通过过滤收集，用水洗涤，并干燥。将固体溶于EA中，用水、1NNaOH水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE:EA，50:1至20:1，v:v)，得到4种所需产物(35.7g，收率78％)，为白色固体。

在0℃向4-苄基氧基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(35.7g，128mmol)在乙腈(750mL)中的溶液中缓慢加入NIS(35.3g，154mmol)，随后加入三氟乙酸(22.2g，192mmol)。将该反应混合液在35℃搅拌过夜，冷却至室温，并减压浓缩。将该反应混合液用水(500mL)稀释，用DCM萃取(3×300mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE:EA，10:1至2:1，v:v)，得到所需产物(51.3g，99％收率)，为白色固体。

在室温向4-苄基氧基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(51.3g，126mmol)在NMP(750mL)中的溶液中加入CuI(123g，630mmol)和三氟醋酸钾(96.8g，630mmol)。脱气或回填充N₂后，该反应混合液在150℃在N₂下搅拌5h，冷却至室温，经celite垫过滤。将滤饼用EA洗涤。将滤液经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE:EA，10:1至3:1，v:v)，得到所需产物(36.4g，85％收率)，为白色固体。

在-70℃向4-苄基氧基-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(15.0g，43.2mmol)在DCM(300mL)中的溶液中滴加BCl₃在庚烷中的溶液(1.0M，43.2mL)。将该反应混合液在-30℃以下搅拌5h，倾入冰水中，并用DCM萃取(3×25mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE-EA，5:1至3:1，v:v)，得到所需产物(10.7g，76％收率)，为白色固体。

在0℃向4-苄基氧基-2-羟基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(6.00g，18.0mmol)、TEA(3.67g，36.0mmol)和DMAP(3.36g，27.0mmol)在DCM(120mL)中的混合液中滴加Tf₂O(26.5g，27.0mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h，倾入冰水中，并用DCM萃取(3×200mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE:EA，100:1至20:1，v:v)，得到所需产物(7.50g，91％收率)，为白色固体。

在室温向4-苄基氧基-2-三氟甲磺酰基氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(7.50g；16.0mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中加入联硼酸频哪醇酯(8.32g，32.0mmol)和KOAc(4.81g，48.0mmol)。脱气或回填充N₂后，加入Pd(dppf)Cl₂(2.37g，3.2mmol)。将该反应混合液在110℃在N₂下搅拌2h，冷却至室温，经celite垫过滤。将滤饼用EA洗涤。将滤液经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE:EA，100:1至30:1，v:v)，得到所需产物(4.28g，61％收率)，为白色固体。

在0℃向4-苄基氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(4.00g，9.00mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中分批加入NaBH₄(1.05mmol，27.0mmol)。将该混合液在35℃搅拌3h，冷却至室温，然后加入2N HCl(50mL)。将该混合液在35℃搅拌2h。将大多数EtOH蒸发，并将得到的混合液在EA和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(1.62g，收率58.4％)，为白色固体。

将6-(苄基氧基)-5-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(1.62g，5.15mmol)和Pd/C(10％wt，100mg)在MeOH(50mL)中的混合液用H₂脱气，并在40℃在H₂(1atm)下搅拌5h。然后将该混合液冷却至室温，并经celite垫过滤。将滤饼用EA洗涤。将滤液经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(830mg，74％收率)，为白色固体。

在0℃向5-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(600mg，2.75mmol)和K₂CO₃(691mg，4.95mmol)在乙腈(50mL)中的混合液中滴加1-溴丙-2-酮(542mg，3.85mmol)。将其在室温在N₂下搅拌过夜，并经celite垫过滤。将滤饼用EA(200mL)洗涤。将滤液经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(262mg，35％收率)，为白色固体。

在-30℃向1-(1-羟基-5-三氟甲基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(160mg，0.58mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中通入NH₃达20min。然后加入KCN(75mg，1.13mmol)、NH₄Cl(107mg，1.97mmol)和NH₃·H₂O(2mL)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，蒸发，并经制备型HPLC纯化，得到所需产物(90.0mg，收率51％)，为淡黄色固体。

向4-三氟甲氧基苯甲酸(126mg，0.60mmol)和DIPEA(157mg，1.20mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(233mg，0.60mmol)。将该混合液在35℃搅拌2h。然后在0℃滴加2-氨基-3-(1-羟基-5-三氟甲基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-丙腈(90.0mg，0.300mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合液在35℃在N₂下搅拌过夜，冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EA萃取(3×25mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物N-[1-氰基-2-(1-羟基-5-三氟甲基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(25mg，收率17％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.41(s,1H),9.10(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.55-7.51(m,3H),5.00(s,2H),4.70(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(d,J＝8.8Hz,1H),1.84(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 97.2％，且在254nm 96.9％；MS：m/z＝489(M+1,ESI+)。

实施例12 N-(2-氰基-1-(5-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

将2-溴-4,5-二氟苯甲酸(1.00g，4.24mmol)和SOCl₂(2mL)在MeOH(12mL)中的溶液回流2h，并冷却至室温。将该反应混合液蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到所需产物。(0.97g，92％收率)。

向苯基甲醇(4.32g，0.04mol)在干燥的THF(250mL)中的溶液中加入NaH(1.60g，0.04mol，60％，在油中)。将该反应混合液在80℃搅拌2h。然后将该混合液冷却，并在0℃加入2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯(10.0g，0.04mol)。该反应混合液在0℃搅拌过夜。将该溶液用水淬灭(50mL)，并用Et₂O萃取(60mL×2)。将合并的有机层用饱和的NaCl溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到所需产物(9.00g，66％)。

将4-苄基氧基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(3.00g，8.85mmol)、KOAc(3.72g，38.0mmol)、Pin₂B₂(3.37g，13.3mmol)和PdCl₂(dppf)₂(1.44g，1.77mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合液在85℃加热6h直至TLC显示原料已经消耗。将其过滤，并将滤液减压除去。将残余物经柱色谱纯化，得到所需产物(4.00g，83％收率)。

在0℃向4-苄基氧基-5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(5g，12.9mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌中的溶液中加入硼氢化钠(2.95g，77.7mmol)。将其在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌2h直至LCMS显示原料已经消耗。向其中加入2N HCl(20mL)，在室温搅拌30min。加入更多的水，并收集固体沉淀，并用水和石油醚洗涤，得到所需产物(3.00g，90％收率)。

向6-(苄基氧基)-5-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(3.00g，0.116mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入Pd/C(50mg，10％wt)，并将该反应混合液用H₂脱气，并在30℃搅拌3h。LCMS显示原料已经消耗。将其过滤，并然后浓缩，得到所需产物(1.20g，84.6％收率)。

将5-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(100mg，0.60mmol)、1-溴-丙-2-酮(123mg，0.89mmol)和K₂CO₃(164mg，1.19mmol)在MeCN中的溶液在室温搅拌过夜。将其用乙醚稀释，并经硅胶短柱过滤。将滤液浓缩。将残余物溶于EA中，用H₂O洗涤，干燥，并过滤。除去溶剂，得到所需产物(80.0mg，67％收率)。

在-30℃向1-(5-氟-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(250mg，1.13mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中通入NH₃达20min，然后加入KCN(146mg，2.25mmol)、NH₄Cl(197mg，3.71mmol)和NH₃.H₂O(5mL)。将该混合液在室温搅拌过夜，蒸发，并用THF萃取。除去溶剂，得到所需产物(278mg，99％收率)。

向2-氨基-3-(5-氟-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-丙腈(278mg，1.112mmol)、4-三氟甲氧基苯甲酸(345mg，1.668mmol)和HATU(843mg，2.224mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(430mg，0.3336mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，并蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到目标化合物N-(2-氰基-1-(5-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(106mg，22％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.26(s,1H),9.16(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,3H),7.39(d,J＝10.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.66(d,J＝9.2Hz,1H),4.44(d,J＝9.2Hz,1H),1.90(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm和254nm均为99.3％；MS：m/z＝439.1(M+1,ESI+)。

实施例13 N-(1-(7-氯-5-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯- 6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在20℃向5-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(100mg，0.60mmol)在无水CH₂Cl₂(5mL)和DMF(1mL)中的溶液中加入NCS(87.4mg，0.65mmol)。将其在室温搅拌过夜。将该反应混合液的溶剂在真空下除去，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(73.6mg，48％收率)。

将7-氯-5-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(50.0mg，0.25mmol)、1-溴-丙-2-酮(52.0mg，0.375mmol)、K₂CO₃(69mg，0.50mmol)在MeCN中的溶液在室温搅拌3h，将该反应混合液用乙醚稀释，并经硅胶短柱过滤。将滤液减压除去，并溶于EtOAc中。将其用水洗涤，干燥，过滤，并蒸发，得到所需产物(30mg，47％收率)。

在-30℃向在MeOH(20mL)中的1-(7-氯-5-氟-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(300mg，1.16mmol)中通入NH₃达20min，然后加入KCN(151mg，2.32mmol)、NH₄Cl(203mg，3.83mmol)和NH₃·H₂O(10mL)。将该混合液在室温搅拌过夜，蒸发，并溶于THF中。除去溶剂，得到2种所需产物(250mg，76％收率)。

向2-氨基-3-(7-氯-5-氟-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-丙腈(250mg，0.83mmol)、4-三氟甲氧基苯甲酸(257mg，1.25mmol)和HATU(630mg，1.66mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(322mg，2.5mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，蒸发，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物N-(1-(7-氯-5-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(96.0mg，24％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.19(s,1H),8.95(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝10.8Hz,1H),4.84(s,2H),4.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.35(d,J＝9.6Hz,1H),1.84(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 98.5％，且在254nm 97.8％；MS：m/z＝473.3(M+1,ESI+)。

实施例14

N-(2-氰基-1-(5,7-二氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6- 基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

根据实施例1中使用5,7-二氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇进行烷基化的方法使用1-氯丙-2-酮合成标题化合物。通过用的3.5当量NCS将苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇在THF中在室温双-氯化过夜来制备原料5,7-二氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(收率28％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.93(s,1H),9.18(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),4.88(s,2H)ppm。得到最终的标题化合物，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.34(s,1H),9.03(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),4.94(s,2H),4.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.31(d,J＝8.0Hz,1H),1.96(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 98.9％；MS：m/z＝489[M+1]⁺。

实施例15

N-(1-(5-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

将2,4-二羟基苯甲酸甲酯(15.0g，89.2mmol)、碳酸钾(13.6g，98.4mmol)和苄基溴(16.8g，98.2mmol)在丙酮(375mL)中的混合液回流过夜。将该混合液冷却至室温，并过滤。除去溶剂，并将残余物经硅胶色谱用20％在石油醚中的EtOAc洗脱纯化，得到所需产物(20.0g，87％收率)，为白色固体。

向4-苄基氧基-2-羟基苯甲酸甲酯(5.20g，20.0mmol)在DCM(52mL)中的溶液中加入硫酰氯(3.00g，22.0mmol)在DCM(30ml)中的溶液，并将其在室温搅拌6h。将该反应混合液用冰水淬灭，并用EtOAc萃取。减压蒸发溶剂，得到粗制的产物，将其从EtOAc中结晶，得到所需产物(4.50g，76％收率)，为白色固体。

在0℃在氮气气氛下向4-苄基氧基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(4.50g，15.4mmol)和吡啶(3.65g，46.2mmol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加Tf₂O(4.80g，17.0mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1h。将该反应混合液用冰水稀释，并搅拌15min。将由此分离的有机层用水和盐水洗涤连续。将由此得到的残余物经柱色谱使用4％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到所需产物(粗制的)(6.80g)，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。

将粗制的4-(苄基氧基)-5-氯-2-(三氟甲磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(6.80g)、联硼酸频哪醇酯(5.80g，22.8mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.63g，7.71mmol)、KOAc(3.00g，30.6mmol)在1,4-二噁烷(90mL)中的混合液用N₂脱气5min。将该反应混合液在70-80℃搅拌16h。TLC(EtOAc/PE＝1/5)显示原料完全消耗。将该反应混合液倾入水(400mL)中，并用EtOAc萃取(100mL×3)。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经柱色谱纯化(硅胶,EtOAc/PE＝1/10)，得到粗制的所需产物(6.19g，定量收率)，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。

在0℃在氮气气氛下向粗制的4-苄基氧基-5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(6.19g)在EtOH(125mL)中的混合液中少量多次地加入NaBH₄(3.60g，38.5mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌4h。将该反应混合液倾入6N HCl(125mL)中，并在室温搅拌过夜。将该混悬的固体过滤，并用1N HCl洗涤，得到所需产物(3.50g，83％收率)，为黄色固体。

在室温在N₂下向6-(苄基氧基)-5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(1.00g，3.64mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.10g)。将该反应混合液在室温搅拌3h。将该混合液过滤，并减压浓缩。将残余物与6N HCl混合。将该混悬的固体过滤，并用1N HCl洗涤，得到所需产物(600mg，89％收率)，为黄色固体。

在15℃在N₂下向5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(500mg，2.71mmol)和K₂CO₃(750mg，5.42mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中滴加1-溴丙酮(750mg，5.42mmol)。将该混合液在15℃搅拌过夜。将该反应溶液在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取(50mL×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到所需产物(580mg，89％收率)，为油状物。

在-30℃至0℃向1-(5-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(400mg，1.66mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中通入NH₃达1h。然后，将该溶液加入KCN(250mg，3.84mmol)和NH₄Cl(400mg，7.48mmol)在28％NH₃.H₂O(10mL)中的混合液中。将该混合液密封，并在室温搅拌18h。将该反应溶液在EtOAc(50mL)和盐水(25mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取(50mL×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到所需产物(400mg，90％收率)，为白色固体。

在室温在N₂下向2-氨基-3-(5-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(250mg，0.94mmol)和4-三氟甲氧基苯甲酸(290mg，1.41mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(711mg，1.87mmol)和DIPEA(364mg，2.82mmol)。将该反应混合液在30-35℃搅拌过夜。将该反应混合液经制备型HPLC纯化，得到固体(235mg，55％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.24(s,1H),9.10(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(s,1H),4.92(s,2H),4.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),1.87(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 98.1％，且在254nm 98.5％：MS：m/z＝455.1(M+1,ESI+)。

实施例16 N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺

将4-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(277mg，1.25mmol)、HATU(950mg，2.5mmol)和DIPEA(645mg，5.0mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温搅拌30min。然后加入2-氨基-3-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(400mg，1.5mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，加入水，用EA萃取(50mL×3)。将有机层用NaHCO₃水溶液(50mL×3)、盐水(50mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物N-(1-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为固体(190mg，收率27％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.18(m,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.40(d,J＝8.0Hz,1H),1.86(s,3H)ppm。纯度：在220nm97.4％，且在254nm 97.1％；MS：m/z＝471.1(M+1,ESI+)。

实施例17(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6- 基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲磺酰基)苯甲酰胺

在室温向溶于水(50mL)和乙酸(150mL)中的4-(三氟甲硫基)苯甲酸(5g，22.5mmol)的溶液中加入高锰酸钾(20g，126.5mmol)。将该反应混合液中搅拌16h，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，并浓缩，得到4-(三氟甲磺酰基)苯甲酸(5g，87％收率)。

将4-(三氟甲磺酰基)苯甲酸(2g，7.87mmol)溶于DCM(20ml)和SOCl₂(20ml)中。将该混合液在60℃搅拌1h。然后将该溶液在真空下浓缩，得到酰基氯，将其加入2-氨基-3-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(2.1g，7.87mmol)和DIPEA(3g，23.6mmol)在THF(40ml)中的混合液中。将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，溶于EA(100ml)中，并用盐水(3 x 40ml)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，减压浓缩，并经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲磺酰基)苯甲酰胺(称为实施例17a)(1.7g，43％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δppm 9.46(s,1H),9.17(s,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,2H),8.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.43(d,J＝8.0Hz,1H),1.88(s,3H)ppm；纯度：在220nm 95.8％；MS：m/z＝503.1[M+1]⁺。

根据实施例1中描述的方法，将外消旋混合物分离以收集峰1，得到手性对映异构体(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲磺酰基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δppm 9.44(s,1H),9.14(s,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,2H),8.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(m,2H),4.93(s,2H),4.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.43(d,J＝8.0Hz,1H),1.89(s,3H)ppm；纯度：在220nm 99.6％，且在254nm99.7％；手性纯度：在220nm 99.6％；旋光率：[α]＝+11.12°，在CH₂Cl₂中，在20℃MS：m/z＝503.2[M+1]⁺。

实施例18

(S)-N-(1-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲酰胺

将4-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(1.84g，8.27mmol)在DCM(20mL)和SOCl₂(20mL)中的混合液在60℃搅拌1h。将该溶液在真空下浓缩，得到酰基氯，将其加入2-氨基-3-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(2.2g，8.27mmol)和DIPEA(3.2g，24.8mmol)在THF(50mL)中的混合液中。将该混合液在室温搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于EA(200mL)中，用盐水(3 x 30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩，并经柱色谱纯化，得到所需的(N-(1-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲酰胺，为苍白色固体(1.8g，收率47％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.18(m,2H),7.96(d,2H),7.86(d,2H),7.33-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.57(d,1H),4.40(d,1H),1.86(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm97.4％，且在254nm 97.1％。MS：m/z＝471.1(M+1,ESI+)。

根据实施例1中描述的方法，将外消旋混合物分离以收集峰1，得到手性对映异构体(S)-N-(1-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲酰胺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ9.17(s,1H),9.15(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.36-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.40(d,J＝9.2Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。MS：m/z＝471(M+1,ESI+)。HPLC纯度：在220nm 95.9％，且在254nm 97.9％。手性HPLC纯度：98.5％。旋光率：[α]＝+9.06°，在CH₂Cl₂中，在20℃。

实施例19

N-(1-(4-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向1-氯-3,5-二甲氧基苯(10.0g，58mmol)在DMF(70.0mL)中的溶液中滴加P℃l₃(17mL，18.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30min，并在100℃再搅拌2h。将得到的反应混合液倾入冰水中，用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到所需产物，为黄色固体(7.7g，收率66％)。

在0℃在Ar气氛下向2-氯-4,6-二甲氧基苯甲醛(8.0g，39.9mmol)在DCM(50.0mL)中的溶液中滴加BBr₃(170mL，170mmol，1M)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，用冰水淬灭，浓缩，用EA萃取3次，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到所需产物，为红色固体(5.0g，收率73.5％)。

向2-氯-4,6-二羟基苯甲醛(5g，29mmol)在DCM(100.0mL)中的溶液中加入DHP(5mL，54.8mmol)，然后加入对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS,0.72g，2.92mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，在0℃用饱和的NaHCO₃淬灭，用DCM萃取3次，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到所需的化合物，为无色油状物(5g，收率66.0％)。

