TW201506031A - 含硼分子、方法及調配物 - Google Patents

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TW201506031A
TW201506031A TW103107747A TW103107747A TW201506031A TW 201506031 A TW201506031 A TW 201506031A TW 103107747 A TW103107747 A TW 103107747A TW 103107747 A TW103107747 A TW 103107747A TW 201506031 A TW201506031 A TW 201506031A
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TW103107747A
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Tsutomu Akama
Kurt Jarnagin
Jacob J Plattner
Shon Roland Pulley
William Hunter White
Yong-Kang Zhang
Yasheen Zhou
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Lilly Co Eli
Anacor Pharmaceuticals Inc
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

本發明提供適用於控制動物與農業中之內寄生蟲的化合物。另外提供藉由向動物投與有效量之上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽來控制內寄生蟲侵染動物的方法；以及使用上述化合物或其可接受之鹽及可接受之載劑控制內寄生蟲侵染的調配物。

Description

含硼分子、方法及調配物
寄生蟲感染動物(包括人類)在全球造成顯著的損害及經濟損失。特定而言，內寄生蟲感染及詳言之，由線蟲(蛔蟲，包括絲蟲)及扁蟲(條蟲或帶蟲及吸蟲或蛭)所引起之蠕蟲病，可經由感染及損傷各種器官系統(例如胃腸道、淋巴系統、各種組織、肝臟、肺、心臟及腦)而造成重大疾病，及續發症，包括神經及代謝功能障礙、營養缺乏、生長延遲、生產力下降及死亡。在農業及園藝中，一些線蟲視為有益的；然而，掠奪性線蟲(諸如切根蟲及根結線蟲)攻擊及損傷各種植物部分，包括葉、莖及根，同樣使此行業蒙受重大經濟損失。
多類藥物用於治療內寄生蟲感染，且更特定言之，抗蠕蟲藥物用於治療動物中之線蟲感染。雖然有多種藥物獲准用於治療人類及獸醫學蠕蟲感染，但使用最廣泛的藥物往往屬於種類數有限的舊化學品類別，例如巨環內酯類(例如阿維菌素(avermectins)、米貝菌素(milbemycins))；苯并咪唑類(例如芬苯達唑(fenbendazole)、腐絕(thiabendazole)、氟苯達唑(flubendazole))；咪唑并噻唑類(例如四咪唑(tetramisole)及左咪唑(levamisole))；四氫嘧啶類(例如莫侖太爾(morantel)、抗蟲靈(pyrantel))、水楊醯苯胺類(例如氯生太爾(closantel)、耐克螺(niclosamide))；吡嗪并異喹啉(例如吡喹酮(praziquantel))；各種雜環化合物(例如哌嗪、乙胺嗪(diethylcarbamazine)、啡噻嗪(phenothiazine))及砷劑(例如美拉索明 (melorsamine))，以及各種天然或植物源治療物(例如來源於鳳梨及番木瓜之鳳梨酶)。屬於此等舊化學品類別之許多化合物具有多種缺點，諸如安全性可疑、藥物能力及/或功效概況不良、殺蟲譜有限，或因使用模式不當所致的生長抗性問題(例如種植者及生產者過度使用巨環內酯而無涉及化學類別更替的害蟲整體化管理策略)。最近已開發出似乎可解決一些此等缺點的較新抗蠕蟲劑數目非常有限，且其包括胺基乙腈衍生物(例如蒙潘太爾(monepantel))；螺吲哚(例如得曲恩特(derquantel))；及環八縮肽(例如艾默德斯(emodepside))。然而，仍迫切需要就抗蟲譜及活性、物理化學特性及藥物能力概況、哺乳動物安全性及可確保長期存活力的更多不同及適宜治療選項而言具有優良及/或不同特徵的其他抗蠕蟲劑。
本發明涵蓋用於動物及植物體內及體表上之殺內寄生蟲化合物、方法及調配物，其提供用於抵抗內寄生蟲侵染、尤其蠕蟲侵染的替代選項。另外，本發明之某些態樣克服了在使用現行療法時的至少一些限制，特定言之，提供內寄生蟲之有效、安全控制。
提供式I化合物：
其中C*為碳原子，其為具有(R)或(S)組態的立構中心；R1為氰基或胺甲醯基；R2為氫、鹵基、C1-C3烷基、經鹵基取代1至3次之C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、經鹵基取代1至3次之C1-C3烷氧基、環丙基、環丙氧 基、苯氧基、苯基、噻吩基、呋喃基、胺基、胺基甲基、二甲基胺基、氰基、乙醯胺基、甲氧羰基、-CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3、或-O(CH2)2-R4，其中R4為甲氧基、胺基或-NH-C(O)-O-C(CH3)3；R3為氰基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或五氟硫基；R5為氫、鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或胺基甲基；及R6為氫、鹵基、C1-C3烷基或三氟甲基；或其鹽。在一個實施例中，R1、R2、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R2、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
提供式Ia化合物：
其中R2係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R2係選自以下之群：溴、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、苯基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，或其鹽。
提供式Ib化合物：
其中R2係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R2係選自以下之群：溴、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、苯基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，或其鹽。
在一個實施例中，化合物具有式II：
其中R2、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R2、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式III：
其中R1、R2、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R2、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R2、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式IV：
其中R1、R2、R3及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R2、R3及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R2、R3及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式V：
其中R1、R2、R3及R5係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R2、R3及R5係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R2、R3及R5係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式VI： VI
其中R2、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R2、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式VII：
其中R1、R2及R3係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R2及R3係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R2及R3係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式VIII：
其中R2係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R2為鹵素。在一個實施例中，R2為鹵素且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為鹵素且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為Cl。在一個實施例中，R2為Cl且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為Cl且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為Br。在一個實施例中，R2為Br且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為Br且C*為具有(S)組態的立構中 心。在一個實施例中，R2為C1或C2或C3烷基。在一個實施例中，R2為C1或C2或C3烷基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為C1或C2或C3烷基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為C1或C2或C3烷基。在一個實施例中，R2為C1或C2或C3烷基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為C1或C2或C3烷基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為甲基。在一個實施例中，R2為甲基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為甲基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為乙基。在一個實施例中，R2為乙基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為乙基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為丙基。在一個實施例中，R2為丙基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為丙基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為異丙基。在一個實施例中，R2為異丙基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為異丙基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為C1或C2或C3烷氧基。在一個實施例中，R2為C1或C2或C3烷氧基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為C1或C2或C3烷氧基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為甲氧基。在一個實施例中，R2為甲氧基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為甲氧基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為乙氧基。在一個實施例中，R2為乙氧基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為乙氧基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為丙氧基。在一個實施例中，R2為丙氧基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為丙氧基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為異丙氧基。在一個實施例中，R2為異丙氧基且C*為具有(R)組態的立構中心。在 一個實施例中，R2為異丙氧基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為經鹵基取代一、兩或三次的C1或C2或C3烷氧基。在一個實施例中，R2為經鹵基取代一、兩或三次的C1或C2或C3烷氧基，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為經鹵基取代一、兩或三次的C1或C2或C3烷氧基，且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為經一、兩或三個氟取代的C1或C2或C3烷氧基。在一個實施例中，R2為經一、兩或三個氟取代的C1或C2或C3烷氧基，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為經一、兩或三個氟取代的C1或C2或C3烷氧基，且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為經一個氟取代的C1或C2或C3烷氧基。在一個實施例中，R2為經一個氟取代的C1或C2或C3烷氧基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為經一個氟取代的C1或C2或C3烷氧基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為經兩個氟取代的C1或C2或C3烷氧基。在一個實施例中，R2為經兩個氟取代的C1或C2或C3烷氧基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為經兩個氟取代的C1或C2或C3烷氧基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為三氟甲氧基。在一個實施例中，R2為三氟甲氧基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為三氟甲氧基且C*為具有(S)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為C3環烷基。在一個實施例中，R2為環丙基。在一個實施例中，R2為環丙基且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R2為環丙基且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式IX：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，且R2為鹵素，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且R2為鹵素，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且R2為鹵素，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式X：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式XI：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式XII：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，且R2為C1或C2或C3烷基，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式XIII：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式XIV：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式XV：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式XVI：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式XVII：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式XVIII：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式XIX：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
在一個實施例中，化合物具有式XX：
其中R1、R3、R5及R6係如本文所述，或其鹽。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(R)組態的立構中心。在一個實施例中，R1、R3、R5及R6係如本文所述，且C*為具有(S)組態的立構中心。
本發明提供式XXI及XXII之化合物，及其鹽： 其中R2、R5及R6係如本文所述。
本發明提供包含本文所述式之化合物或鹽及一或多種可接受之載劑的調配物，包括醫藥調配物及農業調配物。調配物可進一步包含至少一種其他活性成分。本發明之醫藥調配物可為人類醫藥調配物或獸醫學醫藥調配物。
本發明提供一種控制有需要之動物之內寄生蟲侵染的方法，包含向該動物投與有效量之本文所述式之化合物或鹽。方法可進一步提供向該動物投與至少一種其他活性成分。
本發明提供一種預防及治療經由內寄生蟲傳播之疾病的方法，包含向有需要之動物投與至少一種本文所述化合物或其鹽。
本發明提供一種控制內寄生蟲的方法，其特徵在於本文所述式之化合物或鹽可作用於害蟲及/或其棲息地。本發明提供本文所述式之化合物或其鹽用於控制此等害蟲的用途。
本發明提供用於療法中之本文所述化合物或其鹽。本發明進一 步提供用於控制內寄生蟲侵染的本文所述化合物或其鹽。本發明亦提供本文所述化合物或其鹽用於製造供控制內寄生蟲侵染用之調配物或藥劑的用途。
宿主動物可為哺乳動物或非哺乳動物，諸如禽類(火雞、小雞)或魚類。在宿主動物為哺乳動物的情況下，其為為人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括馴養動物，諸如家畜動物及伴侶動物。家畜動物包括(但不限於)牛、駱駝、豬、綿羊、山羊及馬。伴侶動物包括(但不限於)犬、兔、貓及其他私有及與人類維持親密關係、作為人類-動物連結之一部分的寵物。
內寄生蟲包括通常感染動物的蠕蟲害蟲，且包括其卵、幼蟲及成蟲期。此等害蟲包括線蟲、條蟲及吸蟲，特定言之，反芻類(食血)及/或病原性線蟲，以及鉤蟲、帶蟲及犬心絲蟲，且在商業上具有重要性，原因在於此等害蟲在動物中引起嚴重疾病，例如綿羊、豬、山羊、牛、馬、驢、駱駝、犬、貓、兔、天竺鼠、倉鼠、小雞、火雞、珠雞及其他飼養禽類，以及外來禽類。典型線蟲屬包括血矛線蟲屬(Haemonchus)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)、片吸蟲屬(Fasciola)、胃線蟲屬(Ostertagia)、細頸線蟲屬(Nematodirus)、古柏線蟲屬(Cooperia)、蛔蟲屬(Ascaris)、反芻類鉤蟲屬(Bunostonum)、腸結節線蟲屬(Oesophagostonum)、夏伯特線蟲屬(Charbertia)、鞭蟲屬(Trichuris)、圓線蟲屬(Strongylus)、毛線屬(Trichonema)、網尾屬(Dictyocaulus)、毛細線蟲屬(Capillaria)、異刺屬(Heterakis)、弓蛔蟲屬(Toxocara)、禽蛔蟲屬(Ascaridia)、尖尾線蟲屬(Oxyuris)、鉤口線蟲屬(Ancylostoma)、鉤蟲屬(Uncinaria)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris)及副蛔蟲屬(Parascaris)。吸蟲尤其包括片形科(Fasciolideae)，尤其肝片形吸蟲。尤其注意的是感染動物胃腸道的彼等線蟲，諸如胃線蟲屬、毛圓線蟲屬、血矛線蟲屬及古柏線蟲屬。
在一個實施例中，蠕蟲為寄生蟲。在一個實施例中，蠕蟲為蠕蟲屬。在一個實施例中，蠕蟲為蛔蟲(線蟲)。在一個實施例中，蠕蟲為節狀扁蟲(條蟲)。在一個實施例中，蠕蟲為非節狀扁蟲(吸蟲)。殺死或抑制此等蠕蟲生長在商業上及醫學上具有重要性，原因在於其在廣譜動物中引起嚴重的疾病，諸如本文所述之彼等動物。在一個實施例中，蠕蟲為以下中之一員：血矛線蟲屬或毛圓線蟲屬或背帶線蟲屬(Teladorsagia)(胃線蟲屬)或兔細頸線蟲或節狀古柏線蟲或點狀古柏線蟲屬或蛔蟲屬或結節線蟲屬或反芻類鉤蟲屬或夏伯特線蟲屬或鞭蟲屬或圓線蟲屬或毛線屬或三齒屬(Triodontophorus spp.)或網尾屬或異刺屬或弓蛔蟲屬或禽蛔蟲屬(Ascaridia spp.)或蟯蟲屬(Enterobius)(先前為尖尾線蟲屬(Oxyuris))或鉤口線蟲屬或鉤蟲屬或線蟲屬或獅弓蛔線蟲或馬蛔蟲、帶條蟲屬或膜殼條蟲屬或棘球條蟲屬或假葉目條蟲或肝吸蟲或肺吸蟲或血吸蟲或片形科，尤其肝片形吸蟲，或血吸蟲屬(Schistosoma spp.)或絲蟲總科，包括惡絲蟲屬(Dirofilaria spp.)或光絲蟲屬(Litomosoides spp.)或盤尾絲蟲屬(Onchocerca spp.)或布魯格氏絲蟲屬(Brugia spp.)或吳策線蟲屬(Wuchereria spp.)。在一個實施例中，蠕蟲為蛔蟲或絲蟲或鉤蟲或蟯蟲或鞭蟲。在一個實施例中，蠕蟲為棉鼠絲蟲(Litomosoides sigmodontis)或撚轉胃蟲(Haemonchus contortus)或蛇形毛樣細蟲(Trichostrongylus colubriformis)或犬心絲蟲(Dirofilaria immitis)。在一個實施例中，蠕蟲為班氏吳策線蟲(Wuchereria bancrofti)或馬來絲蟲(Brugia malayi)或帝紋絲蟲(Brugia timori)或曼氏裂體吸蟲(Schistosoma mansoni)。
在另一個態樣中，本發明提供治療疾病之方法。方法包括向該動物投與治療有效量之足以治療該疾病的本文所述化合物或其鹽。在另一個態樣中，本發明提供預防疾病之方法。方法包括向該動物投與預防有效量之足以預防該疾病的本文所述化合物或其鹽。在一個實施 例中，本文所述化合物或其鹽可用於人類醫學療法中，尤其用於治療蠕蟲相關疾病。在一個實施例中，本文所述式之化合物或鹽可用於人類醫學療法中，尤其用於治療蠕蟲相關疾病。在一個實施例中，本文所述式之化合物或鹽可用於人類醫學療法中，尤其用於預防蠕蟲相關疾病。在一個實施例中，本文所述式之化合物或鹽可用於獸醫學療法中，尤其用於治療蠕蟲相關疾病。在一個實施例中，本文所述式之化合物或鹽可用於獸醫學療法中，尤其用於預防蠕蟲相關疾病。在一個實施例中，本文所述式之化合物或鹽可用於人類醫學療法中，尤其用於治療蠕蟲相關疾病。在一個實施例中，本文所述式之化合物或鹽可用於人類醫學療法中，尤其用於預防蠕蟲相關疾病。在一個實施例中，本文所述式之化合物或鹽可用於獸醫學療法中，尤其用於治療蠕蟲相關疾病。在一個實施例中，本文所述式之化合物或鹽可用於獸醫學療法中，尤其用於預防蠕蟲相關疾病。在一個實施例中，投與化合物之動物需要用本文所述式之化合物或鹽治療，其他不予考慮。
在一個實施例中，疾病與蠕蟲有關。在一個實施例中，疾病係由蠕蟲引起。在一個實施例中，疾病與本文所述之蠕蟲有關。在一個實施例中，疾病與線蟲有關。在一個實施例中，疾病與本文所述之線蟲有關。在一個實施例中，疾病與蠕蟲有關，該蠕蟲為棉鼠絲蟲或撚轉胃蟲或蛇形毛樣細蟲或犬心絲蟲。在一個實施例中，疾病與蠕蟲有關，該蠕蟲為班氏吳策線蟲或馬來絲蟲或帝紋絲蟲或曼氏裂體吸蟲。在一個實施例中，疾病與吸蟲有關。在一個實施例中，疾病與本文所述之吸蟲有關。在一個實施例中，疾病與血吸蟲屬(Schistosoma)有關。在一個實施例中，疾病為選自蟯蟲病、尖尾線蟲病、蛔蟲病、成線蟲病、絲蟲病、盤尾絲蟲病、血吸蟲病及鞭蟲病之一員。在一個實施例中，疾病為血吸蟲病。在一個實施例中，疾病為埃及血吸蟲病(urinary schistosomiasis)。在一個實施例中，疾病為腸血吸蟲病 (intestinal schistosomiasis)。在一個實施例中，疾病為亞洲腸血吸蟲病。在一個實施例中，疾病為內臟血吸蟲病。在一個實施例中，疾病為急性血吸蟲病。在一個實施例中，疾病為淋巴絲蟲病。在一個實施例中，疾病為班氏絲蟲病。在一個實施例中，疾病為淋巴腺炎。在一個實施例中，疾病為淋巴管炎。在一個實施例中，疾病為淋巴水腫。在一個實施例中，疾病為皮下絲蟲病。在一個實施例中，疾病為嚴重體腔絲蟲病。在一個實施例中，疾病為象皮病。在一個實施例中，疾病為熱帶象皮病。在一個實施例中，疾病為盤尾絲蟲病。
控制係指改善或排除動物宿主或植物體內或體表上之現行侵染或預防侵染。
有效量係指如本文所述之化合物或其鹽足以控制內寄生蟲侵染的量，且包括促使內寄生蟲侵染群體發生可量測的減少，且因此將視若干因素而定。用於動物體表或體內時，方法中如本文所述之化合物或其鹽的範圍包括0.01至1000mg/kg且更理想的為每公斤動物體重0.1mg至100mg。投藥頻率亦視若干因素而定，且可為一天投與一次，一週投與一次，或一月投與一次單劑量，持續時間由主治醫生或獸醫確定。其他活性成分可聯合本文所述化合物或其鹽投與。
如本申請案中提及例如鹽及調配物組分(諸如載劑)所用的醫藥學上可接受包括「獸醫學上可接受」，且因此獨立地包括人類與動物應用。
本發明化合物之鹽(包括醫藥學上可接受之鹽)及其常見製備方法在此項技術中為已知的。參見例如P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
如本文所述之化合物或其鹽可調配為醫藥組合物供投與。用於人類與非人類動物的此等醫藥組合物及其製備方法在此項技術中為已知的。參見例如r REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,(A.Gennaro等人編，第19版，Mack Publishing Co.,1995)。調配物可經由各種方式投與，包括經口投與，諸如經口灌服、瘤胃內裝置及飼料內添加劑或其類似物；非經腸投與，諸如注射(肌肉內、皮下、靜脈內、腹膜內)或其類似方式；利用或不利用經皮滲透的局部施用，諸如浸塗、噴射、沐浴、洗滌、傾注及點滴及撒粉，或其類似方式；以及經皮及經皮儲槽，及其類似方式。其他活性成分可包括於含有本發明化合物或其鹽的調配物中且可為例如具有不同殺寄生蟲活性、就輸送改良之寄生蟲譜或活性持續作用時間而言與本發明化合物互補的化合物。此等活性成分包括(但不限於)屬於巨環內酯(例如伊維菌素、米貝菌素)、苯并咪唑(例如氟苯達唑)、咪唑并噻唑(例如左咪唑)、螺吲哚(例如得曲恩特)、哌嗪、三苯雙脒、水楊醯苯胺(例如耐克螺)、四氫嘧啶(例如抗蟲靈)、苯甲醯胺(例如氯生太爾)、環八縮肽(例如艾默德斯(emodepside))或胺基乙腈衍生物(例如蒙潘太爾)類別的殺內寄生蟲劑，以及抗原蟲藥劑，諸如噴他脒(pentamidine)、乙胺嘧啶(pyramethamine)、蘇拉明(suramin)、硝唑尼特(nitazoxanide)及美拉胂醇(melarsoprol)。其他活性成分亦可為殺外寄生蟲或殺內寄生蟲化合物，包括(但不限於)巨環內酯(例如伊維菌素、米貝菌素)、史拜諾辛(spinosyn)(例如賜諾殺(spinosad)、斯平托姆(spinetoram))、吡唑或苯基吡唑(例如費普尼(fipronil)、吡蟎胺(tebufenpyrad))、甲脒(例如阿米曲士(amitraz))、新菸鹼類(例如益達胺(imidacloprid)、噻蟲嗪(thiamethoxam))、環二烯有機氯(例如地特靈(dieldrin)、DDT)、結袍醯胺(nodulasporamide)、鄰苯二甲醯亞胺(例如四甲司林(tetramethrin))、擬除蟲菊酯(例如撲滅司林(permethrin))、 二醯胺(例如剋安勃(chlorantraniliprole))、噁二嗪(例如因得克(indoxicarb))、有機磷酸鹽(例如大利松(diazinon))、二硝基酚(例如DNOC)、胺基甲酸酯(例如加保利(carbaryl))、半卡巴腙(semicarbazone)(例如美氟腙(metaflumizone))、異噁唑啉(例如氟拉來勒(fluralaner))、嘧啶胺(例如畢汰芬(pyrimidifen))、吡咯(例如克凡派(chlorfenapyr))、四胺酸(例如賜派滅(spirotetramet))及噻唑(例如可尼丁(clothianidin))，以及各種未分類殺寄生蟲劑，諸如亞醌蟎(acequinocyl)、啶蟲丙醚(pyridalyl)及昆蟲生長調節劑(例如保幼激素模擬物、殼多糖酶抑制劑)。
載劑在本文中用於描述調配物中除活性組分外的任何成分。載劑之選擇在很大程度上視諸如以下因素而定：特定投藥或施用模式、載劑對溶解性及穩定性之影響，及劑型性質。
鹵素或鹵基係指氟、溴、氯及碘。
經鹵基取代1至3次之C1-C3烷基及經鹵基取代1至3次之C1-C3烷氧基係指經鹵素單取代、二取代或三取代之C1-C3烷基(甲基、乙基、丙基或異丙基)或C1-C3烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基)。此等基團之實例包括氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟異丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯異丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴異丙基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘異丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氟異丙基、二氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、二氯異丙基、二溴甲基、二溴乙基、二溴丙基、二溴異丙基、二碘甲基、二碘乙基、二碘丙基、二碘異丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟異丙基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基、三氯異丙基、三溴甲基、三溴乙基、三溴丙基、三溴異丙基、三碘甲基、三碘乙基、三碘丙基、三碘異丙基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氟異丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氯異丙氧基、溴甲氧基、溴乙氧基、溴丙 氧基、溴異丙氧基、碘甲氧基、碘乙氧基、碘丙氧基、碘異丙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氟異丙氧基、二氯甲氧基、二氯乙氧基、二氯丙氧基、二氯異丙氧基、二溴甲氧基、二溴乙氧基、二溴丙氧基、二溴異丙氧基、二碘甲氧基、二碘乙氧基、二碘丙氧基、二碘異丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、三氟異丙氧基、三氯甲氧基、三氯乙氧基、三氯丙氧基、三氯異丙氧基、三溴甲氧基、三溴乙氧基、三溴丙氧基、三溴異丙氧基、三碘甲氧基、三碘乙氧基、三碘丙氧基及三碘異丙氧基。
本文所述之某些化合物或其鹽鑒於其活性而適用作針對土壤害蟲之土壤殺昆蟲劑，以及植物之殺昆蟲劑，諸如穀類、棉花、稻、玉米、大豆、馬鈴薯、蔬菜、水果、菸草、蛇麻草、柑橘及鱷梨。本文所述之某些化合物或其鹽適於保護植物及植物器官、提高收穫量及改良所收穫物質之品質，此在農業、園藝、森林、花園及休閒設施中會遇到；以及適於保護所儲存產物及物質。其可用作植物保護劑。
所有植物及植物部分均可根據本發明加以處理。植物應理解為在本發明上下文中意謂所有植物及植物群體，諸如所要及非所要野生植物或作物植物(包括天然存在之作物植物)。作物植物可為可藉由習知植物育種及最佳化方法或藉由生物技術及遺傳工程方法或藉由此等方法之組合獲得的植物，包括轉殖基因植物且包括可依據植物育種者權利加以保護或不保護的植物栽培品種。植物部分應理解為意謂超過及低於地面的所有植物部分及器官，諸如芽、葉、花及根，其實例可提及葉、針狀葉、柄、莖、花、果實主體、子實體、水果、種子、根、塊莖及根莖。植物部分亦包括所收穫物質以及營養期及生殖繁殖物質，例如插枝、塊莖、根莖、枝條及種子。
本文所述之化合物或其鹽根據本發明處理植物及植物部分係藉由習知及已知方式進行，包括直接作用於或藉由慣用處理方法使化合 物作用於周圍環境、棲息地或儲存空間，例如藉由浸漬、噴塗、蒸發、噴霧、散佈、漆塗、注射，及在傳播物質情況下、特定而言在種子情況下，亦藉由施加一或多個塗層。
化合物可轉化為慣用調配物，諸如溶液、乳液、可濕性粉劑、水基及油基懸浮液、粉劑、撒粉、糊劑、可溶性粉劑、可溶性顆粒、撒播顆粒、懸浮液乳液濃縮物、經活性化合物滲透之天然物質、經活性化合物滲透之合成物質、肥料及聚合物微囊。
用本文所述化合物或其鹽殺死或抑制蠕蟲生長在商業上及農業上具有重要作用，原因在於該等蠕蟲在廣譜植物(諸如本文所述植物)中引起嚴重疾病。在一個實施例中，蠕蟲與本發明化合物在植物內接觸。在一個實施例中，蠕蟲與本發明化合物在植物外部接觸。在一個實施例中，蠕蟲為損害或不利地影響食用或非食用作物及/或非作物植物(亦即豆莢、塊莖、水果及/或產生堅果之植物、灌木、叢林及樹、穀類作物及藤本植物)(諸如玉米、馬鈴薯、大豆、番茄、小麥、大麥、稻、甜菜、菸草、胡蘿蔔、蘋果、柑橘作物、香蕉、落葉樹及針葉樹)之完整性、生長及健康的線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為芒刺線蟲(sting nematode)。在一個實施例中，蠕蟲為刺線蟲屬(Belonolaimus)。在一個實施例中，蠕蟲為針線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為長針線蟲屬(Longidorus)。在一個實施例中，蠕蟲為環線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為輪線蟲屬(Criconemoides)。在一個實施例中，蠕蟲為根結線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為根線蟲屬(Meloidognue)。在一個實施例中，蠕蟲為假根結線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為科布線蟲屬(Naccobus)。在一個實施例中，蠕蟲為螺旋線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為螺旋墊刃線蟲屬(Helicotylenchus)。在一個實施例中，蠕蟲為根腐線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為草地墊刃線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為玉米胞囊線蟲。在一個實施例中，蠕 蟲為胞囊線蟲屬(Heterodera)。在一個實施例中，蠕蟲為短粗根線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為毛刺線蟲屬(Trichodorus)。在一個實施例中，蠕蟲為擬毛刺類線蟲屬(Paratrichodorus)。在一個實施例中，蠕蟲為冠線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為冠線蟲屬(Hoplolaimus)。在一個實施例中，蠕蟲為阻長線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為矮化屬(Tylenchorhynchus)。在一個實施例中，蠕蟲為松材線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為松材線蟲屬(Bursaphelenchus)。在一個實施例中，蠕蟲為穿孔線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為香蕉根線蟲。在一個實施例中，蠕蟲為穿孔線蟲屬(Radopholus)。在一個實施例中，蠕蟲為滑刃線蟲屬(Aphelenchoides)。
此等調配物係以已知方式製備，例如將活性化合物與作為液體溶劑及/或固體載劑的增量劑混合，視情況使用作為乳化劑及/或分散劑及/或成泡劑的界面活性劑。調配物係在適合植物中製備，或在施用之前或期間製備。
適於賦予組合物自身及/或自其衍生之製劑(例如噴塗液、拌種劑)特定性質(諸如某些技術性質及/或特定生物性質)的物質適用作助劑。典型適合助劑為增量劑、溶劑及載劑。
本發明涵蓋以下款項。
第1項. 一種式I化合物：
其中R1為氰基或胺甲醯基； R2為氫、鹵基、C1-C3烷基、經鹵基取代1至3次之C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、經鹵基取代1至3次之C1-C3烷氧基、環丙基、環丙氧基、苯氧基、苯基、噻吩基、呋喃基、胺基、胺基甲基、二甲基胺基、氰基、乙醯胺基、甲氧羰基、-CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3、或-O(CH2)2-R4，其中R4為甲氧基、胺基或-NH-C(O)-O-C(CH3)3；R3為氰基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基或五氟硫基；R5為氫、鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或胺基甲基；及R6為氫、鹵基、C1-C3烷基或三氟甲基；或其鹽。
第2項. 如第1項之化合物或其鹽，具有式Ia：
第3項. 如第1項或第2項之化合物或其鹽，具有式Ib：
第4項. 如第1項至第3項中任一項之化合物或其鹽，其中R2係選自溴、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、苯基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基之群。
第5項. 如第1項至第4項中任一項之化合物或其鹽，其為：N-(2-氰基-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-5-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(5-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-5-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(5,7-二氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(5-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲基硫基)苯甲醯胺；N-(1-(4-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-4,5-二氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(4,7-二氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6- 基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；2-(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯；N-(1-(7-(2-胺基乙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-胺基-3-(7-(2-胺基乙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-氰基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-苯氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(4-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-胺基-3-(4-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(4-(胺基甲基)-7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環 戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-胺基-3-(4-(胺基甲基)-7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-(呋喃-2-基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-乙醯胺基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-(二甲基胺基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)甲基胺基甲酸第三丁酯；N-(1-(7-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-胺基-3-(7-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-胺基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-碘-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲酸甲酯；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜 環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-環丙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-5-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-4,7-二甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并-[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)磺醯基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧 基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-苯基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；或N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺。
第6項. 如第1項至第4項中任一項之化合物或其鹽，其為：(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯甲醯胺；(S)-N-(1-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺；(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲醯胺；(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲醯胺；(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-苯基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；或(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺。
第7項. (S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第8項. (S)-N-(1-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第9項. (S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第10項. (S)-N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第11項. (S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第12項. (S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第13項. (S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第14項. N-(2-氰基-1-(7-環丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第15項. N-[1-氰基-2-(7-乙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基-苯甲醯胺，或其鹽。
第16項. N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第17項. N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第18項. N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第19項. N-(1-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第20項. N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第21項. N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜 硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第22項. N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并-[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第23項. N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
第24項. 如第1項至第23項中任一項之化合物或其鹽，其中其為其醫藥學上可接受之鹽。
第25項. 一種調配物，其包含如第1項至第24項中任一項之化合物或其鹽，及至少一種可接受之載劑。
第26項. 如第25項之調配物，其中該調配物進一步包含至少一種其他活性成分。
第27項. 如第25項或第26項之調配物，其中該調配物為人類醫藥調配物。
第28項. 如第25項或第26項之調配物，其中該調配物為獸醫學醫藥調配物。
第29項. 一種控制有需要之動物之體內或體表上之內寄生蟲侵染的方法，包含向該動物投與有效量之如第1項至第24項中任一項之化合物或其鹽。
第30項. 如第29項之方法，其中向該動物投與至少一種其他活性成分。
第31項. 如第29項或第30項之方法，其中該動物為人類。
第32項. 如第29項或第30項之方法，其中該動物為伴侶動物。
第33項. 如第32項之方法，其中該伴侶動物為犬、貓或馬。
第34項. 如第29項或第30項之方法，其中該動物為家畜侶動物。
第35項. 如第34項之方法，其中該家畜動物為牛或綿羊。
第36項. 如第29項至第35項中任一項之方法，其中該內寄生蟲為 蠕蟲。
第37項. 一種預防或治療經由內寄生蟲傳播之疾病的方法，包含向有需要之動物投與有效量之如第1項至第24項中任一項之化合物或其鹽。
第38項. 如第37項之方法，其中向該動物投與至少一種其他活性成分。
第39項. 如第37項或第38項之方法，其中該動物為人類。
第40項. 如第37項或第38項之方法，其中該動物為伴侶動物。
第41項. 如第40項之方法，其中該伴侶動物為犬、貓或馬。
第42項. 如第37項或第38項之方法，其中該動物為家畜動物。
第43項. 如第42項之方法，其中該家畜動物為牛或綿羊。
第44項. 如第37項至第43項中任一項之方法，其中該內寄生蟲為蠕蟲。
第45項. 一種控制內寄生蟲害蟲的方法，其特徵在於如第1項至第24項中任一項之化合物或其鹽可作用於害蟲或其棲息地，或兩者。
第46項. 如第45項之方法，其中該化合物或其鹽置放於植物或動物上。
第47項. 一種如第1項至第24項中任一項之化合物或其鹽用於控制內寄生蟲的用途。
第48項. 如第1項至第24項中任一項之化合物或其鹽，用於療法。
第49項. 如第1項至第24項中任一項之化合物或其鹽，用於控制內寄生蟲侵染。
第50項. 一種式XXI化合物：
