KR101727421B1 - 항기생충제로서 1-히드록시-벤조옥사보롤 - Google Patents

항기생충제로서 1-히드록시-벤조옥사보롤 Download PDF

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Abstract

본 발명은 동물 및 농업 모두에서 내부기생충을 방제하는데 유용한 화합물을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하여 동물의 내부기생충 감염을 방제하는 방법뿐 아니라, 상기 기재된 화합물 또는 그의 허용되는 염 및 허용되는 담체를 사용하여 내부기생충 감염을 방제하기 위한 제제가 제공된다. 본원의 화합물은 하기 마쿠시(Markush) 방식에 의해 기재된다: 하기 화학식에 따른 화합물에 대한 대표예: 하기 화학식에 따른 화합물에 대한 대표예:
<화학식 I>

Description

항기생충제로서 1-히드록시-벤조옥사보롤{1-HYDROXY-BENZOOXABOROLES AS ANTIPARASITIC AGENTS}
전세계적으로, 사람을 비롯한 동물에서의 기생충 감염은 상당한 고통 및 경제적 손실의 원인이 되고 있다. 구체적으로, 선충류 (사상충을 비롯한 회충) 및 편형동물 (촌충류 또는 조충류 및 디스토마류 또는 흡충)에 의해 야기된 내부기생충 감염 및 특히 연충증은 신경학 및 대사 기능장애, 영양 결핍증, 지연된 성장, 생식능력 감소 및 사망을 비롯한 후유증을 갖는 다양한 기관계, 예를 들면 위장관, 림프계, 다양한 조직, 간, 폐, 심장 및 뇌의 감염 및 손상에 의한 심각한 질환을 가할 수 있다. 농업 및 원예학에서, 일부 선충류는 유익한 것으로 간주되지만, 야도충 및 뿌리혹 선충류 등의 포식성 선충류는 잎, 줄기 및 뿌리를 비롯한 다양한 부위를 공격 및 손상시켜 해당 산업에 심각한 경제적 손실을 초래한다.
약물의 다양한 유형이 내부기생충 감염의 치료에 사용되며, 보다 구체적으로 구충약이 동물의 선충류 감염 치료에 사용된다. 사람 및 수의학적 연충 감염의 치료에 대해 승인된 약물은 다수가 존재하는 한편, 가장 널리 사용되는 약물은 제한된 수의 종래의 화학물질 유형, 예를 들면 매크로시클릭 락톤 (예, 아버멕틴, 밀베마이신); 벤즈이미다졸 (예, 펜벤다졸, 티아벤다졸, 플루벤다졸); 이미다티아졸 (예, 테트라미솔 및 레바미솔); 테트라히드로피리미딘 (예, 모란텔, 피란텔), 살리실아닐리드 (예, 클로산텔, 니클로사미드); 피라지나이소퀴놀린 (예, 프라지켄텔); 다양한 헤테로시클릭 화합물 (예, 피페라진, 디에틸카르바마진, 페노티아진) 및 비소제 (예, 멜로르사민)뿐 아니라, 다양한 천연 또는 식물-유래 치료제 (예, 파인애플 및 파파야로부터의 브로멜라인)에 속하는 경향이 있다. 이들 종래의 화학물질 유형에 속하는 다수의 화합물은 의심스러운 안전성, 불량한 약물-능력 및/또는 효능 프로파일, 제한된 스펙트럼 또는 부적절한 사용 패턴으로 인해 증가되고 있는 내성 문제 (예, 재배자 및 생산자에 의한 화학물질 유형 회전을 비롯한 통합적 해충 관리 전략이 없는 매크로시클릭 락톤의 남용) 등의 여러 단점을 겪고 있다. 그러한 단점의 일부를 설명하기 위해 매우 제한된 수의 더 새로운 구충제가 최근 개발되어 왔으며, 그의 예로는 아미노아세토니트릴 유도체 (예, 모네판텔); 스피로인돌 (예, 더켄텔); 및 시클로옥타뎁시펩티드 (예, 에모뎁시드)를 들 수 있다. 그러나, 장기간 생존력을 보장하기 위해 스펙트럼 및 활성, 물리-화학적 성질 및 약물-능력 프로파일, 포유류 안전성, 보다 다양하며 간편한 치료 선택권에 관하여 탁월한 및/또는 변경되는 속성을 갖는 추가의 구충제에 대한 긴급한 수요가 여전히 존재한다.
본 발명은 내부기생충 감염, 특히 연충 감염을 퇴치하기 위한 대안의 선택권을 제공하는, 동물 및 식물 내부에서 그리고 동물 및 식물의 표면에 사용하기 위한 내부기생충 구충성 화합물, 방법 및 제제를 포함한다. 추가로, 본 발명의 특정한 측면은 통상의 치료법의 사용에서, 특히 내부기생충의 효과적인, 안전한 방제를 제공하는데 있어서 적어도 일부의 제한점을 극복한다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112015088028466-pct00001
(상기 식에서,
C*은 (R) 또는 (S)인 입체형태를 갖는 입체중심인 탄소 원자이며;
R1은 시아노 또는 카르바모일이고;
R2는 수소, 할로, C1-C3 알킬, 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알콕시, 시클로프로필, 시클로프로폭시, 페녹시, 페닐, 티에닐, 푸릴, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 시아노, 아세틸아미노, 메톡시카르보닐, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 또는 -O(CH2)2-R4이고, R4는 메톡시, 아미노 또는 -NH-C(O)-O-C(CH3)3이고;
R3은 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐 또는 펜타플루오로술파닐이고;
R5는 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 아미노메틸이며;
R6은 수소, 할로, C1-C3 알킬 또는 트리플루오로메틸임). 한 실시양태에서, R1, R2, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R2, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
본원은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
<화학식 Ia>
Figure 112015088028466-pct00002
(상기 식에서, R2는 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R2는 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 페닐, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시의 군으로부터 선택된다.
본원은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
<화학식 Ib>
Figure 112015088028466-pct00003
(상기 식에서, R2는 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R2는 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 페닐, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시의 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 II>
Figure 112015088028466-pct00004
(상기 식에서, R2, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R2, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 III>
Figure 112015088028466-pct00005
(상기 식에서, R1, R2, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R2, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R2, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 IV>
Figure 112015088028466-pct00006
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 V>
Figure 112015088028466-pct00007
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R5는 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R5는 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R5는 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 VI>
Figure 112015088028466-pct00008
(상기 식에서, R2, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R2, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 VII>
Figure 112015088028466-pct00009
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 VIII>
Figure 112015088028466-pct00010
(상기 식에서, R2는 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R2는 할로겐이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 할로겐이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 Cl이다. 한 실시양태에서, R2는 Cl이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 Cl이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 Br이다. 한 실시양태에서, R2는 Br이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 Br이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 메틸이다. 한 실시양태에서, R2는 메틸이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 메틸이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 에틸이다. 한 실시양태에서, R2는 에틸이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 에틸이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 프로필이다. 한 실시양태에서, R2는 프로필이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 프로필이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, R2는 이소프로필이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 이소프로필이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이다. 한 실시양태에서, R2는 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 메톡시이다. 한 실시양태에서, R2는 메톡시이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 메톡시이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 에톡시이다. 한 실시양태에서, R2는 에톡시이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 에톡시이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 프로폭시이다. 한 실시양태에서, R2는 프로폭시이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 프로폭시이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 이소프로폭시이다. 한 실시양태에서, R2는 이소프로폭시이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 이소프로폭시이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 할로로 1회, 2회 또는 3회 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이다. 한 실시양태에서, R2는 할로로 1회, 2회 또는 3회 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 할로로 1회, 2회 또는 3회 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 1, 2 또는 3개의 불소로 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이다. 한 실시양태에서, R2는 1, 2 또는 3개의 불소로 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 1, 2 또는 3개의 불소로 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 1개의 불소로 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이다. 한 실시양태에서, R2는 1개의 불소로 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 1개의 불소로 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 2개의 불소로 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이다. 한 실시양태에서, R2는 2개의 불소로 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 2개의 불소로 치환된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬옥시이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 트리플루오로메톡시이다. 한 실시양태에서, R2는 트리플루오로메톡시이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 트리플루오로메톡시이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 C3 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 시클로프로필이다. 한 실시양태에서, R2는 시클로프로필이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R2는 시클로프로필이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 IX>
Figure 112015088028466-pct00011
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, R2는 할로겐임). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, R2는 할로겐이며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, R2는 할로겐이며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 X>
Figure 112015088028466-pct00012
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 XI>
Figure 112015088028466-pct00013
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 XII>
Figure 112015088028466-pct00014
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, R2는 C1 또는 C2 또는 C3 알킬임). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 XIII>
Figure 112015088028466-pct00015
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 XIV>
Figure 112015088028466-pct00016
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 XV>
Figure 112015088028466-pct00017
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 XVI>
Figure 112015088028466-pct00018
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 XVII>
Figure 112015088028466-pct00019
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 XVIII>
Figure 112015088028466-pct00020
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 XIX>
Figure 112015088028466-pct00021
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 XX>
Figure 112015088028466-pct00022
(상기 식에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (R) 입체형태를 갖는 입체중심이다. 한 실시양태에서, R1, R3, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같으며, C*는 (S) 입체형태를 갖는 입체중심이다.
본 발명은 하기 화학식 XXI 및 화학식 XXII의 화합물 및 그의 염을 제공한다:
<화학식 XXI>
Figure 112015088028466-pct00023
<화학식 XXII>
Figure 112015088028466-pct00024
(상기 식에서, R2, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같음).
본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 염 및 1종 이상의 허용되는 담체를 포함하는, 제약 제제 및 농업용 제제를 비롯한 제제를 제공한다. 제제는 1종 이상의 추가의 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 제제는 사람 제약 제제 또는 수의학적 제약 제제일 수 있다.
본 발명은 내부기생충 감염의 방제를 필요로 하는 동물에게 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 내부기생충 감염을 방제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 1종 이상의 기타 활성 성분을 상기 동물에게 투여하는 것을 더 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 그의 염을 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 내부기생충을 통하여 전염된 질환의 예방 및 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염이 해충 및/또는 그의 서식지에 작용하도록 하는 것을 특징으로 하는 내부기생충을 방제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 상기 해충을 방제하기 위한 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명은 내부기생충 감염을 방제하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염을 추가로 제공한다. 또한, 본 발명은 내부기생충 감염을 방제하기 위한 제제 또는 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
숙주 동물은 포유동물 또는 비-포유동물, 예컨대 새 (칠면조, 닭) 또는 어류일 수 있다. 숙주 동물이 포유동물일 경우, 이는 사람 또는 비-사람 포유동물일 수 있다. 비-사람 포유동물로는 가축, 예컨대 가축 동물 및 반려 동물을 들 수 있다. 가축 동물로는 소, 낙타, 돼지, 양, 염소 및 말을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 반려 동물로는 사람-동물 유대의 일부로서 사람과 긴밀한 관계를 유지 및 소유하는 개, 토끼, 고양이 및 기타 애완동물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
내부기생충으로는 통상적으로 동물을 감염시키는 연충 해충을 들 수 있으며, 그의 알, 애벌레 및 성충 단계를 포함한다. 상기 해충으로는 선충류, 촌충류 및 디스토마류, 특히 반추 (흡혈) 및/또는 병원성 선충류뿐 아니라, 십이지장충, 조충류 및 사상충을 들 수 있으며, 동물, 예를 들면 양, 돼지, 염소, 소, 말, 당나귀, 카멜, 개, 고양이, 토끼, 기니-피그, 햄스터, 닭, 칠면조, 뿔닭 및 기타 농장에서 기르는 새뿐 아니라, 외래종 새에서 이들 해충이 심각한 질환을 유발하기 때문에 상업적으로 중요하다. 통상의 선충류 속으로는 하에몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트론길루스(Trichostrongylus), 파스키올라(Fasciola), 오스테르타기아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 코오페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토눔(Bunostonum), 오에소파고스토눔(Oesophagostonum), 차르베르티아(Charbertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트론길루스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)를 들 수 있다. 디스토마류로는 특히 파스키올리데아에(Fasciolideae)의 과, 특히 간충(Fasciola hepatica)을 들 수 있다. 특히 동물의 위장관을 감염시키는 선충류, 예컨대 오스테르타기아(Ostertagia), 트리코스트론길루스(Trichostrongylus), 하에몬쿠스(Haemonchus) 및 코오페리아(Cooperia) 등에 유의한다.
한 실시양태에서, 벌레는 기생충이다. 한 실시양태에서, 벌레는 연충이다. 한 실시양태에서, 벌레는 회충 (선충류)이다. 한 실시양태에서, 벌레는 분절된 편형동물 (촌충류)이다. 한 실시양태에서, 벌레는 비-분절된 편형동물 (디스토마류)이다. 이들 벌레는 넓은 범위의 동물, 예컨대 본원에 기재된 동물에서 심각한 질환을 야기하므로 이들 벌레를 사멸시키거나 또는 성장을 억제시키는 것이 상업적으로 및 의학적으로 중요하다. 한 실시양태에서, 벌레는 염전위충(Haemonchus spp .) 또는 모양선충류(Trichostrongylus spp .) 또는 텔라도르사지아(Teladorsagia) (오스테르타기아(Ostertagia)) 종 또는 네마토디루스 레포리스(Nematodirus leporis) 또는 코오페리아 온코포라(Cooperia oncophora) 또는 코오페리아 푼크타타(Cooperia punctata) 또는 회충(Ascaris spp .) 또는 장결절충(Oesophagostomum spp .) 또는 우구충(Bunostomum spp .) 또는 차르베르티아 종(Charbertia spp .) 또는 편충(Trichuris spp .) 또는 말원충(Strongylus spp .) 또는 트리코네마 종(Trichonema spp.) 또는 트리오돈토포루스 종(Triodontophorus spp .) 또는 폐충(Dictyocaulus spp.) 또는 헤테라키스 종(Heterakis spp .) 또는 회충(Toxocara spp .) 또는 회충(Ascaridia spp .) 또는 요충(Enterobius spp .) (이전에 말요충(Oxyuris spp .)) 또는 견구충(Ancylostoma spp .) 또는 운시나리아 종(Uncinaria spp .) 또는 네카토르 종(Necator spp .) 또는 사자회충(Toxascaris leonina) 또는 말회충(Parascaris equorum), 조충류(Taenia spp .) 또는 하이메놀렙시스 종(Hymenolepsis spp .) 또는 촌충(Eichonicoccus spp .) 또는 슈도필리드(Pseudophyllid) 촌충류 또는 간 흡충 또는 폐 흡충 또는 주혈흡충 또는, 파스시올리데아에(Fasciolideae), 특히 간충(Fasciola hepatica) 또는 주혈흡충(Schistosoma spp .) 또는, 사상충(Dirofilaria spp .) 또는 리토모소이데스 종(Litomosoides spp .) 또는 온코세르카 종(Onchocerca spp .) 또는 사상충(Brugia spp .) 또는 사상충(Wuchereria spp .)을 비롯한 사상충과(Filarioidea )의 과의 구성원이다. 한 실시양태에서, 벌레는 회충 또는 사상충 또는 십이지장충 또는 요충 또는 편충이다. 한 실시양태에서, 벌레는 리토모소이데스 시그모돈티스(Litomosoides sigmodontis) 또는 염전위충(Haemonchus contortus) 또는 사상모양선충(Trichostrongylus colubriformis) 또는 심장 사상충(Dirofilaria immitis)이다. 한 실시양태에서, 벌레는 반크롭트 사상충(Wuchereria bancrofti) 또는 말레이 사상충(Brugia malayi) 또는 티모르 사상충(Brugia timori) 또는 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 질환의 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법은 질환을 치료하는데 충분한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염의 치료적 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 질환의 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 질환을 예방하는데 충분한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염의 예방적 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염은 사람의 의학적 치료에, 특히 벌레-관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염은 사람의 의학적 치료, 특히 벌레-관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염은 사람의 의학적 치료, 특히 벌레-관련된 질환의 예방에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염은 수의학상 의학적 치료, 특히 벌레-관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염은 수의학상 의학적 치료, 특히 벌레-관련된 질환의 예방에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염은 사람의 의학적 치료, 특히 연충-관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염은 사람의 의학적 치료, 특히 연충-관련 질환의 예방에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염은 수의학상 의학적 치료, 특히 연충-관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염은 수의학상 의학적 치료, 특히 연충-관련 질환의 예방에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물을 투여하는 동물은 그렇지 않다면 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 염을 사용한 치료를 필요로 하지 않는다.
한 실시양태에서, 질환은 벌레와 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 질환은 벌레에 의해 야기된다. 한 실시양태에서, 질환은 본원에 기재된 벌레와 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 질환은 선충류와 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 질환은 본원에 기재된 선충류와 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 질환은 리토모소이데스 시그모돈티스(Litomosoides sigmodontis) 또는 염전위충(Haemonchus contortus) 또는 사상모양선충(Trichostrongylus colubriformis) 또는 심장 사상충(Dirofilaria immitis)인 벌레와 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 질환은 반크롭트 사상충(Wuchereria bancrofti) 또는 말레이 사상충(Brugia malayi) 또는 티모르 사상충(Brugia timori) 또는 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni)인 벌레와 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 질환은 디스토마류와 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 질환은 본원에 기재된 디스토마류와 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 질환은 스키스토소마(Schistosoma)와 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 질환은 요충증(enterobiasis), 요충증(oxyuriasis), 회충증, 용선충증, 사상충증, 회선사상충증, 주혈흡충증 및 편충증으로부터 선택된 것이다. 한 실시양태에서, 질환은 주혈흡충증이다. 한 실시양태에서, 질환은 요로 주혈흡충증이다. 한 실시양태에서, 질환은 창자 주혈흡충증이다. 한 실시양태에서, 질환은 아시아 창자 주혈흡충증이다. 한 실시양태에서, 질환은 내장 주혈흡충증이다. 한 실시양태에서, 질환은 급성 주혈흡충증이다. 한 실시양태에서, 질환은 림프 사상충증이다. 한 실시양태에서, 질환은 밴크로프트 사상충증이다. 한 실시양태에서, 질환은 림프절염이다. 한 실시양태에서, 질환은 림프관염이다. 한 실시양태에서, 질환은 림프부종이다. 한 실시양태에서, 질환은 피하 사상충증이다. 한 실시양태에서, 질환은 중증 공동 사상충증이다. 한 실시양태에서, 질환은 상피병이다. 한 실시양태에서, 질환은 열대 상피증이다. 한 실시양태에서, 질환은 회선사상충증이다.
방제는 동물 숙주 또는 식물 내부에서 또는 동물 숙주 또는 식물 표면에서 현재의 감염을 개선시키거나 또는 제거하거나 또는 감염을 예방하는 것을 지칭한다.
유효량은 내부기생충 감염을 방제하기에 충분한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염의 양을 지칭하며, 내부기생충 감염 모집단에서의 측정 가능한 감소를 야기하는 것을 포함하며, 그리하여 여러가지 요인에 의존할 것이다. 동물의 표면에 또는 동물 내부에 사용의 경우, 상기 방법에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염의 범위로는 동물의 체중 1 ㎏당 0.01 내지 1000 ㎎, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎을 들 수 있다. 투여의 빈도수는 또한 여러가지 요인에 의존할 것이며, 주치의 또는 수의사가 결정한 기간 동안 1일 1회, 1주 1회 또는 1개월 1회로 투여된 단일 투여량일 수 있다. 추가의 활성 성분은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염과 함께 투여될 수 있다.
예를 들면 염 및 제제 성분, 예컨대 담체와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 제약상 허용되는은 "수의학상 허용되는"을 포함하며, 독립적으로 사람 및 동물 적용 모두를 포함한다.
제약상 허용되는 염을 비롯한 본 발명의 화합물의 염 및 그의 통상의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면 문헌[P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염은 투여를 위한 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 그러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 사람 및 비-사람 동물 모두에 대해 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면 문헌[Remington : The Science and practice of pharmacy, (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다. 제제는 경구 음약, 반추위내 디바이스 및 인-피드(in-feed) 첨가제 등의 경구 투여; 주사 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내) 등의 비경구 투여; 적하, 분무, 입욕, 세정, 주입 및 스포팅-온(spotting-on) 및 더스팅 등의 경피 투과를 사용하거나 또는 사용하지 않은 국소 적용; 경피 및 경피 데포(depot) 등을 비롯한 다양한 수단을 통하여 투여될 수 있다. 추가의 활성 성분은 예를 들면 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 제제에 포함될 수 있으며, 예를 들면 개선된 기생충 스펙트럼의 전달 또는 활성 기간에 관하여 본 발명의 화합물을 보완하는 다양한 구충 활성을 갖는 화합물일 수 있다. 그러한 활성 성분으로는 매크로시클릭 락톤 (예, 이베르멕틴, 밀베마이신), 벤즈이미다졸 (예, 플루벤다졸), 이미다티오아졸 (예, 레바미솔), 스피로인돌 (예, 데르켄텔), 피페라진, 트리벤디미딘, 살리실아닐리드 (예, 니클로사미드), 테트라히드로피리미딘 (예, 피란텔), 벤즈아미드 (예, 클로산텔), 시클로옥타뎁시펩티드 (예, 에모뎁시드) 또는 아미노아세토니트릴 유도체 (예, 모네판텔) 유형뿐 아니라, 항원충제, 예컨대 펜타미딘, 피라메타민, 수라민, 니타족사니드 및 멜라르소프롤에 속하는 내부기생충 방제제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 추가의 활성 성분은 또한 매크로시클릭 락톤 (예, 이베르멕틴, 밀베마이신), 스피노신 (예, 스피노사드, 스피네토람), 피라졸 또는 페닐피라졸 (예, 피프로닐, 테부펜피라드), 포름아미딘 (예, 아미트라즈), 네오니코티노이드 (예, 이미다클로프리드, 티아메톡삼), 시클로디엔 오르가노클로린 (예, 디엘드린, DDT), 노둘라스포라미드, 프탈라미드 (예, 테트란메트린), 피레트로이드 (예, 페르메트린), 디아미드 (예, 클로란트라닐리프롤), 옥사디아진 (예, 이녹시카르브), 오르가노포스페이트 (예, 디아지논), 디니트로페놀 (예, DNOC), 카르바메이트 (예, 카르바릴), 세미카르바존 (예, 메타플라미존), 이속사졸린 (예, 플루랄라네르), 피리미딘아민 (예, 피리미디펜), 피롤 (예, 클로르페나피르), 테트람산 (예, 스피로테트라멧) 및 티아졸 (예, 클로티아니딘)뿐 아니라, 다양한 미분류된 구충제, 예컨대 아세퀴노실, 피리달릴 및 곤충 성장 조절제 (예, 소아 호르몬 모사체, 키티나제 억제제)를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 외부기생충 구충성 또는 내부기생충 구충성(endectoparasiticidal) 화합물일 수 있다.
본원에서 담체는 제제 중의 활성 성분(들)을 제외한 임의의 성분을 기재하는데 사용한다. 담체의 선택은 투여 또는 적용의 특정한 방식, 용해성 및 안정성에 대한 담체의 영향 및 투여 형태의 성질 등의 요인에 크게 의존할 것이다.
할로겐 또는 할로는 불소, 브롬, 염소 및 아이오드를 지칭한다.
할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알킬 및 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알콕시는 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C3 알킬 (메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 또는 C1-C3 알콕시 (메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시)를 지칭한다. 그의 예로는 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로이소프로필, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로이소프로필, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 브로모이소프로필, 아이오도메틸, 아이오도에틸, 아이오도프로필, 아이오도이소프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디플루오로이소프로필, 디클로로메틸, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 디클로로이소프로필, 디브로모메틸, 디브로모에틸, 디브로모프로필, 디브로모이소프로필, 디아이오도메틸, 디아이오도에틸, 디아이오도프로필, 디아이오도이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리클로로프로필, 트리클로로이소프로필, 트리브로모메틸, 트리브로모에틸, 트리브로모프로필, 트리브로모이소프로필, 트리아이오도메틸, 트리아이오도에틸, 트리아이오도프로필, 트리아이오도이소프로필, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 플루오로이소프로폭시, 클로로메톡시, 클로로에톡시, 클로로프로폭시, 클로로이소프로폭시, 브로모메톡시, 브로모에톡시, 브로모프로폭시, 브로모이소프로폭시, 아이오도메톡시, 아이오도에톡시, 아이오도프로폭시, 아이오도이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, 디플루오로프로폭시, 디플루오로이소프로폭시, 디클로로메톡시, 디클로로에톡시, 디클로로프로폭시, 디클로로이소프로폭시, 디브로모메톡시, 디브로모에톡시, 디브로모프로폭시, 디브로모이소프로폭시, 디아이오도메톡시, 디아이오도에톡시, 디아이오도프로폭시, 디아이오도이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로프로폭시, 트리플루오로이소프로폭시, 트리클로로메톡시, 트리클로로에톡시, 트리클로로프로폭시, 트리클로로이소프로폭시, 트리브로모메톡시, 트리브로모에톡시, 트리브로모프로폭시, 트리브로모이소프로폭시, 트리아이오도메톡시, 트리아이오도에톡시, 트리아이오도프로폭시 및 트리아이오도이소프로폭시를 들 수 있다.
그의 활성을 고려하면, 본원에 기재된 바와 같은 특정한 화합물 또는 그의 염은 토양에서 해충에 대한 토양 살충제로서 뿐 아니라, 곡류, 면화, 쌀, 옥수수, 대두, 감자, 채소류, 과실유, 담배, 홉, 감귤류 및 아보카도 등의 식물용 살충제로서 적절하다. 본원에 기재된 바와 같은 특정한 화합물 또는 그의 염은 농업, 원예학, 삼림, 정원 및 레저 시설에서 그리고 저장된 생성물 및 물질의 보호에서 접하는, 식물 및 식물의 기관의 보호, 수확율의 증가 및 수확된 물질의 품질을 개선시키는데 적절하다. 이들은 식물 보호제로서 사용될 수 있다.
모든 식물 및 식물의 부분은 본 문맥에서 본 발명에 의해 처리될 수 있다. 식물은 원하는 및 원치 않는 야생형 식물 또는 농작물 (천연 작물 식물 포함) 등의 모든 식물 및 식물 모집단을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 농작물은 트랜스제닉 식물을 비롯한 그리고 식물 사육자의 권리에 의해 보호 가능하거나 또는 보호 불가한 식물 품종을 비롯한, 통상의 식물 육종 최적화 방법에 의해 또는 생명공학 및 유전 공학 방법에 의해 또는 이들 방법의 조합에 의해 얻을 수 있는 식물일 수 있다. 식물 부분은 지면 위 및 아래의 모든 식물 및 식물의 기관, 예컨대 순, 잎, 꽃 및 뿌리를 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 그의 예로는 잎, 침상잎, 줄기(stalk), 줄기(stem), 꽃, 과실체, 과일, 종자, 뿌리, 괴경 및 근경을 들 수 있다. 식물 부분은 또한 수확물 및 영양적 및 생식 증식 물질, 예를 들면 꺾꽂이 순, 괴경, 근경, 분지 및 종자를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 사용한 식물 및 식물 부분의 본 발명에 의한 처리는 통상의 처리 방법, 예를 들면 침지, 분무, 증발, 연무, 산란, 도색, 주사에 의해 그리고 증식 물질의 경우에서, 특히 종자의 경우 1종 이상의 피막을 도포하여 화합물이 주위, 서식지 또는 저장 공간에 작용하도록 하거나 또는 직접 작용하는 것을 비롯한 통상의 및 공지의 수단에 의해 실시된다.
