EA027430B1 - Борсодержащие молекулы, способы и составы - Google Patents
Борсодержащие молекулы, способы и составы Download PDFInfo
- Publication number
- EA027430B1 EA027430B1 EA201591512A EA201591512A EA027430B1 EA 027430 B1 EA027430 B1 EA 027430B1 EA 201591512 A EA201591512 A EA 201591512A EA 201591512 A EA201591512 A EA 201591512A EA 027430 B1 EA027430 B1 EA 027430B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oxaborol
- hydroxy
- dihydrobenzo
- yloxy
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 587
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 210
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 72
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 claims abstract description 25
- -1 cyclopropoxy, phenoxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 168
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 116
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 48
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 27
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- IMZAYNQCIPCGLU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[6-[2-cyano-2-[[4-(trifluoromethoxy)benzoyl]amino]propoxy]-1-hydroxy-3H-2,1-benzoxaborol-7-yl]methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C(COC=1C=CC2=C(B(OC2)O)C1CNC(OC(C)(C)C)=O)(C)NC(C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)=O IMZAYNQCIPCGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 3
- CRTMAUMLTRCJLS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(7-amino-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-cyanopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=C2COB(O)C2=C(N)C=1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CRTMAUMLTRCJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMNXJBJQZIVVEQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(7-chloro-1-hydroxy-5-methyl-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-cyanopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CC1=CC=2COB(O)C=2C(Cl)=C1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LMNXJBJQZIVVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCFLGBVCCJHSMM-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(7-chloro-5-fluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-cyanopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound FC=1C=C2COB(O)C2=C(Cl)C=1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OCFLGBVCCJHSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOLOZBKYANHYEN-UHFFFAOYSA-N n-[1-amino-3-[[4-(aminomethyl)-7-chloro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl]oxy]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C(CN)=C2COB(O)C2=C(Cl)C=1OCC(C)(C(N)=O)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DOLOZBKYANHYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSAIGIYSJFTWBU-UHFFFAOYSA-N n-[1-amino-3-[[7-(aminomethyl)-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl]oxy]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=C2COB(O)C2=C(CN)C=1OCC(C)(C(N)=O)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OSAIGIYSJFTWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDIXWLCRJFBQJA-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 IDIXWLCRJFBQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- NPJJUCKDZYINDG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-chloro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-cyanopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=2B(O)OCC=2C(Cl)=CC=1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 NPJJUCKDZYINDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXUCDIOJYSSQSZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-(aminomethyl)-7-chloro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl]oxy]-2-cyanopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C(CN)=C2COB(O)C2=C(Cl)C=1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CXUCDIOJYSSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBRPDIBBHAUNJB-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[7-(2-aminoethoxy)-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl]oxy]-2-cyanopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=C2COB(O)C2=C(OCCN)C=1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XBRPDIBBHAUNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZVYMAPWWHYLDQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-1-[(5-fluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]propan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=2B(O)OCC=2C=C(F)C=1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 KZVYMAPWWHYLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 421
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 348
- 239000000047 product Substances 0.000 description 332
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 294
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 263
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 226
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 207
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 168
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 110
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 105
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 105
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 94
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 94
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 93
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 80
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 76
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 56
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 45
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 38
- RATSANVPHHXDCT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RATSANVPHHXDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 33
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 29
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 19
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- WUYQAYADHXKJTF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborinane Chemical compound B1OCCCO1 WUYQAYADHXKJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 7
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 7
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 7
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000291 Nematode infections Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- IIFCLXHRIYTHPV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O IIFCLXHRIYTHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 210000003165 abomasum Anatomy 0.000 description 5
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 5
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 5
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 2',6'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 4
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 4
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 4
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCYLGNXTADYVBR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(7-chloro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(N)(C)COC1=CC=C2COB(O)C2=C1Cl QCYLGNXTADYVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVZLTEZZZMDHFU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UVZLTEZZZMDHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUNGEAFDVLSPAM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HUNGEAFDVLSPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000837626 Homo sapiens Thyroid hormone receptor alpha Proteins 0.000 description 3
- 241000242594 Platyhelminthes Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 3
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N orcinol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1 OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XOAAGSCMGLMPKG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(O)=C1C=O XOAAGSCMGLMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJFQTUKKYWDRAT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-6-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1C=O LJFQTUKKYWDRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXIQBKKVBHABND-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(1-hydroxy-7-propan-2-yloxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=C(OCC(C)(N)C#N)C(OC(C)C)=C2B(O)OCC2=C1 KXIQBKKVBHABND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOLBFYBPZIPLQE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-formyl-6-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1C#N AOLBFYBPZIPLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPDFBPIHEDAUKK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1O QPDFBPIHEDAUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFGFOJPGCOYQJK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1Br SFGFOJPGCOYQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORDCPFFRDZLRG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluoro-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(F)C(C=O)=C1Br HORDCPFFRDZLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKGJVRQAQBIZKL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluoro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1Br AKGJVRQAQBIZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNJXHRMYHDWZKL-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1I BNJXHRMYHDWZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAILCKGWMRWFBD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC)=C1F VAILCKGWMRWFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJTOCSUVXWQMJU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 LJTOCSUVXWQMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMOGQQWVQUQTQA-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethylsulfanyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 UMOGQQWVQUQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- FNYDIAAMUCQQDE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,3-diol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1O FNYDIAAMUCQQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JASONGFGOLHLGB-UHFFFAOYSA-N Atranol Chemical compound CC1=CC(O)=C(C=O)C(O)=C1 JASONGFGOLHLGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- GHVHDYYKJYXFGU-UHFFFAOYSA-N Beta-Orcinol Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(O)=C1 GHVHDYYKJYXFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002848 Schistosomiasis mansoni Diseases 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000244005 Wuchereria bancrofti Species 0.000 description 2
- QYXBFOOLTOVKIT-UHFFFAOYSA-N [5-(1-ethoxyethoxy)-2-(1-ethoxyethoxymethyl)-3-fluorophenyl]boronic acid Chemical compound CCOC(C)OCc1c(F)cc(OC(C)OCC)cc1B(O)O QYXBFOOLTOVKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008361 aminoacetonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000006036 elephantiasis Diseases 0.000 description 2
- ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N emodepside Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N 0.000 description 2
- 229960001575 emodepside Drugs 0.000 description 2
- 108010056417 emodepside Proteins 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 201000006675 intestinal schistosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- PHYPTZODBQEMJU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PHYPTZODBQEMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 2
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 2
- DZZKZKMVWFISEJ-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound FC(F)(F)ONC(=O)C1=CC=CC=C1 DZZKZKMVWFISEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 2
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 2
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- VGGSULWDCMWZPO-ODEMIOGVSA-N spinosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=2C(=O)C=C(OC=2C=C1OC)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VGGSULWDCMWZPO-ODEMIOGVSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLJNLEHOUCYDAD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[6-[2-cyano-2-[[4-(trifluoromethoxy)benzoyl]amino]propoxy]-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-7-yl]oxy]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOC1=C2B(O)OCC2=CC=C1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 MLJNLEHOUCYDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005326 tetrahydropyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZSJOBKRSVRODF-UHFFFAOYSA-N vanillin acetate Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OC(C)=O PZSJOBKRSVRODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGAMLBPEVCLQEJ-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1Br XGAMLBPEVCLQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLWDOMUATYANB-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-4-formyl-3-nitrophenyl) acetate Chemical compound CCOC1=C(OC(C)=O)C=CC(C=O)=C1[N+]([O-])=O XJLWDOMUATYANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRZFVPCFHPIMAD-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-4-formylphenyl) acetate Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC(C)=O XRZFVPCFHPIMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGNPTHMUUKMBW-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-6-formyl-3-phenylmethoxyphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(C=O)=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(CC)=C1OCC1=CC=CC=C1 HGGNPTHMUUKMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCDOFEGZZDNRHT-UHFFFAOYSA-N (2-formyl-3,6-dimethyl-5-phenylmethoxyphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=C(C=O)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C JCDOFEGZZDNRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRBZTIEWUMBLQ-UHFFFAOYSA-N (2-formyl-3-methoxy-5-phenylmethoxyphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=C(C=O)C(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GNRBZTIEWUMBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZIRTNNTWFOOE-UHFFFAOYSA-N (2-formyl-4-methyl-5-phenylmethoxyphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VHZIRTNNTWFOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLPBUBPCQUBHR-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-chlorophenoxy)-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC(Cl)=CC(Br)=C1 IHLPBUBPCQUBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFBQKXQWQSMNV-UHFFFAOYSA-N (4-formyl-2-methoxy-3-nitrophenyl) acetate Chemical compound COC1=C(OC(C)=O)C=CC(C=O)=C1[N+]([O-])=O HCFBQKXQWQSMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADBKKZIVBOEFFQ-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-2,3-difluoro-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(Br)=C(CO)C(F)=C1F ADBKKZIVBOEFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMXXMVWCYBWBIW-UHFFFAOYSA-N (6-formyl-2-phenyl-3-phenylmethoxyphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C=O)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JMXXMVWCYBWBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBTWGRTWQAGKBK-UHFFFAOYSA-N (6-formyl-3-phenylmethoxy-2-propan-2-ylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(C=O)=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(C(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 BBTWGRTWQAGKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N (E)-clothianidin Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C(/NC)NCC1=CN=C(Cl)S1 PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVSAXLQFAFBEF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(ethoxymethoxy)-5-methylbenzene Chemical compound CCOCOC1=CC(C)=CC(OCOCC)=C1 GFVSAXLQFAFBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVIWTNKLTPZMLD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxy-2-(2,2,2-trifluoroethyl)benzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1CC(F)(F)F SVIWTNKLTPZMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOEWEYMTNTUIAY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxy-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(C)C SOEWEYMTNTUIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXOSUDGWXCXCKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethoxyphenyl)-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(O)C(F)(F)F TXOSUDGWXCXCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNYALDRWIPJPA-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-hydroxy-7-propoxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]propan-2-one Chemical compound C1=C(OCC(C)=O)C(OCCC)=C2B(O)OCC2=C1 SCNYALDRWIPJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZCIHOZVNMHEK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]propan-2-one Chemical compound ClC1=CC(OCC(=O)C)=CC2=C1COB2O VFZCIHOZVNMHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSNLWQPASWHUCG-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-chloro-4,5-difluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=C(F)C(F)=C2COB(O)C2=C1Cl RSNLWQPASWHUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWCFTHZVWGPIP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-bromo-3-(oxan-2-yloxy)phenoxy]propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=CC(OC2OCCCC2)=C1Br YUWCFTHZVWGPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSMVRRWTNWKPU-UHFFFAOYSA-N 1-[[7-(dimethylamino)-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl]oxy]propan-2-one Chemical compound C1=C(OCC(C)=O)C(N(C)C)=C2B(O)OCC2=C1 LTSMVRRWTNWKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRKHAARSFFBOU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-5-(1-ethoxyethoxy)-2-(1-ethoxyethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(C)OCc1c(Cl)cc(OC(C)OCC)cc1Br OMRKHAARSFFBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPEAOGFVRLKTJA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-(1-ethoxyethoxy)-2-(1-ethoxyethoxymethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound CCOC(C)OCc1c(F)cc(OC(C)OCC)cc1Br MPEAOGFVRLKTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloroethoxy)ethane Chemical compound CC(Cl)OC(C)Cl OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQHNWJBSROXROL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC)=C1 WQHNWJBSROXROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC=C2B(O)OCC2=C1 XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUYSQWOKVPJHK-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(methoxymethoxy)-3-phenylbenzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C(OCOC)=C1C1=CC=CC=C1 GRUYSQWOKVPJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEXBJRZGHYKCC-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(methoxymethoxy)-3-thiophen-2-ylbenzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C(OCOC)=C1C1=CC=CS1 SVEXBJRZGHYKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRMDTVTPDOTHP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-3-(2,2,2-trifluoroethyl)benzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1CC(F)(F)F KGRMDTVTPDOTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWQXQNZUBZGQI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-3-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1I SBWQXQNZUBZGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVGLSMZUQFEZST-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-3-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(I)=C1O DVGLSMZUQFEZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPMHYFEQDBXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(O)C=CC(C=O)=C1O AOPMHYFEQDBXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVVPIMACVLFAU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-3-phenylbenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 JVVVPIMACVLFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPHMWPBTAUQIW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-3-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=C(O)C=CC(C=O)=C1O IEPHMWPBTAUQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATWPRIBCRVOHC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(O)C=C1O JATWPRIBCRVOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABNNGIOYMQTQQO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-6-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=CC(O)=C1C=O ABNNGIOYMQTQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEUGKOFTNAYMMX-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(C)=O XEUGKOFTNAYMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCVWYWUIMRYTFD-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(ethoxymethoxy)-4-methylbenzaldehyde Chemical compound CCOCOC1=CC(C)=CC(OCOCC)=C1C=O YCVWYWUIMRYTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSGQHKHUYTJNB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C=O WXSGQHKHUYTJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIIBRFLQPMXACK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloro-2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(Cl)C(F)(F)F KIIBRFLQPMXACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVVIYFGEXIKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethyl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1CC(F)(F)F AFVVIYFGEXIKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORRWCOERDJNEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenyl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(C)(C)O DORRWCOERDJNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZXXWGHSJMYDLD-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-3,6-dimethyl-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CC=1C(B2OCC(C)(C)CO2)=C(C=O)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GZXXWGHSJMYDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHZRGBDAGVHBPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-3-(2-methoxyethoxy)-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C(B2OCC(C)(C)CO2)C(OCCOC)=C1OCC1=CC=CC=C1 FHZRGBDAGVHBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFFOZNPTWKWPU-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-4-(ethoxymethoxy)-3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(OCOCC)=CC=C(C=O)C=1B1OCC(C)(C)CO1 QPFFOZNPTWKWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSKHLKQGNXSAP-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-4-phenylmethoxy-3-(2,2,2-trifluoroethyl)benzaldehyde Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=C(C=O)C=C1)B1OCC(CO1)(C)C)CC(F)(F)F YWSKHLKQGNXSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGZKMZRPGBVBT-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-4-phenylmethoxy-3-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C(B2OCC(C)(C)CO2)C(C(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 XNGZKMZRPGBVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIFGJBJBIROUQG-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-4-phenylmethoxy-3-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C(B2OCC(C)(C)CO2)C(OC(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 SIFGJBJBIROUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNDJMCSXOXBFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound O1CC(C)(C)COB1B1OCC(C)(C)CO1 MDNDJMCSXOXBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNSMCZAGPKYEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-5-methyl-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(B2OCC(C)(C)CO2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VQNSMCZAGPKYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPESOTTZQJZKNU-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-6-methoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C=1C(B2OCC(C)(C)CO2)=C(C=O)C(OC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GPESOTTZQJZKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQWMNVOVQZIPJC-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F GQWMNVOVQZIPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKYGUPBUARDCU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromo-4-phenylmethoxyphenyl)methoxy]oxane Chemical compound C=1C=C(COC2OCCCC2)C(Br)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LBKYGUPBUARDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYENIWICQLLURN-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-bromo-2,3-difluoro-4-methoxyphenyl)methoxy]oxane Chemical compound FC1=C(F)C(OC)=CC(Br)=C1COC1OCCCC1 MYENIWICQLLURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEKWSCACKBSTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-cyano-1-[[1-hydroxy-5-(trifluoromethyl)-3H-2,1-benzoxaborol-6-yl]oxy]propan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C(#N)C(COC=1C(=CC2=C(B(OC2)O)C=1)C(F)(F)F)(C)C1=C(C(=O)N)C=CC(=C1)OC(F)(F)F WAEKWSCACKBSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVJMGOBNEBGDFZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(1-hydroxy-7-methyl-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=C(OCC(C)(N)C#N)C(C)=C2B(O)OCC2=C1 PVJMGOBNEBGDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVDFOZIPAFSQDV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(1-hydroxy-7-phenoxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(N)(C)COC1=CC=C2COB(O)C2=C1OC1=CC=CC=C1 YVDFOZIPAFSQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJVVEZRUIFBQEA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(1-hydroxy-7-phenyl-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(N)(C)COC1=CC=C2COB(O)C2=C1C1=CC=CC=C1 WJVVEZRUIFBQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUSGUVKHNATCM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(4-chloro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound ClC1=CC(OCC(N)(C)C#N)=CC2=C1COB2O CZUSGUVKHNATCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLBOENCWFYXDW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(7-chloro-1-hydroxy-4-methoxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC(OCC(C)(N)C#N)=C(Cl)C2=C1COB2O MVLBOENCWFYXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGITJDQINHGSM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(7-chloro-1-hydroxy-4-methyl-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(N)C#N)=C(Cl)C2=C1COB2O UHGITJDQINHGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWSGBUSBIWCUMH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(7-chloro-5-fluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(N)(C)COC1=C(F)C=C2COB(O)C2=C1Cl LWSGBUSBIWCUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHQQDXDHLWIKU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(7-ethoxy-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=C(OCC(C)(N)C#N)C(OCC)=C2B(O)OCC2=C1 GIHQQDXDHLWIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOQEPFWRDAJRI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(7-ethyl-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=C(OCC(C)(N)C#N)C(CC)=C2B(O)OCC2=C1 RUOQEPFWRDAJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAORGRQIHLMQBH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(7-fluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(N)(C)COC1=CC=C2COB(O)C2=C1F PAORGRQIHLMQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLMLIXONHWINX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-bromo-3-(oxan-2-yloxy)phenoxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(N)(C)COC1=CC=CC(OC2OCCCC2)=C1Br ADLMLIXONHWINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTAVADGQPFRLR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[[1-hydroxy-7-(2,2,2-trifluoroethyl)-3H-2,1-benzoxaborol-6-yl]oxy]-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(N)(COc1ccc2COB(O)c2c1CC(F)(F)F)C#N PVTAVADGQPFRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLFHWPOXOIDND-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=C(O)C=CC(C=O)=C1N HGLFHWPOXOIDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKIOGYYVJRTML-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(O)C=CC(C=O)=C1N PNKIOGYYVJRTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRKOVOZDIJMHET-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(2-methoxyethoxy)-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COCCOC1=C(Br)C(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SRKOVOZDIJMHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLQKQUHFHUJPS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(dibromomethyl)-6-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(Br)Br)C(Br)=C1C#N NOLQKQUHFHUJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQDUWGUPPRON-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(hydroxymethyl)-6-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CO)C(Br)=C1C#N IANQDUWGUPPRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUUXDVMYYSDGFN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(oxan-2-yloxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OC2OCCCC2)=C1Br CUUXDVMYYSDGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICWLMESLCQMRJU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-cyclopropyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1OC1CC1 ICWLMESLCQMRJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCVSCDKKSGKSBJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-ethenoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1OC=C NCVSCDKKSGKSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDVWECNVHMYRT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=C(O)C=CC(C=O)=C1Br ZPDVWECNVHMYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JANYPMGHPLJFHM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-ethoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=C(Br)C(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JANYPMGHPLJFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGCBGBZYTNTZJH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1Br DGCBGBZYTNTZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWMMTPEYGVLFG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(ethoxymethoxy)-3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound CCOCOC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1OC1=CC=CC=C1 PVWMMTPEYGVLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDONHJQIDPMMJG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(O)C=CC(C=O)=C1Br YDONHJQIDPMMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCZVOADJDMBANS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-hydroxy-3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1OC1=CC=CC=C1 RCZVOADJDMBANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAXGCGLWVUUKCI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-3-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HAXGCGLWVUUKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHLCWQEPHOXJY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1OC1=CC=CC=C1 XXHLCWQEPHOXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRETVYINWLCWGB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-phenylmethoxy-3-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=C(Br)C(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CRETVYINWLCWGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPKICZQMPQYKOU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chloro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Br)=C1 UPKICZQMPQYKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHNADCAMSNTRIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(F)=C(C=O)C(Br)=C1 OHNADCAMSNTRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMWPKYCBGRZLO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C)C(Br)=C1C=O ZOMWPKYCBGRZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNRHQODLVKOMGE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxy-3-methylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C)C(Br)=C1C#N NNRHQODLVKOMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLPZAPIFFZLMF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1Br UOLPZAPIFFZLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEBZIQWQUFKXMM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(O)=C(C=O)C(Cl)=C1 IEBZIQWQUFKXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNIGZICIZZIUER-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(OC)=C1 WNIGZICIZZIUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIUSUCYNGFXUKY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(oxan-2-yloxy)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(OC2OCCCC2)=CC(Cl)=C1C=O HIUSUCYNGFXUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXMTHNQSJCODP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydroxy-4-(oxan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)C(O)=CC(OC2OCCCC2)=C1 NVXMTHNQSJCODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVXFVWWARTDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCC1=C(O)C=CC=C1O DWVXFVWWARTDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQUCUSGQOTGG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1,3-dimethoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1F GUGQUCUSGQOTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFSGZGDUDSLAEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,6-dimethyl-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C MFSGZGDUDSLAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOUDIGNIGTVFP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methyl-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CC1=C(O)C(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PWOUDIGNIGTVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVWYGPSQBFFYGN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-phenyl-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(O)=C(C=O)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 UVWYGPSQBFFYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOGJUHYFIATITB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(methoxymethoxy)-3-thiophen-2-ylbenzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C(O)=C1C1=CC=CS1 HOGJUHYFIATITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZBBEDPASMTOQX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenylmethoxy-3-(2,2,2-trifluoroethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=C(CC(F)(F)F)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 SZBBEDPASMTOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJYFDFSLIGOQN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenylmethoxy-3-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LOJYFDFSLIGOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOHDVSXGVMYSE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methyl-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MHOHDVSXGVMYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGHNNURJPWZLMF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-methoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IGHNNURJPWZLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVFMMLKLLRERJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-methyl-4-(oxan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C(C)=CC(OC2OCCCC2)=C1 QMVFMMLKLLRERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQUEFKPYHOSLG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(oxan-2-yloxy)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C=1C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C(C=O)C(C)=CC=1OC1CCCCO1 SLQUEFKPYHOSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTMADXFOCUXMJE-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-diol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1O ZTMADXFOCUXMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTPDTSSCRKIMF-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzene-1,3-diol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C=CC=C1O SYTPDTSSCRKIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQACTUCYTDGZOR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenoxy)-2-bromo-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1OC1=CC=C(N)C=C1 QQACTUCYTDGZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFFRTVFXZXACM-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-2,4-bis(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C(OCOC)=C1C1=CC=CO1 VWFFRTVFXZXACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMAAFGDNBXCISD-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-2-hydroxy-4-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound O1C(=CC=C1)C=1C(=C(C=O)C=CC1OCOC)O WMAAFGDNBXCISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESBORKJMHZJEL-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-4-(methoxymethoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C=1C=COC=1C=1C(OCOC)=CC=C(C=O)C=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BESBORKJMHZJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUHVGOYMQAHJU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-4-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=C(O)C=C1Br ARUHVGOYMQAHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGWXLPFRHYWAS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Br)=C1 GMGWXLPFRHYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJSFDCHPMIVHQO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-4-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound BrC=1C=C(C=C(C1CO)F)O XJSFDCHPMIVHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPJGUPQZDEZQH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JCPJGUPQZDEZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRDPOXXGHMNYGF-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2,4-bis(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C(OCOC)=C1C1CC1 ZRDPOXXGHMNYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELQOAAJERETQT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-4-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1CC1C=1C(OCOC)=CC=C(C=O)C=1B1OCC(C)(C)CO1 QELQOAAJERETQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMXNXGSGDPRPJV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2-hydroxy-4-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C(O)=C1C1CC1 XMXNXGSGDPRPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTCPMZHEWBPSY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyloxy-2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound C1CC1OC=1C(OC)=CC=C(C=O)C=1B1OCC(C)(C)CO1 ICTCPMZHEWBPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHTYFABTWZRWSU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound CCC1=C(O)C=CC(C=O)=C1O ZHTYFABTWZRWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQMEMOCNUWMJZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-hydroxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CCC1=C(O)C(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ONQMEMOCNUWMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REVXXBYCPJWMMP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-phenylmethoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C(CC)=C1OCC1=CC=CC=C1 REVXXBYCPJWMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNGNFANOJASBNN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1-iodo-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(I)C(OC)=C1F RNGNFANOJASBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZRGIYKBUILAL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1F MUZRGIYKBUILAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFHJCHHPUPRDK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1F DVFHJCHHPUPRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLVKNMRVOWDLX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxy-4-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C(O)=C1F VXLVKNMRVOWDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNLZPBPGINIAP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(methoxymethoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1F FXNLZPBPGINIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVQKEXPCMGKMLP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenylmethoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 IVQKEXPCMGKMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBJQGLOIRIVYJZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4-phenylmethoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=C(C=O)C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 KBJQGLOIRIVYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQSQNOECFGQNX-UHFFFAOYSA-N 4-(ethoxymethoxy)-3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound C(C)OCOC1=C(C=C(C=O)C=C1)OC(F)(F)F RVQSQNOECFGQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKOVDXYQOZKHM-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-thiophen-2-ylbenzaldehyde Chemical compound C=1C=CSC=1C=1C(OCOC)=CC=C(C=O)C=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LYKOVDXYQOZKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXWKVQRYPQFOT-UHFFFAOYSA-N 4-(pentafluoro-$l^{6}-sulfanyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(F)(F)(F)(F)F)C=C1 KNXWKVQRYPQFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBZJBCMJFAWCV-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethylsulfonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 OQBZJBCMJFAWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJSLRQIOKFRFL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1OC(F)(F)F GPJSLRQIOKFRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDTVFZBQFYOZST-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,2-difluoro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(F)=C1F UDTVFZBQFYOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTXILXPAULAOC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-difluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C(F)=C1F WNTXILXPAULAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFGNUVXHBJZIV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(oxan-2-yloxymethyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(=C1C#N)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)COC1OCCCC1 APFGNUVXHBJZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000580218 Belonolaimus longicaudatus Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- XATUPBPFFAEAKJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1C(F)(F)F)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1C(F)(F)F)OC XATUPBPFFAEAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLRKDZMHNBDQS-UCQUSYKYSA-N CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C(=C[C@H]3[C@@H]2CC(=O)O1)C)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C.CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C=C[C@H]3C2CC(=O)O1)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C Chemical compound CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C(=C[C@H]3[C@@H]2CC(=O)O1)C)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C.CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C=C[C@H]3C2CC(=O)O1)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C JFLRKDZMHNBDQS-UCQUSYKYSA-N 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- 101100324465 Caenorhabditis elegans arr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 240000006432 Carica papaya Species 0.000 description 1