其中C*為碳原子，其為具有(R)或(S)組態的立構中心；R2為氫、鹵基、C1-C3烷基、經鹵基取代1至3次之C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、經鹵基取代1至3次之C1-C3烷氧基、環丙基、環丙氧基、苯氧基、苯基、噻吩基、呋喃基、胺基、胺基甲基、二甲基胺基、氰基、乙醯胺基、甲氧羰基、-CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3、或-O(CH2)2-R4，其中R4為甲氧基、胺基或-NH-C(O)-O-C(CH3)3；R5為氫、鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或胺基甲基；及R6為氫、鹵基、C1-C3烷基或三氟甲基；或其鹽。
第51項. 一種式XXII化合物：
其中R2為氫、鹵基、C1-C3烷基、經鹵基取代1至3次之C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、經鹵基取代1至3次之C1-C3烷氧基、環丙基、環丙氧基、苯氧基、苯基、噻吩基、呋喃基、胺基、胺基甲基、二甲基胺基、氰基、乙醯胺基、甲氧羰基、-CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3、或-O(CH2)2-R4，其中R4為氫、胺基或-NH-C(O)-O-C(CH3)3； R5為氫、鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或胺基甲基；及R6為氫、鹵基、C1-C3烷基或三氟甲基；或其鹽。
第52項. 如第50項或第51項之化合物或其鹽，其中R2係選自溴、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、苯基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基之群。
第53項. 如第50項至第52項中任一項之化合物或其鹽，其中R5及R6各為氫。
第54項. 如第53項之化合物或其鹽，其為：2-胺基-3-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；2-胺基-3-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；2-胺基-3-(7-甲基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；2-胺基-3-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；2-胺基-3-(7-丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；2-胺基-3-(7-異丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；2-胺基-3-(7-環丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；2-胺基-3-(7-苯基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；2-胺基-3-(7-三氟甲氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈； 2-胺基-3-(7-甲氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；2-胺基-3-(7-乙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈；或2-胺基-3-(7-丙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈。
第55項. 如第53項之化合物或其鹽，其為：1-((7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮；1-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮；1-((7-甲基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮；1-((7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮；1-((7-丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮；1-((7-異丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮；1-((7-環丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮；1-((7-苯基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮；1-((7-三氟甲氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-丙-2-酮；1-((7-甲氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基) 氧基)丙-2-酮；1-((7-乙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮；或1-((7-丙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮。
使用以下縮寫：AcOH為乙酸；aq.為水溶液；Ar為氬氣；BnBr為苄基溴；Boc為第三丁氧基羰基；Boc2O為二碳酸二-第三丁酯；Cs2CO3為碳酸銫；DCM為二氯甲烷或氯化亞甲基；DHP為二氫哌喃；DIEA或DIPEA為N,N-二異丙基乙胺；DMAP為4-(二甲基胺基)吡啶；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；DMSO為二甲亞碸；EtOAc為乙酸乙酯；EA為乙胺；EtOH為乙醇；Et2O為乙醚；equiv或eq為當量；h為小時；HATU為六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；HCl為鹽酸；HPLC為高壓液相層析；KOAc或AcOK為乙酸鉀；K2CO3為碳酸鉀；LiAlH4或LAH為氫化鋁鋰；LDA為二異丙胺基鋰；MeCN或ACN為甲基氰或氰甲烷或乙腈，其為同一化合物之所有名稱；MeOH為甲醇；METB為甲基第三丁基醚；MgSO4為硫酸鎂；mins或min為分鐘；NMP為N-甲基-2-吡咯啶酮；NaOH為氫氧化鈉；Na2SO4為硫酸鈉；NBS為N-溴丁二醯亞胺；NH4Cl為氯化銨；NIS為N-碘丁二醯亞胺；N2為氮氣；n-BuLi為正丁基鋰；O/N為隔夜；PdCl2(pddf)為1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；Pd/C為稱為鈀/碳之催化劑；POCl3為氧氯化磷；RT或rt或r.t.為室溫；sat.為飽和；SFC為超臨界流體層析；TEA或Et3N為三乙胺；TFA為三氟乙酸；Tf2O為三氟甲烷磺酸酐；且THF為四氫呋喃。
實例1 (S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃，分多份向2-溴-4-氟苯甲醛(250g，1.23mol)於甲醇(MeOH)(1000mL)中之溶液中添加NaBH4(93g，2.46mol)且所得溶液在攪拌下緩慢溫熱至室溫隔夜。蒸發MeOH且將殘餘物溶於EtOAc中，用水洗滌，經MgSO4乾燥，得到呈白色固體狀之所要醇(240g，1.17mol，產率95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.49(m,1H),7.33(m,1H),7.09(m,1H),4.73(s,2H),2.14(s,1H)ppm。
將(2-溴-4-氟苯基)甲醇(250g，1.22mol)與3,4-二氫-2H-哌喃(205g，2.44mol)之混合物溶於DCM(2000mL)中。向此溶液中添加對甲苯磺酸吡錠(15g，0.06mol)。所得溶液在室溫下攪拌隔夜且接著用飽和NaHCO3處理。用EtOAc萃取之後，有機層用水及鹽水洗滌，乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈無色油狀之此步驟產物(281g，產率80%)。
在室溫下，向苯甲醇(73g，0.675mol)於DMF(300ml)中之溶液中分多份添加NaH(36g，0.9mol)且所得溶液攪拌1小時。接著在室溫下向混合物中添加含有2-((2-溴-4-氟苯甲基)氧基)四氫-2H-哌喃(130g，0.45mol)之DMF(500mL)且再攪拌1小時。反應混合物在60至80℃加熱30分鐘，接著用冷水處理。混合物用MTBE萃取，用水洗滌，經MgSO4乾燥且藉由矽膠管柱層析法，使用石油醚溶離純化，得到呈無色油狀之此步驟產物(140g，83%)。
在氮氣下，在-78℃向2-((4-(苯甲氧基)-2-溴苯甲基)氧基)四氫-2H-哌喃(117g，0.31mol)於無水THF(2000mL)中之溶液中逐滴添加2.5M n-BuLi(160mL，0.357mol)。混合物在-78℃攪拌60分鐘且隨後在-78℃逐滴添加B(iPrO)3(76g，0.403mol)。使混合物逐漸地溫熱至室溫且在室溫下攪拌隔夜。向溶液中添加6N HCl、調節pH=3之 後，攪拌混合物2小時，蒸發，用EtOAc萃取且經Na2SO4乾燥。旋轉蒸發之後的殘餘物藉由再結晶加以純化，得到所要化合物。
在氮氣下，向6-(苯甲氧基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(50g，208mmol)於EtOAc(800mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(5g)。對反應混合物進行抽真空且用氫氣回填三次，且接著在60℃及50psi氫化隔夜。過濾且旋轉蒸發之後，殘餘物藉由再結晶純化，得到所要化合物。
向含有苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(2.5g，16.7mmol)之DCM(100mL)及DMF(10mL)中添加NCS(2.4g，18.3mmol)。反應混合物攪拌隔夜，濃縮且藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(2.1g；產率84%)。
向7-氯苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(10g，54.3mmol)、K2CO3(19g，136mmol)於丙酮(200mL)中之懸浮液中添加1-氯丙-2-酮(15g，143mmol)。反應混合物回流4小時，冷卻至室溫，分配於EtOAc及H2O之間，用EtOAc(3 x 200mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘餘物，再結晶，得到呈灰白色固體狀之所要產物(9.4g，產率72%)。
向1-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮(10g，41.7mmol)、NH4Cl(4.4g，83.4mmol)及氨甲醇(100mL)之混合溶液中添加NaCN(3.1g，62.5mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物分配於EtOAc與H2O之間，用EtOAc(200mL×3)萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之所要化合物(5.3g，產率48%)。
2-胺基-3-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(4.0g，15mmol)、4-(三氟甲氧基)苯甲酸(3.4g，16mmol)、HATU(6.8g，18mmol)與DIPEA(5.8g，45mmol)於DMF(20 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物分配於EtOAc與H2O之間，用EtOAc(100mL×3)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌，藉由Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(指定為實例1a)(4.1g，產率60%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 9.15(s,1H),9.09(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.33(m,2H),4.93(s,2H),4.59(d,J=9.2Hz,1H),4.39(d,J=9.2Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。HPLC純度：98.5%(220nm)及97.1%(254nm)。MS：m/z=455(M+1)。
對掌性對映異構體(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺係藉由使用對掌性超臨界流體層析(SFC，管柱：Chiralpak AD-H，250x30mm i.d；35%甲醇/CO2；流速：62g/min；注射量：每次注射50mg)而自其外消旋混合物N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(4.8g)獲得。移除所要對掌性層析峰1溶離份中之溶劑且接著冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之所要對映異構體(1.92g，產率80%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 9.17(s,1H),9.10(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.34(s,2H),4.93(s,2H),4.58(d,J=9.2Hz,1H),4.39(d,J=9.2Hz,1H),1.87(s,3H)ppm.MS：m/z=455(M+1)。HPLC純度：97.37%(220nm)及97.85%(254nm)。對掌性HPLC純度：99.9%。比旋光度：[α]=+10.6°，於CH2Cl2中，20℃。
實例2 (S)-N-(1-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(1.9g，12.6mmol)與NBS(2.2g，12.6mmol)於DCM(100mL)及DMF(20mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物藉由旋轉蒸發器濃縮。殘餘物溶於EtOAc中，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥。殘餘物與EtOAc/DCM/石油醚(20mL×2，1/1/10)一起用濕磨，得到呈白色固體狀之所要產物(2.0g，產率69.0%)。
在0℃，向7-溴苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(2.4g，10.5mmol)於DMF(30mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加NaH(840mg，21mmol)且混合物攪拌30分鐘。接著緩慢添加溴丙酮(2.9g，21mmol)。添加之後，所得混合物在0℃攪拌2小時且在室溫下攪拌4小時。混合物傾注入水中，用1N HCl溶液酸化且用EtOAc萃取。將所分離之有機物乾燥，濃縮且殘餘物藉由自EtOAc/石油醚(1/3)再結晶而純化，得到所要產物(2g，產率67%)。
1-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(4.2g，14.7mmol)、NH4Cl(1.97g，36.8mmol)及NaCN(1.44g，29.4mmol)於EtOH/NH3．H2O(80mL/80mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。反應物溶液小心地用濃HCl中和。混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥，濃縮且殘餘物藉由自EtOAc/PE(1/3)再結晶而純化，得到所要產物(3.5g，產率78%)。
在0℃，向2-胺基-3-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(2.5g，8.0mmol)及DIPEA(2.1g，16mmol)於無水THF(200mL)中之混合物中逐滴添加4-三氟甲氧基苯甲醯氯(1.8g，8.0mmol，於20mL THF中)之THF溶液，此溶液由其羧酸及SOCl2新鮮製備。添加之後，所得混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌2 小時，隨後添加稀HCl溶液。將所分離之有機物乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=100：1至30：1)及逆相製備性HPLC純化，得到N-(1-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(指定為實例2a)(2.0g，產率50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.08(s,1H),9.05(s,1H),7.98(d,2H,J=12Hz),7.49(d,2H,J=8.0Hz),7.35(d,1H,J=8.0Hz),7.27(d,1H,J=8.0Hz),4.92(s,2H),4.58(d,1H,J=9.2Hz),4.38(d,1H,J=9.2Hz),1.88(s,3H)ppm。HPLC純度：96.8%(220nm)及95.3%(254nm)。MS：m/z=497及499[M-1]-。
依循實例1中所述的程序，分離外消旋混合物，收集峰1，得到對掌性對映異構體(S)-N-(1-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺。1H NMR：(DMSO-d6,400MHz)：δ 9.10(s,1H),9.07(s,1H),8.00(d,2H,J=8.6Hz),7.51(d,2H,J=8.6Hz),7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.27(d,1H,J=8.0Hz),4.92(s,2H),4.58(d,1H,J=9.2Hz),4.38(d,1H,J=9.2Hz),1.88(s,3H)ppm。HPLC純度：98.0%(220nm)及97.5%(254nm)。MS：m/z=499及501[M+1]+。對掌性HPLC純度：100%。
實例3 (S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在N2氛圍下，向圓底燒瓶中在0℃攪拌之DMF(25mL)中逐滴添加氧氯化磷(8.3mL，89mmol)。接著在N2氛圍下，在0℃攪拌下，混合物經由插管轉移至圓底燒瓶中之2-甲基間苯二酚(5g，40.3mmol)於DMF(25mL)中之溶液中。混合物攪拌1.5小時，接著緩慢溫熱至室 溫。混合物冷卻至0℃且用2N NaOH淬滅直至pH=6。混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物用DCM(2×20mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之所要產物(3.7g，產率60%)。
2,4-二羥基-3-甲基苯甲醛(5.0g，19.7mmol)、NaHCO3(1.89g，22.46mmol)及KI(654mg，3.94mmol)於MeCN(50mL)中之混合物緩慢加熱至60℃。此時添加BnBr(2.8mL，23.7mmol)。混合物在80℃攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑。殘餘物用10% HCl水溶液淬滅，直至pH=6，且用EA(150mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50mL*2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(10：1)溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(2.7g，產率：57%)。
在0℃，向4-(苯甲氧基)-2-羥基-3-甲基苯甲醛(1.2g，4.96mmol)與Et3N(2.1mL，14.9mmol)於DCM(30mL)中之溶液中逐滴添加含有(Tf)2O(1.6mL，9.9mmol)之DCM(10mL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水(50mL)且混合物用DCM(50mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(10：1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(1.25g，產率：67%)。
向三氟甲烷磺酸3-(苯甲氧基)-6-甲醯基-2-甲基苯基酯(1.8g，4.8mmol)、Pin2B2(3.7g，14.4mmol)及KOAc(941mg，9.6mmol)於1,4二噁烷(180mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf)2(351mg，0.48mmol)。反應混合物在氬氣氛圍下、在80℃攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(10：1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(900mg，產率：53%)。
向4-(苯甲氧基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊- 2-基)苯甲醛(588mg，1.67mmol)於THF(30ml)中之溶液中添加NaBH4(63mg，1.67mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著緩慢添加3N HCl直至pH=1。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(5：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(350mg，產率83%)。
6-(苯甲氧基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(350mg，1.38mmol)於MeOH(15mL)中之溶液在大氣壓下使用10% Pd/C(88mg，0.083mmol)作為催化劑氫化隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(2：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(200mg，產率88%)。
向7-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(100mg，0.61mmol)與K2CO3(252mg，1.83mmol)於丙酮(20ml)中之混合物中添加溴丙酮(125mg，0.91mmol)。反應混合物回流3小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(3：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(100mg，產率78%)。
1-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(100mg，0.45mmol)、NH4Cl(36mg，0.675mmol)與氨(7N於甲醇中，3ml)於MeOH(3ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(46mg，0.91mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加DCM(50mL)且在減壓下移除溶劑。殘餘物用THF萃取，且蒸發THF，得到呈白色固體狀之所要產物(粗)(140mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(94mg，0.45mmol)、HATU(346mg，0.91mmol)與DIPEA(175mg，1.36mmol)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著添加2-胺基-3-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(140mg，粗物質，0.45 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(指定為實例3a)(69mg，產率35%，經由兩個步驟)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.07(s,1H),8.97(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.48(d,J=9.5Hz,1H),4.26(d,J=9.0Hz,1H),2.35(s,3H),1.85(s,3H)ppm；HPLC純度：98.56%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=435.0(M+1,ESI+)。
依循實例1中所述的程序，分離外消旋混合物，收集峰1，得到對掌性對映異構體(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.08(s,1H),8.97(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.48(d,J=9.5Hz,1H),4.26(d,J=9.0Hz,1H),2.35(s,3H),1.85(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；對掌性HPLC純度：100%；MS：m/z=435.1(M+1,ESI+)。
實例4 (S)-N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
A.製備1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮
1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧 基)-丙-2-酮可使用以下程序1、2a及2b之一製備。
程序1。向1-(2,6-二羥苯基)乙酮(10g，65.79mmol)於200mL CF3COOH中之溶液中逐滴添加Et3SiH(21mL，131.58mmol)。反應混合物攪拌3小時且蒸發溶劑。添加水且用EA(200mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50mL*2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(4：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(7.0g，產率78%)。
在N2氛圍下，向圓底燒瓶中在0℃攪拌之DMF(150mL)中逐滴添加氧氯化磷(11mL，118.3mmol)。接著在N2氛圍下，在0℃攪拌下，混合物經由插管轉移至圓底燒瓶中之2-乙基苯-1,3-二醇(7.0g，50.7mmol)於DMF(100mL)中之溶液中。混合物攪拌1.5小時，緩慢溫熱至室溫。混合物冷卻至0℃且用2N NaOH淬滅直至pH=6。混合物用乙酸乙酯(150mL*3)萃取且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物用DCM(20mL*2)洗滌，得到呈黃色固體狀之所要產物(5.0g，產率63%)。
3-乙基-2,4-二羥基苯甲醛(5.0g，30mmol)、NaHCO3(3.3g，39mmol)與KI(996mg，6mmol)於MeCN(80mL)中之混合物緩慢溫熱至60℃。此時添加BnBr(4.3mL，36.14mmol)。混合物溫熱至80℃且攪拌隔夜。混合物接著冷卻至室溫且蒸發溶劑。殘餘物用10% HCl水溶液淬滅，直至pH=6，且用EA(150mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50mL*2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(10：1)溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物4(5.0g，產率65%)。
在0℃，向4-(苯甲氧基)-3-乙基-2-羥基苯甲醛(5.0g，19.53mmol)與Et3N(5.6mL，39.06mmol)於DCM(120mL)中之溶液中逐滴添加含有(Tf)2O(4.9mL，29.3mmol)之DCM(30mL)。反應混合物在 室溫下攪拌2小時。添加水(50mL)且混合物用DCM(50mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(10：1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(2.1g純產物及1g粗物質)。
向三氟甲烷磺酸3-(苯甲氧基)-2-乙基-6-甲醯基苯基酯(500mg，1.29mmol)、Pin2B2(982mg，3.89mmol)及KOAc(379mg，3.87mmol)於1,4-二噁烷(60mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)2(94mg，0.129mmol)。反應混合物在氬氣氛圍下、在80℃攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(10：1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(216mg，產率46%)。
向4-(苯甲氧基)-3-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(300mg，0.82mmol)於THF(30ml)中之溶液中添加NaBH4(31mg，0.82mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，且接著緩慢添加3N HCl直至pH=1。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(5：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(176mg，產率80%)。
6-(苯甲氧基)-7-乙基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(176mg，0.657mmol)於MeOH(30mL)中之溶液在大氣壓下使用10% Pd/C(42mg，0.039mmol)作為催化劑氫化隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(2：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(100mg，產率85%)。
向7-乙基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(100mg，0.56mmol)與K2CO3(232mg，1.68mmol)於丙酮(30ml)中之混合物中添加溴丙酮(153mg，1.12mmol)。反應混合物回流3小時。藉由過濾移除固體且蒸發濾液，得到呈白色固體狀之所要產物(粗)(178mg)(1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙- 2-酮)。
程序2。將2-溴-4-氟苯甲醛(400g，2.0mol)溶於MeOH(4L)中。向此溶液中逐份添加NaBH4(149g，2.0eq)。所得混合物接著再攪拌2小時。蒸發之後，將殘餘物傾注入冰水(2L)中且用6M HCl中和直至pH為4至5。混合物用乙酸乙酯(3×900mL)萃取且合併之有機層用5% NaHCO3及水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到白色固體(354g，90%產率)。
向上一段落中所製備之化合物(362g，1.77mol)於DCM(1.7L)中之溶液中添加DHP(223g，1.5e.q.)及PPTS(22g，0.05e.q.)。所得溶液在室溫下攪拌隔夜且接著用水(2L)淬滅。所分離之有機層經Na2SO4乾燥且真空蒸發，得到紅褐色油狀物(504g，90%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
在-30至-40℃，向二異丙胺(112g，1.10mol)於THF(750mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(440mL，2.5M，1.1mol)。添加之後，所得混合物再攪拌2小時，得到LDA溶液。在-30至-40℃，向上一段落中所製備之化合物(211g，0.73mol)與EtOTf(260g，1.46mol)於THF(750mL)中之溶液中逐滴添加上文製備之LDA之THF溶液。添加時，混合物溫熱至室溫且攪拌2小時。所得溶液用水(2L)淬滅且用乙酸乙酯(3×800mL)萃取。合併之有機層用1M HCl調節至pH 2至3，且用5% NaHCO3及水洗滌。有機物經Na2SO4乾燥且濃縮，得到黃色油狀物(218g，82%產率，藉由HNMR所量測)。
程序2a。在0℃，向BnOH(106g，0.98mol)於DMF(900mL)中之溶液中逐份添加60% NaH(52g，1.31mol)。添加時，混合物溫熱至室溫且攪拌1小時。接著添加程序2所製備之化合物(207g，0.65mol)於DMF(200mL)中之溶液且混合物在80至90℃攪拌4小時。所得溶液用水(2L)淬滅且用6M HCl調節至pH 3至4。混合物用乙酸乙酯 (3×800mL)萃取且所分離之有機層用5% NaHCO3及水洗滌。有機物經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到黑褐色油狀物(220g，75%產率，藉由HNMR量測)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
在-65至-70℃向前一段落中所製備之化合物(109g，0.27mol)於THF(950mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(141mL，2.5M)且混合物攪拌1小時。接著低於-65℃緩慢逐滴添加B(OMe)3(110g，0.41mol)。添加之後，所得混合物溫熱至室溫且攪拌2小時。向所得溶液中添加6M HCl(400mL)，再攪拌6小時，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取且有機層用5% NaHCO3及水洗滌。有機物經Na2SO4乾燥且真空蒸發，得到殘餘物，再結晶而得到白色固體(32g，44%產率)。
向上一段落所製備之化合物(59g，0.22mol)於THF(1.8L)中之溶液中添加10% Pd/C(11.9g)。混合物在40℃、在1 atm H2下攪拌12小時，接著過濾且在減壓下濃縮濾液，得到白色固體(38g，98%產率)。
向上一段落所製備之化合物(20.3g，114mmol)、K2CO3(63.2g，456mmol)與NaI(5.2g，34mmol)於丙酮(400mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加1-氯-2-丙酮(21.2g，228mmol)且接著在回流下攪拌3小時。濃縮混合物，接著添加水(1L)且用稀HCl酸化至pH 3至4。混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。將所分離之有機物乾燥且濃縮，得到殘餘物，在-30℃用MTBE再結晶，得到白色固體(12.3g，46%產率)(1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮)。
程序2b。在冰水浴中，向(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)甲醇(81.9g，2e.q.)於DMF(345mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加t-BuOK(117g，3e.q.)。所得混合物溫熱至室溫且攪拌1小時。接著添加程序2所製備之化合物(110g，1e.q.)，且混合物在95至100℃攪拌3小時。 過濾固體且濾餅用MTBE洗滌。合併之濾液傾注入冰水(1L)中且用稀HCl酸化至pH 4至5。混合物用EtOAc(3×600mL)萃取。有機層用5% NaHCO3及水洗滌。有機物經Na2SO4乾燥且真空蒸發，得到黑褐色油狀物，藉由急驟層析法(EtOAc：PE=100：1至30：1)純化，得到黃色油狀物(86g，60%產率)。
在-65至-70℃向上一段落所製備之化合物(8.9g，24mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(12mL，2.5M)且攪拌1小時。接著低於-65℃逐滴添加B(OMe)3(5g，48mmol)。添加之後，所得混合物溫熱至室溫且攪拌2小時。向所得溶液中添加8M HCl(70mL)，再攪拌6小時，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取且有機層用5% NaHCO3及水洗滌。有機物經Na2SO4乾燥且真空蒸發，得到殘餘物，在-30℃用EtOAc再結晶，得到白色固體(2.7g，53%產率)(1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮)。
B.(S)-N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
來自程序1、程序2a或程序2a之1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(178mg，0.56mmol)、NH4Cl(60mg，1.12mmol)與氨(7N於甲醇中，2mL)於MeOH(2mL)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(70mg，1.43mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加DCM(50mL)且在減壓下移除溶劑。殘餘物用THF萃取，且旋轉蒸發THF，得到呈白色固體狀之所要產物(粗)(160mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(115mg，0.56mmol)、HATU(426mg，1.12mmol)與DIPEA(145mg，1.12mmol)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2-胺基-3-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(160mg，粗物質，0.56 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(指定為實例4a)(40mg，產率16%，經由三個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.09(s,1H),8.95(s,1H),8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.49(d,J=8.8Hz,1H),4.25(d,J=9.2Hz,1H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),1.85(s,3H),1.10(t,J=7.6Hz,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=449.1(M+1,ESI+)。
依循實例1中所述的程序，分離外消旋混合物，收集峰1，得到對掌性對映異構體(S)-N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.09(s,1H),8.94(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.49(d,J=8.8Hz,1H),4.25(d,J=9.2Hz,1H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),1.85(s,3H),1.10(t,J=7.6Hz,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；對掌性HPLC純度：99.3%；MS：m/z=449(M+1,ESI+)。
實例5 (S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃向4-羥基-3-甲氧基-苯甲醛(44.0g，0.29mol)與Et3N(38.0g，52.6mL，0.38mol)於DCM(500mL)中之溶液中添加CH3COCl(29.6g，27mL，0.38mol)。完成添加之後，反應混合物在0℃攪拌30 分鐘且過濾。濾餅用CH2Cl2洗滌。合併之濾液用水及鹽水依次洗滌且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，得到呈黃色固體狀之所要產物(56.5g，100%)。
在-10℃向發煙HNO3(600mL)中分多份添加乙酸4-甲醯基-2-甲氧基苯基酯(10.0g，51.2mmol)，且混合物攪拌45分鐘。酸性溶液緩慢傾注入冰水(1L)中且所沈澱產物藉由過濾收集。沈澱物用冰水(250mL)洗滌若干次且乾燥。粗產物自EA/PE(3：7)中再結晶，得到呈黃色針狀之所要產物(8.00g，產率75%)。
藉由將濃NH4OH(550mL)溶液逐份添加至FeSO4．7H2O(540g)於水(1.0L)中之大力攪拌溶液中來製備Fe(OH)2溶液，且接著分多份添加乙酸4-甲醯基-2-甲氧基-3-硝基苯基酯(50.0g，0.21mol)。反應混合物回流20分鐘。添加溫水(600mL)之後，過濾混合物。殘餘物用溫水(1L)洗滌，且合併之濾液用H2SO4(3N)且用乙醚(3 x 400mL)萃取。將合併之有機萃取物濃縮，得到呈白色固體狀之所要產物(26.9g，產率81%)。
向2-胺基-4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(10.0g，0.06mol)於HBr(30mL，48%)中之攪拌溶液中添加水(50mL)且混合物冷卻至0℃。在30分鐘期間逐滴添加亞硝酸鈉(4.35g，0.06mol)於水(50mL)中之冷溶液且混合物再攪拌45分鐘。添加新鮮製備之CuBr粉末(3.44g)且懸浮液在70℃加熱1小時，此時分離出固體產物。冷卻反應混合物且用乙醚(2 x 100mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且蒸乾。殘餘物自乙醇中再結晶，得到呈白色固體狀之所要產物(9.50g，產率70%)。
向2-溴-4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(5g，0.02mol)於無水DMF(100mL)中之攪拌溶液中添加苄基溴(7.4g，0.04mol)、碳酸鉀(15.2g，0.11mol)及碘化鈉(1.32g，8.7mmol)。混合物回流隔夜，冷卻且過 濾。移除DMF且粗產物藉由矽膠管柱層析法，使用3%乙酸乙酯/石油醚溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(5.00g，產率90%)。
4-苯甲氧基-2-溴-3-甲氧基苯甲醛(2g，6.25mmol)、KOAc(2.63g，26.9mmol)、雙頻哪醇二硼(3.17g，12.5mmol)與PdCl2(dppf)2(0.53g，0.63mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之混合物在N2下、在70℃攪拌一個週末。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱純化，得到所要產物(0.80g，產率35%)。
向4-苯甲氧基-3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醛(1.40g，3.80mmol)於甲醇(100mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(433mg，11.4mmol)。反應混合物在-30℃攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌2小時，此時LCMS指示起始物質已消耗。向所得混合物中添加2N HCl(20mL)，隨後在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑，得到固體，用水及石油醚洗滌，得到所要產物(800mg，產率78%)。
在N2下，向6-(苯甲氧基)-7-甲氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(1.60g，5.92mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加Pd/C(160mg，10%)。混合物在室溫下氫化隔夜。LCMS分析指示起始物質已消耗。過濾混合物且濃縮，得到所要產物(700mg，產率70%)。
7-甲氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(150mg，0.18mmol)、1-溴-丙-2-酮(300mg，2.13mmol)與K2CO3(300mg，2.13mmol)於丙酮中之混合物在室溫下攪拌一個週末。反應混合物用乙醚稀釋且經由短管柱矽膠過濾。在減壓下蒸發濾液，得到所要產物(78.6mg，產率40%)。
在-30℃，使NH3在1-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(200mg，0.85mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中鼓泡20分鐘。接著添加KCN(110mg，1.69mmol)、NH4Cl (149mg，2.80mmol)及NH3．H2O(10mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜。依循先前所述方法正常處理，得到所要產物(170mg，產率76%)。
2-胺基-3-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(125mg，0.48mmol)、4-三氟甲氧基苯甲酸(128mg，0.62mmol)、HATU(235mg，0.62mmol)及DIPEA(185mg，1.44mmol)於DMF(5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。依循先前所述方法正常處理，得到殘餘物，藉由pre-HPLC純化，得到N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(指定為實例5a)(120mg，產率54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.09(s,1H),8.98(s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1 H),4.90(s,2H),4.46(d,J=9.6Hz,1H),4.26(d,J=10.0Hz,1H),3.94(s,3H),1.84(s,3H)ppm。HPLC純度：100%(220nm與254nm)。MS：m/z=451.0(M+1,ESI+)。
依循實例1中所述的程序，分離外消旋混合物，收集峰1，得到對掌性對映異構體(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.09(s,1H),8.98(s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1 H),4.90(s,2H),4.46(d,J=9.6Hz,1H),4.26(d,J=10.0Hz,1H),3.95(s,3H),1.84(s,3H)ppm。HPLC純度：99.5%(220nm)及98.8%(254nm)。對掌性HPLC純度：99.3%；MS：m/z=451.1(M+1,ESI+)。
實例6 (S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊 烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下，向1-(2,6-二羥基苯基)乙酮(50.0g，329.0mmol)與碳酸鉀(136.2g，986.8mmol)於DMF(200mL)中之溶液中緩慢添加CH3I(48.6mL，822.5mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，傾注入冰水(1000mL)中且攪拌30分鐘。過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(50g，產率84%)。