在-10℃在Ar气氛下向2-氯-6-羟基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛(4.0g，15.6mmol)和吡啶(6mL)在DCM(60mL)中的溶液中加入Tf₂O(4.0mL，24.4mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌2h，用冷盐水淬灭，用DCM萃取3次，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(PE:EA＝100:1)，得到所需的化合物，为无色油状物(4.0g，收率66.2％)。

将三氟甲磺酸3-氯-2-甲酰基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基酯(4.0g，10.1mmol)、联硼酸频哪醇酯(8.0g，32.48mmol)、PdCl₂(dppf)₂(400mg，0.52mmol)和KOAc(3.09g，31.48mmol)在1,4-二噁烷(80.0mL)中的溶液在N₂下在室温搅拌10min，并在80℃搅拌1.5h。将其用冷水淬灭，用EA萃取3次，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到所需的化合物，为无色油状物(4g)。

在0℃向2-氯-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(4g，10.1mmol)在MeOH(50.0mL)中的溶液中加入NaBH₄(775mg，20.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h，用饱和的NH₄Cl淬灭，用EA萃取3次，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将残余物溶于MeOH中，并在0℃与冷的3N HCl混合。将该混合液在室温搅拌2h，用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需的化合物，为白色固体(470mg，收率25％)。

向4-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(200mg，1.08mmol)和K₂CO₃(450mg，3.26mmol)在丙酮(10mL)中的混合液中加入1-溴丙-2-酮(150mg，1.63mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌过夜，并冷却至室温。将得到的反应混合液在EA和H₂O之间分配，用EA萃取3次(50mL×3)。将有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到所需产物，为油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。(160mg，收率65.0％)。

向NaCN(51.5mg，1.05mmol)、25％NH₃·H₂O(1.5mL)在MeOH(1.0mL)中的搅拌的溶液中加入NH₄Cl(64.2mg，1.2mmol)，随后加入1-((4-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮(160mg，0.7mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，用水淬灭，并用EA萃取(50mL×3)。将有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需的化合物，为黄色固体(150mg。收率57.4％)。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(138.0mg，0.67mmol)、HATU(513mg，1.35mmol)和DIPEA(348mg，2.7mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液在室温搅拌30min，随后加入2-氨基-3-((4-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(150mg，0.56mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，加入水，并用EA萃取(50mL×3)。将有机层用NaHCO₃水溶液(50mL×3)、盐水(50mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(4-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(37mg，收率15.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.42(s,1H),9.06(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),4.93(s,2H),4.56(d,J＝9.2Hz,1H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),1.82(s,2H)ppm。纯度：96.4％(220nm)；MS：455(M+1,ESI+)。

实施例20

N-(1-(7-氯-4,5-二氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在-78℃向5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基苯(8.9g，39.9mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加LDA(17.6mL，43.9mmol)，并将该混合液在相同的温度搅拌2h。在-78℃加入DMF(9.6g，131.7mmol)，并将该混合液在-78℃搅拌4h。将该反应用饱和的NH₄Cl水溶液淬灭，用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并重结晶，得到所需产物，为白色固体(6g，收率60％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ10.20(s,1H),7.04-7.06(m,1H),3.99(s,3H)ppm。

在室温向6-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯甲醛(6g，23.9mmol)在MeOH(120mL)中的溶液中加入NaBH₄(1.1g，28.7mmol)。将其在室温搅拌1h。将溶剂减压蒸发。将残余物溶于EA中，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，得到所需产物，为白色固体(6g，收率99％)。

向(6-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯基)甲醇(6g，23.9mmol)和DHP(4.36mL，47.8mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入PPTS(602mg，2.4mmol)，并将该混合液回流1h。将溶剂减压蒸发，并将残余物经柱色谱纯化，得到所需产物，为无色油状物(7g，收率87％)。

在-78℃向2-((6-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃(5.3g，15.7mmol)在THF(80mL)中的溶液中滴加BuLi(7.5mL，18.8mmol)。在-78℃搅拌2h后，在相同的温度滴加(i-PrO)₃B(5.5mL，23.6mmol)，并将该混合液在室温搅拌1h。将该反应用NH₄Cl水溶液淬灭，用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发。将残余物经柱色谱纯化，得到所需产物，为白色固体(1.3g，收率41％)。

在-78℃向4,5-二氟-6-甲氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(900mg，4.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液中滴加BBr₃(4.1mL，45mmol)。将得到的混合液搅拌过夜，倾入冰水中，用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发，得到所需产物，为棕色固体(840mg)。

在室温在氩气气氛下向4,5-二氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(840mg，4.5mmol)在CHCl₃(25mL)中的溶液中加入SO₂Cl₂(3.6mL，45mmol)。将该反应混合液回流2h，用水淬灭，用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发，得到粗制的所需产物，为棕色固体。将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤(570mg)。

在室温在氩气气氛下向7-氯-4,5-二氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(570mg，2.6mmol)和K₂CO₃(1.1g，7.8mmol)在丙酮(25mL)中的混合液中加入氯丙酮(0.6mL，7.8mmol)。将该混合液在60℃加热过夜。将其减压蒸发，得到残余物，将其用水稀释，用HCl酸化至pH＝4-5，用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发，得到粗制的产物，为棕色固体(380mg，粗品)。经制备型HPLC纯化部分的粗制的产物(200mg)，得到所需产物，为白色固体(65mg)。

在室温向NaCN(17mg，0.35mmol)在NH₃·H₂O(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NH₄Cl(23mg，0.43mmol)。将其在氩气气氛下搅拌5min，并加入1-((7-氯-4,5-二氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮(65mg，0.24mmol)，并将该混合液在室温搅拌过夜。将得到的混合液酸化至pH＝7，并用EA萃取(2×8mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到所需产物，为白色固体(40mg，收率55％)。

向4-(三氟甲氧基)苯甲酸(27mg，0.13mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(60mg，0.16mmol)和DIPEA(51mg，0.4mmol)。将其在室温搅拌2h，并加入2-氨基-3-((7-氯-4,5-二氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(40mg，0.13mmol)。将该混合液在室温在氩气气氛下搅拌过夜。将得到的混合液用EA萃取(2×4mL)。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩，并经制备型HPLC纯化，得到N-(1-((7-氯-4,5-二氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(6.5mg，收率10％)，为白色粉末。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.48(br s,1H),9.02(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),5.05(s,2H),4.64(d,J＝9.6Hz,1H),4.52(d,J＝9.2Hz,1H),1.90(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 96.3％；MS：m/z＝491.0(M+1,ESI+)。

实施例21

(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)- 2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺

将4-(五氟硫基)苯甲酸(4.0g，16.1mmol)、HATU(8.0g，20.96mmol)和DIPEA(6.0g，48.3mmol)在DMF(50mL)中的混合液在室温搅拌30min。向该混合液中加入2-氨基-3-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(4.5g，18.8mmol)。将该混合液在35℃搅拌过夜。将该反应混合液在EA和H₂O之间分配，并将水相用EA萃取(100mL×3)。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃、盐水(50mL×3)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压浓缩，得到残余物，将其经柱色谱纯化，得到所需的化合物N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(称为实施例21a)，为白色固体(1.6g，收率21.3％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.24(s,1H),9.13(s,1H),8.08-8.06(m,4H),7.36-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J＝9.6Hz,1H),4.39(d,J＝9.6Hz,1H),1.88(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm99.4％，且在254nm98.5％；ESI：MS：m/z＝497.0(M+1,ESI+)。

根据实施例1中描述的方法，将外消旋混合物分离以收集峰1，得到手性对映异构体(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.24(s,1H),9.13(s,1H),8.09-8.03(m,4H),7.36-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J＝9.6Hz,1H),4.42(d,J＝9.6Hz,1H),1.88(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 99.4％，且在254nm 98.4％；手性HPLC纯度：在230nm 100％；ESI：MS：m/z＝495.0(M-1,ESI-)。

实施例22

(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)- 2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲酰胺

将4-氰基苯甲酸(2.65g，18.05mmol)、HATU(7.50g，19.6mmol)和DIPEA(5.82g，45.1mmol)在DMF(50mL)中的混合液在室温搅拌30min，随后加入2-氨基-3-((7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(4.0g，15.04mmol)。将该混合液在35℃搅拌过夜。将该反应混合液在EA和H₂O之间分配，用EA萃取(100mL×3)，用饱和的NaHCO₃、盐水(50mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将粗制的产物经柱色谱纯化，得到N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲酰胺(称为实施例22a)，为白色固体(1.2g，收率20.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.22(s,1H),9.14(s,1H),8.01(s,4H),7.33-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.40(d,J＝9.6Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm97.7％，且在254nm 96.8％；ESI：MS：m/z＝394.1(M-1,ESI-)。

根据实施例1中描述的方法，将外消旋混合物分离以收集峰1，得到手性对映异构体(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.23(s,1H),9.14(br s,1H),8.01(s,4H),7.33-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.41(d,J＝9.6Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm 97.4％，且在254nm 97.4％；手性HPLC纯度：在230nm98.1％；ESI：MS：m/z＝396.2(M+1,ESI+)。

实施例23

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向2,4-二羟基苯甲酸甲酯(4.2g，25mmol)在H₂O/MeOH/THF(90mL，1:1:1)中的溶液中一次性加入碘(6.73g，26.5mmol)和NaHCO₃(2.31g，27.5mmol)。搅拌1h后，将沉淀通过过滤分离。将固体用水洗涤数次，并干燥，得到所需产物(3.5g，收率48％)，为灰色固体。

将BnBr(1.88g，11.0mmol)加入2,4-二羟基-3-碘苯甲酸脂(1.47g，5.0mmol)和Cs₂CO₃(3.59g，11.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。将该混合液搅拌18h，加入水(100mL)，并搅拌1h。将其用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(6:1)洗脱纯化，得到所需产物(1.97g，收率83％)，为白色固体。

将FSO₂CF₂CO₂CH₃(2.83g，14.75mmol)加入2,4-双(苄基氧基)-3-碘苯甲酸甲酯(1.4g，2.95mmol)、HMPA(2.64g，14.75mmol)和CuI(1.13g，5.9mmol)在DMF(40mL)中的混合液中，并将该混合液在80℃搅拌18h，并冷却至室温。向其中加入饱和的NH₄Cl水溶液，并用EA萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO₃、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(6:1)洗脱纯化，得到所需产物(0.93g，收率76％)，为白色固体。

使用10％Pd/C(100mg)作为催化剂将2,4-双(苄基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲基(0.93g，2.23mmol)在MeOH(30mL)中的溶液在大气压下氢化过夜。通过过滤经由Celite除去催化剂，并将溶剂减压蒸发，得到所需产物(505mg，收率96％)，为灰色固体。

将2,4-二羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(708mg，3.0mmol)、NaHCO₃(290mg，3.45mmol)和KI(100mg，0.6mmol)在MeCN(40mL)中的溶液缓慢温至60℃，随后加入BnBr(616mg，3.6mmol)。将该混合液在80℃搅拌过夜。将该混合液冷却至室温，并蒸发。将残余物用10％HCl水溶液淬灭至pH＝6，并用EA萃取(50mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水(50mL*2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(5:1)洗脱纯化，得到所需产物(667mg，收率68％)，为白色固体。

在0℃向4-(苄基氧基)-2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(652mg，2.0mmol)和Et₃N(606mg，6.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液中滴加在DCM(3mL)中的(Tf)₂O(846mg，3.0mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h。加入水(50mL)，并将该混合液用DCM萃取(50mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(8:1)洗脱纯化，得到所需产物(834mg，收率：91％)，为白色固体。

向4-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)-2-(三氟甲基-磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(378mg，0.83mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(563mg，2.49mmol)和KOAc(244mg，2.49mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(61mg，0.083mmol)。将该反应混合液在50℃在氩气气氛下搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱用PE-EA(5:1)洗脱纯化，得到所需产物(295mg，收率84％)，为白色固体。

在0℃向4-(苄基氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(211mg，0.5mmol)在干燥的THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH₄(57mg，1.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4h，然后加入3N HCl至pH＝2。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(43mg，收率28％)，为白色固体。

使用10％Pd/C(15mg)作为催化剂将6-(苄基氧基)-7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(125mg，0.41mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在大气压下氢化过夜。经由Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发，得到所需产物(84mg，收率95％)，为灰色固体。

向7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(146mg，0.67mmol)和K₂CO₃(277mg，2.01mmol)在丙酮(15mL)中的溶液中加入溴丙酮(184mg，1.34mmol)。将该反应混合液回流3h。将溶剂减压蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，然后经制备型TLC用PE-EA(3:2)洗脱纯化，得到所需产物(48mg，收率26％)，为白色固体。

将1-(1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(48mg，0.18mmol)、NH₄Cl(19mg，0.36mmol)和氨(7N，在MeOH中，1mL)在MeOH(3mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(22mg，0.45mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5h。加入DCM(50mL)，并减压除去溶剂。将残余物用THF洗涤。将THF溶液旋转蒸发，得到所需产物(粗制的)，为白色固体(54mg)。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(45mg，0.22mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)和DIPEA(70mg，0.54mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌30min，随后加入2-氨基-3-(1-羟基-7(三氟甲基)-1,3-二氢苯并-[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(54mg，粗制的，0.18mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并-[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(12mg，收率14％，经两步骤)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.11(s,1H),9.07(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(s,2H),4.62(d,J＝9.2Hz,1H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),1.83(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；MS：m/z＝489.0(M+1,ESI+)。

实施例24

N-(2-氰基-1-(4,7-二氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6- 基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向3-溴-5-氯苯酚(20.6g，100mmol)和咪唑(145g，220mmol)在DMF(80mL)中的溶液中加入TBDMSCl(16.5g，110mmol)，并将该混合液在室温搅拌过夜。在0℃加入水，并将水层用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空下蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化(PE:EA＝100:1)，得到所需产物，为无色油状物(33g)。

在-78℃向2,2,6,6-四甲基哌啶(7.33g，52mmol)在THF(150mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(20.8mL，52mmol)。将其在0℃搅拌1h。然后将该混合液再冷却至-78℃，并加入(3-溴-5-氯苯氧基)-(叔丁基)二甲基硅烷(12.8g，40mmol)在50mL THF中的溶液。将其在-78℃搅拌2h，随后加入DMF(5.8g，80mmol)。将该混合液在-78℃搅拌1h，加入1N HCl至pH＝4，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到固体，将其用DCM冲洗，得到所需产物(6g，收率64％)。

在0℃向2-溴-6-氯-4-羟基苯甲醛(2.3g，10mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中分批加入NaBH₄(1.1g，30mmol)。将该混合液在室温搅拌1h。加入NH₄Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层干燥，并浓缩，得到所需产物(1.6g，收率69％)。

在0℃将TFA(260mg，2.3mmol)缓慢加入乙氧基乙烯(5.0g，69.6mmol)和3-溴-5-氯-4-(羟基甲基)苯酚(5.5g，23.2mmol)在DCM(200mL)中的混合液中。将其缓慢温至室温，并搅拌过夜。将该混合液用H₂O洗涤，干燥，浓缩，并经柱色谱纯化，得到所需产物(4.5g，收率51％)。

在-78℃向1-溴-3-氯-5-(1-乙氧基乙氧基)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)苯(3.8g，10mmol)和B(O-iPr)₃(TIPB，3.3g，12mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5N,5.2mL，13mmol)。将其搅拌1h，然后缓慢温至0℃。加入2N HCl直至pH＝6。加入EtOAc，并将有机物分离，干燥，并浓缩为所需产物(3.1g，粗品)。

向3-氯-5-(1-乙氧基乙氧基)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)苯基硼酸(3.1g，8.9mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入4N HCl(14mL)。将其在室温搅拌5h。TLC监测显示原料消耗。将得到的混合液减压浓缩，并用己烷洗涤，得到所需产物(1.7g)。

向4-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(1.75g，9.5mmol)在DCM(80mL)和DMF(15.0mL)中的溶液中加入NCS(1.37g，10.2mmol)。将该反应混合液搅拌过夜，并将得到的反应混合液减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到所需产物，为白色固体(2g，收率95％)。

在0℃向4,7-二氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(3.0g，13.2mmol)在DMF(30mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入NaH(660mg，27.5mmol)，并搅拌10min，随后在相同的温度缓慢加入溴丙酮(3.74g，27.5mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌3h。将该混合液倾入水中，用稀HCl溶液酸化至pH＝5，并用EtOAc萃取。将有机层干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH＝100:1至30:1)，得到所需产物(1.0g)。

向1-(4,7-二氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(1.0g，粗制的，3.6mmol)和NH₄Cl(390mg，7.3mmol)在7N NH₃MeOH(30mL)中的搅拌中的溶液中一次性加入TMSCN(723mg，7.3mmol)。将其在室温搅拌过夜。TLC监测显示该酮化合物消耗。将该混合液浓缩，得到残余物，然后将其用EtOAc(50mL)溶解。用水洗涤后，将有机层干燥，并浓缩，得到所需产物(粗制的，600mg)，将其未经纯化地用于下一个步骤。

在0℃向2-氨基-3-(4,7-二氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(600mg，粗制的，2.0mmol)和DIPEA(645mg，5.0mmol)在干燥的THF(20mL)中的搅拌的混合液中滴加4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(449mg，2.0mmol)在THF(2mL)中的溶液。将得到的混合液缓慢温至室温，并搅拌过夜。加入稀HCl直至pH＝5，并将其用EtOAc萃取。将有机层干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH＝50:1至10:1)，得到粗制的产物。将粗制的产物进一步经制备型HPLC纯化(柱：Agilent XDB-C18,150mm*20mm 5um,流动相A：H2O+0.1％TFA；流动相B：ACN,B％40～100,流速:30mL/min)，得到N-(2-氰基-1-(4,7-二氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(80mg)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ9.41(s,1H),9.07(s,1H),7.98(d,2H,J＝8.0Hz),7.51(d,2H,J＝8.0Hz),7.49(s,1H),4.90(dd,2H),4.61(d,1H,J＝9.6Hz),4.45(d,1H,J＝9.6Hz),1.85(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm97.9％，且在254nm 95.8％。MS：m/z＝489.0(M+1,ESI+)。

实施例25

N-(2-氰基-1-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向1,2,3-三氟-4-硝基苯(80g，0.45mmol)在MeOH(800mL)中的搅拌中的溶液中缓慢地分批加入MeONa(54g，0.99mmol)。将得到的混合液在室温搅拌过夜。TLC显示该反应完成。将溶剂蒸发，并将残余物用水洗涤，用稀HCl溶液酸化至pH＝7.0，并用EtOAc萃取。将分离的有机物干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE:EtOAc＝100:1至30:1)，得到所需产物(72g，80％收率)。