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000012286 Chitinases Human genes 0.000 description 1
- 108010022172 Chitinases Proteins 0.000 description 1
- 241001454694 Clupeiformes Species 0.000 description 1
- 244000258136 Costus speciosus Species 0.000 description 1
- 235000000385 Costus speciosus Nutrition 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000239183 Filaria Species 0.000 description 1
- 206010016675 Filariasis lymphatic Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 208000037263 Lymphatic filariasis Diseases 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- 239000005914 Metaflumizone Substances 0.000 description 1
- MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N Metaflumizone Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)N\N=C(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)\CC1=CC=C(C#N)C=C1 MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001130173 Paralongidorus maximus Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 241000193977 Pratylenchus musicola Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001442514 Schistosomatidae Species 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 239000005930 Spinosad Substances 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005941 Thiamethoxam Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIJJKZOOTJIYQZ-UHFFFAOYSA-N [3-(ethoxymethoxy)-6-formyl-2-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound CCOCOC1=CC=C(C=O)C(B(O)O)=C1OC(F)(F)F KIJJKZOOTJIYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXSLYDXVMBUQG-UHFFFAOYSA-N [3-[2-cyano-2-[[4-(trifluoromethoxy)benzoyl]amino]propoxy]-6-formyl-2-propylphenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=C(C(=CC=C1C=O)OCC(C)(NC(C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)=O)C#N)CCC)(F)F OTXSLYDXVMBUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWXRNRKCPAOTA-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-5-(1-ethoxyethoxy)-2-(1-ethoxyethoxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CCOC(C)OCc1c(Cl)cc(OC(C)OCC)cc1B(O)O QSWXRNRKCPAOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYROCUIGIIRTIX-UHFFFAOYSA-N [Ir+].C1=CCCC=CCC1 Chemical compound [Ir+].C1=CCCC=CCC1 DYROCUIGIIRTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229960002587 amitraz Drugs 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1/N=C/N(C)\C=N\C1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019513 anchovy Nutrition 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 150000001495 arsenic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000009361 ascariasis Diseases 0.000 description 1
- 244000009874 asok Species 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- XQIMLPCOVYNASM-UHFFFAOYSA-N borole Chemical compound B1C=CC=C1 XQIMLPCOVYNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960005286 carbaryl Drugs 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- CWFOCCVIPCEQCK-UHFFFAOYSA-N chlorfenapyr Chemical compound BrC1=C(C(F)(F)F)N(COCC)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C#N CWFOCCVIPCEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 244000038559 crop plants Species 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- DYVLXWPZFQQUIU-WGNDVSEMSA-N derquantel Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 DYVLXWPZFQQUIU-WGNDVSEMSA-N 0.000 description 1
- 229950004278 derquantel Drugs 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N dieldrin Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N 0.000 description 1
- 229950006824 dieldrin Drugs 0.000 description 1
- NGPMUTDCEIKKFM-UHFFFAOYSA-N dieldrin Natural products CC1=C(Cl)C2(Cl)C3C4CC(C5OC45)C3C1(Cl)C2(Cl)Cl NGPMUTDCEIKKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000008576 dracunculiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010014881 enterobiasis Diseases 0.000 description 1
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 208000005239 filarial elephantiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- VGGSULWDCMWZPO-UHFFFAOYSA-N flavoayamenin Natural products COC1=CC=2OC(C=3C=CC(O)=CC=3)=CC(=O)C=2C(O)=C1C1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O VGGSULWDCMWZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N fluralaner Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004498 fluralaner Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229940093920 gynecological arsenic compound Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N imidacloprid Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014550 juvenile hormone Natural products 0.000 description 1
- 239000002949 juvenile hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003633 juvenile hormone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- MGEOLZFMLHYCFZ-UHFFFAOYSA-N melarsomine Chemical compound C1=CC([As](SCCN)SCCN)=CC=C1NC1=NC(N)=NC(N)=N1 MGEOLZFMLHYCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002234 melarsomine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- ZJOKGSHYKPCCQR-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dihydroxy-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C(F)(F)F)=C1O ZJOKGSHYKPCCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNOEZDJOSWNMM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-(bromomethyl)-6-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Br)C(CBr)=CC=C1OC KUNOEZDJOSWNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGAVEFBZYWYJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4,5-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1Br ZCGAVEFBZYWYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRIHJVHQMFJMCW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-fluoro-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(Br)C(C(=O)OC)=CC(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 KRIHJVHQMFJMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSDCAPNMPHQSY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-6-methoxy-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Br)C(C)=CC=C1OC FHSDCAPNMPHQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFFMJRVAOQCPNK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 CFFMJRVAOQCPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OETWYXYUXBMROV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OETWYXYUXBMROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKGGXJNXFKXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(acetyloxymethyl)-2-bromo-6-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Br)C(COC(C)=O)=CC=C1OC CTKGGXJNXFKXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PODSQIROBSRFMT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-2,4-bis(phenylmethoxy)benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=O)OC)C=CC(=C1I)OCC1=CC=CC=C1 PODSQIROBSRFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBNUKUPYEMHQRV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenylmethoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 YBNUKUPYEMHQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVATUSZHFSCCMI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoate Chemical compound C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 BVATUSZHFSCCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMWJEMDGVFEPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-hydroxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 MYMWJEMDGVFEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZBUHDDBALYYAH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-4-phenylmethoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate Chemical compound C1=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C(C(=O)OC)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 FZBUHDDBALYYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNEJSBKRTHEZST-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-4-phenylmethoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate Chemical compound C1=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C(C(=O)OC)=CC(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 XNEJSBKRTHEZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVWIOWCGIHNTDK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-iodo-2-methoxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(I)=C1OCC1=CC=CC=C1 AVWIOWCGIHNTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N monepantel Chemical compound C([C@@](C)(NC(=O)C=1C=CC(SC(F)(F)F)=CC=1)C#N)OC1=CC(C#N)=CC=C1C(F)(F)F WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229950003439 monepantel Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005121 morantel Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- OFSHNDGNUCBDRZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(7-chloro-1-hydroxy-4-methyl-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-cyanopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound ClC=1C=2B(O)OCC=2C(C)=CC=1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OFSHNDGNUCBDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKDVFXAIAPCKBR-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(7-chloro-4-fluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]-2-cyanopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C(F)=C2COB(O)C2=C(Cl)C=1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YKDVFXAIAPCKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCDDIVHQNJLJA-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-(aminomethyl)-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl]oxy]-2-cyanopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=2B(O)OCC=2C(CN)=CC=1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CPCDDIVHQNJLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVLCEPQERZFJX-UHFFFAOYSA-N n-[1-amino-3-[[4-(aminomethyl)-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl]oxy]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=2B(O)OCC=2C(CN)=CC=1OCC(C)(C(N)=O)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OJVLCEPQERZFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHLVYJOXAMNNIE-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-1-(3-hydroxy-2-propylphenoxy)propan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CCCC1=C(O)C=CC=C1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VHLVYJOXAMNNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZYIHBXYXMEEM-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-1-(4-formyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CCCC1=C(O)C(C=O)=CC=C1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UEZYIHBXYXMEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQYOBJRWDCBDI-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-1-[(1-hydroxy-7-propyl-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]propan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CCCC1=C2B(O)OCC2=CC=C1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 KVQYOBJRWDCBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTZTQQZGKFGLR-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-1-[(7-ethoxy-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]propan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CCOC1=C2B(O)OCC2=CC=C1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 NXTZTQQZGKFGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIVPJINKJIBDN-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-1-[(7-ethyl-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]propan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CCC1=C2B(O)OCC2=CC=C1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 MJIVPJINKJIBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTSGISGUZIOLLU-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-1-[(7-fluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-yl)oxy]propan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=C2COB(O)C2=C(F)C=1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZTSGISGUZIOLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKOOTAUUJEXFP-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-1-[4-formyl-2-propyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propan-2-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C1=CC(C=O)=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C(CCC)=C1OCC(C)(C#N)NC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XYKOOTAUUJEXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 description 1
- OHENQANLQNOMAO-UHFFFAOYSA-N oxaborole Chemical compound O1B=CC=C1 OHENQANLQNOMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000490 permethrin Drugs 0.000 description 1
- RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N permethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N phenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 238000003976 plant breeding Methods 0.000 description 1
- 239000004476 plant protection product Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002728 pyrethroid Substances 0.000 description 1
- CCSONKKTCMHYFI-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-f]quinoxaline Chemical compound C1=NC=C2C3=NC=CN=C3C=CC2=C1 CCSONKKTCMHYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940014213 spinosad Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- VXZQRZUUICUVEO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[6-(2-amino-2-cyanopropoxy)-1-hydroxy-3H-2,1-benzoxaborol-7-yl]methyl]carbamate Chemical compound NC(COC=1C=CC2=C(B(OC2)O)C=1CNC(OC(C)(C)C)=O)(C)C#N VXZQRZUUICUVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSBQTCLBCWWNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[6-[2-cyano-2-[[4-(trifluoromethoxy)benzoyl]amino]propoxy]-1-hydroxy-3H-2,1-benzoxaborol-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C(COC=1C=C(C2=C(B(OC2)O)C1)CNC(OC(C)(C)C)=O)(C)NC(C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)=O BFSBQTCLBCWWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)C(C)(C)C QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- NWWZPOKUUAIXIW-FLIBITNWSA-N thiamethoxam Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C/1N(C)COCN\1CC1=CN=C(Cl)S1 NWWZPOKUUAIXIW-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N trans-coniferylaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC=O)=CC=C1O DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N tributyl(thiophen-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CS1 UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
- A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Предложены соединения формулы Iгде все заместители раскрыты в формуле изобретения, подходящие для контроля эндопаразитов как у животных, так и в сельском хозяйстве. Также предложены способы контроля заражений эндопаразитами у животного путем введения животному эффективного количества описанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли, а также составы для контроля заражения эндопаразитами, полученные с применением описанных выше соединений или их приемлемой соли и приемлемого носителя.
Description
Паразитарные инфекции у животных, включая людей, являются причиной значительного количества заболеваний и экономических потерь в мировом масштабе. Конкретно, эндопаразитарные инфекции и, в частности, гельминтозы, вызываемые нематодами (круглыми червями, включая филярийных червей) и плоскими червями (цестодами, или ленточными червями, и трематодами, или сосальщиками), могут вызывать серьезные заболевания в результате заражения и повреждения различных систем органов, например, желудочно-кишечного тракта, лимфатической системы, различных тканей, печени, легких, сердца и мозга с последствиями, которые включают неврологические и метаболические нарушения, дефицит питательных веществ, задержку роста, потерю продуктивности и смерть. В сельском хозяйстве и садоводстве некоторые нематоды считаются полезными; однако хищные нематоды, такие как совки и клубеньковые нематоды, атакуют и повреждают различные части растения, включая листья, стебли и корни, принося значительные экономические потери также и в этой отрасли производства.
Для лечения эндопаразитарных инфекций применяют множество классов лекарственных средств, и, более конкретно, для лечения нематодных инфекций у животных применяют противогельминтные лекарственные средства. Несмотря на то, что существует большое количество лекарственных средств, одобренных для лечения гельминтных инфекций у человека и животных, наиболее широко применяемые лекарственные средства, как правило, относятся к ограниченному числу более ранних химических классов, например, макроциклическим лактонам (например, авермектинам, мильбемицинам); бензимидазолам (например, фенбендазолу, тиабендазолу, флубендазолу); имидатиазолам (например, тетрамизолу и левамизолу); тетрагидропиримидинам (например, морантелу, пирантелу); салициланилидам (например, клозантелу, никлозамиду); пиразиноизохинолинам (например, празиквантелу); различным гетероциклическим соединениям (например, пиперазину, диэтилкарбамазину, фенотиазину) и соединениям мышьяка (например, меларсомину), а также различным природным или растительным средствам (например, бромелайну из ананаса и папайи). Многие соединения, относящиеся к этим более ранним химическим классам, имеют различные недостатки, такие как сомнительная безопасность, неудовлетворительные профили лекарственного действия и/или эффективности лекарственного средства, ограниченный спектр действия или проблемы развития резистентности вследствие неподходящих схем применения (например, злоупотребление макроциклическими лактонами без комплексных стратегий борьбы с вредителями, включающих чередование химических классов фермерами и производителями). В последнее время было разработано очень ограниченное число более новых противогельминтных агентов, которые, по-видимому, позволяют устранить некоторые из этих недостатков и включают производные аминоацетонитрила (например, монепантел); спироиндолы (например, дерквантел) и циклооктадепсипептиды (например, эмодепсид). Однако все еще существует настоятельная потребность в дополнительных противогельминтных агентах с улучшенными и/или варьирующими свойствами с точки зрения спектра действия и активности, физико-химических свойств и профиля лекарственного действия, безопасности для млекопитающих и более разнообразных и удобных вариантов лечения для обеспечения долгосрочной жизнеспособности.