화합물은 통상의 제제, 예컨대 액제, 에멀젼, 습윤성 분말, 수계 및 오일계 현탁제, 분말제, 더스트제, 페이스트제, 가용성 분말, 가용성 과립, 살포를 위한 과립, 현탁제-에멀젼 농축물, 활성 물질로 함침된 천연 물질, 활성 화합물로 함침된 합성 물질, 비료 및 중합체 물질 중의 마이크로캡슐화로 전환될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 사용하여 벌레의 성장을 억제 또는 사멸시키는 것은 본원에 기재된 식물과 같은 넓은 범위의 식물에서 심각한 질환을 야기하므로 상업적으로 그리고 농업적으로 중요하다. 한 실시양태에서, 벌레는 식물의 내부에서 본 발명의 화합물과 접촉된다. 한 실시양태에서, 벌레는 식물의 외부에서 본 발명의 화합물과 접촉된다. 한 실시양태에서, 벌레는 식용 또는 비-식용 작물 및/또는 비-농작물 (즉, 콩류, 괴경, 과실 및/또는 너트를 지닌 식물, 관목, 덤불 및 나무, 곡류 작물 및 덩굴식물), 예컨대 옥수수, 감자, 대두, 토마토, 보리, 쌀, 비트, 담배, 당근, 사과, 감귤 작물, 바나나, 낙엽성 및 침염수 나무의 보전성, 성장 및 건강을 해치거나 또는 부정적인 영향을 미치는 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 쏘는 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 벨로놀라이무스(Belonolaimus) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 침선충이다. 한 실시양태에서, 벌레는 론기도루스(Longidorus) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 주름 선충이다. 한 실시양태에서, 벌레는 크리코네모이데스(Criconemoides) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 뿌리혹 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 멜로이도그누에(Meloidognue) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 거짓 뿌리혹 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 나코부스(Naccobus) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 나선 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 헬리코틸렌쿠스(Helicotylenchus) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 썩이 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 프라틸렌쿠스(Pratylenchus)속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 옥수수 낭종 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 헤테로데라(Heterodera) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 궁침 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 트리코도루스(Trichodorus) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 파라트리코도루스(Paratrichodorus) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 섬작살나선 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 호플로라이무스(Hoplolaimus) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 위축 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 타일렌코르힌쿠스(Tylenchorhynchus) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 파인우드(pinewood) 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 부르사펠렌쿠스(Bursaphelenchus) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 천공 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 바나나-뿌리 선충류이다. 한 실시양태에서, 벌레는 (Radopholus) 속이다. 한 실시양태에서, 벌레는 아펠렌코이데스(Aphelenchoides) 속이다.
이들 제제는 공지된 방식으로, 예를 들면 활성 화합물을 액체 용매 및/또는 고체 담체인 증량제와 혼합하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제 및/또는 발포제인 계면활성제의 사용으로 생성된다. 제제는 적용 이전 또는 도중에 적절한 식물에서 생성된다.
보조제로서 사용하기에 적절한 것은 조성물 그 자체에 및/또는 그로부터 유래하는 제제 (예를 들면 분무액, 종자 드레싱)에 특정한 성질, 예컨대 특정한 기술적 성질 및/또는 또한 특정한 생물학적 성질을 부여하기에 적절한 물질이다. 통상의 적절한 보조제는 증량제, 용매 및 담체가 있다.
본 발명은 하기 조항을 포함한다.
조항 1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
<화학식 I>
Figure 112015088028466-pct00025
(상기 식에서, R1은 시아노 또는 카르바모일이고;
R2는 수소, 할로, C1-C3 알킬, 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알콕시, 시클로프로필, 시클로프로폭시, 페녹시, 페닐, 티에닐, 푸릴, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 시아노, 아세틸아미노, 메톡시카르보닐, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 또는 -O(CH2)2-R4이고, R4는 메톡시, 아미노 또는 -NH-C(O)-O-C(CH3)3이고;
R3은 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐 또는 펜타플루오로술파닐이며;
R5는 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 아미노메틸이며;
R6은 수소, 할로, C1-C3 알킬 또는 트리플루오로메틸임).
조항 2. 하기 화학식 Ia의 화합물인 조항 1의 화합물 또는 그의 염:
<화학식 Ia>
Figure 112015088028466-pct00026
조항 3. 하기 화학식 Ib의 화합물인 조항 1 또는 2의 화합물 또는 그의 염:
<화학식 Ib>
Figure 112015088028466-pct00027
조항 4. R2는 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 페닐, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시의 군으로부터 선택된 임의의 조항 1-3의 화합물 또는 그의 염.
조항 5. N-(2-시아노-1-(1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
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메틸 6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르복실레이트;
N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(티오펜-2-일)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(2-시아노-1-(7-시클로프로폭시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(1-(7-클로로-1-히드록시-5-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(2-시아노-1-(1-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(1-(7-클로로-1-히드록시-4-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(1-(7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(2-시아노-1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로필-1,3-디히드로벤조-[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-(1-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤즈아미드;
N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드;
N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-시아노벤즈아미드;
N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-페닐-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 또는
N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-프로필-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드인 임의의 조항 1-4의 화합물 또는 그의 염.
조항 6. (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈아미드;
(S)-N-(1-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-((트리플루오로메틸)티오)벤즈아미드;
(S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드;
(S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-시아노벤즈아미드;
(S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-페닐-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 또는
(S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(트리플루오로메톡시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드인 임의의 조항 1-4의 화합물 또는 그의 염.
조항 7. (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 8. (S)-N-(1-(7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 9. (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 10. (S)-N-(2-시아노-1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 11. (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 12. (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로필-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 13. (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 14. N-(2-시아노-1-(7-시클로프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 15. N-[1-시아노-2-(7-에톡시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-1-메틸-에틸]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 16. N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로폭시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 17. N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(트리플루오로메톡시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 18. N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 19. N-(1-(7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 20. N-(2-시아노-1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 21. N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 22. N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로필-1,3-디히드로벤조-[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 23. N-(1-(7-클로로-1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 또는 그의 염.
조항 24. 그의 제약상 허용되는 염인 임의의 조항 1-23의 화합물 또는 그의 염.
조항 25. 임의의 조항 1-24의 화합물 또는 그의 염 및 1종 이상의 허용되는 담체를 포함하는 제제.
조항 26. 상기 제제가 1종 이상의 추가의 활성 성분을 더 포함하는 조항 25의 제제.
조항 27. 상기 제제가 사람 제약 제제인 조항 25 또는 26의 제제.
조항 28. 상기 제제가 수의학적 제약 제제인 조항 25 또는 26의 제제.
조항 29. 임의의 조항 1-24의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 내부기생충 감염의 방제를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물 내에서 또는 그 상에서 내부기생충 감염을 방제하는 방법.
조항 30. 1종 이상의 기타 활성 성분을 상기 동물에게 투여하는 조항 29의 방법.
조항 31. 상기 동물이 사람인 조항 29 또는 30의 방법.
조항 32. 상기 동물이 반려 동물인 조항 29 또는 30의 방법.
조항 33. 상기 반려 동물이 개, 고양이 또는 말인 조항 32의 방법.
조항 34. 상기 동물이 가축인 조항 29 또는 30의 방법.
조항 35. 상기 가축이 소 또는 양인 조항 34의 방법.
조항 36. 상기 내부기생충이 연충인 임의의 조항 29-35의 방법.
조항 37. 임의의 조항 1-24의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 내부기생충을 통하여 전염된 질환의 예방 및 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법.
조항 38. 1종 이상의 추가의 활성 성분을 상기 동물에게 투여하는 조항 37의 방법.
조항 39. 상기 동물이 사람인 조항 37 또는 38의 방법.
조항 40. 상기 동물이 반려 동물인 조항 37 또는 38의 방법.
조항 41. 상기 반려 동물이 개, 고양이 또는 말인 조항 40의 방법.
조항 42. 상기 동물이 가축인 조항 37 또는 38의 방법.
조항 43. 상기 가축이 소 또는 양인 조항 42의 방법.
조항 44. 상기 내부기생충이 연충인 임의의 조항 37-43의 방법.
조항 45. 임의의 조항 1-24의 화합물 또는 그의 염이 해충 또는 그의 서식지 또는 둘다에 작용하도록 하는 것을 특징으로 하는 내부기생충 해충의 방제 방법.
조항 46. 화합물 또는 그의 염이 식물에 또는 동물에 배치되는 조항 45의 방법.
조항 47. 내부기생충의 방제를 위한 임의의 조항 1-24의 화합물 또는 그의 염의 용도.
조항 48. 치료에 사용하기 위한 임의의 조항 1-24의 화합물 또는 그의 염.
조항 49. 내부기생충 감염의 방제에 사용하기 위한 임의의 조항 1-24의 화합물 또는 그의 염.
조항 50. 하기 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 염:
<화학식 XXI>
Figure 112015088028466-pct00028
(상기 식에서,
C*은 (R) 또는 (S)인 입체형태를 갖는 입체중심인 탄소 원자이며;
R2는 수소, 할로, C1-C3 알킬, 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알콕시, 시클로프로필, 시클로프로폭시, 페녹시, 페닐, 티에닐, 푸릴, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 시아노, 아세틸아미노, 메톡시카르보닐, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 또는 -O(CH2)2-R4이며, R4는 메톡시, 아미노 또는 -NH-C(O)-O-C(CH3)3이며;
R5는 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 아미노메틸이고;
R6은 수소, 할로, C1-C3 알킬 또는 트리플루오로메틸임).
조항 51. 하기 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 염:
<화학식 XXII>
Figure 112015088028466-pct00029
(상기 식에서, R2는 수소, 할로, C1-C3 알킬, 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알콕시, 시클로프로필, 시클로프로폭시, 페녹시, 페닐, 티에닐, 푸릴, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 시아노, 아세틸아미노, 메톡시카르보닐, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 또는 -O(CH2)2-R4이며, R4는 메톡시, 아미노 또는 -NH-C(O)-O-C(CH3)3이며;
R5는 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 아미노메틸이며;
R6은 수소, 할로, C1-C3 알킬 또는 트리플루오로메틸임).
조항 52. R2는 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 페닐, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시의 군으로부터 선택된 조항 50 또는 51의 화합물 또는 그의 염.
조항 53. R5 및 R6이 각각 수소인 임의의 조항 50-52의 화합물 또는 그의 염.
조항 54. 2-아미노-3-(7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴;
2-아미노-3-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴;
2-아미노-3-(7-메틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴;
2-아미노-3-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴;
2-아미노-3-(7-프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴;
2-아미노-3-(7-이소프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴;
2-아미노-3-(7-시클로프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴;
2-아미노-3-(7-페닐-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴;
2-아미노-3-(7-트리플루오로메톡시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴;
2-아미노-3-(7-메톡시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴
2-아미노-3-(7-에톡시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴; 또는
2-아미노-3-(7-프로폭시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴인 조항 53의 화합물 또는 그의 염.
조항 55. 1-((7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온;
1-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온;
1-((7-메틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온;
1-((7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온;
1-((7-프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온;
1-((7-이소프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온;
1-((7-시클로프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온;
1-((7-페닐-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온;
1-((7-트리플루오로메톡시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온;
1-((7-메톡시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온;
1-((7-에톡시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온; 또는
1-((7-프로폭시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온인 조항 53의 화합물 또는 그의 염.
하기 약어를 사용하였다: AcOH는 아세트산; aq.는 수성; Ar은 아르곤; BnBr는 벤질 브로마이드; Boc는 tert-부톡시 카르보닐; Boc2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트; Cs2CO3은 탄산세슘; DCM은 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드; DHP는 디히드로피란; DIEA 또는 DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP는 4-(디메틸아미노)피리딘; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; DMSO는 디메틸술폭시드; EtOAc는 에틸 아세테이트; EA는 에틸 아민; EtOH는 에탄올; Et2O는 디에틸 에테르; equiv 또는 eq 는 당량; h는 시간; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HCl은 염산; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피; KOAc 또는 AcOK는 아세트산칼륨; K2CO3은 탄산칼륨; LiAlH4 또는 LAH는 수소화리튬알루미늄; LDA는 리튬 디이소프로필아미드; MeCN 또는 ACN은 모두 동일 화합물에 대한 명칭인 메틸 시아니드 또는 시아노메탄 또는 에탄니트릴 또는 아세토니트릴; MeOH를 메탄올; METB는 메틸 3급 부틸 에테르; MgSO4는 황산마그네슘; mins 또는 min은 분; NMP는 N-메틸-2-피롤리돈; NaOH는 수산화나트륨; Na2SO4는 황산나트륨; NBS는 N-브로모숙신이미드; NH4Cl은 염화암모늄; NIS는 N-아이오도숙신이미드; N2는 질소; n-BuLi는 n-부틸리튬; 밤새는 O/N; PdCl2(pddf)는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II); Pd/C는 탄소상 팔라듐으로 공지된 촉매; POCl3은 산화염화인; RT 또는 rt 또는 r.t.는 rt; sat.는 포화; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피; TEA 또는 Et3N은 트리에틸아민; TFA는 트리플루오로아세트산; Tf2O는 트리플루오로메탄술폰산 무수물; THF는 테트라히드로푸란이다.
실시예 1
(S)-N-(1-(7- 클로로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00030
메탄올 (MeOH) (1000 ㎖) 중의 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (250 g, 1.23 mol)의 용액에 NaBH4 (93 g, 2.46 mol)를 0℃에서 일부분씩 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. MeOH를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시켜 목적하는 알콜 (240 g, 1.17 mol, 수율 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00031
(2-브로모-4-플루오로페닐)메탄올 (250 g, 1.22 mol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (205 g, 2.44 mol)의 혼합물을 DCM (2000 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (15 g, 0.06 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 포화 NaHCO3로 처리하였다. EtOAc로 추출한 후, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조, 농축시키고, 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 이러한 단계의 생성물 (281 g, 수율 80%)을 무색 오일로서 제공한다.
DMF (300 ㎖) 중의 벤질 알콜 (73 g, 0.675 mol)의 용액에 NaH (36 g, 0.9 mol)를 실온에서 일부분씩 첨가하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (500 ㎖) 중의 2-((2-브로모-4-플루오로벤질)옥시)테트라히드로-2H-피란 (130 g, 0.45 mol)을 혼합물에 실온에서 첨가하고, 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60-80℃에서 30 분 동안 가열한 후, 빙수로 처리하였다. 혼합물을 MTBE로 추출하고, 물로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 석유 에테르로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 이러한 단계의 생성물 (140 g, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다.
무수 THF (2000 ㎖) 중의 2-((4-(벤질옥시)-2-브로모벤질)옥시)테트라히드로-2H-피란 (117 g, 0.31 mol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에서 2.5M n-BuLi (160 ㎖, 0.357 mol)를 적가하였다. 혼합물을 60 분 동안 -78℃에서 교반한 후, B(iPrO)3 (76 g, 0.403 mol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온되도록 하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 6N HCl을 pH=3으로 조절한 용액에 첨가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 증발시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 회전 증발후 잔류물을 재결정화에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
EtOAc (800 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (50 g, 208 mmol)의 용액에 질소 하에서 Pd(OH)2 (5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공으로 만들고, 수소로 3회 다시 채운 후, 60℃ 및 50 psi에서 밤새 수소화시켰다. 여과 및 회전 증발 후, 잔류물을 재결정화에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
DCM (100 ㎖) 및 DMF (10 ㎖) 중의 벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (2.5 g, 16.7 mmol)에 NCS (2.4 g, 18.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.1 g; 수율 84%).
아세톤 (200 ㎖) 중의 7-클로로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (10 g, 54.3 mmol), K2CO3 (19 g, 136 mmol)의 현탁액에 1-클로로프로판-2-온 (15 g, 143 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, EtOAc (3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 재결정화시켜 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (9.4 g, 수율 72%).
메탄올 (100 ㎖) 중의 1-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온 (10 g, 41.7 mmol), NH4Cl (4.4 g, 83.4 mmol) 및 암모니아의 혼합 용액에 NaCN (3.1 g, 62.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, EtOAc (200 ㎖×3)로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 목적하는 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (5.3 g, 수율 48%).
DMF (20 ㎖) 중의 2-아미노-3-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (4.0 g, 15 mmol), 4-(트리플루오로메톡시) 벤조산 (3.4 g, 16 mmol), HATU (6.8 g, 18 mmol) 및 DIPEA (5.8 g, 45 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, EtOAc (100 ㎖×3)로 추출하고, 염수 (100 ㎖×2)로 세정하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (실시예 1a로 지칭함)를 백색 고체로서 수득하였다 (4.1 g, 수율 60%).
Figure 112015088028466-pct00032
키랄 거울상이성질체, (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드는 그의 라세미 혼합물 N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (4.8 g)로부터 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC, 컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 250×30 ㎜ i.d; 35% 메탄올/CO2; 유속: 62 g/min; 주입량: 50 ㎎/주입)를 사용하여 수득하였다. 목적하는 키랄 크로마토그래피 피크 1 분획의 용매를 제거한 후, 동결-건조시켜 목적하는 거울상이성질체 (1.92 g, 수율 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00033
실시예 2
(S)-N-(1-( 7-브로모-1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2] 옥사보롤- 6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00034
DCM (100 ㎖) 및 DMF (20 ㎖) 중의 벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (1.9 g, 12.6 mmol) 및 NBS (2.2 g, 12.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 회전 증발기에 의해 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/DCM/석유 에테르 (20 ㎖×2, 1/1/10)로 분쇄하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.0 g, 수율 69.0%).
DMF (30 ㎖) 중의 7-브로모벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (2.4 g, 10.5 mmol)의 교반 중인 용액에 NaH (840 ㎎, 21 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 브로모아세톤 (2.9 g, 21 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 및 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 1N HCl 용액으로 산성으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기물을 건조, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/3)로부터 재결정에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2 g, 수율 67%)을 수득하였다.
EtOH/NH3·H2O (80 ㎖/80 ㎖) 중의 1-(7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (4.2 g, 14.7 mmol), NH4Cl (1.97 g, 36.8 mmol) 및 NaCN (1.44 g, 29.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진한 HCl로 조심스럽게 중성으로 만든다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/PE (1/3)로부터 재결정에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물 (3.5 g, 수율 78%)을 수득하였다.
무수 THF (200 ㎖) 중의 2-아미노-3-(7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (2.5 g, 8.0 mmol) 및 DIPEA (2.1 g, 16 mmol)의 혼합물에 0℃에서 4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드의 THF 용액 (1.8 g, 8.0 mmol, 20 ㎖ THF 중의)을 적가하고, 그의 카르복실산 및 SOCl2로부터 새로이 생성한다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반한 후, 묽은 HCl 용액을 첨가하였다. 분리된 유기물을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1 내지 30:1) 및 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (실시예 2a로 지칭함) (2.0 g, 수율 50%)를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00035
실시예 1에 기재된 절차를 실시하여 라세미 혼합물을 분리하여 피크 1을 수집하여 키랄 거울상이성질체 (S)-N-(1-(7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00036
실시예 3
(S)-N-( 2-시아노- 1-( 1-히드록시-7-메틸 - 1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00037
옥시염화인 (8.3 ㎖, 89 mmol)을 0℃에서 둥근 바닥 플라스크내에서 N2 대기 하에서 교반중인 DMF (25 ㎖)에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 둥근 바닥 플라스크내에서 N2 대기 하에서 교반중인 DMF (25 ㎖) 중의 2-메틸레소르시놀 (5 g, 40.3 mmol)의 용액에 캐뉼라를 통하여 옮긴다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N NaOH를 사용하여 pH=6이 될 때까지 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×150 ㎖)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (2×20 ㎖)으로 세정하여 목적하는 생성물 (3.7 g, 수율 60%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MeCN (50 ㎖) 중의 2,4-디히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (5.0 g, 19.7 mmol), NaHCO3 (1.89 g, 22.46 mmol) 및 KI (654 ㎎, 3.94 mmol)의 혼합물을 60℃로 서서히 가열하였다. 이때, BnBr (2.8 ㎖, 23.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10% 수성 HCl를 사용하여 pH=6으로 켄칭시키고, EA (150 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 ㎖×2)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE-EA (10:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.7 g, 수율: 57%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
DCM (30 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (1.2 g, 4.96 mmol) 및 Et3N (2.1 ㎖, 14.9 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (10 ㎖) 중의 (Tf)2O (1.6 ㎖, 9.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (50 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE-EA (10:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.25 g, 수율 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (180 ㎖) 중의 3-(벤질옥시)-6-포르밀-2-메틸페닐트리플루오로메탄술포네이트 (1.8 g, 4.8 mmol), Pin2B2 (3.7 g, 14.4 mmol) 및 KOAc (941 ㎎, 9.6 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)2 (351 ㎎, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 아르곤 대기 하에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 PE-EA (10:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (900 ㎎, 수율 53%)을 황색 고체로서 수득하였다.
THF (30 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤즈알데히드 (588 ㎎, 1.67 mmol)의 용액에 NaBH4 (63 ㎎, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 3N HCl을 pH=1이 될 때까지 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 PE-EA (5:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (350 ㎎, 수율 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (15 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (350 ㎎, 1.38 mmol)의 용액을 촉매로서 10% Pd/C (88 ㎎, 0.083 mmol)를 사용하여 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 PE-EA (2:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (200 ㎎, 수율 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (100 ㎎, 0.61 mmol) 및 K2CO3 (252 ㎎, 1.83 mmol)의 혼합물에 브로모아세톤 (125 ㎎, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 PE-EA (3:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (100 ㎎, 수율 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (3 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (100 ㎎, 0.45 mmol), NH4Cl (36 ㎎, 0.675 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (46 ㎎, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 추출하고, THF를 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제)을 백색 고체로서 수득하였다 (140 ㎎). 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (3 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (94 ㎎, 0.45 mmol), HATU (346 ㎎, 0.91 mmol) 및 DIPEA (175 ㎎, 1.36 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-3-(1-히드록시-7-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (140 ㎎, 미정제, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (실시예 3a로 지칭함) (69 ㎎, 2 단계에 걸쳐 수율 35%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00038
실시예 1에 기재된 절차를 실시하여 라세미 혼합물을 분리하여 피크 1을 수집하여 키랄 거울상이성질체 (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시) 벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00039
실시예 4
(S)-N-(2- 시아노 -1-(7-에틸-1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00040
A. 1-(7-에틸-1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6- 일옥시 )프로판-2-온의 제조
1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온은 하기 절차 1, 2a 및 2b 중 하나를 사용하여 생성할 수 있다.
절차 1. 200 ㎖의 CF3COOH 중의 1-(2,6-디히드록시페닐)에타논 (10 g, 65.79 mmol)의 용액에 Et3SiH (21 ㎖, 131.58 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고, EA (200 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 ㎖×2)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE-EA (4:1)로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (7.0 g, 수율 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
옥시염화인 (11 ㎖, 118.3 mmol)을 0℃에서 둥근 바닥 플라스크 내에서 N2 대기 하에서 교반 중인 DMF (150 ㎖)에 적가하였다. 혼합물을 캐뉼라를 통하여 0℃에서 둥근 바닥 플라스크 내에서 N2 대기 하에서 교반 중인 DMF (100 ㎖) 중의 2-에틸벤젠-1,3-디올 (7.0 g, 50.7 mmol)의 용액에 옮긴다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N NaOH를 사용하여 pH=6이 될 때까지 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖*3)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (20 ㎖*2)으로 세정하여 목적하는 생성물 (5.0 g, 수율 63%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MeCN (80 ㎖) 중의 3-에틸-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (5.0 g, 30 mmol), NaHCO3 (3.3 g, 39 mmol) 및 KI (996 ㎎, 6 mmol)의 혼합물을 60℃로 서서히 가온시켰다. 이때, BnBr (4.3 ㎖, 36.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10% 수성 HCl을 사용하여 pH=6으로 켄칭시키고, EA (150 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 ㎖×2)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE-EA (10:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4 목적하는 생성물 (5.0 g, 수율 65%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
DCM (120 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-3-에틸-2-히드록시벤즈알데히드 (5.0 g, 19.53 mmol) 및 Et3N (5.6 ㎖, 39.06 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (30 ㎖) 중의 (Tf)2O (4.9 ㎖, 29.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (50 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE-EA (10:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.1 g의 순수한 생성물 및 1 g의 미정제물)을 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (60 ㎖) 중의 3-(벤질옥시)-2-에틸-6-포르밀페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (500 ㎎, 1.29 mmol), Pin2B2 (982 ㎎, 3.89 mmol) 및 KOAc (379 ㎎, 3.87 mmol)의 혼합물에 PdCl2(dppf)2 (94 ㎎, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 아르곤 대기 하에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 PE-EA (10:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (216 ㎎, 수율 46%)을 황색 고체로서 수득하였다.
THF (30 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-3-에틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤즈알데히드 (300 ㎎, 0.82 mmol)의 용액에 NaBH4 (31 ㎎, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 3N HCl을 pH=1까지 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 PE-EA (5:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (176 ㎎, 수율 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (30 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-7-에틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (176 ㎎, 0.657 mmol)의 용액을 촉매로서 10% Pd/C (42 ㎎, 0.039 mmol)를 사용하여 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 PE-EA (2:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (100 ㎎, 수율 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (30 ㎖) 중의 7-에틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (100 ㎎, 0.56 mmol) 및 K2CO3 (232 ㎎, 1.68 mmol)의 혼합물에 브로모아세톤 (153 ㎎, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (178 ㎎)을 백색 고체로서 수득하였다 (1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온).
절차 2. 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (400 g, 2.0 mol)를 MeOH (4 ℓ) 중에 용해시켰다. 이 용액에 NaBH4 (149 g, 2.0 eq)를 일부분씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 또 다른 2 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 잔류물을 빙수 (2 ℓ)에 붓고, pH가 4~5가 될 때까지 6 M HCl로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×900 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 5% NaHCO3 및 물로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 얻는다 (354 g, 90% 수율).