向2-氟-1,3-二甲氧基-4-硝基苯(30.0g，0.15mol)和NH₄Cl(31.2g，0.6mol)在H₂O(155mL)和乙醇(620mL)的混合溶剂中的混合液中少量多次地加入铁粉(67.2g，1.2mol)。添加完成后，将该混合液在氮气下回流3h，经由Celite过滤，并在真空下浓缩。将残余物用CH₂Cl₂(3×300mL)萃取。将分离的有机物干燥，并浓缩，得到粗制的3-氟-2,4-二甲氧基苯胺，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

在0℃以下向3-氟-2,4-二甲氧基苯胺(30g，0.18mol)在THF/浓HCl/H₂O(v:v:v＝1:1:1，210mL)中的溶液中滴加NaNO₂溶液(18g，0.26mol，3M)。将该混合液在0℃搅拌0.5h，然后历经0.5h缓慢滴加KI溶液(58g，0.35mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。然后将该混合液蒸发，并用EtOAc萃取(3×300mL)。将有机物经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE:EtOAc＝100:1至40:1)，得到所需产物(24.67g，50％收率)，为白色固体。

在-78℃向2-氟-4-碘-1,3-二甲氧基苯(20g，70.9mmol)在THF(250mL)中的搅拌中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,29.8ml)。将该混合液在该温度搅拌0.5h。然后在-78℃滴加DMF(7.76g，106.3mmol)。然后将该混合液在-78℃搅拌1h。将该混合液用饱和的NH₄Cl淬灭，用EtOAc萃取(2×200mL)。将合并的萃取物用1N HCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE:EtOAc＝90:1至50:1)，得到所需产物(11.7g，90％收率)，为白色固体。

在-78℃向3-氟-2,4-二甲氧基苯甲醛(10g，54.2mmol)在DCM(200mL)中的搅拌中的溶液中缓慢加入BBr₃(40.76g，16.3mmol)。将该混合液缓慢温至室温，并搅拌6h。TLC显示该反应完成。将该混合液倾入冰水中，用DCM萃取。将有机层干燥，并浓缩。将粗制的产物经硅胶色谱纯化(PE:EtOAc＝50:1至10:1)，得到所需产物(8.0,90％收率)，为白色固体。

在0℃向3-氟-2,4-二羟基苯甲醛(2g，12.8mmol)和K₂CO₃(1.7g，12.8mmol)在丙酮(20mL)中的混合液中缓慢加入MOMCl(1.5g，19.2mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌5h，倾入水中，用饱和的NaHCO₃洗涤，并用EtOAc萃取。将分离的有机物干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE:EtOAc＝100:1至30:1)，得到所需产物(1.8g，收率70％)，为白色固体。

在0℃向3-氟-2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(3g，14.9mmol)在DCM(20mL)中的搅拌中的溶液中加入吡啶(2.35g，29.8mmol)。将其搅拌10min。然后滴加Tf₂O(4.62g，16.4mmol)。将得到的混合液在室温搅拌4h。将该混合液倾入水中，用稀HCl溶液调节至pH＝7，并用EtOAc萃取。将有机层干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(石油醚:EtOAc＝100:1至30:1)，得到所需产物(3.1g，收率61％)。

在N₂下向三氟甲磺酸2-氟-6-甲酰基-3-(甲氧基甲氧基)苯基酯(3.0g，9.04mmol)、(PinB)₂(4.59g，18.1mmol)和KOAc(1.78g，18.1mmol)在干燥的二噁烷(40mL)中的搅拌中的溶液中加入PdCl₂(dppf)(0.74g，0.9mmol)。将得到的混合液在70-75℃搅拌1h，并过滤。将滤液浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶色谱纯化(石油醚:EtOAc＝40:1至27:1)，得到所需产物(2.43g，83％收率)，为白色固体。

在0℃向3-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(2.3g，7.42mmol)在MeOH(20mL)中的混合液中小心地加入NaBH₄(1.33g，37.1mmol)。然后将该混合液在室温搅拌0.5h，加入浓HCl(6ml)，并搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并将残余物用EtOAc萃取(2×50mL)。将有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将粗制的产物经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH＝100:1至40:1)，得到所需产物(0.7g，60％收率)，为白色固体。

在N₂下向7-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(0.6mg，2.87mmol)和K₂CO₃(0.77g，55.65mmol)在丙酮(15mL)中的搅拌中的溶液中加入1-溴丙-2-酮(0.96g，7.14mmol)。将得到的混合液在室温搅拌过夜，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶色谱纯化(DCM:CH₃OH＝125:1至70:1)，得到所需产物(179mg，20％收率)，为白色固体。

在0℃向1-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(179mg，0.72mmol)在NH₃的MeOH液(7N,8mL)中的搅拌中的溶液中加入NH₄Cl(189mg，3.58mmol)和TMSCN(213mg，2.15mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物用THF(50ml)洗涤，并过滤。将滤液蒸发，并将粗制的产物(所需产物)(160mg)未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

在0℃向2-氨基-3-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(160mg，粗制的，0.64mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)在干燥的THF(20mL)中的搅拌的混合液中滴加4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(143mg，0.64mmol)在THF(10mL)中的溶液。将得到的混合液缓慢温至室温，并搅拌过夜。加入稀HCl直至pH＝5.0。将其用EtOAc萃取。将有机层干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH＝100:1至30:1)，得到所需产物，为白色固体(85mg，30％收率，历经两步骤)。

实施例26

N-(1-(7-氯-4-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向3-溴-5-氟苯酚(19g，100mmol)和咪唑(15g，220mmol)在DMF(80mL)中的溶液中加入TBDMSCl(16.5g，110mmol)，并将该混合液在室温搅拌过夜。在0℃加入水，并将水层用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空下蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化(PE:EA＝100:1)，得到所需产物，为无色油状物(30g)。

在-78℃向2,2,6,6-四甲基哌啶(HTMP,6g，42.5mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5N，17mL，42.6mmol)。然后将其缓慢温至0℃，并在该温度搅拌0.5h。将该混合液再冷却至-78℃，并历经0.5h的时间缓慢加入(3-溴-5-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(10g，32.8mmol)在THF(80mL)中的溶液。将其在相同的温度搅拌1.5。加入DMF(4.8g，66mmol)，在-78℃搅拌1hr，然后缓慢温至-10℃。加入2N HCl直至pH＝3。将有机物分离，干燥，并浓缩为残余物，将其用己烷洗涤，得到所需产物，为黄色固体(2.6g，36％收率)。

在0℃向2-溴-6-氟-4-羟基苯甲醛(2.6g，11.9mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中分批加入NaBH₄(1.4g，35.7mmol)。将该混合液在室温搅拌1h。加入NH₄Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将分离的有机物干燥，并浓缩，得到所需产物(2.2g，收率85％)。

在0℃，将TFA(26mg，0.23mmol)缓慢加入乙氧基乙烯(980mg，13.6mmol)和3-溴-5-氟-4-(羟基甲基)苯酚(1g，4.5mmol)在DCM(30mL)中的混合液中。将其缓慢温至室温，并搅拌过夜。向其中加入更多的DCM，用H₂O洗涤，干燥，浓缩，并经柱色谱纯化，得到所需产物(900mg，收率55％)。

在-78℃向1-溴-5-(1-乙氧基乙氧基)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3-氟苯(2.5g，6.85mmol)和B(O-iPr)₃(1.55g，8.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5N,3.6mL，8.9mmol)，搅拌1h，然后缓慢温至0℃。加入2N HCl直至pH＝6。加入EtOAc，并将有机层分离，干燥，并浓缩，得到残余物5-(1-乙氧基乙氧基)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3-氟苯基硼酸(2g，粗品)。

将4N HCl(8mL),5-(1-乙氧基乙氧基)-2-((1-乙氧基-乙氧基)甲基)-3-氟苯基硼酸(2g，粗制的，6mmol)在丙酮(20mL)中的溶液在室温搅拌过夜，并浓缩，得到固体残余物。加入EtOAc以溶解固体，并在搅拌的同时缓慢加入己烷。形成沉淀。过滤，得到所需产物，为灰色固体(800mg，79％)。

向4-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(800mg，4.8mmol)在DCM(50mL)和DMF(7mL)中的溶液中加入NCS(636mg，4.87mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，减压浓缩，并经柱色谱纯化，得到所需产物(500mg)。

在0℃向7-氯-4-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(500mg，2.5mmol)在DMF(10mL)中的搅拌中的溶液中缓慢加入NaH(200mg，5mmol)。将其搅拌10min，随后在相同的温度缓慢加入溴-丙酮(685mg，5mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌3h，倾入水中，用稀HCl酸化至pH＝5.0，并用EtOAc萃取。将有机层干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH＝100:1至10:1)，得到所需产物(300mg)。

向1-(7-氯-4-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(100mg，粗制的，0.35mmol)和NH₄Cl(40mg，0.7mmol)在7N NH₃的MeOH(10mL)中的搅拌中的溶液中一次性加入TMSCN(70mg，0.7mmol)。将其在室温搅拌过夜，浓缩，得到残余物。将其溶于EtOAc中，用H₂O洗涤，干燥，并浓缩，得到所需产物(粗制的，100mg)，将其未经纯化地用于下一个步骤。

在0℃向2-氨基-3-(7-氯-4-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(100mg，粗制的，0.35mmol)和DIPEA(90mg，0.7mmol)在干燥的THF(20mL)中的搅拌的混合液中滴加4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(0.1N，5mL，0.52mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加后，将得到的混合液缓慢温至室温，并搅拌过夜。加入稀HCl直至pH＝5。向其中加入EtOAc，用水洗涤，干燥，并浓缩，得到残余物。将其经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH＝50:1至10:1)，得到粗制的产物。将粗制的产物进一步经制备型HPLC纯化(柱：AgilentXDB-C18,150mm*20mm 5um,流动相A：H₂O+0.1％TFA；流动相B：ACN,B％40～100,流速:30mL/min)，得到N-(1-(7-氯-4-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(4mg，收率2％)。¹H NMR(丙酮-d₆,400MHz)：δ8.39(s,1H),8.30(br s,1H),8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.43(d,2H,J＝8.4Hz),7.22(d,1H,J＝10Hz),5.00(d,2H,J＝1.6Hz),4.69(d,1H,J＝9.6Hz),4.60(d,1H,J＝9.6Hz),2.01(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 97.7％，且在254nm 99.6％；MS：m/z＝473.1(M+1,ESI+)。

实施例27

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

将2,6-二甲氧基苯甲醛(4.98g，30mmol)在THF(60mL)中的溶液冷却至0℃，并加入三甲基(三氟甲基)硅烷(5.11g，36mmol)，随后加入Bu₄NF(0.2mL，1N，在THF中)。将该溶液在室温搅拌1.5h。然后将该溶液用30mL1N HCl处理，并搅拌2h。将该溶液用EA萃取。用盐水洗涤EA层，经Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发，得到1种所需产物(6.73g，收率95％)，为浅黄色固体。

向1-(2,6-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(2.89g，12.2mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中加入S℃l₂(2.9g，24.4mmol)和吡啶(0.2mL)。将该反应混合液加热至70℃，将其在该温度搅拌3h，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝8:1洗脱纯化，得到所需产物(2.85g，收率92％)，为黄色固体。

使用10％Pd/C(263mg)作为催化剂将2-(1-氯-2,2,2-三氟乙基)-1,3-二甲氧基苯(2.63g，10.4mmol)在MeOH(30mL)和EA(30mL)中的溶液在减压下氢化。将该反应混合液在45℃搅拌过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发，得到所需产物(2.19g，收率96％)，为白色固体。

在-10℃向1,3-二甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯(3.3g，15.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液中滴加BBr₃(9.38mL，37.5mmol)。将该混合液在-10℃搅拌0.5h，然后在室温搅拌过夜。加入水(50mL)，并将该混合液用EA萃取(100mL*3)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝6:1洗脱纯化，得到所需产物(2.15g，收率：75％)，为固体。

在0℃将P℃l₃(3.83g，25mmol)加入DMF(15mL)中。搅拌20min后，缓慢加入在DMF(5mL)中的2-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,3-二醇(1.92g，10mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4h。将该混合液倾入冰水中，并将沉淀过滤，得到所需产物(1.6g,收率65％)，为黄色固体。

将2,4-二羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醛(1.6g，7.3mmol)、NaHCO₃(0.74g，8.8mmol)和KI(0.24g，1.5mmol)在MeCN(50mL)中的混合液缓慢温至60℃。然后加入苄基溴(1.44g，8.4mmol)，并将该混合液加热至80℃，并搅拌过夜。然后将该混合液冷却至室温，过滤，并将溶剂旋转蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝8:1洗脱纯化，得到所需产物(1.83g，收率81％)，为白色固体。

在0℃向4-(苄基氧基)-2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醛(1.24g，4.0mmol)和吡啶(1.58g，20.0mmol)在DCM(40mL)中的溶液中缓慢加入Tf₂O(2.48mL，8.8mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h。将该混合液倾入水中，并用EA萃取(150mL*3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝6:1洗脱纯化，得到所需产物(636mg，收率36％)，为黄色油状物。

将三氟甲磺酸3-(苄基氧基)-6-甲酰基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基酯(3.14g，7.1mmol)、KOAc(5.57g，56.8mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(7.27g，28.4mmol)和PdCl₂(dppf)₂(0.624g，0.852mmol)在1.4-二噁烷(100mL)中的混合液加热至100℃，并在N₂下搅拌16h。然后将该混合液冷却至室温，过滤，并将滤液通过旋转蒸发浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝6:1洗脱纯化，得到所需产物，为白色固体(1.81g，收率63％)。

向4-(苄基氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醛(1.09g，2.68mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入NaBH₄(0.2g，5.36mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h，然后在冰浴中将其缓慢加入HCl(5mL，6N)。将该混合液在室温继续搅拌16h。将该反应混合液倾入水中，并用EA萃取(100mL*3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用PE：EA＝5:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(390mg，收率45％)，为淡黄色固体。

使用10％Pd/C(39mg)作为催化剂将6-(苄基氧基)-7-(2,2,2-三氟乙基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(390mg，1.21mmol)在MeOH(20mL)和EA(20mL)中的混合液在大气压下氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发，得到所需产物(278mg，收率99％)，为淡黄色固体。

向7-(2,2,2-三氟乙基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(278mg，1.2mmol)和K₂CO₃(331mg，2.4mmol)在丙酮(15mL)中的溶液中加入溴丙酮(214mg，1.56mmol)。将该反应混合液回流3h。将该反应混合液过滤，并将残余物用丙酮(5mL)洗涤。将滤液浓缩，并将残余物经制备型TLC使用PE:EA＝4:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(208mg，收率60％)，为白色固体。

将1-(1-羟基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(208mg，0.72mmol)、NH₄Cl(77mg，1.44mmol)和氨(7N，在甲醇中，3mL)在MeOH(8mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(88mg，1.8mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5h。加入DCM(50mL)，并将溶剂减压蒸发。将残余物用THF洗涤，并将该THF溶液蒸发，得到所需产物(粗制的)，为白色固体(226mg)。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(178mg，0.86mmol)、HATU(547mg，1.44mmol)和DIPEA(279mg，2.16mmol)在DMF(12mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后加入2-氨基-3-(1-羟基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(226mg，0.72mmol，粗品)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(200mg，收率56％，历经2步骤)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ9.13(s,1H),9.06(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),4.95(s,2H),4.51(d,J＝9.0Hz,1H),4.33(d,J＝9.0Hz,1H),3.78(q,J＝11.0Hz,2H),1.85(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 100％，在254nm 100％；MS：m/z＝503.0(M+1,ESI+)。

实施例28

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向装备有搅拌棒的圆底烧瓶中装入3,4-二羟基苯甲醛(10.0g，72.5mmol)、碳酸氢钠(7.91g，94.2mmol)、KI(2.07g，14.5mmol)和MeCN(200mL)。将该烧瓶装备回流冷凝器，并缓慢温至60℃。这时，加入苄基溴(8.5mL，72.5mmol)，并将该混合液温至80℃。回流过夜后，将该混合液冷却至室温，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物用10％HCl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc萃取(3 x 100mL)。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将得到的油状物经硅胶柱色谱用PE:EA＝6:1洗脱纯化，得到所需产物(13.3g，收率80.6％)，为无定形的黄色固体。

在0℃向4-(苄基氧基)-3-羟基苯甲醛(13.3g，58.3mmol)在1,4-二噁烷/H₂O(150mL，2:1)中的溶液中滴加NBS(11.4g，64.2mmol)在1,4-二噁烷/H₂O(50mL，2:1)中的溶液。将该反应混合液温至室温，并搅拌3h。然后加入EA(300mL)，并将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝15:1洗脱纯化，得到所需产物(14.0g，收率77.8％)，为黄色固体。

将4-(苄基氧基)-2-溴-3-羟基苯甲醛(5.0g，16.3mmol)、K₂CO₃(6.75g，48.9mmol)、KI(541mg，3.26mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(4.53g，32.6mmol)在DMF(25mL)中的混合液在70℃搅拌16h。将该反应混合液过滤，并将滤液倾入水(50mL)中。将该混合液用EA萃取(100ml*3)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝4:1洗脱纯化，得到所需产物(4.16g，收率70.0％)，为淡黄色固体。

将化合物4-(苄基氧基)-2-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(3.5g，9.59mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(6.47g，28.77mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(701mg，0.96mmol)和KOAc(4.7g，47.95mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的混合液在100℃在氩气下搅拌过夜。加入水(100mL)，并将该混合液用EA萃取(200mL*3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝5:1洗脱纯化，得到4种所需产物(2.95g，收率75.0％)，为淡黄色油状物。

向4-(苄基氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(3.55g，8.92mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NaBH₄(678mg，17.84mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h，然后向其中缓慢加入3N HCl至pH＝2。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝3:1洗脱纯化，得到所需产物(1.9g，收率68.0％)，为白色固体。

使用10％Pd/C(318mg，0.318mmol)作为催化剂将6-(苄基氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(1.0g，3.18mmol)在MeOH(20mL)和EA(20mL)中的混合液在大气压下氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝2:1洗脱纯化，得到所需产物(440mg，收率61.7％)，为白色固体。

向7-(2-甲氧基乙氧基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(240mg，1.07mmol)和K₂CO₃(443mg，3.21mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入溴丙酮(293mg，2.14mmol)。将该反应混合液回流3h，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝3:1洗脱纯化，得到所需产物(120mg，收率40.0％)，为白色固体。