Настоящее изобретение включает соединения-эндопаразитоциды, способы и составы для применения внутри организма или на поверхности тела у животных и растений, которые обеспечивают альтернативные варианты контроля заражений эндопаразитами, в частности, заражений гельминтами. Кроме того, некоторые аспекты настоящего изобретения позволяют преодолеть по меньшей мере некоторые ограничения, связанные с применением имеющихся способов лечения, в частности, они обеспечивают эффективный безопасный контроль эндопаразитов.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I
где С* представляет собой атом углерода, который является стереоцентром, имеющим (К)- или (5)конфигурацию;
К представляет собой циано или карбамоил;
К2 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, С1-С3 алкокси, С1-С3 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фенокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбонил, -СН2-ХН-С(О)-О-С(СН3)3 или -О(СН2)2-К4, где К4 представляет собой метокси, амино или -№Н-С(О)-ОС(СН3)3;
К3 представляет собой циано, трифторметокси, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, трифторметилсульфинил или пентафторсульфанил;
К5 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкокси или аминометил; и
К представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил или трифторметил;
или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К1, К2, К3, К5 и К имеют значе- 1 027430 ния, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κι, К2, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1а:
где К2 имеет значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К2 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси или соли указанных соединений.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы !Ъ:
где К2 имеет значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К2 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси или соли указанных соединений.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы II
где К2, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К2, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (δ)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы III
где Κι, К2, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Κι, К2, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κι, К2, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (δ)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы IV:
где Κι, К2, К3 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Κι, Κ2, Κ3 и Κ6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κι, Κ2, Κ3 и Κ6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (δ)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы V
- 2 027430
где Κχ, К2, К3 и К5 имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Κχ, К2, К3 и К5 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κι, К2, К3 и К5 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы VI
где Κ2, Κ5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К2, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы VII:
где Κχ, К2 и К3 имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Κχ, К2 и К3 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κχ, К2 и К3 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы VIII
VIII где К2 имеет значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой галоген. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой галоген и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой галоген и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой С1. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой С1 и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой С1 и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой Вг. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой Вг и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой Вг и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой Сх или С2 или С3 алкил. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой Сх или С2 или С3 алкил и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой Сх или С2 или С3 алкил и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой Сх или С2 или С3 алкил. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой Сх или С2 или С3 алкил и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой Сх или С2 или С3 алкил и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой метил. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой метил и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой метил и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой этил. В одном из вариантов реализации К2 представляет собой этил и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К2 представ- 3 027430 ляет собой этил и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой пропил. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой пропил и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой пропил и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой изопропил. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой изопропил и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой изопропил и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси и С* представляет собой стереоцентр с (Реконфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой метокси. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой метокси и С* представляет собой стереоцентр с (Р)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой метокси и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой этокси. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой этокси и С* представляет собой стереоцентр с (Р)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой этокси и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой пропокси. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой пропокси и С* представляет собой стереоцентр с (Р)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой пропокси и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой изопропокси. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой изопропокси и С* представляет собой стереоцентр с (Р)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой изопропокси и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена, и С* представляет собой стереоцентр с (Р)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора, и С* представляет собой стереоцентр с (Р)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора, и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним атомом фтора. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним атомом фтора, и С* представляет собой стереоцентр с (Р)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним атомом фтора, и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный двумя атомами фтора. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный двумя атомами фтора, и С* представляет собой стереоцентр с (Р)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С или С2 или С3 алкилокси, замещенный двумя атомами фтора, и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой трифторметокси. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой трифторметокси и С* представляет собой стереоцентр с (Р)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой трифторметокси и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой С3 циклоалкил. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой циклопропил. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой циклопропил и С* представляет собой стереоцентр с (Р)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κ2 представляет собой циклопропил и С* представляет собой стереоцентр с (^-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы IX
где Κι, Κ3, Κ5 и Κ6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и Κ2 представляет собой галоген, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Κι, Κ3, Κ5 и Κ6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и Κ2 представляет собой галоген и С* представляет собой стереоцентр с (Κ)конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κι, Κ3, Κ5 и Κ6 имеют значения, описанные в настоя- 4 027430 щей заявке, и К2 представляет собой галоген и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы X
где Κχ, К3, К5 и К имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Кх, Κ3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Кх, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XI
где Κι, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Кх, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Кх, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XII:
где Кх, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и К2 представляет собой Сх или С2 или С3 алкил, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Кх, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Кх, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XIII
где Кх, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Кх, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Кх, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XIV
где Κι, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Κχ, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Кх, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
- 5 027430
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XV
где К.1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XVI
где К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XVII:
К5
XVII где К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XVIII
К5
XVIII где К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XIX
где К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации К1, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XX
где Κι, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации Κι, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (К)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации Κι, К3, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (8)конфигурацией.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы XXI и XXII и их соли:
XXII;
где К2, К5 и Кб имеют значения, описанные в настоящей заявке.
Согласно настоящему изобретению предложены составы, включая фармацевтические составы и составы для применения в сельском хозяйстве, содержащие соединение формулы, описанной в настоящей заявке, или соль и один или более приемлемых носителей. Состав может также содержать по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент. Фармацевтический состав согласно настоящему изобретению может представлять собой фармацевтический состав для человека или фармацевтический состав ветеринарного назначения.
Согласно настоящему изобретению предложен способ контроля заражений эндопаразитами у животного, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения или соли формулы, описанной в настоящей заявке, указанному животному. Указанный способ может дополнительно обеспечивать введение по меньшей мере еще одного активного ингредиента указанному животному.
Согласно настоящему изобретению предложен способ предотвращения и лечения заболеваний, передаваемых через эндопаразитов, включающий введение по меньшей мере одного соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, животному, нуждающемуся в этом.
Согласно настоящему изобретению предложен способ контроля эндопаразитов, в соответствии с которым соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, воздействует на вредителей и/или места их обитания. Согласно настоящему изобретению предложено применение соединения или его соли формулы, описанной в настоящей заявке, для контроля таких вредителей.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение или его соль, описанные в настоящей заявке, для применения в терапии. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение или его соль, описанные в настоящей заявке, для применения при контроле заражений эндопаразитами. Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, для получения состава или лекарственного средства для контроля заражений эндопаразитами.
Животное-хозяин может представлять собой млекопитающее или немлекопитающее, такое как птица (индюки, куры) или рыба. Если животное-хозяин является млекопитающим, оно может представлять собой человека или отличное от человека млекопитающее. Отличные от человека млекопитающие включают домашних животных, таких как сельскохозяйственные животные и животные-компаньоны. Сельскохозяйственные животные включают, но не ограничиваются перечисленными, крупный рогатый скот, верблюдовых, свиней, овец, коз и лошадей. Животные-компаньоны включают, но не ограничиваются перечисленными, собак, кроликов, кошек и других домашних питомцев, находящхся в собственности и содержащихся в тесном контакте с людьми как части связи человека и животного.
Эндопаразиты включают вредителей-гельминтов, которые обычно заражают животных, и включают стадии яиц, личинок и взрослых паразитов. Такие вредители включают нематод, цестод и трематод, в частности, нематод жвачных животных (питающихся кровью) и/или патогенных нематод, а также анки- 7 027430 лостом, ленточных червей и сердечных гельминтов и являются важными в коммерческом плане, поскольку эти вредители вызывают серьезные заболевания у животных, например, у овец, свиней, коз, крупного рогатого скота, лошадей, ослов, верблюдов, собак, кошек, кроликов, морских свинок, хомяков, кур, индюков, цесарок и других выращиваемых на фермах птиц, а также экзотических птиц. Типичные роды нематод включают НаетоисЬик, ТисЬо81гоп§у1и8, Ра8сю1а, ОзЮПаща. ΝοιηαΙούίπίδ. Соорепа, Азсапз. ΒιιηοδΙοηιιιη. Ое8орНадо81опит, СНагЬетйа, Тпс1шп8, §1топду1и8, ТпсНопета, О|с1уосап1п8, СарШапа, Не1егак18, Тохосага, А8сапШа, Охушт8, Апсу1о81ота, ипстапа, Тоха8сап8 и Рага8сап8. Трематоды включают, в частности, семейство Ра8сюШеае, в частности, Ра8сю1а Нерайса. Особо следует отметить нематоды, заражающие желудочно-кишечный тракт животных, такие как О81ег1аща, ТпсЬо81гоп§у1и8, НаетопсНи8 и Соорепа.
В одном из вариантов реализации червь представляет собой червя-паразита. В одном из вариантов реализации червь представляет собой гельминта. В одном из вариантов реализации червь представляет собой круглого червя (нематоду). В одном из вариантов реализации червь представляет собой членистого плоского червя (цестоду). В одном из вариантов реализации червь представляет собой нечленистого плоского червя (трематоду). Уничтожение или ингибирование роста этих червей важно с коммерческой и медицинской точек зрения, поскольку они вызывают серьезные заболевания у широкого круга животных, таких как животные, описанные в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации червь относится к видам НаетопсНи8 8рр. или ТйсНо8йопду1и8 8рр. или Те1аби1и8а§1а (О81ег1аща) 8рр. или №та!оШгп8 1ероп8 или Соорепа опсорНога или Соорепа рппс1а1а или А8сап8 8рр. или Ое8орНадо81отпт 8рр. или Випо81отит 8рр. или СНагЬегйа 8рр. или Тпс1шп8 8рр. или §Гтои§у1и8 8рр. или ТпсНопета 8рр. или Тпойоп1орНогп8 8рр. или О|с1уосап1п8 8рр. или Не1егак18 8рр. или Тохосага 8рр. или А8сайФа 8рр. или ЕпктоЬш8 (ранее Охуип8) 8рр. или Апсу1о8Юта 8рр. или ипстапа 8рр. или №саЮг 8рр. или Тоха8сап8 котпа или Рага8саг18 есцюгит, цестодам Таеша 8рр. или Нутепо1ер818 8рр. или ЕкНотсоссш 8рр. или Р8еи<орНуШй или печеночным сосальщикам или легочным сосальщикам или кровяным сосальщикам или семейству Ра8сюШеае, в частности, Ра8сю1а Нерайса, или 5>с1Й8Ю8ота 8рр. или РйайоШеа, включая ОиоЛ1апа 8рр. или ЬНото8оШе8 8рр. или ОпсНосегса 8рр. или Вгища 8рр. или УисНегейа 8рр. В одном из вариантов реализации червь представляет собой аскариду или филярию или анкилостому или острицу или власоглава. В одном из вариантов реализации червь представляет собой Ы1ото8оШе8 8щтойопП8 или НаетопсНи8 соп1ог1п8 или ТпсНо81гопду1п8 сокЬпГотш или ОйоШапа 1ттШ8. В одном из вариантов реализации червь представляет собой УисНегепа ЬапстоГй или Вгища та1ау1 или Вгища йтой или 8сН|81о8ота тапзот.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания. Указанный способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, достаточного для лечения заболевания. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ предотвращения заболевания. Указанный способ включает введение животному профилактически эффективного количества соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, достаточного для предотвращения заболевания. В одном из вариантов реализации соединение или его соль, описанные в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии человека, в частности, для лечения заболевания, ассоциированного с заражением червем. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии человека, в частности, для лечения заболевания, ассоциированного с заражением червем. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии человека, в частности, для предотвращения заболевания, ассоциированного с заражением червем. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии животных, в частности, для лечения заболевания, ассоциированного с заражением червем. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии животных, в частности, для предотвращения заболевания, ассоциированного с заражением червем. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии человека, в частности, для лечения заболевания, ассоциированного с заражением гельминтом. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии человека, в частности, для предотвращения заболевания, ассоциированного с заражением гельминтом. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии животных, в частности, для лечения заболевания, ассоциированного с заражением гельминтом. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии животных, в частности, для предотвращения заболевания, ассоциированного с заражением гельминтом. В одном из вариантов реализации животное, подлежащее введению указанного соединения, по иным причинам не нуждается в лечении с применением соединения или соли формулы, описанной в настоящей заявке.
В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с заражением червем. В одном из вариантов реализации заболевание вызвано червем. В одном из вариантов реализации заболевание ассо- 8 027430 циировано с червем, описанным в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с нематодой. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с нематодой, описанной в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с червем, который представляет собой ЬйотокоМек 51дтобопП5 или НаетопсЬик сойойик или ТтюЬо5!гопду1и5 соШЪпГотик или ОиоШапа пптШк. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с червем, который представляет собой УисНегепа ЪапстоГй или Втид1а та1ау1 или Втид1а Отоп или 8сЫк!окота тапкош. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с трематодой. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с трематодой, описанной в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с ЗсЫкГокота. В одном из вариантов реализации заболевание выбрано из энтеробиоза, оксиуроза, аскаридоза, дракункулеза, филяриоза, онхоцеркоза, шистосомоза и трихуроза. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой шистосомоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой мочеполовой шистосомоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой кишечный шистосомоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой азиатский кишечный шистосомоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой висцеральный шистосомоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой острый шистосомоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой лимфатический филяриоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой филяриоз Банкрофта. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой лимфаденит. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой лимфангит. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой лимфедему. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой подкожный филяриоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой тяжелый полостной филяриоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой элефантиаз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой тропический элефантиаз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой онхоцеркоз.
Термин контроль относится либо к уменьшению степени или устранению имеющегося заражения, либо к предотвращению заражения внутри или на поверхности тела животного-хозяина или растения.
Термин эффективное количество относится к количеству соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, которое достаточно для контроля заражения эндопаразитом и вызывает измеримое уменьшение зараженной эндопаразитом популяции и в связи с этим будет зависеть от нескольких факторов. Для применения внутри или на поверхности тела животных диапазоны количества для соединения или его соли, как описано в способах согласно настоящему изобретению, включают от 0,01 до 1000 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела животного. Частота введения также будет зависеть от нескольких факторов и может представлять собой однократную дозу, вводимую один раз в сутки, один раз в неделю или один раз в месяц в течение периода времени, определяемого лечащим врачом или ветеринаром. Дополнительные активные ингредиенты можно вводить вместе с соединением или его солью, описанными в настоящей заявке.