DCM (1.7 ℓ) 중의 상기 단락에서 생성한 화합물 (362 g, 1.77 mol)의 용액에 DHP (223 g, 1.5 e.q.) 및 PPTS (22 g, 0.05 e.q.)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (2 ℓ)로 켄칭하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 적갈색 오일 (504 g, 90% 수율)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
n-BuLi (440 ㎖, 2.5M, 1.1 mol)을 THF (750 ㎖) 중의 디이소프로필아민 (112 g, 1.10 mol)의 용액에 -30~-40℃에서 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 또 다른 2 시간 동안 교반하여 LDA 용액을 제공하였다. THF (750 ㎖) 중의 상기 단락에서 생성한 화합물 (211 g, 0.73 mol) 및 EtOTf (260 g, 1.46 mol)의 용액에 THF 중의 상기 생성된 LDA 용액을 -30~-40℃에서 적가하였다. 적가를 완료하자마자, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (2 ℓ)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×800 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 1M HCl을 사용하여 pH 2~3으로 조절하고, 5% NaHCO3 및 물로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻는다 (218 g, HNMR에 의해 측정한 수율 82%).
절차 2a. DMF (900 ㎖) 중의 BnOH (106 g, 0.98 mol)의 용액에 60% NaH (52 g, 1.31 mol)를 일부분씩 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료하자마자, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (200 ㎖) 중의 절차 2에서 생성한 화합물 (207 g, 0.65 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 80~90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (2 ℓ)로 켄칭시키고, 6M HCl을 사용하여 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×800 ㎖)로 추출하고, 분리된 유기층을 5% NaHCO3 및 물로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 흑갈색 오일 (220 g, HNMR에 의해 측정한 수율 75%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
THF (950 ㎖) 중의 상기 단락에서 생성한 화합물 (109 g, 0.27 mol)의 용액에 n-BuLi (141 ㎖, 2.5 M)를 -65~-70℃에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, B(OMe)3 (110 g, 0.41 mol)을 -65℃ 미만에서 적가하였다. 적가 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 6M HCl (400 ㎖)을 첨가하고, 또 다른 6 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3×500 ㎖)로 추출하고, 유기층을 5% NaHCO3 및 물로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 재결정시켜 백색 고체를 얻는다 (32 g, 44% 수율).
THF (1.8 ℓ) 중의 상기 단락에서 생성한 화합물 (59 g, 0.22 mol)의 용액에 10% Pd/C (11.9 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1 atm H2 하에서 40℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 응축시켜 백색 고체를 얻는다 (38 g, 98% 수율).
아세톤 (400 ㎖) 중의 상기 단락에서 생성한 화합물 (20.3 g, 114 mmol), K2CO3 (63.2 g, 456 mmol) 및 NaI (5.2 g, 34 mmol)의 교반된 용액에 1-클로로-2-프로파온 (21.2 g, 228 mmol)을 서서히 첨가한 후, 3 시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 물 (1 ℓ)을 첨가하고, 묽은 HCl을 사용하여 pH 3~4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×300 ㎖)로 추출하였다. 분리된 유기물을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, MTBE를 사용하여 -30℃에서 재결정시켜 백색 고체를 얻는다 (12.3 g, 46% 수율) (1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온).
절차 2b. DMF (345 ㎖) 중의 (2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메탄올 (81.9 g, 2 e.q.)의 교반된 용액에 빙수조에서 t-BuOK (117 g, 3 e.q.)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 절차 2로부터 생성된 화합물 (110 g, 1e.q.)을 첨가하고, 혼합물을 95~100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 MTBE로 세정하였다. 합한 여과액을 빙수 (1 ℓ)에 붓고, 묽은 HCl을 사용하여 pH 4~5로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×600 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 5% NaHCO3 및 물로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 흑갈색 오일을 얻고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:PE=100:1 내지 30:1)에 의해 정제하여 황색 오일을 얻는다 (86 g, 60% 수율).
THF (100 ㎖) 중의 상기 단락에서 생성한 화합물 (8.9 g, 24 mmol)의 용액에 n-BuLi (12 ㎖, 2.5 M)를 -65~-70℃에서 적가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, B(OMe)3 (5 g, 48 mmol)를 -65℃ 미만에서 적가하였다. 적가 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 8M HCl (70 ㎖)을 첨가하고, 또 다른 6 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3×500 ㎖)로 추출하고, 유기층을 5% NaHCO3 및 물로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻고, EtOAc를 사용하여 -30℃에서 재결정시켜 백색 고체를 얻는다 (2.7 g, 53% 수율) (1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온).
B. (S)-N-(2- 시아노 -1-(7-에틸-1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보 롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드의 제조
MeOH (2 ㎖) 중의 절차 1, 절차 2a 또는 절차 2a로부터의 1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (178 ㎎, 0.56 mmol), NH4Cl (60 ㎎, 1.12 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (70 ㎎, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 추출하고, THF를 회전 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제)을 백색 고체로서 수득하였다 (160 ㎎). 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (115 ㎎, 0.56 mmol), HATU (426 ㎎, 1.12 mmol) 및 DIPEA (145 ㎎, 1.12 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (160 ㎎, 미정제, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (실시예 4a로 지칭함) (40 ㎎, 3개의 단계에서의 수율 16%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00041
실시예 1에 기재된 절차를 실시하여 라세미 혼합물을 분리하여 피크 1을 수집하여 키랄 거울상이성질체 (S)-N-(2-시아노-1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00042
실시예 5
(S)-N-(2- 시아노 -1-(1-히드록시-7- 메톡시 -1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00043
DCM (500 ㎖) 중의 4-히드록시-3-메톡시-벤즈알데히드 (44.0 g, 0.29 mol) 및 Et3N (38.0 g, 52.6 ㎖, 0.38 mol)의 용액에 CH3COCl (29.6 g, 27 ㎖, 0.38 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2로 세정하였다. 합한 여과액을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적하는 생성물 (56.5 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
발연 HNO3 (600 ㎖)에 4-포르밀-2-메톡시페닐 아세테이트 (10.0 g, 51.2 mmol)를 일부분씩 -10℃에서 첨가하고, 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 산성 용액을 빙수 (1 ℓ)에 서서히 붓고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 빙수 (250 ㎖)로 여러번 세정하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 EA/PE (3:7)로부터 재결정시켜 목적하는 생성물 (8.00 g, 수율 75%)을 황색 침상 물질로서 수득하였다.
Fe(OH)2 용액은 진한 NH4OH (550 ㎖) 용액을 일부분씩 물 (1.0 ℓ) 중의 FeSO4·7H2O (540 g)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하여 생성한 후, 4-포르밀-2-메톡시-3-니트로페닐 아세테이트 (50.0 g, 0.21 mol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 환류시켰다. 따뜻한 물 (600 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 따뜻한 물 (1 ℓ)로 세정한 후, 합한 여과액을 H2SO4 (3 N)로 산성화하고, 에테르 (3×400 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켜 목적하는 생성물 (26.9 g, 수율 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
HBr (30 ㎖, 48%) 중의 2-아미노-4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (10.0 g, 0.06 mol)의 교반 중인 용액에 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물 (50 ㎖) 중의 아질산나트륨 (4.35 g, 0.06 mol)의 저온 용액을 30 분 동안 적가하고, 혼합물을 추가의 45 분 동안 교반하였다. 새로 생성한 CuBr 분말 (3.44 g)을 첨가하고, 고체 생성물이 분리될 때 현탁액을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 목적하는 생성물 (9.50 g, 수율 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 DMF (100 ㎖) 중의 2-브로모-4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (5 g, 0.02 mol)의 교반 중인 용액에 벤질 브로마이드 (7.4 g, 0.04 mol), 탄산칼륨 (15.2 g, 0.11 mol) 및 아이오드화나트륨 (1.32 g, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각시키고, 여과하였다. DMF를 제거하고, 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 3% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (5.00 g, 수율 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (100 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-브로모-3-메톡시벤즈알데히드 (2 g, 6.25 mmol), KOAc (2.63 g, 26.9 mmol), 비스피나콜디보론 (3.17 g, 12.5 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (0.53 g, 0.63 mmol)의 혼합물을 70℃에서 N2 하에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (0.80 g, 수율 35%)을 수득하였다.
메탄올 (100 ㎖) 중의 4-벤질옥시-3-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (1.40 g, 3.80 mmol)의 교반 중인 용액에 붕수소화나트륨 (433 ㎎, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 10 분 동안 교반한 후, LCMS가 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타낼 때 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 2N HCl (20 ㎖)을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 고체를 얻고, 이를 물 및 석유 에테르로 세정하여 목적하는 생성물 (800 ㎎, 수율 78%)을 제공한다.
MeOH (20 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-7-메톡시벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (1.60 g, 5.92 mmol)의 용액에 Pd/C (160 ㎎, 10%)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 수소화시켰다. LCMS 분석은 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물 (700 ㎎, 수율 70%)을 얻었다.
아세톤 중의 7-메톡시벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (150 ㎎, 0.18 mmol), 1-브로모-프로판-2-온 (300 ㎎, 2.13 mmol) 및 K2CO3 (300 ㎎, 2.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 경로에 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (78.6 ㎎, 수율 40%)을 수득하였다.
MeOH (10 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-온 (200 ㎎, 0.85 mmol)의 용액에 -30℃에서 NH3로 20 분 동안 버블링시켰다. 이어서, KCN (110 ㎎, 1.69 mmol), NH4Cl (149 ㎎, 2.80 mmol) 및 NH3·H2O (10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 기재된 방법을 수행한 후, 정상의 워크-업(work-up)에 의해 목적하는 생성물 (170 ㎎, 수율 76%)을 수득하였다.
DMF (5 ㎖) 중의 2-아미노-3-(1-히드록시-7-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (125 ㎎, 0.48 mmol), 4-트리플루오로메톡시벤조산 (128 ㎎, 0.62 mmol), HATU (235 ㎎, 0.62 mmol) 및 DIPEA (185 ㎎, 1.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 기재된 방법을 수행한 후, 정상의 워크-업에 의해 잔류물을 얻고, 이를 정제용-HPLC로 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (실시예 5a로 지칭함) (120 ㎎, 수율 54%)를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00044
실시예 1에 기재된 절차를 실시하여 라세미 혼합물을 분리하여 피크 1을 수집하여 키랄 거울상이성질체 (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00045
실시예 6
(S)-N-( 2-시아노- 1-( 1-히드록시-7-이소프로필 - 1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00046
DMF (200 ㎖) 중의 1-(2,6-디히드록시페닐)에타논 (50.0 g, 329.0 mmol) 및 탄산칼륨 (136.2 g, 986.8 mmol)의 용액에 CH3I (48.6 ㎖, 822.5 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 빙수 (1000 ㎖)에 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (50 g, 수율 84%).
THF (500 ㎖) 중의 1-(2,6-디메톡시페닐)에타논 (50.0 g, 277.8 mmol)의 용액에 MeMgBr (370.4 ㎖, 1111.2 mmol, 3.0M)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl의 수성 용액으로 0℃에서 켄칭시키고, EA (200*3 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 오일을 용출제로서 PE:EA=20:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (40.8 g, 수율 75%)을 황색 오일로서 수득하였다.
DCM (300 ㎖) 중의 2-(2,6-디메톡시페닐)프로판-2-올 (40.8 g, 208.2 mmol)의 용액에 TFA (46 ㎖, 624.6 mmol) 및 Et3SiH (95 ㎖, 624.6 mmol)를 -30℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. EA (500 ㎖)를 첨가하고, 용액을 물 (200 ㎖*3)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=30:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (28 g, 수율 75%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
DCM (200 ㎖) 중의 2-이소프로필-1,3-디메톡시벤젠 (28.0 g, 155.6 mmol)의 용액에 BBr3 (130 ㎖, 389.0 mmol, 3.0M)을 -30℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 빙수에 붓고, EA로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=10:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (19 g, 수율 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF (20 ㎖)에 POCl3 (34 ㎖, 375.0 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반한 후, DMF (15 ㎖) 중의 2-이소프로필벤젠-1,3-디올 (19 g, 125 mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 빙수에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 밤새 방치하여 침전물이 형성되게 한다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 목적하는 생성물 (13.5 g, 수율 65.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeCN (200 ㎖) 중의 2,4-디히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드 (13.5 g, 75.0 mmol), NaHCO3 (18.9 g, 225.0 mmol) 및 KI (2.49 g, 15.0 mmol)의 혼합물을 60℃로 서서히 가온시켰다. 벤질 브로마이드 (10.1 ㎖, 82.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=10:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (13.8 g, 수율 68.0%).
DCM (100 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드 (13.8 g, 51.1 mmol) 및 피리딘 (21.0 ㎖, 255.6 mmol)의 용액에 Tf2O (24.2 ㎖, 127.7 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EA (150 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=20:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (11.3 g, 수율 55.0%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (300 ㎖) 중의 3-(벤질옥시)-6-포르밀-2-이소프로필페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (11.3 g, 28.1 mmol), KOAc (13.8 g, 140.5 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (19.0 g, 84.3 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (1.13 g, 1.54 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 16 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=5:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (7.2 g, 수율 70%). 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
THF (100 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-이소프로필벤즈알데히드 (7.2 g, 19.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.5 g, 39.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이에 얼음조로 냉각하면서 HCl (10.0 ㎖, 6N)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EA (150 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=20:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6 목적하는 생성물 (4.2 g, 수율 75.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (50 ㎖) 및 EA (50 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-7-이소프로필벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (4.2 g, 14.9 mmol)의 용액에 촉매로서 10% Pd/C (1.49 g, 1.49 mmol)를 사용하여 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=2:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.28 g, 수율 80%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
아세톤 (50 ㎖) 중의 7-이소프로필벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (2.28 g, 11.9 mmol) 및 K2CO3 (4.92 g, 35.6 mmol)의 혼합물에 브로모아세톤 (3.25 g, 23.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=3:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.47 g, 수율: 50.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (10 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-이소프로필-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (1.47 g, 5.93 mmol), NH4Cl (0.634 g, 11.85 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (0.581 g, 11.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 실온에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 세정하고, 여과하였다. 여과액을 회전 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (1.7 g)을 담황색 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (20 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (1.83 g, 8.90 mmol), DIPEA (3.0 ㎖, 17.79 mmol) 및 HATU (3.38 g, 8.90 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, DMF (10 ㎖) 중의 미정제 2-아미노-3-(1-히드록시-7-이소프로필-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (1.7 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로필-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (실시예 6a로 지칭함) (548 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 20%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00047
실시예 1에 기재된 절차를 실시하여 라세미 혼합물을 분리하여 피크 1을 수집하여 키랄 거울상이성질체 (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로필-1,3-디히드로벤조-[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시) 벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00048
실시예 7
N-(2- 시아노 -1-(7- 시클로프로필 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00049
H2O (1 ℓ) 중의 레소르시놀 (110 g, 1mol) 및 I2 (254 g, 1 mmol)의 용액에 NaHCO3 (92.4 g, 1.1 mol)를 일부분씩 0℃에서 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하였다 (주의: CO2의 강한 배출). 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=50:1 내지 25:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (153 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
POCl3 (166 ㎖, 1.82 mol)을 DMF (330 ㎖)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 DMF (170 ㎖) 중의 2-아이오도벤젠-1,3-디올 (43 g, 182 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수 (2 ℓ)에 붓고, NaHCO3을 사용하여 pH 2-3로 조절하고, EtOAc (3×800 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DCM (350 ㎖) 중의 상기 단계로부터 얻은 잔류물의 용액에 DIPEA (70.6 g, 546 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. MOMCl (29.3 g, 364 mmol)을 0℃에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O (400 ㎖)을 첨가하고, 6N HCl을 사용하여 pH=6~7로 중화시키고, DCM (3×400 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=50:1 내지 28:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (15 g, 2 단계에 걸친 수율 23.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
톨루엔 (120 ㎖) 및 H2O (33 ㎖) 중의 3-아이오도-2,4-비스(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (7.0 g, 20 mmol), 시클로프로필보론산 (6.9 g, 80 mmol) 및 K3PO4 (25.4 g, 120 mmol)의 교반 중인 용액에 Pd(OAc)2 (0.90 g, 4 mmol) 및 트리시클로헥실 포스핀 (1.1 g, 4 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 빙수 (100 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×200 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=100:1 내지 50:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (4.5 g, 84.9% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
THF (60 ㎖) 중의 3-시클로프로필-2,4-비스(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (8.3 g, 31.2 mmol)의 교반 중인 용액에 2N HCl (50 ㎖)을 빙수조로 냉각하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc (3×90 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=100:1 내지 50:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (3.5 g, 50.7% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
DCM (15 ㎖) 중의 3-시클로프로필-2-히드록시-4-(메톡시메톡시) 벤즈알데히드 (1.2 g, 5.4 mmol) 및 피리딘 (1.09 g, 14 mmol)의 교반 중인 용액에 Tf2O (1.97 g, 7.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=125:1 내지 100:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (0.97 g, 51% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
무수 1,4-디옥산 (40 ㎖) 중의 2-시클로프로필-6-포르밀-3-(메톡시메톡시)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (2.3 g, 6.5 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (2.9 g, 13 mmol) 및 KOAc (1.9 g, 19.5 mmol)의 교반 중인 용액에 PdCl2(dppf)2 (0.53 g, 0.65 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 추출하여 미정제 생성물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=85:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.5 g, 72% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MeOH (45 ㎖) 중의 3-시클로프로필-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4-(메톡시메톡시) 벤즈알데히드 (1.5 g, 4.7 mmol)의 용액에 빙수조에서 NaBH4 (1.07 g, 28.3 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 12N HCl (15 ㎖)을 0℃에서 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH=3-4로 조절하고, EtOAc (3×90 ㎖)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:CH3OH=250:1 내지 110:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (0.55 g, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (50 ㎖) 중의 7-시클로프로필벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (0.55 g, 2.9 mmol) 및 K2CO3 (1.60 g, 11.6 mmol)의 교반 중인 혼합물에 1-브로모-2-프로파온 (0.60 g, 4.4 mmol)을 서서히 첨가한 후, 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고, 묽은 HCl 용액을 사용하여 pH=3-4로 산성화하고, EtOAc (3×80 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:CH3OH=500:1 내지 125:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (0.48 g, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
NH3/CH3OH (7 mol/ℓ, 20 ㎖) 중의 1-(7-시클로프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (394 ㎎, 1.6 mmol) 및 TMSCN (317 ㎎, 3.2 mmol)의 교반 중인 용액에 NH4Cl (171 ㎎, 3.2 mmol)을 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응을 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. THF (30 ㎖)를 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 목적하는 생성물을 담황색 고체로서 얻고 (440 ㎎), 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
THF (20 ㎖) 중의 2-아미노-3-(7-시클로프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (440 ㎎) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (395 ㎎, 1.76 mmol)의 혼합물에 DIPEA (3.2 ㎖)를 N2 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 1N HCl을 사용하여 pH=2-3로 조절하고, EtOAc (3×90 ㎖)로 추출하여 미정제 생성물을 얻고, 정제용-HPLC (컬럼: 아질런트(Agilent) XDB-C18, 150 ㎜*20 ㎜ 5 ㎛; 이동상: [A-H2O + 0.1% TFA; B-MeCN] B%: 10%-90%, 유속：30 ㎖/min)로 정제하고, 농축시키고, 여과하여 N-(2-시아노-1-(7-시클로프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (146 ㎎, 수율 20%)를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00050
실시예 8
N-[1- 시아노 -2-(7- 에톡시 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)-1-메틸-에틸]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00051
DCM (500 ㎖) 중의 3-에톡시-4-히드록시-벤즈알데히드 (50.0 g, 0.30 mol) 및 Et3N (39.2 g, 54 ㎖, 0.39 mol)의 용액에 0℃에서 CH3COCl (30.6 g, 28 ㎖, 0.39 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 필터 케이크 DCM으로 세정하고, 합한 여과액을 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 증발시켜 목적하는 생성물 (62.0 g, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
발연 HNO3 (110 ㎖, d. 1.52)에 일부분씩 2-에톡시-4-포르밀페닐 아세테이트 (25.0 g, 98.8 mmol)를 -10℃에서 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 산성 용액을 빙수 (1 ℓ)에 서서히 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 빙수 (250 ㎖)로 여러번 세정하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/PE (3/7)로부터 재결정시켜 목적하는 생성물 (8.00 g, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Fe(OH)2 용액은 진한 NH4OH (683 ㎖) 용액을 물 (1.2 ℓ) 중의 FeSO4 (668 g)의 격렬하게 교반 중인 용액에 일부분씩 첨가하여 생성하였다. 이에 2-에톡시-4-포르밀-3-니트로-페닐 아세테이트 (64.0 g, 0.25 mol)를 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 환류시켰다. 따뜻한 물 (500 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 따뜻한 물 (750 ㎖)로 세정하고, 합한 여과액을 H2SO4 (3 N)으로 산성화하고, 에테르 (3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켜 목적하는 생성물 (23.0 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-아미노-3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드 (10.0 g, 55.2 mmol)를 HBr (28 ㎖, 48%) 및 물 (50 ㎖)의 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물 (50 ㎖) 중의 아질산나트륨 (3.25 g, 58.0 mmol)의 저온 용액을 30 분 동안 적가하고, 혼합물을 또 다른 45 분 동안 교반하였다. CuBr 분말 (3.16 g)을 첨가하고, 현탁액을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 목적하는 생성물 (11.0 g, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 MeCN (150 ㎖) 중의 2-브로모-3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드 (10.0 g, 40.8 mmol)의 교반 중인 용액에 벤질 브로마이드 (10.5 g, 61.2 mmol), 탄산칼륨 (14.0 g, 102 mmol) 및 아이오드화나트륨 (2.45 g, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하였다. MeCN를 제거하고, 미정제 생성물을 PE 중의 1-3% EA로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (5.0 g, 수율 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
THF (50 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-브로모-3-에톡시벤즈알데히드 (1 g, 0.30 mmol), KOAc (11.3 g, 1.29 mmol), 비스피나콜디보론 (1.52 g, 0.60 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (244 ㎎, 0.03 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이를 여과하고, 여과액을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 PE 중의 1-4% EA로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (0.30 g, 수율 26%)을 수득하였다.
메탄올 (100 ㎖) 중의 4-벤질옥시-3-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (900 ㎎, 2.35 mmol)의 교반 중인 용액에 붕수소화나트륨 (268 ㎎, 7.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 10 분 동안 교반한 후, LCMS가 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타낼 때까지 실온에서 또 다른 2 시간 동안 교반하였다. 6N HCl (10 ㎖)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 고체 잔류물을 얻고, 이를 물 및 PE로 세정하여 목적하는 생성물 (500 ㎎, 수율 75%)을 수득하였다.
MeOH (20 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-7-에톡시벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (250 ㎎, 0.88 mmol)의 용액에 Pd/C (25 ㎎, 10% mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 하에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타내었다. 이를 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물 (150 ㎎, 수율 77%)을 수득하였다.
아세톤 중의 7-에톡시벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (150 ㎎, 0.77 mmol), 1-브로모프로판-2-온 (212 ㎎, 1.54 mmol) 및 K2CO3 (212 ㎎, 1.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 경로에 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (100 ㎎, 수율 52%)을 수득하였다.
MeOH (10 ㎖) 중의 1-(7-에톡시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (60 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 -30℃에서 NH3를 20 분 동안 버블링시켰다. 이어서, KCN (32 ㎎, 0.48 mmol), NH4Cl (42 ㎎, 0.79 mmol) 및 28% NH3·H2O (4 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (50 ㎎, 수율 76%)을 수득하였다.
DMF (5 ㎖) 중의 2-아미노-3-(7-에톡시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (60 ㎎, 0.22 mmol), 4-트리플루오로메톡시-벤조산 (67 ㎎, 0.33 mmol) 및 HATU (164 ㎎, 0.43 mmol)의 혼합물에 DIPEA (84 ㎎, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(2-시아노-1-(7-에톡시-1-히드록실-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (33 ㎎, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00052
실시예 9
N-(2- 시아노 -1-(1-히드록시-7- 이소프로폭시 -1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00053
교반 바아가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (10.0 g, 72.5 mmol), 중탄산나트륨 (7.91 g, 94.2 mmol), KI (2.07 g, 14.5 mmol) 및 MeCN (200 ㎖)을 넣는다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 60℃로 서서히 가열하였다. 이때, 벤질 브로마이드 (8.5 ㎖, 72.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 밤새 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 10% 수성 HCl (50 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 , 벤질 브로마이드를 제거할 때까지 100% 헥산에 이어서 PE:EA=6:1)에 의해 정제하여 무정형 황색 고체 (13.3 g, 수율 80.6%)를 수득하였다.