将1-(1-羟基-7-异丙氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(120mg，0.43mmol)、NH₄Cl(46mg，0.86mmol)和氨(7N，在甲醇中，1mL)在MeOH(2mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(42mg，0.86mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入DCM(50mL)，并在室温减压除去溶剂。将残余物与THF混合，并过滤。将滤液浓缩，得到所需产物(粗制的)(200mg)，为无色油状物。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(133mg，0.645mmol)、DIPEA(0.25mL，1.29mmol)和HATU(245mg，0.645mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌10min，然后加入在DMF(2mL)中的粗制的2-氨基-3-(1-羟基-7-异丙氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(200mg，0.65mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌过夜，并蒸发。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(40mg，收率：20％，经两步骤)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.95(s,1H),8.90(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.67(d,J＝9.2Hz,1H),4.27-4.32(m,3H),3.60-3.62(m,2H),3.25(s,3H),1.84(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 94.15％，在254nm 100％；MS：m/z＝495.1(M+1,ESI+)。

实施例29

2-(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

将3,4-二羟基苯甲醛(10.0g，72.5mmol)、碳酸氢钠(8.0g，94.3mmol)和KI(2.4g，14.5mmol)在MeCN(150mL)中的混合液缓慢温至60℃。这时，加入苄基溴(8.6mL，72.5mmol)，并将该混合液温至80℃。回流过夜后，然后将该混合液冷却至室温，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物用10％HCl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc萃取(3 x 100mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的油状物经硅胶柱色谱用PE：EA＝6:1洗脱纯化，得到所需产物(11.0g，收率：66.7％)，为无定形的黄色固体。

在0℃向4-(苄基氧基)-3-羟基苯甲醛(11.0g，48.2mmol)在1,4-二噁烷和H₂O(100mL，5:2)中的溶液中滴加NBS(9.44g，53.0mmol)在1,4-二噁烷/H₂O(30mL，5:2)中的溶液。将该反应混合液温至室温，并搅拌3h。然后加入EA(300mL)，并将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝15:1洗脱纯化，得到所需产物(11.85g，收率80％)，为黄色固体。

将4-(苄基氧基)-2-溴-3-羟基苯甲醛(3.07g，1.0mmol)、K₂CO₃(3.4g，2.5mmol)和KI(330mg，0.2mmol)在DMF(60mL)中的混合液在室温搅拌0.5h，然后加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(2.9g，1.3mmol)，并将该混合液温至70℃过夜。冷却至室温后，将该反应混合液过滤，并将滤液倾入水(120mL)中，用EA萃取(150ml*3)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝5:1洗脱纯化，得到所需产物(3.6g，收率：80％)，为白色固体。

将2-(6-(苄基氧基)-2-溴-3-甲酰基苯氧基)-乙基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，6.7mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(4.54g，20mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(440mg，0.6mmol)和KOAc(3.28g，33.5mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合液在100℃在氩气下搅拌过夜。加入水(100mL)，并将该混合液用DCM萃取(200mL*2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝5:1洗脱纯化，得到叔丁基所需产物(1.3g，收率：40.1％)，为白色固体。

向2-(6-(苄基氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.3g，2.7mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NaBH₄(130mg，3.42mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h，在0℃然后缓慢加入乙酸(0.2mL)。除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝3:1洗脱纯化，得到所需产物(583mg，收率80％)，为白色固体。

使用10％Pd/C(80mg，0.145mmol)作为催化剂将2-(6-(苄基氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.45mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在大气压下氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝2:1洗脱纯化，得到所需产物。

向2-(1,6-二羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)乙基氨基甲酸酯(360mg，1.16mmol)和K₂CO₃(320mg，2.32mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入溴丙酮(234mg，1.74mmol)。将该反应混合液回流3h。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝3:1洗脱纯化，得到所需产物(280mg，收率66％)，为白色固体。

将2-(1-羟基-6-(2-氧代丙氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.77mmol)、NH₄Cl(84mg，1.54mmol)和氨(7N，在甲醇中，5mL)在MeOH(5mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(75mg，1.54mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入DCM(50mL)，并在室温减压除去溶剂。将残余物用THF洗涤，并过滤。将滤液浓缩，得到所需产物(粗制的)(320mg)，为无色油状物。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(238mg，1.16mmol)、DIPEA(0.41mL，2.31mmol)和HATU(585mg，1.54mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌20min，然后加入在DMF(2mL)中的粗制的2-(6-(2-氨基-2-氰基丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.77mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，并蒸发。将其经制备型HPLC纯化，得到2-(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(107mg，收率：24％，经两步骤)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.11(s,1H),8.99(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(b,1H),4.90(s,2H),4.47(d,J＝9.0Hz,1H),4.29(d,J＝9.0Hz,1H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.24(q,J＝6.0Hz,2H),1.85(s,3H),1.34(s,9H)ppm；HPLC纯度：在214nm98.15％，在254nm 100％；MS：m/z＝602.1(M+23,ESI+)。

实施例30和31

N-(1-(7-(2-氨基乙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6- 基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

N-(1-氨基-3-(7-(2-氨基乙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向2-(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加在DCM(2mL)中的TFA(3mL)。将该反应混合液在室温搅拌30min。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC立即纯化，分别得到N-(1-(7-(2-氨基乙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟-甲氧基)苯甲酰胺(11mg，收率33.3％)和N-(1-氨基-3-(7-(2-氨基乙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(12mg，收率35.0％)，为白色固体。用于实施例30的分析数据：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,2H),4.75～3.80(m,4H),3.02(s,1H),1.81(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 98.76％，在254nm 100％；MS：m/z＝480.1(M+1,ESI+)。用于实施例31的分析数据：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.33(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.46(m,3H),7.13(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(s,1H),4.95(s,2H),4.75～4.20(m,4H),3.82(s,1H),3.25(s,2H),1.58(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm100％，在254nm 100％；MS：m/z＝498.2(M+1,ESI+)。

实施例32

N-(2-氰基-1-(7-氰基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在-78℃向2-溴-4-氟-1-甲基苯(6.6g，35.1mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入LDA(17ml，42.1mmol)，并将该混合液在-78℃搅拌2h。然后加入DMF(3.1g，42.1mmol)。在室温搅拌0.5h后，将该反应用水淬灭，并用EA萃取(2×200mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到所需产物，为黄色油状物(7.0g，收率92％)。

向NaOMe的溶液(40mL，3mol/l，在MeOH中)中加入2-溴-6-氟-3-甲基苯甲醛(7.0g，32.4mmol)。回流16h后，将该反应用2N HCl淬灭至pH＝2。将得到的混合液在真空下浓缩，用水洗涤，并用EA萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到所需产物，为淡黄色粉末(5.0g，收率68％)。

在N₂气氛下向2-溴-6-甲氧基-3-甲基苯甲醛(5.0g，22mmol)在HOAc(100mL)中的溶液中加入NaOAc(43.6g，44mmol)和NH₂OH·HCl(3.1g，44mmol)。将该混合液在125℃搅拌过夜。然后将得到的混合液在真空下浓缩，并用EA萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为白色粉末(4.4g，收率89％)。

将2-溴-6-甲氧基-3-甲基苄腈(4.4g，19.6mmol)、NBS(10.5g，58.9mmol)和BPO(474mg，1.96mmol)在CCl₄(100mL)中的混合液在80℃在N₂下搅拌11h。然后将得到的混合液过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到所需产物，为淡黄色固体(7.2g，收率95％)。

将2-溴-3-(二溴甲基)-6-甲氧基苄腈(7.2g，19mmol)、NaHCO₃(4.8g，57mmol)在H₂O(100mL)中的混合液在100℃在N₂下搅拌过夜。然后将得到的混合液用EA萃取(2×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为白色粉末(4.1g，收率90％)。

向2-溴-3-甲酰基-6-甲氧基苄腈(4.1g，17.1mmol)在MeOH(85mL)中的溶液中加入NaBH₄(1.9g，51.4mmol)。在室温搅拌后2h，将该混合液减压浓缩，并用EA萃取(2×50mL)。将其经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压蒸发，得到所需产物(3.3g，收率80％)。

将2-溴-3-(羟基甲基)-6-甲氧基苄腈(3.3g，13.7mmol)、DHP(1.4g，16.4mmol)和PPTS(330mg)在DCM(100mL)中的溶液在N₂气氛下回流2h。然后将得到的混合液用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，减压蒸发，得到所需产物，为无色油状物(4.2g，收率90％)。

将2-溴-3-甲酰基-6-甲氧基苄腈(4.2g，12.9mmol)、Pin₂B₂(9.0g，35.4mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(433mg，0.53mmol)、KOAc(5.1g，53.1mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合液在80℃在N₂下搅拌过夜。然后将得到的混合液过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到粗制的产物(6.4g)。

在室温向6-甲氧基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(6.4g，12.9mmol，粗品)在THF(120mL)中的溶液中加入3N HCl(20mL)，并将该混合液在室温搅拌14h。然后将得到的混合液用EA萃取(2×50mL)。将EA层经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压蒸发，得到所需产物，为白色固体(1.3g)。

在-78℃向1-羟基-6-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲腈(500mg，2.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入BBr₃(2.0g，13.2mmol)，并将该混合液在室温搅拌过夜。然后将该反应用水淬灭，用EA萃取(2×10mL)，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(31mg)。

在0℃向1,6-二羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲腈(31mg，0.18mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(70.8mg，1.77mmol)，并将该混合液在0℃搅拌20min。然后在0℃滴加氯丙酮(149mg，1.77mmol)。在室温搅拌过夜后，将该反应用水淬灭，用EA萃取(2×10mL)，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压蒸发，得到所需产物(13mg)，为油状物。经其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。

向NH₄Cl(5.5mg，0.10mmol)和NaCN(4.1mg，0.08mmol)在NH₃·H₂O(0.5mL)中的溶液中加入1-羟基-6-(2-氧代丙氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲腈(13mg，0.06mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液，并将该混合液在室温搅拌1h，随后加入MeCN(100mL)。将其搅拌过夜，并蒸发。将其溶于THF中，并过滤。将滤液减压蒸发，得到所需产物(粗制的)，为黄色油状物，经其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤(10mg)。

向4-(三氟甲氧基)苯甲酸(8mg，0.04mmol)和HATU(17.7mg，0.05mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.02mL，0.12mmol)。搅拌0.5h后，加入6-(2-氨基-2-氰基丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲腈(10mg，0.04mmol)，并将该混合液搅拌过夜。然后将该反应用水淬灭，用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-((7-氰基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体。(3.8mg，收率22％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.45(s,1H),9.14(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.67(d,J＝9.2Hz,1H),4.53(d,J＝9.2Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm 97.5％，且在254nm95.7％；MS：m/z＝446.0(M+1,ESI+)。

实施例33

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-苯氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6- 基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(30.4g，0.2mol)、1,4-二噁烷(250ml)和水(100ml)混合，并在0℃历经30分钟加入N-溴琥珀酸亚胺(37.38g，0.21mol)。2h后，加入水(400ml)，并将沉淀的结晶通过过滤收集。将晶体用水(1000ml)洗涤，得到所需产物(38.5g，收率83％)，为白色固体。

将2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(4.62g，20mmol)溶于DMSO(50mL)中。将氢氧化钾(1.23g，22mmol)和1-氟-4-硝基苯(4.23g，30mmol)加入该溶液中。将该反应混合液在130℃搅拌3h。随着将粗品倾入水中(100mL)，沉淀生成。将固体过滤，用水洗涤，并在真空下干燥过夜，得到所需产物(5.96g，收率84.9％)，为浅棕色固体。

向80％乙醇(200mL)和THF(200mL)的混合溶剂中加入2-溴-4-甲氧基-3-(4-硝基苯氧基)苯甲醛(7g，19.95mmol)，并在20℃搅拌30min的情况下加入浓盐酸(20ml)。然后将铁粉(8.93g，160mmol)加入该混合液中。将其在20℃搅拌过夜。将不溶的物质过滤掉，并将滤液浓缩。将残余物与0.5N NaOH混合，沉淀发生。将固体过滤，并使用THF溶解。将其过滤以进一步除去不溶物质。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物(粗制的)，将其未经进一步纯化地用于下一个反应中。

在0℃向3-(4-氨基苯氧基)-2-溴-4-甲氧基苯甲醛(6.42g，19.95mmol，粗制的产物)在H₃PO₂(50％,100mL)中的溶液中加入NaNO₂(1.65g，23.9mmol)在水(10mL)中的溶液。将该混合液在0℃搅拌2h，然后在0°加入氨以将pH值调节至9C。将得到的混合液过滤，并将滤饼用THF溶解。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并经硅胶柱使用PE：EA＝5:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(1.24g，收率：20.4％，历经2步骤)，为黄色固体。

在-15℃向2-溴-4-甲氧基-3-苯氧基苯甲醛(650mg，3.13mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入BBr₃(2.35mL，9.39mmol，4N，在DCM中)。将该反应混合液在室温搅拌16h。将该溶液倾入冰水中，并用EA萃取(100mL*2)。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(650mg，收率71.1％)，为白色固体。

向2-溴-4-羟基-3-苯氧基苯甲醛(650mg，2.23mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入(氯甲氧基)乙烷(631mg，6.68mmol)，随后加入DIPEA(1.44g，11.13mmol)。将该反应混合液在室温搅拌14h。加入水(100mL)，并将该混合液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝5:1洗脱纯化，得到2种所需产物(597mg，收率76.3％)，为黄色油状物。

向2-溴-4-(乙氧基甲氧基)-3-苯氧基苯甲醛(454mg，1.29mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(1.17g，5.17mmol)和KOAc(1.27g，12.9mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(142mg，0.19mmol)。将该反应混合液在60℃在氩气气氛下搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝5:1洗脱纯化，得到所需产物(粗制的)(495mg)，为淡黄色固体。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

向2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-(乙氧基甲氧基)-3-苯氧基-苯甲醛(495mg，1.29mmol，粗品)在THF(30mL)中的溶液中加入NaBH₄(133mg，3.49mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h，然后向其中缓慢加入3N HCl至pH＝1。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱用PE:EA＝5:1洗脱纯化，得到所需产物(184mg，收率：58.9％，历经2步骤)，为白色固体。

向7-苯氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(100mg，0.413mmol)和K₂CO₃(171mg，1.24mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中加入溴丙酮(113mg，0.826mmol)。将该反应混合液回流3h。将其过滤，并将滤液蒸发，得到所需产物(粗制的)(35mg，收率28.4％)，为白色固体。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将1-(1-羟基-7-苯氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(58mg，0.19mmol)、NH₄Cl(21mg，0.39mmol)和氨(7N，在甲醇中，1mL)在MeOH(2mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(24mg，0.49mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5h。加入DCM(50mL)，并减压除去溶剂。将残余物与THF混合，并过滤。将THF滤液蒸发，得到所需产物(粗制的)(63mg)。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(40mg，0.19mmol)、HATU(145mg，0.39mmol)和DIPEA(50mg，0.39mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后加入2-氨基-3-(1-羟基-7-苯氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(63mg，粗制的，0.19mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(4.6mg，收率4.6％，经两步骤)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ8.86(s,1H),8.77(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,2H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,2H),4.95(s,2H),4.45(d,J＝9.5Hz,1H),4.19(d,J＝9.5Hz,1H),1.45(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；MS：m/z＝513.1(M+1,ESI+)。

实施例34和35 N-(1-(4-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

N-(1-氨基-3-(4-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.091mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中滴加在DCM(0.5mL)中的TFA(0.5mL)。将该反应混合液在室温搅拌30min。减压除去溶剂，并将残余物历经经制备型HPLC纯化，分别得到N-(1-(4-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(12.5mg)和N-(1-氨基-3-(4-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(6.3mg)，为白色固体。第一个产物的分析数据：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),9.06(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.16(m,2H),4.96(s,2H),4.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.26(d,J＝9.2Hz,1H),3.65(s,2H),1.83(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；MS：m/z＝450.0(M+1,ESI+)。第二个产物的分析数据：¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d₆)δ7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝2Hz,1H),6.80(s,1H),4.84(s,2H),4.60(d,J＝9.2Hz,1H),4.43(d,J＝9.6Hz,1H),3.86(s,2H),1.74(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm100％，在254nm 100％；MS：m/z＝468.1(M+1,ESI+)。

实施例36

(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-苯基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯- 6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃在剧烈搅拌下向间苯二酚(11.0g，0.10mol)和I₂(25.4g，0.01mmol)在H₂O(100mL)中的溶液中缓慢地分批加入NaHCO₃(9.24g，0.11mol)(强烈释放CO₂)。温至室温后将该混合液搅拌10min。将该混合液用EA萃取(3×500mL)，并将有机层干燥，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶色谱纯化(PE：EA＝20:1，v:v)，得到所需产物(20g，85％收率)，为白色固体。

在0℃将P℃l₃(166mL)滴加至DMF(330mL)中。将该混合液在室温搅拌1.5h。滴加2-碘-苯-1,3-二醇(43.0g，182mmol)在DMF(170mL)中的溶液，保持温度低于30℃。将该反应混合液在室温搅拌过夜，倾入冰水中(200mL)，调节至pH 2～3with NaHCO₃，并用EA萃取(3 x1L)。将有机物干燥，并浓缩，得到残余物，将其未经纯化地用于下一个步骤(51.0g)。

在0℃向2,4-二羟基-3-碘-苯甲醛(67.0g)在DCM(500mL)中的溶液中加入DIPEA(167g，1.29mol)。在0℃滴加MOMCl(61.0g，745mmol)。将该混合液在室温搅拌16h，加入H₂O(800mL)，用6N HCl中和至pH＝7，并用DCM萃取(3 x 800mL)。将有机物干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE:EA＝10:1，v:v)，得到所需产物(19.6g，30％收率，历经两步骤)，为白色固体。

在N₂下向3-碘-2,4-双-甲氧基甲氧基-苯甲醛(10.0g，28.4mmol)、苯基硼酸(11.9g，113.6mmol)和K₃PO₄(36.1g，170.4mmol)在甲苯(500mL)中的搅拌中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(11.6g，14.2mmol)。将得到的混合液回流过夜，倾入冰水中(200mL)，并用EtOAc萃取(2×100mL)。将有机层经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE:EA＝50:1，v:v)，得到所需产物(7.50g，88％收率)，为红色油状物。

在0℃向2,6-双(甲氧基甲氧基)联苯-3-甲醛(7.00g，23.2mmol)在MeOH(150mL)中的搅拌中的溶液中滴加6N HCl(20mL)。将该混合液在室温搅拌过夜，并蒸发。将残余物溶于EA(300mL)中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(PE:EA＝1:1)，得到所需产物(5.00g，收率100％)，为黄色固体。

向2,6-二羟基-联苯-3-甲醛(2.50g，11.6mmol)在干燥的丙酮(100mL)中的搅拌中的溶液中加入苄基溴(2.18g，12.8mmol)和碳酸钾(2.08g，15.1mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，过滤。除去丙酮，并将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(EA:PE＝50:1，v:v)，得到6种所需产物(1.70g，50％收率)，为白色固体。