В настоящей заявке термин фармацевтически приемлемый, например, применительно к солям и компонентам состава, таким как носители, включает ветеринарно приемлемый и, таким образом, независимо включает применения как к человеку, так и к животным.
Соли соединений согласно настоящему изобретению, включая фармацевтически приемлемые соли, и общие способы их получения известны в данной области техники. См., например, Р. 8!аН1, е! а1, НапбЪоок оГ РЬагтасеийса1 8а1!к: Рторетбек, 8е1ес1юи апб И8Е, (УСНАЛУПеу-УСН, 2002); 8.М. Вегде, е! а1, РЬагтасеиИса1 8а1!к, 1оитиа1 оГ РЬаттасеи1юа1 8с1епсек, Уо1. 66, Ыо. 1, январь 1977 года.
Соединение или его соль, описанные в настоящей заявке, могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций для введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения известны в данной области техники как для человека, так и для отличных от человека животных. См., например, тетшд!оп: ТНе 8с1епсе апб ртасбсе оГ рНагтасу, (А. Сеппато, е! а1, ебк., 19* еб., Маск РиЪНкЫпд Со., 1995). Составы могут быть введены различными способами, включая способы перорального введения, такие как дозатор для перорального введения, устройство для внутрирубцового введения и кормовые добавки и т.п.; парентерального введения, такие как инъекция (внутримышечная, подкожная, внутривенная, внутрибрюшинная) и т.п.; местного применения с проникновением через кожу или без него, такие как погружение, распыление, обработка в ванне, промывание, обливание и точечное нанесение и присыпка и т.п.; и трансдермальное введение и трансдермальные депо-формы и т.п. Дополнительные активные ингредиенты могут быть включены в состав, содержащий соединение согласно настоящему изобретению или его соль, и могут представлять собой, например, соединение с отличающейся паразитоцидной активностью, которое дополняет соединение согласно изобретению в плане придания улучшенного спектра противопаразитарной активности или продолжительности действия. Такие активные ингредиенты включают, но не ограничиваются перечисленными, эндопаразитоциды, относящиеся к классу макроциклических лактонов (например, ивермектину, мильбемицину), бензимидазолов (например, флубендазолу), имидатиазолов (например, левамизолу), спироиндолов (например, дерквантелу), пиперазинов, трибендимидина, салициланилидов (например, никлозамиду), тетрагидропиримидинов
- 9 027430 (например, пирантелу), бензамидов (например, клозантелу), циклооктадепсипептидов (например, эмодепсиду) или производных аминоацетонитрила (например, монепантелу), а также противопротозойные агенты, такие как пентамидин, пираметамин, сурамин, нитазоксанид и меларсопрол. Дополнительный активный ингредиент также может представлять собой соединение-эктопаразитоцид или соединениеэндопаразитоцид, включая, но не ограничиваясь перечисленными: макроциклический лактон (например, ивермектин, мильбемицин), спинозин (например, спиносад, спинеторам), пиразол или фенилпиразол (например, фипронил, тебуфенпирад), формамидин (например, амитраз), неоникотиноид (например, имидаклоприд, тиаметоксам), циклодиеновое хлорорганическое соединение (например, дильдрин, ДДТ), нодуласпорамид (пойи1а8рогат1йе), фталамид (например, тетраметрин), пиретроид (например, перметрин), диамид (например, хлорантранилипрол), оксадиазин (например, индоксикарб), фосфорорганическое соединение (например, диазинон), динитрофенол (например, динитро-о-крезол (ΌΝΘΟ)), карбамат (например, карбарил), семикарбазон (например, метафлумизон), изоксазолин (например, флураланер), пиримидинамин (например, пиримидифен), пиррол (например, хлорфенапир), тетрамовую кислоту (например, спиротетрамат) и тиазол (например, клотианидин), а также различные неклассифицированные паразитоциды, такие как ацехиноцил, пиридалил и регуляторы развития насекомых (например, миметики ювенильного гормона, ингибиторы хитиназы).
Термин носитель в настоящем тексте применяется для описания любого ингредиента, отличного от активного компонента (-ов), в составе. Выбор носителя в значительной степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения или нанесения, влияние носителя на растворимость и стабильность и тип лекарственной формы.
Термин галоген относится к фтору, брому, хлору и йоду.
Термины С1-С3 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена и С1-С3 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена относятся к Ц-С3 алкилу (метилу, этилу, пропилу или изопропилу) или Ц-С3 алкокси (метокси, этокси, пропокси или изопропокси), моно-, ди-или тризамещенному галогеном. Примеры этих групп включают фторметил, фторэтил, фторпропил, фторизопропил, хлорметил, хлорэтил, хлорпропил, хлоризопропил, бромметил, бромэтил, бромпропил, бромизопропил, йодметил, йодэтил, йодпропил, йодизопропил, дифторметил, дифторэтил, дифторпропил, дифторизопропил, дихлорметил, дихлорэтил, дихлорпропил, дихлоризопропил, дибромметил, дибромэтил, дибромпропил, дибромизопропил, дийодметил, дийодэтил, дийодпропил, дийодизопропил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, трифторизопропил, трихлорметил, трихлорэтил, трихлорпропил, трихлоризопропил, трибромметил, трибромэтил, трибромпропил, трибромизопропил, трийодметил, трийодэтил, трийодпропил, трийодизопропил, фторметокси, фторэтокси, фторпропокси, фторизопропокси, хлорметокси, хлорэтокси, хлорпропокси, хлоризопропокси, бромметокси, бромэтокси, бромпропокси, бромизопропокси, йодметокси, йодэтокси, йодпропокси, йодизопропокси, дифторметокси, дифторэтокси, дифторпропокси, дифторизопропокси, дихлорметокси, дихлорэтокси, дихлорпропокси, дихлоризопропокси, дибромметокси, дибромэтокси, дибромпропокси, дибромизопропокси, дийодметокси, дийодэтокси, дийодпропокси, дийодизопропокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторпропокси, трифторизопропокси, трихлорметокси, трихлорэтокси, трихлорпропокси, трихлоризопропокси, трибромметокси, трибромэтокси, трибромпропокси, трибромизопропокси, трийодметокси, трийодэтокси, трийодпропокси и трийодизопропокси.
Принимая во внимание их активность, некоторые соединения или их соли, описанные в настоящей заявке, подходят в качестве почвенных инсектицидов против вредителей в почве, а также в качестве инсектицидов для растений, таких как зерновые культуры, хлопок, рис, кукуруза, соя, картофель, овощи, фрукты, табак, хмель, цитрусовые и авокадо. Некоторые соединения или их соли, описанные в настоящей заявке, подходят для защиты растений и органов растений, для повышения урожайности и для улучшения качества собираемого сырья, которое встречается в сельском хозяйстве, в садоводстве, в лесах, в садах и местах отдыха, и для защиты хранящихся продуктов и сырья. Эти соединения могут применяться в качестве средств защиты растений.
В соответствии с настоящим изобретением можно обрабатывать все растения и части растений. Термин растения в контексте настоящей заявки следует понимать как означающий все растения и популяции растений, такие как желательные и нежелательные дикие растения или культурные растения (включая встречающиеся в природе культурные растения). Культурные растения могут представлять собой растения, которые могут быть получены с помощью обычных методов селекции и оптимизации растений или биотехнологических и генно-инженерных методов или комбинаций этих методов, включая трансгенные растения и включая сорта растений, защищаемые или не защищаемые правами растениеводов-селекционеров. Термин части растений следует понимать как означающий все части и органы растений над и под землей, такие как побег, лист, цветок и корень; в качестве примеров можно привести листья, иголки, стебли, стволы, цветки, плодовые тела, плоды, семена, корни, клубни и корневища. Части растений также включают собираемый материал и вегетативный материал и материал для генеративного размножения, например, черенки, клубни, корневища, отростки и семена.
В соответствии с настоящим изобретением обработку растений и частей растений соединением или его солью, описанными в настоящей заявке, проводят обычными и известными способами, включающими непосредственное воздействие на растение, или путем обеспечения воздействия соединений на окру- 10 027430 жающую среду, место обитания или место для хранения с применением обычных методов обработки, например, путем погружения, распыления, испарения, мелкокапельного опрыскивания, разбрызгивания, нанесения на поверхность, инъекции и, в случае материала для размножения, в частности, в случае семян, также путем нанесения одного или более слоев.
Соединения согласно настоящему изобретению можно переводить в обычные составы, такие как растворы, эмульсии, смачивающиеся порошки, суспензии на водной и масляной основе, порошки, пудры, пасты, растворимые порошки, растворимые гранулы, гранулы для разбрасывания, концентраты суспензий-эмульсий, натуральные материалы, пропитанные активным соединением, синтетические материалы, пропитанные активным соединением, удобрения и соединения, микроинкапсулированные в полимерные вещества. Уничтожение или ингибирование роста червей с помощью соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, имеет важное значение с точки зрения коммерции и сельского хозяйства, так как черви вызывают серьезные заболевания у широкого спектра растений, таких как растения, описанные в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации червь вступает в контакт с соединением согласно настоящему изобретению внутри растения. В одном из вариантов реализации червь вступает в контакт с соединением согласно настоящему изобретению вне растения. В одном из вариантов реализации червь представляет собой нематоду, которая нарушает или отрицательно влияет на целостность, рост и состояние здоровья съедобных или несъедобных культурных и/или несельскохозяйственных растений (т.е. бобовых, клубнеплодов, фруктов и/или орехоплодных растений, кустарников, низкорослых густых кустарников и деревьев, зерновых культур и вьющихся растений), таких как кукуруза, картофель, соя, томат, пшеница, ячмень, рис, свекла, табак, морковь, яблоки, цитрусовые, бананы, лиственные и хвойные деревья. В одном из вариантов реализации червь представляет собой жалящую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Ве1опо1а1тиз. В одном из вариантов реализации червь представляет собой игольчатую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Ьоп§1богаз. В одном из вариантов реализации червь представляет собой кольчатую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду СпсопетоИез. В одном из вариантов реализации червь представляет собой клубеньковую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду МеЫбодпие. В одном из вариантов реализации червь представляет собой ложную клубеньковую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду ЖссоЬиз. В одном из вариантов реализации червь представляет собой спиральную нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Нейсо1у1епсйиз. В одном из вариантов реализации червь представляет собой ранящую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Рга1у1епс1шз. В одном из вариантов реализации червь представляет собой кукурузную цистообразующую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Не!егобега. В одном из вариантов реализации червь представляет собой нематоду, вызывающую тупоконечность корней. В одном из вариантов реализации червь относится к роду ТпсИобогаз. В одном из вариантов реализации червь относится к роду РагаШсйобогаз. В одном из вариантов реализации червь представляет собой ланцетовидную нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Нор1о1а1тиз. В одном из вариантов реализации червь представляет собой нематоду, вызывающую карликовость. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Ту1епсйогйупсйиз. В одном из вариантов реализации червь представляет собой сосновую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Вигзарйе1епсйиз. В одном из вариантов реализации червь представляет собой роющую нематоду. В одном из вариантов реализации червь представляет собой банановую корневую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Каборйо1из. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Лрйе1епсйо1без.
Составы согласно настоящему изобретению получают известным способом, например, путем смешивания активных веществ с разбавителями, т.е. жидкими растворителями и/или твердыми носителями, необязательно с применением поверхностно-активных веществ, т.е. эмульгаторов и/или диспергирующих агентов и/или пенообразоателей. Составы получают на соответствующих заводах или иным образом до или во время применения.
Подходящими для применения в качестве вспомогательных веществ являются вещества, которые подходят для придания самой композиции и/или полученным из нее препаратам (например, растворам для распыления, средствам для протравливания семян) конкретных свойств, таких как определенные технические свойства и/или также конкретные биологические свойства. Типовые подходящие вспомогательные вещества представляют собой разбавители, растворители и носители.
Настоящее изобретение включает следующие пункты.
Пункт 1. Соединение формулы I.
НО
- 11 027430 где Κι представляет собой циано или карбамоил;
К2 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, С1-С3 алкокси, С1-С3 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фенокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбонил, -СН2-ЛН-С(О)-О-С(СН3)3 или -О(СН2)2-К4, где Κ4 представляет собой метокси, амино или -ЛН-С(О)-ОС(СН3)3;
К3 представляет собой циано, трифторметокси, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, трифторметилсульфинил или пентафторсульфанил;
К5 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкокси или аминометил; и
Кб представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил или трифторметил; или его соль.