在0℃，向1-(2,6-二甲氧基苯基)乙酮(50.0g，277.8mmol)於THF(500mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr(370.4mL，1111.2mmol，3.0M)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。混合物在0℃用NH4Cl水溶液淬滅且用EA(200*3mL)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得油狀物使用PE：EA=20：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析加以純化，得到呈黃色油狀之所要產物(40.8g，產率75%)。
在-30℃，向2-(2,6-二甲氧基苯基)丙-2-醇(40.8g，208.2mmol)於DCM(300mL)中之溶液中緩慢添加TFA(46mL，624.6mmol)及Et3SiH(95mL，624.6mmol)。混合物接著在室溫下攪拌6小時。添加EA(500mL)且溶液用水(200mL*3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用PE：EA=30：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析加以純化，得到呈淡黃色油狀之所要產物(28g，產率75%)。
在-30℃，向2-異丙基-1,3-二甲氧基苯(28.0g，155.6mmol)於DCM(200mL)中之溶液中緩慢添加BBr3(130mL，389.0mmol，3.0M)。混合物接著在室溫下攪拌16小時。所得溶液傾注入冰水中且用EA萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用PE：EA=10：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析加 以純化，得到呈白色固體狀之所要產物(19g，產率80%)。
在0℃，向DMF(20mL)中緩慢添加POCl3(34mL，375.0mmol)。反應混合物在0℃攪拌20分鐘，且接著在0℃緩慢添加2-異丙基苯-1,3-二醇(19g，125mmol)於DMF(15mL)中之溶液。混合物在室溫下攪拌3小時。所得溶液傾注入冰水中且攪拌1小時。溶液擱置隔夜，形成沈澱物。過濾固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物(13.5g，產率65.0%)。
2,4-二羥基-3-異丙基苯甲醛(13.5g，75.0mmol)、NaHCO3(18.9g，225.0mmol)與KI(2.49g，15.0mmol)於MeCN(200mL)中之混合物緩慢溫熱至60℃。添加苄基溴(10.1mL，82.5mmol)且混合物在80℃攪拌隔夜。混合物接著冷卻至室溫，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮溶劑。殘餘物使用PE：EA=10：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析加以純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(13.8g，產率68.0%)。
在0℃，向4-(苯甲氧基)-2-羥基-3-異丙基苯甲醛(13.8g，51.1mmol)與吡啶(21.0mL，255.6mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加Tf2O(24.2mL，127.7mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物傾注入水中且用EA(150mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用PE：EA=20：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析加以純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(11.3g，產率55.0%)。
三氟甲烷磺酸3-(苯甲氧基)-6-甲醯基-2-異丙基苯基酯(11.3g，28.1mmol)、KOAc(13.8g，140.5mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(19.0g，84.3mmol)與PdCl2(dppf)2(1.13g，1.54mmol)於1.4-二噁烷(300mL)中之混合物加熱至100℃且在N2下攪拌16小時。混合物接著冷卻至室溫，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物係使用PE：EA=5：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析加以純 化，得到呈黃色固體狀之所要產物(7.2g，產率70%)。其直接用於下一步驟。
向4-(苯甲氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-3-異丙基苯甲醛(7.2g，19.7mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加NaBH4(1.5g，39.4mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，且接著在冰浴冷卻下向其中緩慢添加HCl(10.0mL，6N)。混合物在室溫下連續攪拌16小時。將反應混合物傾注入水中且用EA(150mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用PE：EA=20：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析加以純化，得到呈白色固體狀之所要產物6(4.2g，產率75.0%)。
6-(苯甲氧基)-7-異丙基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(4.2g，14.9mmol)於MeOH(50mL)與EA(50mL)中之溶液在大氣壓下使用10% Pd/C(1.49g，1.49mmol)作為催化劑氫化隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物使用PE：EA=2：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析加以純化，得到呈淡黃色油狀之所要產物(2.28g，產率80%)。
向7-異丙基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(2.28g，11.9mmol)與K2CO3(4.92g，35.6mmol)於丙酮(50ml)中之混合物中添加溴丙酮(3.25g，23.7mmol)。反應混合物回流6小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物使用PE：EA=3：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析加以純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.47g，產率：50.0%)。
1-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(1.47g，5.93mmol)、NH4Cl(0.634g，11.85mmol)與氨(7N於甲醇中，3ml)於MeOH(10ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(0.581g，11.85mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM(50mL)且在減壓下、在室溫下移除溶劑。殘餘物用 THF洗滌且過濾。旋轉蒸發濾液，得到呈淡黃色油狀之所要產物(粗)(1.7g)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.83g，8.90mmol)、DIPEA(3.0mL，17.79mmol)與HATU(3.38g，8.90mmol)於DMF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加含有粗2-胺基-3-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(1.7g，6.2mmol)之DMF(10mL)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(指定為實例6a)(548mg，產率20%，經由兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(s,1H),9.05(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.49(d,J=8.8Hz,1H),4.26(d,J=8.8Hz,1H),3.69-3.73(m,1H),1.86(s,3H),1.30(d,J=5.2Hz,3H),1.28(d,J=5.2Hz,3H)ppm；HPLC純度：100.0%(214nm)及100.0%(254nm)；MS：m/z=463.0(M+1,ESI+)。
依循實例1中所述的程序，分離外消旋混合物，收集峰1，得到對掌性對映異構體(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟異丙基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.09(s,1H),9.05(s,1H),8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.49(d,J=8.8Hz,1H),4.27(d,J=8.8Hz,1H),3.69-3.73(m,1H),1.86(s,3H),1.30(d,3H),1.28(d,3H)ppm；HPLC純度：100.0%(214nm)及100.0%(254nm)；對掌性HPLC純度：100%；MS：m/z=463.1(M+1,ESI+)。
實例7 N-(2-氰基-1-(7-環丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃、在大力攪拌下，分多份向間苯二酚(110g，1mol)與I2(254g，1mmol)於H2O(1L)中之溶液中緩慢添加NaHCO3(92.4g，1.1mol)(注意：CO2強烈釋放)。溫熱至室溫之後，混合物攪拌10分鐘。混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。將合併之有機層乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE：EA=50：1至25：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(153g，65%產率)。
在0℃，向DMF(330mL)中逐滴添加POCl3(166mL，1.82mol)。混合物在室溫下攪拌1.5小時。逐滴添加2-碘苯-1,3-二醇(43g，182mmol)於DMF(170mL)中之溶液，保持溫度低於30℃。反應物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾注入冰水(2L)中，用NaHCO3調節至pH 2-3，且用EtOAc(3×800mL)萃取。將有機物乾燥且濃縮，得到殘餘物，不經純化即用於下一步驟。
在0℃，向獲自前一步驟之殘餘物於DCM(350mL)中之溶液中添加DIPEA(70.6g，546mmol)。在0℃，歷經十分鐘逐滴添加MOMCl(29.3g，364mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。接著添加H2O(400mL)，用6N HCl中和至pH=6至7，且用DCM(3×400mL)萃取。將有機物乾燥且濃縮而得到殘餘物，藉由矽膠層析(PE：EA=50：1至28：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(15g，23.4%產率，經歷兩個步驟)。
在N2下，向3-碘-2,4-雙(甲氧基甲氧基)苯甲醛(7.0g，20mmol)、環丙基酸(6.9g，80mmol)及K3PO4(25.4g，120mmol)於甲苯(120 mL)與H2O(33mL)中之攪拌溶液中添加Pd(OAc)2(0.90g，4mmol)及三環己膦(1.1g，4mmol)。所得混合物回流隔夜。混合物傾注入冰水(100mL)中且用EtOAc(3×200mL)萃取。萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE：EA=100：1至50：1)純化，得到呈淡黃色油狀之所要產物(4.5g，84.9%產率)。
在冰水浴冷卻下，向3-環丙基-2,4-雙(甲氧基甲氧基)苯甲醛(8.3g，31.2mmol)於THF(60mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2N HCl(50mL)。混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物濃縮且用EtOAc(3×90mL)萃取。萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE：EA=100：1至50：1)純化，得到呈淡黃色油狀之所要產物(3.5g，50.7%產率)。
在0℃，向3-環丙基-2-羥基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.2g，5.4mmol)與吡啶(1.09g，14mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Tf2O(1.97g，7.0mmol)。混合物溫熱至室溫且在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE：EA=125：1至100：1)純化，得到呈淡黃色油狀之所要產物(0.97g，51%產率)。
在N2下，向三氟甲烷磺酸2-環丙基-6-甲醯基-3-(甲氧基甲氧基)苯基酯(2.3g，6.5mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(2.9g，13mmol)與KOAc(1.9g，19.5mmol)於無水1,4-二噁烷(40mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2(dppf)2(0.53g，0.65mmol)。所得混合物在80℃攪拌1小時。將混合物濃縮且用DCM萃取，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE：EA=85：1至20：1)純化，得到呈淡黃色油狀之所要產物(1.5g，72%產率)。
在冰水浴中，向3-環丙基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.5g，4.7mmol)於MeOH(45mL)中之溶液中分多份添加NaBH4(1.07g，28.3mmol)。混合物在室溫下攪 拌1小時，且接著在0℃逐滴添加12N HCl(15mL)。反應物溫熱至室溫且攪拌4小時。濃縮混合物，用碳酸鈉溶液調節至pH=3至4，用EtOAc(3×90mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM：CH3OH=250：1至110：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(0.55g，61%產率)。
向7-環丙基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(0.55g，2.9mmol)與K2CO3(1.60g，11.6mmol)於丙酮(50mL)中之攪拌混合物中緩慢添加1-溴-2-丙酮(0.60g，4.4mmol)，且接著回流4小時。將混合物傾注入水中，用稀HCl溶液酸化至pH=3至4，且用EtOAc(3×80mL)萃取。將合併之有機物乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM：CH3OH=500：1至125：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(0.48g，67%產率)。
在N2下，在0℃向1-(7-環丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基氧基)丙-2-酮(394mg，1.6mmol)與TMSCN(317mg，3.2mmol)於NH3/CH3OH(7mol/L，20mL)中之攪拌溶液中添加NH4Cl(171mg，3.2mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應物，得到淡黃色固體。添加且過濾THF(30mL)。濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之所要產物(440mg)，其不經純化即用於下一步驟。
在N2下，向2-胺基-3-(7-環丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基氧基)-2-甲基丙腈(440mg)與4-(三氟甲氧基)苯甲醯氯(395mg，1.76mmol)於THF(20mL)中之混合物中逐滴添加DIPEA(3.2mL)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著，將混合物濃縮且用1N HCl調節至pH=2至3，用EtOAc(3×90mL)萃取，得到粗產物，用製備性HPLC(管柱：Agilent XDB-C18，150mm*20mm 5um；移動相：[A-H2O+0.1%TFA；B-MeCN]B%：10%-90%，流速：30mL/min)純化，濃縮，過濾，得到N-(2-氰基-1-(7-環丙基-1-羥基-1,3- 二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(146mg，產率20%)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 9.05(s,1H),8.96(s,1H),8.01(d,2H,J=6.8Hz),7.51(d,2H,J=8.0Hz),7.05-7.10(m,2H),4.88(s,2H),4.43(d,1H,J=8.0Hz),4.24(d,1H,J=8.0Hz),2.34-2.40(m,1H),1.83(s,3H),1.22-1.32(m,2H),0.73-0.77(m,2H)ppm。HPLC純度：99.7%(220nm)及99.8%(254nm)；MS：m/z=461.2(M+1,ESI+)。
實例8 N-[1-氰基-2-(7-乙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基-苯甲醯胺
在0℃，向3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛(50.0g，0.30mol)與Et3N(39.2g，54mL，0.39mol)於DCM(500mL)中之溶液中添加CH3COCl(30.6g，28mL，0.39mol)。完成添加之後，反應混合物在0℃攪拌30分鐘。接著用DCM洗滌濾餅，且合併之濾液用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈黃色固體狀之所要產物(62.0g，100%產率)。
在-10℃，向發煙HNO3(110mL，d. 1.52)中分多份添加乙酸2-乙氧基-4-甲醯基苯基酯(25.0g，98.8mmol)，且混合物在此溫度下攪拌45分鐘。酸性溶液緩慢傾注入冰水(1L)中且沈澱物藉由過濾收集。沈澱物用冰水(250mL)洗滌若干次且乾燥。粗產物自EtOAc/PE(3/7)中再結晶，得到呈黃色固體狀之所要產物(8.00g，產率75%)。
藉由向FeSO4(668g)於水(1.2L)中之大力攪拌溶液中逐份添加濃NH4OH(683mL)溶液來製備Fe(OH)2溶液。分多份向其中添加乙酸2-乙氧基-4-甲醯基-3-硝基苯基酯(64.0g，0.25mol)且反應混合物回流 20分鐘。添加溫水(500mL)之後，過濾混合物。殘餘物用溫水(750mL)洗滌，且合併之濾液用H2SO4(3N)酸化且用乙醚(3×200mL)萃取。將合併之有機萃取物濃縮，得到呈白色固體狀之所要產物(23.0g，92%產率)。
向HBr(28mL，48%)與水(50mL)之混合溶液中添加2-胺基-3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(10.0g，55.2mmol)。混合物冷卻至0℃。在30分鐘期間逐滴添加亞硝酸鈉(3.25g，58.0mmol)於水(50mL)中之冷溶液且混合物再攪拌45分鐘。添加CuBr粉末(3.16g)且懸浮液在70℃加熱1小時。冷卻反應混合物且用乙醚(2×100mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且蒸乾。殘餘物自乙醇中再結晶，得到呈白色固體狀之所要產物(11.0g，47%產率)。
向2-溴-3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(10.0g，40.8mmol)於無水MeCN(150mL)中之攪拌溶液中添加苄基溴(10.5g，61.2mmol)、碳酸鉀(14.0g，102mmol)及碘化鈉(2.45g，16.3mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著過濾。移除MeCN且粗產物藉由矽膠管柱層析法，使用1-3% EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(5.0g，產率90%)。
4-苯甲氧基-2-溴-3-乙氧基苯甲醛(1g，0.30mmol)、KOAc(11.3g，1.29mmol)、雙頻哪醇二硼(1.52g，0.60mmol)與PdCl2(dppf)2(244mg，0.03mmol)於THF(50mL)中之混合物在50℃攪拌隔夜。過濾且濾液在減壓下移除。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用1-4% EA/PE溶離純化，得到所要產物(0.30g，產率26%)。
向4-苯甲氧基-3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(900mg，2.35mmol)於甲醇(100mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(268mg，7.07mmol)。反應混合物在-30℃攪拌10分鐘，接著在室溫下再攪拌2小時，LCMS指示起始物質已消耗。緩慢添加6 N HCl(10mL)且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑，得到固體殘餘物，用水及PE洗滌，得到所要產物(500mg，產率75%)。
向6-(苯甲氧基)-7-乙氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(250mg，0.88mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加Pd/C(25mg，10%mol)且反應混合物在H2下、在室溫下攪拌4小時。LCMS指示起始物質已消耗。過濾且濃縮，得到所要產物(150mg，產率77%)。
7-乙氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(150mg，0.77mmol)、1-溴-丙-2-酮(212mg，1.54mmol)與K2CO3(212mg，1.54mmol)於丙酮中之混合物在室溫下攪拌2天。反應混合物用乙醚稀釋且經由短管柱矽膠過濾。在減壓下蒸發濾液，得到所要產物(100mg，產率52%)。
在-30℃，使NH3在1-(7-乙氧基-1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(60mg，0.24mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中鼓泡20分鐘。接著添加KCN(32mg，0.48mmol)、NH4Cl(42mg，0.79mmol)及28% NH3．H2O(4mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到所要產物(50mg，產率76%)。
向2-胺基-3-(7-乙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(60mg，0.22mmol)、4-三氟甲氧基-苯甲酸(67mg，0.33mmol)與HATU(164mg，0.43mmol)於DMF(5mL)中之混合物中添加DIPEA(84mg，0.65mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氰基-1-(7-乙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(33mg，30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(s,1H),8.98(s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J= 8.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.47(d,J=9.2Hz,1H),4.26-4.19(m,3H),1.84(s,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)ppm.HPLC純度：98.6%(220nm)；MS：m/z=465.1(M+1,ESI+)。
實例9 N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將3,4-二羥基苯甲醛(10.0g，72.5mmol)、碳酸氫鈉(7.91g，94.2mmol)、KI(2.07g，14.5mmol)及MeCN(200mL)置放於配備有攪拌棒的圓底燒瓶中。燒瓶配備有回流冷凝器且緩慢加熱至60℃。此時，添加苄基溴(8.5mL，72.5mmol)且混合物加熱至80℃。回流隔夜之後，混合物接著冷卻至室溫且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物用10% HCl水溶液(50mL)淬滅且用EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得油狀物藉由急驟層析法(SiO2，100%己烷直至苄基溴移除，接著PE：EA=6：1)純化，得到非晶形黃色固體(13.3g，產率80.6%)。
在0℃，向4-(苯甲氧基)-3-羥基苯甲醛(13.3g，58.3mmol)於1,4-二噁烷/H2O(2：1，150mL)中之溶液中逐滴添加NBS(11.4g，64.2mmol)於1,4-二噁烷/H2O(2：1，50mL)中之溶液。反應混合物溫熱至室溫維持3小時。接著添加EA(300mL)且有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得油狀物使用PE：EA(15：1)作為溶離劑、藉由急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(14.0g，產率77.8%)。
4-(苯甲氧基)-2-溴-3-羥基苯甲醛(5.0g，16.3mmol)與NaH(1.95g，48.9mmol，60%於礦物油中)於DMF(25mL)中之溶液在室溫下攪 拌0.5小時，接著添加2-碘丙烷(5.54g，32.6mmol)且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且濾液傾注入水(120mL)中，用EA(150ml*3)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用PE：EA(4：1)作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(3.8g，產率67.0%)。
4-(苯甲氧基)-2-溴-3-異丙氧基苯甲醛(3.8g，10.9mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(7.35g，32.7mmol)、Pd(dppf)2Cl2(796mg，1.09mmol)與KOAc(5.34g，54.45mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之混合物在氬氣下、在100℃攪拌隔夜。添加水(100mL)且混合物用DCM(200mL*2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用PE：EA(5：1)作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之所要產物(2.7g，產率65.0%)。其直接用於下一步驟。
向4-(苯甲氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-3-異丙氧基苯甲醛(1.0g，2.62mmol)於THF(20ml)中之溶液中添加NaBH4(200mg，5.24mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著在冰浴存在下，向其中緩慢添加HCl(3M)直至pH=2。蒸發溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(3：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(547mg，產率70.0%)。
6-(苯甲氧基)-7-異丙氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(1.47g，4.93mmol)於MeOH(20mL)與EA(20mL)中之溶液在大氣壓下使用10% Pd/C(493mg，0.493mmol)作為催化劑氫化隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(2：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(720mg，產率71.0%)。
向7-異丙氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(400 mg，1.92mmol)與K2CO3(796mg，5.77mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中添加溴丙酮(395mg，2.88mmol)。反應混合物回流3小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(3：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物1(290mg，產率57.2%)。
1-(1-羥基-7-異丙氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(190mg，0.72mmol)、NH4Cl(77mg，1.44mmol)與氨(7N於甲醇中，1ml)於MeOH(2ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(71mg，1.44mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜.添加DCM(50mL)且在減壓下、在室溫下移除溶劑。殘餘物用THF洗滌且過濾。蒸發濾液，得到呈無色油狀之所要產物(粗)(300mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(223mg，1.08mmol)、DIPEA(0.4mL，2.16mmol)與HATU(410mg，1.08mmol)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且接著添加含有粗2-胺基-3-(1-羥基-7-異丙氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(300mg，0.72mmol)之DMF(2ml)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(50mg，產率13.7%，經歷兩個步驟)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(s,1H),8.91(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.67-4.70(m,1H),4.47(d,J=9.5Hz,1H),4.24(d,J=9.5Hz,1H),1.84(s,3H),1.20(d,J=4.5Hz,3H),1.18(d,J=4.5Hz,3H)ppm；HPLC純度：96.24%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=479.1(M+1,ESI+)。
實例10 N-(2-氰基-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
依循實例1之程序、以苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇與1-氯丙-2-酮之烷基化反應起始來合成標題化合物。獲得呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 9.14(s,1H),9.06(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.36-7.33(m,2H),7.15(d,J=6.4Hz,1H),4.94(s,2H),4.54(d,J=8.8Hz,1H),4.29(d,J=8.8Hz,1H),1.83(s,3H)ppm。HPLC純度：98.6%(220nm)及95.5%(254nm)。MS：m/z=421.1(M+1,ESI+)。
實例11 N-(2-氰基-1-(1-羥基-5-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃，向2,4-二羥基苯甲酸甲酯(30.0g，176mmol)於丙酮(750mL)中之溶液中添加碳酸鉀(33.9g，194mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，且接著在0℃逐滴添加BnBr(27.1g，194mmol)。混合物回流隔夜，冷卻至室溫，過濾以移除固體且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由使用矽膠(PE：EA，100：1至10：1，v：v)之管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(43.2g，產率95%)。
向4-苯甲氧基-2-羥基苯甲酸甲酯(43.2g，165mmol)於THF(1000mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀於THF(203mL，203mmol)中之溶液。30分鐘之後，添加碘甲烷(308g，214mmol)且反應物在35℃攪拌隔夜。將反應混合物真空蒸發且殘餘物與水混合且用1N HCl中和。 所得固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥。固體溶於EA中，用水、1N NaOH水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠(PE：EA，50：1至20：1，v：v)之管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物4(35.7g，產率78%)。
在0℃，向4-苯甲氧基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(35.7g，128mmol)於乙腈(750mL)中之溶液中緩慢添加NIS(35.3g，154mmol)，隨後添加三氟乙酸(22.2g，192mmol)。反應混合物在35℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。反應混合物用水(500mL)稀釋，用DCM(3×300mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠(PE：EA，10：1至2：1，v：v)之管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(51.3g，99%產率)。
在室溫下，向4-苯甲氧基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(51.3g，126mmol)於NMP(750mL)中之溶液中添加CuI(123g，630mmol)及三氟乙酸鉀(96.8g，630mmol)。除氣且用N2回填之後，反應混合物在150℃、在N2下攪拌5小時，冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾。濾餅用EA洗滌。濾液經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠(PE：EA，10：1至3：1，v：v)之管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(36.4g，85%產率)。
在-70℃，向4-苯甲氧基-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(15.0g，43.2mmol)於DCM(300mL)中之溶液中逐滴添加BCl3於庚烷中之溶液(1.0M，43.2mL)。反應混合物低於-30℃攪拌5小時，傾注入冰水中且用DCM(3×25mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠(PE：EA，5：1至3：1，v：v)之管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(10.7g，76%產率)。
在0℃，向4-苯甲氧基-2-羥基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(6.00g， 18.0mmol)、TEA(3.67g，36.0mmol)與DMAP(3.36g，27.0mmol)於DCM(120mL)中之混合物中逐滴添加Tf2O(26.5g，27.0mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，傾注入冰水中且用DCM(3×200mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠(PE：EA，100：1至20：1，v：v)之管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(7.50g，91%產率)。
在室溫下，向4-苯甲氧基-2-三氟甲烷磺醯氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(7.50g；16.0mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(8.32g，32.0mmol)及KOAc(4.81g，48.0mmol)。除氣且用N2回填之後，添加Pd(dppf)Cl2(2.37g，3.2mmol)。反應混合物在110℃、在N2下攪拌2小時，冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾。濾餅用EA洗滌。濾液經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠(PE：EA，100：1至30：1，v：v)之管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(4.28g，61%產率)。
在0℃，分多份向4-苯甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(4.00g，9.00mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加NaBH4(1.05mmol，27.0mmol)。混合物在35℃攪拌3小時，冷卻至室溫且接著添加2N HCl(50mL)。混合物在35℃攪拌2小時。大部分EtOH蒸發且所得混合物分配於EA與水之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.62g，產率58.4%)。
6-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(1.62g，5.15mmol)與Pd/C(10wt%，100mg)於MeOH(50mL)中之混合物用H2除氣且在40℃、在H2(1atm)下攪拌5小時。接著冷卻混合物至室溫，且經由矽藻土墊過濾。濾餅用EA洗滌。濾液經Na2SO4乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(830mg，74%產率)。
在0℃，向5-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(600mg，2.75mmol)與K2CO3(691mg，4.95mmol)於乙腈(50mL)中之混合物中添加逐滴1-溴丙-2-酮(542mg，3.85mmol)。在室溫下、在N2下攪拌隔夜，且經由矽藻土墊過濾。濾餅用EA(200mL)洗滌。濾液經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(262mg，35%產率)。
在-30℃，使NH3在1-(1-羥基-5-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(160mg，0.58mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中鼓泡20分鐘。接著添加KCN(75mg，1.13mmol)、NH4Cl(107mg，1.97mmol)及NH3．H2O(2mL)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，蒸發且藉由製備性HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(90.0mg，產率51%)。
向4-三氟甲氧基苯甲酸(126mg，0.60mmol)與DIPEA(157mg，1.20mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(233mg，0.60mmol)。混合物在35℃攪拌2小時。接著在0℃逐滴添加2-胺基-3-(1-羥基-5-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-丙腈(90.0mg，0.300mmol)於DMF(2mL)中之溶液。反應混合物在35℃、在N2下攪拌隔夜，冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋，且用EA(3×25mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備性HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物N-[1-氰基-2-(1-羥基-5-三氟甲基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺(25mg，產率17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.41(s,1H),9.10(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.55-7.51(m,3H),5.00(s,2H),4.70 (d,J=8.8Hz,1H),4.43(d,J=8.8Hz,1H),1.84(s,3H)ppm；HPLC純度：97.2%(220nm)及96.9%(254nm)；MS：m/z=489(M+1,ESI+)。
實例12 N-(2-氰基-1-(5-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
2-溴-4,5-二氟苯甲酸(1.00g，4.24mmol)與SOCl2(2mL)於MeOH(12mL)中之溶液回流2小時且冷卻至室溫。蒸發反應混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到所要產物(0.97g，92%產率)。
向苯甲醇(4.32g，0.04mol)於無水THF(250mL)中之溶液中添加NaH(1.60g，0.04mol，60%於油中)。反應混合物在80℃攪拌2小時。接著冷卻混合物且在0℃添加2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯(10.0g，0.04mol)。反應混合物在0℃攪拌隔夜。溶液用水(50mL)淬滅且用Et2O(60mL×2)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到所要產物(9.00g，66%)。
4-苯甲氧基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(3.00g，8.85mmol)、KOAc(3.72g，38.0mmol)、Pin2B2(3.37g，13.3mmol)與PdCl2(dppf)2(1.44g，1.77mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之混合物在85℃加熱6小時，直至TLC指示起始物質已消耗。過濾且濾液在減壓下移除。殘餘物藉由管柱純化，得到所要產物(4.00g，83%產率)。
在0℃，向4-苯甲氧基-5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(5g，12.9mmol)於甲醇(100mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(2.95g，77.7mmol)。在0℃攪拌10分鐘且接著在室溫下攪拌2小時，直至LCMS指示起始物質已消耗。添加2N HCl(20 mL)，在室溫下攪拌30分鐘。再添加水且收集固體沈澱物且用水及石油醚洗滌，得到所要產物(3.00g，90%產率)。
向6-(苯甲氧基)-5-氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(3.00g，0.116mmol)於MeOH(150mL)中之溶液中添加Pd/C(50mg，10wt%)且反應混合物用H2除氣且在30℃攪拌3小時。LCMS指示起始物質已消耗。過濾且濃縮，接著得到所要產物(1.20g，84.6%產率)。
5-氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(100mg，0.60mmol)、1-溴-丙-2-酮(123mg，0.89mmol)與K2CO3(164mg，1.19mmol)於MeCN中之溶液在室溫下攪拌隔夜。其用乙醚稀釋且經由短管柱矽膠過濾。濃縮濾液。殘餘物溶於EA中，用H2O洗滌，乾燥且過濾。移除溶劑，得到所要產物(80.0mg，67%產率)。
在-30℃使NH3在1-(5-氟-1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(250mg，1.13mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中鼓泡20分鐘，接著添加KCN(146mg，2.25mmol)、NH4Cl(197mg，3.71mmol)及NH3．H2O(5mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜，蒸發且用THF萃取。移除溶劑，得到所要產物(278mg，99%產率)。