在0℃向6-苄基氧基-2-羟基-联苯-3-甲醛(1.50g，4.93mmol)在DCM(10mL)和吡啶(10mL)中的搅拌中的溶液中滴加Tf₂O(2mL)，并将该反应混合液在0℃搅拌1h。加入另一部分的Tf2O(2mL)，并将该反应混合液在0℃搅拌2h。将其蒸发，并将残余物直接经硅胶色谱纯化(PE:EA＝40:1至5:1，v:v)，得到所需产物(900mg)，为黄色油状物。

将三氟甲磺酸6-(苄基氧基)-3-甲酰基联苯-2-基酯(900mg，2.06mmol)、pin₂B₂(1.08mg，4.13mmol)和KOAc(550mg，5.52mmol)在THF(30mL)中的混合液用N₂脱气30min，然后加入Pd(dppf)₂Cl₂(375mg，0.46mmol)。将该混合液加热至60℃过夜。将该反应混合液冷却，并将固体过滤掉。除去溶剂，得到残余物，将其经快速柱色谱纯化，得到所需产物(230mg，27％收率)。

在0℃向6-苄基氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-3-甲醛(23mg，0.55mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中加入NaBH₄(42.0g，1.11mol)。将该混合液在室温搅拌1h，然后除去溶剂，并在0℃滴加3N HCl(3mL)和THF(1mL)。将该反应混合液温至室温，并搅拌3h。将该混合液用EA(30mL)稀释，用水洗涤至pH＝6，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经制备型TLC纯化(PE:EA＝3:1，v:v)，得到所需产物(150mg，86％收率)，为白色固体。

向6-(苄基氧基)-7-苯基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(150mg，0.47mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg，10mol％)，并将该反应混合液用H₂脱气。将其在室温搅拌过夜。LCMS显示原料已经消耗。将其过滤，并浓缩，得到所需产物(95mg，89％收率)。

向7-苯基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(95.0mg，0.42mmol)和K₂CO₃(87.0mg，0.63mmol)在丙酮(20mL)中的搅拌中的溶液中缓慢加入1-溴-2-丙酮(propaone)(98.0mg，0.71mmol)，然后将其在室温搅拌过夜。将固体过滤掉，并将滤液浓缩，得到黄色固体(100mg，85％收率)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

在-30℃向1-(1-羟基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(100mg，0.35mmol)在MeOH(13.0mL)中的溶液中通入NH₃达1h。在0℃将该溶液加入KCN(46mg，0.71mmol)、NH₄Cl(79.0mg，1.51mmol)和NH₃ ^.H₂O(13mL)的混合液中。然后将该混合液在室温搅拌过夜。将该溶液减压浓缩。将残余物用EA(150mL)稀释。将有机层用Na₂SO₄干燥，并除去溶剂，得到所需产物(109mg，定量收率)。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

向4-三氟甲氧基-苯甲酸(120mg，0.58mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入HATU(294mg，0.78mmol)和DIEA(151mg，1.17mmol)，并将该混合液在室温搅拌1h。然后加入2-氨基-3-(1-羟基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-丙腈(120mg，0.39mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-苯基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(70mg，36％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.83(s,1H),8.58(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8Hz,2H),7.42(d,J＝8Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.24(m,4H),4.97(s,2H),4.46(d,J＝9.2Hz,1H),4.22(d,J＝9.6Hz,1H),1.59(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm 99％，且在254nm98％；MS：m/z＝497.2(M+1,ESI⁺)。

将实施例1中描述的色谱流动相条件改变为CO2/MeOH/Et2NH＝70/30/0.2以分离外消旋混合物，得到峰2，为手性对映异构体(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-苯基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.84(s,1H),8.58(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8Hz,2H),7.43(d,J＝8Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.25(m,4H),4.97(s,2H),4.46(d,J＝9.2Hz,1H),4.22(d,J＝9.6Hz,1H),1.59(s,3H)ppm。HPLC纯度：在220nm 98.4％，且在254nm 98.6％；手性HPLC纯度99.6％；MS：m/z＝497.2(M+1,ESI⁺)。

实施例37

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温在N₂下向2-溴苯-1,3-二醇(114g，0.6mol)和PPTS(7.53g，30mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入DHP(48g，0.57mol)。将该混合液在室温搅拌过夜。然后加入水，并将该混合液用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，得到粗制的产物。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EtOAc＝10:1洗脱纯化，得到所需产物(64g，收率38.7％)，为白色固体。

在室温在N₂下向2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯酚(50g，183mmol)和K₂CO₃(51g，367mmol)在丙酮(400mL)中的溶液中加入氯丙酮(33.8g，367mmol)。将该反应混合液回流3h。将该混合液过滤，并浓缩，得到粗制的产物。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EtOAc＝10:1洗脱纯化，得到所需产物(52g，收率86％)，为无色油状物。

在-78℃向1-(2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基)丙-2-酮(40g，122mmol)和NH₄Cl(9.6g，179mmol)在NH₃/MeOH中的溶液中加入NaCN(9g，184mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。然后加入水，并将该混合液用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水和水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗制的产物。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EtOAc＝1:1洗脱纯化，得到所需产物(40g，收率87％)，为无色油状物。

在室温向4-(三氟甲氧基)苯甲酸(23.2g，113mmol)、HATU(42.8g，113mmol)和DIEA(43.6g，339mmol)在DMF(500mL)中的溶液中加入2-氨基-3-(2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基)-2-甲基丙腈(40g，113mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。然后加入水，并将该混合液用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水和水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗制的产物。将残余物经硅胶柱色谱用PE:EtOAc＝3:1洗脱纯化，得到所需产物(38g，收率64％)，为淡黄色固体。

将烯丙基三丁基锡(1.18g，3.86mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(5mol％)加入N-(1-(2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.3g，0.55mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将该混合液在100℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将水加入该混合液中，并将该混合液用EtOAc萃取两次。将合并的有机层浓缩，并将残余物经硅胶色谱纯化，得到所需产物，为黄色油状物(0.15g，收率55％)。

将PPTS(10mg)加入N-(1-(2-烯丙基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.15g，0.29mmol)在95％EtOH(20mL)中的溶液中。将该混合液回流2h。将溶剂蒸发，得到所需产物(粗制的)(0.12g，收率96％)，将直接用于下一个步骤。

将在MeOH(15mL)中的N-(2-氰基-1-(3-羟基-2-丙基苯氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.12g，0.29mmol)和Pd/C(20mg，10％纯度)在氢气气氛下在室温搅拌40min。将该混合液过滤，并将滤液蒸发，得到所需产物(粗制的)(0.1g，收率83％)，将直接用于下一个步骤。

将N-(2-氰基-1-(3-羟基-2-丙基苯氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(1.3g，3mmol)、MgCl₂(1.17g，12mmol)、低聚甲醛(1.62g，18mmol)和TEA(2.42g，24mmol)在乙腈(50mL)中的混合液回流2h。将溶剂蒸发。将水加入残余物中，并将该混合液用EtOAc萃取两次。将合并的有机层浓缩，并将残余物经硅胶色谱纯化，得到所需产物(1g，收率72％)。

在0℃将Tf₂O(2.16g，7.56mmol)加入N-(2-氰基-1-(4-甲酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(1.7g，7.78mmol)和TEA(1.52g，15.1mmol)在DCM(50mL)中的混合液中。将该混合液在室温搅拌3h。加入水，并将该混合液用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(450mg，收率20％)。

在室温向三氟甲磺酸3-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-6-甲酰基-2-丙基苯基酯(50mg)在THF(0.5mL)中的搅拌中的溶液中加入pin₂B₂(17.1mg，0.17mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(2.5mg)和AcOK(14mg，0.36mmol)。将该混合液在80℃在N₂下搅拌18h。将该反应混合液过滤，并蒸发，得到所需产物(粗制的)(50mg，收率100％)。进行9次平行反应，合并，直接用于下一个步骤。

将在MeOH(20mL)中的N-(2-氰基-1-(4-甲酰基-2-丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(400mg，0.71mmol)冷却至0℃，将NaBH₄(81mg，2.1mmol)加入该混合液中。将该混合液在室温搅拌40min。LCMS显示SM被消耗，且主峰是所需产物。加入水，并将该溶液用1N HCl调节至pH＝4。将水层用DCM萃取，并将粗制的产物经制备型TLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(称为实施例37a)(109mg，收率33％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ0.83(t,J＝7.3Hz,3H),1.47-1.60(m,2H),1.85(s,3H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),4.25(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(d,J＝9.0Hz,1H),4.90(s,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),8.90(s,1H),9.06(s,1H)ppm；HPLC纯度：在220nm 98.4％，且在254nm 95.7％。MS：m/z＝463(M+1,ESI+)。

实施例38(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向2-(三氟甲氧基)苯酚(9.0g，50.56mmol)在TFA(150mL)中的溶液中加入HMTA(14.2g，101.1mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌过夜。加入EA(350mL)，并将该混合液用水(100mL*3)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用PE:EA＝5:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(4.56g，收率43％)，为黄色固体。

向4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(3.64g，17.7mmol)和DIPEA(9.8mL，53mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入(氯甲氧基)乙烷(2.5mL，26.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入水(150mL)，并将该混合液用DCM萃取(150mL*2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用PE:EA＝10:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(3.8g，收率82％)，为无色油状物。

在干燥的N₂-冲洗的烧瓶中，将N¹,N¹,N²-三甲基乙-1,2-二胺(1.7mL，13.3mmol)溶于无水THF(150mL)中，并在0℃滴加n-BuLi(2.5M,5.3mL)在己烷中的溶液。在室温搅拌15min，将该混合液冷却至-20℃，并缓慢加入4-(乙氧基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(3.2g，12.1mmol)在无水THF(30mL)中的溶液。将该混合液在-20℃搅拌3h，然后冷却至-40℃。加入B(OMe)₃的溶液(6mL，54.5mmol)。5min后，将冷却浴除去，并使该混合液温至室温，并在室温搅拌16h。加入饱和的NH₄Cl水溶液(30mL)后，随后加入饱和的Na₂S₂O₃水溶液(10mL)，将该溶液用EtOAc萃取(100mL*2)。通过冷冻干燥除去水，并将残余物用THF(120mL)洗涤。将THF蒸发，得到所需产物(粗制的)(1.5g)，为无色油状物。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

向3-(乙氧基甲氧基)-6-甲酰基-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.5g，粗品)在THF(100mL)中的溶液中加入NaBH₄(300mg)。将该反应混合液在室温搅拌2h，然后加入6N HCl至pH＝3。将该混合液在室温搅拌过夜。加入HCl(4N，在二噁烷中，30mL)，并将该混合液在室温继续搅拌2h。除去溶剂，并将残余物经Combiflash纯化，得到所需产物(350mg，收率：12.4％，历经2步骤)，为白色固体。

向7-(三氟甲氧基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(200mg，0.85mmol)和K₂CO₃(354mg，2.56mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中加入溴丙酮(108μL,1.28mmol)。将该反应混合液回流3h。通过过滤除去固体，并将溶剂减压蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(134mg，收率54％)，为白色固体。

将1-(1-羟基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(134mg，0.46mmol)、NH₄Cl(74mg，1.39mmol)和氨(7N，在甲醇中，2mL)在MeOH(5mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(45mg，0.92mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h。加入DCM(50mL)，并在室温减压除去溶剂。将残余物与THF混合，并过滤。将滤液浓缩，得到粗制的所需产物(150mg)，为黄色固体。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(143mg，0.69mmol)、DIPEA(254μL，1.38mmol)和HATU(350mg，0.92mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌20min，随后加入2-氨基-3-(1-羟基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(150mg，粗品)在DMF(1mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(称为实施例38a)(160mg，收率69％，历经2步骤)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.22(s,1H),9.06(s,1H),7.99(dd,J＝7.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.37(d,J＝9.2Hz,1H),1.83(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；MS：m/z＝505.1(M+1,ESI+)。

根据实施例1中描述的方法，将外消旋混合物分离以收集峰1，得到手性对映异构体，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.23(s,1H),9.06(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.37(d,J＝9.2Hz,1H),1.84(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；手性HPLC纯度：在230nm 98.7％；MS：m/z＝505(M+1,ESI+)。

实施例39

N-(2-氰基-1-(1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0-10℃向DMF(233mL)中缓慢加入POCl₃(115mL，1.23mol)。历经1h向得到的混合液中加入在DMF(116mL)中的5-甲基间苯二酚(50.0g，0.40mol)。将得到的混合液缓慢温至室温，并搅拌过夜。将其冷却至-10℃，并在-10至0℃缓慢加入冰/水(166mL)。用30％NaOH溶液(116g，0.87mol)将pH调节至10。将该混合液加热至100℃，并搅拌45min。然后将该混合液冷却至0℃，并通过浓HCl酸化至pH＝1-2。将该混合液在室温搅拌1h，过滤，用水洗涤，并干燥，得到所需产物(46.1g，75％收率)，为棕色固体。

在室温向2,4-二羟基-6-甲基苯甲醛(6.37g，37.9mmol)在DCM(150mL)中的混合液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(DHP，4.78g，56.8mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS,1.90g，7.58mmol)。将得到的混合液在室温搅拌18h，然后在0℃通过加入饱和的NaHCO₃淬灭。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(EtOAc/己烷＝1/3,v/v)，得到纯产物(8.78g，98％收率)。

在-10至0℃向2-羟基-6-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)苯甲醛(8.70g，36.8mmol)和吡啶(14.6g，184mmol)在DCM(40mL)中的溶液中缓慢加入Tf₂O(15.6g，55.2mol)。将该混合液在0℃搅拌3h。将其用冷的盐水稀释，并用50％在己烷中的EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥，并在真空下浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(EtOAc/己烷＝1/4,v/v)，得到纯产物(9.48g，69％收率)。

向Pin₂B₂(9.72g，38.3mmol)在1,4-二噁烷(95mL)中的溶液中加入KOAc(7.52g，76.6mmol)。用N₂脱气10min后，将Pd(dppf)Cl₂(1.87g，2.55mmol)和三氟甲磺酸2-甲酰基-3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基酯(9.40g，25.5mmol)加入该反应混合物中。将该混合液在80℃搅拌1h，用冰水淬灭，并用50％在己烷的EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥，并在真空下浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(EtOAc/己烷＝1/4,v/v)，得到纯产物(4.50g，51％收率)。

在0℃向2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(5.00g，14.4mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌中的溶液中分批加入NaBH₄(1.36g，36.0mmol)。将该混合液在0℃搅拌3h。向该反应溶液中加入6N HCl(50mL)，并将其在室温搅拌过夜。将该混合液用EtOAc萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经制备型TLC纯化，得到纯产物(1.25g，53％收率)，为白色固体。

在室温向4-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(110mg，0.55mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌中的溶液中加入K₂CO₃(383mg，2.77mmol)和溴丙酮(228mg，1.66mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。向该反应溶液中加入6N HCl(10mL)，并在室温搅拌10min。将该混合液用EtOAc萃取(10mL×3)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经制备型TLC纯化，得到所需产物(75mg，51％收率)，为黄色固体。

在-30℃至0℃向1-(1-羟基-4-甲基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(75.0mg，0.34mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中通入NH₃达1h。然后将该溶液加入KCN(58.0mg，0.89mmol)和NH₄Cl(85.0mg，1.59mmol)在28％NH₃·H₂O(10mL)中的混合溶液中。将该混合液密封，并在室温搅拌18h。将该反应溶液在EtOAc(25mL)和盐水(25mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取(25mL×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗制的产物(84.0mg，定量收率)，为黄色固体。

在室温在N₂下向2-氨基-3-(1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(84.0mg，0.34mmol)和4-三氟甲氧基苯甲酸(105mg，0.51mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(259mg，0.68mmol)和DIPEA(132mg，1.02mmol)。将该反应混合液在30-35℃搅拌过夜。将该反应混合液经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(60.0mg，40％收率)，为白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.09(s,1H),9.04(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(d,J＝9.2Hz,1H),2.19(s,3H),1.82(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 92.6％，且在254nm 94.9％；MS：m/z＝435.1(M+1,ESI+)。

实施例40和41

N-(1-(4-(氨基甲基)-7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯- 6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

N-(1-氨基-3-(4-(氨基甲基)-7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向(7-氯-6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.137mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中滴加TFA(0.5mL)在DCM(0.5mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌30min。减压除去溶剂，并将残余物立即经制备型HPLC纯化，分别得到N-(1-(4-(氨基-甲基)-7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(28.4mg)和N-(1-氨基-3-(4-(氨基甲基)-7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(12.3mg)，为白色固体。第一种产物的分析数据：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.09(s,1H),9.07(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(s,1H),4.95(s,2H),4.59(d,J＝8.8Hz,1H),4.38(d,J＝9.2Hz,1H),3.63(s,2H),1.87(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm100％，在254nm 100％；MS：m/z＝484.0(M+1,ESI+)。第二种产物的分析数据：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.98(s,1H),8.46(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.28(s,1H),7.16(s,1H),4.91(s,2H),4.69(d,J＝9.6Hz,1H),4.39(d,J＝9.6Hz,1H),3.60(s,2H),1.62(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm100％；MS：m/z＝502.1(M+1,ESI+)。

实施例42 N-(1-(7-氯-1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温在N₂下向4-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(140mg，0.85mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NCS(143mg，1.07mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物经制备型TLC纯化(EtOAc/石油醚＝1/5,v/v)，得到所需产物(100mg，60％收率)，为黄色固体。

在15℃在N₂下向1-(7-氯-1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(100mg，0.51mmol)和K₂CO₃(112mg，0.82mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中滴加溴丙酮(117mg，0.87mmol)。将该混合液在15℃搅拌过夜，然后在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取(30mL×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到1种所需产物(126mg，49％收率)，为白色固体。

在-30℃至0℃向1-(7-氯-1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(60.0mg，0.24mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中通入NH₃达1h。然后，将该溶液加入KCN(46.0mg，0.72mmol)和NH₄Cl(64.0mg，1.20mmol)在28％NH₃·H₂O(3.5mL)中的混合液中。将该混合液密封，并在室温搅拌18h。将该反应溶液在EtOAc(30mL)和盐水(25mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取(30mL×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到2种所需产物(66.0mg，定量收率)，为白色固体。

在室温在N₂下向2-氨基-3-(7-氯-1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并-[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(60.0mg，0.21mmol)和4-三氟甲氧基苯甲酸(57mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(105mg，0.28mmol)和DIPEA(83.0mg，0.64mmol)。将该反应混合液在30-35℃搅拌过夜。将该反应混合液经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(7-氯-1-羟基l-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(30mg，30％收率)。

实施例43

N-(2-氰基-1-(7-(呋喃-2-基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在N₂下向3-碘-2,4-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(2.00g，5.68mmol)、呋喃-2-基硼酸(2.50g，22.7mmol)和K₃PO₄(7.00g，34.0mmol)在甲苯(40mL)和H₂O(9.5mL)中的搅拌中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(500mg)。将得到的混合液回流过夜。将该混合液倾入冰水(200mL)中，并用EtOAc萃取(2×100mL)。将萃取物经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝10/1,v/v)，得到所需产物(900mg，54％收率)，为黄色油状物。