Пункт 2. Соединение по п.1 или его соль формулы 1а
Пункт 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, где К2 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
Пункт 5. Соеднение по любому из пп.1-4 или его соль, представляющее собой
7У-(2-циано-1-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-б-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
- 12 027430
ЛУ(2-циано-1 -(1-гидрокси-5-(трифторметил)- 1,3-ди гидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид:
И-(2-циано-1 -(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с ][ 1,2]окса борол -6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1-(7-хлор-5-фтор-1 -гидрокси- 1,3-ди гидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид,
И-(2-циано-1 -(5,7-дихлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
И-(1-(5-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ν-( 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-1,3-диги дробензо[с] [1,2] оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметилтио)бензамид;
N-(1 -(4-хлор-1 -гидрокси-1,3-диги дробензо[с] [1,2] оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
И-(1-(7-хлор-4,5-дифтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)
-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(трифторметил)-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
М-(2-циано-1-(4,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(7-фтор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2] оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ν-( 1 -(7-хлор-4-фтор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-илокси )-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
М-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
М-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
трет-бутил-2-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-7-илокси)этилкарбамат:
М-(1-(7-(2-аминоэтокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)
-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1 -амино-3-(7-(2-аминоэтокси)-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6 -илокси)-2-метил-1 -оксопропан-2-ил )-4-(трифтормегокси)бензамид;
И-(2-циано-1-(7-циано-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)
- 13 027430 пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
И-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-фенокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-билокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид,
Ν-( 1-(4-(аминометил)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо[с][ 1.2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид,
Ν-( 1-амино-3-(4-(аминометил)-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
И-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-пропил-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид:
Т4-(2-циано-1 -(1 -гидрокси -4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ν-( 1 -(4-( аминометил)-7-хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1 -амино-3-(4-(аминометил)-7-хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1 -(7-хлор- 1-гидрокси-4-метил- 1,3-дигидробен зо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
К-(2-циано-1-(7-(фуран-2-ил)-1-гидрокси-1!3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
\-(1-(7-ацетамидсн1-гидрокси-1,3-дигидробе113о[с][12]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид.
IX- (2-циано-1-(7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6 -илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
трет-бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-7-ил)мегил карбамат;
Ν-( 1 -(7-( аминометил)- 1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид,
X- (1-амино-3-(7-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси (бензамид;
N-(1 -(7-амино-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Х-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
метил-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбоксилат,
- 14 027430
Ν-( 2-цнано-1 -(1 -гидрокси-7-(тиофен-2-ил(-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси(бензамид;
И-(2-циано-1-(7-циклопропокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси(пропан-2-ил(-4-(трифторметокси(бензамид;
М-(1-(7-хлор-1-гидрокси-5-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил(-4-(трифторметокси)бензамид;
П-(2-циано-1-(1-гидрокси-4,7-диметил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4 -(трифторметокси (бензамид;
Ν-( 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-4-метокси-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2] оксаборол-6-илокси)2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ν-( 1 -(7 -хлор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-илокси )-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси(бензамид;
N-(1 -(7 -бром-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил(-4-(трифторметокси)бензамид,
М-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-мегил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил(-4-(трифторметокси)бензамид;
14-(2-циш1о-1 -(7-этил-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил(-4-(трифторметокси(бензамид;
Ц-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
>]-(2-циано-1-( 1 -гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6илокси(пропан-2-ил)-4-(трифторметокси(бензамид;
N-(1 -((7-хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2цианопропан-2-ил)-4-((трифтормегил(сульфонил (бензамид;
Ν-( 1 -(7 -хлор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-илокси )-2цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамид;
Ν-( 1 -(7 -хлор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-илокси )-2цианопропан-2-ил)-4-ци анобензамид,
К-( 2-циа1 ю-1 -(1 -гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси( пропан-2-ил(-4-(трифторметокси(бензамид; или
К-(2-циано-1-(1-гидрокеи-7-пропил-1.3-дигидробензо|е|| 1,2|оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил(-4-(трифторметокси(бензамид.
Пункт б. Соеднение по любому из пп.1-4 или его соль, представляющее собой (8)-Ц-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил(-4-(трифторметил сульфонил (бенз амид;
(8)-Г4-(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][172]оксаборол-6-ил)окси)-2цианопропан-2-ил)-4-((трифторметил)тио (бензамид;
(5)-17-( 1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамид, (5)-Ν-( 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-цианобензамид;
(5’)-Ц-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил(-4-(трифторметокси (бензамид; или (У)-П-<2-ииано-1-(1-гидрокеи-7-(трифторметоксн)-1.3-дигидро0ензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил(-4-(трифторметокси)бензамид.
Пункт 7. (8)-Х-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-б-илокси)-2-цианопропан- 15 027430
2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 8. (§)-П-(1-(7-Бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 9. (8)-Ы-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 10. (8)-Ы-(2-Циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 11. (8)-Ы-(2-Циано-1 -(1 -гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 12. (8)-Ы-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 13. (δ)-Ν-(1 -(7-Хлор-1-гидрокси-4-метил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 14. ^(2-Циано-1-(7-циклопропил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 15. N-[1 -Циано-2-(7-этокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-1 метилэтил]-4-трифторметоксибензамид или его соль.
Пункт 16. ^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 17. ^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 18. ^(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 19. ^(1-(7-Бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 20. ^(2-Циано-1-(7-этил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 21. ^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 22. ^(2-Циано-1 -(1 -гидрокси-7-изопропил-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 23. N-(1 -(7-Хлор-1 -гидрокси-4-метил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 24. Соединение по любому из пп. 1-23 или его соль, при этом указанная соль представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
Пункт 25. Состав, содержащий соединение или его соль по любому из пп.1-24 и по меньшей мере один приемлемый носитель.
Пункт 26. Состав по п.25, при этом указанный состав также содержит по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент.
Пункт 27. Состав по п.25 или 26, при этом указанный состав представляет собой фармацевтический состав для человека.
Пункт 28. Состав по п.25 или 26, при этом указанный состав представляет собой фармацевтический состав ветеринарного назначения.
Пункт 29. Способ контроля заражения эндопаразитом внутри или на поверхности тела животного, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из пп. 1-24 указанному животному.
Пункт 30. Способ по п.29, согласно которому указанному животному вводят по меньшей мере еще один активный ингредиент.
Пункт 31. Способ по п.29 или 30, где указанное животное представляет собой человека.
Пункт 32. Способ по п.29 или 30, где указанное животное представляет собой животноекомпаньона.
Пункт 33. Способ по п.32, где указанное животное-компаньон представляет собой собаку, кошку или лошадь.
Пункт 34. Способ по п.29 или 30, где указанное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.
Пункт 35. Способ по п.34, где указанное сельскохозяйственное животное представляет собой корову или овцу.
Пункт 36. Способ по любому из пп.29-35, где указанный эндопаразит представляет собой гельминта.
Пункт 37. Способ предотвращения или лечения заболеваний, передаваемых через эндопаразитов, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из пп.1-24 животному, нуждающемуся в этом.
- 16 027430
Пункт 38. Способ по п.37, согласно которому указанному животному вводят по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент.
Пункт 39. Способ по п.37 или 38, где указанное животное представляет собой человека.
Пункт 40. Способ по п.37 или 38, где указанное животное представляет собой животноекомпаньона.
Пункт 41. Способ по п.40, где указанное животное-компаньон представляет собой собаку, кошку или лошадь.
Пункт 42. Способ по п.37 или 38, где указанное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.
Пункт 43. Способ по п.42, где указанное сельскохозяйственное животное представляет собой корову или овцу.
Пункт 44. Способ по любому из пп.37-43, где указанный эндопаразит представляет собой гельминта.
Пункт 45. Способ контроля вредителей-эндопаразитов, согласно которому соединение или его соль по любому из пп.1-24 воздействует на вредителей или места их обитания или и на то, и на другое.
Пункт 4б. Способ по п.45, где указанное соединение или его соль наносят на растение или животное.
Пункт 47. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-24 для контроля эндопаразитов. Пункт 48. Соединение или его соль по любому из пп.1-24 для применения в терапии.
Пункт 49. Соединение или его соль по любому из пп.1-24 для применения для контроля заражения эндопаразитом.
Пункт 50. Соединение формулы XXI
где С* представляет собой атом углерода, который является стереоцентром, имеющим (К)-или (8)конфигурацию;
К2 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, С1-С3 алкокси, С1-С3 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фенокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбонил, -СН2-КН-С(О)-О-С(СН3)3 или -О(СН2)2-К4, где К4 представляет собой метокси, амино или -ΝΗΑ(Ο)-ΟС(СН3)3;
К5 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкокси или аминометил; и
Кб представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил или трифторметил; или его соль.
Пункт 51. Соединение формулы XXII
где К2 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, С1-С3 алкокси, С1-С3 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фенокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбонил, -СΗ2-NΗ-С(Ο)-Ο-С(СΗ3)3 или -О(СН2)2-К4, где К4 представляет собой метокси, амино или -NΗС(О)-О-С(СН3)3;
К5 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкокси или аминометил; и
Кб представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил или трифторметил; или его соль.
Пункт 52. Соединение или его соль по п.50 или 51, где К2 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
Пункт 53. Соединение или его соль по любому из пп.50-52, где каждый из К5 и Кб представляет собой водород.
Пункт 54. Соединение по п.53 или его соль, представляющее собой
2-амино-3 -(7-бром-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-б-илокси)-2-метилпропаннитрил;
2-амино-3 -(7-хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-б-илокси)-2-метилпропаннитрил;
2-амино-3 -(7-метил-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-б-илокси)-2-метилпропаннит- 17 027430 рил;
2-амино-3 -(7 -этил-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил; 2-амино-3 -(7-пропил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил;
2-амино -3 -(7-изопропил-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил;
2-амино-3-(7-циклопропил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил;
2-амино-3 -(7-фенил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил;
2-амино-3 -(7 -трифторметокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил;
2-амино-3 -(7 -метокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил;
2-амино-3 -(7 -этокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил; или
2-амино-3 -(7-пропокси-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2метилпропаннитрил.
Пункт 55. Соединение или его соль по п.53, представляющее собой 1 -((7-бром-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2 -он;
-((7-хлор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2 -он;
-((7-метил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
-((7-этил-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
-((7-пропил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2 -он;
-((7-изопропил-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2 -он;
-((7-циклопропил-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
-((7-фенил-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
-((7-трифторметокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
-((7-метокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
-((7-этокси-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он или 1 -((7-пропокси-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он.
Были использованы следующие сокращения: АсОН означает уксусную кислоту; водн. означает водный; Аг означает аргон; ВпВг означает бензилбромид; Вое означает трет-бутоксикарбонил; Вос2О означает ди-трет-бутилдикарбонат; С§2СО3 означает карбонат цезия; ДХМ означает дихлорметан или метиленхлорид; Д1П означает дигидропиран; ΌΓΕΑ или ΌΓΡΕΑ означает Ν,Ν-диизопропилэтиламин; ДМАП означает 4-(диметиламино)пиридин; ДМФ означает Ν,Ν-диметилформамид; ДМСО означает диметилсульфоксид; ЕЮАс означает этилацетат; ЕА означает этиламин; ЕЮН означает этанол; Εΐ2Ο означает диэтиловый эфир; экв. означает эквивалент; ч означает часы; НАТи означает О-(7-азабензотриазол1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат; НС1 означает соляную кислоту; ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; КОАс или АсОК означает ацетат калия; К2СО3 означает карбонат калия; ЫА1Н4 или ЬАН означает алюмогидрид лития; БЭА означает диизопропиламид лития; ΜеСN или ΑСN означает метилцианид или цианометан или этаннитрил или ацетонитрил, которые являются названиями одного и того же соединения; МеОН означает метанол; МТБЭ означает метилтрет-бутиловый эфир; М§8О4 означает сульфат магния; мин означает минуты; ΝΜΡ означает ^метил-2пирролидон; №ЮН означает гидроксид натрия; №-ь8О4 означает сульфат натрия; Νβδ означает Νбромсукцинимид; КН4С1 означает хлорид аммония; ΝΣ8 означает Ν-йодсукцинимид; Ν2 означает азот; нВиЫ означает н-бутиллитий; О/Ν означает в течение ночи; РбС12(бррБ)2 означает [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладий (II); Ρά/С означает катализатор, известный как палладий на угле; РОС13 означает оксихлорид фосфора; КТ или кт или к.т. означает комнатную температуру; насыщ. означает насыщенный; СКЖХ означает сверхкритическую жидкостную хроматографию; ТЕА или Εΐ3Ν означает триэтиламин; ТФУ означает трифторуксусную кислоту; Т£2О означает трифторметансульфоновый ангидрид и Т1Ф означает тетрагидрофуран.
Пример 1. (8)-Н-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид о
К раствору 2-бром-4-фторбензальдегида (250 г, 1,23 моль) в метаноле (МеОН) (1000 мл) добавляли порциями №ВН4 (93 г, 2,46 моль) при 0°С и полученный раствор медленно нагревали до кт с перемешиванием в течение ночи. МеОН выпаривали и остаток растворяли в ΕЮΑс, промывали водой, сушили над М§8О4 с получением целевого спирта (240 г, 1,17 моль, выход 95%) в виде белого твердого вещества. 1Н
- 18 027430
ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,49 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 4,73 (5, 2Н), 2,14 (5, 1Н) м.д.
Смесь (2-бром-4-фторфенил)метанола (250 г, 1,22 моль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (205 г, 2,44 моль) растворяли в ДХМ (2000 мл). К этому раствору добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (15 г, 0,0б моль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при кт и затем обрабатывали насыщенным раствором ЫаНСОз. После экстракции ЕЮАс органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта данной стадии (281 г, выход 80%) в виде бесцветного масла.
К раствору бензилового спирта (73 г, 0,б75 моль) в ДМФ (300 мл) добавляли порциями №Н (36 г, 0,9 моль) при кт и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли при кт 2((2-бром-4-фторбензил)окси)тетрагидро-2Н-пиран (130 г, 0,45 моль) в ДМФ (500 мл) и перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь нагревали при б0-80°С в течение 30 мин, затем обрабатывали холодной водой. Смесь экстрагировали МТБЭ, промывали водой, сушили над Мд8О4 и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром с получением продукта данной стадии (140 г, 83%) в виде бесцветного масла.