向2-胺基-3-(5-氟-1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-丙腈(278mg，1.112mmol)、4-三氟甲氧基苯甲酸(345mg，1.668mmol)與HATU(843mg，2.224mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(430mg，0.3336mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到標題化合物N-(2-氰基-1-(5-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(106mg，22%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.26(s,1H),9.16(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,3H),7.39(d,J=10.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.66(d,J=9.2Hz,1H),4.44(d,J=9.2Hz,1H),1.90(s,3H)ppm； HPLC純度：99.3%(220nm與254nm)。MS：m/z=439.1(M+1,ESI+)。
實例13 N-(1-(7-氯-5-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在20℃，向5-氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(100mg，0.60mmol)於無水CH2Cl2(5mL)與DMF(1mL)中之溶液中添加NCS(87.4mg，0.65mmol)。在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除反應混合物中之溶劑且殘餘物藉由pre-HPLC純化，得到所要產物(73.6mg，48%產率)。
7-氯-5-氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(50.0mg，0.25mmol)、1-溴-丙-2-酮(52.0mg，0.375mmol)、K2CO3(69mg，0.50mmol)於MeCN中之溶液在室溫下攪拌3小時。反應混合物用乙醚稀釋且經由短管柱矽膠過濾。在減壓下移除濾液且溶於EtOAc中。用水洗滌，乾燥，過濾且蒸發，得到所要產物(30mg，47%產率)。
在-30℃，使NH3在含有1-(7-氯-5-氟-1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(300mg，1.16mmol)之MeOH(20mL)中鼓泡20分鐘，且接著添加KCN(151mg，2.32mmol)、NH4Cl(203mg，3.83mmol)及NH3．H2O(10mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜，蒸發且溶於THF中。移除溶劑，得到所要產物2(250mg，76%產率)。
向2-胺基-3-(7-氯-5-氟-1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-丙腈(250mg，0.83mmol)、4-三氟甲氧基苯甲酸(257mg，1.25mmol)及HATU(630mg，1.66mmol)於DMF(5mL) 中之溶液中添加DIPEA(322mg，2.5mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，蒸發且殘餘物藉由pre-HPLC純化，得到標題化合物N-(1-(7-氯-5-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(96.0mg，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.19(s,1H),8.95(s,1H),7.90(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=10.8Hz,1H),4.84(s,2H),4.50(d,J=9.2Hz,1H),4.35(d,J=9.6Hz,1H),1.84(s,3H)ppm；HPLC純度：98.5%(220nm)及97.8%(254nm)；MS：m/z=473.3(M+1,ESI+)。
實例14 N-(2-氰基-1-(5,7-二氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
依循實例1之程序、使用5,7-二氯苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇與1-氯丙-2-酮進行烷基化反應來合成標題化合物。藉由苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇與3.5eq NCS於THF中在室溫下進行雙氯化反應隔夜來製備起始物質5,7-二氯苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(產率28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.93(s,1 H),9.18(s,1 H),7.43(d,J=8.0Hz,1 H),4.88(s,2 H)ppm。最後獲得呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.34(s,1H),9.03(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),4.94(s,2H),4.48(d,J=8.0Hz,1 H),4.31(d,J=8.0Hz,1H),1.96(s,3H)ppm；HPLC純度：98.9%(220nm)；MS：m/z=489[M+1]+。
實例15 N-(1-(5-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
2,4-二羥基苯甲酸甲酯(15.0g，89.2mmol)、碳酸鉀(13.6g，98.4mmol)與苄基溴(16.8g，98.2mmol)於丙酮(375mL)中之混合物回流隔夜。將混合物冷卻至室溫且過濾。移除溶劑且殘餘物用20% EtOAc/石油醚溶離、藉由矽膠層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(20.0g，87%產率)。
向4-苯甲氧基-2-羥基苯甲酸甲酯(5.20g，20.0mmol)於DCM(52mL)中之溶液中添加氯化硫醯(3.00g，22.0mmol)於DCM(30ml)中之溶液，且在室溫下攪拌6小時。反應混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取。在減壓下蒸發溶劑，得到粗產物，自EtOAc中結晶，得到呈白色固體狀之所要產物(4.50g，76%產率)。
在0℃，在氮氣氛圍下，向4-苯甲氧基-5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(4.50g，15.4mmol)與吡啶(3.65g，46.2mmol)於DCM(100mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(4.80g，17.0mmol)。反應混合物在0℃攪拌1小時。反應混合物用冰水稀釋且攪拌15分鐘。由此分離的有機層用水及鹽水依序洗滌。由此獲得的殘餘物使用4%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑、藉由管柱層析法純化，得到所要產物(粗)(6.80g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
粗4-(苯甲氧基)-5-氯-2-(三氟甲基磺醯氧基)苯甲酸甲酯(6.80g)、雙(頻哪醇根基)二硼(5.80g，22.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.63g，7.71mmol)、KOAc(3.00g，30.6mmol)於1,4-二噁烷(90mL)中之混合物用N2除氣5分鐘。反應混合物在70至80℃攪拌16小時。TLC(EtOAc/PE=1/5)指示起始物質完全消耗。將反應混合物傾注入水(400mL)中且用 EtOAc(100mL×3)萃取。合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，且真空濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析法(矽膠，EtOAc/PE=1/10)純化，得到呈粗物質形式之所要產物(6.19g，定量產量)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
在氮氣氛圍下，在0℃，將NaBH4(3.60g，38.5mmol)以小份添加至粗4-苯甲氧基-5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(6.19g)於EtOH(125mL)中之混合物中。反應混合物在0℃攪拌4小時。將反應混合物傾注入6N HCl(125mL)中且在室溫下攪拌隔夜。過濾懸浮固體且用1N HCl洗滌，得到呈黃色固體狀之所要產物(3.50g，83%產率)。
在N2下，在室溫下，向6-(苯甲氧基)-5-氯苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(1.00g，3.64mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.10g)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。過濾混合物且在減壓下濃縮。殘餘物與6N HCl混合。過濾懸浮固體且用1N HCl洗滌，得到呈黃色固體狀之所要產物(600mg，89%產率)。
在15℃，在N2下，向5-氯苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(500mg，2.71mmol)與K2CO3(750mg，5.42mmol)於MeCN(50mL)中之溶液中逐滴添加1-溴丙酮(750mg，5.42mmol)。混合物在15℃攪拌隔夜。將反應溶液分配於EtOAc(100mL)與水(50mL)之間。水層用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，得到呈油狀之所要產物(580mg，89%產率)。
在-30℃至0℃，使NH3在1-(5-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(400mg，1.66mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中鼓泡1小時。隨後，將溶液添加至KCN(250mg，3.84mmol)與NH4Cl(400mg，7.48mmol)於28% NH3．H2O(10mL)中之混 合物中。將混合物密封且在室溫下攪拌18小時。將反應溶液分配於EtOAc(50mL)與鹽水(25mL)之間。水層用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，得到呈白色固體狀之所要產物(400mg，90%產率)。
在室溫下，在N2下，向2-胺基-3-(5-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(250mg，0.94mmol)與4-三氟甲氧基苯甲酸(290mg，1.41mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(711mg，1.87mmol)及DIPEA(364mg，2.82mmol)。反應混合物在30-35℃攪拌隔夜。反應混合物藉由製備性HPLC純化，得到固體(235mg，55%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.24(s,1H),9.10(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.46(s,1H),4.92(s,2H),4.63(d,J=9.2Hz,1H),4.39(d,J=9.2Hz,1H),1.87(s,3H)ppm；HPLC純度：98.1%(220nm)及98.5%(254nm)；MS：m/z=455.1(M+1,ESI+)。
實例16 N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲基硫基)苯甲醯胺
4-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(277mg，1.25mmol)、HATU(950mg，2.5mmol)及DIPEA(645mg，5.0mmol)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著添加2-胺基-3-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(400mg，1.5mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，添加水，用EA(50mL×3)萃取。有機層用NaHCO3水溶液(50mL×3)、鹽水(50mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈固體狀之標題化 合物N-(1-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(190mg，產率27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.18(m,2H),7.96(d,J=8.0Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.33(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J=8.0Hz,1H),4.40(d,J=8.0Hz,1H),1.86(s,3H)ppm。HPLC純度：97.4%(220nm)及97.1%(254nm)；MS：m/z=471.1(M+1,ESI+)。
實例17 (S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下，向4-(三氟甲基硫基)苯甲酸(5g，22.5mmol)溶於水(50mL)及乙酸(150mL)中之溶液中添加高錳酸鉀(20g，126.5mmol)。反應物攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥且濃縮，得到4-(三氟甲基磺醯基)苯甲酸(5g，87%產率)。
將4-(三氟甲基磺醯基)苯甲酸(2g，7.87mmol)溶於DCM(20ml)及SOCl2(20ml)中。混合物在60℃攪拌1小時。接著將溶液真空濃縮，得到醯氯，添加至2-胺基-3-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(2.1g，7.87mmol)與DIPEA(3g，23.6mmol)於THF(40mL)中之混合物中。混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，溶於EA(100ml)中且用鹽水(3x40ml)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮且藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯甲醯胺(指定為實例17a)(1.7g，43%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 9.46 (s,1H),9.17(s,1H),8.31(d,J=8.0Hz,2H),8.21(d,J=8.0Hz,2H),7.34(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J=8.0Hz,1H),4.43(d,J=8.0Hz,1H),1.88(s,3H)ppm；純度：95.8%(220nm)；MS：m/z=503.1[M+1]+。
依循實例1中所述的程序，分離外消旋混合物，收集峰1，得到對掌性對映異構體(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 9.44(s,1H),9.14(s,1H),8.31(d,J=8.0Hz,2H),8.21(d,J=8.0Hz,2H),7.34(m,2H),4.93(s,2H),4.59(d,J=8.0Hz,1H),4.43(d,J=8.0Hz,1H),1.89(s,3H)ppm；純度：99.6(220nm)及99.7%(254nm)；對掌性純度：99.6%(220nm)；比旋光度：[α]=+11.12°，於CH2Cl2中，20℃。MS：m/z=503.2[M+1]+。
實例18 (S)-N-(1-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺
4-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(1.84g，8.27mmol)於DCM(20mL)與SOCl2(20mL)中之混合物在60℃攪拌1小時。將溶液真空濃縮，得到醯氯，添加至2-胺基-3-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(2.2g，8.27mmol)與DIPEA(3.2g，24.8mmol)於THF(50mL)中之混合物中。混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物溶於EA(200mL)中，用鹽水(3x30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析法純化，得到呈灰白色固體狀之所要(N-(1-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧 基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺(1.8g，產率47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.18(m,2H),7.96(d,2H),7.86(d,2H),7.33-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.57(d,1H),4.40(d,1H),1.86(s,3H)ppm；HPLC純度：97.4%(220nm)及97.1%(254nm)。MS：m/z=471.1(M+1,ESI+)。
依循實例1中所述的程序，分離外消旋混合物，收集峰1，得到對掌性對映異構體(S)-N-(1-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 9.17(s,1H),9.15(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J=9.2Hz,1H),4.40(d,J=9.2Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。MS：m/z=471(M+1,ESI+)。HPLC純度：95.9%(220nm)及97.9%(254nm)。對掌性HPLC純度：98.5%。比旋光度：[α]=+9.06°，於CH2Cl2中，20℃。
實例19 N-(1-(4-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃，向1-氯-3,5-二甲氧基苯(10.0g，58mmol)於DMF(70.0mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(17mL，18.4mmol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且在100℃再攪拌2小時。所得反應物傾注入冰水中，用EA萃取，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之所要產物(7.7g，產率66%)。
在0℃，在Ar氛圍下，向2-氯-4,6-二甲氧基苯甲醛(8.0g，39.9 mmol)於DCM(50.0mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(170mL，170mmol，1M)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用冰水淬滅，濃縮，用EA萃取三次，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈紅色固體狀之所要產物(5.0g，產率73.5%)。
向2-氯-4,6-二羥基苯甲醛(5g，29mmol)於DCM(100.0mL)中之溶液中添加DHP(5mL，54.8mmol)且接著添加對甲苯磺酸吡錠(PPTS，0.72g，2.92mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，在0℃用飽和NaHCO3淬滅，用DCM萃取三次，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈無色油狀之所要化合物(5g，產率66.0%)。
在-10℃，在Ar氛圍下，向2-氯-6-羥基-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯甲醛(4.0g，15.6mmol)與吡啶(6mL)於DCM(60mL)中之溶液中添加Tf2O(4.0mL，24.4mmol)。反應混合物在0℃攪拌2小時，用冷鹽水淬滅，用DCM萃取三次，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(PE：EA=100：1)純化，得到呈無色油狀之所要化合物(4.0g，產率66.2%)。
3-氯-2-甲醯基-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯基三氟甲烷磺酸鹽(4.0g，10.1mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(8.0g，32.48mmol)、PdCl2(dppf)2(400mg，0.52mmol)與KOAc(3.09g，31.48mmol)於1,4-二噁烷(80.0mL)中之溶液在室溫下、在N2下攪拌10分鐘且在80℃攪拌1.5小時。用冷水淬滅，用EA萃取三次，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈無色油狀之所要化合物(4g)。
在0℃，向2-氯-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(4g，10.1mmol)於MeOH(50.0mL)中之溶液中添加NaBH4(775mg，20.4mmol)。反應混合物在室溫 下攪拌2小時，用飽和NH4Cl淬滅，用EA萃取三次，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶於MeOH中且在0℃與冷3N HCl混合。混合物在室溫下攪拌2小時，用EA萃取，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備性HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要化合物(470mg，產率25%)。
向4-氯苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(200mg，1.08mmol)與K2CO3(450mg，3.26mmol)於丙酮(10mL)中之混合物中添加1-溴丙-2-酮(150mg，1.63mmol)。反應混合物在60℃攪拌隔夜，且冷卻至室溫。所得反應物分配於EA與H2O之間，用EA萃取三次(50mL×3)。有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈油狀之所要產物(160mg，產率65.0%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
向NaCN(51.5mg，1.05mmol)、25%NH3．H2O(1.5mL)於MeOH(1.0mL)中之攪拌溶液中添加NH4Cl(64.2mg，1.2mmol)，隨後添加1-((4-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮(160mg，0.7mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，用水淬滅且用EA(50mL×3)萃取。有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所要化合物(150mg，產率57.4%)。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(138.0mg，0.67mmol)、HATU(513mg，1.35mmol)與DIPEA(348mg，2.7mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2-胺基-3-((4-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(150mg，0.56mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，添加水且用EA(50mL×3)萃取。有機層用NaHCO3水溶液(50mL×3)、鹽水(50mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固 體狀之N-(1-(4-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(37mg，產率15.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.42(s,1H),9.06(s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),4.93(s,2H),4.56(d,J=9.2Hz,1H),4.36(d,J=9.2Hz,1H),1.82(s,2H)ppm。純度：96.4%(220nm)；MS：455(M+1,ESI+)。
實例20 N-(1-(7-氯-4,5-二氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在-78℃，向5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基苯(8.9g，39.9mmol)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加LDA(17.6mL，43.9mmol)且混合物在相同溫度下攪拌2小時。在-78℃添加DMF(9.6g，131.7mmol)，且混合物在-78℃攪拌4小時。反應物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EA萃取，經Na2SO4乾燥且再結晶，得到呈白色固體狀之所要產物(6g，產率60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.20(s,1H),7.04-7.06(m,1H),3.99(s,3H)ppm。
在室溫下，向6-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯甲醛(6g，23.9mmol)於MeOH(120mL)中之溶液中添加NaBH4(1.1g，28.7mmol)。在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物溶於EA中，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物(6g，產率99%)。
向(6-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯基)甲醇(6g，23.9mmol)與DHP(4.36mL，47.8mmol)於DCM(120mL)中之溶液中添加PPTS(602mg，2.4mmol)且混合物回流1小時。溶劑在減壓下蒸發，且殘餘物藉 由管柱層析法純化，得到呈無色油狀之所要產物(7g，產率87%)。
在-78℃，向2-((6-溴-2,3-二氟-4-甲氧苯甲基)氧基)四氫-2H-哌喃(5.3g，15.7mmol)於THF(80mL)中之溶液中逐滴添加BuLi(7.5mL，18.8mmol)。在-78℃攪拌2小時之後，在相同溫度下逐滴添加(i-PrO)3B(5.5mL，23.6mmol)，且混合物在室溫下攪拌1小時。反應物用NH4Cl水溶液淬滅，用EA萃取，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.3g，產率41%)。
在-78℃，向4,5-二氟-6-甲氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(900mg，4.5mmol)於DCM(25mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(4.1mL，45mmol)。所得混合物攪拌隔夜，傾注入冰水中，用EA萃取，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到呈褐色固體狀之所要產物(840mg)。
在室溫下，在氬氣氛圍下，向4,5-二氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(840mg，4.5mmol)於CHCl3(25mL)中之溶液中添加SO2Cl2(3.6mL，45mmol)。反應混合物回流2小時，用水淬滅，用EA萃取，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到呈褐色固體狀之所要粗產物。其不經進一步純化即直接用於下一步驟(570mg)。
在室溫下，在氬氣氛圍下，向7-氯-4,5-二氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(570mg，2.6mmol)與K2CO3(1.1g，7.8mmol)於丙酮(25mL)中之混合物中添加氯丙酮(0.6mL，7.8mmol)。混合物在60℃加熱隔夜。在減壓下蒸發，得到殘餘物，用水稀釋，用HCl酸化至pH=4-5，用EA萃取，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發，得到呈褐色固體狀之粗產物(380mg，粗物質)。粗產物之一部分(200mg)藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(65mg)。
在室溫下，向NaCN(17mg，0.35mmol)於NH3．H2O(1mL)與 MeOH(1mL)中之溶液中添加NH4Cl(23mg，0.43mmol)。在氬氣氛圍下攪拌5分鐘，且添加1-((7-氯-4,5-二氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮(65mg，0.24mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物酸化至pH=7且用EA(2×8mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈白色固體狀之所要產物(40mg，產率55%)。
向4-(三氟甲氧基)苯甲酸(27mg，0.13mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(60mg，0.16mmol)及DIPEA(51mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌2小時，且添加2-胺基-3-((7-氯-4,5-二氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(40mg，0.13mmol)。混合物在室溫下、在氬氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用EA(2×4mL)萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮且藉由pre-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之N-(1-((7-氯-4,5-二氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(6.5mg，產率10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.48(br s,1H),9.02(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),5.05(s,2H),4.64(d,J=9.6Hz,1H),4.52(d,J=9.2Hz,1H),1.90(s,3H)ppm；HPLC純度：96.3%(220nm)；MS：m/z=491.0(M+1,ESI+)。
實例21 (S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲醯胺
4-(五氟硫基)苯甲酸(4.0g，16.1mmol)、HATU(8.0g，20.96mmol)與DIPEA(6.0g，48.3mmol)於DMF(50mL)中之混合物在室溫 下攪拌30分鐘。向混合物中添加2-胺基-3-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(4.5g，18.8mmol)。混合物在35℃攪拌隔夜。將反應物分配於EA與H2O之間且水相用EA(100mL×3)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3、鹽水(50mL×3)洗滌，且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要化合物N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲醯胺(指定為實例21a)(1.6g，產率21.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.24(s,1H),9.13(s,1H),8.08-8.06(m,4H),7.36-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J=9.6Hz,1H),4.39(d,J=9.6Hz,1H),1.88(s,3H)ppm；HPLC純度：99.4%(220nm)及98.5%(254nm)；ESI：MS：m/z=497.0(M+1,ESI+)。
依循實例1中所述的程序，分離外消旋混合物，收集峰1，得到對掌性對映異構體(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.24(s,1H),9.13(s,1H),8.09-8.03(m,4H),7.36-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J=9.6Hz,1H),4.42(d,J=9.6Hz,1H),1.88(s,3H)ppm；HPLC純度：99.4%(220nm)及98.4%(254nm)；對掌性HPLC純度：100%,230nm；ESI：MS：m/z=495.0(M-1,ESI-)。
實例22 (S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲醯胺
4-氰基苯甲酸(2.65g，18.05mmol)、HATU(7.50g，19.6mmol) 與DIPEA(5.82g，45.1mmol)於DMF(50mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2-胺基-3-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(4.0g，15.04mmol)。混合物在35℃攪拌隔夜。將反應物分配於EA與H2O之間，用EA(100mL×3)萃取，用飽和NaHCO3、鹽水(50mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲醯胺(指定為實例22a)(1.2g，產率20.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.22(s,1H),9.14(s,1H),8.01(s,4H),7.33-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J=9.2Hz,1H),4.40(d,J=9.6Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。HPLC純度：97.7%(220nm)及96.8%(254nm)；ESI：MS：m/z=394.1(M-1,ESI-)。
依循實例1中所述的程序，分離外消旋混合物，收集峰1，得到對掌性對映異構體(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.23(s,1H),9.14(br s,1H),8.01(s,4H),7.33-7.32(m,2H),4.92(s,2H),4.58(d,J=9.2Hz,1H),4.41(d,J=9.6Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。HPLC純度：97.4%(220nm)及97.4%(254nm)；對掌性HPLC純度：98.1%,230nm；ESI：MS：m/z=396.2(M+1,ESI+)。
實例23 N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃，向2,4-二羥基苯甲酸甲酯(4.2g，25mmol)於H2O/MeOH/THF(90mL，1：1：1)中之溶液中一次性添加碘(6.73g， 26.5mmol)及NaHCO3(2.31g，27.5mmol)。攪拌1小時之後，藉由過濾分離沈澱物。固體用水洗滌若干次且乾燥，得到呈灰色固體狀之所要產物(3.5g，產率48%)。
將BnBr(1.88g，11.0mmol)添加至2,4-二羥基-3-碘苯甲酸酯(1.47g，5.0mmol)及Cs2CO3(3.59g，11.0mmol)於DMF(50mL)中之溶液中。混合物攪拌18小時，添加水(100mL)且攪拌1小時。用EA萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(6：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.97g，產率83%)。
將FSO2CF2CO2CH3(2.83g，14.75mmol)添加至2,4-雙(苯甲氧基)-3-碘苯甲酸甲酯(1.4g，2.95mmol)、HMPA(2.64g，14.75mmol)與CuI(1.13g，5.9mmol)於DMF(40mL)中之混合物中且混合物在80℃攪拌18小時且冷卻至室溫。添加飽和NH4Cl水溶液且用EA萃取兩次。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(6：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(0.93g，產率76%)。
2,4-雙(苯甲氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.93g，2.23mmol)於MeOH(30mL)中之溶液在大氣壓下使用10% Pd/C(100mg)作為催化劑氫化隔夜。經由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑，得到呈灰色固體狀之所要產物(505mg，產率96%)。
2,4-二羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(708mg，3.0mmol)、NaHCO3(290mg，3.45mmol)與KI(100mg，0.6mmol)於MeCN(40mL)中之溶液緩慢溫熱至60℃，隨後添加BnBr(616mg，3.6mmol)。混合物在80℃攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫且蒸發。殘餘物用10% HCl水溶液淬滅，直至pH=6，且用EA(50mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50mL*2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(5：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(667mg，產率68%)。
在0℃，向4-(苯甲氧基)-2-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(652mg，2.0mmol)與Et3N(606mg，6.0mmol)於DCM(30mL)中之溶液中逐滴添加含有(Tf)2O(846mg，3.0mmol)之DCM(3mL)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水(50mL)且混合物用DCM(50mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(8：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(834mg，產率：91%)。
向4-(苯甲氧基)-3-(三氟甲基)-2-(三氟甲基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯(378mg，0.83mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(563mg，2.49mmol)與KOAc(244mg，2.49mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf)2(61mg，0.083mmol)。反應混合物在氬氣氛圍下、在50℃攪拌隔夜。移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE-EA(5：1)溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(295mg，產率84%)。
在0℃，向4-(苯甲氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(211mg，0.5mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加LiAlH4(57mg，1.5mmol)。反應混合物在室溫下攪拌4小時，且接著添加3N HCl直至pH=2。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，藉由製備性HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(43mg，產率28%)。
6-(苯甲氧基)-7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(125mg，0.41mmol)於MeOH(10mL)中之溶液在大氣壓下使用10% Pd/C(15mg)作為催化劑氫化隔夜。經由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑，得到呈灰色固體狀之所要產物(84mg，產率 95%)。
向7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(146mg，0.67mmol)及K2CO3(277mg，2.01mmol)於丙酮(15mL)中之溶液中添加溴丙酮(184mg，1.34mmol)。反應混合物回流3小時。在減壓下蒸發溶劑。用PE-EA(3：2)溶離、藉由製備性HPLC且接著藉由製備性TLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(48mg，產率26%)。
1-(1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(48mg，0.18mmol)、NH4Cl(19mg，0.36mmol)及氨(7N於MeOH中，1mL)於MeOH(3mL)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(22mg，0.45mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加DCM(50mL)且在減壓下移除溶劑。殘餘物用THF洗滌。旋轉蒸發THF溶液，得到呈白色固體狀之所要產物(粗物質)(54mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(45mg，0.22mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)及DIPEA(70mg，0.54mmol)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2-胺基-3-(1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(54mg，粗物質，0.18mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(12mg，產率14%，經由兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.11(s,1H),9.07(s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),4.96(s,2H),4.62(d,J=9.2Hz,1H),4.39(d,J=9.2Hz,1H),1.83(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=489.0(M+1, ESI+)。
實例24 N-(2-氰基-1-(4,7-二氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃，向3-溴-5-氯苯酚(20.6g，100mmol)及咪唑(145g，220mmol)於DMF(80mL)中之溶液中添加TBDMSCl(16.5g，110mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃添加水，且用DCM萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空蒸發。殘餘物藉由矽膠層析法(PE：EA=100：1)純化，得到呈無色油狀之所要產物(33g)。
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(7.33g，52mmol)於THF(150mL)中之溶液中緩慢添加正丁基鋰(20.8mL，52mmol)。在0℃攪拌1小時。接著將混合物再冷卻至-78℃且添加(3-溴-5-氯苯氧基)-(第三丁基)二甲基矽烷(12.8g，40mmol)於50mL THF中之溶液。在-78℃攪拌2小時，隨後添加DMF(5.8g，80mmol)。混合物在-78℃攪拌1小時，添加1N HCl直至pH=4，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥且濃縮，得到固體，用DCM沖洗，得到所要產物(6g，產率64%)。
在0℃，向2-溴-6-氯-4-羥基苯甲醛(2.3g，10mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(1.1g，30mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。添加NH4Cl水溶液且用EtOAc萃取。乾燥有機層且濃縮，得到所要產物(1.6g，產率69%)。
在0℃，將TFA(260mg，2.3mmol)緩慢添加至乙氧基乙烯(5.0g，69.6mmol)與3-溴-5-氯-4-(羥甲基)苯酚(5.5g，23.2mmol)於DCM (200mL)中之混合物中。緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。混合物用H2O洗滌，乾燥，濃縮且藉由管柱純化，得到所要產物(4.5g，產率51%)。
在-78℃，向1-溴-3-氯-5-(1-乙氧基乙氧基)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)苯(3.8g，10mmol)及B(O-iPr)3(TIPB，3.3g，12mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N，5.2mL，13mmol)。攪拌1小時，且接著緩慢溫熱至0℃。添加2N HCl直至pH=6。添加EtOAc且分離有機物，乾燥且濃縮為所要產物(3.1g，粗物質)。
向3-氯-5-(1-乙氧基乙氧基)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)苯基酸(3.1g，8.9mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中添加4N HCl(14mL)。在室溫下攪拌5小時。TLC監測顯示起始物質消耗。所得混合物在減壓下濃縮且用己烷洗滌，得到所要產物(1.7g)。