1,4-디옥산/H2O (2:1, 150 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤즈알데히드 (13.3 g, 58.3 mmol)의 용액에 1,4-디옥산/H2O의 용액 (2:1, 50 ㎖) 중의 NBS (11.4 g, 64.2 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 3 시간 동안 가온시켰다. 이어서, EA (300 ㎖)를 첨가하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 오일을 용출제로서 PE:EA(15:1)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (14.0 g, 수율 77.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
DMF (25 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-브로모-3-히드록시벤즈알데히드 (5.0 g, 16.3 mmol) 및 NaH (1.95 g, 48.9 mmol, 광유 중의 60%)의 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 2-아이오도프로판 (5.54 g, 32.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (120 ㎖)에 붓고, EA (150 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA (4:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (3.8 g, 수율 67.0%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (100 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-브로모-3-이소프로폭시벤즈알데히드 (3.8 g, 10.9 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (7.35 g, 32.7 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (796 ㎎, 1.09 mmol) 및 KOAc (5.34 g, 54.45 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 아르곤 하에서 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (200 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA (5:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.7 g, 수율 65.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
THF (20 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-이소프로폭시 벤즈알데히드 (1.0 g, 2.62 mmol)의 용액에 NaBH4 (200 ㎎, 5.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이에 HCl (3M)을 빙수조에서 pH=2로 서서히 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 PE-EA (3:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (547 ㎎, 수율 70.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (20 ㎖) 및 EA (20 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-7-이소프로폭시벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (1.47 g, 4.93 mmol)의 용액을 촉매로서 10% Pd/C (493 ㎎, 0.493 mmol)를 사용하여 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 PE-EA (2:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (720 ㎎, 수율 71.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 7-이소프로폭시벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (400 ㎎, 1.92 mmol) 및 K2CO3 (796 ㎎, 5.77 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (395 ㎎, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 PE-EA (3:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1 목적하는 생성물 (290 ㎎, 수율 57.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (2 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-이소프로폭시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (190 ㎎, 0.72 mmol), NH4Cl (77 ㎎, 1.44 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (71 ㎎, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 실온에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 세정하고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (300 ㎎)을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (3 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (223 ㎎, 1.08 mmol), DIPEA (0.4 ㎖, 2.16 mmol) 및 HATU (410 ㎎, 1.08 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, DMF (2 ㎖) 중의 미정제 2-아미노-3-(1-히드록시-7-이소프로폭시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (300 ㎎, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로폭시-1,3-디히드로벤조-[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (50 ㎎, 2 단계에 걸친 수율: 13.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00054
실시예 10
N-(2- 시아노 -1-(1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00055
1-클로로프로판-2-온을 사용한 벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올의 알킬화 반응으로부터 실시예 1에서의 절차를 수행하여 표제 화합물을 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00056
실시예 11
N-( 2-시아노- 1-( 1-히드록시- 5-(트리플루오로메틸)- 1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00057
아세톤 (750 ㎖) 중의 2,4-디히드록시벤조산 메틸 에스테르 (30.0 g, 176 mmol)의 용액에 0℃에서 탄산칼륨 (33.9 g, 194 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, BnBr (27.1 g, 194 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 100:1 내지 10:1, v:v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (43.2 g, 수율 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
THF (1000 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (43.2 g, 165 mmol)의 용액에 THF (203 ㎖, 203 mmol) 중의 포타슘 tert-부톡시드의 용액을 첨가하였다. 30 분 후, 아이오도메탄 (308 g, 214 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 35℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 물과 혼합하고, 1 N HCl로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 고체를 EA 중에 용해시키고, 물, 1N 수성 NaOH, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 50:1 내지 20:1, v:v)에 의해 정제하여 4 목적하는 생성물 (35.7 g, 수율 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세토니트릴 (750 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (35.7 g, 128 mmol)의 용액에 0℃에서 NIS (35.3 g, 154 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (22.2 g, 192 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 35℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 물 (500 ㎖)로 희석하고, DCM (3×300 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 10:1 내지 2:1, v:v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (51.3 g, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMP (750 ㎖) 중의 4-벤질옥시-5-아이오도-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (51.3 g, 126 mmol)의 용액에 실온에서 CuI (123 g, 630 mmol) 및 포타슘 트리플루오로아세테이트 (96.8 g, 630 mmol)를 첨가하였다. 탈기시키고, N2로 다시 채운 후, 반응 혼합물을 5 시간 동안 150℃에서 N2 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 EA로 세정하였다. 여과액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 10:1 내지 3:1, v:v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (36.4 g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (300 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (15.0 g, 43.2 mmol)의 용액에 헵탄 중의 BCl3의 용액(1.0 M, 43.2 ㎖)을 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 -30℃ 미만에서 교반하고, 빙수에 붓고, DCM (3×25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE-EA, 5:1 내지 3:1, v:v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (10.7 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (120 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (6.00 g, 18.0 mmol), TEA (3.67 g, 36.0 mmol) 및 DMAP (3.36 g, 27.0 mmol)의 혼합물에 Tf2O (26.5 g, 27.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 빙수에 붓고, DCM (3×200 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 100:1 내지 20:1, v:v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (7.50 g, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (200 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-트리플루오로메탄술포닐옥시-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (7.50 g; 16.0 mmol)의 용액에 실온에서 비스(피나콜라토)디보론 (8.32 g, 32.0 mmol) 및 KOAc (4.81 g, 48.0 mmol)를 첨가하였다. 탈기시키고, N2로 다시 채운 후, Pd(dppf)Cl2 (2.37 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 110℃에서 N2 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 EA로 세정하였다. 여과액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 100:1 내지 30:1, v:v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (4.28 g, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
EtOH (50 ㎖) 중의 용액 4-벤질옥시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (4.00 g, 9.00 mmol)에 NaBH4 (1.05 mmol, 27.0 mmol)을 일부분씩 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 35℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 2 N HCl (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 35℃에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 생성된 혼합물을 EA 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.62 g, 수율 58.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (50 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (1.62 g, 5.15 mmol) 및 Pd/C (10%wt, 100 ㎎)의 혼합물을 H2로 탈기시키고, 5 시간 동안 40℃에서 H2 (1 atm) 하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 EA로 세정하였다. 여과액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (830 ㎎, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세토니트릴 (50 ㎖) 중의 5-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (600 ㎎, 2.75 mmol) 및 K2CO3 (691 ㎎, 4.95 mmol)의 혼합물에 1-브로모프로판-2-온 (542 ㎎, 3.85 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이를 밤새 실온에서 N2 하에서 교반하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 EA (200 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (262 ㎎, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (5 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-온 (160 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 NH3로 20 분 동안 -30℃에서 버블링시켰다. 이어서, KCN (75 ㎎, 1.13 mmol), NH4Cl (107 ㎎, 1.97 mmol) 및 NH3·H2O (2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 증발시키고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (90.0 ㎎, 수율 51%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
DMF (3 ㎖) 중의 4-트리플루오로메톡시벤조산 (126 ㎎, 0.60 mmol) 및 DIPEA (157 ㎎, 1.20 mmol)의 용액에 HATU (233 ㎎, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 35℃에서 교반하였다. 이어서, DMF (2 ㎖) 중의 2-아미노-3-(1-히드록시-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-프로피오니트릴 (90.0 ㎎, 0.300 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 35℃에서 N2 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EA (3×25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[1-시아노-2-(1-히드록시-5-트리플루오로메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-1-메틸-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (25 ㎎, 수율 17%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00058
실시예 12
N-(2- 시아노 -1-(5- 플루오로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00059
MeOH (12 ㎖) 중의 2-브로모-4,5-디플루오로벤조산 (1.00 g, 4.24 mmol) 및 SOCl2 (2 ㎖)의 용액을 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 얻는다 (0.97 g, 92% 수율).
무수 THF (250 ㎖) 중의 페닐메탄올 (4.32 g, 0.04 mol)의 용액에 NaH (1.60 g, 0.04 mol, 광유 중의 60%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 2-브로모-4,5-디플루오로벤조산 메틸 에스테르 (10.0 g, 0.04 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 (50 ㎖)로 켄칭하고, Et2O (60 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (9.00 g, 66%)을 수득하였다.
1,4-디옥산 (100 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-브로모-5-플루오로벤조산 메틸 에스테르 (3.00 g, 8.85 mmol), KOAc (3.72 g, 38.0 mmol), Pin2B2 (3.37 g, 13.3 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (1.44 g, 1.77 mmol)의 혼합물을 85℃에서 6 시간 동안 TLC가 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타낼 때까지 가열하였다. 이를 여과하고, 여과액을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (4.00 g, 83% 수율)을 수득하였다.
메탄올 (100 ㎖) 중의 4-벤질옥시-5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조산 메틸 에스테르 (5 g, 12.9 mmol)의 교반 중인 용액에 붕수소화나트륨 (2.95 g, 77.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 LCMS가 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타낼 때까지 교반하였다. 2N HCl (20 ㎖)과 함께 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 더 첨가하고, 고체 침전물을 수집하고, 물 및 석유 에테르로 세정하여 목적하는 생성물 (3.00 g, 90% 수율)을 수득하였다.
MeOH (150 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-5-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (3.00 g, 0.116 mmol)의 용액에 Pd/C (50 ㎎, 10% wt)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2로 탈기시키고, 30℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타내었다. 이를 여과하고, 농축시킨 후 목적하는 생성물 (1.20 g, 84.6% 수율)을 수득하였다.
MeCN 중의 5-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (100 ㎎, 0.60 mmol), 1-브로모-프로판-2-온 (123 ㎎, 0.89 mmol) 및 K2CO3 (164 ㎎, 1.19 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 디에틸 에테르로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 경로에 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 EA 중에 용해시키고, H2O로 세정하고, 건조 및 여과하였다. 용매를 제거하여 목적하는 생성물 (80.0 ㎎, 67% 수율)을 수득하였다.
MeOH (20 ㎖) 중의 1-(5-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-온 (250 ㎎, 1.13 mmol)의 용액에 -30℃에서 NH3로 20 분 동안 버블링시킨 후, KCN (146 ㎎, 2.25 mmol), NH4Cl (197 ㎎, 3.71 mmol) 및 NH3·H2O (5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 증발시키고, THF로 추출하였다. 용매를 제거하여 목적하는 생성물 (278 ㎎, 99% 수율)을 수득하였다.
DMF (5 ㎖) 중의 2-아미노-3-(5-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-프로피오니트릴 (278 ㎎, 1.112 mmol), 4-트리플루오로메톡시벤조산 (345 ㎎, 1.668 mmol) 및 HATU (843 ㎎, 2.224 mmol)의 용액에 DIPEA (430 ㎎, 0.3336 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(2-시아노-1-(5-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (106 ㎎, 22% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00060
실시예 13
N-(1-(7- 클로로 -5- 플루오로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00061
무수 CH2Cl2 (5 ㎖) 및 DMF (1 ㎖) 중의 5-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (100 ㎎, 0.60 mmol)의 용액에 NCS (87.4 ㎎, 0.65 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (73.6 ㎎, 48% 수율)을 수득하였다.
MeCN 중의 7-클로로-5-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (50.0 ㎎, 0.25 mmol), 1-브로모-프로판-2-온 (52.0 ㎎, 0.375 mmol), K2CO3 (69 ㎎, 0.50 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 경로에 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 제거하고, EtOAc 중에 용해시켰다. 이를 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 목적하는 생성물 (30 ㎎, 47% 수율)을 수득하였다.
MeOH (20 ㎖) 중의 1-(7-클로로-5-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-온 (300 ㎎, 1.16 mmol)을 -30℃에서 NH3로 20 분 동안 버블링시킨 후, KCN (151 ㎎, 2.32 mmol), NH4Cl (203 ㎎, 3.83 mmol) 및 NH3·H2O (10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 증발시키고, THF 중에 용해시켰다. 용매를 제거하여 2 목적하는 생성물 (250 ㎎, 76% 수율)을 수득하였다.
DMF (5 ㎖) 중의 2-아미노-3-(7-클로로-5-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-프로피오니트릴 (250 ㎎, 0.83 mmol), 4-트리플루오로메톡시벤조산 (257 ㎎, 1.25 mmol) 및 HATU (630 ㎎, 1.66 mmol)의 용액에 DIPEA (322 ㎎, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 N-(1-(7-클로로-5-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (96.0 ㎎, 24% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00062
실시예 14
N-(2- 시아노 -1-(5,7- 디클로로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00063
표제 화합물은 1-클로로프로판-2-온을 사용한 알킬화에 대해 5,7-디클로로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올을 사용하여 실시예 1에서의 절차를 수행하여 합성하였다. 출발 물질 5,7-디클로로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올은 THF 중의 3.5 eq NCS를 사용하여 벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올의 비스-클로로화에 의해 실온에서 밤새 생성하였다 (수율 28%).
Figure 112015088028466-pct00064
최종 표제 화합물은 백색 고체로 수득된다.
Figure 112015088028466-pct00065
실시예 15
N-(1-(5- 클로로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00066
아세톤 (375 ㎖) 중의 2,4-디히드록시벤조산 메틸 에스테르 (15.0 g, 89.2 mmol), 탄산칼륨 (13.6 g, 98.4 mmol) 및 벤질 브로마이드 (16.8 g, 98.2 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중의 20%의 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (20.0 g, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (52 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (5.20 g, 20.0 mmol)의 용액에 DCM (30 ㎖) 중의 술푸릴 클로라이드 (3.00 g, 22.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 이를 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 EtOAc로부터 결정화시켜 목적하는 생성물 (4.50 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (100 ㎖) 중의 4-벤질옥시-5-클로로-2-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (4.50 g, 15.4 mmol) 및 피리딘 (3.65 g, 46.2 mmol)의 용액에 Tf2O (4.80 g, 17.0 mmol)를 0℃에서 질소 대기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 그리하여 분리된 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 그리하여 얻은 잔류물을 용출제로서 헥산 중의 4% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (미정제) (6.80 g)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
1,4-디옥산 (90 ㎖) 중의 미정제 메틸 4-(벤질옥시)-5-클로로-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)벤조에이트 (6.80 g), 비스(피나콜라토)디보론 (5.80 g, 22.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.63 g, 7.71 mmol), KOAc (3.00 g, 30.6 mmol)의 혼합물을 N2로 5 분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 70-80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (EtOAc/PE=1/5)는 출발 물질이 완전히 소비된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (400 ㎖)에 붓고, EtOAc (100 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/PE=1/10)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (6.19 g, quant. 수율)을 미정제 상태로 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
EtOH (125 ㎖) 중의 미정제 4-벤질옥시-5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조산 메틸 에스테르 (6.19 g)의 혼합물에 NaBH4 (3.60 g, 38.5 mmol)를 작은 부분으로 0℃에서 질소 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 N HCl (125 ㎖)에 붓고, 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁된 고체를 여과하고, 1N HCl로 세정하여 목적하는 생성물 (3.50 g, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
EtOH (50 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-5-클로로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (1.00 g, 3.64 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에서 10% Pd/C (0.10 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 6N HCl과 혼합하였다. 현탁된 고체를 여과하고, 1N HCl로 세정하여 목적하는 생성물 (600 ㎎, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MeCN (50 ㎖) 중의 5-클로로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (500 ㎎, 2.71 mmol) 및 K2CO3 (750 ㎎, 5.42 mmol)의 용액에 1-브로모아세톤 (750 ㎎, 5.42 mmol)을 15℃에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (100 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (50 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 목적하는 생성물 (580 ㎎, 89% 수율)을 오일로서 수득하였다.
MeOH (10 ㎖) 중의 1-(5-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-온 (400 ㎎, 1.66 mmol)의 용액에 NH3를 -30℃ 내지 0℃에서 1 시간 동안 버블링시켰다. 이어서, 용액을 28% NH3·H2O (10 ㎖) 중의 KCN (250 ㎎, 3.84 mmol) 및 NH4Cl (400 ㎎, 7.48 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밀폐시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (50 ㎖) 및 염수 (25 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (50 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 목적하는 생성물 (400 ㎎, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF (5 ㎖) 중의 2-아미노-3-(5-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (250 ㎎, 0.94 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시벤조산 (290 ㎎, 1.41 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에서 HATU (711 ㎎, 1.87 mmol) 및 DIPEA (364 ㎎, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30-35℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 고체 (235 ㎎, 55% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00067
실시예 16
N-(1-(7- 클로로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸티오)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00068
DMF (4 ㎖) 중의 4-((트리플루오로메틸)티오)벤조산 (277 ㎎, 1.25 mmol), HATU(950 ㎎, 2.5 mmol) 및 DIPEA(645 ㎎, 5.0 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-3-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-메틸프로판니트릴 (400 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, EA (50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO3 (50 ㎖×3), 염수 (50 ㎖×3)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(1-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 고체 (190 ㎎, 수율 27%)로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00069
실시예 17
(S)-N-(1-(7- 클로로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )-2- 시아노프로판 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸술포닐 ) 벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00070
물 (50 ㎖) 및 아세트산 (150 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸티오)벤조산 (5 g, 22.5 mmol)의 용액에 과망간산칼륨 (20 g, 126.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 4-(트리플루오로메틸술포닐)벤조산 (5 g, 87% 수율)을 수득하였다.
4-(트리플루오로메틸술포닐)벤조산 (2 g, 7.87 mmol)을 DCM (20 ㎖) 및 SOCl2 (20 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에서 농축시켜 아실 클로라이드를 얻고, 이를 THF (40 ㎖) 중의 2-아미노-3-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (2.1 g, 7.87 mmol) 및 DIPEA (3 g, 23.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EA (100 ㎖) 중에 용해시키고, 염수 (3×40 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈아미드 (실시예 17a로 지칭함) (1.7 g, 43% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00071
실시예 1에 기재된 절차를 실시하여 라세미 혼합물을 분리하여 피크 1을 수집하여 키랄 거울상이성질체 (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00072
실시예 18
(S)-N-(1-(( 7-클로로-1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-((트리플루오로메틸)티오)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00073
DCM (20 ㎖) 및 SOCl2 (20 ㎖) 중의 4-((트리플루오로메틸)티오)벤조산 (1.84 g, 8.27 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축시켜 아실 클로라이드를 얻고, 이를 THF (50 ㎖) 중의 2-아미노-3-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (2.2 g, 8.27 mmol) 및 DIPEA (3.2 g, 24.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EA (200 ㎖) 중에 용해시키고, 염수 (3×30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 (N-(1-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-((트리플루오로메틸)티오)벤즈아미드를 옅은 백색 고체로서 수득하였다 (1.8 g, 수율 47%).
Figure 112015088028466-pct00074
실시예 1에 기재된 절차를 실시하여 라세미 혼합물을 분리하여 피크 1을 수집하여 키랄 거울상이성질체 (S)-N-(1-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-((트리플루오로메틸)티오)벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00075
실시예 19
N-(1-( 4-클로로-1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2] 옥사보롤- 6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00076
DMF(70.0 ㎖) 중의 1-클로로-3,5-디메톡시벤젠 (10.0 g, 58 mmol)의 용액에 POCl3 (17 ㎖, 18.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 100℃에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응을 빙수에 붓고, EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (7.7 g, 수율 66%).
DCM (50.0 ㎖) 중의 2-클로로-4,6-디메톡시벤즈알데히드 (8.0 g, 39.9 mmol)의 용액에 BBr3 (170 ㎖, 170 mmol, 1M)을 0℃에서 Ar 대기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, 빙수로 켄칭시키고, 농축시키고, EA로 3회 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 목적하는 생성물을 적색 고체로서 수득하였다 (5.0 g, 수율 73.5%).
DCM (100.0 ㎖) 중의 2-클로로-4,6-디히드록시벤즈알데히드 (5 g, 29 mmol)의 용액에 DHP (5 ㎖, 54.8 mmol)에 이어서 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS, 0.72 g, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, 포화 NaHCO3로 0℃에서 켄칭시키고, DCM으로 3회 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (5 g, 수율 66.0%).
DCM (60 ㎖) 중의 2-클로로-6-히드록시-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시) 벤즈알데히드 (4.0 g, 15.6 mmol) 및 피리딘(6 ㎖)의 용액에 Tf2O (4.0 ㎖, 24.4 mmol)를 -10℃에서 Ar 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 저온의 염수로 켄칭시키고, DCM으로 3회 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=100:1)에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (4.0 g, 수율 66.2%).
1,4-디옥산(80.0 ㎖) 중의 3-클로로-2-포르밀-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐 트리플루오로메탄 술포네이트 (4.0 g, 10.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (8.0 g, 32.48 mmol), PdCl2(dppf)2 (400 ㎎, 0.52 mmol) 및 KOAc (3.09 g, 31.48 mmol)의 용액을 N2 하에서 실온에서 10 분 동안 교반하고, 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이를 저온수로 켄칭시키고, EA로 3회 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (4 g).
MeOH (50.0 ㎖) 중의 2-클로로-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (4 g, 10.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (775 ㎎, 20.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EA로 3회 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 저온의 3N HCl과 0℃에서 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (470 ㎎, 수율 25%).
아세톤 (10 ㎖) 중의 4-클로로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (200 ㎎, 1.08 mmol) 및 K2CO3 (450 ㎎, 3.26 mmol)의 혼합물에 1-브로모프로판-2-온 (150 ㎎, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응을 EA 및 H2O 사이에 분배시키고, EA (50 ㎖×3)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수 (50 ㎖×3)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다 (160 ㎎, 수율 65.0%).
MeOH (1.0 ㎖) 중의 NaCN (51.5 ㎎, 1.05 mmol), 25% NH3·H2O (1.5 ㎖)의 교반 중인 용액에 NH4Cl (64.2 ㎎, 1.2 mmol)에 이어서 1-((4-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온 (160 ㎎, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, 물로 켄칭시키고, EA로 추출하였다 (50 ㎖×3). 유기층을 염수로 세정하고(50 ㎖×3), Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (150 ㎎, 수율 57.4%).
DMF (1.5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (138.0 ㎎, 0.67 mmol), HATU (513 ㎎, 1.35 mmol) 및 DIPEA (348 ㎎, 2.7 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-((4-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-메틸프로판니트릴 (150 ㎎, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, 물을 첨가하고, EA (50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO3 (50 ㎖×3), 염수 (50 ㎖×3)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(4-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (37 ㎎, 수율 15.6%).
Figure 112015088028466-pct00077
실시예 20
N-(1-(7- 클로로 -4,5- 디플루오로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00078
THF (200 ㎖) 중의 5-브로모-1,2-디플루오로-3-메톡시벤젠 (8.9 g, 39.9 mmol)의 용액에 LDA (17.6 ㎖, 43.9 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. DMF (9.6 g, 131.7 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 재결정시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (6 g, 수율 60%).
Figure 112015088028466-pct00079
MeOH (120 ㎖) 중의 6-브로모-2,3-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (6 g, 23.9 mmol)에 NaBH4 (1.1 g, 28.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 물로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (6 g, 수율 99%).
DCM (120 ㎖) 중의 (6-브로모-2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)메탄올 (6 g, 23.9 mmol) 및 DHP (4.36 ㎖, 47.8 mmol)의 용액에 PPTS (602 ㎎, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (7 g, 수율 87%).
THF (80 ㎖) 중의 2-((6-브로모-2,3-디플루오로-4-메톡시벤질)옥시)테트라히드로-2H-피란 (5.3 g, 15.7 mmol)의 용액에 BuLi (7.5 ㎖, 18.8 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, (i-PrO)3B (5.5 ㎖, 23.6 mmol)를 동일한 온도에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.3 g, 수율 41%).
DCM (25 ㎖) 중의 4,5-디플루오로-6-메톡시벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (900 ㎎, 4.5 mmol)의 용액에 BBr3 (4.1 ㎖, 45 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 빙수에 붓고, EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (840 ㎎).
CHCl3 (25 ㎖) 중의 4,5-디플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (840 ㎎, 4.5 mmol)의 용액에 SO2Cl2 (3.6 ㎖, 45 mmol)를 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 물로 켄칭시키고, EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음의 단계에 직접 사용하였다 (570 ㎎).
아세톤 (25 ㎖) 중의 7-클로로-4,5-디플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (570 ㎎, 2.6 mmol) 및 K2CO3(1.1 g, 7.8 mmol)의 혼합물에 클로로아세톤 (0.6 ㎖, 7.8 mmol)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻고, 물로 희석하고, HCl로 pH=4-5로 산성화하고, EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (380 ㎎, 미정제). 미정제 생성물의 일부 (200 ㎎)를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (65 ㎎).
NH3·H2O (1 ㎖) 및 MeOH (1 ㎖) 중의 NaCN (17 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 NH4Cl (23 ㎎, 0.43 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이를 5 분 동안 아르곤 대기 하에서 교반하고, 1-((7-클로로-4,5-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온 (65 ㎎, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 pH=7로 산성화시키고, EA (2×8 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (40 ㎎, 수율 55%).
DMF (1 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (27 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 HATU (60 ㎎, 0.16 mmol) 및 DIPEA (51 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 2-아미노-3-((7-클로로-4,5-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-메틸프로판니트릴 (40 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (2×4 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 정제용-HPLC로 정제하여 N-(1-((7-클로로-4,5-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (6.5 ㎎, 수율 10%)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00080
실시예 21
(S)-N-(1-(7- 클로로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )-2-시아노프로판-2-일)-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00081
DMF (50 ㎖) 중의 4-(펜타플루오로티오)벤조산 (4.0 g, 16.1 mmol), HATU (8.0 g, 20.96 mmol) 및 DIPEA (6.0 g, 48.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 2-아미노-3-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-메틸프로판니트릴 (4.5 g, 18.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 EA 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성 상을 EA (100 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3, 염수 (50 ㎖×3)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물 N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드 (실시예 21a로 지칭함)를 백색 고체로서 수득하였다 (1.6 g, 수율 21.3%).
Figure 112015088028466-pct00082
실시예 1에 기재된 절차를 실시하여 라세미 혼합물을 분리하여 피크 1을 수집하여 키랄 거울상이성질체 (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00083
실시예 22
(S)-N-(1-(7- 클로로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )-2-시아노프로판-2-일)-4-시아노벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00084
DMF (50 ㎖) 중의 4-시아노벤조산 (2.65 g, 18.05 mmol), HATU (7.50 g, 19.6 mmol) 및 DIPEA (5.82 g, 45.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-메틸프로판니트릴 (4.0 g, 15.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 EA 및 H2O 사이에 분배시키고, EA (100 ㎖×3)로 추출하고, 포화 NaHCO3, 염수 (50 ㎖×3)로 세정하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-시아노벤즈아미드 (실시예 22a로 지칭함)를 백색 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 수율 20.1%).
Figure 112015088028466-pct00085
실시예 1에 기재된 절차를 실시하여 라세미 혼합물을 분리하여 피크 1을 수집하여 키랄 거울상이성질체 (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-시아노벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00086
실시예 23
N-( 2-시아노- 1-( 1-히드록시- 7-(트리플루오로메틸)- 1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00087
H2O/MeOH/THF (90 ㎖, 1:1:1) 중의 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트 (4.2 g, 25 mmol)의 용액에 아이오드 (6.73 g, 26.5 mmol) 및 NaHCO3 (2.31 g, 27.5 mmol)를 한번에 0℃에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 고체를 물로 수회 세정하고, 건조시켜 목적하는 생성물 (3.5 g, 수율 48%)을 회색 고체로서 수득하였다.
BnBr (1.88 g, 11.0 mmol)을 DMF (50 ㎖) 중의 2,4-디히드록시-3-아이오도벤조에이트 (1.47 g, 5.0 mmol) 및 Cs2CO3 (3.59 g, 11.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 물 (100 ㎖)과 함께 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE-EA (6:1)로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.97 g, 수율 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
FSO2CF2CO2CH3 (2.83 g, 14.75 mmol)을 DMF (40 ㎖) 중의 메틸 2,4-비스(벤질옥시)-3-아이오도벤조에이트 (1.4 g, 2.95 mmol), HMPA (2.64 g, 14.75 mmol) 및 CuI (1.13 g, 5.9 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이를 포화 수성 NH4Cl과 함께 첨가하고, EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE-EA (6:1)로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (0.93 g, 수율 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (30 ㎖) 중의 메틸 2,4-비스(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.93 g, 2.23 mmol)의 용액을 촉매로서 10% Pd/C (100㎎)를 사용하여 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트에 의한 여과로 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (505 ㎎, 수율 96%)을 회색 고체로서 수득하였다.