在0℃向3-呋喃-2-基-2,4-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(6.50g，22.3mmol)在THF(50mL)中的搅拌中的溶液中滴加3N HCl(45mL)。将该混合液在室温搅拌3h。将该混合液用EA(300mL)稀释。将萃取物用水洗涤至pH＝6，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经柱色谱使用硅胶纯化(PE/EA＝100/1,v/v)，得到所需产物(2.00g，36％收率)，为黄色油状物。

在0℃向3-呋喃-2-基-2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(600mg，2.42mmol)和吡啶(0.60g，7.26mmol)在DCM(10mL)中的搅拌中的溶液中滴加Tf₂O(1.02g，3.63mmol)。将其在0℃搅拌1h，蒸发，并经柱色谱使用硅胶纯化(PE/EA＝40/1至5/1,v/v)，得到所需产物(700mg)，为黄色油状物。

通过N₂将三氟甲磺酸6-甲酰基-2-(呋喃-2-基)-3-(甲氧基甲氧基)苯基酯(700mg，1.84mmol)、Pin₂B₂(940mg，3.68mmol)和KOAc(550mg，5.52mmol)在THF(30mL)中的混合液脱气30min，然后加入Pd(dppf)Cl₂(50mg)。将该混合液在70℃搅拌36h。将该反应混合液冷却，并将固体过滤掉。除去溶剂，得到残余物，将其经柱色谱使用硅胶纯化(PE/EA＝20/1,v/v)，得到所需产物(400mg，45％收率)。

在0℃向3-呋喃-2-基-4-(甲氧基甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(200mg，0.56mmol)在EtOH(7mL)中的溶液中加入NaBH₄(55.0mg，1.45mmol)。将该混合液在室温搅拌50min，并蒸发。在0℃滴加3N HCl(3mL)和THF(1mL)。将该反应混合液温至室温，并在室温搅拌3h。将该混合液用EA(30mL)稀释，并用水洗涤至pH＝6。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，将其经制备型TLC纯化(PE/EA＝3/1,v/v)，得到7种所需产物，30mg，24％收率)，为白色固体。

向7-(呋喃-2-基)苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(58.0mg，0.28mmol)和K₂CO₃(77.0mg，0.55mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌中的溶液中缓慢加入1-溴丙-2-酮(65.0mg，0.47mmol)，并将其在室温搅拌16h。将固体过滤掉，并将滤液浓缩，得到所需产物，为黄色固体(70.0mg，96％收率)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

在0℃向1-(7-呋喃-2-基-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(70.0mg，0.26mmol)在MeOH(13mL)中的溶液中通入NH₃达1h。在0℃将以上溶液加入KCN(105mg，1.54mmol)、NH₄Cl(125mg，2.30mmol)和NH₃ ^.H₂O(5mL)的混合液中。将其在25℃搅拌过夜，并蒸发。将残余物用EA(150mL)稀释。将有机层用Na₂SO₄干燥，并除去溶剂。将残余物经制备型TLC纯化，得到所需产物(73.0mg，94％收率)。

向4-三氟甲氧基苯甲酸(66.0mg，0.32mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入HATU(122mg，0.32mmol)和DIPEA(70.0mg，0.49mmol)，并将该混合液在35℃搅拌1h，随后加入2-氨基-3-(7-(呋喃-2-基)-1-羟基-1,3-二氢苯并-[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(73.0mg，0.25mmol)。将该混合液在35℃搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(7-(呋喃-2-基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(25.5mg，21％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ9.08(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(m,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(m,2H),6.95(d,J＝3.3Hz,1H),6.54(m,1H),4.96(s,2H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.39(d,J＝9.3Hz,1H),1.81(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm98.5％，且在254nm 99.2％；MS：m/z＝487.1(M+1,ESI+)。

实施例44 N-(1-(7-乙酰氨基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在-30℃向苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(6g，0.03mol)在DMF(20mL)和DCM(600mL)中的溶液中加入HNO₃(9mL，2.3M，在DCM中)。在0℃搅拌2h，将该混合液冷却至-30℃，并加入HNO₃(9mL，2.3M，在DCM中)。然后将得到的混合液在室温搅拌过夜，并减压蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(2.1g)和5-硝基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇，为黄色固体(1.1g)。

在氮气下向7-硝基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(4.0g，20.5mmol)在EtOAc(400mL)中的溶液中加入Pd/C(400mg)。将该混合液在H₂气氛下搅拌过夜，并过滤。将滤液减压蒸发，得到所需产物(3.0g，收率88.7％)。

将在THF中的醋酸酐(2.0g，12.1mmol)加入7-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(2.4g，24.2mmol)在THF中的溶液中，并将该混合液搅拌过夜。加入水(100mL)。将该混合液用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到所需产物，为固体(2.0g，收率80％)。

向N-(1,6-二羟基-1,3-二氢苯并-[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基)乙酰胺(1.8g，8.7mmol)和Cs₂CO₃(8.4g，26.0mmol)在MeCN(200mL)中的混悬液中加入1-氯丙-2-酮(1.22g，13.0mmol)。将该混合液加热在60℃过夜，冷却至室温，并过滤。将滤液浓缩，并与EA/PE混合。将过滤后的固体直接用于下一个步骤(1.6g，收率70.0％)。

向NaCN(223.5mg，4.56mmol)和25％NH₃水溶液(4.0mL)在H₂O(2.0mL)中的搅拌中的溶液中加入NH₄Cl(244mg，4.56mmol)，随后加入粗制的N-(1-羟基-6-(2-氧代丙氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基)乙酰胺(800mg，3.04mmol)。将该混合液搅拌过夜。将得到的混合液用MeCN稀释，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发，得到粗制的产物。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。(600mg，收率45.0％)。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(356.4mg，1.73mmol)、HATU(988mg，2.6mmol)和DIPEA(670.8mg，5.2mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后加入N-(6-(2-氨基-2-氰基丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基)-乙酰胺(500mg，1.73mmol)。将该反应混合液中搅拌过夜，加入水，用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化两次，得到所需产物N-(1-((7-乙酰氨基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(8mg，收率1.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO_d₆)：δppm 9.28(s,1H),8.83(s,1H),8.55(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),4.90(s,2H),4.40(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(d,J＝9.2Hz,1H),1.91(s,3H),1.81(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 90.3％，且在254nm 96.2％；MS：m/z＝478.0(M+1,ESI+)。

实施例45

N-(2-氰基-1-(7-(二甲基氨基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向7-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(500mg，3mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入K₂CO₃(1.66g，12mmol)和MeI(1.70mg，12mmol)。将该混合液在Ar气氛下搅拌过夜，过滤，并减压蒸发，得到所需产物，为淡黄色固体(450mg，74％)。

向7-(二甲基氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(300mg，1.55mmol)和氯丙酮(392.7mg，4.66mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入K₂CO₃(643mg，4.66mmol)。将该混合液在50℃在Ar气氛下加热过夜，冷却至室温，用EA萃取，干燥，并蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物，为黄色固体(35mg，收率9.1％)。

向NaCN(10mg，0.21mmol)和25％NH₃水溶液(0.5mL)在MeOH(0.5mL)中的搅拌中的溶液中加入NH₄Cl(13mg，0.25mmol)和1-((7-(二甲基氨基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-酮(35mg，0.14mmol，纯品)。将该混合液搅拌过夜，并减压蒸发在室温。将残余物用MeCN稀释，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发，得到粗制的产物。将其直接用于下一个步骤(37mg)。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(32mg，0.15mmol)、HATU(73mg，0.19mmol)、DIPEA(50mg，0.38mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温搅拌30min，随后加入2-氨基-3-((7-(二甲基氨基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(37mg，0.13mmol)。在室温搅拌过夜后，将该反应用水淬灭，用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-((7-(二甲基氨基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(9mg，13.8％收率，历经两步骤)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.04(s,1H),8.83(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.86(s,2H),4.44(d,J＝9.2Hz,1H),4.24(d,J＝9.2Hz,1H),2.88(s,6H),1.85(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm 96.2％，在254nm且95％；MS：m/z＝464.1(M+1,ESI+)。

实施例46

(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢-苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基)甲基氨基甲酸叔丁酯

可以根据上文实施例32中用于1-羟基-6-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲腈的制备描述的方法合成6-(苄基氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲腈。使用Rany Ni(200mg)作为催化剂将6-(苄基氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲腈(100mg，0.38mmol)在MeOH(15mL)中的溶液在65℃氢化3h。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发，得到所需产物(粗制的)(100mg)，为白色固体。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

向7-(氨基甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(100mg，粗品)和Et₃N(164μL，1.14mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入(Boc)₂O(174μL，0.76mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1h。除去溶剂后，将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(50mg，收率48％，经两步骤)，为白色固体。

向(1,6-二羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.29mmol)和K₂CO₃(118mg，0.86mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入溴丙酮(48μL，0.57mmol)。将该反应混合液回流3h。通过过滤除去固体，并将溶剂减压蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(53mg，收率55％)，为白色固体。

将(1-羟基-6-(2-氧代丙氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.16mmol)、NH₄Cl(25mg，0.47mmol)和氨(7N，在甲醇中，2mL)在MeOH(3mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(15mg，0.32mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h。加入DCM(50mL)，并在室温减压除去溶剂。将残余物用THF洗涤，并过滤。将滤液浓缩，得到所需产物(粗制的)(70mg)，为无色油状物。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(49mg，0.24mmol)、DIPEA(87μL，0.47mmol)和HATU(120mg，0.32mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌20min，随后加入在DMF(2mL)中的(6-(2-氨基-2-氰基丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(70mg，粗品)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，并蒸发。将其经制备型HPLC纯化，得到(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c]-[1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(35mg，收率40％，经两步骤)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.23(s,1H),9.06(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(br s,1H),4.93(s,2H),4.32-4.49(m,4H),1.86(s,3H),1.31(s,9H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；MS：m/z＝572.1(M+23,ESI+)。

实施例47和48

N-(1-(7-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

N-(1-氨基-3-(7-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.046mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中滴加TFA(0.5mL)在DCM(0.5mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌30min。减压除去溶剂，并将残余物立即经制备型HPLC纯化，分别得到N-(1-(7-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-三氟甲氧基)苯甲酰胺(7.3mg)和N-(1-氨基-3-(7-(氨基甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(3.4mg)，为白色固体。第一个产物的分析数据：¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.96-7.99(m,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.24-6.84(m,2H),4.87(s,2H),4.63-4.12(m,4H),1.95-1.92(m,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；MS：m/z＝450.1(M+1,ESI+)。第二个产物的分析数据：¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.92-7.95(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.04-6.85(m,2H),4.83-3.99(m,6H),1.77-1.74(m,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 97.0％，在254nm 100％；MS：m/z＝468.1(M+1,ESI+)。

实施例49 N-(1-(7-氨基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6- 基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向7-硝基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(250mg，1.28mmol)和K₂CO₃(531mg，3.84mmol)在丙酮(15mL)中的溶液中加入溴丙酮(351mg，2.56mmol)。将该反应混合液回流3h。将该反应混合液过滤，并将残余物用丙酮(5mL)洗涤。将滤液浓缩，并将残余物经制备型TLC使用PE：EA＝4:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(193mg，收率60％)，为白色固体。

将1-(1-羟基-7-硝基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(193mg，0.77mmol)、NH₄Cl(82mg，1.54mmol)和氨(7N，在甲醇中，1mL)在MeOH(5mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(76mg，1.54mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5h。加入DCM(50mL)，并减压除去溶剂。将残余物用THF洗涤，并将THF蒸发，得到所需产物(粗制的)(220mg)。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(317mg，1.54mmol)、HATU(585mg，1.54mmol)和DIPEA(298mg，2.31mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌30min，随后加入2-氨基-3-(1-羟基-7-硝基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(220mg，0.77mmol，粗品)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到所需产物(47mg，收率13％，历经2步骤)，为白色固体。

将N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-硝基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(80mg，0.172mmol)和Fe(96mg，1.72mmol)在AcOH(10mL)中的混合液在室温搅拌4h。将其过滤，蒸发，并经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(7-氨基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(25mg，收率33.4％)，为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.00(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(br s,2H),4.26(d,J＝9.2Hz,1H),1.86(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm93.8％，在254nm 100.0％；MS：m/z＝436.1(M+1,ESI+)。

实施例50

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-碘-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(5.5g，37mmol)在EtOAc(110mL)中的搅拌中的溶液中缓慢加入NIS(6.6g，29mmol)。将其在室温搅拌4h。将该混合液倾入水中，并用EtOAc萃取。将EtOAc层干燥，并浓缩，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(柱：Agilent XDB-C18,150mm*20mm 5um,流动相A：H₂O+0.1％TFA；流动相B：ACN,B％40～100,流速：30mL/min)，得到所需产物(150mg)。

向7-碘苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(900mg，3.3mmol)和K₂CO₃(1.13g，8.1mmol)在丙酮(30mL)中的搅拌中的溶液中缓慢加入溴丙酮(581mg，4.2mmol)。将该混合液回流2h，冷却至室温，加入1N HCl至pH＝2，并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到所需产物，为白色固体(700mg)。

向1-(1-羟基-7-碘-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(600mg，1.8mmol)和NH₄Cl(242mg，4.9mmol)在7N NH₃/MeOH(30mL)中的搅拌中的溶液中一次性加入TMSCN(448mg，4.9mmol)。将其在室温搅拌过夜。TLC监测显示STM被消耗。将该混合液浓缩，得到残余物，将其用THF萃取(5×10mL)。将合并的有机物浓缩，得到所需产物(粗制的，700mg)，将其未经纯化地用于下一个步骤。

向2-氨基-3-(1-羟基-7-碘-1,3-二氢苯并-[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(584mg，1.6mmol)和DIPEA(439mg，4.1mmol)在干燥的THF(20mL)中的搅拌的混合液中加入4-(三氟甲氧基)苯甲酸(511mg，2.28mmol)在THF(3mL)中的溶液。添加后，将得到的混合液在室温搅拌2h。加入稀HCl直至pH＝5。将分离的有机物干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(DCM:MeOH＝150:1)，得到粗制的产物。将粗制的产物进一步经制备型HPLC纯化(柱：Agilent XDB-C18,150mm*20mm 5um,流动相A：H₂O+0.1％TFA：流动相B：ACN,B％40～100,流速:30mL/min)，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-碘-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(123mg)。¹H NMR：(500MHz,DMSO-d₆)：δ9.10(s,1H),9.03(s,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),4.91(d,J＝16.4Hz,2H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.35(d,J＝9.2Hz,1H),1.91(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm99.2％，且99.3％在254nm；MS：m/z＝547(M+1,ESI+)。

实施例51

6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c] [1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲酸甲酯

在20min期间在-10℃向二异丙胺(39.4g，385mmol)在THF(600mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，154mL)。将该混合液在-20℃搅拌1h，并冷却至-78℃。然后将2-溴-4-氟-1-甲基苯(60g，308mmol)加入该溶液中达30min。搅拌3h后，在30min期间在-78℃将DMF(32.0g，431mmol)加入该混合液中，并再搅拌30min。将该混合液用水(500mL)淬灭，用EA萃取(3×300mL)，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE-EA，50/1至20/1,v/v)，得到所需产物(56.0g，收率84％)，为黄色固体。

向2-溴-6-氟-3-甲基苯甲醛(56.0g，0.25mol)在t-BuOH(1000mL)中的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(138g，1.77mol)、NaClO₂(53.8g，0.506mol)和NaH₂PO₄(92.0g，0.759mol)在水(700mL)中的溶液。将该混合液在室温搅拌30min，然后用1N HCl(75mL)淬灭，并用EA萃取(3×500mL)。将有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE/EA，5/1至2/1,v/v)，得到所需产物(52.7g，收率90％)，为黄色油状物。

向2-溴-6-氟-3-甲基苯甲酸(52.7g，0.226mol)在DMF(1000mL)中的溶液中加入K₂CO₃(78.9g，0.57mol)，并将该混合液在室温搅拌10min，随后加入MeI(54.8g，0.45mol)。将该反应混合液中搅拌1h，用1N HCl(50mL)淬灭，用水(500mL)稀释，并用EA萃取(3×500mL)。将有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(30/1至10/1,v/v)，得到所需产物(52.3g，收率94％)，为无色油状物。

将在MeOH(50mL)中的MeONa(14.0g，253mmol)溶于DMF(500mL)中，然后加入K₂CO₃(38.3g，274mmol)。将其搅拌15min，并在0℃将2-溴-6-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(52.3g，211mmol)加入该溶液中。然后将该反应混合液加热至100℃，并搅拌过夜。冷却至室温后，加入EA(200mL)，用饱和的NaHCO₃溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE-EA，10/1至4/1,v/v)，得到所需产物(33.6g，收率62％)，为无色油状物。

向2-溴-6-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(33.6g，130mmol)在CCl₄(500L)中的溶液中加入NBS(24.5g，136mmol)和BPO(1.61g，6.50mmol)。将该反应混合液中在N₂下在85℃搅拌过夜，冷却至室温，过滤，并蒸发。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE/EA，15/1至4/1,v/v)，得到2种所需产物(34.4g，78.2％)，为白色固体。

将2-溴-3-溴甲基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(34.4g，101mmol)和KOAc(15.0g，152mmol)在DMF(600mL)中的混合液在80℃搅拌2h，冷却至室温，用水(1000mL)稀释，并用EA萃取(3×500mL)。将有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE/EA，10/1至5/1,v/v)，得到所需产物(28.7g，90％)，为无色油状物。

在室温向3-乙酸基甲基-2-溴-6-甲氧基苯甲酸甲酯(28.7g，90.5mmol)在1,4-二噁烷(600mL)中的溶液中加入联硼酸频哪醇酯(46.9g，181mmol)和KOAc(38.6g，389mmol)。用N₂脱气后，加入Pd(dppf)Cl₂(7.54g，9.05mmol)。将该反应混合液在110℃在N₂下搅拌过夜，冷却至室温，并经celite垫过滤。将滤饼用EA(1000mL)洗涤。将滤液经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶用PE/EA(10/1至3/1,v/v)洗脱纯化，得到所需产物(10.1g，31％)，为无色油状物。

将K₂CO₃(7.71g，55.2mmol)加入3-(乙酸基甲基)-6-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲脂(10.1g，27.6mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌过夜，并通过加入1N HCl淬灭。在真空下将MeOH从该混合液中除去。将该混合液用EA萃取(3×100mL)，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE/EA，5/1至1/1,v/v)，得到所需产物(6.58g，收率54％)，为白色固体。