向4-氯苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(1.75g，9.5mmol)於DCM(80mL)與DMF(15.0mL)中之溶液中添加NCS(1.37g，10.2mmol)。反應混合物攪拌隔夜，且所得反應物在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(2g，產率95%)。
在0℃，向4,7-二氯苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(3.0g，13.2mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液中緩慢添加NaH(660mg，27.5mmol)，且攪拌10分鐘之後，在相同溫度下緩慢添加溴丙酮(3.74g，27.5mmol)。所得混合物在0℃攪拌3小時。混合物傾注入水中，用稀HCl溶液酸化至pH=5且用EtOAc萃取。乾燥且濃縮有機層，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=100：1至30：1)純化，得到所要產物(1.0g)。
向1-(4,7-二氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(1.0g，粗物質，3.6mmol)與NH4Cl(390mg，7.3mmol) 於7N NH3 MeOH(30mL)中之攪拌溶液中一次性添加TMSCN(723mg，7.3mmol)。在室溫下攪拌隔夜。TLC監測顯示酮化合物消耗。濃縮混合物，得到殘餘物，接著用EtOAc(50mL)溶解。用水洗滌後，將有機層乾燥且濃縮，得到所要產物(粗物質，600mg)，其不經純化即用於下一步驟。
在0℃，向2-胺基-3-(4,7-二氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(600mg，粗物質，2.0mmol)與DIPEA(645mg，5.0mmol)於無水THF(20mL)中之攪拌混合物中逐滴添加4-(三氟甲氧基)苯甲醯氯(449mg，2.0mmol)於THF(2mL)中之溶液。所得混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。添加稀HCl直至pH=5且用EtOAc萃取。將有機層乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=50：1至10：1)純化，得到粗產物。粗產物藉由製備性HPLC(管柱：Agilent XDB-C18，150mm*20mm 5um，移動相A：H2O+0.1%TFA；移動相B：ACN，B% 40至100，流速：30ml/min)進一步純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(4,7-二氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(80mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 9.41(s,1H),9.07(s,1H),7.98(d,2H,J=8.0Hz),7.51(d,2H,J=8.0Hz),7.49(s,1H),4.90(dd,2H),4.61(d,1H,J=9.6Hz),4.45(d,1H,J=9.6Hz),1.85(s,3H)ppm；HPLC純度：97.9%(220nm)及95.8%(254nm)。MS：m/z=489.0(M+1,ESI+)。
實例25 N-(2-氰基-1-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃，分多份向1,2,3-三氟-4-硝基苯(80g，0.45mmol)於MeOH(800mL)中之攪拌溶液中緩慢添加MeONa(54g，0.99mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。TLC顯示反應完成。蒸發溶劑且殘餘物用水洗滌，用稀HCl溶液酸化至pH=7.0且用EtOAc萃取。乾燥且濃縮所分離之有機物，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE：EtOAc=100：1至30：1)純化，得到所要產物(72g，80%產率)。
將鐵粉(67.2g，1.2mol)分數小份添加至2-氟-1,3-二甲氧基-4-硝基苯(30.0g，0.15mol)與NH4Cl(31.2g，0.6mol)於H2O(155mL)與乙醇(620mL)之混合溶劑中的混合物中。完成添加之後，混合物在氮氣下回流3小時，經由矽藻土過濾且真空濃縮。殘餘物用CH2Cl2(3×300mL)萃取。乾燥且濃縮所分離之有機物，得到粗3-氟-2,4-二甲氧基苯胺，其不經進一步純化即用於下一步驟。
低於0℃向3-氟-2,4-二甲氧基苯胺(30g，0.18mol)於THF/con.HCl/H2O(v：v：v=1：1：1，210mL)中之溶液中逐滴添加NaNO2溶液(18g，0.26mol，3M)。混合物在0℃攪拌0.5小時，且接著歷經0.5小時緩慢逐滴添加KI溶液(58g，0.35mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著蒸發混合物且用EtOAc(3×300mL)萃取。有機物經Na2SO4乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE：EtOAc=100：1至40：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(24.67g，50%產率)。
在-78℃向2-氟-4-碘-1,3-二甲氧基苯(20g，70.9mmol)於THF(250mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，29.8ml)。混合物在此溫度下攪拌0.5小時。接著在-78℃逐滴添加DMF(7.76g，106.3mmol)。混合物接著在-78℃攪拌1小時。混合物用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc(2×200mL)萃取。合併之萃取物用1N HCl溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE：EtOAc=90：1至50：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(11.7g，90%產率)。
在-78℃向3-氟-2,4-二甲氧基苯甲醛(10g，54.2mmol)於DCM(200mL)中之攪拌溶液中緩慢添加BBr3(40.76g，16.3mmol)。混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌6小時。TLC顯示反應完成。混合物傾注入冰水中，用DCM萃取。乾燥且濃縮有機層。粗產物藉由矽膠層析法(PE：EtOAc=50：1至10：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(8.0，90%產率)。
在0℃向3-氟-2,4-二羥基苯甲醛(2g，12.8mmol)與K2CO3(1.7g，12.8mmol)於丙酮(20mL)中之混合物中緩慢添加MOMCl(1.5g，19.2mmol)。所得混合物在0℃攪拌5小時，傾注入水中，用飽和NaHCO3洗滌且用EtOAc萃取。將所分離之有機物乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE：EtOAc=100：1至30：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.8g，產率70%)。
在0℃向3-氟-2-羥基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(3g，14.9mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(2.35g，29.8mmol)。攪拌10分鐘。接著逐滴添加Tf2O(4.62g，16.4mmol)。所得混合物在室溫下攪拌4小時。混合物傾注入水中，用稀HCl溶液調節至pH=7且用EtOAc萃取。乾燥且濃縮有機層，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=100：1至30：1)純化，得到所要產物(3.1g，產率61%)。
在N2下向三氟甲烷磺酸2-氟-6-甲醯基-3-(甲氧基甲氧基)苯基酯(3.0g，9.04mmol)、(PinB)2(4.59g，18.1mmol)與KOAc(1.78g，18.1mmol)於無水二噁烷(40mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2(dppf)(0.74g，0.9mmol)。所得混合物在70-75℃攪拌1小時且過濾。濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=40：1至27：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(2.43g，83%產率)。
在0℃向3-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(2.3g，7.42mmol)於MeOH(20mL)中之混合物中 小心地添加NaBH4(1.33g，37.1mmol)。接著在室溫下攪拌混合物0.5小時，添加濃HCl(6ml)且攪拌隔夜。濃縮反應混合物且殘餘物用EtOAc(2×50mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=100：1至40：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(0.7g，60%產率)。
在N2下，向7-氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(0.6mg，2.87mmol)與K2CO3(0.77g，55.65mmol)於丙酮(15mL)中之攪拌溶液中添加1-溴丙-2-酮(0.96g，7.14mmol)。所得混合物室溫攪拌隔夜，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM：CH3OH=125：1至70：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(179mg，20%產率)。
在0℃向1-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(179mg，0.72mmol)於NH3之MeOH溶液(7N，8mL)中之攪拌溶液中添加NH4Cl(189mg，3.58mmol)及TMSCN(213mg，2.15mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物用THF(50ml)洗滌且過濾。蒸發濾液且粗產物(所要產物)(160mg)不經進一步純化即用於下一步驟。
在0℃，向2-胺基-3-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(160mg，粗物質，0.64mmol)與DIPEA(165mg，1.28mmol)於無水THF(20mL)中之攪拌混合物中逐滴添加4-(三氟甲氧基)苯甲醯氯(143mg，0.64mmol)於THF(10mL)中之溶液。所得混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。添加稀HCl直至pH=5.0。用EtOAc萃取。將有機層乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=100：1至30：1)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(85mg，30%產率，經歷兩個步驟)。
實例26 N-(1-(7-氯-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃，向3-溴-5-氟苯酚(19g，100mmol)與咪唑(15g，220mmol)於DMF(80mL)中之溶液中添加TBDMSCl(16.5g，110mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃添加水，且用DCM萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空蒸發。殘餘物藉由矽膠層析法(PE：EA=100：1)純化，得到呈無色油狀之所要產物(30g)。
在-78℃向2,2,6,6-四甲基哌啶(HTMP，6g，42.5mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N，17mL，42.6mmol)。接著緩慢溫熱至0℃且在此溫度下攪拌0.5小時。混合物再冷卻至-78℃，且在0.5小時期間內緩慢添加(3-溴-5-氟苯氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(10g，32.8mmol)於THF(80mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌1.5。添加DMF(4.8g，66mmol)，在-78℃攪拌1小時，且接著緩慢溫熱至-10℃。添加2N HCl直至pH=3。分離有機物，乾燥且濃縮，得到殘餘物，用己烷洗滌，得到呈黃色固體狀之所要產物(2.6g，36%產率)。
在0℃，向2-溴-6-氟-4-羥基苯甲醛(2.6g，11.9mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中分多份添加NaBH4(1.4g，35.7mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。添加NH4Cl水溶液且用EtOAc萃取。將所分離之有機層乾燥且濃縮，得到所要產物(2.2g，產率85%)。
在0℃，將TFA(26mg，0.23mmol)緩慢添加至乙氧基乙烯(980mg，13.6mmol)與3-溴-5-氟-4-(羥甲基)苯酚(lg，4.5mmol)於DCM(30mL)中之混合物中。緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。再添加DCM，用H2O洗滌，乾燥，濃縮且藉由管柱純化，得到所要產物(900mg，產 率55%)。
在-78℃向1-溴-5-(1-乙氧基乙氧基)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3-氟苯(2.5g，6.85mmol)與B(O-iPr)3(1.55g，8.2mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N，3.6mL，8.9mmol)，攪拌1小時且接著緩慢溫熱至0℃。添加2N HCl直至pH=6。添加EtOAc且分離有機層，乾燥且濃縮，得到殘餘物5-(1-乙氧基乙氧基)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3-氟苯基酸(2g，粗物質)。
4N HCl(8mL)、5-(1-乙氧基乙氧基)-2-((1-乙氧基-乙氧基)甲基)-3-氟苯基酸(2g，粗物質，6mmol)於丙酮(20mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮而得到固體殘餘物。添加EtOAc以將固體溶解且在攪拌下緩慢添加己烷。形成沈澱物。過濾得到呈灰色固體狀之所要產物(800mg，79%)。
向4-氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(800mg，4.8mmol)於DCM(50mL)與DMF(7mL)中之溶液中添加NCS(636mg，4.87mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，在減壓下濃縮，且藉由管柱層析法純化，得到所要產物(500mg)。
在0℃，向7-氯-4-氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(500mg，2.5mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中緩慢添加NaH(200mg，5mmol)。攪拌10分鐘，隨後在相同溫度下緩慢添加溴丙酮(685mg，5mmol)。所得混合物在0℃攪拌3小時，傾注入水中，用稀HCl酸化至pH=5.0且用EtOAc萃取。乾燥且濃縮有機層，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=100：1至10：1)純化，得到所要產物(300mg)。
向1-(7-氯-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基氧基)丙-2-酮(100mg，粗物質，0.35mmol)與NH4Cl(40mg，0.7mmol)於7N NH3之MeOH溶液(10mL)中之攪拌溶液中一次性添加TMSCN (70mg，0.7mmol)。在室溫下攪拌隔夜，濃縮而得到殘餘物。將其溶於EtOAc中，用H2O洗滌，乾燥且濃縮，得到所要產物(粗物質，100mg)，其不經純化即用於下一步驟。
在0℃，向2-胺基-3-(7-氯-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(100mg，粗物質，0.35mmol)與DIPEA(90mg，0.7mmol)於無水THF(20mL)中之攪拌混合物中逐滴添加4-(三氟甲氧基)苯甲醯氯(0.1N，5mL，0.52mmol)於THF(5mL)中之溶液。添加之後，所得混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。添加稀HCl直至pH=5。添加EtOAc，用水洗滌，乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=50：1至10：1)純化，得到粗產物。粗產物藉由製備性HPLC(管柱：Agilent XDB-C18，150mm*20mm 5um，移動相A：H2O+0.1% TFA；移動相B：ACN，B% 40至100，流速：30ml/min)進一步純化，得到呈白色固體狀之N-(1-(7-氯-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(4mg，產率2%)。1H NMR(丙酮-d6,400MHz)：δ 8.39(s,1H),8.30(br s,1H),8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz),7.22(d,1H,J=10Hz),5.00(d,2H,J=1.6Hz),4.69(d,1H,J=9.6Hz),4.60(d,1H,J=9.6Hz),2.01(s,3H)ppm；HPLC純度：97.7%(220nm)及99.6%(254nm)；MS：m/z=473.1(M+1,ESI+)。
實例27 N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
2,6-二甲氧基苯甲醛(4.98g，30mmol)於THF(60mL)中之溶液冷卻至0℃且添加三甲基(三氟甲基)矽烷(5.11g，36mmol)，隨後添加 Bu4NF(0.2mL，1N於THF中)。溶液在室溫下攪拌1.5小時。溶液接著用30mL之1N HCl處理且攪拌2小時。溶液用EA萃取。EA層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到呈淺黃色固體狀之所要產物1(6.73g，產率95%)。
向1-(2,6-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(2.89g，12.2mmol)於甲苯(60mL)中之溶液中添加SOCl2(2.9g，24.4mmol)及吡啶(0.2mL)。反應混合物加熱至70℃且在此溫度下攪拌3小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=8：1溶離純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(2.85g，產率92%)。
取2-(1-氯-2,2,2-三氟乙基)-1,3-二甲氧基苯(2.63g，10.4mmol)於MeOH(30mL)與EA(30mL)中之溶液在大氣壓下使用10% Pd/C(263mg)作為催化劑進行氫化。反應混合物在45℃攪拌隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之所要產物(2.19g，產率96%)。
在-10℃向1,3-二甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯(3.3g，15.0mmol)於DCM(50mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(9.38mL，37.5mmol)。混合物在-10℃攪拌0.5小時且接著在室溫下攪拌隔夜。添加水(50mL)且混合物用EA(100mL*3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=6：1溶離純化，得到呈固體狀之所要產物(2.15g，產率：75%)。
在0℃向DMF(15mL)中添加POCl3(3.83g，25mmol)。攪拌20分鐘之後，緩慢添加含有2-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,3-二醇(1.92g，10mmol)之DMF(5mL)。反應混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物傾注入冰水中且過濾沈澱物，得到呈黃色固體狀之所要產物(1.6g，產率65%)。
將2,4-二羥基-3-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醛(1.6g，7.3mmol)、NaHCO3(0.74g，8.8mmol)與KI(0.24g，1.5mmol)於MeCN(50mL)中之混合物緩慢溫熱至60℃。接著添加苄基溴(1.44g，8.4mmol)且混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。混合物接著冷卻至室溫，過濾且溶劑旋轉蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=8：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.83g，產率81%)。
在0℃向4-(苯甲氧基)-2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醛(1.24g，4.0mmol)與吡啶(1.58g，20.0mmol)於DCM(40mL)中之溶液中緩慢添加Tf2O(2.48mL，8.8mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物傾注入水中且用EA(150mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=6：1溶離純化，得到呈黃色油狀之所要產物(636mg，產率36%)。
3-(苯甲氧基)-6-甲醯基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基三氟甲烷磺酸酯(3.14g，7.1mmol)、KOAc(5.57g，56.8mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(7.27g，28.4mmol)與PdCl2(dppf)2(0.624g，0.852mmol)於1.4-二噁烷(100ml)中之混合物加熱至100℃且在N2下攪拌16小時。混合物接著冷卻至室溫，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=6：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.81g，產率63%)。
向4-(苯甲氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醛(1.09g，2.68mmol)於THF(25ml)中之溶液中添加NaBH4(0.2g，5.36mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著在冰浴存在下緩慢添加HCl(5mL，6N)。混合物在室溫下連續攪拌16小時。將反應混合物傾注入水中且用EA(100mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物 使用PE：EA=5：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析加以純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(390mg，產率45%)。
6-(苯甲氧基)-7-(2,2,2-三氟乙基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(390mg，1.21mmol)於MeOH(20mL)與EA(20mL)中之混合物在大氣壓下使用10% Pd/C(39mg)作為催化劑氫化隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(278mg，產率99%)。
向7-(2,2,2-三氟乙基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(278mg，1.2mmol)與K2CO3(331mg，2.4mmol)於丙酮(15mL)中之溶液中添加溴丙酮(214mg，1.56mmol)。反應混合物回流3小時。過濾反應混合物且殘餘物用丙酮(5mL)洗滌。濃縮濾液且殘餘物藉由使用PE：EA=4：1作為溶離劑的製備性TLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(208mg，產率60%)。
1-(1-羥基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(208mg，0.72mmol)、NH4Cl(77mg，1.44mmol)與氨(7N於甲醇中，3mL)於MeOH(8mL)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(88mg，1.8mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加DCM(50mL)且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用THF洗滌，且蒸發THF溶液，得到呈白色固體狀之所要產物(粗)(226mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(178mg，0.86mmol)、HATU(547mg，1.44mmol)與DIPEA(279mg，2.16mmol)於DMF(12mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，接著添加2-胺基-3-(1-羥基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(226mg，0.72mmol，粗物質)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(2,2,2-三氟 乙基)-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(200mg，產率56%，經歷2個步驟)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),9.06(s,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),4.95(s,2H),4.51(d,J=9.0Hz,1H),4.33(d,J=9.0Hz,1H),3.78(q,J=11.0Hz,2H),1.85(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(220nm)及100%(254nm)；MS：m/z=503.0(M+1,ESI+)。
實例28 N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將3,4-二羥基苯甲醛(10.0g，72.5mmol)、碳酸氫鈉(7.91g，94.2mmol)、KI(2.07g，14.5mmol)及MeCN(200mL)置放於配備有攪拌棒的圓底燒瓶中。燒瓶配備有回流冷凝器且緩慢溫熱至60℃。此時，添加苄基溴(8.5mL，72.5mmol)且混合物溫熱至80℃。回流隔夜之後，將混合物冷卻至室溫且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物用10% HCl水溶液(50mL)淬滅且用EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機萃取物經鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得油狀物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=6：1溶離純化，得到呈非晶形黃色固體狀之所要產物(13.3g，產率80.6%)。
在0℃，向4-(苯甲氧基)-3-羥基苯甲醛(13.3g，58.3mmol)於1,4-二噁烷/H2O(150mL，2：1)中之溶液中逐滴添加NBS(11.4g，64.2mmol)於1,4-二噁烷/H2O(50mL，2：1)中之溶液。反應混合物溫熱至室溫且攪拌3小時。接著添加EA(300mL)且有機層用水及鹽水洗滌， 經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=15：1溶離純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(14.0g，產率77.8%)。
4-(苯甲氧基)-2-溴-3-羥基苯甲醛(5.0g，16.3mmol)、K2CO3(6.75g，48.9mmol)、KI(541mg，3.26mmol)與1-溴-2-甲氧基乙烷(4.53g，32.6mmol)於DMF(25mL)中之混合物在70℃攪拌16小時。過濾反應混合物且將濾液傾注於水(50mL)中。混合物用EA(100ml*3)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=4：1溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(4.16g，產率70.0%)。
化合物4-(苯甲氧基)-2-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(3.5g，9.59mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(6.47g，28.77mmol)、Pd(dppf)2Cl2(701mg，0.96mmol)與KOAc(4.7g，47.95mmol)於1,4-二噁烷(150mL)中之混合物在氬氣下、在100℃攪拌隔夜。添加水(100mL)且混合物用EA(200mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=5：1溶離純化，得到呈淡黃色油狀之所要產物4(2.95g，產率75.0%)。
向4-(苯甲氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(3.55g，8.92mmol)於THF(30ml)中之溶液中添加NaBH4(678mg，17.84mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著向其中緩慢添加3N HCl直至pH=2。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=3：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.9g，產率68.0%)。
6-(苯甲氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(1.0g，3.18mmol)於MeOH(20mL)與EA(20mL)中之混合物 在大氣壓下使用10% Pd/C(318mg，0.318mmol)作為催化劑氫化隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=2：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(440mg，產率61.7%)。
向7-(2-甲氧基乙氧基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(240mg，1.07mmol)與K2CO3(443mg，3.21mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中添加溴丙酮(293mg，2.14mmol)。反應混合物回流3小時且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=3：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(120mg，產率40.0%)。
1-(1-羥基-7-異丙氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(120mg，0.43mmol)、NH4Cl(46mg，0.86mmol)與氨(7N於甲醇中，1ml)於MeOH(2ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(42mg，0.86mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM(50mL)且在減壓下、在室溫下移除溶劑。將殘餘物與THF混合且過濾。濃縮濾液，得到呈無色油狀之所要產物(粗物質)(200mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(133mg，0.645mmol)、DIPEA(0.25mL，1.29mmol)與HATU(245mg，0.645mmol)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且接著添加含有粗2-胺基-3-(1-羥基-7-異丙氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊-6-基氧基)-2-甲基丙腈(200mg，0.65mmol)之DMF(2ml)。反應混合物在50℃攪拌隔夜且蒸發。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(40mg，產率20%，經由兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.95(s,1H),8.90(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d, J=8.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.67(d,J=9.2Hz,1H),4.27-4.32(m,3H),3.60-3.62(m,2H),3.25(s,3H),1.84(s,3H)ppm；HPLC純度：94.15%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=495.1(M+1,ESI+)。
實例29 2-(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯
3,4-二羥基苯甲醛(10.0g，72.5mmol)、碳酸氫鈉(8.0g，94.3mmol)與KI(2.4g，14.5mmol)於MeCN(150mL)中之混合物緩慢溫熱至60℃。此時，添加苄基溴(8.6mL，72.5mmol)且混合物溫熱至80℃。回流隔夜之後，混合物接著冷卻至室溫且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物用10% HCl水溶液(50mL)淬滅且用EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得油狀物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=6：1溶離純化，得到呈非晶形黃色固體狀之所要產物(11.0g，產率：66.7%)。
在0℃，向4-(苯甲氧基)-3-羥基苯甲醛(11.0g，48.2mmol)於1,4-二噁烷及H2O(100mL，5：2)中之溶液中逐滴添加NBS(9.44g，53.0mmol)於1,4-二噁烷/H2O(30mL，5：2)中之溶液。反應混合物溫熱至室溫且攪拌3小時。接著添加EA(300mL)且有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=15：1溶離純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(11.85g，產率80%)。
4-(苯甲氧基)-2-溴-3-羥基苯甲醛(3.07g，1.0mmol)、K2CO3(3.4g，2.5mmol)與KI(330mg，0.2mmol)於DMF(60mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時，且接著添加2-溴乙基胺基甲酸第三丁酯(2.9g， 1.3mmol)且混合物溫熱至70℃隔夜。冷卻至室溫之後，過濾反應混合物且將濾液傾注入水(120mL)中，用EA(150ml*3)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=5：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(3.6g，產率：80%)。
2-(6-(苯甲氧基)-2-溴-3-甲醯基苯氧基)-乙基胺基甲酸第三丁酯(3.0g，6.7mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(4.54g，20mmol)、Pd(dppf)2Cl2(440mg，0.6mmol)與KOAc(3.28g，33.5mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之混合物中在100℃、在氬氣下攪拌隔夜。添加水(100mL)且混合物用DCM(200mL*2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=5：1溶離純化，得到呈白色固體狀之第三丁基所要產物(1.3g，產率：40.1%)。
向2-(6-(苯甲氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-3-甲醯基苯氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1.3g，2.7mmol)於四氫呋喃(30ml)中之溶液中添加NaBH4(130mg，3.42mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，且接著在0℃緩慢添加乙酸(0.2mL)。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=3：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(583mg，產率80%)。
2-(6-(苯甲氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-3-甲醯基苯氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(580mg，1.45mmol)於MeOH(20mL)中之溶液在大氣壓下使用10% Pd/C(80mg，0.145mmol)作為催化劑氫化隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=2：1溶離純化，得到所要產物。
向2-(1,6-二羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基氧基) 乙基胺基甲酸酯(360mg，1.16mmol)與K2CO3(320mg，2.32mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中添加溴丙酮(234mg，1.74mmol)。反應混合物回流3小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=3：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(280mg，產率66%)。
2-(1-羥基-6-(2-側氧基丙氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-7-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(280mg，0.77mmol)、NH4Cl(84mg，1.54mmol)與氨(7N於甲醇中，5ml)於MeOH(5ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(75mg，1.54mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM(50mL)且在減壓下、在室溫下移除溶劑。殘餘物用THF洗滌且過濾。濃縮濾液，得到呈無色油狀之所要產物(粗物質)(320mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(238mg，1.16mmol)、DIPEA(0.41mL，2.31mmol)與HATU(585mg，1.54mmol)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌20分鐘，且接著添加含有粗2-(6-(2-胺基-2-氰基丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(320mg，0.77mmol)之DMF(2ml)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之2-(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(107mg，產率：24%，經歷兩個步驟)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.11(s,1H),8.99(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.78(b,1H),4.90(s,2H),4.47(d,J=9.0Hz,1H),4.29(d,J=9.0Hz,1H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.24(q,J=6.0Hz,2H),1.85(s,3H),1.34(s,9H)ppm；HPLC純度：98.15%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=602.1(M+23,ESI+)。
實例30及31 N-(1-(7-(2-胺基乙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
N-(1-胺基-3-(7-(2-胺基乙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向2-(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.14mmol)於DCM(10ml)中之溶液中添加含有TFA(3mL)之DCM(2mL)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑且殘餘物立即藉由製備性HPLC純化，分別得到呈白色固體狀之N-(1-(7-(2-胺基乙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟-甲氧基)苯甲醯胺(11mg，產率33.3%)及N-(1-胺基-3-(7-(2-胺基乙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(12mg，產率35.0%)。實例30之分析資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.97(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,2H),4.75~3.80(m,4H),3.02(s,1H),1.81(s,3H)ppm；HPLC純度：98.76%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=480.1(M+1,ESI+)。實例31之分析資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.42-7.46(m,3H),7.13(s,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),5.28(s,1H),4.95(s,2H), 4.75~4.20(m,4H),3.82(s,1H),3.25(s,2H),1.58(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=498.2(M+1,ESI+)。
實例32 N-(2-氰基-1-(7-氰基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在-78℃向2-溴-4-氟-1-甲基苯(6.6g，35.1mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加LDA(17ml，42.1mmol)且混合物在-78℃攪拌2小時。接著添加DMF(3.1g，42.1mmol)。在室溫下攪拌0.5小時之後，反應物用水淬滅且用EA(2×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈黃色油狀之所要產物(7.0g，產率92%)。
向NaOMe溶液(40mL，3mol/l於MeOH中)中添加2-溴-6-氟-3-甲基苯甲醛(7.0g，32.4mmol)。回流16小時之後，反應物用2N HCl淬滅直至pH=2。所得混合物真空濃縮，用水洗滌且用EA(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色粉末狀之所要產物(5.0g，產率68%)。
在N2氛圍下，向2-溴-6-甲氧基-3-甲基苯甲醛(5.0g，22mmol)於HOAc(100mL)中之溶液中添加NaOAc(43.6g，44mmol)及NH2OH．HCl(3.1g，44mmol)。混合物在125℃攪拌隔夜。所得混合物接著真空濃縮且用EA(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色粉末狀之所要產物(4.4g，產率89%)。
2-溴-6-甲氧基-3-甲基苯甲腈(4.4g，19.6mmol)、NBS(10.5g， 58.9mmol)及BPO(474mg，1.96mmol)於CCl4(100mL)中之混合物在80℃、在N2下攪拌11小時。接著過濾所得混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(7.2g，產率95%)。
2-溴-3-(二溴甲基)-6-甲氧基苯甲腈(7.2g，19mmol)、NaHCO3(4.8g，57mmol)於H2O(100mL)中之混合物在100℃、在N2下攪拌隔夜。所得混合物接著用EA(2×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色粉末狀之所要產物(4.1g，產率90%)。
向2-溴-3-甲醯基-6-甲氧基苯甲腈(4.1g，17.1mmol)於MeOH(85mL)中之溶液中添加NaBH4(1.9g，51.4mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，混合物在減壓下濃縮且用EA(2×50mL)萃取。經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到所要產物(3.3g，產率80%)。
2-溴-3-(羥甲基)-6-甲氧基苯甲腈(3.3g，13.7mmol)、DHP(1.4g，16.4mmol)與PPTS(330mg)於DCM(100mL)中之溶液在N2氛圍下回流2小時。所得混合物接著用水洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之所要產物(4.2g，產率90%)。