MeCN (40 ㎖) 중의 메틸 2,4-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (708 ㎎, 3.0 mmol), NaHCO3 (290 ㎎, 3.45 mmol) 및 KI (100 ㎎, 0.6 mmol)의 용액을 60℃로 서서히 가온시킨 후, BnBr (616 ㎎, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 10% 수성 HCl로 pH=6으로 켄칭시키고, EA (50 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 ㎖×2)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE-EA (5:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (667 ㎎, 수율 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (30 ㎖) 중의 메틸 4-(벤질옥시)-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (652 ㎎, 2.0 mmol) 및 Et3N (606 ㎎, 6.0 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (3 ㎖) 중의 (Tf)2O (846 ㎎, 3.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (50 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE-EA (8:1)로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (834 ㎎, 수율: 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (30 ㎖) 중의 메틸 4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)벤조에이트 (378 ㎎, 0.83 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (563 ㎎, 2.49 mmol) 및 KOAc (244 ㎎, 2.49 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)2 (61 ㎎, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기 하에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 PE-EA (5:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (295 ㎎, 수율 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 THF (10 ㎖) 중의 메틸 4-(벤질옥시)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (211 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 LiAlH4 (57 ㎎, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 3N HCl와 함께 첨가하여 pH=2로 만든다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (43 ㎎, 수율 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (10 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-7-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (125 ㎎, 0.41 mmol)의 용액을 촉매로서 10% Pd/C (15㎎)를 사용하여 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트에 의한 여과로 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (84 ㎎, 수율 95%)을 회색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (15 ㎖) 중의 7-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (146 ㎎, 0.67 mmol) 및 K2CO3 (277 ㎎, 2.01 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (184 ㎎, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제한 후, PE-EA (3:2)로 용출시키는 정제용-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 (48 ㎎, 수율 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (3 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (48 ㎎, 0.18 mmol), NH4Cl (19 ㎎, 0.36 mmol) 및 암모니아 (MeOH 중의 7N, 1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (22 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 세정하였다. THF 용액을 회전 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제)을 백색 고체로서 수득하였다 (54 ㎎). 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (45 ㎎, 0.22 mmol), HATU (137 ㎎, 0.36 mmol) 및 DIPEA (70 ㎎, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-(1-히드록시-7(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로벤조-[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (54 ㎎, 미정제, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로벤조-[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (12 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 14%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00088
실시예 24
N-(2- 시아노 -1-(4,7- 디클로로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00089
DMF (80 ㎖) 중의 3-브로모-5-클로로페놀 (20.6 g, 100 mmol) 및 이미다졸 (145 g, 220 mmol)의 용액에 TBDMSCl (16.5 g, 110 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 0℃에서 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=100:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (33 g).
THF (150 ㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (7.33 g, 52 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (20.8 ㎖, 52 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 50 ㎖ THF 중의 (3-브로모-5-클로로페녹시)-(tert-부틸) 디메틸실란 (12.8 g, 40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이를 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, DMF (5.8 g, 80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, pH=4가 될 때까지 1N HCl을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 고체를 얻고, DCM으로 헹구어 목적하는 생성물 (6 g, 수율 64%)을 수득하였다.
MeOH (100 ㎖) 중의 2-브로모-6-클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (2.3 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 일부분씩 NaBH4 (1.1 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 목적하는 생성물 (1.6 g, 수율 69%)을 수득하였다.
0℃에서, TFA (260 ㎎, 2.3 mmol)를 DCM (200 ㎖) 중의 에톡시에텐 (5.0 g, 69.6 mmol) 및 3-브로모-5-클로로-4-(히드록시메틸)페놀 (5.5 g, 23.2 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이를 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 세정하고, 건조, 농축시키고, 컬럼에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (4.5 g, 수율 51%)을 수득하였다.
THF (50 ㎖) 중의 1-브로모-3-클로로-5-(1-에톡시에톡시)-2-((1-에톡시에톡시)메틸)벤젠 (3.8 g, 10 mmol) 및 B(O-iPr)3 (TIPB, 3.3 g, 12 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 N, 5.2 ㎖, 13 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 교반한 후, 0℃로 서서히 가온시켰다. pH=6이 될 때까지 2N HCl을 첨가하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기물을 분리하고, 건조 및 농축시켜 목적하는 생성물 (3.1 g, 미정제)을 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 3-클로로-5-(1-에톡시에톡시)-2-((1-에톡시에톡시)메틸)페닐보론산 (3.1 g, 8.9 mmol)의 용액에 4N HCl (14 ㎖)을 첨가하였다. 이를 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링은 출발 물질이 소비된 것을 나타낸다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헥산으로 세정하여 목적하는 생성물 (1.7 g)을 수득하였다.
DCM (80 ㎖) 및 DMF (15.0 ㎖) 중의 4-클로로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (1.75 g, 9.5 mmol)의 용액에 NCS (1.37 g, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 반응을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (2 g, 수율 95%).
DMF (30 ㎖) 중의 4,7-디클로로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (3.0 g, 13.2 mmol)의 교반된 용액에 NaH (660 ㎎, 27.5 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후, 브로모아세톤 (3.74 g, 27.5 mmol)을 동일한 온도에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 묽은 HCl 용액을 사용하여 pH=5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1 내지 30:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.0 g)을 수득하였다.
7N NH3 MeOH (30 ㎖) 중의 1-(4,7-디클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (1.0 g, 미정제, 3.6 mmol) 및 NH4Cl (390 ㎎, 7.3 mmol)의 교반 중인 용액에 TMSCN (723 ㎎, 7.3 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 모니터링은 케톤 화합물이 소비된 것을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, EtOAc (50 ㎖)로 용해시켰다. 물로 세정한 후, 유기층을 건조 및 농축시켜 목적하는 생성물 (미정제, 600 ㎎)을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
무수 THF (20 ㎖) 중의 2-아미노-3-(4,7-디클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (600 ㎎, 미정제, 2.0 mmol) 및 DIPEA (645 ㎎, 5.0 mmol)의 교반 중인 혼합물에 THF (2 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (449 ㎎, 2.0 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. pH=5가 될 때까지 묽은 HCl을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH=50:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제용-HPLC (컬럼: 아질런트 XDB-C18, 150 ㎜*20 ㎜ 5 ㎛, 이동상 A：H2O+0.1% TFA；이동상 B：ACN, B% 40~100, 유속:30 ㎖/min)에 의해 추가로 정제하여 N-(2-시아노-1-(4,7-디클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 백색 고체 (80 ㎎)로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00090
실시예 25
N-(2- 시아노 -1-(7- 플루오로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00091
MeOH (800 ㎖) 중의 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠 (80 g, 0.45 mmol)의 교반 중인 용액에 MeONa (54 g, 0.99 mmol)를 일부분씩 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 세정하고, 묽은 HCl 용액을 사용하여 pH=7.0이 될 때까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기물을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=100:1 내지 30:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (72 g, 80% 수율)을 수득하였다.
H2O (155 ㎖) 및 에탄올 (620 ㎖)의 혼합된 용매 중의 2-플루오로-1,3-디메톡시-4-니트로벤젠 (30.0 g, 0.15 mol) 및 NH4Cl (31.2 g, 0.6 mol)의 혼합물에 철 분말 (67.2 g, 1.2 mol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 3 시간 동안 질소 하에서 환류시키고, 셀라이트로 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (3×300 ㎖)로 추출하였다. 분리된 유기물을 건조 및 농축시켜 미정제 3-플루오로-2,4-디메톡시아닐린을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
THF/진한 HCl/H2O (v:v:v=1:1:1, 210 ㎖) 중의 3-플루오로-2,4-디메톡시아닐린 (30 g, 0.18 mol)의 용액에 NaNO2 용액 (18 g, 0.26 mol, 3M)을 0℃ 미만에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, KI 용액 (58 g, 0.35 mmol)을 0.5 시간에 걸쳐 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, EtOAc (3×300 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=100:1 내지 40:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (24.67 g, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
THF (250 ㎖) 중의 2-플루오로-4-아이오도-1,3-디메톡시벤젠 (20 g, 70.9 mmol)의 교반 중인 용액에 n-BuLi (2.5M, 29.8 ㎖)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (7.76 g, 106.3 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc (2×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 1N HCl 용액으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=90:1 내지 50:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (11.7 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (200 ㎖) 중의 3-플루오로-2,4-디메톡시벤즈알데히드 (10 g, 54.2 mmol)의 교반 중인 용액에 BBr3 (40.76 g, 16.3 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=50:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (8.0, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 3-플루오로-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (2 g, 12.8 mmol) 및 K2CO3 (1.7 g, 12.8 mmol)의 혼합물에 MOMCl (1.5 g, 19.2 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 첨가하고, 물에 붓고, 포화 NaHCO3로 세정하고, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기물을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=100:1 내지 30:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.8 g, 수율 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (20 ㎖) 중의 3-플루오로-2-히드록시-4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (3 g, 14.9 mmol)의 교반 중인 용액에 피리딘 (2.35 g, 29.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이를 10 분 동안 교반하였다. 이어서, Tf2O (4.62 g, 16.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 묽은 HCl 용액을 사용하여 pH=7로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc=100:1 내지 30:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (3.1 g, 수율 61%)을 수득하였다.
무수 디옥산 (40 ㎖) 중의 2-플루오로-6-포르밀-3-(메톡시메톡시)페닐 트리플루오로메탄 술포네이트 (3.0 g, 9.04 mmol), (PinB)2 (4.59 g, 18.1 mmol) 및 KOAc (1.78 g, 18.1 mmol)의 교반 중인 용액에 PdCl2(dppf) (0.74 g, 0.9 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70-75℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc=40:1 내지 27:1)의하여 정제하여 목적하는 생성물 (2.43 g, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (20 ㎖) 중의 3-플루오로-4-(메톡시메톡시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤즈알데히드 (2.3 g, 7.42 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (1.33 g, 37.1 mmol)를 조심스럽게 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 진한 HCl (6 ㎖)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1 내지 40:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (0.7 g, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (15 ㎖) 중의 7-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (0.6 ㎎, 2.87 mmol) 및 K2CO3 (0.77 g, 55.65 mmol)의 교반 중인 용액에 1-브로모프로판-2-온 (0.96 g, 7.14 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:CH3OH=125:1 내지 70:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (179 ㎎, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH의 NH3 (7N, 8 ㎖) 중의 1-(7-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (179 ㎎, 0.72 mmol)의 교반 중인 용액에 NH4Cl (189 ㎎, 3.58 mmol) 및 TMSCN (213 ㎎, 2.15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF (50 ㎖)로 세정하고, 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 미정제 생성물인 목적하는 생성물 (160 ㎎)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
무수 THF (20 ㎖) 중의 2-아미노-3-(7-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (160 ㎎, 미정제, 0.64 mmol) 및 DIPEA (165 ㎎, 1.28 mmol)의 교반 중인 혼합물에 THF (10 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (143 ㎎, 0.64 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. pH=5.0가 될 때까지 묽은 HCl을 첨가하였다. 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1 내지 30:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (85 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 30%).
실시예 26
N-(1-(7- 클로로 -4- 플루오로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00092
DMF (80 ㎖) 중의 3-브로모-5-플루오로페놀 (19 g, 100 mmol) 및 이미다졸 (15 g, 220 mmol)의 용액에 TBDMSCl (16.5 g, 110 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 0℃에서 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=100:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (30 g).
THF (200 ㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (HTMP, 6 g, 42.5 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 N, 17 ㎖, 42.6 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 0℃로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, THF (80 ㎖) 중의 (3-브로모-5-플루오로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (10 g, 32.8 mmol)의 용액을 0.5 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이를 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. DMF (4.8 g, 66 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, -10℃로 서서히 가온시켰다. pH=3이 될 때까지 2N HCl을 첨가하였다. 유기물을 분리하고, 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 헥산으로 세정하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (2.6 g, 36% 수율).
MeOH (100 ㎖) 중의 2-브로모-6-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (2.6 g, 11.9 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (1.4 g, 35.7 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기물을 건조 및 농축시켜 목적하는 생성물 (2.2 g, 수율 85%)을 수득하였다.
0℃에서, TFA (26 ㎎, 0.23 mmol)를 DCM (30 ㎖) 중의 에톡시에텐 (980 ㎎, 13.6 mmol) 및 3-브로모-5-플루오로-4-(히드록시메틸)페놀 (1 g, 4.5 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이를 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. DCM을 더 첨가하고, H2O로 세정하고, 건조, 농축시키고, 컬럼에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (900 ㎎, 수율 55%)을 수득하였다.
THF (30 ㎖) 중의 1-브로모-5-(1-에톡시에톡시)-2-((1-에톡시에톡시)메틸)-3-플루오로벤젠 (2.5 g, 6.85 mmol) 및 B(O-iPr)3 (1.55 g, 8.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 N, 3.6 ㎖, 8.9 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 0℃로 서서히 가온시켰다. pH=6까지 2N HCl을 첨가하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조 및 농축시켜 잔류물 5-(1-에톡시에톡시)-2-((1-에톡시에톡시)메틸)-3-플루오로 페닐 보론산 (2 g, 미정제)을 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 4N HCl (8 ㎖), 5-(1-에톡시에톡시)-2-((1-에톡시에톡시)메틸)-3-플루오로 페닐보론산 (2 g, 미정제, 6 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다. EtOAc를 첨가하여 고체를 용해시키고, 헥산을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 침전물이 형성된다. 여과에 의해 목적하는 생성물을 회색 고체로서 수득하였다 (800 ㎎, 79%).
DCM (50 ㎖) 및 DMF (7 ㎖) 중의 4-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (800 ㎎, 4.8 mmol)의 용액에 NCS (636 ㎎, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, 감압 하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (500 ㎎)을 수득하였다.
DMF (10 ㎖) 중의 7-클로로-4-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (500 ㎎, 2.5 mmol)의 교반 중인 용액에 NaH (200 ㎎, 5 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이를 10 분 동안 교반한 후, 브로모-아세톤 (685 ㎎, 5 mmol)을 동일한 온도에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 묽은 HCl을 사용하여 pH=5.0로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (300 ㎎)을 제공하였다.
MeOH의 7N NH3 (10 ㎖) 중의 1-(7-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (100 ㎎, 미정제, 0.35 mmol) 및 NH4Cl (40 ㎎, 0.7 mmol)의 교반 중인 용액에 TMSCN (70 ㎎, 0.7 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하며, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이를 EtOAc 중에 용해시키고, H2O로 세정하고, 건조 및 농축시켜 목적하는 생성물 (미정제, 100 ㎎)을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
무수 THF (20 ㎖) 중의 2-아미노-3-(7-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (100 ㎎, 미정제, 0.35 mmol) 및 DIPEA (90 ㎎, 0.7 mmol)의 교반 중인 혼합물에 THF (5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (0.1 N, 5 ㎖, 0.52 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. pH=5가 될 때까지 묽은 HCl을 첨가하였다. EtOAc를 첨가하고, 물로 세정하고, 건조 및 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH=50:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제용-HPLC (컬럼: 아질런트 XDB-C18, 150 ㎜*20 ㎜ 5 ㎛, 이동상 A: H2O+0.1% TFA; 이동상 B: ACN, B% 40~100, 유속:30 ㎖/min)에 의해 추가로 정제하여 N-(1-(7-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (4 ㎎, 수율 2%).
Figure 112015088028466-pct00093
실시예 27
N-(2- 시아노 -1-(1-히드록시-7-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00094
THF (60 ㎖) 중의 2,6-디메톡시벤즈알데히드 (4.98 g, 30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (5.11 g, 36 mmol)에 이어서 Bu4NF (0.2 ㎖, THF 중의 1N)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 30 ㎖의 1N HCl로 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 EA로 추출하였다. EA 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1 목적하는 생성물 (6.73 g, 수율 95%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
톨루엔 (60 ㎖) 중의 1-(2,6-디메톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.89 g, 12.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (2.9 g, 24.4 mmol) 및 피리딘 (0.2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 상기 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=8:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.85 g, 수율 92%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MeOH (30 ㎖) 및 EA (30 ㎖) 중의 2-(1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디메톡시벤젠 (2.63 g, 10.4 mmol)의 용액에 촉매로서 10% Pd/C (263㎎)를 사용하여 대기압 하에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (2.19 g, 수율 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (50 ㎖) 중의 1,3-디메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠 (3.3 g, 15.0 mmol)의 용액에 -10℃에서 BBr3 (9.38 ㎖, 37.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EA (100 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=6:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.15 g, 수율: 75%)을 고체로서 수득하였다.
POCl3 (3.83 g, 25 mmol)을 DMF (15 ㎖)에 0℃에서 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, DMF (5 ㎖) 중의 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠-1,3-디올 (1.92 g, 10 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 침전물을 여과하여 목적하는 생성물 (1.6 g, 수율 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MeCN (50 ㎖) 중의 2,4-디히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈알데히드 (1.6 g, 7.3 mmol), NaHCO3 (0.74 g, 8.8 mmol) 및 KI (0.24 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 60℃로 서서히 가온시켰다. 이어서, 벤질 브로마이드 (1.44 g, 8.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=8:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.83 g, 수율 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (40 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈알데히드 (1.24 g, 4.0 mmol) 및 피리딘 (1.58 g, 20.0 mmol)의 용액에 Tf2O (2.48 ㎖, 8.8 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EA (150 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=6:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (636 ㎎, 수율 36%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (100 ㎖) 중의 3-(벤질옥시)-6-포르밀-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐 트리플루오로메탄 술포네이트 (3.14 g, 7.1 mmol), KOAc (5.57 g, 56.8 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (7.27 g, 28.4 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (0.624 g, 0.852 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 16 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=6:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.81 g, 수율 63%).
THF (25 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈알데히드 (1.09 g, 2.68 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.2 g, 5.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, HCl (5 ㎖, 6N)을 얼음조에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EA (100 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=5:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (390 ㎎, 수율 45%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
MeOH (20 ㎖) 및 EA (20 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (390 ㎎, 1.21 mmol)의 혼합물을 촉매로서 10% Pd/C (39 ㎎)를 사용하여 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (278 ㎎, 수율 99%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (15 ㎖) 중의 7-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (278 ㎎, 1.2 mmol) 및 K2CO3 (331 ㎎, 2.4 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (214 ㎎, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 아세톤 (5 ㎖)으로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 용출제로서 PE:EA=4:1을 사용하는 정제용-TLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (208 ㎎, 수율 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (8 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]-옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-온 (208 ㎎, 0.72 mmol), NH4Cl (77 ㎎, 1.44 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (88 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 THF로 세정하고, THF 용액을 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제)을 백색 고체로서 수득하였다 (226 ㎎). 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (12 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (178 ㎎, 0.86 mmol), HATU (547 ㎎, 1.44 mmol) 및 DIPEA (279 ㎎, 2.16 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-(1-히드록시-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (226 ㎎, 0.72 mmol, 미정제)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (200 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 56%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00095
실시예 28
N-(2- 시아노 -1-(1-히드록시-7-(2- 메톡시에톡시 )-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00096
교반 바아가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (10.0 g, 72.5 mmol), 중탄산나트륨 (7.91 g, 94.2 mmol), KI (2.07 g, 14.5 mmol) 및 MeCN (200 ㎖)을 넣는다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 60℃로 서서히 가온시켰다. 이때, 벤질 브로마이드 (8.5 ㎖, 72.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 밤새 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 10% 수성 HCl (50 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 오일을 PE:EA= 6:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (13.3 g, 수율 80.6%)을 무정형 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산/H2O (150 ㎖, 2:1) 중의 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤즈알데히드 (13.3 g, 58.3 mmol)의 용액에 1,4-디옥산/H2O (50 ㎖, 2:1) 중의 NBS (11.4 g, 64.2 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, EA (300 ㎖)를 첨가하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=15:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (14.0 g, 수율 77.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
DMF (25 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-브로모-3-히드록시벤즈알데히드 (5.0 g, 16.3 mmol), K2CO3 (6.75 g, 48.9 mmol), KI (541 ㎎, 3.26 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (4.53 g, 32.6 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (50 ㎖)에 붓는다. 혼합물을 EA (100 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=4:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (4.16 g, 수율 70.0%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (150 ㎖) 중의 화합물 4-(벤질옥시)-2-브로모-3-(2-메톡시에톡시) 벤즈알데히드 (3.5 g, 9.59 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (6.47 g, 28.77 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (701 ㎎, 0.96 mmol) 및 KOAc (4.7 g, 47.95 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 아르곤 하에서 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EA (200 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=5:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4 목적하는 생성물 (2.95 g, 수율 75.0%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
THF (30 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (3.55 g, 8.92 mmol)의 용액에 NaBH4 (678 ㎎, 17.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, pH=2까지 3N HCl을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 PE:EA=3:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.9 g, 수율 68.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (20 ㎖) 및 EA (20 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-7-(2-메톡시에톡시)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (1.0 g, 3.18 mmol)의 혼합물을 촉매로서 10% Pd/C (318 ㎎, 0.318 mmol)를 사용하여 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=2:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (440 ㎎, 수율 61.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 7-(2-메톡시에톡시)벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (240 ㎎, 1.07 mmol) 및 K2CO3 (443 ㎎, 3.21 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (293 ㎎, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=3:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (120 ㎎, 수율 40.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (2 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-이소프로폭시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (120 ㎎, 0.43 mmol), NH4Cl (46 ㎎, 0.86 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (42 ㎎, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 실온에서 제거하였다. 잔류물을 THF와 혼합하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 목적하는 생성물 (미정제) (200 ㎎)을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (3 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (133 ㎎, 0.645 mmol), DIPEA (0.25 ㎖, 1.29 mmol) 및 HATU (245 ㎎, 0.645 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, DMF (2 ㎖) 중의 미정제 2-아미노-3-(1-히드록시-7-이소프로폭시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]-옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (200 ㎎, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (40 ㎎, 2 단계에 걸친 수율: 20%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00097
실시예 29
tert -부틸 2-(6-(2- 시아노 -2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미도 ) 프로폭시 )-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일옥시)에틸카르바메이트
Figure 112015088028466-pct00098
MeCN (150 ㎖) 중의 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (10.0 g, 72.5 mmol), 중탄산나트륨 (8.0 g, 94.3 mmol) 및 KI (2.4 g, 14.5 mmol)의 혼합물을 60℃로 가온시켰다. 이때, 벤질 브로마이드 (8.6 ㎖, 72.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 밤새 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 10% 수성 HCl (50 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 PE:EA=6:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (11.0 g, 수율: 66.7%)을 무정형 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 및 H2O (100 ㎖, 5:2) 중의 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤즈알데히드 (11.0 g, 48.2 mmol)의 용액에 1,4-디옥산/H2O (30 ㎖, 5:2) 중의 NBS (9.44 g, 53.0 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, EA (300 ㎖)를 첨가하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=15:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (11.85 g, 수율 80%)을 황색 고체로서 수득하였다.
DMF (60 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-브로모-3-히드록시벤즈알데히드 (3.07 g, 1.0 mmol), K2CO3 (3.4 g, 2.5 mmol) 및 KI (330 ㎎, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (2.9 g, 1.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 밤새 가온시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (120 ㎖)에 붓고, EA (150 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=5:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (3.6 g, 수율: 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (100 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-포르밀페녹시)에틸카르바메이트 (3.0 g, 6.7 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (4.54 g, 20 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (440 ㎎, 0.6 mmol) 및 KOAc (3.28 g, 33.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 아르곤 하에서 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (200 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=5:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 목적하는 생성물 (1.3 g, 수율: 40.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
THF (30 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(6-(벤질옥시)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-포르밀페녹시)에틸카르바메이트 (1.3 g, 2.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (130 ㎎, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 아세트산 (0.2 ㎖)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 PE:EA=3:1로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (583 ㎎, 수율 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (20 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(6-(벤질옥시)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-포르밀페녹시)에틸카르바메이트 (580 ㎎, 1.45 mmol)의 용액을 촉매로서 10% Pd/C (80 ㎎, 0.145 mmol)를 사용하여 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=2:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 2-(1,6-디히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일옥시)에틸카르바메이트 (360 ㎎, 1.16 mmol) 및 K2CO3 (320 ㎎, 2.32 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (234 ㎎, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=3:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (280 ㎎, 수율 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (5 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(1-히드록시-6-(2-옥소프로폭시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일옥시)에틸카르바메이트 (280 ㎎, 0.77 mmol), NH4Cl (84 ㎎, 1.54 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (75 ㎎, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 실온에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 세정하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 목적하는 생성물 (미정제) (320 ㎎)을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (3 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (238 ㎎, 1.16 mmol), DIPEA (0.41 ㎖, 2.31 mmol) 및 HATU (585 ㎎, 1.54 mmol)의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, DMF (2 ㎖) 중의 미정제 tert-부틸 2-(6-(2-아미노-2-시아노프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일옥시)에틸카르바메이트 (320 ㎎, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일옥시)에틸카르바메이트 (107 ㎎, 2 단계에 걸친 수율: 24%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00099
실시예 30 및 31
N-(1-(7-(2- 아미노에톡시 )-1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00100
N-( 1-아미노 -3-(7-( 2-아미노에톡시 )- 1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00101
DCM (10 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일옥시)에틸카르바메이트 (80 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 DCM (2 ㎖) 중의 TFA (3 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 즉시 정제하여 N-(1-(7-(2-아미노에톡시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로-메톡시)벤즈아미드 (11 ㎎, 수율 33.3%) 및 N-(1-아미노-3-(7-(2-아미노에톡시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (12 ㎎, 수율 35.0%)를 각각 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 30에 대한 분석 데이타:
Figure 112015088028466-pct00102
실시예 31에 대한 분석 데이타:
Figure 112015088028466-pct00103
실시예 32
N-(2- 시아노 -1-(7- 시아노 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00104
THF (150 ㎖) 중의 2-브로모-4-플루오로-1-메틸벤젠 (6.6 g, 35.1 mmol)의 용액에 LDA (17 ㎖, 42.1 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (3.1 g, 42.1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응을 물로 켄칭시키고, EA (2×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (7.0 g, 수율 92%).
NaOMe (40 ㎖, MeOH 중의 3 mol/ℓ)의 용액에 2-브로모-6-플루오로-3-메틸벤즈알데히드 (7.0 g, 32.4 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 동안 환류 후, 2N HCl을 사용하여 반응을 pH=2로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 물로 세정하고, EA (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적하는 생성물을 담황색 분말로서 수득하였다 (5.0 g, 수율 68%).
HOAc (100 ㎖) 중의 2-브로모-6-메톡시-3-메틸벤즈알데히드 (5.0 g, 22 mmol)의 용액에 N2 대기 하에서 NaOAc (43.6 g, 44 mmol) 및 NH2OH·HCl (3.1 g, 44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, EA (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 목적하는 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (4.4 g, 수율 89%).
CCl4 (100 ㎖) 중의 2-브로모-6-메톡시-3-메틸벤조니트릴 (4.4 g, 19.6 mmol), NBS (10.5 g, 58.9 mmol) 및 BPO (474 ㎎, 1.96 mmol)의 혼합물을 80℃에서 11 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 담황색 고체로서 수득하였다 (7.2 g, 수율 95%).
H2O (100 ㎖) 중의 2-브로모-3-(디브로모메틸)-6-메톡시 벤조니트릴 (7.2 g, 19 mmol), NaHCO3 (4.8 g, 57 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 N2 하에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 EA (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 목적하는 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (4.1 g, 수율 90%).