К раствору 2-((4-(бензилокси)-2-бромбензил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (117 г, 0,31 моль) в сухом ТГФ (2000 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли по каплям 2,5М н-ВиЫ (160 мл, 0,357 моль). Смесь перемешивали в течение 60 мин при -78°С и затем добавляли по каплям В(!РгО)3 (76 г, 0,403 моль) при -78°С. Смесь оставляли постепенно нагреваться до кт и перемешивали в течение ночи при кт. После добавления к раствору 6Ν НС1 с доведением рН до 3 смесь перемешивали в течение 2 ч, выпаривали, экстрагировали ЕЮАс и сушили над №ь8О4. Остаток после выпаривания на ротационном испарителе очищали путем перекристаллизации с получением целевого соединения.
К раствору б-(бензилокси)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (50 г, 208 ммоль) в ЕЮАс (800 мл) добавляли в атмосфере азота Рй(ОН)2 (5 г). Реакционную смесь вакуумировали и обратно заполняли водородом три раза и затем гидрировали при 60°С и давлении 50 фунтов/кв. дюйм в течение ночи. После фильтрования и выпаривания на ротационном испарителе остаток очищали путем перекристаллизации с получением целевого соединения.
К бензо[с][1,2]оксаборол-1,б(3Н)-диолу (2,5 г, 16,7 ммоль) в ДХМ (100 мл) и ДМФ (10 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид ЩС8) (2,4 г, 18,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2,1 г; выход 84%).
К суспензии 7-хлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,б(3Н)-диола (10 г, 54,3 ммоль), К2СО3 (19 г, 136 ммоль) в ацетоне (200 мл) добавляли 1-хлорпропан-2-он (15 г, 143 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до кт, распределяли между ЕЮАс и Н2О, экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №г8О.-|. концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который перекристаллизовывали с получением целевого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (9,4 г, выход 72%).
К перемешиваемому раствору 1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-б-ил)окси) пропан-2-она (10 г, 41,7 ммоль), ΝΠ4Ο (4,4 г, 83,4 ммоль) и аммиака в метаноле (100 мл) добавляли NаСN (3,1 г, 62,5 ммоль), и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и Н2О, экстрагировали ЕЮАс (200 мл х 3), промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде бледножелтого твердого вещества (5,3 г, выход 48%).
Смесь 2-амино-3-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (4,0 г, 15 ммоль), 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (3,4 г, 16 ммоль), НАТи (6,8 г, 18 ммоль) и Э1РЕЛ (5,8 г, 45 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали в течение ночи при кт. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и Н2О, экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 3), промывали солевым раствором (100 мл х 2), сушили с помощью №28О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта ^(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 1а) в виде белого твердого вещества (4,1 г, выход 60%). 'Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): δ 9,15 (5, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 7,99 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,51 (ά,1= 8,0 Гц, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 4,93 (5, 2Н), 4,59 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,39 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,87 (5, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 98,5% при 220 нм и 97,1% при 254 нм. МС: т/ζ = 455 (М+1).
Хиральный энантиомер, (8)-Ν-(1-(7-хлор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид, получали из его рацемической смеси ^(1-(7-хлор-1гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (4,8 г) с применением хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ, колонка: СЫга1рак АП-Н, 250x30 мм в.д.; 35% метанол/СО2; скорость потока: 62 г/мин; количество вводимой пробы: 50 мг/проба). Удаляли растворитель фракций хроматографического пика 1, соответствующего целевому хиральному соединению, и затем подвергали сублимационной сушке с получением целевого энантиомера (1,92 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСОА 400 МГц): δ 9,17 (5,
- 19 027430
1Н), 9,10 (5, 1Н), 7,99 (4, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (4, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,34 (5, 2Н), 4,93 (5, 2Н), 4,58 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,39 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,87 (5, 3Н) м.д. МС: т/ζ = 455 (М+1). Чистота по ВЭЖХ: 97,37% при 220 нм и 97,85% при 254 нм. Хиральная чистота по ВЭЖХ: 99,9%. Удельное вращение: [α] = +10,6° в СН2С12 при 20°С.
Пример 2. (§)-Х-(1-(7-Бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид о
Смесь бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (1,9 г, 12,6 ммоль) и ΝΒδ (2,2 г, 12,6 ммоль) в ДХМ (100 мл) и ДМФ (20 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Полученную смесь концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали водой и солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и концентрировали досуха. Остаток растирали со смесью ЕЮАс/ ДХМ/петролейный эфир (20 мл х 2,1/1/10) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2,0 г, выход 69,0%).
К перемешиваемому раствору 7-бромбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (2,4 г, 10,5 ммоль) в ДМФ (30 мл) медленно добавляли №-)Н (840 мг, 21 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем медленно добавляли бромацетон (2,9 г, 21 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при кт в течение 4 ч. Смесь выливали в воду, подкисляли 1Ν раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Отделенную органическую фазу сушили, концентрировали и остаток очищали путем перекристаллизации из смеси ЕЮАс/петролейный эфир (1/3) с получением целевого продукта (2 г, выход 67%).
Смесь 1-(7-бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (4,2 г, 14,7 ммоль), ΝΉ4Ο (1,97 г, 36,8 ммоль) и NаСN (1,44 г, 29,4 ммоль) в ЕЮН/NНз · Н2О (80 мл/80 мл) перемешивали при кт в течение 4 ч. Реакционный раствор осторожно нейтрализовали концентрированной НС1. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали путем перекристаллизации из смеси ЕЮАс/ПЭ (1/3) с получением целевого продукта (3,5 г, выход 78%).
К смеси 2-амино-3-(7-бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (2,5 г, 8,0 ммоль) и Э1РЕЛ (2,1 г, 16 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) добавляли по каплям при 0°С раствор 4-трифторметоксибензоилхлорида в ТГФ (1,8 г, 8,0 ммоль, в 20 мл ТГФ), который был свежеприготовленным из соответствующей карбоновой кислоты и §ОС12. После добавления полученную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч перед добавлением разбавленного раствора НС1. Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 30:1) и обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением ^(1-(7-бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1.2] оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси) бензамида (обозначенного как пример 2а) (2,0 г, выход 50%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 9,08 (5, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 7,98 (4, 2Н, 1= 12 Гц), 7,49 (4, 2Н, 1= 8,0 Гц), 7,35 (4, 1Н, 1= 8,0 Гц), 7,27 (4, 1Н, 1= 8,0 Гц), 4,92 (5, 2Н), 4,58 (4, 1Н, 1= 9,2 Гц), 4,38 (4, 1Н, 1= 9,2 Гц), 1,88 (5, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 96,8% при 220 нм и 95,3% при 254 нм. МС: т/ζ = 497 и 499 [М-1]-.
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера (8)-^(1-(7-бром-1-гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [1.2] оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида. 1Н ЯМР: (ДМСО-46, 400 МГц): δ 9,10 (5, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 8,00 (4, 2Н, 1= 8,6 Гц), 7,51 (4, 2Н, 1= 8,6 Гц), 7,34 (4, 1Н, 1= 8,0 Гц), 7,27 (4, 1Н, 1= 8,0 Гц), 4,92 (5, 2Н), 4,58 (4, 1Н, 1= 9,2 Гц), 4,38 (4, 1Н, 1= 9,2 Гц), 1,88 (5, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 98,0% при 220 нм и 97,5% при 254 нм. МС: т/ζ = 499 и 501 [М+1]+. Хиральная чистота по ВЭЖХ: 100%.
Пример 3. (§)-^(2-Циано-1-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид о
Оксихлорид фосфора (8,3 мл, 89 ммоль) добавляли по каплям к ДМФ (25 мл) с перемешиванием при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере Ν2. Затем смесь переносили через канюлю в раствор 2метилрезорцина (5 г, 40,3 ммоль) в ДМФ (25 мл) с перемешиванием при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем медленно нагревали до кт. Смесь охлаждали до 0°С и гасили 2Ν №ЮН до рН 6. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х 150 мл), и органические слои сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали ДХМ (2х20 мл) с получением целевого продукта (3,7 г, выход 60%) в виде желтого твердого
- 20 027430 вещества.
Смесь 2,4-дигидрокси-3-метилбензальдегида (5,0 г, 19,7 ммоль), ЫаНСО3 (1,89 г, 22,46 ммоль) и ΚΙ (654 мг, 3,94 ммоль) в МеСЫ (50 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли ВпВг (2,8 мл, 23,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь охлаждали до кт и растворитель выпаривали. Остаток гасили 10% водным раствором НС1 до рН 6 и экстрагировали ЭА (150 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением целевого продукта (2,7 г, выход 57%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-3-метилбензальдегида (1,2 г, 4,96 ммоль) и Εΐ3Ν (2,1 мл, 14,9 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавляли по каплям (ТГ)2О (1,6 мл, 9,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Ν;·ι2δΟ4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением целевого продукта (1,25 г, выход 67%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 3-(бензилокси)-6-формил-2-метилфенилтрифторметансульфоната (1,8 г, 4,8 ммоль), Рш2В2 (3,7 г, 14,4 ммоль) и КОАс (941 мг, 9,6 ммоль) в 1,4-диоксане (180 мл) добавляли РйС12(йррГ)2 (351 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением целевого продукта (900 мг, выход 53%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (588 мг, 1,67 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ЫаВН4 (63 мг, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, затем медленно добавляли 3Ν НС1 до рН 1. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (5:1) с получением целевого продукта (350 мг, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-7-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (350 мг, 1,38 ммоль) в МеОН (15 мл) гидрировали с применением 10% Рй/С (88 мг, 0,083 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (2:1) с получением целевого продукта (200 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 7-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, 0,61 ммоль) и К2СО3 (252 мг, 1,83 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (125 мг, 0,91 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (3:1) с получением целевого продукта (100 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (100 мг, 0,45 ммоль), ЫН4С1 (36 мг, 0,675 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 3 мл) в МеОН (3 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением ЫаСЫ (46 мг, 0,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали ТГФ, и ТГФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (140 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (94 мг, 0,45 ммоль), НАТИ (346 мг, 0,91 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (175 мг, 1,36 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. Затем добавляли 2амино-3 -(1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил (140 мг, неочищенный, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением Ы-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 3а) (69 мг, выход 35% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ 9,07 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,00 (й, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,52 (й, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,17 (й, 1= 8,0 Гц, 1Н),
7,10 (й, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,89 (5, 2Н), 4,48 (й, 1= 9,5 Гц, 1Н), 4,26 (й, 1= 9,0 Гц, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 1,85 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,56% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 435,0 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера (8)-Ы-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан -2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,08 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,00 (й, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,52 (й, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,17 (й, 1= 8,0 Гц, 1Н),
7,10 (й, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,90 (5, 2Н), 4,48 (й, 1= 9,5 Гц, 1Н), 4,26 (й, 1= 9,0 Гц, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 1,85 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 100%; МС:
- 21 027430 т/ζ = 435,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 4. (8)-Ы-(2-Циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
А. Получение 1 -(7-этил-1-гидрокси-1.3 -дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она.
1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-он может быть получен с применением одной из следующих методик 1,2а и 2Ь.
Методика 1. К раствору 1-(2,6-дигидроксифенил)этанона (10 г, 65,79 ммоль) в 200 мл СР3СООН добавляли по каплям Е13§!Н (21 мл, 131,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и растворитель выпаривали. Добавляли воду и экстрагировали ЭА (200 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над Ма28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (4:1) с получением целевого продукта (7,0 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества.
Оксихлорид фосфора (11 мл, 118,3 ммоль) добавляли по каплям к ДМФ (150 мл) с перемешиванием при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере Ν2. Затем смесь переносили через канюлю в раствор 2этилбензол-1,3-диола (7,0 г, 50,7 ммоль) в ДМФ (100 мл) с перемешиванием при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, медленно нагревая до кт. Смесь охлаждали до 0°С и гасили 2Ν №ЮН до рН 6. Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл х 3), и органические слои сушили над №ь5О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали ДХМ (20 мл х 2) с получением целевого продукта (5,0 г, выход 63%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 3-этил-2,4-дигидроксибензальдегида (5,0 г, 30 ммоль), №-1НСО3 (3,3 г, 39 ммоль) и ΚΙ (996 мг, 6 ммоль) в ΜеСN (80 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли ВпВг (4,3 мл, 36,14 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт и растворитель выпаривали. Остаток гасили 10% водным раствором НС1 до рН 6 и экстрагировали ЭА (150 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над №-ь5О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением 4 целевого продукта (5,0 г, выход 65%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-3-этил-2-гидроксибензальдегида (5,0 г, 19,53 ммоль) и Εΐ3Ν (5,6 мл, 39,06 ммоль) в ДХМ (120 мл) при 0°С добавляли по каплям (ТГ)2О (4,9 мл, 29,3 ммоль) в ДХМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над №-ь5О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением целевого продукта (2,1 г чистого продукта и 1 г неочищенного) в виде желтого твердого вещества.