2-溴-3-甲醯基-6-甲氧基苯甲腈(4.2g，12.9mmol)、Pin2B2(9.0g，35.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(433mg，0.53mmol)、KOAc(5.1g，53.1mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之混合物在80℃、在N2下攪拌隔夜。接著過濾所得混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到粗產物(6.4g)。
在室溫下，向6-甲氧基-3-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲腈(6.4g，12.9mmol，粗物質)於THF(120mL)中之溶液中添加3N HCl(20mL)，且混合物在室溫下攪拌14小時。所得混合物接著用EA(2×50mL)萃取。 EA層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之所要產物(1.3g)。
在-78℃向1-羥基-6-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲腈(500mg，2.6mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加BBr3(2.0g，13.2mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。接著反應物用水淬滅，用EA(2×10mL)萃取，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到所要產物(31mg)。
在0℃向1,6-二羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲腈(31mg，0.18mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加NaH(70.8mg，1.77mmol)且混合物在0℃攪拌20分鐘。接著在0℃逐滴添加氯丙酮(149mg，1.77mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，反應物用水淬滅，用EA(2×10mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈油狀之所要產物(13mg)。其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
向NH4Cl(5.5mg，0.10mmol)與NaCN(4.1mg，0.08mmol)於NH3．H2O(0.5mL)中之溶液中添加1-羥基-6-(2-側氧基丙氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲腈(13mg，0.06mmol)於MeOH(0.5mL)中之溶液且混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加MeCN(100mL)。攪拌隔夜且蒸發。溶於THF中且過濾。在減壓下蒸發濾液，得到呈黃色油狀之所要產物(粗物質)(10mg)，不經進一步純化即直接用於下一步驟。
向4-(三氟甲氧基)苯甲酸(8mg，0.04mmol)與HATU(17.7mg，0.05mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIPEA(0.02mL，0.12mmol)。攪拌0.5小時之後，添加6-(2-胺基-2-氰基丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲腈(10mg，0.04mmol)且混合物攪拌隔夜。接著反應物用水淬滅，用EA萃取，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基- 1-((7-氰基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(3.8mg，產率22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.45(s,1H),9.14(s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.67(d,J=9.2Hz,1H),4.53(d,J=9.2Hz,1H),1.87(s,3H)ppm。HPLC純度：97.5%(220nm)及95.7%(254nm)；MS：m/z=446.0(M+1,ESI+)。
實例33 N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-苯氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(30.4g，0.2mol)、1,4-二噁烷(250ml)與水(100ml)混合，且在0℃歷經30分鐘添加N-溴丁二醯亞胺(37.38g，0.21mol)。2小時之後，添加水(400ml)，且藉由過濾收集沈澱晶體。晶體用水(1000ml)洗滌，得到呈白色固體狀之所要產物(38.5g，產率83%)。
將2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(4.62g，20mmol)溶於DMSO(50mL)中。向溶液中添加氫氧化鉀(1.23g，22mmol)及1-氟-4-硝基苯(4.23g，30mmol)。反應混合物在130℃攪拌3小時。當粗物質傾注入水(100mL)中，發生沈澱。過濾固體，用水洗滌且在真空下乾燥隔夜，得到呈淺褐色固體狀之所要產物(5.96g，產率84.9%)。
在20℃向80%乙醇(200mL)與THF(200mL)之混合溶劑中添加2-溴-4-甲氧基-3-(4-硝基苯氧基)苯甲醛(7g，19.95mmol)及濃鹽酸(20ml)，同時攪拌30分鐘。接著向混合物中添加鐵粉(8.93g，160 mmol)。在20℃攪拌隔夜。濾去不溶物質且濃縮濾液。殘餘物與0.5N NaOH混合且發生沈澱。過濾固體且用THF溶解。過濾以進一步移除不溶物質。有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到所要產物(粗物質)，其不經進一步純化即用於下一個反應。
在0℃，向3-(4-胺基苯氧基)-2-溴-4-甲氧基苯甲醛(6.42g，19.95mmol，粗產物)於H3PO2(50%，100mL)中之溶液中添加NaNO2(1.65g，23.9mmol)於水(10mL)中之溶液。混合物在0℃攪拌2小時且接著在0℃添加氨以將pH值調節至9。過濾所得混合物且濾餅用THF溶解。有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且使用PE：EA=5：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(1.24g，產率：20.4%，經歷2個步驟)。
在-15℃，向2-溴-4-甲氧基-3-苯氧基苯甲醛(650mg，3.13mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加BBr3(2.35mL，9.39mmol，4N於DCM中)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。溶液傾注入冰水中，且用EA(100mL*2)萃取。合併之有機萃取物用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(650mg，產率71.1%)。
向2-溴-4-羥基-3-苯氧基苯甲醛(650mg，2.23mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加(氯甲氧基)乙烷(631mg，6.68mmol)，隨後添加DIPEA(1.44g，11.13mmol)。反應混合物在室溫下攪拌14小時。添加水(100mL)且混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=5：1溶離純化，得到呈黃色油狀之所要產物2(597mg，產率76.3%)。
向2-溴-4-(乙氧基甲氧基)-3-苯氧基苯甲醛(454mg，1.29mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(1.17g， 5.17mmol)與KOAc(1.27g，12.9mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf)2(142mg，0.19mmol)。反應混合物在氬氣氛圍下、在60℃攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=5：1溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(粗)(495mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
向2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-4-(乙氧基甲氧基)-3-苯氧基-苯甲醛(495mg，1.29mmol，粗物質)於THF(30mL)中之溶液中添加NaBH4(133mg，3.49mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，且接著向其中緩慢添加3N HCl直至pH=1。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=5：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(184mg，產率：58.9%，經歷2個步驟)。
向7-苯氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(100mg，0.413mmol)與K2CO3(171mg，1.24mmol)於丙酮(30ml)中之溶液中添加溴丙酮(113mg，0.826mmol)。反應混合物回流3小時。過濾且蒸發濾液，得到呈白色固體狀之所要產物(粗)(35mg，產率28.4%)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
1-(1-羥基-7-苯氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(58mg，0.19mmol)、NH4Cl(21mg，0.39mmol)與氨(7N於甲醇中，1mL)於MeOH(2mL)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(24mg，0.49mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加DCM(50mL)且在減壓下移除溶劑。將殘餘物與THF混合且過濾。蒸發THF濾液，得到所要產物(粗)(63mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(40mg，0.19mmol)、HATU(145mg，0.39mmol)與DIPEA(50mg，0.39mmol)於DMF(2mL)中之溶液在室 溫下攪拌30分鐘，接著添加2-胺基-3-(1-羥基-7-苯氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(63mg，粗物質，0.19mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(4.6mg，產率4.6%，經由兩個步驟)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.86(s,1H),8.77(s,1H),7.87(d,J=9.0Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,2H),6.89(t,J=7.5Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,2H),4.95(s,2H),4.45(d,J=9.5Hz,1H),4.19(d,J=9.5Hz,1H),1.45(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=513.1(M+1,ESI+)。
實例34及35 N-(1-(4-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
N-(1-胺基-3-(4-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-4-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.091mmol)於DCM(2.5ml)中之溶液中逐滴添加含有TFA(0.5mL)之DCM(0.5mL)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下移 除溶劑且殘餘物立即藉由製備性HPLC純化，分別得到呈白色固體狀之N-(1-(4-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟-甲氧基)苯甲醯胺(12.5mg)及N-(1-胺基-3-(4-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(6.3mg)。第一產物之分析資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(s,1H),9.06(s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.16(m,2H),4.96(s,2H),4.53(d,J=9.2Hz,1H),4.26(d,J=9.2Hz,1H),3.65(s,2H),1.83(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=450.0(M+1,ESI+)。第二產物之分析資料：1H NMR(400MHz,CD3OD-d6)δ 7.92(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=2Hz,1H),6.80(s,1H),4.84(s,2H),4.60(d,J=9.2Hz,1H),4.43(d,J=9.6Hz,1H),3.86(s,2H),1.74(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=468.1(M+1,ESI+)。
實例36 (S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-苯基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃，在有力攪拌下，分多份向間苯二酚(11.0g，0.10mol)與I2(25.4g，0.01mmol)於H2O(100mL)中之溶液中緩慢添加NaHCO3(9.24g，0.11mol)(強烈逸出CO2)。溫熱至室溫之後，混合物攪拌10分鐘。混合物用EA(3×500mL)萃取，且將有機層乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE：EA=20：1，v：v)純化，得到呈白色固體 狀之所要產物(20g，85%產率)。
在0℃向DMF(330mL)中逐滴添加POCl3(166mL)。混合物在室溫下攪拌1.5小時。逐滴添加2-碘苯-1,3-二醇(43.0g，182mmol)於DMF(170mL)中之溶液，保持溫度低於30℃。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾注入冰水(200mL)中，用NaHCO3調節至pH 2至3，且用EA(3 x 1L)萃取。將有機物乾燥且濃縮，得到殘餘物(51.0g)，其不經純化即用於下一步驟。
在0℃向2,4-二羥基-3-碘-苯甲醛(67.0g)於DCM(500mL)中之溶液中添加DIPEA(167g，1.29mol)。在0℃逐滴添加MOMCl(61.0g，745mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，添加H2O(800mL)，用6N HCl中和直至pH=7，且用DCM(3x800mL)萃取。將有機物乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE：EA=10：1，v：v)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(19.6g，30%產率，經歷兩個步驟)。
在N2下，向3-碘-2,4-雙甲氧基甲氧基-苯甲醛(10.0g，28.4mmol)、苯基酸(11.9g，113.6mmol)與K3PO4(36.1g，170.4mmol)於甲苯(500mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(11.6g，14.2mmol)。所得混合物回流隔夜，傾注入冰水(200mL)中且用EtOAc(2×100mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE：EA=50：1，v：v)純化，得到呈紅色油狀之所要產物(7.50g，88%產率)。
在0℃，向2,6-雙(甲氧基甲氧基)聯苯-3-甲醛(7.00g，23.2mmol)於MeOH(150mL)中之攪拌溶液逐滴添加6N HCl(20mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發。將殘餘物溶於EA(300mL)中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE：EA=1：1)純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(5.00g，產率100%)。
向2,6-二羥基-聯苯-3-甲醛(2.50g，11.6mmol)於無水丙酮(100 mL)中之攪拌溶液中添加苄基溴(2.18g，12.8mmol)及碳酸鉀(2.08g，15.1mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，且過濾。移除丙酮且粗產物藉由矽膠層析(EA：PE=50：1，v：v)純化，得到呈白色固體狀之所要產物6(1.70g，50%產率)。
在0℃向6-苯甲氧基-2-羥基-聯苯-3-甲醛(1.50g，4.93mmol)於DCM(10mL)與吡啶(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Tf2O(2mL)。且反應物在0℃攪拌1小時。添加另一份Tf2O(2mL)且反應物在0℃攪拌2小時。蒸發且殘餘物藉由矽膠層析法(PE：EA=40：1至5：1，v：v)直接純化，得到呈黃色油狀之所要產物(900mg)。
三氟甲烷磺酸6-(苯甲氧基)-3-甲醯基聯苯-2-基酯(900mg，2.06mmol)、Pin2B2(1.08mg，4.13mmol)與KOAc(550mg，5.52mmol)於THF(30mL)中之混合物用N2除氣30分鐘，且接著添加Pd(dppf)2Cl2(375mg，0.46mmol)。混合物加熱至60℃隔夜。冷卻反應物且濾去固體。移除溶劑，得到殘餘物，藉由急驟管柱純化，得到所要產物(230mg，27%產率)。
在0℃向6-苯甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)-聯苯-3-甲醛(23mg，0.55mmol)於MeOH(7mL)中之溶液中添加NaBH4(42.0g，1.11mol)。混合物在室溫下攪拌1小時。且接著，移除溶劑且在0℃逐滴添加3N HCl(3mL)及THF(1mL)。反應物溫熱至室溫且攪拌3小時。混合物用EA(30mL)稀釋，用水洗滌直至pH=6，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由製備性TLC(PE：EA=3：1，v：v)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(150mg，86%產率)。
向6-(苯甲氧基)-7-苯基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(150mg，0.47mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加Pd/C(100mg，10mol%)且反應混合物用H2除氣。在室溫下攪拌隔夜。LCMS指示起始物質已消耗。過濾且濃縮，得到所要產物(95mg，89%產率)。
向7-苯基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(95.0mg，0.42mmol)與K2CO3(87.0mg，0.63mmol)於丙酮(20mL)中之攪拌溶液中緩慢添加1-溴-2-丙酮(98.0mg，0.71mmol)，且接著在室溫下攪拌隔夜。濾去固體且濃縮濾液，得到黃色固體(100mg，85%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
在-30℃，使NH3在1-(1-羥基-7-苯基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(100mg，0.35mmol)於MeOH(13.0mL)中之溶液中鼓泡1小時。在0℃將溶液添加至KCN(46mg，0.71mmol)、NH4Cl(79.0mg，1.51mmol)與NH3．H2O(13mL)之混合物中。混合物接著在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮溶液。殘餘物用EA(150mL)稀釋。有機層用Na2SO4乾燥且移除溶劑，得到所要產物(109mg，定量產量)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
向4-三氟甲氧基苯甲酸(120mg，0.58mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加HATU(294mg，0.78mmol)及DIEA(151mg，1.17mmol)，且混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加2-胺基-3-(1-羥基-7-苯基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-丙腈(120mg，0.39mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-苯基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(70mg，36%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.83(s,1H),8.58(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.42(d,J=8Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.24(m,4H),4.97(s,2H),4.46(d,J=9.2Hz,1H),4.22(d,J=9.6Hz,1H),1.59(s,3H)ppm。HPLC純度：99%(220nm)及98%(254nm)；MS：m/z=497.2(M+1,ESI+)。
實例1中所述之層析移動相條件修改為CO2/MeOH/Et2NH= 70/30/0.2以分離外消旋混合物，得到峰2，其為對掌性對映異構體(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-苯基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.84(s,1H),8.58(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.43(d,J=8Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.25(m,4H),4.97(s,2H),4.46(d,J=9.2Hz,1H),4.22(d,J=9.6Hz,1H),1.59(s,3H)ppm。HPLC純度：98.4%(220nm)及98.6%(254nm)；對掌性HPLC純度99.6%；MS：m/z=497.2(M+1,ESI+)。
實例37 N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下，在N2下，向2-溴苯-1,3-二醇(114g，0.6mol)與PPTS(7.53g，30mmol)於DCM(300mL)中之溶液添加DHP(48g，0.57mol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加水且混合物用DCM萃取兩次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EtOAc=10：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(64g，產率38.7%)。
在室溫下，在N2下，向2-溴-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)苯酚(50g，183mmol)與K2CO3(51g，367mmol)於丙酮(400mL)中之溶液中添加氯丙酮(33.8g，367mmol)。反應混合物回流3小時。過濾混合物且濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EtOAc=10：1溶離純化，得到呈呈無色油狀之所要產物(52g，產率86%)。
在-78℃向1-(2-溴-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)苯氧基)丙-2-酮(40g，122mmol)與NH4Cl(9.6g，179mmol)於NH3/MeOH中之溶液添加 NaCN(9g，184mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加水且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水及水洗滌，經Na2SO4乾燥且接著濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EtOAc=1：1溶離純化，得到呈無色油狀之所要產物(40g，產率87%)。
在室溫下向4-(三氟甲氧基)苯甲酸(23.2g，113mmol)、HATU(42.8g，113mmol)及DIEA(43.6g，339mmol)於DMF(500mL)中之溶液中添加2-胺基-3-(2-溴-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)苯氧基)-2-甲基丙腈(40g，113mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加水且混合物用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水及水洗滌，經Na2SO4乾燥且接著濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EtOAc=3：1溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(38g，產率64%)。
向N-(1-(2-溴-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)苯氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.3g，0.55mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加烯丙基三丁基錫(1.18g，3.86mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(5mol%)。混合物在100℃攪拌隔夜且接著冷卻至室溫。向混合物中添加水，且混合物用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層濃縮且殘餘物藉由二氧化矽層析純化，得到呈黃色油狀之所要產物(0.15g，產率55%)。
向N-(1-(2-烯丙基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)苯氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.15g，0.29mmol)於95% EtOH(20mL)中之溶液中添加PPTS(10mg)。混合物回流2小時。蒸發溶劑，得到所要產物(粗)(0.12g，產率96%)，其直接用於下一步驟。
N-(2-氰基-1-(3-羥基-2-丙基苯氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.12g，0.29mmol)與Pd/C(20mg，10%純)於MeOH(15mL)中在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌40分鐘。過濾混合物且蒸發濾液，得到 所要產物(粗)(0.1g，產率83%)，其直接用於下一步驟。
N-(2-氰基-1-(3-羥基-2-丙基苯氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(1.3g，3mmol)、MgCl2(1.17g，12mmol)、三聚甲醛(1.62g，18mmol)與TEA(2.42g，24mmol)於乙腈(50ml)中之混合物回流維持2小時。蒸發溶劑。向殘餘物中添加水，且混合物用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層濃縮且殘餘物藉由二氧化矽層析純化，得到所要產物(1g，產率72%)。
在0℃向N-(2-氰基-1-(4-甲醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(1.7g，7.78mmol)與TEA(1.52g，15.1mmol)於DCM(50mL)中之混合物中添加Tf2O(2.16g，7.56mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時。添加水且混合物用DCM萃取兩次。將合併之有機層濃縮且殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到所要產物(450mg，產率20%)。
在室溫下，向三氟甲烷磺酸3-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-6-甲醯基-2-丙基苯基酯(50mg)於THF(0.5mL)中之攪拌溶液中添加Pin2B2(17.1mg，0.17mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2.5mg)及AcOK(14mg，0.36mmol)。混合物在80℃、在N2下攪拌18小時。過濾反應混合物且蒸發，得到所要產物(粗)(50mg，產率100%)。操作且合併九次並列反應，直接用於下一步驟。
將含有N-(2-氰基-1-(4-甲醯基-2-丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(400mg，0.71mmol)之MeOH(20mL)冷卻至0℃，且向混合物中添加NaBH4(81mg，2.1mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘。LCMS顯示SM消耗且主峰為所要產物。添加水，且用1N HCl將溶液調節至pH=4。水層用DCM萃取且粗產物藉由製備性TLC純化，得到N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(指定為實例37a)(109mg，產率33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 0.83(t,J=7.3Hz,3H),1.47-1.60(m,2H),1.85(s,3H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),4.25(d,J=8.8Hz,1H),4.47(d,J=9.0Hz,1H),4.90(s,2H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),8.90(s,1H),9.06(s,1H)ppm；HPLC純度：98.4%(220nm)及95.7%(254nm)。MS：m/z=463(M+1,ESI+)。
實例38 (S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃向2-(三氟甲氧基)苯酚(9.0g，50.56mmol)於TFA(150mL)中之溶液中添加HMTA(14.2g，101.1mmol)。反應混合物在70℃攪拌隔夜。添加EA(350ml)且混合物用水(100mL*3)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用PE：EA=5：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(4.56g，產率43%)。
向4-羥基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(3.64g，17.7mmol)與DIPEA(9.8mL，53mmol)於DCM(150mL)中之溶液中添加(氯甲氧基)乙烷(2.5mL，26.5mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水(150mL)且混合物用DCM(150mL*2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用PE：EA=10：1作為溶離劑的矽膠管柱層析加以純化，得到呈無色油狀之所要產物(3.8g，產率82%)。
在經N2吹洗之乾燥燒瓶中，將N 1 ,N 1 ,N 2 -三甲基乙烷-1,2-二胺(1.7 mL，13.3mmol)溶於無水THF(150mL)中且在0℃逐滴添加n-BuLi(2.5M，5.3mL)於己烷中之溶液。在室溫下攪拌15分鐘之後，將混合物冷卻至-20℃，且緩慢添加4-(乙氧基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(3.2g，12.1mmol)於無水THF(30mL)中之溶液。混合物在-20℃攪拌3小時，且接著冷卻至-40℃。添加B(OMe)3溶液(6mL，54.5mmol)。5分鐘之後，移除冷卻浴且將混合物溫熱至室溫且在室溫下攪拌16小時。添加飽和NH4Cl水溶液(30mL)、隨後添加飽和Na2S2O3水溶液(10mL)之後，用EtOAc(100mL*2)萃取溶液。藉由凍乾移除水且用THF(120mL)洗滌殘餘物。蒸發THF，得到呈無色油狀之所要產物(粗)(1.5g)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
向3-(乙氧基甲氧基)-6-甲醯基-2-(三氟甲氧基)苯基酸(1.5g，粗物質)於THF(100mL)中之溶液中添加NaBH4(300mg)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，且接著添加6N HCl直至pH=3。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加HCl(4N於二噁烷中，30mL)且混合物在室溫下連續攪拌2小時。移除溶劑且殘餘物藉由Combiflash純化，得到呈白色固體狀之所要產物(350mg，產率：12.4%，經歷2個步驟)。
向7-(三氟甲氧基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(200mg，0.85mmol)與K2CO3(354mg，2.56mmol)於丙酮(30mL)中之溶液中添加溴丙酮(108μg，1.28mmol)。反應混合物回流3小時。藉由過濾移除固體且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(134mg，產率54%)。
1-(1-羥基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(134mg，0.46mmol)、NH4Cl(74mg，1.39mmol)與氨(7N於甲醇中，2ml)於MeOH(5ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(45mg，0.92mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加DCM(50mL)且在減壓下、在室溫下移除溶劑。將殘餘物 與THF混合且過濾。濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之所要粗產物(150mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(143mg，0.69mmol)、DIPEA(254μL，1.38mmol)及HATU(350mg，0.92mmol)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加2-胺基-3-(1-羥基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(150mg，粗物質)於DMF(1mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基氧基)-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(指定為實例38a)(160mg，產率69%，經由2個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.22(s,1H),9.06(s,1H),7.99(dd,J=7.2Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.59(d,J=9.2Hz,1H),4.37(d,J=9.2Hz,1H),1.83(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=505.1(M+1,ESI+)。
依循實例1中所述之程序，分離外消旋混合物，收集峰1，得到呈白色固體狀之對掌性對映異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.23(s,1H),9.06(s,1H),7.99(d,J=7.2Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.59(d,J=9.2Hz,1H),4.37(d,J=9.2Hz,1H),1.84(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；對掌性HPLC純度：98.7%(230nm)；MS：m/z=505(M+1,ESI+)。
實例39 N-(2-氰基-1-(1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0-10℃向DMF(233mL)中緩慢添加POCl3(115mL，1.23mol)。經歷1小時向所得混合物中添加含有5-甲基間苯二酚(50.0g，0.40mol)之DMF(116mL)。所得混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。冷卻至-10℃且在-10至0℃緩慢添加冰/水(166mL)。用30% NaOH溶液(116g，0.87mol)將pH值調節至10。混合物加熱至100℃且攪拌45分鐘。接著將混合物冷卻至0℃且藉由濃HCl酸化至pH=1-2。混合物在室溫下攪拌1小時，過濾，用水洗滌且乾燥，得到呈固體狀之所要產物(46.1g，75%產率)。
在室溫下，向2,4-二羥基-6-甲基苯甲醛(6.37g，37.9mmol)於DCM(150mL)中之混合物中添加3,4-二氫-2H-哌喃(DHP，4.78g，56.8mmol)及對甲苯磺酸吡錠(PPTS，1.90g，7.58mmol)。所得混合物在室溫下攪拌18小時，且接著藉由在0℃添加飽和NaHCO3來淬滅。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由使用矽膠(EtOAc/己烷=1/3，v/v)的管柱層析法純化，得到純產物(8.78g，98%產率)。
在-10至0℃，向2-羥基-6-甲基-4-(四氫-哌喃-2-基氧基)苯甲醛(8.70g，36.8mmol)及吡啶(14.6g，184mmol)於DCM(40mL)中之溶液中緩慢添加Tf2O(15.6g，55.2mol)。混合物在0℃攪拌3小時。用冷鹽水稀釋且用含有50% EtOAc之己烷萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由使用矽膠(EtOAc/己烷=1/4，v/v)的管柱層析法純化，得到純產物(9.48g，69%產率)。
向Pin2B2(9.72g，38.3mmol)於1,4-二噁烷(95mL)中之溶液中添加KOAc(7.52g，76.6mmol)。用N2除氣10分鐘之後，向反應混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.87g，2.55mmol)及三氟甲烷磺酸2-甲醯基-3-甲 基-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)苯基酯(9.40g，25.5mmol)。混合物在80℃攪拌1小時，用冰水淬滅且用50% EtOAc/己烷萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由使用矽膠(EtOAc/己烷=1/4，v/v)的管柱層析法純化，得到純產物(4.50g，51%產率)。
在0℃，向2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(5.00g，14.4mmol)於MeOH(50mL)中之攪拌溶液中分多份添加NaBH4(1.36g，36.0mmol)。混合物在0℃攪拌3小時。向反應溶液中添加6N HCl(50mL)且在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備性TLC純化，得到呈白色固體狀之純產物(1.25g，53%產率)。
在室溫下，向4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(110mg，0.55mmol)於丙酮(10mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(383mg，2.77mmol)及溴丙酮(228mg，1.66mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應溶液中添加6N HCl(10mL)，且在室溫下攪拌10分鐘。混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備性TLC純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(75mg，51%產率)。
在-30℃至0℃，使NH3在1-(1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(75.0mg，0.34mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中鼓泡1小時。接著將溶液添加至KCN(58.0mg，0.89mmol)與NH4Cl(85.0mg，1.59mmol)於28% NH3．H2O(10mL)中之混合溶液中。將混合物密封且在室溫下攪拌18小時。將反應溶液分配於EtOAc(25mL)與鹽水(25mL)之間。水層用EtOAc(25mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，得到呈黃色固體狀之粗產物(84.0mg，定量產量)。
在室溫下，在N2下，向2-胺基-3-(1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(84.0mg，0.34mmol)與4-三氟甲氧基苯甲酸(105mg，0.51mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(259mg，0.68mmol)及DIPEA(132mg，1.02mmol)。反應混合物在30-35℃攪拌隔夜。反應混合物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(60.0mg，40%產率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.09(s,1H),9.04(s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),6.96(d,J=2.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.51(d,J=8.8Hz,1H),4.26(d,J=9.2Hz,1H),2.19(s,3H),1.82(s,3 H)ppm；HPLC純度：92.6%(220nm)及94.9%(254nm)；MS：m/z=435.1(M+1,ESI+)。
實例40及41 N-(1-(4-(胺基甲基)-7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
N-(1-胺基-3-(4-(胺基甲基)-7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向(7-氯-6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)-丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-4-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.137mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液中逐滴添加TFA(0.5mL)於DCM(0.5mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在 減壓下移除溶劑且殘餘物立即藉由製備性HPLC純化，分別得到呈白色固體狀之N-(1-(4-(胺基-甲基)-7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(28.4mg)及N-(1-胺基-3-(4-(胺基甲基)-7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(12.3mg)。第一產物之分析資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(s,1H),9.07(s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.36(s,1H),4.95(s,2H),4.59(d,J=8.8Hz,1H),4.38(d,J=9.2Hz,1H),3.63(s,2H),1.87(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=484.0(M+1,ESI+)。第二產物之分析資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.98(s,1H),8.46(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.28(s,1H),7.16(s,1H),4.91(s,2H),4.69(d,J=9.6Hz,1H),4.39(d,J=9.6Hz,1H),3.60(s,2H),1.62(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=502.1(M+1,ESI+)。
實例42 N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下，在N2下，向4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(140mg，0.85mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加NCS(143mg，1.07mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性TLC(EtOAc/石油醚=1/5，v/v)純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(100mg，60%產率)。
在15℃，在N2下，向1-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(100mg，0.51mmol)及K2CO3(112mg，0.82mmol)於丙酮(50mL)中之溶液中逐滴添加溴丙酮(117mg，0.87mmol)。混合物在15℃攪拌隔夜且接著分配於EtOAc(30mL)與水(30mL)之間。水層用EtOAc(30mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，得到呈白色固體狀之所要產物1(126mg，49%產率)。