MeOH (85 ㎖) 중의 2-브로모-3-포르밀-6-메톡시벤조니트릴 (4.1 g, 17.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.9 g, 51.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, EA (2×50 ㎖)로 추출하였다. 이를 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (3.3 g, 수율 80%)을 수득하였다.
DCM (100 ㎖) 중의 2-브로모-3-(히드록시메틸)-6-메톡시벤조니트릴 (3.3 g, 13.7 mmol), DHP (1.4 g, 16.4 mmol) 및 PPTS (330 ㎎)의 용액을 2 시간 동안 N2 대기 하에서 환류시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 물로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (4.2 g, 수율 90%).
1,4-디옥산 (100 ㎖) 중의 2-브로모-3-포르밀-6-메톡시벤조니트릴 (4.2 g, 12.9 mmol), Pin2B2 (9.0 g, 35.4 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (433 ㎎, 0.53 mmol), KOAc (5.1 g, 53.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 N2 하에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물 (6.4 g)을 수득하였다.
THF (120 ㎖) 중의 6-메톡시-3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (6.4 g, 12.9 mmol, 미정제)의 용액에 3N HCl (20 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 EA (2×50 ㎖)로 추출하였다. EA 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.3 g).
DCM (20 ㎖) 중의 1-히드록시-6-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르보니트릴 (500 ㎎, 2.6 mmol)의 용액에 BBr3 (2.0 g, 13.2 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응을 물로 켄칭시키고, EA (2×10 ㎖)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (31 ㎎)을 수득하였다.
DMF (2 ㎖) 중의 1,6-디히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르보니트릴 (31 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 NaH (70.8 ㎎, 1.77 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 클로로아세톤 (149 ㎎, 1.77 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응을 물로 켄칭시키고, EA (2×10 ㎖)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (13 ㎎)을 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
NH3·H2O (0.5 ㎖) 중의 NH4Cl (5.5 ㎎, 0.10 mmol) 및 NaCN (4.1 ㎎, 0.08 mmol)의 용액에 MeOH (0.5 ㎖) 중의 1-히드록시-6-(2-옥소프로폭시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르보니트릴 (13 ㎎, 0.06 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, MeCN (100 ㎖)을 첨가하였다. 이를 밤새 교반하고, 증발시켰다. 이를 THF 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제)을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다 (10 ㎎).
DMF (1 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (8 ㎎, 0.04 mmol) 및 HATU (17.7 ㎎, 0.05 mmol)의 용액에 DIPEA (0.02 ㎖, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 6-(2-아미노-2-시아노프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르보니트릴 (10 ㎎, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응을 물로 켄칭시키고, EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-((7-시아노-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (3.8 ㎎, 수율 22%).
Figure 112015088028466-pct00105
실시예 33
N-( 2-시아노- 1-( 1-히드록시-7-페녹시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00106
3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (30.4 g, 0.2 mol), 1,4-디옥산 (250 ㎖) 및 물 (100 ㎖)을 혼합하고, N-브로모숙신이미드 (37.38 g, 0.21 mol)를 30 분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 2 시간 후, 물 (400 ㎖)을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 물 (1000 ㎖)로 세정하여 목적하는 생성물 (38.5 g, 수율 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-브로모-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (4.62 g, 20 mmol)를 DMSO (50 ㎖) 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 (1.23 g, 22 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (4.23 g, 30 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제물을 물 (100 ㎖)에 부으면, 침전이 발생하였다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 밤새 건조시켜 목적하는 생성물 (5.96 g, 수율 84.9%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
80% 에탄올 (200 ㎖) 및 THF (200 ㎖)의 혼합된 용매에 2-브로모-4-메톡시-3-(4-니트로페녹시)벤즈알데히드 (7 g, 19.95 mmol)를 첨가하고, 진한 염산 (20 ㎖)을 교반하면서 30 분 동안 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 철 분말 (8.93 g, 160 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이를 밤새 20℃에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 0.5N NaOH와 혼합하고, 침전이 발생하였다. 고체를 여과하고, THF로 용해시켰다. 이를 여과하여 불용물을 추가로 제거하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물 (미정제)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 반응에 사용하였다.
H3PO2 (50%, 100 ㎖) 중의 3-(4-아미노페녹시)-2-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (6.42 g, 19.95 mmol, 미정제 생성물)의 용액에 물 (10 ㎖) 중의 NaNO2 (1.65 g, 23.9 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 암모니아를 첨가하여 pH 값을 9로 0℃에서 조정하였다. 얻은 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF로 용해시켰다. 유기 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용출제로서 PE:EA=5:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.24 g, 2 단계에 걸친 수율: 20.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.
DCM (10 ㎖) 중의 2-브로모-4-메톡시-3-페녹시벤즈알데히드 (650 ㎎, 3.13 mmol)의 용액에 BBr3 (2.35 ㎖, 9.39 mmol, DCM 중의 4N)을 -15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 빙수에 붓고, EA (100 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (650 ㎎, 수율 71.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (50 ㎖) 중의 2-브로모-4-히드록시-3-페녹시벤즈알데히드 (650 ㎎, 2.23 mmol)의 용액에 (클로로메톡시) 에탄 (631 ㎎, 6.68 mmol)에 이어서 DIPEA (1.44 g, 11.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=5:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 목적하는 생성물 (597 ㎎, 수율 76.3%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (50 ㎖) 중의 2-브로모-4-(에톡시메톡시)-3-페녹시벤즈알데히드 (454 ㎎, 1.29 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.17 g, 5.17 mmol) 및 KOAc (1.27 g, 12.9 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)2 (142 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 아르곤 대기 하에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 PE:EA=5:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (미정제) (495 ㎎)을 담황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
THF (30 ㎖) 중의 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4-(에톡시메톡시)-3-페녹시-벤즈알데히드 (495 ㎎, 1.29 mmol, 미정제)의 용액에 NaBH4 (133 ㎎, 3.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, pH=1까지 3N HCl을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 PE:EA=5:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (184 ㎎, 2 단계에 걸친 수율: 58.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (30 ㎖) 중의 7-페녹시벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (100 ㎎, 0.413 mmol) 및 K2CO3 (171 ㎎, 1.24 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (113 ㎎, 0.826 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이를 여과하고, 여과액을 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (35 ㎎, 수율 28.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
MeOH (2 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-페녹시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-온 (58 ㎎, 0.19 mmol), NH4Cl (21 ㎎, 0.39 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (24 ㎎, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 THF와 혼합하고, 여과하였다. THF 여과액을 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (63 ㎎)을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (2 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (40 ㎎, 0.19 mmol), HATU (145 ㎎, 0.39 mmol) 및 DIPEA (50 ㎎, 0.39 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-(1-히드록시-7-페녹시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (63 ㎎, 미정제, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (4.6 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 4.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00107
실시예 34 및 35
N-(1-(4-(아미노메틸)- 1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00108
N-( 1-아미노 -3-(4-(아미노메틸)- 1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00109
DCM (2.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-4-일)메틸카르바메이트 (50 ㎎, 0.091 mmol)의 용액에 DCM (0.5 ㎖) 중의 TFA (0.5 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 즉시 정제하여 N-(1-(4-(아미노메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (12.5 ㎎) 및 N-(1-아미노-3-(4-(아미노메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (6.3 ㎎)를 각각 백색 고체로서 수득하였다.
제1의 생성물에 대한 분석 데이타:
Figure 112015088028466-pct00110
제2의 생성물에 대한 분석 데이타:
Figure 112015088028466-pct00111
실시예 36
(S)-N-(2- 시아노 -1-(1-히드록시-7- 페닐 -1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00112
H2O (100 ㎖) 중의 레소르시놀 (11.0 g, 0.10 mol) 및 I2 (25.4 g, 0.01 mmol)의 용액에 일부분씩 0℃에서 격렬하게 교반하면서 NaHCO3 (9.24 g, 0.11 mol)를 서서히 첨가하였다 (강한 CO2 발생). 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (3×500 ㎖)로 추출하고, 유기층을 건조 및 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=20:1, v:v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (20 g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
POCl3 (166 ㎖)을 DMF (330 ㎖)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 DMF (170 ㎖) 중의 2-아이오도-벤젠-1,3-디올 (43.0 g, 182 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, 빙수 (200 ㎖)에 붓고, NaHCO3를 사용하여 pH 2~3로 조절하고, EA (3×1 ℓ)로 추출하였다. 유기물을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다 (51.0 g).
DCM (500 ㎖) 중의 2,4-디히드록시-3-아이오도-벤즈알데히드 (67.0 g)의 용액에 DIPEA (167 g, 1.29 mol)를 0℃에서 첨가하였다. MOMCl (61.0 g, 745 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, H2O (800 ㎖)를 첨가하고, pH=7이 될 때까지 6N HCl로 중화시키고, DCM (3×800 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=10:1, v:v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (19.6 g, 2 단계에 걸친 수율 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
톨루엔 (500 ㎖) 중의 3-아이오도-2,4-비스-메톡시메톡시-벤즈알데히드 (10.0 g, 28.4 mmol), 페닐보론산 (11.9 g, 113.6 mmol) 및 K3PO4 (36.1 g, 170.4 mmol)의 교반 중인 용액에 Pd(dppf)Cl2 (11.6 g, 14.2 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시키고, 빙수 (200 ㎖)에 붓고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=50:1, v:v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (7.50 g, 88% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다.
MeOH (150 ㎖) 중의 2,6-비스(메톡시메톡시)비페닐-3-카르브알데히드 (7.00 g, 23.2 mmol)의 교반 중인 용액에 6N HCl (20 ㎖)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (300 ㎖) 중에 용해시키고, 물로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (5.00 g, 수율 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
무수 아세톤 (100 ㎖) 중의 2,6-디히드록시-비페닐-3-카르브알데히드 (2.50 g, 11.6 mmol)의 교반 중인 용액에 벤질 브로마이드 (2.18 g, 12.8 mmol) 및 탄산칼륨 (2.08 g, 15.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, 여과하였다. 아세톤을 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 위의 크로마토그래피 (EA:PE=50:1, v:v)에 의해 정제하여 6 목적하는 생성물 (1.70 g, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (10 ㎖) 및 피리딘 (10 ㎖) 중의 6-벤질옥시-2-히드록시-비페닐-3-카르브알데히드 (1.50 g, 4.93 mmol)의 교반 중인 용액에 Tf2O (2 ㎖)를 0℃에서 적가하였다. 그리고, 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. Tf2O의 또 다른 부분 (2 ㎖)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=40:1 내지 5:1, v:v)에 의해 직접 정제하여 목적하는 생성물 (900 ㎎)을 황색 오일로서 수득하였다.
THF (30 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-3-포르밀비페닐-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (900 ㎎, 2.06 mmol), pin2B2 (1.08 ㎎, 4.13 mmol) 및 KOAc (550 ㎎, 5.52 mmol)의 혼합물을 N2로 30 분 동안 탈기시킨 후, Pd(dppf)2Cl2 (375 ㎎, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (230 ㎎, 27% 수율)을 수득하였다.
MeOH (7 ㎖) 중의 6-벤질옥시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-3-카르브알데히드 (23 ㎎, 0.55 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (42.0 g, 1.11 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 3N HCl (3 ㎖) 및 THF (1 ㎖)를 0℃에서 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (30 ㎖)로 희석하고, pH=6으로 물로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 정제용-TLC (PE:EA=3:1, v:v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (150 ㎎，86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (25 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-7-페닐벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (150 ㎎, 0.47 mmol)의 용액에 Pd/C (100 ㎎, 10 mol%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2로 탈기시켰다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타내었다. 이를 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물 (95 ㎎, 89% 수율)을 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 7-페닐벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (95.0 ㎎, 0.42 mmol) 및 K2CO3 (87.0 ㎎, 0.63 mmol)의 교반 중인 용액에 1-브로모-2-프로파온 (98.0 ㎎, 0.71 mmol)을 서서히 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜 황색 고체 (100 ㎎, 85% 수율)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
MeOH (13.0 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-페닐-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (100 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 NH3를 1 시간 동안 -30℃에서 버블링시켰다. 용액을 KCN (46 ㎎, 0.71 mmol), NH4Cl (79.0 ㎎, 1.51 mmol) 및 NH3·H2O (13 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (150 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 목적하는 생성물 (109 ㎎, quant. 수율)을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (5.0 ㎖) 중의 4-트리플루오로메톡시-벤조산 (120 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 HATU (294 ㎎, 0.78 mmol) 및 DIEA (151 ㎎, 1.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 2-아미노-3-(1-히드록시-7-페닐-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-프로피오니트릴 (120 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-페닐-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (70 ㎎, 36% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00113
실시예 1에 기재된 크로마토그래피 이동상 조건을 CO2/MeOH/Et2NH=70/30/0.2로 변경시켜 라세미 혼합물을 분리하여 피크 2를 키랄 거울상이성질체 (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-페닐-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00114
실시예 37
N-(2- 시아노 -1-(1-히드록시-7-프로필-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00115
DCM (300 ㎖) 중의 2-브로모벤젠-1,3-디올 (114 g, 0.6 mol) 및 PPTS (7.53 g, 30 mmol)의 용액에 DHP (48 g, 0.57 mol)를 실온에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 2회 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 PE:EtOAc=10:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (64 g, 수율 38.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (400 ㎖) 중의 2-브로모-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀 (50 g, 183 mmol) 및 K2CO3 (51 g, 367 mmol)의 용액에 클로로아세톤 (33.8 g, 367 mmol)을 실온에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 PE:EtOAc=10:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (52 g, 수율 86%)을 무색 오일로서 수득하였다.
NH3/MeOH 중의 1-(2-브로모-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페녹시)프로판-2-온 (40 g, 122 mmol) 및 NH4Cl (9.6 g, 179 mmol)의 용액에 NaCN (9 g, 184 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수, 물로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 후, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 PE:EtOAc=1:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (40 g, 수율 87%)을 무색 오일로서 수득하였다.
DMF (500 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (23.2 g, 113 mmol), HATU (42.8 g, 113 mmol) 및 DIEA (43.6 g, 339 mmol)의 용액에 2-아미노-3-(2-브로모-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페녹시)-2-메틸프로판니트릴 (40 g, 113 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수, 물로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 PE:EtOAc=3:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (38 g, 수율 64%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
알릴트리부틸주석 (1.18 g, 3.86 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (5 mol%)를 DMF (2 ㎖) 중의 N-(1-(2-브로모-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페녹시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (0.3 g, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.15 g, 수율 55%).
PPTS (10 ㎎)를 95% EtOH (20 ㎖) 중의 N-(1-(2-알릴-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페녹시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (0.15 g, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (0.12 g, 수율 96%)을 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
MeOH (15 ㎖) 중의 N-(2-시아노-1-(3-히드록시-2-프로필페녹시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (0.12 g, 0.29 mmol) 및 Pd/C (20 ㎎, 10% 순수)를 수소 대기하에서 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (0.1 g, 수율 83%)을 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
아세토니트릴 (50 ㎖) 중의 N-(2-시아노-1-(3-히드록시-2-프로필페녹시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (1.3 g, 3 mmol), MgCl2 (1.17 g, 12 mmol), 파라포름알데히드 (1.62 g, 18 mmol) 및 TEA (2.42 g, 24 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1 g, 수율 72%)을 수득하였다.
Tf2O (2.16 g, 7.56 mmol)를 DCM (50 ㎖) 중의 N-(2-시아노-1-(4-포르밀-3-히드록시-2-프로필페녹시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (1.7 g, 7.78 mmol) 및 TEA (1.52 g, 15.1 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (450 ㎎, 수율 20%)을 수득하였다.
THF (0.5 ㎖) 중의 3-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-6-포르밀-2-프로필페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (50 ㎎)의 교반 중인 용액에 pin2B2 (17.1 ㎎, 0.17 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (2.5 ㎎ ) 및 AcOK (14 ㎎, 0.36 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (50 ㎎, 수율 100%)을 수득하였다. 9개의 동시 반응을 작동시키고, 합하고, 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MeOH (20 ㎖) 중의 N-(2-시아노-1-(4-포르밀-2-프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (400 ㎎, 0.71 mmol)를 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (81 ㎎, 2.1 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. LCMS는 SM이 소비되며, 주요 피크가 목적하는 생성물이라는 것을 나타내었다. 물을 첨가하고, 1N HCl을 사용하여 용액을 pH=4로 조정하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 미정제 생성물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-프로필-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (실시예 37a로 지칭함) (109 ㎎, 수율 33%)를 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00116
실시예 38
(S)-N-( 2-시아노- 1-( 1-히드록시- 7-(트리플루오로메톡시)- 1 ,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00117
TFA (150 ㎖) 중의 2-(트리플루오로메톡시)페놀 (9.0 g, 50.56 mmol)의 용액에 0℃에서 HMTA (14.2 g, 101.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. EA (350 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물 (100 ㎖*3)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=5:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (4.56 g, 수율 43%)을 황색 고체로서 수득하였다.
DCM (150 ㎖) 중의 4-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (3.64 g, 17.7 mmol) 및 DIPEA (9.8 ㎖, 53 mmol)의 용액에 (클로로메톡시)에탄 (2.5 ㎖, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (150 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (150 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=10:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (3.8 g, 수율 82%)을 무색 오일로서 수득하였다.
무수, N2-세정된 플라스크에서 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (1.7 ㎖, 13.3 mmol)을 무수 THF (150 ㎖) 중에 용해시키고, 헥산 중의 n-BuLi (2.5M, 5.3 ㎖)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 무수 THF (30 ㎖) 중의 4-(에톡시메톡시)-3-(트리플루오로메톡시) 벤즈알데히드 (3.2 g, 12.1 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 3 시간 동안 교반한 후, -40℃로 냉각시켰다. B(OMe)3 (6 ㎖, 54.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5 분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (30 ㎖)에 이어서 포화 수성 Na2S2O3 (10 ㎖)를 첨가한 후, 용액을 EtOAc (100 ㎖*2)로 추출하였다. 물을 동결건조에 의해 제거하고, 잔류물을 THF (120 ㎖)로 세정하였다. THF를 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (1.5 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다
THF (100 ㎖) 중의 3-(에톡시메톡시)-6-포르밀-2-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (1.5 g, 미정제)의 용액에 NaBH4 (300㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 6N HCl을 pH=3으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HCl (디옥산 중의 4N, 30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 콤비플래쉬(Combiflash)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (350 ㎎, 2 단계에 걸친 수율: 12.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (30 ㎖) 중의 7-(트리플루오로메톡시)벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (200 ㎎, 0.85 mmol) 및 K2CO3 (354 ㎎, 2.56 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (108 ㎕, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (134 ㎎, 수율 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (5 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-(트리플루오로메톡시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (134 ㎎, 0.46 mmol), NH4Cl (74 ㎎, 1.39 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (45 ㎎, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 실온에서 제거하였다. 잔류물을 THF와 혼합하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 목적하는 생성물 (150 ㎎)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (2 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (143 ㎎, 0.69 mmol), DIPEA (254 ㎕, 1.38 mmol) 및 HATU (350 ㎎, 0.92 mmol)의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, DMF (1 ㎖) 중의 2-아미노-3-(1-히드록시-7-(트리플루오로메톡시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (150 ㎎, 미정제)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(트리플루오로메톡시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (실시예 38a로 지칭함) (160 ㎎, 수율 69% 2 단계에 걸친)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00118
실시예 1에 기재된 절차를 실시하여 라세미 혼합물을 분리하여 피크 1을 수집하여 키랄 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00119
실시예 39
N-(2- 시아노 -1-(1-히드록시-4- 메틸 -1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00120
DMF (233 ㎖)에 POCl3 (115 ㎖, 1.23 mol)을 0-10℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물에 DMF (116 ㎖) 중의 5-메틸 레소르시놀 (50.0 g, 0.40 mol)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이를 -10℃로 냉각시키고, 얼음/물 (166 ㎖)을 -10 내지 0℃에서 서서히 첨가하였다. 30% NaOH 용액 (116 g, 0.87 mol)을 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl에 의해 pH=1-2로 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 목적하는 생성물 (46.1 g, 75% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
DCM (150 ㎖) 중의 2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드 (6.37 g, 37.9 mmol)의 혼합물에 3,4-디히드로-2H-피란 (DHP, 4.78 g, 56.8 mmol) 및 피리듐 p-톨루엔술폰산 (PPTS, 1.90 g, 7.58 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3을 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=1/3, v/v)에 의해 정제하여 순수한 생성물 (8.78 g, 98% 수율)을 수득하였다.
DCM (40 ㎖) 중의 2-히드록시-6-메틸-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)벤즈알데히드 (8.70 g, 36.8 mmol) 및 피리딘 (14.6 g, 184 mmol)의 용액에 Tf2O (15.6 g, 55.2 mol)를 -10 내지 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 저온 염수로 희석하고, 헥산 중의 50% EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=1/4, v/v)에 의해 정제하여 순수한 생성물 (9.48 g, 69% 수율)을 수득하였다.
1,4-디옥산 (95 ㎖) 중의 Pin2B2 (9.72 g, 38.3 mmol)의 용액에 KOAc (7.52 g, 76.6 mmol)를 첨가하였다. 10 분 동안 N2로 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2 (1.87 g, 2.55 mmol) 및 2-포르밀-3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (9.40 g, 25.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하고, 빙수로 켄칭시키고, 헥산 중의 50% EtOAc로 켄칭하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=1/4, v/v)에 의해 정제하여 순수한 생성물 (4.50 g, 51% 수율)을 수득하였다.
MeOH (50 ㎖) 중의 2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (5.00 g, 14.4 mmol)의 교반 중인 용액에 0℃에서 NaBH4 (1.36 g, 36.0 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 6 N HCl (50 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 (1.25 g, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (10 ㎖) 중의 4-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (110 ㎎, 0.55 mmol)의 교반 중인 용액에 실온에서 K2CO3 (383 ㎎, 2.77 mmol) 및 브로모아세톤 (228 ㎎, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 6 N HCl (10 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (75 ㎎, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MeOH (10 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (75.0 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에 NH3로 -30℃ 내지 0℃에서 1 시간 동안 버블링시켰다. 이어서, 용액을 28% NH3·H2O (10 ㎖) 중의 KCN (58.0 ㎎, 0.89 mmol) 및 NH4Cl (85.0 ㎎, 1.59 mmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (25 ㎖) 및 염수 (25 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (25 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 미정제 생성물 (84.0 ㎎, quant. 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
DMF (5 ㎖) 중의 2-아미노-3-(1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (84.0 ㎎, 0.34 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시벤조산 (105 ㎎, 0.51 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에서 HATU (259 ㎎, 0.68 mmol) 및 DIPEA (132 ㎎, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30-35℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (60.0 ㎎, 40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00121
실시예 40 및 41
N-(1-(4-(아미노메틸)- 7-클로로-1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00122
N-(1-아미노-3-(4-( 아미노메틸 )-7- 클로로 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00123
DCM (2.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (7-클로로-6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-4-일)메틸카르바메이트 (80 ㎎, 0.137 mmol)의 용액에 DCM (0.5 ㎖) 중의 TFA (0.5 ㎖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 즉시 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(4-(아미노-메틸)-7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (28.4 ㎎) 및 N-(1-아미노-3-(4-(아미노메틸)-7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (12.3 ㎎)를 각각 백색 고체로서 수득하였다.
제1의 생성물에 대한 분석 데이타:
Figure 112015088028466-pct00124
제2의 생성물에 대한 분석 데이타:
Figure 112015088028466-pct00125
실시예 42
N-(1-(7- 클로로 -1-히드록시-4- 메틸 -1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00126
DMF (5 ㎖) 중의 4-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (140 ㎎, 0.85 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에서 NCS (143 ㎎, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (EtOAc/석유 에테르=1/5, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (100 ㎎, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (50 ㎖) 중의 1-(7-클로로-1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (100 ㎎, 0.51 mmol) 및 K2CO3 (112 ㎎, 0.82 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (117 ㎎, 0.87 mmol)을 15℃에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 밤새 교반한 후, EtOAc (30 ㎖) 및 물 (30 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (30 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 1 목적하는 생성물 (126 ㎎, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (5 ㎖) 중의 1-(7-클로로-1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (60.0 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 NH3로 -30℃ 내지 0℃에서 1 시간 동안 버블링시켰다. 이어서, 용액을 28% NH3·H2O (3.5 ㎖) 중의 KCN (46.0 ㎎, 0.72 mmol) 및 NH4Cl (64.0 ㎎, 1.20 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밀폐시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (30 ㎖) 및 염수 (25 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (30 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 2 목적하는 생성물 (66.0 ㎎, quant. 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF (5 ㎖) 중의 2-아미노-3-(7-클로로-1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (60.0 ㎎, 0.21 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시벤조산 (57 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에서 HATU (105 ㎎, 0.28 mmol) 및 DIPEA (83.0 ㎎, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30-35℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(7-클로로-1-히드록실-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (30 ㎎, 30% 수율).
실시예 43
N-(2- 시아노 -1-(7-(푸란-2-일)-1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00127
톨루엔 (40 ㎖) 및 H2O (9.5 ㎖) 중의 3-아이오도-2,4-비스(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (2.00 g, 5.68 mmol), 푸란-2-일보론산 (2.50 g, 22.7 mmol) 및 K3PO4 (7.00 g, 34.0 mmol)의 교반 중인 용액에 Pd(dppf)Cl2 (500 ㎎)를 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 빙수 (200 ㎖)에 붓고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (900 ㎎, 54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
THF (50 ㎖) 중의 3-푸란-2-일-2,4-비스(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (6.50 g, 22.3 mmol)의 교반 중인 용액에 3N HCl (45 ㎖)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (300 ㎖)로 희석하였다. 추출물을 pH=6으로 물로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=100/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.00 g, 36% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
DCM (10 ㎖) 중의 3-푸란-2-일-2-히드록시-4-(메톡시메톡시) 벤즈알데히드 (600 ㎎, 2.42 mmol) 및 피리딘 (0.60 g, 7.26 mmol)의 교반 중인 용액에 Tf2O (1.02 g, 3.63 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 적가하고, 증발시키고, 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=40/1 내지 5/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (700 ㎎)을 황색 오일로서 수득하였다.
THF (30 ㎖) 중의 6-포르밀-2-(푸란-2-일)-3-(메톡시메톡시)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (700 ㎎, 1.84 mmol), Pin2B2 (940 ㎎, 3.68 mmol) 및 KOAc (550 ㎎, 5.52 mmol)의 혼합물을 N2에 의해 30 분 동안 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2 (50 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=20/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (400 ㎎, 45% 수율)을 수득하였다.