在-20℃向AlCl₃(78.2g，580mmol)在DCM(1000mL)中的搅拌的混合液中滴加1-羟基-6-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲酸甲酯(6.58g，29.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液。使该反应混合液温至室温，并搅拌16h。在真空下除去DCM后，将残余物冷却至0℃，并非常缓慢地加入水(18mL)。向该反应混合液中加入EA(300mL)，并将分离的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(DCM-MeOH,300/1至100/1,v/v)，得到所需产物(1.81g，收率30.0％)，为白色固体。

在0℃向1,6-二羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲酸甲酯(130mg，0.62mmol)和K₂CO₃(174mg，1.25mmol)在乙腈(15mL)中的混合液中滴加1-溴-丙-2-酮(141mg，0.998mmol)。将该反应混合液在30℃在N₂下搅拌过夜，并经celite垫过滤。将滤饼用EA(200mL)洗涤。将滤液经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经制备型TLC纯化(DCM/MeOH,300/1,v/v)，得到所需产物(107mg，收率65.0％)，为白色固体。

在-30℃向1-羟基-6-(2-氧代丙氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲酸甲酯(100mg，0.371mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中通入NH₃达20min。然后加入KCN(61.6mg，0.928mmol)、NH₄Cl(80.2mg，1.48mmol)和NH₃.H₂O(1.50mL)。将该反应混合液在25℃搅拌过夜，并蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(45.0mg，42.1％)，为淡黄色固体。

向4-三氟甲氧基苯甲酸(64.5mg，0.30mmol)和DIPEA(79.2mg，0.61mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(118mg，0.30mmol)。将该混合液在35℃搅拌2h。然后在0℃滴加6-(2-氨基-2-氰基丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲酸甲酯(45.0mg，0.152mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合液在35℃在N₂下搅拌过夜，冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EA萃取(3×15mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-7-甲酸甲酯(14.0mg，19％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)：δ7.93(d,J＝9.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.98(d,J＝1.6Hz,2H),4.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.49(d,J＝9.2Hz,1H),3.85(s,3H),1.89(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm95.1％，且在254nm 95.1％；MS：m/z＝479.2(M+1,ESI+)。

实施例52

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

将3-碘-2,4-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.00g，2.84mmol)、三丁基(噻吩-2-基)锡烷(1.16g，3.12mmol)和Pd(PPh₃)₄(164mg，0.14mmol)中的混合液在氮气下在1,4-二噁烷(25mL)中回流过夜。将该混合液冷却至室温。加入饱和的KF溶液(20mL)，并将该混合液再搅拌30min。通过过滤除去固体，并将有机层用水(3×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经柱色谱使用硅胶纯化(PE/EA＝5/1,v/v)，得到所需产物(869mg，99％收率)，为黄色油状物。

在0℃向2,4-双(甲氧基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(4.50g，14.6mmol)在THF(30mL)中的搅拌中的溶液中滴加6N HCl(30mL)。将该混合液在室温搅拌1.5h，产物沉淀为白色固体。将固体通过过滤收集，用水(5×30mL)洗涤，并干燥，得到所需产物(2.30g，59％收率)，为白色固体。

在0℃向2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(500mg，1.89mmol)和吡啶(450mg，5.66mmol)在DCM(10mL)中的搅拌中的溶液中滴加Tf₂O(800mg，2.83mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1.5h，并蒸发。将残余物经柱色谱使用硅胶纯化(PE/EA＝40/1至5/1,v/v)，得到所需产物(400mg)，为黄色油状物。

将三氟甲磺酸6-甲酰基-3-(甲氧基甲氧基)-2-(噻吩-2-基)苯基酯(160mg，0.40mmol)、Pin₂B₂(205mg，0.81mmol)和KOAc(170mg，1.70mmol)在THF(10mL)中的混合液通过N₂脱气30min，然后加入Pd(dppf)Cl₂(37mg)。将该混合液在微波下在100℃反应2h。将该反应混合液冷却，并将固体过滤掉。除去溶剂，得到残余物，将其经制备型TLC纯化(PE/EA＝3/1,v/v)，得到所需产物(45mg，30％收率)。

在0℃向4-(甲氧基甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(65mg，0.17mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH₄(13mg，0.34mmol)。将该混合液在室温搅拌30min，并蒸发。在0℃将HCl水溶液(6N,2mL)和THF(1mL)滴加至残余物中。将该反应混合液温至室温，并搅拌30min。将该混合液用EA(10mL)稀释，用水洗涤至pH＝6，然后经硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物。将其经制备型TLC纯化(PE/EA＝3/1,v/v)，得到所需产物(14mg，35％收率)，为白色固体。

向7-(噻吩-2-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(50.0mg，0.22mmol)和K₂CO₃(60mg，0.44mmol)在丙酮(20mL)中的搅拌中的溶液中缓慢加入1-溴-2-丙酮(propaone)(50mg，0.37mmol)，然后在室温搅拌12hrs。将固体过滤掉，并将滤液浓缩，得到黄色固体，将其经制备型TLC纯化(PE/EA＝3/1,v/v)，得到所需产物(53mg，85％收率)，为白色固体。

将1-(1-羟基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-酮(53.0mg，0.18mmol)在MeOH(10mL)中的溶液冷却至-30℃，并通入NH₃达0.5h。在0℃将以上溶液加入KCN(36.0mg，0.54mmol)、NH₄Cl(49.0mg，0.90mmol)和NH₃ ^.H₂O(3mL)的混合液中。将其在25℃搅拌过夜，减压浓缩，并用EA(50mL)稀释。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。将残余物经制备型TLC纯化，得到所需产物(30mg，52％收率)。

向4-三氟甲氧基苯甲酸(23.0mg，0..11mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入HATU(43.0mg，0.11mmol)和DIPEA(33.0mg，0.26mmol)。将其在35℃搅拌1h。然后加入2-氨基-3-(1-羟基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(27.0mg，0.08mmol)。将该混合液在35℃搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(28.0mg，65％收率)，为白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.99(s,1H),8.90(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.54-7.48(m,4H),7.36(d,1H),7.31(d,1H),7.07-7.05(m,1H),4.95(s,2H),4.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.37(d,J＝9.6Hz,1H),1.79(s,3H)ppm。MS：m/z＝503(M+1,ESI+)。

实施例53 N-(2-氰基-1-(7-环丙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

历经30min在0℃向3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(30.4g，0.2mol)、1,4-二噁烷(250mL)和水(100mL)的混合液中加入N-溴琥珀酸亚胺(37.38g，0.21mol)，并将其搅拌2h。加入水(400mL)，并通过过滤收集沉淀的结晶。将晶体用水(1000mL)洗涤，得到所需产物(38.5g，收率83％)，为白色固体。

向氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(201mg，0.3mmol)和碳酸钠(3.18g，30mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合液中加入2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(3.45g，15mmol)和醋酸乙烯酯(5mL)。将其在100℃在密封管中在氩气气氛下搅拌16h。冷却至室温后，将该混合液过滤，并除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用PE:EA＝5:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(1.62g，收率42.2％)，为草黄色固体。

在-45℃将三氯乙酸(4.09g，25mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液加入1.0MEt₂Zn(25mL，25mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中冷却的溶液中。将该溶液温至0℃，并搅拌20min。将二碘甲烷(6.7g，25mmol)加入该反应混合物中，并将其在0℃再搅拌10min。向该反应混合液中加入2-溴-4-甲氧基-3-(乙烯基氧基)苯甲醛(2.57g，10mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)和甲苯(5mL)中的溶液。将其在室温搅拌16h，用1N HCl稀释，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃水溶液、水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱使用PE:EA＝5:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(1.68g，收率62.2％)，为棕色油状物。

向2-溴-3-环丙氧基-4-甲氧基苯甲醛(3.58g，13.26mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(11.99g，53mmol)和KOAc(12.99g，0.133mol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(970mg，1.33mmol)。将该反应混合液在60℃在氩气气氛下搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱使用PE：EA＝5:1作为洗脱剂纯化，得到所需产物(粗制的)(3.4g)，为黄色固体。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

向3-环丙氧基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-甲氧基苯甲醛(3.4g，11.18mmol，粗品)在THF(50mL)中的溶液中加入NaBH₄(850mg，22.37mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h，然后向其中缓慢加入3N HCl至pH＝1。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(813mg，收率28％，经两步骤)，为白色固体。

在氩气气氛下在-70℃向7-环丙氧基-6-甲氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(110mg，0.5mmol)在干燥的二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三溴化硼(3M，在二氯甲烷中，200μL，0.6mmol)。添加完成后，将该混合液逐渐温至0℃，并搅拌30min。将其倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(24mg，收率23.3％)，为棕色固体。

向7-环丙氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(60mg，0.29mmol)和K₂CO₃(121mg，0.87mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中加入溴丙酮(80mg，0.58mmol)。将该反应混合液回流5h。通过过滤除去固体，并将滤液蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(18mg，收率23.7％)，为白色固体。

将1-(7-环丙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(38mg，0.145mmol)、NH₄Cl(15mg，0.29mmol)和氨(7N，在甲醇中，1mL)在MeOH(2mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(18mg，0.37mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5h。加入DCM(30mL)，并减压除去溶剂。将残余物用THF洗涤，并将该THF溶液蒸发，得到所需产物(粗制的)，为白色固体(40mg)。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(30mg，0.145mmol)、HATU(110mg，0.29mmol)和DIPEA(37mg，0.29mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温搅拌30min，随后加入2-氨基-3-(7-环丙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(40mg，粗制的，0.145mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，并蒸发。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(7-环-丙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(10.6mg，收率15.3％，经两步骤)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.08(s,1H),9.01(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.91(s,2H),4.54-4.55(m,1H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),4.23(d,J＝9.6Hz,1H),1.83(s,3H),0.72-0.70(m,2H),0.45-0.42(m,2H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；MS：m/z＝477.2(M+1,ESI+)。

实施例54

N-(1-(7-氯-1-羟基-5-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

向2,4-二羟基苯甲醛(4.14g，30mmol)和氰基硼氢化钠(5.67g，90mmol)在80mLTHF中的溶液中加入作为指示剂的甲基橙，得到黄色溶液。将1N HCl水溶液(90mL)缓慢加入该反应系统中，溶液保持橙色。将该混合液在室温搅拌3h。加入水，并将该混合液用Et₂O萃取3次。除去溶剂后，得到产物(3.7g，收率99％)，为白色固体。

将磷酰氯(11.4mL，125mmol)滴加至DMF(50mL)中，在0℃在圆底烧瓶中在N₂气氛下搅拌30min。然后将该混合液通过插管转移至4-甲基苯-1,3-二醇(6.2g，50mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，在0℃在圆底烧瓶中在N₂气氛下搅拌。将该混合液缓慢温至室温，并搅拌过夜。将该混合液倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取(150mL*3)。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝3:1洗脱纯化，得到所需产物(2.37g，收率31％)，为白色固体。

将2,4-二羟基-5-甲基苯甲醛(2.28g，15mmol)、NaHCO₃(2.52g，30mmol)和KI(498mg，3mmol)在MeCN(40mL)中的溶液缓慢温至60℃。这时，加入BnBr(2.82g，16.5mmol)。将该混合液温至80℃，并搅拌过夜。然后将该混合液冷却至室温，并蒸发。将残余物用10％HCl水溶液淬灭至pH＝6，并用EA萃取(150mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝8:1洗脱纯化，得到所需产物(2.3g，收率63％)，为白色固体。

在0℃向4-(苄基氧基)-2-羟基-5-甲基苯甲醛(1.94g，8.0mmol)和Et₃N(4.04g，40mmol)在DCM(40mL)中的溶液中滴加Tf₂O(4.96g，17.6mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌3h。加入水(50mL)，并将该混合液用DCM萃取(50mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝10:1洗脱纯化，得到所需产物(2.83g，收率76％)，为白色固体。

向三氟甲磺酸5-(苄基氧基)-2-甲酰基-4-甲基苯基酯(1.2g，3.2mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(2.46g，9.6mmol)和KOAc(1.57g，16mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(234mg，0.32mmol)。将该反应混合液在90℃在氩气气氛下搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝4:1洗脱纯化，得到所需产物(1.05g，粗品)，为黄色固体。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

向粗制的4-(苄基氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-甲基苯甲醛(1.05g，3.1mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入NaBH₄(236mg，6.2mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h，然后向其中缓慢加入3N HCl至pH＝2。将该反应混合液在室温搅拌过夜，并蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(500mg，收率61％，历经2步骤)，为白色固体。

使用10％Pd/C(50mg)作为催化剂将6-(苄基氧基)-5-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(500mg，1.48mmol)在MeOH(30mL)中的溶液在大气压下在40℃氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝2:1洗脱纯化，得到所需产物(295mg，收率91％)，为白色固体。

向5-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(295mg，1.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NCS(360mg，2.7mmol)。将该混合液在30℃搅拌过夜。将粗品经制备型HPLC纯化，得到所需产物(208mg，收率58％)，为白色固体。

向7-氯-5-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(208mg，1.05mmol)和K₂CO₃(290mg，2.1mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入溴丙酮(173mg，1.26mmol)。将该反应混合液回流3h。通过过滤除去固体，并将滤液浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(200mg，收率75％)，为白色固体。

将1-(7-氯-1-羟基-5-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(100mg，0.39mmol)、NH₄Cl(42mg，0.78mmol)和氨(7N在甲醇中，2mL)在MeOH(2mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(48mg，0.97mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5h。加入DCM(50mL)，并减压除去溶剂。将残余物用THF萃取，并将该THF溶液浓缩，得到粗制的所需产物，为白色固体(110mg)。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。MS：m/z＝281.1(M+1,ESI+)。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(120mg，0.58mmol)、HATU(296mg，0.78mmol)和DIPEA(151mg，1.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌30min，随后加入2-氨基-3-(7-氯-1-羟基-5-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(110mg，粗制的，0.39mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(7-氯-1-羟基-5-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(35mg，收率19％，历经2步骤)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.12(s,1H),9.02(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(s,1H),4.91(s,2H),4.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.19(d,J＝8.4Hz,1H),2.34(s,3H),1.94(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 99.1％，在254nm 100％；MS：m/z＝469.1(M+1,ESI+)。

实施例55

N-(2-氰基-1-(1-羟基-4,7-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯- 6-基氧基)-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在室温向5-甲基苯-1,3-二醇(8.0g，65mmol)和DIPEA(48mL，325mmol)在DCM(250mL)中的溶液中滴加氯甲基乙醚(15mL，163mmol)，并搅拌过夜。加入水(100mL)，并将该混合液用DCM萃取(3 x 100mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物(13.0g，收率83％)，为无色油状物。

在0℃在氮气下向1,3-双(乙氧基甲氧基)-5-甲基苯(13.0g，54mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加n-BuLi(23.8mL，2.5M在己烷中的溶液，60mmol)。将得到的混悬液温至18℃，并在该温度缓慢搅拌1.5h，然后用干燥的DMF(5mL，65mmol)处理。将得到的混合液倾入水(100mL)中，并用乙醚萃取(3 x 100mL)。然后将合并的有机相用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝5:1洗脱纯化，得到所需产物(10.5g，收率72％)，为苍黄色固体。

向2,6-双(乙氧基甲氧基)-4-甲基苯甲醛(10.5g，39mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入4N在1,4-二噁烷中的HCl(40mL)。然后将该混合液在室温搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物经Combiflash纯化，得到所需产物(2.9g，收率50％)，为黄色固体。

向2,6-二羟基-4-甲基苯甲醛(2.9g，19mmol)和氰基硼氢化钠(3.6g，57mmol)在80mL THF中的溶液中加入作为指示剂的甲基橙，得到黄色溶液。将1N HCl水溶液(57mL)缓慢加入该反应系统中，保持橙色。将该混合液在室温搅拌3h。加入水，并将该混合液用Et₂O萃取3次。除去溶剂后，将残余物经Combiflash纯化，得到所需产物(1.0g，收率40％)，为白色固体。

将磷酰氯(1.6mL，18mmol)滴加至DMF(7mL)中，在0℃在圆底烧瓶中在N₂气氛下搅拌30min。然后将该混合液通过插管转移至2,5-二甲基苯-1,3-二醇(1.0g，7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，在0℃在圆底烧瓶中在N₂气氛下搅拌。将该混合液缓慢温至室温，并搅拌过夜。将该混合液倾入冰水中。10h后沉淀出固体。将该混合液过滤，得到所需产物(1.2g，收率60％)，为白色固体。

将2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲醛(1.2g，7mmol)、NaHCO₃(1.82g，21mmol)和KI(240mg，1.4mmol)在MeCN(40mL)中的溶液缓慢温至60℃。这时，加入BnBr(1.36g，8mmol)。将该混合液温至80℃，并搅拌过夜。然后将该混合液冷却至室温，过滤，并蒸发。将残余物与水混合(20mL)，并用EA萃取(50mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝10:1洗脱纯化，得到所需产物(1.48g，收率80％)，为白色固体。

在0℃向4-(苄基氧基)-2-羟基-3,6-二甲基苯甲醛(1.48g，5.7mmol)和Et₃N(2.92g，29mmol)在DCM(40mL)中的溶液中滴加Tf₂O(3.59g，12.7mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌3h。加入水(50mL)，并将该混合液用DCM萃取(50mL*2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(515mg，收率23％)，为白色固体。

向三氟甲磺酸3-(苄基氧基)-6-甲酰基-2,5-二甲基苯基酯(515mg，1.33mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(896mg，3.98mmol)和KOAc(650mg，6.63mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(108mg，0.13mmol)。将该反应混合液在90℃在氩气气氛下搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝6:1洗脱纯化，得到所需产物(320mg，粗品)，为黄色固体。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

向粗制的4-(苄基氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3,6-二甲基苯甲醛(320mg，0.9mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入NaBH₄(68mg，1.8mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h，然后向其中缓慢加入3N HCl至pH＝2。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物经Combiflash纯化，得到所需产物(190mg，收率53％，历经2步骤)，为白色固体。

使用10％Pd/C(20mg)作为催化剂将6-(苄基氧基)-4,7-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(190mg，0.71mmol)在MeOH(30mL)中的溶液在大气压下在40℃氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(115mg，收率91％)，为白色固体。

向4,7-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(115mg，0.65mmol)和K₂CO₃(178mg，1.29mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入溴丙酮(106mg，0.78mmol)。将该反应混合液回流3h。通过过滤除去固体，并将滤液浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(75mg，收率50％)，为白色固体。