在-30℃至0℃，使NH3在1-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(60.0mg，0.24mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中鼓泡1小時。隨後，將溶液添加至KCN(46.0mg，0.72mmol)與NH4Cl(64.0mg，1.20mmol)於28% NH3．H2O(3.5mL)中之混合物中。將混合物密封且在室溫下攪拌18小時。將反應溶液分配於EtOAc(30mL)與鹽水(25mL)之間。水層用EtOAc(30mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，得到呈白色固體狀之所要產物2(66.0mg，定量產量)。
在室溫下，在N2下，向2-胺基-3-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并-[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(60.0mg，0.21mmol)與4-三氟甲氧基苯甲酸(57mg，0.28mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(105mg，0.28mmol)及DIPEA(83.0mg，0.64mmol)。反應混合物在30-35℃攪拌隔夜。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(30mg，30%產率)。
實例43 N-(2-氰基-1-(7-(呋喃-2-基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在N2下，向3-碘-2,4-雙(甲氧基甲氧基)苯甲醛(2.00g，5.68mmol)、呋喃-2-基酸(2.50g，22.7mmol)及K3PO4(7.00g，34.0mmol)於甲苯(40mL)及H2O(9.5mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(500mg)。所得混合物回流隔夜。將混合物傾注入冰水(200mL)中，且用EtOAc(2×100mL)萃取。萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=10/1，v/v)純化，得到呈黃色油狀之所要產物(900mg，54%產率)。
在0℃向3-呋喃-2-基-2,4-雙(甲氧基甲氧基)苯甲醛(6.50g，22.3mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中逐滴添加3N HCl(45mL)。混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用EA(300mL)稀釋。萃取物用水洗滌直至pH=6，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由使用矽膠的管柱層析法(PE/EA=100/1，v/v)純化，得到呈黃色油狀之所要產物(2.00g，36%產率)。
在0℃向3-呋喃-2-基-2-羥基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(600mg，2.42mmol)與吡啶(0.60g，7.26mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Tf2O(1.02g，3.63mmol)。在0℃攪拌1小時，蒸發且藉由使用矽膠的管柱層析法(PE/EA=40/1至5/1，v/v)純化，得到呈黃色油狀之所要產物(700mg)。
三氟甲烷磺酸6-甲醯基-2-(呋喃-2-基)-3-(甲氧基甲氧基)苯基酯(700mg，1.84mmol)、Pin2B2(940mg，3.68mmol)與KOAc(550mg，5.52mmol)於THF(30mL)中之混合物藉由N2除氣30分鐘，且接著添加Pd(dppf)Cl2(50mg)。混合物在70℃攪拌36小時。冷卻反應物且濾去固體。移除溶劑，得到殘餘物，藉由使用矽膠的管柱層析法(PE/EA=20/1，v/v)純化，得到所要產物(400mg，45%產率)。
在0℃，向3-呋喃-2-基-4-(甲氧基甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛(200mg，0.56mmol)於EtOH(7mL)中之溶液中添加NaBH4(55.0mg，1.45mmol)。混合物在室溫下攪拌50分鐘且蒸發。在0℃逐滴添加3N HCl(3mL)及THF(1mL)。反應物溫熱至室溫且在室溫下攪拌3小時。混合物用EA(30mL)稀釋且用水洗滌直至pH=6。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由製備性TLC(PE/EA=3/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之所要產物7(30mg，24%產率)。
向7-(呋喃-2-基)苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(58.0mg，0.28mmol)與K2CO3(77.0mg，0.55mmol)於丙酮(10mL)中之攪拌溶液中緩慢添加1-溴丙-2-酮(65.0mg，0.47mmol)，且在室溫下攪拌16小時。濾去固體且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之所要產物(70.0mg，96%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
在0℃，使NH3在1-(7-呋喃-2-基-1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(70.0mg，0.26mmol)於MeOH(13mL)中之溶液中鼓泡1小時。在0℃將上述溶液添加至KCN(105mg，1.54mmol)、NH4Cl(125mg，2.30mmol)與NH3．H2O(5mL)之混合物中。在25℃攪拌隔夜且蒸發。殘餘物用EA(150mL)稀釋。有機層經Na2SO4乾燥且移除溶劑。殘餘物藉由製備性TLC純化，得到所要產物(73.0mg，94%產率)。
向4-三氟甲氧基苯甲酸(66.0mg，0.32mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加HATU(122mg，0.32mmol)及DIPEA(70.0mg，0.49mmol)，且混合物在35℃攪拌1小時，隨後添加2-胺基-3-(7-(呋喃-2-基)-1-羥基-1,3-二氫苯并-[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(73.0mg，0.25mmol)。混合物在35℃攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(7-(呋喃- 2-基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(25.5mg，21%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.08(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.75(m,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.34(m,2H),6.95(d,J=3.3Hz,1H),6.54(m,1H),4.96(s,2H),4.58(d,J=9.3Hz,1H),4.39(d,J=9.3Hz,1H),1.81(s,3H)ppm；HPLC純度：98.5%(220nm)及99.2%(254nm)；MS：m/z=487.1(M+1,ESI+)。
實例44 N-(1-(7-乙醯胺基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在-30℃，向苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(6g，0.03mol)於DMF(20mL)及DCM(600mL)中之溶液中添加HNO3(9mL，2.3M於DCM中)。在0℃攪拌2小時之後，將混合物冷卻至-30℃，且添加HNO3(9mL，2.3M於DCM中)。接著所得混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到所要產物(2.1g)及呈黃色固體狀之5-硝基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(1.1g)。
在氮氣下，向7-硝基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(4.0g，20.5mmol)於EtOAc(400mL)中之溶液中添加Pd/C(400mg)。混合物在H2氛圍下攪拌隔夜且過濾。在減壓下蒸發濾液，得到所要產物(3.0g，產率88.7%)。
向7-胺基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(2.4g，24.2mmol)於THF中之溶液中添加含有乙酸酐(2.0g，12.1mmol)之THF且混合物攪拌隔夜。添加水(100mL)。混合物用EA萃取，經Na2SO4乾 燥且濃縮，得到呈固體狀之所要產物(2.0g，產率80%)。
向N-(1,6-二羥基-1,3-二氫苯并-[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)乙醯胺(1.8g，8.7mmol)與Cs2CO3(8.4g，26.0mmol)於MeCN(200mL)中之懸浮液中添加1-氯丙-2-酮(1.22g，13.0mmol)。混合物在60℃加熱隔夜，冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且與EA/PE混合。過濾之後的固體直接用於下一步驟(1.6g，產率70.0%)。
向NaCN(223.5mg，4.56mmol)與25% NH3水溶液(4.0mL)於H2O(2.0mL)中之攪拌溶液中添加NH4Cl(244mg，4.56mmol)，隨後添加粗N-(1-羥基-6-(2-側氧基丙氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)乙醯胺(800mg，3.04mmol)。攪拌混合物隔夜。所得混合物用MeCN稀釋，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發，得到粗產物。其不經進一步純化即用於下一步驟(600mg，產率45.0%)。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(356.4mg，1.73mmol)、HATU(988mg，2.6mmol)與DIPEA(670.8mg，5.2mmol)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且接著添加N-(6-(2-胺基-2-氰基丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)-乙醯胺(500mg，1.73mmol)。反應物攪拌隔夜，添加水，用EA萃取，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備性HPLC純化兩次，得到呈白色固體狀之所要產物N-(1-((7-乙醯胺基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(8mg，產率1.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)：δ ppm 9.28(s,1H),8.83(s,1H),8.55(s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),4.90(s,2 H),4.40(d,J=9.2Hz,1H),4.34(d,J=9.2Hz,1H),1.91(s,3H),1.81(s,3H)ppm；HPLC純度：90.3%(220nm)及96.2%(254nm)；MS：m/z=478.0(M+1,ESI+)。
實例45 N-(2-氰基-1-(7-(二甲基胺基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向7-胺基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(500mg，3mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(1.66g，12mmol)及MeI(1.70mg，12mmol)。混合物在Ar氛圍下攪拌隔夜，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(450mg，74%)。
向7-(二甲基胺基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(300mg，1.55mmol)與氯丙酮(392.7mg，4.66mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加K2CO3(643mg，4.66mmol)。混合物在50℃、在Ar氛圍下加熱隔夜，冷卻至室溫，用EA萃取，乾燥且蒸發。藉由製備性HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所要產物(35mg，產率9.1%)。
向NaCN(10mg，0.21mmol)與25% NH3水(0.5mL)於MeOH(0.5mL)中之攪拌溶液中添加NH4Cl(13mg，0.25mmol)及1-((7-(二甲基胺基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-酮(35mg，0.14mmol，純)。混合物攪拌隔夜且在室溫下、在減壓下蒸發。殘餘物用MeCN稀釋，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發，得到粗產物。其直接用於下一步驟(37mg)。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(32mg，0.15mmol)、HATU(73mg，0.19mmol)、DIPEA(50mg，0.38mmol)於DMF(1mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2-胺基-3-((7-(二甲基胺基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-甲基丙腈(37mg，0.13mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，反應物用水淬滅，用EA萃取，經 Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-((7-(二甲基胺基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(9mg，13.8%產率，經歷兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.04(s,1H),8.83(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),4.86(s,2H),4.44(d,J=9.2Hz,1H),4.24(d,J=9.2Hz,1H),2.88(s,6H),1.85(s,3H)ppm；HPLC純度：96.2%(220nm)及95%(254nm)；MS：m/z=464.1(M+1,ESI+)。
實例46 (6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)甲基胺基甲酸第三丁酯
6-(苯甲氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲腈可依循先前針對製備實例32中之1-羥基-6-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲腈所述的程序合成。6-(苯甲氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲腈(100mg，0.38mmol)於MeOH(15mL)中之溶液在65℃使用阮尼鎳(Rany Ni)(200mg)作為催化劑氫化3小時。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之所要產物(粗)(100mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
向7-(胺基甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(100mg，粗)及Et3N(164μL，1.14mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加(Boc)2O(174μL，0.76mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑之後，殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要 產物(50mg，產率48%，經歷兩個步驟)。
向(1,6-二羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.29mmol)及K2CO3(118mg，0.86mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中添加溴丙酮(48μL，0.57mmol)。反應混合物回流3小時。藉由過濾移除固體且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(53mg，產率55%)。
(1-羥基-6-(2-側氧基丙氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(53mg，0.16mmol)、NH4Cl(25mg，0.47mmol)與氨(7N於甲醇中，2ml)於MeOH(3ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(15mg，0.32mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加DCM(50mL)且在減壓下、在室溫下移除溶劑。殘餘物用THF洗滌且過濾。濃縮濾液，得到呈無色油狀之所要產物(粗物質)(70mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(49mg，0.24mmol)、DIPEA(87μL，0.47mmol)與HATU(120mg，0.32mmol)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加含有(6-(2-胺基-2-氰基丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(70mg，粗物質)之DMF(2ml)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(35mg，產率40%，經歷兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.23(s,1H),9.06(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.78(br s,1H),4.93(s,2H),4.32-4.49(m,4H),1.86(s,3H),1.31(s,9H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=572.1(M+23,ESI+)。
實例47及48 N-(1-(7-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
N-(1-胺基-3-(7-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(25mg，0.046mmol)於DCM(2.5ml)中之溶液中添加TFA(0.5mL)於DCM(0.5mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑且殘餘物立即藉由製備性HPLC純化，分別得到呈白色固體狀之N-(1-(7-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-三氟甲氧基)苯甲醯胺(7.3mg)及N-(1-胺基-3-(7-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(3.4mg)。第一產物之分析資料：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.96-7.99(m,2H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.24-6.84(m,2H),4.87(s,2H),4.63-4.12(m,4H),1.95-1.92(m,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=450.1(M+1,ESI+)。第二產物之分析資料：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.92-7.95(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.04-6.85(m,2H),4.83-3.99(m,6H),1.77-1.74(m,3H)ppm；HPLC純度：97.0%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=468.1(M+1,ESI+)。
實例49 N-(1-(7-胺基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向7-硝基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(250mg，1.28mmol)與K2CO3(531mg，3.84mmol)於丙酮(15ml)中之溶液中添加溴丙酮(351mg，2.56mmol)。反應混合物回流3小時。過濾反應混合物且殘餘物用丙酮(5mL)洗滌。濃縮濾液且殘餘物藉由使用PE：EA=4：1作為溶離劑的製備性TLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(193mg，產率60%)。
1-(1-羥基-7-硝基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(193mg，0.77mmol)、NH4Cl(82mg，1.54mmol)與氨(7N於甲醇中，1mL)於MeOH(5mL)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(76mg，1.54mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加DCM(50mL)且在減壓下移除溶劑。殘餘物用THF洗滌，且蒸發THF，得到所要產物(粗)(220mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(317mg，1.54mmol)、HATU(585mg，1.54mmol)與DIPEA(298mg，2.31mmol)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2-胺基-3-(1-羥基-7-硝基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(220mg，0.77mmol，粗物質)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(47mg，產率13%，經歷2個步驟)。
N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-硝基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(80mg，0.172mmol)與Fe(96mg，1.72mmol)於AcOH(10mL)中之混合物在室溫下攪拌4 小時。過濾、蒸發且藉由製備性HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之N-(1-(7-胺基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(25mg，產率33.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.00(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.39(d,J=9.2Hz,1H),4.33(br s,2H),4.26(d,J=9.2Hz,1H),1.86(s,3H)ppm；HPLC純度：93.8%(220nm)及100.0%(254nm)；MS：m/z=436.1(M+1,ESI+)。
實例50 N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-碘-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃向苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(5.5g，37mmol)於EtOAc(110mL)中之攪拌溶液中緩慢添加NIS(6.6g，29mmol)。在室溫下攪拌4小時。將混合物傾注入水中且用EtOAc萃取。將EtOAc層乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由製備性HPLC(管柱：Agilent XDB-C18，150mm*20mm 5um，移動相A：H2O+0.1%TFA；移動相B：ACN，B% 40-100，流速：30mL/min)純化，得到所要產物(150mg)。
向7-碘苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(900mg，3.3mmol)與K2CO3(1.13g，8.1mmol)於丙酮(30mL)中之攪拌溶液中緩慢添加溴丙酮(581mg，4.2mmol)。混合物回流2小時，冷卻至室溫，添加1N HCl直至pH=2且用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物(700mg)。
向1-(1-羥基-7-碘-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(600mg，1.8mmol)與NH4Cl(242mg，4.9mmol)於7N NH3/MeOH(30mL)中之攪拌溶液中一次性添加TMSCN(448mg，4.9mmol)。在室溫下攪拌隔夜。TLC監測顯示STM消耗。將混合物濃縮，得到殘餘物，用THF(5×10mL)萃取。將合併之有機物濃縮，得到所要產物(粗，700mg)，其不經純化即用於下一步驟。
向2-胺基-3-(1-羥基-7-碘-1,3-二氫苯并-[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(584mg，1.6mmol)與DIPEA(439mg，4.1mmol)於無水THF(20mL)中之攪拌混合物中添加4-(三氟甲氧基)苯甲酸(511mg，2.28mmol)於THF(3mL)中之溶液。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌2小時。添加稀HCl直至pH=5。將所分離之有機物乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=150：1)純化，得到粗產物。粗產物藉由製備性HPLC(管柱：Agilent XDB-C18，150mm*20mm 5um，移動相A：H2O+0.1%TFA；移動相B：ACN，B% 40至100，流速：30ml/min)進一步純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-碘-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(123mg)。1H NMR：(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.10(s,1H),9.03(s,1H),8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),4.91(d,J=16.4Hz,2H),4.58(d,J=9.2Hz,1H),4.35(d,J=9.2Hz,1H),1.91(s,3H)ppm；HPLC純度：99.2%(220nm)及99.3%(254nm)；MS：m/z=547(M+1,ESI+)。
實例51 6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲酸甲酯
在-10℃，在20分鐘期間，向二異丙胺(39.4g，385mmol)於THF(600mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5M，154mL)。混合物在-20℃攪拌1小時且冷卻至-78℃。接著歷時30分鐘向溶液中添加2-溴-4-氟-1-甲基苯(60g，308mmol)。攪拌3小時之後，在-78℃、在30分鐘期間向混合物中添加DMF(32.0g，431mmol)且再攪拌30分鐘。混合物用水(500mL)淬滅，用EA(3×300mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的管柱層析法(PE-EA，50/1至20/1，v/v)純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(56.0g，產率84%)。
向2-溴-6-氟-3-甲基苯甲醛(56.0g，0.25mol)於t-BuOH(1000mL)中之溶液中添加2-甲基-2-丁烯(138g，1.77mol)、NaClO2(53.8g，0.506mol)及NaH2PO4(92.0g，0.759mol)於水(700mL)中之溶液。混合物在室溫下攪拌30分鐘且接著用1N HCl(75mL)淬滅且用EA(3×500mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的管柱層析法(PE/EA，5/1至2/1，v/v)純化，得到呈黃色油狀之所要產物(52.7g，產率90%)。
向2-溴-6-氟-3-甲基苯甲酸(52.7g，0.226mol)於DMF(1000mL)中之溶液中添加K2CO3(78.9g，0.57mol)，且混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加MeI(54.8g，0.45mol)。混合物攪拌1小時，用1N HCl(50mL)淬滅，用水(500mL)稀釋且用EA(3×500mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的管柱層析法(30/1至10/1，v/v)純化，得到呈無色油狀之所要產物(52.3g，產率94%)。
將存於MeOH(50mL)中之MeONa(14.0g，253mmol)溶於DMF(500mL)中，且接著添加K2CO3(38.3g，274mmol)。攪拌15分鐘且 在0℃向溶液中添加2-溴-6-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(52.3g，211mmol)。接著加熱反應混合物至100℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加EA(200mL)，用飽和NaHCO3溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的管柱層析法(PE-EA，10/1至4/1，v/v)純化，得到呈無色油狀之所要產物(33.6g，產率62%)。
向2-溴-6-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(33.6g，130mmol)於CCl4(500L)中之溶液中添加NBS(24.5g，136mmol)及BPO(1.61g，6.50mmol)。反應物在N2下、在85℃攪拌隔夜，冷卻至室溫，過濾且蒸發。殘餘物藉由使用矽膠(PE/EA，15/1至4/1，v/v)的管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之所要產物2(34.4g，78.2%)。
2-溴-3-溴甲基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(34.4g，101mmol)與KOAc(15.0g，152mmol)於DMF(600mL)中之混合物在80℃攪拌2小時，冷卻至室溫，用水(1000mL)稀釋且用EA(3×500mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的管柱層析法(PE/EA，10/1至5/1，v/v)純化，得到呈無色油狀之所要產物(28.7g，90%)。
在室溫下，向3-乙醯氧基甲基-2-溴-6-甲氧基苯甲酸甲酯(28.7g，90.5mmol)於1,4-二噁烷(600mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(46.9g，181mmol)與KOAc(38.6g，389mmol)。用N2除氣之後，添加Pd(dppf)Cl2(7.54g，9.05mmol)。反應混合物在110℃、在N2下攪拌隔夜，冷卻至室溫，且經由矽藻土墊過濾。濾餅用EA(1000mL)洗滌。濾液經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE/EA(10/1至3/1，v/v)溶離、藉由使用矽膠的管柱層析法純化，得到呈無色油狀之所要產物(10.1g，31%)。
向3-(乙醯氧基甲基)-6-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(10.1g，27.6mmol)於MeOH(200mL)中之溶 液中添加K2CO3(7.71g，55.2mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜且經由添加1N HCl而淬滅。自混合物中真空移除MeOH。混合物用EA(3×100mL)萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的管柱層析法(PE/EA，5/1至1/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(6.58g，產率54%)。
在-20℃，向AlCl3(78.2g，580mmol)於DCM(1000mL)中之攪拌混合物中逐滴添加1-羥基-6-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲酸甲酯(6.58g，29.0mmol)於DCM(50mL)中之溶液。反應混合物溫熱至室溫且攪拌16小時。真空移除DCM之後，將殘餘物冷卻至0℃，且極其緩慢地添加水(18mL)。向此反應混合物中添加EA(300mL)，且所分離之有機層用水及鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的管柱層析法(DCM-MeOH，300/1至100/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.81g，產率30.0%)。
在0℃向1,6-二羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲酸甲酯(130mg，0.62mmol)與K2CO3(174mg，1.25mmol)於乙腈(15mL)中之混合物中逐滴添加1-溴-丙-2-酮(141mg，0.998mmol)。反應混合物在30℃、在N2下攪拌隔夜，且經由矽藻土墊過濾。濾餅用EA(200mL)洗滌。濾液經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性TLC(DCM/MeOH，300/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(107mg，產率65.0%)。
在-30℃，使NH3在1-羥基-6-(2-側氧基丙氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲酸甲酯(100mg，0.371mmol)於MeOH(8mL)中之溶液中鼓泡20分鐘。接著添加KCN(61.6mg，0.928mmol)、NH4Cl(80.2mg，1.48mmol)及NH3．H2O(1.50mL)。反應混合物在25℃攪拌隔夜且蒸發。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈淡黃色固 體狀之所要產物(45.0mg，42.1%)。
向4-三氟甲氧基苯甲酸(64.5mg，0.30mmol)與DIPEA(79.2mg，0.61mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(118mg，0.30mmol)。混合物在35℃攪拌2小時。接著在0℃逐滴添加6-(2-胺基-2-氰基丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲酸甲酯(45.0mg，0.152mmol)於DMF(2mL)中之溶液。反應混合物在35℃、在N2下攪拌隔夜，冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，且用EA(3×15mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲酸甲酯(14.0mg，19%)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)：δ 7.93(d,J=9.2Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.98(d,J=1.6Hz,2H),4.52(d,J=9.2Hz,1H),4.49(d,J=9.2Hz,1H),3.85(s,3H),1.89(s,3H)ppm；HPLC純度：95.1%(220nm)及95.1%(254nm)；MS：m/z=479.2(M+1,ESI+)。
實例52 N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
3-碘-2,4-雙(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.00g，2.84mmol)、三丁基(噻吩-2-基)錫烷(1.16g，3.12mmol)與Pd(PPh3)4(164mg，0.14mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之混合物在氮氣下回流隔夜。混合物冷卻至室溫。添加飽和KF溶液(20mL)。且混合物再攪拌30分鐘。藉由過濾移除固體且有機層用水(3×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘 餘物，藉由使用矽膠的管柱層析法(PE/EA=5/1，v/v)純化，得到呈黃色油狀之所要產物(869mg，99%產率)。
在0℃向2,4-雙(甲氧基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(4.50g，14.6mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加6N HCl(30mL)。混合物在室溫下攪拌1.5小時且沈澱出呈白色固體狀之產物。藉由過濾收集固體，用水(5×30mL)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物(2.30g，59%產率)。
在0℃向2-羥基-4-(甲氧基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(500mg，1.89mmol)與吡啶(450mg，5.66mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Tf2O(800mg，2.83mmol)。反應物在室溫下攪拌1.5小時且蒸發。殘餘物藉由使用矽膠的管柱層析法(PE/EA=40/1至5/1，v/v)純化，得到呈黃色油狀之所要產物(400mg)。
三氟甲烷磺酸6-甲醯基-3-(甲氧基甲氧基)-2-(噻吩-2-基)苯基酯(160mg，0.40mmol)、Pin2B2(205mg，0.81mmol)與KOAc(170mg，1.70mmol)於THF(10mL)中之混合物藉由N2除氣30分鐘，且接著添加Pd(dppf)Cl2(37mg)。混合物在微波下、在100℃反應2小時。冷卻反應物且濾去固體。移除溶劑，得到殘餘物，藉由製備性TLC(PE/EA=3/1，v/v)純化，得到所要產物(45mg，30%產率)。
在0℃，向4-(甲氧基甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(65mg，0.17mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加NaBH4(13mg，0.34mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘且蒸發。在0℃向殘餘物中逐滴添加HCl水溶液(6N，2mL)及THF(1mL)。反應物溫熱至室溫且攪拌30分鐘。混合物用EA(10mL)稀釋，用水洗滌至pH=6，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由製備性TLC(PE/EA=3/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(14mg，35%產率)。
向7-(噻吩-2-基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(50.0mg，0.22mmol)及K2CO3(60mg，0.44mmol)於丙酮(20mL)中之攪拌溶液中緩慢添加1-溴-2-丙酮(50mg，0.37mmol)，且接著在室溫下攪拌12小時。濾去固體且濃縮濾液，得到黃色固體，藉由製備性TLC(PE/EA=3/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之所要產物(53mg，85%產率)。
1-(1-羥基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-酮(53.0mg，0.18mmol)於MeOH(10mL)中之溶液冷卻至-30℃且用NH3鼓泡0.5小時。在0℃將上述溶液添加至KCN(36.0mg，0.54mmol)、NH4Cl(49.0mg，0.90mmol)與NH3．H2O(3mL)之混合物中。在25℃攪拌隔夜，在減壓下濃縮且用EA(50mL)稀釋。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由製備性TLC純化，得到所要產物(30mg，52%產率)。
向4-三氟甲氧基苯甲酸(23.0mg，0.11mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加HATU(43.0mg，0.11mmol)及DIPEA(33.0mg，0.26mmol)。在35℃攪拌1小時。接著添加2-胺基-3-(1-羥基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(27.0mg，0.08mmol)。混合物在35℃攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(28.0mg，65%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.99(s,1H),8.90(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,2 H),7.54-7.48(m,4H),7.36(d,1H),7.31(d,1H),7.07-7.05(m,1H),4.95(s,2H),4.54(d,J=9.6Hz,1H),4.37(d,J=9.6Hz,1H),1.79(s,3H)ppm。MS：m/z=503(M+1,ESI+)。
實例53 N-(2-氰基-1-(7-環丙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃經歷30分鐘向3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(30.4g，0.2mol)、1,4-二噁烷(250mL)與水(100mL)之混合物中添加N-溴丁二醯亞胺(37.38g，0.21mol)且攪拌2小時。添加水(400ml)，且藉由過濾收集沈澱晶體。晶體用水(1000ml)洗滌，得到呈白色固體狀之所要產物(38.5g，產率83%)。
向氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚物(201mg，0.3mmol)與碳酸鈉(3.18g，30mmol)於1,4-二噁烷(8mL)中之混合物中添加2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(3.45g，15mmol)及乙酸乙烯酯(5mL)。其於密封管中在氬氣氛圍下、在100℃攪拌16小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物且移除溶劑。殘餘物使用PE：EA=5：1作為溶離劑、藉由矽膠管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(1.62g，產率42.2%)。
在-45℃，向1.0M Et2Zn(25mL，25mmol)於1,2-二氯乙烷(20mL)中之冷卻溶液中添加三氯乙酸(4.09g，25mmol)於1,2-二氯乙烷(20mL)中之溶液。將溶液溫熱至0℃且攪拌20分鐘。向反應混合物中添加二碘甲烷(6.7g，25mmol)且在0℃再攪拌10分鐘。向反應混合物中添加2-溴-4-甲氧基-3-(乙烯氧基)苯甲醛(2.57g，10mmol)於1,2-二氯乙烷(20mL)及甲苯(5mL)中之溶液。在室溫下攪拌16小時，用1N HCl稀釋且水相用EtOAc萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=5：1作為溶離劑純化，得到呈褐色油狀之所要產物(1.68g，產率62.2%)。
向2-溴-3-環丙氧基-4-甲氧基苯甲醛(3.58g，13.26mmol)、 5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(11.99g，53mmol)及KOAc(12.99g，0.133mol)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf)2(970mg，1.33mmol)。反應混合物在氬氣氛圍下、在60℃攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=5：1作為溶離劑純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(粗)(3.4g)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
向3-環丙氧基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-4-甲氧基苯甲醛(3.4g，11.18mmol，粗)於THF(50mL)中之溶液中添加NaBH4(850mg，22.37mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，且接著向其中緩慢添加3N HCl直至pH=1。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且藉由製備性HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(813mg，產率28%，經歷兩個步驟)。
在氬氣氛圍下，在-70℃向7-環丙氧基-6-甲氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(110mg，0.5mmol)於無水二氯甲烷(10ml)中之溶液中添加三溴化硼(3M，於二氯甲烷中，200μL，0.6mmol)。添加完成之後，混合物逐漸溫熱至0℃且攪拌30分鐘。將其傾注入冰水中，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈褐色固體狀之所要產物(24mg，產率23.3%)。