EtOH (7 ㎖) 중의 3-푸란-2-일-4-(메톡시메톡시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (200 ㎎, 0.56 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (55.0 ㎎, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하고, 증발시켰다. 3N HCl (3 ㎖) 및 THF (1 ㎖)를 0℃에서 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (30 ㎖)로 희석하고, 물로 pH=6으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 정제용-TLC (PE/EA=3/1, v/v)에 의해 정제하여 7 목적하는 생성물 30 ㎎, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (10 ㎖) 중의 7-(푸란-2-일)벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (58.0 ㎎, 0.28 mmol) 및 K2CO3 (77.0 ㎎, 0.55 mmol)의 교반 중인 용액에 1-브로모프로판-2-온 (65.0 ㎎, 0.47 mmol)을 서서히 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (70.0 ㎎, 96% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
MeOH (13 ㎖) 중의 1-(7-푸란-2-일-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-온 (70.0 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 NH3으로 1 시간 동안 0℃에서 버블링시켰다. 상기 용액을 KCN (105 ㎎, 1.54 mmol), NH4Cl (125 ㎎, 2.30 mmol) 및 NH3·H2O (5 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이를 밤새 25℃에서 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (150 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (73.0 ㎎, 94% 수율)을 수득하였다.
DMF (5.0 ㎖) 중의 4-트리플루오로메톡시벤조산 (66.0 ㎎, 0.32 mmol)의 용액에 HATU (122 ㎎, 0.32 mmol) 및 DIPEA (70.0 ㎎, 0.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 35℃에서 교반한 후, 2-아미노-3-(7-(푸란-2-일)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조-[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (73.0 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(7-(푸란-2-일)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (25.5 ㎎, 21% 수율).
Figure 112015088028466-pct00128
실시예 44
N-(1-(7- 아세트아미도 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00129
DMF (20 ㎖) 및 DCM (600 ㎖) 중의 벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (6 g, 0.03 mol)의 용액에 HNO3 (9 ㎖, DCM 중의 2.3 M)을 -30℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, HNO3 (9 ㎖, DCM 중의 2.3 M)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.1 g) 및 5-니트로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올을 황색 고체 (1.1 g)로서 수득하였다.
EtOAc (400 ㎖) 중의 7-니트로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (4.0 g, 20.5 mmol)의 용액에 Pd/C (400 ㎎)를 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기 하에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (3.0 g, 수율 88.7%)을 수득하였다.
THF 중의 아세트산 무수물 (2.0 g, 12.1 mmol)을 THF 중의 7-아미노벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (2.4 g, 24.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다 (2.0 g, 수율 80%).
MeCN (200 ㎖) 중의 N-(1,6-디히드록시-1,3-디히드로벤조-[c][1,2]옥사보롤-7-일)아세트아미드 (1.8 g, 8.7 mmol) 및 Cs2CO3 (8.4 g, 26.0 mmol)의 현탁액에 1-클로로프로판-2-온 (1.22 g, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, EA/PE와 혼합하였다. 여과후 고체를 직접 그 다음 단계에 사용하였다 (1.6 g, 수율 70.0%).
H2O (2.0 ㎖) 중의 NaCN (223.5 ㎎, 4.56 mmol) 및 25% 수성 NH3 (4.0 ㎖)의 교반 중인 용액에 NH4Cl (244 ㎎, 4.56 mmol)을 첨가한 후, 미정제 N-(1-히드록시-6-(2-옥소프로폭시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일)아세트아미드 (800 ㎎, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeCN으로 희석하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다 (600 ㎎, 수율 45.0%).
DMF (4 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (356.4 ㎎, 1.73 mmol), HATU (988 ㎎, 2.6 mmol) 및 DIPEA(670.8 ㎎, 5.2 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, N-(6-(2-아미노-2-시아노프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일)-아세트아미드 (500 ㎎, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 2회 정제하여 목적하는 생성물 N-(1-((7-아세트아미도-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (8 ㎎, 수율 1.2%).
Figure 112015088028466-pct00130
실시예 45
N-( 2-시아노- 1-(7-( 디메틸아미노 )- 1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00131
THF (10 ㎖) 중의 7-아미노벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (500 ㎎, 3 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.66 g, 12 mmol) 및 MeI (1.70 ㎎, 12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 Ar 대기 하에서 교반하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 담황색 고체로서 수득하였다 (450 ㎎, 74%).
아세톤 (10 ㎖) 중의 7-(디메틸아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (300 ㎎, 1.55 mmol) 및 클로로아세톤 (392.7 ㎎, 4.66 mmol)의 용액에 K2CO3 (643 ㎎, 4.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 Ar 대기 하에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EA로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (35 ㎎, 수율 9.1%).
MeOH (0.5 ㎖) 중의 NaCN (10 ㎎, 0.21 mmol) 및 25% 수성 NH3 (0.5 ㎖)의 교반 중인 용액에 NH4Cl (13 ㎎, 0.25 mmol) 및 1-((7-(디메틸아미노)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-온 (35 ㎎, 0.14 mmol, 순수)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 감압 하에서 실온에서 증발시켰다. 잔류물을 MeCN로 희석하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 직접 그 다음 단계에 사용하였다 (37 ㎎).
DMF (1 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (32 ㎎, 0.15 mmol), HATU (73 ㎎, 0.19 mmol), DIPEA(50 ㎎, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-((7-(디메틸아미노)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-메틸프로판니트릴 (37 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응을 물로 켄칭시키고, EA로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-((7-(디메틸아미노)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (9 ㎎, 2 단계에 걸친 수율: 13.8%).
Figure 112015088028466-pct00132
실시예 46
tert -부틸 (6-(2- 시아노 -2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미도 ) 프로폭시 )-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일)메틸카르바메이트
Figure 112015088028466-pct00133
6-(벤질옥시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르보니트릴은 실시예 32에서의 1-히드록시-6-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르보니트릴의 제조에 대해 상기 기재된 절차를 수행하여 합성될 수 있다. MeOH (15 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르보니트릴 (100 ㎎, 0.38 mmol)의 용액을 촉매로서 래니 Ni (200 ㎎)를 사용하여 65℃에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (100 ㎎)을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
MeOH (15 ㎖) 중의 7-(아미노메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (100 ㎎, 미정제) 및 Et3N (164 ㎕, 1.14 mmol)의 용액에 (Boc)2O (174 ㎕, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (50 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 tert-부틸 (1,6-디히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일)메틸-카르바메이트 (80 ㎎, 0.29 mmol) 및 K2CO3 (118 ㎎, 0.86 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (48 ㎕, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (53 ㎎, 수율 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (3 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-히드록시-6-(2-옥소프로폭시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일)메틸카르바메이트 (53 ㎎, 0.16 mmol), NH4Cl (25 ㎎, 0.47 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (15 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 실온에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 세정하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 목적하는 생성물 (미정제) (70 ㎎)을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (3 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (49 ㎎, 0.24 mmol), DIPEA (87 ㎕, 0.47 mmol) 및 HATU (120 ㎎, 0.32 mmol)의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, DMF (2 ㎖) 중의 tert-부틸 (6-(2-아미노-2-시아노프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일)메틸카르바메이트 (70 ㎎, 미정제)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)-프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c]-[1,2]옥사보롤-7-일)메틸카르바메이트 (35 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 40%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00134
실시예 47 및 48
N-(1-(7-(아미노메틸)- 1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00135
N-( 1-아미노 -3-(7-(아미노메틸)- 1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00136
DCM (2.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일)메틸카르바메이트 (25 ㎎, 0.046 mmol)의 용액에 DCM (0.5 ㎖) 중의 TFA (0.5 ㎖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 즉시 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(7-(아미노메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (7.3㎎) 및 N-(1-아미노-3-(7-(아미노메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (3.4 ㎎)를 각각 백색 고체로서 수득하였다.
제1의 생성물에 대한 분석 데이타:
Figure 112015088028466-pct00137
제2의 생성물에 대한 분석 데이타:
Figure 112015088028466-pct00138
실시예 49
N-(1-( 7-아미노 - 1-히드록시-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2] 옥사보롤- 6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00139
아세톤 (15 ㎖) 중의 7-니트로벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (250 ㎎, 1.28 mmol) 및 K2CO3 (531 ㎎, 3.84 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (351 ㎎, 2.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 아세톤 (5 ㎖)으로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 용출제로서 PE:EA=4:1을 사용하는 정제용-TLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (193 ㎎, 수율 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (5 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-니트로-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (193 ㎎, 0.77 mmol), NH4Cl (82 ㎎, 1.54 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (76 ㎎, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 세정하고, THF를 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제) (220 ㎎)을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (317 ㎎, 1.54 mmol), HATU (585 ㎎, 1.54 mmol) 및 DIPEA (298 ㎎, 2.31 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-(1-히드록시-7-니트로-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (220 ㎎, 0.77 mmol, 미정제)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (47 ㎎, 2 단계에 걸친 수율: 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.
AcOH (10 ㎖) 중의 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-니트로-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (80 ㎎, 0.172 mmol) 및 Fe (96 ㎎, 1.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 증발시키고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(7-아미노-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (25 ㎎, 수율 33.4%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00140
실시예 50
N-( 2-시아노- 1-( 1-히드록시-7-아이오도-1 , 3-디히드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00141
EtOAc (110 ㎖) 중의 벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (5.5 g, 37 mmol)의 교반 중인 용액에 NIS (6.6 g, 29 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이를 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 정제용-HPLC (컬럼: 아질런트 XDB-C18, 150 ㎜*20 ㎜ 5 ㎛, 이동상 A: H2O+0.1% TFA; 이동상 B: ACN, B% 40~100, 유속: 30 ㎖/min)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (150 ㎎)을 수득하였다.
아세톤 (30 ㎖) 중의 7-아이오도벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (900 ㎎, 3.3 mmol) 및 K2CO3 (1.13 g, 8.1 mmol)의 교반 중인 용액에 브로모아세톤 (581 ㎎, 4.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, pH=2가 될 때까지 1N HCl을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (700 ㎎).
7N NH3/MeOH (30 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-아이오도-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (600 ㎎, 1.8 mmol) 및 NH4Cl (242 ㎎, 4.9 mmol)의 교반 중인 용액에 TMSCN (448 ㎎, 4.9 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 모니터링은 STM이 소비되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 THF (5×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시켜 목적하는 생성물 (미정제, 700 ㎎)을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
무수 THF (20 ㎖) 중의 2-아미노-3-(1-히드록시-7-아이오도-1,3-디히드로벤조-[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (584 ㎎, 1.6 mmol) 및 DIPEA (439 ㎎, 4.1 mmol)의 교반 중인 혼합물에 THF (3 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (511 ㎎, 2.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 묽은 HCl을 pH=5가 될 때까지 첨가하였다. 분리된 유기물을 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH=150:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제용-HPLC (컬럼: 아질런트 XDB-C18, 150 ㎜*20 ㎜ 5 ㎛, 이동상 A: H2O+0.1% TFA: 이동상 B: ACN, B% 40~100, 유속: 30 ㎖/min)에 의해 추가로 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-아이오도-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (123 ㎎).
Figure 112015088028466-pct00142
실시예 51
메틸 6-(2- 시아노 -2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미도 ) 프로폭시 )-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르복실레이트
Figure 112015088028466-pct00143
THF (600 ㎖) 중의 디이소프로필아민 (39.4 g, 385 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 154 ㎖)를 -10℃에서 20 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-브로모-4-플루오로-1-메틸벤젠 (60 g, 308 mmol)을 용액에 30 분 동안 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, DMF (32.0 g, 431 mmol)를 혼합물에 30 분 동안 -78℃에서 첨가하고, 추가의 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 ㎖)로 켄칭시키고, EA (3×300 ㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE-EA, 50/1 내지 20/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (56.0 g, 수율 84%)을 황색 고체로서 수득하였다.
t-BuOH (1000 ㎖) 중의 2-브로모-6-플루오로-3-메틸벤즈알데히드 (56.0 g, 0.25 mol)의 용액에 2-메틸-2-부텐 (138 g, 1.77 mol)을 첨가하고, 물 (700 ㎖) 중의 NaClO2 (53.8 g, 0.506 mol) 및 NaH2PO4 (92.0 g, 0.759 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1 N HCl (75 ㎖)로 켄칭시키고, EA (3×500 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA, 5/1 내지 2/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (52.7 g, 수율 90%)을 황색 오일로서 수득하였다.
DMF (1000 ㎖) 중의 2-브로모-6-플루오로-3-메틸벤조산 (52.7 g, 0.226 mol)의 용액에 K2CO3 (78.9 g, 0.57 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, MeI (54.8 g, 0.45 mol)를 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하고, 1 N HCl (50 ㎖)로 켄칭시키고, 물 (500 ㎖)로 희석하고, EA (3×500 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (30/1 내지 10/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (52.3 g, 수율 94%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MeOH (50 ㎖) 중의 MeONa (14.0 g, 253 mmol)를 DMF (500 ㎖) 중에 용해시킨 후, K2CO3 (38.3 g, 274 mmol)를 첨가하였다. 이를 15 분 동안 교반시키고, 2-브로모-6-플루오로-3-메틸벤조산 메틸 에스테르 (52.3 g, 211 mmol)를 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EA (200 ㎖)를 첨가하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE-EA, 10/1 내지 4/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (33.6 g, 수율 62%)을 무색 오일로서 수득하였다.
CCl4 (500 ℓ) 중의 2-브로모-6-메톡시-3-메틸벤조산 메틸 에스테르 (33.6 g, 130 mmol)의 용액에 NBS (24.5 g, 136 mmol) 및 BPO (1.61 g, 6.50 mmol)를 첨가하였다. 반응을 N2 하에서 85℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA, 15/1 내지 4/1, v/v)에 의해 정제하여 2 목적하는 생성물 (34.4 g, 78.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF (600 ㎖) 중의 2-브로모-3-브로모메틸-6-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (34.4 g, 101 mmol) 및 KOAc (15.0 g, 152 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (1000 ㎖)로 희석하고, EA (3×500 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA, 10/1 내지 5/1, v/v)에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물 (28.7 g, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (600 ㎖) 중의 3-아세톡시메틸-2-브로모-6-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (28.7 g, 90.5 mmol)의 용액에 실온에서 비스(피나콜라토)디보론 (46.9 g, 181 mmol) 및 KOAc (38.6 g, 389 mmol)를 첨가하였다. N2로 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2 (7.54 g, 9.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 N2 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 EA (1000 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1 내지 3/1, v/v)로 용출시키는 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (10.1 g, 31%)을 무색 오일로서 수득하였다.
K2CO3 (7.71 g, 55.2 mmol)을 MeOH (200 ㎖) 중의 메틸 3-(아세톡시메틸)-6-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (10.1 g, 27.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl을 첨가하여 켄칭하였다. MeOH를 혼합물로부터 진공하에서 제거하였다. 혼합물을 EA (3×100 ㎖)로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA, 5/1 내지 1/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (6.58 g, 수율 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (1000 ㎖) 중의 AlCl3 (78.2 g, 580 mmol)의 교반 중인 혼합물에 -20℃에서 DCM (50 ㎖) 중의 메틸 1-히드록시-6-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르복실레이트 (6.58 g, 29.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 물 (18 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물에 EA (300 ㎖)를 첨가하고, 분리된 유기층을 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH, 300/1 내지 100/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.81 g, 수율 30.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세토니트릴 (15 ㎖) 중의 메틸 1,6-디히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르복실레이트 (130 ㎎, 0.62 mmol) 및 K2CO3 (174 ㎎, 1.25 mmol)의 혼합물에 1-브로모-프로판-2-온 (141 ㎎, 0.998 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 30℃에서 N2 하에서 교반하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 EA (200 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH, 300/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (107 ㎎, 수율 65.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (8 ㎖) 중의 메틸 1-히드록시-6-(2-옥소프로폭시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.371 mmol)의 용액에 NH3를 20 분 동안 -30℃에서 버블링시켰다. 이어서, KCN (61.6 ㎎, 0.928 mmol), NH4Cl (80.2 ㎎, 1.48 mmol) 및 NH3·H2O (1.50 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 25℃에서 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (45.0 ㎎, 42.1%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
DMF (3 ㎖) 중의 4-트리플루오로메톡시벤조산 (64.5 ㎎, 0.30 mmol) 및 DIPEA (79.2 ㎎, 0.61 mmol)의 용액에 HATU (118 ㎎, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 35℃에서 교반하였다. 이어서, DMF (2 ㎖) 중의 메틸 6-(2-아미노-2-시아노프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르복실레이트 (45.0 ㎎, 0.152 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 35℃에서 N2 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ㎖)로 희석하고, EA (3×15 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르복실레이트 (14.0 ㎎, 19%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00144
실시예 52
N-( 2-시아노- 1-( 1-히드록시- 7-(티오펜- 2-일 )- 1 , 3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00145
1,4-디옥산 (25 ㎖) 중의 3-아이오도-2,4-비스(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (1.00 g, 2.84 mmol), 트리부틸(티오펜-2-일)스타난 (1.16 g, 3.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (164 ㎎, 0.14 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 KF 용액 (20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 유기층을 물 (3×50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=5/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (869 ㎎, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
THF (30 ㎖) 중의 2,4-비스(메톡시메톡시)-3-(티오펜-2-일)벤즈알데히드 (4.50 g, 14.6 mmol)의 교반 중인 용액에 6 N HCl (30 ㎖)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 생성물이 백색 고체로서 침전된다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5×30 ㎖)로 세정하고, 건조시켜 목적하는 생성물 (2.30 g, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (10 ㎖) 중의 2-히드록시-4-(메톡시메톡시)-3-(티오펜-2-일)벤즈알데히드 (500 ㎎, 1.89 mmol) 및 피리딘 (450 ㎎, 5.66 mmol)의 교반 중인 용액에 Tf2O (800 ㎎, 2.83 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=40/1 내지 5/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (400 ㎎)을 황색 오일로서 수득하였다.
THF (10 ㎖) 중의 6-포르밀-3-(메톡시메톡시)-2-(티오펜-2-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (160 ㎎, 0.40 mmol), Pin2B2 (205 ㎎, 0.81 mmol) 및 KOAc (170 ㎎, 1.70 mmol)의 혼합물을 N2에 의해 30 분 동안 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2 (37 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에서 100℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응을 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 정제용-TLC (PE/EA= 3/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (45 ㎎, 30% 수율)을 수득하였다.
MeOH (5 ㎖) 중의 4-(메톡시메톡시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(티오펜-2-일)벤즈알데히드 (65 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (13 ㎎, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 증발시켰다. 수성 HCl (6N, 2 ㎖) 및 THF (1 ㎖)를 잔류물에 0℃에서 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (10 ㎖)로 희석하고, 물로 pH=6으로 세정한 후, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이를 정제용-TLC (PE/EA=3/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (14 ㎎, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 7-(티오펜-2-일)벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (50.0 ㎎, 0.22 mmol) 및 K2CO3 (60 ㎎, 0.44 mmol)의 교반 중인 용액에 1-브로모-2-프로파온 (50 ㎎, 0.37 mmol)을 서서히 첨가한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜 황색 고체를 얻고, 정제용-TLC (PE/EA=3/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (53 ㎎, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (10 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-7-(티오펜-2-일)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-온 (53.0 ㎎, 0.18 mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시키고, NH3를 0.5 시간 동안 버블링시켰다. 상기 용액을 KCN (36.0 ㎎, 0.54 mmol), NH4Cl (49.0 ㎎, 0.90 mmol) 및 NH3·H2O (3 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이를 밤새 25℃에서 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, EA (50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (30 ㎎, 52% 수율)을 수득하였다.
DMF (5.0 ㎖) 중의 4-트리플루오로메톡시벤조산 (23.0 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 HATU (43.0 ㎎, 0.11 mmol) 및 DIPEA (33.0 ㎎, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 이를 35℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-3-(1-히드록시-7-(티오펜-2-일)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (27.0 ㎎, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(티오펜-2-일)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (28.0 ㎎, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00146
실시예 53
N-(2- 시아노 -1-(7- 시클로프로폭시 -1-히드록시-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00147
3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (30.4 g, 0.2mol), 1,4-디옥산 (250 ㎖) 및 물 (100 ㎖)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (37.38 g, 0.21 mol)를 0℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 물 (400 ㎖)을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 물 (1000 ㎖)로 세정하고 목적하는 생성물 (38.5 g, 수율 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (8 ㎖) 중의 클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체 (201 ㎎, 0.3 mmol) 및 탄산나트륨 (3.18 g, 30 mmol)의 혼합물에 2-브로모-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (3.45 g, 15 mmol) 및 비닐 아세테이트 (5 ㎖)를 첨가하였다. 이를 100℃에서 밀폐된 시험관내에서 아르곤 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 용출제로서 PE:EA=5:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.62 g, 수율 42.2%)을 담황색 황색 고체로서 수득하였다.
1,2-디클로로에탄 (20 ㎖) 중의 트리클로로아세트산 (4.09 g, 25 mmol)의 용액을 1,2-디클로로에탄 (20 ㎖) 중의 1.0 M Et2Zn (25 ㎖, 25 mmol)의 냉각된 용액에 -45℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃로 가온시키고, 20 분 동안 교반하였다. 메틸렌 아이오다이드 (6.7 g, 25 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 0℃에서 또 다른 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (20 ㎖) 및 톨루엔 (5 ㎖) 중의 2-브로모-4-메톡시-3-(비닐옥시)벤즈알데히드 (2.57 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 1N HCl로 희석하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 PE:EA=5:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.68 g, 수율 62.2%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (100 ㎖) 중의 2-브로모-3-시클로프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드 (3.58 g, 13.26 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (11.99 g, 53 mmol) 및 KOAc (12.99 g, 0.133mol)의 용액에 PdCl2(dppf)2 (970 ㎎, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 아르곤 대기 하에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용출제로서 PE:EA=5:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (미정제) (3.4 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
THF (50 ㎖) 중의 3-시클로프로폭시-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4-메톡시 벤즈알데히드 (3.4 g, 11.18 mmol, 미정제)의 용액에 NaBH4 (850 ㎎, 22.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, pH=1이 될 때까지 이에 3N HCl을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (813 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 7-시클로프로폭시-6-메톡시벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (110 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중의 3M, 200 ㎕, 0.6 mmol)를 아르곤 대기 하에서 -70℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃로 점진적으로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 이를 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (24 ㎎, 수율 23.3%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (30 ㎖) 중의 7-시클로프로폭시벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (60 ㎎, 0.29 mmol) 및 K2CO3 (121 ㎎, 0.87 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (80 ㎎, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (18 ㎎, 수율 23.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (2 ㎖) 중의 1-(7-시클로프로폭시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (38 ㎎, 0.145 mmol), NH4Cl (15 ㎎, 0.29 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (18 ㎎, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DCM (30 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 세정하고, THF 용액을 증발시켜 목적하는 생성물 (미정제)을 백색 고체로서 수득하였다 (40 ㎎). 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (4 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (30 ㎎, 0.145 mmol), HATU (110 ㎎, 0.29 mmol) 및 DIPEA (37 ㎎, 0.29 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-(7-시클로프로폭시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸 프로판니트릴 (40 ㎎, 미정제, 0.145 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(7-시클로프로폭시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (10.6 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 15.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00148
실시예 54
N-(1-(7- 클로로 -1-히드록시-5- 메틸 -1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일옥시 )-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00149
80 ㎖의 THF 중의 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (4.14 g, 30 mmol) 및 시아노붕수소화나트륨 (5.67 g, 90 mmol)의 용액에 메틸 오렌지를 첨가하여 용액에 황색을 가하였다. 수성 1N HCl 용액 (90 ㎖)을 반응계에 서서히 첨가하여 용액을 오렌지색으로 유지하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 3회 추출하였다. 용매를 제거한 후, 생성물 (3.7 g, 수율 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
옥시염화인 (11.4 ㎖, 125 mmol)을 둥근 바닥 플라스크 내에서 0℃에서 교반 중인 DMF (50 ㎖)에 N2 대기 하에서 30 분 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 캐뉼라를 통하여 둥근 바닥 플라스크 내에서 N2 대기 하에서 0℃에서 교반 중인 DMF (20 ㎖) 중의 4-메틸벤젠-1,3-디올 (6.2 g, 50 mmol)의 용액에 옮긴다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=3:1로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.37 g, 수율 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeCN (40 ㎖) 중의 2,4-디히드록시-5-메틸벤즈알데히드 (2.28 g, 15 mmol), NaHCO3 (2.52 g, 30 mmol) 및 KI (498 ㎎, 3 mmol)의 용액을 60℃로 서서히 가온시켰다. 이때, BnBr (2.82 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 10% 수성 HCl을 사용하여 pH=6으로 켄칭시키고, EA (150 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=8:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.3 g, 수율 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (40 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드 (1.94 g, 8.0 mmol) 및 Et3N (4.04 g, 40 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (5 ㎖) 중의 Tf2O (4.96 g, 17.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (50 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=10:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.83 g, 수율 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (60 ㎖) 중의 5-(벤질옥시)-2-포르밀-4-메틸페닐 트리플루오로메탄-술포네이트 (1.2 g, 3.2 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (2.46 g, 9.6 mmol) 및 KOAc (1.57 g, 16 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)2 (234 ㎎, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 아르곤 대기 하에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 PE:EA=4:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.05 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
THF (20 ㎖) 중의 미정제 4-(벤질옥시)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-메틸벤즈알데히드 (1.05 g, 3.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (236 ㎎, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 3N HCl을 pH=2로 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (500 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (30 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-5-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (500 ㎎, 1.48 mmol)의 용액을 촉매로서 10% Pd/C (50 ㎎)를 사용하여 대기압 하에서 40℃에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=2:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (295 ㎎, 수율 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF (10 ㎖) 중의 5-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (295 ㎎, 1.8 mmol)의 용액에 NCS (360 ㎎, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (208 ㎎, 수율 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 7-클로로-5-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (208 ㎎, 1.05 mmol) 및 K2CO3 (290 ㎎, 2.1 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (173 ㎎, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (200 ㎎, 수율 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (2 ㎖) 중의 1-(7-클로로-1-히드록시-5-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (100 ㎎, 0.39 mmol), NH4Cl (42 ㎎, 0.78 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (48 ㎎, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 추출하고, THF 용액을 농축시켜 미정제 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (110 ㎎). 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS: m/z=281.1 (M+1, ESI+).
DMF (5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (120 ㎎, 0.58 mmol), HATU (296 ㎎, 0.78 mmol) 및 DIPEA (151 ㎎, 1.17 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-(7-클로로-1-히드록시-5-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (110 ㎎, 미정제, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(7-클로로-1-히드록시-5-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (35 ㎎,2 단계에 걸친 수율 19%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00150
실시예 55
N-(2- 시아노 -1-(1-히드록시-4,7-디메틸-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)-프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00151
DCM (250 ㎖) 중의 5-메틸벤젠-1,3-디올 (8.0 g, 65 mmol) 및 DIPEA (48 ㎖, 325 mmol)의 용액에 클로로메틸 에틸 에테르 (15 ㎖, 163 mmol)를 실온에서 적가하고, 밤새 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물 (13.0 g, 수율 83%)을 무색 오일로서 수득하였다.