将1-(1-羟基-4,7-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(75mg，0.32mmol)、NH₄Cl(34mg，0.64mmol)和氨(7N，在甲醇中，2mL)在MeOH(2mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(31mg，0.64mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5h。加入DCM(50mL)，并减压除去溶剂。将残余物用THF洗涤，并将该THF溶液浓缩，得到所需产物(粗制的)，为白色固体(120mg)。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(99mg，0.48mmol)、HATU(182mg，0.48mmol)和DIPEA(1124mg，0.96mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌30min，随后加入2-氨基-3-(1-羟基-4,7-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(120mg，粗制的，0.32mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(2-氰基-1-(1-羟基-4,7-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟-甲氧基)苯甲酰胺(20mg，收率14％，历经2步骤)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.05(s,1H),8.90(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,1H),4.85(s,2H),4.46(d,J＝9.2Hz,1H),4.24(d,J＝9.2Hz,1H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.84(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100％，在254nm 100％；MS：m/z＝449.1(M+1,ESI+)。

实施例56

N-(1-(7-氯-1-羟基-4-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

在0℃向苯-1,3,5-三醇(12.0g，95.24mmol)和K₂CO₃(26.3g，190.48mmol)在DMF(150mL)中的溶液中缓慢加入CH₃I(13.6g，95.24mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌3h。加入EA(500mL)，并将该混合液用水(100mL*3)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(5.33g，收率40％)，为白色固体。

将磷酰氯(9.1mL，95.18mmol)滴加至DMF(20mL)中，在0℃在圆底烧瓶中在N₂气氛下搅拌30min，然后在0℃缓慢加入5-甲氧基苯-1,3-二醇(5.33g，38.07mmol)在DMF(15mL)中的溶液。将该混合液在室温搅拌3h。将该溶液倾入冰水(500mL)中，并搅拌1h，并将该溶液放置过夜。将沉淀过滤，用水洗涤，并干燥，得到所需产物(3.84g，收率60％)，为黄色固体。

将2,4-二羟基-6-甲氧基苯甲醛(3.84g，22.86mmol)、NaHCO₃(5.76g，68.57mmol)和KI(759mg，4.57mmol)在MeCN(60mL)中的混合液缓慢温至60℃。这时，加入苄基溴(3.0mL，25.15mmol)，并将该混合液加热至80℃，并搅拌过夜。然后将该混合液冷却至室温，过滤，并将溶剂通过旋转蒸发浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝10:1洗脱纯化，得到所需产物(4.78g，收率81％)，为黄色固体。

在0℃向4-(苄基氧基)-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(4.78g，18.53mmol)和Et₃N(7.45mL，55.59mmol)在DCM(100mL)中的溶液中缓慢加入Tf₂O(7.8mL，46.33mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h。将该混合液倾入水中，并用EA萃取(150mL*3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝10:1洗脱纯化，得到所需产物(4.5g，收率62％)，为淡黄色固体。

将三氟甲磺酸5-(苄基氧基)-2-甲酰基-3-甲氧基苯基酯(4.5g，11.54mmol)、KOAc(5.65g，57.7mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(5.2g，23.08mmol)和PdCl₂(dppf)₂(844mg，1.154mmol)在1.4-二噁烷(150mL)中的混合液在100℃在氮气气氛下搅拌16h。然后将该混合液冷却至室温，过滤，并将溶剂通过旋转蒸发浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用PE：EA＝10:1洗脱纯化，得到所需产物(2.4g，收率58％)，为黄色油状物。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。

向4-(苄基氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-6-甲氧基苯甲醛(2.4g，6.78mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入NaBH₄(515mg，13.56mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h，然后在冰浴中向其中缓慢加入HCl(10.0mL，6N)。将该混合液搅拌16h在室温，并蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(1.23g，收率67％)，为白色固体。

使用10％Pd/C(123mg)作为催化剂将6-(苄基氧基)-4-甲氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(1.23g，4.56mmol)在MeOH(25mL)和EA(25mL)中的溶液在大气压下氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将溶剂减压蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(492mg，收率60％)，为淡黄色油状物。

将4-甲氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(200mg，1.11mmol)和NCS(163mg，1.22mmol)在DMF(3mL)中的混合液在60℃搅拌5h。将该混合液经制备型HPLC纯化，得到所需产物(130mg，收率55％)，为白色固体。

将7-氯-4-甲氧基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,6(3H)-二醇(130mg，0.607mmol)、1-溴丙-2-酮(166mg，1.214mmol)和K₂CO₃(251mg，1.821mmol)在丙酮(20mL)中的混合液在60℃搅拌2h。除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(80mg，收率53％)，为白色固体。

将1-(7-氯-1-羟基-4-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-酮(80mg，0.296mmol)、NH₄Cl(32mg，0.593mmol)和氨(7N，在甲醇中，1mL)在MeOH(5mL)中的混合液在室温搅拌20min，随后加入NaCN(30mg，0.593mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入DCM(50mL)，并在室温减压除去溶剂。将残余物与THF混合，并过滤。将滤液除去，得到所需产物(粗制的)(120mg)，为黄色油状物。将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(122.0mg，0.592mmol)、DIPEA(0.2mL，0.888mmol)和HATU(225mg，0.592mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌10min，然后加入在DMF(2mL)中的粗制的2-氨基-3-(7-氯-1-羟基-4-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(120mg，0.296mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将其经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(7-氯-1-羟基-4-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(8mg，收率6％，历经2步骤)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.17(s,1H),9.08(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(s,1H),4.83(d,2H),4.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.46(d,J＝8.8Hz,1H),3.82(s,3H),1.87(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm 100.0％，在254nm 100.0％；MS：m/z＝485.1(M+1,ESI+)。

实施例57

(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6- 基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

通过使用手性超临界流体色谱法(SFC,柱：Chiralpak AD-H,250 x 30mm i.d；35％甲醇/CO₂；流速：62g/min；进样量：50mg/注射)从实施例42中的其外消旋混合物(1.9g)得到以上标题的手性对映异构体。除去所需的手性色谱峰1级分的溶剂，然后冷冻干燥，得到所需的对映异构体(740mg，收率78％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ9.10(s,1H),9.07(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(s,1H),4.88(s,2H),4.56(d,J＝9.6Hz,1H),4.37(d,J＝9.6Hz,1H),2.17(s,3H),1.86(s,3H)ppm。MS：m/z＝469(M+1)。HPLC纯度：98.9％在214nm和96.3％在254nm。手性HPLC纯度：99.4％在230nm。

使用捻转血矛线虫的体外幼虫移行试验

过去已经描述过幼虫移行试验(LMA)，是在96-孔微量滴定板中进行的药物筛选试验，区分毛圆线虫科的运动型和非运动型寄生线虫(Gonzalez等人,2004,Bioorg.Med.Chem.Lett.14,4037-4043,白色等人,2007,Vet.Parasitol.146,58-65)。简言之，将通过在绵羊或山羊中单一特异性繁殖得到的通常胃蠕虫(barber pole worm)(捻转血矛线虫(Haemonchus contortus))的三期(L3)传染性幼虫在M9缓冲液(每升6g Na₂HPO₄、3g KH₂PO₄、5g NaCl、250mg MgSO₄-7H₂O，pH调节至7.0)中稀释，并等分至微量滴定板的各孔中以获得约25只幼虫/孔。对于单一浓度测试，将实验化合物在二甲亚砜中以10毫摩尔(mM)的浓度配制，并将其加入微量滴定板孔中以达到100微摩尔(μM)的化合物浓度。为测定EC₅₀(50％有效浓度)值，在M9缓冲液中进行二倍稀释，并将其加入微量滴定板中以得到100–1.563μM的范围的浓度。将板覆盖，并在27-28℃和>75％相对湿度孵育24小时。然后将内容物转移至含2％低熔点琼脂糖(覆盖60微尼龙筛(micro nylon mesh screen))的96-孔MultiScreen^TM Nylon Mesh板(Millipore)的相应的顶部孔中。将所述顶部屏障板插入含150微升(μl)引诱剂溶液/孔(每升，62.5ml高盐瘤胃缓冲剂浓缩物(high salt rumenbuffer concentrate)、3ml冰醋酸、0.75ml丙酸、0.25ml丁酸，调节至pH 6.5)的附随的96-孔底部托盘中。将板在27-28℃和>75％相对湿度孵育24小时，这时运动型(viable)幼虫能行下移行通过琼脂糖-尼龙网屏障进入引诱剂溶液中，而非运动型(死的或麻痹的)幼虫保留在上部的孔中。将顶部和底部孔的内容物用10–20μl的0.1N碘溶液染色，并在立体显微镜下目测检验。将移行的抑制百分比计算为保留在上部孔中的幼虫比在相应的上部和下部的孔中的幼虫总数的分数，并将其至使用Schneider-Orelli(Schneider-Orelli,O.,1947.Entomoligisches Praktikum.H.R.Sauerlander,Aarau,瑞士)的方法根据阴性对照移行调节。

当在该试验中以不超过100μM的浓度评价时，来自以下实施例的化合物显示≥50％活性(移行抑制)：1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a、6、6a、7、8、9，10、13、15、16、17、17a、18、21、21a、22、22a、23、24、25，26、27、28、33、36、37、37a、38、38a、39、42、43、44、45、47、48、49、50、51、52、53、55、56和57。

体内沙鼠抗蠕虫测试

对之前描述用于沙鼠的共-感染的方法(使用反刍类寄生线虫：捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫的三期幼虫)略微修改，进行体内实验(Conder等人,1991,J.Parasitol.77,621-623和White等人,2007,Vet.Parasitol.146,58-65)。简言之，用捻转血矛线虫的三种药物-抗性株(对大环内酯类、苯咪唑类、左旋咪唑耐药)和蛇形毛圆线虫的苯并咪唑耐药区分离株的约1,500只的幼虫通过经口管饲法感染免疫抑制的蒙古沙鼠(长爪沙鼠(Merionesunguiculatus))。每种化合物和/或每个浓度使用最低量的5(n＝5)只沙鼠。一周后，在聚乙二醇300、丙二醇和水的溶液中配制实验的测试化合物，并通过经口管饲法和/或皮下注射以100mg/kg体重的最大剂量将其施用于线虫感染的沙鼠。治疗后约72小时，将沙鼠安乐死，移除胃肠道(胃和小肠)部分，分别处理。将组织样品浸渍，并在10ml生理盐水中在37℃浸泡约2h，随后加入3ml 1N碘溶液以杀灭并染色线虫。将各溶液的25％体积的次级样品转移至培养皿，并在立体显微镜下对线虫计数。每个动物的各器官中的总线虫负荷通过以下确定：将从各次级样品计数的线虫平均数乘以因子四。使用下式计算对各线虫物种的功效(线虫负荷的％减少):

其中GM表示几何平均数。

当在该试验中以不超过25mg/kg的剂量测试时，来自以下实施例的化合物针对捻转血矛线虫显示≥80％的功效：1、1a、2、3、3a、4、4a、5a、6、7、8、9、13、16、17、18、21、23、28、38a、42、43、45、52、53、55和57。

当在该试验中以不超过25mg/kg的剂量测试时，来自以下实施例的化合物针对蛇形毛圆线虫显示≥80％的功效：1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5a、6、6a、7、8、9、16、17、17a、18、21、23、25、27、38、42、43、44、45和57。

化合物在绵羊中针对胃肠道线虫感染的活性

进行研究以在绵羊中评价化合物(当通过经口灌服或皮下注射时)对反刍胃肠道线虫感染的抗蠕虫活性。根据W.A.A.V.P.指南(Wood,I.B.,N.K.Amaral,K.Bairden,等人,1995.Vet.Parasitol.58：181-213)将没有内源性线虫感染的年轻的成年动物(约20–45kg)接种捻转血矛线虫和/或蛇形毛圆线虫和/或布鲁马来丝虫和/或Cooperia curticeu的三期传染性幼虫。基于处理前虫卵计数，将绵羊分配至阴性对照组和治疗组，通常每组至少3只(n＝3)动物。将化合物溶于适合的介质(例如，聚乙二醇-300加基于丙二醇的溶液或基于克列莫佛(Cremphor)的溶液)中，适当时过滤灭菌(用于皮下注射)并将其在第0天施用于受感染的动物，以达到不超过6mg/kg体重(≤6mg/kg体重)的点剂量。在治疗后第5天至第18天期间，将动物安乐死，并使用常规技术(结扎皱胃和小肠，随后移除，水冲洗同时手工剥离器官内层，随后筛分以分离和分出线虫)处理选择的胃肠道(皱胃和小肠)段。将来自各动物的器官内容物用水调节至等效容积。将样品搅拌，并移去400ml的次级样品。从次级样品移出三个独立的40ml等分试样(3.3％采样速率)，用0.1N碘染色，使线虫可见，并在立体显微镜下计数。将未治疗的、感染的对照组用于与接受治疗的绵羊比较以用于计算功效的目的(各物种线虫负荷的几何平均数％减少)。

表1：以下化合物在≤6mg/kg体重的点剂量显示了线虫负荷≥50％的减少(几何平均数)。

实施例1的化合物在狗中对实验性钩虫感染的活性

当以不超过25mg/kg体重的点剂量口服施用时，评价实施例1化合物在狗中对钩虫：犬钩虫(Ancylostoma caninum)和狭头刺口钩虫(Uncinaria stenocephala)的实验性感染的抗蠕虫活性。根据W.A.A.V.P.指南(Jacobs,D.E.,A.Arakawa,C.H.Courtney,等人,1994.Vet.Parasitol.52：179-202)将4只(4)健康的比格犬接种每种钩虫物种的三期感染性幼虫以提供对于出现完全展现(full patency)足够的时间。治疗前进行两次粪便虫卵计数(第-2天和第-1天)。在第0天，通过食道饲管将测试品(技术上活性的(technicalactive)溶于55-65％聚乙二醇-300、25-35％丙二醇和10-20％水)施用于所有4只狗。在治疗后第3、5和7天进行粪便虫卵计数。将两次治疗前粪便虫卵计数的平均数用于与治疗后虫卵计数比较以用于计算对各个钩虫物种的功效的目的(粪便虫卵计数的几何平均数％减少)。

实施例1化合物治疗在不迟于第3天时实现了犬钩虫粪便虫卵计数>50％的减少，且在不迟于第5天时实现了狭头刺口钩虫粪便虫卵计数>50％的减少。所有狗对所述化合物的治疗耐受良好。

以上试验的活性证实了本发明的化合物可用于控制内寄生物侵染。

化合物在牛中对胃肠道线虫感染的活性

使用实施例1、2、3、4和6的化合物。进行研究以评价化合物(当经皮下注射施用时)在牛中对自然的胃肠道线虫感染的抗蠕虫活性。从商业供应商获得自然感染了不同胃肠道线虫物种的年轻的成年肉牛(约65–230kg，n＝6只/组)。基于治疗前粪便虫卵计数和物种形成，将动物分配至阴性对照和试验化合物治疗组，每组使用6只(n＝6)动物。将化合物溶于适合的介质(例如，聚乙二醇-300加基于丙二醇的溶液)中，过滤灭菌，并在第0天将其施用于受感染的动物以达到≤10mg/kg体重的点剂量。

在治疗由第14天至第18天之间，将动物安乐死，并将消化系统分离为不同的解剖学部分：皱胃、小肠和大肠(盲肠和结肠)。整体(in totum)收集这三个器官的内容物，洗涤系统各部分的粘膜，并将洗出物加入相关内容物中。得到等分试样，并固定于10％福尔马林中用于之后的寄生线虫的检查、计算和物种形成。根据Wood,I.B.；Amaral,N.K.；Bairden,K.；世界兽医寄生虫学促进会(W.A.A.V.P.),第二版guidelines for evaluating theefficacy of antihelminthics in ruminants(cattle,ovine,caprine),VeterinaryParasitology,1995.第58卷,第181-213页和Vercruysse等人(2001)描述的方法将皱胃在水中浸泡过夜，并将浸泡液体全部收集，从其将等分试样固定于福尔马林中用于寄生线虫的检查、计算和物种形成分析。将大肠和小肠浸泡4小时，根据检查、计算和寄生线虫的物种形成的需要将等分试样固定于福尔马林中。通过Levine,N.D.,Nematode parasites ofdomestic animals and of man,Burgess,Minneapolis,1968,第600页；Costa,A.J.,Diagnostico laboratorial em Parasitologia,I.Helmintologia.FCAV-UNESP,Jaboticabal-SP,1982,第89页；Ueno,H.；Gongalves,P.C.,Manual para diagnostico dashelmintoses de Ruminantes,Japio.JICA,第4版,1998,第166页的方法进行存在的寄生虫的收集、计数和物种形成分析。

使用上述化合物的治疗实现了对一种或多种在治疗时在牛中存在的以下成年线虫物种的≥50％的功效(减少)：帕莱斯血矛线虫(Haemonchus placei)、Ostertagiaosteragi、点状库柏丝虫、Oesphagostomum radiatum、贺氏细颈线虫(Nematodirushelvetianus)和牛仰口线虫(Bunostonum phlebotomum)。

Claims

1.式I的化合物或其盐:

其中R₁是氰基或氨基甲酰基；

R₂是氢；卤代；C₁-C₃烷基；被卤素取代1-3次的C₁-C₃烷基；C₁-C₃烷氧基；被卤素取代1-3次的C₁-C₃烷氧基；环丙基；环丙氧基；苯氧基；苯基；噻吩基；呋喃基；氨基；氨基甲基；二甲基氨基；氰基；乙酰基氨基；甲氧基羰基；-CH₂-NH-C(O)-O-C(CH₃)₃；或–O(CH₂)₂-R₄；其中R₄是甲氧基、氨基或-NH-C(O)-O-C(CH₃)₃；

R₅是氢、卤代、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或氨基甲基；和

R₆是氢、卤代、C₁-C₃烷基或三氟甲基。

2.式Ib的权利要求1的化合物或其盐：

3.权利要求1或2的化合物或其盐，其中R₂选自溴、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、苯基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。

4.化合物或其盐，其中所述化合物是

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-苯基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(7-环丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-[1-氰基-2-(7-乙氧基-1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺；

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；或

N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。

5.化合物或其盐，其中所述化合物是

(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-苯基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；或

(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。

6.化合物或其盐，其中所述化合物是(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。

7.化合物或其盐，其中所述化合物是(S)-N-(1-(7-溴-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。

8.化合物或其盐，其中所述化合物是(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。

9.化合物或其盐，其中所述化合物是(S)-N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。

10.化合物或其盐，其中所述化合物是(S)-N-(2-氰基-1-(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。

11.化合物或其盐，其中所述化合物是(S)-N-(1-(7-氯-1-羟基-4-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。

12.制剂，其包含权利要求1-11中任意一项的化合物或其盐以及至少一种可接受的载体。

13.权利要求1-11中任意一项的化合物或其盐用于制备药物的应用，所述药物用于在有需要的动物中或动物上控制内寄生物侵染。

14.用于治疗的权利要求1-11中任意一项的化合物或其盐。

15.权利要求1-11中任意一项的化合物或其盐用于制备药物的应用，所述药物用于预防或治疗通过内寄生物传染的疾病。