向7-環丙氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(60mg，0.29mmol)與K2CO3(121mg，0.87mmol)於丙酮(30ml)中之溶液中添加溴丙酮(80mg，0.58mmol)。反應混合物回流5小時。藉由過濾移除固體，且蒸發濾液。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(18mg，產率23.7%)。
1-(7-環丙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(38mg，0.145mmol)、NH4Cl(15mg，0.29mmol)與氨(7 N於甲醇中，1ml)於MeOH(2ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(18mg，0.37mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加DCM(30mL)且在減壓下移除溶劑。殘餘物用THF洗滌，且蒸發THF溶液，得到呈白色固體狀之所要產物(粗)(40mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(30mg，0.145mmol)、HATU(110mg，0.29mmol)與DIPEA(37mg，0.29mmol)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2-胺基-3-(7-環丙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(40mg，粗物質，0.145mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(7-環丙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(10.6mg，產率15.3%，經由兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.08(s,1H),9.01(s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),4.91(s,2H),4.54-4.55(m,1H),4.45(d,J=9.6Hz,1H),4.23(d,J=9.6Hz,1H),1.83(s,3H),0.72-0.70(m,2H),0.45-0.42(m,2H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=477.2(M+1,ESI+)。
實例54 N-(1-(7-氯-1-羥基-5-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向2,4-二羥基苯甲醛(4.14g，30mmol)與氰基硼氫化鈉(5.67g，90mmol)於80mL THF中之溶液中添加賦予溶液黃色的甲基橙指示 劑。向反應系統中緩慢添加1N HCl水溶液(90mL)，溶液保持橙色。混合物在室溫下攪拌3小時。添加水，且混合物用Et2O萃取三次。移除溶劑之後，獲得呈白色固體狀之產物(3.7g，產率99%)。
在N2氛圍下，在圓底燒瓶中，在0℃攪拌下，向DMF(50mL)中逐滴添加氧氯化磷(11.4mL，125mmol)歷時30分鐘。接著在N2氛圍下，在0℃攪拌下，混合物經由插管轉移至圓底燒瓶中之4-甲基苯-1,3-二醇(6.2g，50mmol)於DMF(20mL)中之溶液中。混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。將混合物傾注入冰水中且用乙酸乙酯(150mL*3)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=3：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(2.37g，產率31%)。
2,4-二羥基-5-甲基苯甲醛(2.28g，15mmol)、NaHCO3(2.52g，30mmol)與KI(498mg，3mmol)於MeCN(40mL)中之溶液緩慢溫熱至60℃。此時添加BnBr(2.82g，16.5mmol)。混合物溫熱至80℃且攪拌隔夜。混合物接著冷卻至室溫且蒸發。殘餘物用10% HCl水溶液淬滅，直至pH=6，且用EA(150mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=8：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(2.3g，產率63%)。
在0℃，向4-(苯甲氧基)-2-羥基-5-甲基苯甲醛(1.94g，8.0mmol)與Et3N(4.04g，40mmol)於DCM(40mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(4.96g，17.6mmol)於DCM(5mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水(50mL)且混合物用DCM(50mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=10：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(2.83g，產率76%)。
向三氟甲烷磺酸5-(苯甲氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯基酯(1.2g，3.2mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(2.46g，9.6mmol)與KOAc(1.57g，16mmol)於1,4-二噁烷(60mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf)2(234mg，0.32mmol)。反應混合物在氬氣氛圍下、在90℃攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=4：1溶離純化，得到呈狀之所要產物(1.05g，粗物質)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
向粗4-(苯甲氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-5-甲基苯甲醛(1.05g，3.1mmol)於THF(20ml)中之溶液中添加NaBH4(236mg，6.2mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，且接著向其中緩慢添加3N HCl直至pH=2。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(500mg，產率61%，經歷2個步驟)。
6-(苯甲氧基)-5-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-1(3H)-醇(500mg，1.48mmol)於MeOH(30mL)中之溶液在40℃、在大氣壓下使用10% Pd/C(50mg)作為催化劑氫化隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=2：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(295mg，產率91%)。
向5-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(295mg，1.8mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加NCS(360mg，2.7mmol)。混合物在30℃攪拌隔夜。粗物質藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(208mg，產率58%)。
向7-氯-5-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(208mg，1.05mmol)與K2CO3(290mg，2.1mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中添加溴丙酮(173mg，1.26mmol)。反應混合物回流3小時。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白 色固體狀之所要產物(200mg，產率75%)。
1-(7-氯-1-羥基-5-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(100mg，0.39mmol)、NH4Cl(42mg，0.78mmol)與氨(7N於甲醇中，2ml)於MeOH(2ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(48mg，0.97mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加DCM(50mL)且在減壓下移除溶劑。殘餘物用THF萃取，且濃縮THF溶液，得到呈白色固體狀之所要粗產物(110mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。MS：m/z=281.1(M+1,ESI+)。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(120mg，0.58mmol)、HATU(296mg，0.78mmol)與DIPEA(151mg，1.17mmol)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2-胺基-3-(7-氯-1-羥基-5-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(110mg，粗物質，0.39mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(1-(7-氯-1-羥基-5-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(35mg，產率19%，經歷2個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),9.02(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.23(s,1H),4.91(s,2H),4.35(d,J=8.4Hz,1H),4.19(d,J=8.4Hz,1H),2.34(s,3H),1.94(s,3H)ppm；HPLC純度：99.1%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=469.1(M+1,ESI+)。
實例55 N-(2-氰基-1-(1-羥基-4,7-二甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下向5-甲基苯-1,3-二醇(8.0g，65mmo1)與DIPEA(48mL，325mmol)於DCM(250mL)中之溶液中逐滴添加氯甲基乙基醚(15mL，163mmol)且攪拌隔夜。添加水(100mL)且混合物用DCM(3 x 100mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之所要產物(13.0g，產率83%)。
在0℃、在氮氣下向1,3-雙(乙氧基甲氧基)-5-甲基苯(13.0g，54mmol)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(23.8mL於己烷中之2.5M溶液，60mmol)。所得懸浮液溫熱至18℃且在此溫度下緩慢攪拌1.5小時，且接著用無水DMF(5mL，65mmol)處理。所得混合物傾注入水(100mL)中且用乙醚(3 x 100mL)萃取。合併之有機相接著用水(40mL)及鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=5：1溶離純化，得到呈淺黃色固體狀之所要產物(10.5g，產率72%)。
向2,6-雙(乙氧基甲氧基)-4-甲基苯甲醛(10.5g，39mmol)於THF(120mL)中之溶液中添加含有4N HCl之1,4-二噁烷(40mL)。混合物接著在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑之後，殘餘物藉由Combiflash純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(2.9g，產率50%)。
向2,6-二羥基-4-甲基苯甲醛(2.9g，19mmol)及氰基硼氫化鈉(3.6g，57mmol)於80mL THF中之溶液中添加賦予溶液黃色的甲基橙指示劑。向反應系統中緩慢添加1N HCl水溶液(57mL)，維持橙色。混合物在室溫下攪拌3小時。添加水，且混合物用Et2O萃取三次。移除溶劑之後，藉由Combiflash純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(1.0g，產率40%)。
在N2氛圍下，在圓底燒瓶中，在0℃攪拌下，向DMF(7mL)中逐滴添加氧氯化磷(1.6mL，18mmol)歷時30分鐘。在N2氛圍下、在0℃攪拌下，混合物接著經由插管轉移至圓底燒瓶中之2,5-二甲基苯-1,3- 二醇(1.0g，7mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。混合物傾注入冰水中，10小時之後，固體沈澱析出。過濾混合物，得到呈白色固體狀之所要產物(1.2g，產率60%)。
2,4-二羥基-3,6-二甲基苯甲醛(1.2g，7mmol)、NaHCO3(1.82g，21mmol)與KI(240mg，1.4mmol)於MeCN(40mL)中之溶液緩慢溫熱至60℃。此時添加BnBr(1.36g，8mmol)。混合物溫熱至80℃且攪拌隔夜。混合物接著冷卻至室溫，過濾且蒸發。殘餘物與水(20mL)混合且用EA(50mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=10：1溶離純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.48g，產率80%)。
在0℃，向4-(苯甲氧基)-2-羥基-3,6-二甲基苯甲醛(1.48g，5.7mmol)與Et3N(2.92g，29mmol)於DCM(40mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(3.59g，12.7mmol)於DCM(5mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水(50mL)且混合物用DCM(50mL*2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(515mg，產率23%)。
向三氟甲烷磺酸3-(苯甲氧基)-6-甲醯基-2,5-二甲基苯基酯(515mg，1.33mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(896mg，3.98mmol)與KOAc(650mg，6.63mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf)2(108mg，0.13mmol)。反應混合物在氬氣氛圍下、在90℃攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=6：1溶離純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(320mg，粗物質)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
向粗4-(苯甲氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)- 3,6-二甲基苯甲醛(320mg，0.9mmol)於THF(15ml)中之溶液中添加NaBH4(68mg，1.8mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，且接著向其中緩慢添加3N HCl直至pH=2。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物藉由Combiflash純化，得到呈白色固體狀之所要產物(190mg，產率53%，經歷2個步驟)。
6-(苯甲氧基)-4,7-二甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(190mg，0.71mmol)於MeOH(30mL)中之溶液在40℃、在大氣壓下使用10% Pd/C(20mg)作為催化劑氫化隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(115mg，產率91%)。
向4,7-二甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(115mg，0.65mmol)與K2CO3(178mg，1.29mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中添加溴丙酮(106mg，0.78mmol)。反應混合物回流3小時。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(75mg，產率50%)。
1-(1-羥基-4,7-二甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(75mg，0.32mmol)、NH4Cl(34mg，0.64mmol)與氨(7N於甲醇中，2ml)於MeOH(2ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(31mg，0.64mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加DCM(50mL)且在減壓下移除溶劑。殘餘物用THF洗滌，且濃縮THF溶液，得到呈白色固體狀之所要產物(粗)(120mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(99mg，0.48mmol)、HATU(182mg，0.48mmol)與DIPEA(1124mg，0.96mmol)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2-胺基-3-(1-羥基-4,7-二甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈(120mg，粗物 質，0.32mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-1-(1-羥基-4,7-二甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(20mg，產率14%，經由兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.05(s,1H),8.90(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),6.92(s,1H),4.85(s,2H),4.46(d,J=9.2Hz,1H),4.24(d,J=9.2Hz,1H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.84(s,3H)ppm；HPLC純度：100%(214nm)及100%(254nm)；MS：m/z=449.1(M+1,ESI+)。
實例56 N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃，向苯-1,3,5-三醇(12.0g，95.24mmol)與K2CO3(26.3g，190.48mmol)於DMF(150mL)中之溶液中緩慢添加CH3I(13.6g，95.24mmol)。反應混合物在0℃攪拌3小時。添加EA(500ml)且混合物用水(100mL * 3)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(5.33g，產率40%)。
在N2氛圍下，在0℃攪拌下，向DMF(20mL)中逐滴添加氧氯化磷(9.1mL，95.18mmol)歷時30分鐘，且接著在0℃緩慢添加5-甲氧基苯-1,3-二醇(5.33g，38.07mmol)於DMF(15mL)中之溶液。混合物在室溫下攪拌3小時。溶液傾注入冰水(500mL)中且攪拌1小時，且溶液擱置隔夜。過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(3.84g，產率60%)。
2,4-二羥基-6-甲氧基苯甲醛(3.84g，22.86mmol)、NaHCO3(5.76g，68.57mmol)與KI(759mg，4.57mmol)於MeCN(60mL)中之混合物緩慢溫熱至60℃。此時，添加苄基溴(3.0mL，25.15mmol)且混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。混合物接著冷卻至室溫，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=10：1溶離純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(4.78g，產率81%)。
在0℃向4-(苯甲氧基)-2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(4.78g，18.53mmol)與Et3N(7.45mL，55.59mmol)於DCM(100mL)中之溶液中緩慢添加Tf2O(7.8mL，46.33mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物傾注入水中且用EA(150mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=10：1溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(4.5g，產率62%)。
三氟甲烷磺酸5-(苯甲氧基)-2-甲醯基-3-甲氧基苯基酯(4.5g，11.54mmol)、KOAc(5.65g，57.7mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(5.2g，23.08mmol)與PdCl2(dppf)2(844mg，1.154mmol)於1.4-二噁烷(150mL)中之混合物在100℃、在氮氣氛圍下攪拌16小時。混合物接著冷卻至室溫，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用PE：EA=10：1溶離純化，得到呈黃色油狀之所要產物(2.4g，產率58%)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
向4-(苯甲氧基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-6-甲氧基苯甲醛(2.4g，6.78mmol)於THF(100ml)中之溶液中添加NaBH4(515mg，13.56mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，且接著在冰浴存在下向其中緩慢添加HCl(10.0mL，6N)。混合物在室溫下攪拌16小時且蒸發。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色 固體狀之所要產物(1.23g，產率67%)。
6-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇(1.23g，4.56mmol)於MeOH(25mL)與EA(25mL)中之溶液在大氣壓下使用10% Pd/C(123mg)作為催化劑氫化隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈淡黃色油狀之所要產物(492mg，產率60%)。
4-甲氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(200mg，1.11mmol)與NCS(163mg，1.22mmol)於DMF(3mL)中之混合物在60℃攪拌5小時。混合物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之所要產物(130mg，產率55%)。
7-氯-4-甲氧基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1,6(3H)-二醇(130mg，0.607mmol)、1-溴丙-2-酮(166mg，1.214mmol)與K2CO3(251mg，1.821mmol)於丙酮(20mL)中之混合物在60℃攪拌2小時。移除溶劑且藉由製備性HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(80mg，產率53%)。
1-(7-氯-1-羥基-4-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-酮(80mg，0.296mmol)、NH4Cl(32mg，0.593mmol)與氨(7N於甲醇中，1ml)於MeOH(5ml)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加NaCN(30mg，0.593mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM(50mL)且在減壓下、在室溫下移除溶劑。將殘餘物與THF混合且過濾。移除濾液，得到呈黃色油狀之所要產物(粗)(120mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(三氟甲氧基)苯甲酸(122.0mg，0.592mmol)、DIPEA(0.2mL，0.888mmol)與HATU(225mg，0.592mmol)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且接著添加含有粗2-胺基-3-(7-氯-1-羥基-4-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基丙腈 (120mg，0.296mmol)之DMF(2ml)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。其藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(8mg，產率6%，經歷2個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.17(s,1H),9.08(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),6.97(s,1H),4.83(d,2H),4.60(d,J=8.8Hz,1H),4.46(d,J=8.8Hz,1H),3.82(s,3H),1.87(s,3H)ppm；HPLC純度：100.0%(214nm)及100.0%(254nm)；MS：m/z=485.1(M+1,ESI+)。
實例57 (S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
上述標題對掌性對映異構體係藉由使用對掌性超臨界流體層析(SFC，管柱：Chiralpak AD-H，250×30mm i.d；35%甲醇/CO2；流速：62g/min；注射量：每次注射50mg)、由實例42中之其外消旋混合物(1.9g)獲得。移除所要對掌性層析峰1溶離份中之溶劑且接著冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之所要對映異構體(740mg，產率78%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 9.10(s,1H),9.07(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.17(s,1H),4.88(s,2H),4.56(d,J=9.6Hz,1H),4.37(d,J=9.6Hz,1H),2.17(s,3H),1.86(s,3H)ppm。MS：m/z=469(M+1)。HPLC純度：98.9%(214nm)及96.3%(254nm)。對掌性HPLC純度：99.4%(230nm)。
使用撚轉胃蟲進行的活體外幼蟲移行分析
幼蟲移行分析(LMA)，一種在96孔微滴定盤中進行之辯別毛圓線蟲科之活動及非活動寄生性線蟲的藥物篩選分析，先前已有描述(Gonzalez等人，2004,Bioorg.Med.Chem.Lett.14,4037-4043；White等人，2007,Vet.Parasitol.146,58-65)。簡言之，將獲自綿羊或山羊之單特異性傳播之撚轉血矛蠕蟲(barber pole worm)(撚轉胃蟲)的三期(L3)感染性幼蟲在M9緩衝液(每公升，6g Na2HPO4、3g KH2PO4、5g NaCl、250mg MgSO4．7H2O，pH調節至7.0)中稀釋且等分樣品置於微滴定盤之孔中，以便獲得每孔約25個幼蟲。單一濃度測試時，實驗化合物係以10毫莫耳(mM)之濃度於二甲亞碸中調配且添加至微滴定盤孔中以便達成100微莫耳濃度(μM)之化合物濃度。確定EC50(50%有效濃度)值時，在M9緩衝液中進行倍比稀釋且添加至微滴定盤中以便產生100至1.563μM之濃度範圍。覆蓋各盤且在27-28℃及>75%相對濕度下培育24小時。接著將內容物轉移至96孔MultiScreenTM耐綸網盤(Millipore)之各別頂部孔中，其含有覆蓋60微耐綸網篩之2%低熔點瓊脂糖。將障壁頂盤插入伴侶96孔底盤中，此等底盤含有每孔150微升(μl)誘蟲劑溶液(每公升，62.5ml高鹽瘤胃緩衝液濃縮物、3ml冰乙酸、0.75ml丙酸、0.25ml丁酸，調節至pH 6.5)。培養盤在27-28℃及>75%相對濕度下培育24小時，此時活動(活)幼蟲能夠向下移行通過瓊脂糖-耐綸網障壁而進入誘蟲劑溶液中，而非活動(死或麻痹)幼蟲保留在上部孔中。頂孔與底孔之內容物均經10μl至20μl 0.1N碘溶液染色且在立體視顯微鏡下目測。移行抑制百分比係以上孔中保留之幼蟲數相對於各別上孔及下孔中之幼蟲總數的分率計算且使用Schneider-Orelli之方法相對於陰性對照移行率加以調整(Schneider-Orelli,O.,1947.Entomoligisches Praktikum.H.R.Sauerlander,Aarau,Switzerland)。
以下實例之化合物在以不大於100μM之濃度在此分析中評估時展現50%活性(移行抑制)：1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a、6、6a、7、8、9、10、13、15、16、17、17a、18、21、21a、22、22a、23、24、2526、27、28、33、36、37、37a、38、38a、39、42、43、44、45、47、48、49、50、51、52、53、55、56及57。
活體內沙鼠抗蠕蟲測試
使用稍微修改之先前所述方法，對經反芻類寄生性線蟲撚轉胃蟲及蛇形毛樣細蟲之三期幼蟲共同感染之沙鼠進行活體內實驗(Conder等人，1991,J.Parasitol.77,621-623及White等人，2007,Vet.Parasitol.146,58-65)。簡言之，經由經口管飼法，用撚轉胃蟲之三藥抗性品系(抗巨環內酯、苯并咪唑、左咪唑)及蛇形毛樣細蟲之田野分離型苯并咪唑抗性品系之約1,500個幼蟲感染免疫抑制性蒙古沙鼠(長爪沙鼠(Meriones unguiculatus))。各化合物及/或在各濃度下使用最少五隻(n=5)沙鼠。一週後，在聚乙二醇300、丙二醇及水之溶液中調配實驗性測試化合物且經由經口管飼法及/或皮下注射法以每公斤體重100mg之最大劑量投與線蟲感染之沙鼠。處理後約72小時，將沙鼠無痛處死且移出幾節胃腸道(胃及小腸)且分別處理。組織樣品在37℃之10ml生理鹽水中浸漬及浸泡約2小時，隨後添加3ml 1N碘溶液以殺死線蟲且將線蟲染色。將各溶液25%體積子樣品轉移至皮式培養皿(Petri dish)中且在立體視顯微鏡下對線蟲計數。每個動物各器官中之總線蟲負荷係藉由將各子樣品中所計數之線蟲平均數目乘以因數四來確定。針對各線蟲種類之功效(線蟲負荷降低%)係利用下式計算：功效%=(未處理之對照線蟲GM#-經處理之線蟲GM#)x 100未處理之對照線蟲GM#，其中GM表示幾何平均數。
以下實例中之化合物在不超過25mg/kg之劑量下在此分析中測試 時針對撚轉胃蟲展現80%功效：1、1a、2、3、3a、4、4a、5a、6、7、8、9、13、16、17、18、21、23、28、38a、42、43、45、52、53、55及57。
以下實例中之化合物在不超過25mg/kg之劑量下在此分析中測試時針對蛇形毛樣細蟲展現80%功效：1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5a、6、6a、7、8、9、16、17、17a、18、21、23、25、27、38、42、43、44、45及57。
化合物針對綿羊胃腸道線蟲感染之活性
研究旨在評估化合物經由經口灌服或皮下注射投與時針對綿羊胃腸道反芻類線蟲感染的抗蠕蟲活性。無內源性線蟲感染之未成熟動物(約20至45kg)根據W.A.A.V.P.準則用撚轉胃蟲及/或蛇形毛樣細蟲及/或環束背帶線蟲(Teladorsagia circumcincta)及/或短古柏線蟲(Cooperia curticeu)之三期感染性幼蟲接種(Wood,I.B.,N.K.Amaral,K.Bairden等人，1995.Vet.Parasitol.58：181-213)。根據預處理卵計數，將綿羊分成陰性對照組及處理組，每組通常至少三(n=3)隻動物。將化合物溶於適合媒劑(例如基於聚乙二醇300外加丙二醇之溶液或基於Cremphor之溶液)中，適用時過濾滅菌(用於皮下注射)且在第0天投與所感染之動物，以便達成每公斤體重不大於6mg(6mg/kg b.w.)之點劑量。處理後第5天與第18天之間，將動物無痛處死且使用常規技術(綁結芻胃及小腸，隨後移出，用水沖洗，同時手動剝離器官襯層，隨後篩分以分離且隔離線蟲)處理胃腸道之選定節段(芻胃及小腸)。各動物之器官內容物用水調節至等效體積。攪拌樣品且移出400ml子樣品。自子樣品移出三份各別40ml等分樣品(3.3%取樣率)，用0.1N碘染色，且在立體視顯微鏡下對線蟲進行目測且計數。未處理之感染對照組用於與接受處理之綿羊進行比較，以便計算功效(各種類之線蟲負荷降低%(幾何平均值))。
實例1化合物針對犬實驗性鉤蟲感染的活性
評估實例1化合物以不大於25mg/kg體重之點劑量經口投與時針對鉤蟲犬鉤蟲及狹頭刺口鉤蟲(Uncinaria stenocephala)實驗性感染犬的抗蠕蟲活性。健康的四(4)隻米格魯犬根據W.A.A.V.P.準則(Jacobs,D.E.,A.Arakawa,C.H.Courtney等人，1994.Vet.Parasitol.52：179-202)用各鉤蟲種類之三期感染性幼蟲接種，以便提供出現完全開放性的足夠時間。處理之前(第-2天及第-1天)進行糞卵計數。第0天，測試物(技術活性，溶於55-65%聚乙二醇300、25-35%丙二醇及10-20%水)經由食道飼管投與所有四隻犬。處理後第3天、第5天及第7天進行糞卵計數。兩次處理前糞卵計數之平均值用於與處理後卵計數進行比較，以便計算針對各鉤蟲種類的功效(糞卵計數之降低%(幾何平均值))。
到第3天，實例1化合物處理使犬鉤蟲(A.caninum)糞卵計數降低>50%，且到第5天使狹頭彎口線蟲(U.stenocephala)糞卵計數降低>50%。所有犬對化合物處理的耐受性良好。
上述分析中之活性顯示本發明化合物適用於控制內寄生蟲侵染。
化合物針對牛胃腸道線蟲感染之活性
使用實例1、2、3、4及6之化合物。進行研究以評估化合物經由皮下注射投與時針對牛胃腸道天然線蟲感染的抗蠕蟲活性。天然經各種胃腸道線蟲種類感染的未成年菜牛(約65至230kg，每組n=6)獲自商 業供應商。根據處理前糞卵計數及新種分類，將動物分成陰性對照組及實驗化合物處理組，每組使用六(n=6)隻動物。將化合物溶於適合媒劑(例如基於聚乙二醇300外加丙二醇之溶液)中，過濾滅菌且在第0天投與所感染動物以便達成10mg/kg b.w之點劑量。
處理後第14天與第18天之間，將動物無痛處死且將消化系統分離成不同解剖學區段：芻胃、小腸及大腸(盲腸及結腸)。收集來自此等三種器官之所有內容物且洗滌系統之各部分的黏膜且將洗液添加至相關內容物中。獲得等分樣品且固定於10%福馬林(formalin)中用於寄生性線蟲之隨後檢驗、計數及新種分類。根據Wood,I.B.；Amaral,N.K.；Bairden,K.；世界獸醫寄生蟲學促進會(World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology,W.A.A.V.P.)，評估抗蠕蟲藥在反芻動物(牛、綿羊、山羊)中之功效的準則第二版(second edition of guidelines for evaluating the efficacy of antihelminthics in ruminants(cattle,ovine,caprine)),Veterinary Parasitology,1995.第58卷，第181至213頁；及Vercruysse等人(2001)所述的方法，將芻胃於水中浸泡隔夜，且收集全部浸泡流體，將其等分樣品固定於福馬林中用於寄生性線蟲之檢驗、計數及新種分類。大腸及小腸浸泡4小時，其等分樣品按要求固定於福馬林中用於檢驗、計數及寄生性線蟲新種分類。根據以下文獻之方法對存在之寄生蟲進行收集、計數及新種分類：Levine,N.D.,Nematode parasites of domestic animals and of man,Burgess,Minneapolis,1968，第600頁；Costa,A.J.,Diagnostico laboratorial em Parasitologia,I.Helmintologia.FCAV-UNESP,Jaboticabal-SP,1982,第89頁；Ueno,H.；Gongalves,P.C.,Manual para diagnostico das helmintoses de Ruminantes,Japio.JICA，第4版，1998，第166頁。
化合物處理在處理時對存在於牛中之一或多種以下成熟線蟲種類產生50%功效(降低)：帕萊斯血矛線蟲(Haemonchus placei)、奧氏 胃線蟲(Ostertagia osteragi)、點狀古柏線蟲(Cooperia punctata)、輻射結節線蟲(Oesphagostomum radiatum)、賀氏細頸線蟲(Nematodirus helvetianus)及牛仰口線蟲(Bunostonum phlebotomum)。

Claims (13)

  1. 一種式I化合物， 其中R1為氰基或胺甲醯基；R2為氫、鹵基、C1-C3烷基、經鹵基取代1至3次之C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、經鹵基取代1至3次之C1-C3烷氧基、環丙基、環丙氧基、苯氧基、苯基、噻吩基、呋喃基、胺基、胺基甲基、二甲基胺基、氰基、乙醯胺基、甲氧羰基、-CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3、或-O(CH2)2-R4，其中R4為甲氧基、胺基或-NH-C(O)-O-C(CH3)3；R3為氰基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基或五氟硫基；R5為氫、鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或胺基甲基；及R6為氫、鹵基、C1-C3烷基或三氟甲基；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，具有式Ib：
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R2係選自溴、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、苯基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基之群。
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其為：N-(2-氰基-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-5-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(5-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-5-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(5,7-二氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(5-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(4-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-4,5-二氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(4,7-二氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺； N-(1-(7-氯-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；2-(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯；N-(1-(7-(2-胺基乙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-胺基-3-(7-(2-胺基乙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-氰基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-苯氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(4-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-胺基-3-(4-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環 戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(4-(胺基甲基)-7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-胺基-3-(4-(胺基甲基)-7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-(呋喃-2-基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-乙醯胺基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-(二甲基胺基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；(6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-基)甲基胺基甲酸第三丁酯；N-(1-(7-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-胺基-3-(7-(胺基甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-胺基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-碘-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；6-(2-氰基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-1-羥基-1,3- 二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-7-甲酸甲酯；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(噻吩-2-基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-環丙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-5-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-4,7-二甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]-氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并-[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(1-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)磺醯基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基 氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲醯胺；N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-苯基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(7-環丙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；N-[1-氰基-2-(7-乙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基-苯甲醯胺；N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；或N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺。
  5. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其為：(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯甲醯胺；(S)-N-(1-((7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺；(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(五氟硫基)苯甲醯胺；(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-氰基苯甲醯胺；(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-苯基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺； (S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；或(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺。
  6. 一種(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
  7. 一種(S)-N-(1-(7-溴-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
  8. 一種(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
  9. 一種(S)-N-(2-氰基-1-(7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
  10. 一種(S)-N-(2-氰基-1-(1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，或其鹽。
  11. 一種(S)-N-(1-(7-氯-1-羥基-4-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基氧基)-2-氰基丙-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺。
  12. 一種調配物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽，及至少一種可接受之載劑。
  13. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽的用途，係用於製造為有需要之動物控制體內或體表上之內寄生蟲侵染的藥劑。
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