THF (200 ㎖) 중의 1,3-비스(에톡시메톡시)-5-메틸벤젠 (13.0 g, 54 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에서 n-BuLi (헥산 중의 2.5M 용액 23.8 ㎖, 60 mmol)를 적가하였다. 생성된 현탁액을 18℃로 가온시키고, 이 온도에서 1.5 시간 동안 서서히 교반한 후, 무수 DMF (5 ㎖, 65 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 ㎖)에 붓고, 디에틸 에테르 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 물 (40 ㎖) 및 염수 (40 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=5:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (10.5 g, 수율 72%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
THF (120 ㎖) 중의 2,6-비스(에톡시메톡시)-4-메틸벤즈알데히드 (10.5 g, 39 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (40 ㎖) 중의 4 N HCl를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 콤비플래쉬에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.9 g, 수율 50%)을 황색 고체로서 수득하였다.
80 ㎖의 THF 중의 2,6-디히드록시-4-메틸벤즈알데히드 (2.9 g, 19 mmol) 및 시아노붕수소화나트륨 (3.6 g, 57 mmol)의 용액에 메틸 오렌지를 지시약으로서 첨가하여 용액에 황색을 가하였다. 수성 1N HCl 용액 (57 ㎖)을 반응계에 서서히 첨가하여 오렌지색을 유지한하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 3회 추출하였다. 용액을 제거한 후, 잔류물을 콤비플래쉬에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.0 g, 수율 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
옥시염화인 (1.6 ㎖, 18 mmol)을 0℃에서 둥근 바닥 플라스크 내에서 N2 대기 하에서 교반 중인 DMF (7 ㎖)에 30 분 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 캐뉼라를 통하여 둥근 바닥 플라스크 내에서 N2 대기 하에서 0℃에서 교반 중인 DMF (10 ㎖) 중의 2,5-디메틸벤젠-1,3-디올 (1.0 g, 7 mmol)의 용액에 옮긴다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓는다. 고체가 10 시간 후 침전된다. 혼합물을 여과하여 목적하는 생성물 (1.2 g, 수율 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeCN (40 ㎖) 중의 2,4-디히드록시-3,6-디메틸벤즈알데히드 (1.2 g, 7 mmol), NaHCO3 (1.82 g, 21 mmol) 및 KI (240 ㎎, 1.4 mmol)의 용액을 60℃로 서서히 가온시켰다. 이때, BnBr (1.36 g, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 물 (20 ㎖)과 혼합하고, EA (50 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=10:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.48 g, 수율 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (40 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-히드록시-3,6-디메틸벤즈알데히드 (1.48 g, 5.7 mmol) 및 Et3N (2.92 g, 29 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (5 ㎖) 중의 Tf2O (3.59 g, 12.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (50 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (515 ㎎, 수율 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (30 ㎖) 중의 3-(벤질옥시)-6-포르밀-2,5-디메틸페닐 트리플루오로메탄 술포네이트 (515 ㎎, 1.33 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (896 ㎎, 3.98 mmol) 및 KOAc (650 ㎎, 6.63 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)2 (108 ㎎, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 아르곤 대기 하에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 PE:EA=6:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (320 ㎎, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
THF (15 ㎖) 중의 미정제 4-(벤질옥시)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3,6-디메틸벤즈알데히드 (320 ㎎, 0.9 mmol)의 용액에 NaBH4 (68 ㎎, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 3N HCl을 pH=2까지 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 콤비플래쉬에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (190 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (30 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-4,7-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (190 ㎎, 0.71 mmol)의 용액을 촉매로서 10% Pd/C (20 ㎎)를 사용하여 대기압 하에서 40℃에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (115 ㎎, 수율 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 4,7-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (115 ㎎, 0.65 mmol) 및 K2CO3 (178 ㎎, 1.29 mmol)의 용액에 브로모아세톤 (106 ㎎, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (75 ㎎, 수율 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (2 ㎖) 중의 1-(1-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (75 ㎎, 0.32 mmol), NH4Cl (34 ㎎, 0.64 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (31 ㎎, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 THF로 세정하고, THF 용액을 농축시켜 목적하는 생성물 (미정제)을 백색 고체로서 수득하였다 (120 ㎎). 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (2 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (99 ㎎, 0.48 mmol), HATU (182 ㎎, 0.48 mmol) 및 DIPEA (1124 ㎎, 0.96 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-3-(1-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (120 ㎎, 미정제, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1-(1-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로-메톡시)벤즈아미드 (20 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 14%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00152
실시예 56
N-(1-(7- 클로로 -1-히드록시-4- 메톡시 -1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00153
DMF (150 ㎖) 중의 벤젠-1,3,5-트리올 (12.0 g, 95.24 mmol) 및 K2CO3 (26.3 g, 190.48 mmol)의 용액에 0℃에서 CH3I (13.6 g, 95.24 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. EA (500 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물 (100 ㎖*3)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (5.33 g, 수율 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
옥시염화인 (9.1 ㎖, 95.18 mmol)을 둥근 바닥 플라스크 내에서 N2 대기 하에서 0℃에서 교반 중인 DMF (20 ㎖)에 30 분 동안 적가한 후, DMF (15 ㎖) 중의 5-메톡시벤젠-1,3-디올 (5.33 g, 38.07 mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 빙수 (500 ㎖)에 붓고, 1 시간 동안 교반하고, 용액을 밤새 정치시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 목적하는 생성물 (3.84 g, 수율 60%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MeCN (60 ㎖) 중의 2,4-디히드록시-6-메톡시벤즈알데히드 (3.84 g, 22.86 mmol), NaHCO3 (5.76 g, 68.57 mmol) 및 KI (759 ㎎, 4.57 mmol)의 혼합물을 60℃로 서서히 첨가하였다. 이때, 벤질 브로마이드 (3.0 ㎖, 25.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=10:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (4.78 g, 수율 81%)을 황색 고체로서 수득하였다.
DCM (100 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드 (4.78 g, 18.53 mmol) 및 Et3N (7.45 ㎖, 55.59 mmol)의 용액에 Tf2O (7.8 ㎖, 46.33 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EA (150 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=10:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (4.5 g, 수율 62%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (150 ㎖) 중의 5-(벤질옥시)-2-포르밀-3-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (4.5 g, 11.54 mmol), KOAc (5.65 g, 57.7 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (5.2 g, 23.08 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (844 ㎎, 1.154 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=10:1로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.4 g, 수율 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
THF (100 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메톡시벤즈알데히드 (2.4 g, 6.78 mmol)의 용액에 NaBH4 (515 ㎎, 13.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, HCl (10.0 ㎖, 6N)을 얼음조에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.23 g, 수율 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (25 ㎖) 및 EA (25 ㎖) 중의 6-(벤질옥시)-4-메톡시벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (1.23 g, 4.56 mmol)의 용액을 촉매로서 10% Pd/C (123 ㎎)를 사용하여 대기압 하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 위의 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (492 ㎎, 수율 60%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
DMF (3 ㎖) 중의 4-메톡시벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (200 ㎎, 1.11 mmol) 및 NCS (163 ㎎, 1.22 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (130 ㎎, 수율 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (20 ㎖) 중의 7-클로로-4-메톡시벤조[c][1,2]옥사보롤-1,6(3H)-디올 (130 ㎎, 0.607 mmol), 1-브로모프로판-2-온 (166 ㎎, 1.214 mmol) 및 K2CO3 (251 ㎎, 1.821 mmol)의 혼합물 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (80 ㎎, 수율 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (5 ㎖) 중의 1-(7-클로로-1-히드록시-4-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-온 (80 ㎎, 0.296 mmol), NH4Cl (32 ㎎, 0.593 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중의 7N, 1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaCN (30 ㎎, 0.593 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 실온에서 제거하였다. 잔류물을 THF와 혼합하고, 여과하였다. 여과액을 제거하여 목적하는 생성물 (미정제) (120 ㎎)을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
DMF (3 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (122.0 ㎎, 0.592 mmol), DIPEA (0.2 ㎖, 0.888 mmol) 및 HATU (225 ㎎, 0.592 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, DMF (2 ㎖) 중의 미정제 2-아미노-3-(7-클로로-1-히드록시-4-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸프로판니트릴 (120 ㎎, 0.296 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(7-클로로-1-히드록시-4-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (8 ㎎, 2 단계에 걸친 수율 6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00154
실시예 57
(S)-N-(1-(7- 클로로 -1-히드록시-4- 메틸 -1,3- 디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure 112015088028466-pct00155
상기 표제의 키랄 거울상이성질체는 실시예 42에서의 그의 라세미 혼합물 (1.9 g)로부터 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC, 컬럼: 키랄팩 AD-H, 250×30 ㎜ i.d; 35% 메탄올/CO2; 유속: 62 g/min; 주입량: 50 ㎎/주입)를 사용하여 수득하였다. 목적하는 키랄 크로마토그래피 피크 1 분획의 용매를 제거한 후, 동결-건조시켜 목적하는 거울상이성질체 (740 ㎎, 수율 78%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015088028466-pct00156
염전위충( Haemonchus contortus ) 을 사용한 시험관내 유충 이동 검정
트리코스트론길리다에(Trichostrongylidae) 과의 운동성 및 비-운동성 기생 선충류 사이를 구별하는 96-웰 마이크로 타이터 플레이트에서 수행한 약물 스크리닝 검정인 유충 이동 검정 (LMA)은 종래 기재되어 있다 (Gonzalez et al., 2004, Bioorg . Med. Chem . Lett. 14, 4037-4043, White et al., 2007, Vet. Parasitol. 146, 58-65). 간략하게, 양 또는 염소에서 단일-특이성 증식으로부터 얻은 염전위충(barber pole worm) (염전위충(Haemonchus contortus))의 제3기 (L3) 감염성 유충을 M9 완충액 (1 ℓ당 6 g의 Na2HPO4, 3 g의 KH2PO4, 5 g의 NaCl, 250 ㎎의 MgSO4·7H2O, 7.0으로 조절된 pH) 중에 희석하고, 웰당 약 25마리의 유충을 얻도록 마이크로 타이터 플레이트의 웰에 할당한다. 단일 농도 테스트의 경우, 실험 화합물을 디메틸술폭시드 중에서 10 밀리몰 (mM)의 농도로 제제화하고, 100 마이크로몰 (μM)의 화합물 농도를 달성하도록 마이크로 타이터 플레이트 웰에 첨가하였다. EC50 (50% 유효 농도) 값을 구하기 위하여, 2배 희석을 M9 완충액 중에서 실시하고, 100-1.563 μM의 농도 범위를 얻도록 마이크로 타이터 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 덮고, 27-28℃ 및 >75% 상대 습도에서 24 시간 동안 배양한다. 이어서, 내용물을 60 마이크로 나일론 메쉬 스크린을 덮는 2% 저 융점 아가로스를 함유하는 96-웰 멀티스크린(MultiScreen)™ 나일론 메쉬 플레이트 (밀리포어(Millipore))의 각각의 상부 웰에 옮긴다. 상부 배리어 플레이트를 웰당 150 마이크로리터 (㎕)의 유인제 용액 (1 ℓ당 62.5 ㎖ 고 염 반추위 완충 농축액, 3 ㎖ 빙초산, 0.75 ㎖ 프로피온산, 0.25 ㎖ 부티르산, pH 6.5로 조절됨)을 함유하는 동반된 96-웰 하부 트레이에 삽입한다. 플레이트를 27-28℃ 및 >75% 상대 습도에서 24 시간 동안 배양하고, 이때 비-운동성 (죽거나 또는 마비된) 유충이 상부 웰에 남아 있는 동안 운동성 (생육성) 유충은 아가로스-나일론 메쉬 배리어를 통하여 유인제 용액에 하향 이동할 수 있다. 상부 및 하부 웰 모두의 내용물을 10-20 ㎕의 0.1 N 아이오드 용액으로 염색하고, 입체 현미경하에서 가시화한다. 이동의 억제율은 각각의 상부 및 하부 웰내의 유충의 총수에 대한 상부 웰에 잔존하는 유충의 분율로서 계산하고, Schneider-Orelli (Schneider-Orelli, O., 1947. Entomoligisches Praktikum. H.R. Sauerlander, Aarau, Switzerland)의 방법을 사용하여 음성 대조 이동으로 조절한다.
하기 실시예의 화합물은 100 μM 이하의 농도에서 본 검정을 평가시 ≥50% 활성 (이동의 억제)을 나타낸다: 1, 1a, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 13, 15, 16, 17, 17a, 18, 21, 21a, 22, 22a, 23, 24, 25 26, 27, 28, 33, 36, 37, 37a, 38, 38a, 39, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56 및 57.
생체내 게르빌 (Gerbil) 구충 테스트
생체내 실험은 반추 기생 선충류 염전위충(H. contortus) 및 사상모양선충(Trichostrongylus colubriformis)의 3기 유충으로 게르빌의 동시-감염에 대해 이미 기재된 방법을 약간 변형시켜 실시한다 (Conder et al., 1991, J. Parasitol. 77, 621-623 and White et al., 2007, Vet. Parasitol. 146, 58-65). 간략하게, 면역억제된 몽골리안 게르빌 (메리오네스 운구이쿨라루스(Meriones unguiculatus))을 염전위충(H. contortus)의 3중 약물 내성 균주 (매크로시클릭 락톤, 벤즈이미다졸, 레바미솔에 대한 내성인) 및 사상모양선충의 벤즈이미다졸-내성 필드 분리된 균주의 약 1,500마리의 유충으로 경구 위관영양에 의해 감염시킨다. 최소 5 마리 (n=5)의 게르빌을 각각의 화합물에 대해 및/또는 각각의 농도에서 사용한다. 1 주후, 실험 테스트 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 300, 프로필렌 글리콜 및 물의 용액 중에서 제제화하고, 경구 위관영양 및/또는 피하 주사에 의해 체중 1 ㎏당 100 ㎎의 최대 투여량으로 선충류 감염된 게르빌에게 투여한다. 처치후 약 72 시간에, 게르빌을 안락사시키고, 위장관 (위 및 소장)의 단면을 제거하고, 별도로 처리하였다. 조직 샘플을 37℃에서 약 2 시간 동안 10 ㎖의 생리 염수 중에서 침연 및 침지시킨 후, 1 N 아이오드액 3 ㎖를 첨가하여 선충류를 사멸 및 염색시킨다. 각각의 용액의 25% 부피 서브-샘플을 페트리 접시로 옮기고, 선충류를 입체 현미경하에서 열거한다. 동물 1마리당 각각의 기관에서의 선충류의 총 부하는 각각의 서브-샘플로부터 계수한 선충류의 평균수에 4를 곱하여 구한다. 각각의 선충류 종에 대한 효율 (선충류 부하에서의 감소율(%))은 하기 수학식을 사용하여 계산한다:
효율(%)= (GM # 선충류 미처치 대조군 - GM # 선충류 처치군)×100
(GM # 선충류 미처치 대조군)
(여기서 GM은 기하 평균을 나타냄).
하기 실시예의 화합물은 본 검정에서 25 ㎎/㎏ 이하의 투여량으로 테스트시 염전위충(H. contortus)에 대해 ≥80% 효율을 나타낸다: 1, 1a, 2, 3, 3a, 4, 4a, 5a, 6, 7, 8, 9, 13, 16, 17, 18, 21, 23, 28, 38a, 42, 43, 45, 52, 53, 55 및 57.
하기 실시예의 화합물은 본 검정에서 25 ㎎/㎏ 이하의 투여량으로 테스트시 사상모양선충(T. colubriformis)에 대해 ≥80% 효율을 나타낸다: 1, 1a, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 5a, 6, 6a, 7, 8, 9, 16, 17, 17a, 18, 21, 23, 25, 27, 38, 42, 43, 44, 45 및 57.
양에서 위장 선충류 감염에 대한 화합물의 활성
양에서 반추 위장 선충류 감염에 대해 경구 음약 또는 피하 주사에 의해 투여시 화합물의 구충 활성을 평가하기 위해 실험을 실시한다. 내인성 선충류 감염이 없는 어린 성체 동물 (약 20-45 ㎏)을 W.A.A.V.P. 가이드라인에 따라 염전위충(Haemonchus contortus) 및/또는 사상모양선충(Trichostrongylus colubriformis) 및/또는 텔라도르사지아 서쿰신크타(Teladorsagia circumcincta) 및/또는 코오페리아(쿠르티세우(Cooperia curticeu)의 3기 감염된 유충으로 접종한다 (Wood, I.B., N.K. Amaral, K. Bairden, et al., 1995. Vet. Parasitol. 58: 181-213). 전처리 알 총수에 기초하여, 양을 음성 대조군 및 처치군, 일반적으로 군당 3 마리 이상 (n=3) 동물로 할당한다. 화합물을 적절한 비히클 (예를 들면 폴리에틸렌 글리콜-300 + 프로필렌 글리콜계 용액 또는 크렘포르(Cremphor)계 용액) 중에 용해시키고, 적용되는 바와 같이 여과-살균시키고 (피하 주사의 경우), 6 ㎎/㎏ 체중 이하 (≤6 ㎎/㎏ b.w.)의 포인트 투여량을 달성하도록 감염된 동물에게 0일차에 투여한다. 5일차 및 18일차 후처치 사이에, 동물을 안락사시키고, 위장관 (주름위 및 소장)의 선택된 단면은 통상의 기법을 사용하여 처리하였다 (주름위 및 소장의 결찰 후 제거하고, 기관 내층의 동시의 수동 스트리핑으로 수세한 후, 체질하여 선충류를 분리 및 격리시킴). 각각의 동물로부터의 기관 내용물은 물을 사용하여 해당 부피로 조절한다. 샘플을 교반하고, 400 ㎖ 서브-샘플을 제거하였다. 3종의 별개의 40 ㎖ 분획을 서브-샘플로부터 제거하고 (3.3% 샘플링율), 0.1 N 아이오드로 염색하고, 선충류를 가시화하고, 입체 현미경하에서 계수한다. 효율 (각각의 종에 대한 선충류 부하의 기하 평균 감소율 (%))을 계산하기 위해 처리를 받은 양과 비교하기 위해 무처치, 감염된 대조군을 사용한다.
[표 1] 하기 화합물은 ≤6 ㎎/㎏ b.w.의 포인트 투여량에서 선충류 부하에서의 ≥50% 감소율 (기하 평균)을 나타낸다.
Figure 112015088028466-pct00157
개에서 실험 십이지장충 감염에 대한 실시예 1의 화합물의 활성
체중 1 ㎏당 25 ㎎ 이하의 포인트 투여량에서 경구 투여시 실시예 1의 화합물의 구충 활성은 개에서의 십이지장충 안실로스토마 카니눔(Ancylostoma caninum) 및 운시나리아 스테노세팔라(Uncinaria stenocephala)의 실험 감염에 대해 평가한다. 건강이 양호한 4마리의 비글 개를 완전 개존율의 형성에 충분한 시간을 제공하도록 W.A.A.V.P. 가이드라인 (Jacobs, D.E., A. Arakawa, C.H. Courtney, et al., 1994. Vet. Parasitol . 52: 179-202)에 따라 각각의 십이지장충 종의 3기 감염성 유충으로 접종한다. 배변 충란 계수는 처치전 2회 (-2일차 및 -1일차) 실시한다. 0일차에, 테스트 물품 (55-65% 폴리에틸렌 글리콜-300, 25-35% 프로필렌 글리콜 및 10-20% 물 중에 용해된 기술적 활성물)을 식도 영양관에 의해 4마리 개 모두에게 투여한다. 분변 충란 계산은 3일차, 5일차 및 7일차에 후-처치를 실시한다. 2회의 전처리 분변 충란 계산의 평균은 각각의 십이지장충 종에 대한 효율 (분변 충란 계산에서의 기하 평균 감소율 (%))을 계산하기 위해 후-처치 충란 계수와 비교하는데 사용한다.
실시예 1의 화합물 처치는 3일차에 에이. 카니눔(A caninum) 분변 충란 계산에서의 >50% 감소율을 나타내며, 5일차에 유. 스테노세팔라(U. stenocephala) 분변 충란 계산에서 >50% 감소율을 나타내었다. 화합물을 사용한 처치는 모든 개가 잘 견딘다.
상기 검정에서의 활성은 본 발명의 화합물이 내부기생충 감염을 방제하는데 유용하다는 것을 입증한다.
소에서 위장관 선충류 감염에 대한 화합물의 활성
실시예 1, 2, 3, 4 및 6의 화합물을 사용한다. 소에서 천연 위장 선충류 감염에 대한 피하 주사에 의해 투여시 화합물의 구충 활성을 평가하기 위해 실험을 실시한다. 다양한 위장관 선충류 종으로 자연 감염된 젊은 성체 육우 (약 65-230 ㎏, 군당 n=6)를 상업적 판매자로부터 수득하였다. 전처리 분변 충란 계산 및 종 분화에 기초하여 동물을 군당 6 마리 (n=6) 동물을 사용하여 음성 대조군 및 실험 화합물 처치군으로 할당한다. 화합물을 적절한 비히클 (예를 들면 폴리에틸렌 글리콜-300 + 프로필렌 글리콜계 용액)에 용해시키고, 여과-살균시키고, ≤10 ㎎/㎏ b.w.의 포인트 투여량을 달성하도록 0일차에 감염된 동물에게 투여한다.
14일차 및 18일차 후처치 사이에, 동물을 안락사시키고, 소화계를 상이한 해부학 분절: 주름위, 소장 및 대장 (맹장 및 결장)으로 분리하였다. 이들 3개의 기관으로부터의 내용물을 모두 수집하고, 소화계의 각각의 부분의 점막을 세척하고, 세척물을 관련 내용물에 첨가하였다. 분취량을 얻고, 기생 선충류의 차후의 조사, 계산 및 종 분화를 위해 10% 포르말린 중에 고정시킨다. 주름위를 문헌 [Wood, I.B.; Amaral, N.K.; Bairden,K.; World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (W.A.A.V.P.), second edition of guidelines for evaluating the efficacy of antihelminthics in ruminants (cattle, ovine, caprine), Veterinary Parasitology, 1995. v.58, p. 181-213, and Vercruysse et al., (2001)]에 기재된 방법에 의해 물 중에서 밤새 침지시키고, 침지액을 모두 수집하고, 이로부터 기생 선충류의 조사, 계산 및 종 분화를 위해 포르말린 중에 고정시킨다. 대장 및 소장을 4 시간 동안 침지시키고, 분취량을 조사, 계산 및 기생 선충류 종 분화에 대해 요구되는 바와 같이 포르말린 중에 고정시킨다. 존재하는 기생충의 수집, 계산 및 종 분화는 문헌 [Levine, N.D., Nematode parasites of domestic animals and of man, Burgess, Minneapolis, 1968, p. 600; Costa, A.J., Diagnostico laboratorial em Parasitologia, I. Helmintologia. FCAV-UNESP, Jaboticabal-SP, 1982, p. 89; Ueno, H.; Gongalves, P.C., Manual para diagnostico das helmintoses de Ruminantes, Japio. JICA, 4 ed., 1998, p. 166]의 방법에 따라 수행한다.
화합물을 사용한 처치는 처치시 소에 존재하는 하기 성체 선충류 종: 하에몬쿠스 플라세이(Haemonchus placei), 오스테르타기아 오스테라기(Ostertagia osteragi), 코오페리아 푼크타타(Cooperia punctata), 오에파고스토뭄 라디아툼(Oesphagostomum radiatum), 네마토디루스 헬베티아누스(Nematodirus helvetianus) 및 부노스토눔 플레보토뭄(Bunostonum phlebotomum) 중 1종 이상의 ≥50% 효능 (감소율)을 생성하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016024655957-pct00158

    상기 식에서,
    R1은 시아노 또는 카르바모일이고;
    R2는 수소; 할로; C1-C3 알킬; 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; 할로로 1-3회 치환된 C1-C3 알콕시; 시클로프로필; 시클로프로폭시; 페녹시; 페닐; 티에닐; 푸릴; 아미노; 아미노메틸; 디메틸아미노; 시아노; 아세틸아미노; 메톡시카르보닐; -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3; 또는 -O(CH2)2-R4이며; R4는 메톡시, 아미노 또는 -NH-C(O)-O-C(CH3)3이며;
    R3은 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐 또는 펜타플루오로술파닐이며;
    R5는 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 아미노메틸이며;
    R6은 수소, 할로, C1-C3 알킬 또는 트리플루오로메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ib>
    Figure 112015088028466-pct00159
  3. 제1항에 있어서, R2가 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 페닐, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시의 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제2항에 있어서, R2가 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 페닐, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시의 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-5-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(5-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(7-클로로-5-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(5,7-디클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(5-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(4-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(7-클로로-4,5-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(4,7-디클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(7-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(7-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    tert-부틸 2-(6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일옥시)에틸카르바메이트;
    N-(1-(7-(2-아미노에톡시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-아미노-3-(7-(2-아미노에톡시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(7-시아노-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-페녹시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(4-(아미노메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-아미노-3-(4-(아미노메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-프로필-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(4-(아미노메틸)-7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-아미노-3-(4-(아미노메틸)-7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(7-클로로-1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(7-(푸란-2-일)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(7-아세트아미도-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(7-(디메틸아미노)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    tert-부틸 (6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일)메틸카르바메이트;
    N-(1-(7-(아미노메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-아미노-3-(7-(아미노메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(7-아미노-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-아이오도-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    메틸 6-(2-시아노-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)프로폭시)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-카르복실레이트;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(티오펜-2-일)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(7-시클로프로폭시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(7-클로로-1-히드록시-5-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(7-클로로-1-히드록시-4-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-(7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로필-1,3-디히드로벤조-[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(1-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤즈아미드;
    N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드;
    N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-시아노벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-페닐-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-프로필-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(7-시클로프로필-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-[1-시아노-2-(7-에톡시-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-1-메틸-에틸]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로폭시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 또는
    N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(트리플루오로메톡시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈아미드;
    (S)-N-(1-((7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-((트리플루오로메틸)티오)벤즈아미드;
    (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드;
    (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-시아노벤즈아미드;
    (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-페닐-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-(트리플루오로메톡시)-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 또는
    (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로필-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, (S)-N-(1-(7-브로모-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-메톡시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, (S)-N-(2-시아노-1-(7-에틸-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 있어서, (S)-N-(2-시아노-1-(1-히드록시-7-이소프로필-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 있어서, (S)-N-(1-(7-클로로-1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일옥시)-2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 및 1종 이상의 허용되는 담체를 포함하는 제제.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포함하는, 내부기생충 감염의 방제를 필요로 하는 동물 내에서 또는 그 상에서 내부기생충 감염을 방제하기 위한 제약 조성물.
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