К смеси 3-(бензилокси)-2-этил-6-формилфенилтрифторметансульфоната (500 мг, 1,29 ммоль), Ρίη2Β2 (982 мг, 3,89 ммоль) и КОАс (379 мг, 3,87 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли РбС12(брр1)2 (94 мг, 0,129 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением целевого продукта (216 мг, выход 46%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-3-этил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) бензальдегида (300 мг, 0,82 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли №1ВН4 (31 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем медленно добавляли 3Ν НС1 до рН 1. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (5:1) с получением целевого продукта (176 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-7-этилбензо[с][1,2]оксаборол-1-(3Н)-ола (176 мг, 0,657 ммоль) в МеОН (30 мл) гидрировали с применением 10% Ρά/С (42 мг, 0,039 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (2:1) с получением целевого продукта (100 мг, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 7-этилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, 0,56 ммоль) и К2СО3 (232 мг, 1,68 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли бромацетон (153 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, и фильтрат
- 22 027430 выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (178 мг) в виде белого твердого вещества (1 -(7 -этил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-б-илокси)пропан-2-она).
Методика 2. 2-Бром-4-фторбензальдегид (400 г, 2,0 моль) растворяли в МеОН (4 л). К этому раствору добавляли порциями №-1ВН4 (149 г, 2,0 экв.). Затем полученную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. После выпаривания остаток выливали в ледяную воду (2 л) и нейтрализовали бМ НС1 до рН 4~5. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x900 мл), и объединенный органический слой промывали 5% NаΗСΟз и водой, сушили над №28О4 и концентрировали с получением белого твердого вещества (354 г, выход 90%).
К раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (3б2 г, 1,77 моль), в ДХМ (1,7 л) добавляли ДГП (223 г, 1,5 экв.) и РРТ8 (22 г, 0,05 экв.). Полученный раствор перемешивали при кт ночи и затем гасили водой (2 л). Отделенный органический слой сушили над №-128О4 и выпаривали в вакууме с получением красно-коричневого масла (504 г, выход 90%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
и-ВиЫ (440 мл, 2,5М, 1,1 моль) добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (112 г, 1,10 моль) в ТГФ (750 мл) при -30—40°С. После добавления полученную смесь перемешивали в течение еще 2 ч с получением раствора ЕЭЛ. К раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (211 г, 0,73 моль), и Е1ОТ£ (2б0 г, 1,4б моль) в ТГФ (750 мл) добавляли по каплям полученный в соответствии с вышеприведенным описанием раствор ЕЭЛ в ТГФ при -30—40°С. После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Полученный раствор гасили водой (2 л) и экстрагировали этилацетатом (3x800 мл). рН объединенного органического слоя доводили до 2~3 с помощью 1М НС1, и слой промывали 5% NаΗСΟз и водой. Органическую фазу сушили над над №-ь8О4 и концентрировали с получением желтого масла (218 г, выход 82% по данным 1Н ЯМР.
Методика 2а. К раствору ВпОН (10б г, 0,98 моль) в ДМФ (900 мл) добавляли порциями б0% NаΗ (52 г, 1,31 моль) при 0°С. После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли раствор соединения, полученного в соответствии с Методикой 2 (207 г, 0,б5 моль), в ДМФ (200 мл) и смесь перемешивали при 80~90°С в течение 4 ч. Полученный раствор гасили водой (2 л) и доводили его рН до 3~4 с помощью бМ НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x800 мл), и отделенный органический слой промывали 5% NаΗСΟз и водой. Органическую фазу сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением черно-коричневого масла (220 г, выход 75% по данным 1Н ЯМР), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (109 г, 0,27 моль), в ТГФ (950 мл) добавляли по каплям н-Вии (141 мл, 2,5М) при -б5—70°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем медленно добавляли по каплям В(ОМе)3 (110 г, 0,41 моль) при температуре ниже -б5°С. После добавления полученную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. К полученному раствору добавляли бМ НС1 (400 мл), перемешивали в течение еще б ч, экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и органический слой промывали 5% NаΗСΟз и водой. Органическую фазу сушили над №т8О4 и выпаривали в вакууме с получением остатка, который перекристаллизовывали с получением белого твердого вещества (32 г, выход 44%).
К раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (59 г, 0,22 моль), в ТГФ (1,8 л) добавляли 10% Рб/С (11,9 г). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при давлении 1 атм и 40°С в течение 12 ч, затем фильтровали и фильтрат сгущали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (38 г, выход 98%).
К перемешиваемому раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (20,3 г, 114 ммоль), К2СО3 (63,2 г, 45б ммоль) и №б (5,2 г, 34 ммоль) в ацетоне (400 мл) медленно добавляли 1хлор-2-пропанон (21,2 г, 228 ммоль) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали, затем добавляли воду (1 л) и подкисляли разбавленным раствором НС1 до рН 3~4. Смесь экстрагировали ЕЮЛс (3x300 мл). Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который перекристаллизовывали из МТБЭ при -30°С с получением белого твердого вещества (12,3 г, выход 4б%) (1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробеизо[с][1,2]оксаборолб-илокси)пропаи-2-оиа).
Методика 2Ь. К перемешиваемому раствору (2-метил-1,3-диоксолаи-2-ил)метаиола (81,9 г, 2 экв.) в ДМФ (345 мл) медленно добавляли трет-ВиОК (117 г, 3 экв.) в водно-ледяной бане. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли соединение, полученное в соответствии с методикой 2 (110 г, 1 экв.), и смесь перемешивали при 95~100°С в течение 3 ч. Твердые вещества отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали МТБЭ. Объединенный фильтрат выливали в ледяную воду (1 л) и подкисляли разбавленным раствором НС1 до рН 4~5. Смесь экстрагировали ЕЮЛс (3x600 мл). Органический слой промывали 5% NаΗСΟз и водой. Органическую фазу сушили над №-ь8О4 и выпаривали в вакууме с получением черно-коричневого масла, которое очищали посредством флэш-хроматографии (ЕЮЛс:ПЭ = от 100:1 до 30:1) с получением желтого масла (8б г, выход 60%).
К раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (8,9 г, 24 ммоль), в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям н-Вии (12 мл, 2,5М) при -65—70°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем
- 23 027430 добавляли по каплям В(ОМе)3 (5 г, 48 ммоль) при температуре ниже -65°С. После добавления полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. К полученному раствору добавляли 8М НС1 (70 мл), перемешивали в течение еще 6 ч, экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и органический слой промывали 5% NаНСΟ3 и водой. Органическую фазу сушили над Ν;·ι2δϋ4 и выпаривали в вакууме с получением остатка, который перекристаллизовывали из ЕЮАс при -30°С с получением белого твердого вещества (2,7 г, выход 53%) (1-(7-этил-1-гидрокси-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-она).
В. Получение (8)^-(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида.
Смесь 1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (178 мг, 0,56 ммоль), полученную в соответствии с Методикой 1, Методикой 2а или Методикой 2а, ΝΉ4Ο (60 мг, 1,12 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 2 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (70 мг, 1,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали ТГФ, и ТГФ выпаривали на ротационном испарителе с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (160 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (115 мг, 0,56 ммоль), НАТи (426 мг, 1,12 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (145 мг, 1,12 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2амино-3 -(7-этил-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6 -илокси)-2-метилпропаннитрила (160 мг, неочищенного, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-ил окси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 4а) (40 мг, выход 16% на три стадии) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 9,09 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,02 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,18 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,90 (5, 2Н), 4,49 (ά, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 4,25 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 2,84 (ц, 1= 7,6 Гц, 2Н), 1,85 (5, 3Н), 1,10 (ΐ, 1= 7,6 Гц, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 449,1 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера (8)-^(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,): δ 9,09 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,01 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,18 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н),
7,10 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,90 (5, 2Н), 4,49 (ά,1= 8,8 Гц, 1Н), 4,25 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 2,84 (ц, 1= 7,6 Гц, 2Н), 1,85 (5, 3Н), 1,10 (ΐ, 1= 7,6 Гц, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 99,3%; МС: т/ζ = 449 (М+1, ИЭР+).
Пример 5. (§)-^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (44,0 г, 0,29 моль) и Εΐ3Ν (38,0 г, 52,6 мл, 0,38 моль) в ДХМ (500 мл) добавляли СН3СОС1 (29,6 г, 27 мл, 0,38 моль) при 0°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и фильтровали. Осадок на фильтре промывали СН2С12. Объединенный фильтрат промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над №-ь8О.-|. Удаление растворителя приводило к получению целевого продукта (56,5 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
К дымящей НNО3 (600 мл) добавляли порциями 4-формил-2-метоксифенилацетат (10,0 г, 51,2 ммоль) при -10°С, и смесь перемешивали в течение 45 мин. Кислый раствор медленно выливали в ледяную воду (1 л), и осажденный продукт собирали путем фильтрования. Осадок промывали несколько раз ледяной водой (250 мл) и сушили. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из ЭА/ПЭ (3:7) с получением целевого продукта (8,00 г, выход 75%) в виде желтых игл.
Раствор Ге(ОН)2 готовили путем добавления порциями конц. раствора NН4ОН (550 мл) к интенсивно перемешиваемому раствору Ге8О4-7Н2О (540 г) в воде (1,0 л) и затем добавляли порциями 4-формил2-метокси-3-нитрофенилацетат (50,0 г, 0,21 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин. После добавления теплой воды (600 мл) смесь фильтровали. Остаток промывали теплой водой (1 л), и объединенные фильтраты подкисляли Н2§О4 (3Ν) и экстрагировали эфиром (3x400 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали с получением целевого продукта (26,9 г, выход 81%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-амино-4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (10,0 г, 0,06 моль) в НВ2 (30 мл, 48%) добавляли воду (50 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям в течение 30 мин холодный раствор нитрита натрия (4,35 г, 0,06 моль) в воде (50 мл), и смесь дополнительно перемешивали в течение 45 мин. Добавляли свежеприготовленный порошок СиВг (3,44 г) и суспензию нагрева- 24 027430 ли при 70°С в течение 1 ч, после чего твердый продукт выпадал в осадок. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и выпаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением целевого продукта (9,50 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-бром-4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (5 г, 0,02 моль) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли бензилбромид (7,4 г, 0,04 моль), карбонат калия (15,2 г, 0,11 моль) и йодид натрия (1,32 г, 8,7 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали и фильтровали. Удаляли ДМФ и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 3% раствором этилацетата в петролейном эфире с получением целевого продукта (5,00 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 4-бензило кси-2-бром-3-метоксибензальдегида (2 г, 6,25 ммоль), КО Ас (2,63 г, 26,9 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,17 г, 12,5 ммоль) и РаС12(арр1)2 (0,53 г, 0,63 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 70°С в атмосфере Ν2 в течение выходных. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с получением целевого продукта (0,80 г, выход 35%).
К перемешиваемому раствору 4-бензилокси-3-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан2-ил)бензальдегида (1,40 г, 3,80 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (433 мг, 11,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 10 мин, затем перемешивали при кт в течение 2 ч, после чего ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. К полученной смеси добавляли 2Ν НС1 (20 мл) с последующим перемешиванием при кт в течение 30 мин. Удаление растворителя приводило к выделению твердого вещества, которое промывали водой и петролейным эфиром с получением целевого продукта (800 мг, выход 78%).
К раствору 6-(бензилокси)-7-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(ЗН)-ола (1,60 г, 5,92 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Рс1/С (160 мг, 10%) в атмосфере Ν2. Смесь гидрировали при кт в течение ночи. ЖХМСанализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (700 мг, выход 70%).
Смесь 7-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(ЗН)-диола(150 мг, 0,18 ммоль), 1-бром-пропан-2-она (300 мг, 2,13 ммоль) и К2СО3 (300 мг, 2,13 ммоль) в ацетоне перемешивали при кт в течение выходных. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через невысокий слой силикагеля. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (78,6 мг, выход 40%).
Через раствор 1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (200 мг, 0,85 ммоль) в МеОН (10 мл) при -30°С барботировали ΝΗ3 в течение 20 мин. Затем добавляли ΚΟΝ (110 мг, 1,69 ммоль), ΝΗ,Ο (149 мг, 2,80 ммоль) и ΝΗ3 · Н2О (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при кт. Стандартная обработка, проведенная в соответствии с описанным ранее способом, приводила к получению целевого продукта (170 мг, выход 76%).
Смесь 2-Амино-З -(1 -гидрокси-7-метокси-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила(125 мг, 0,48 ммоль), 4-трифторметоксибензойной кислоты (128 мг, 0,62 ммоль), НАТи (235 мг, 0,62 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (185 мг, 1,44 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Стандартная обработка, проведенная в соответствии с описанным ранее способом, приводила к получению остатка, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ]\Г-(2-циано-1-(1-гидрокси7 -метокси-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 5а) (120 мг, выход 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 9,09 (з, 1Н), 8,98 (з, 1Н), 7,98 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,50 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,22 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,90 (з, 2Н), 4,46 (ά, 1= 9,6 Гц, 1Н), 4,26 (ά, 1= 10,0 Гц, 1Н), 3,94 (з, ЗН), 1,84 (з, ЗН) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 100% при 220 нм и при 254 нм. МС: ш/ζ = 451,0 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера (§)-1\Г-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,09 (з, 1Н), 8,98 (з, 1Н), 7,98 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,50 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,22 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,90 (з, 2Н), 4,46 (Д, 1= 9,6 Гц, 1Н), 4,26 (ф 1= 10,0 Гц, 1Н), 3,95 (з, ЗН), 1,84 (з, ЗН) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 99,5% при 220 нм и 98,8% при 254 нм. Хиральная чистота по ВЭЖХ: 99,3%; МС: т/ζ = 451,1 (М+1,ИЭР+).
Пример 6. (§)-]\Г-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид но
о.
К раствору 1-(2,6-дигидроксифенил)этанона (50,0 г, 329,0 ммоль) и карбоната калия (136,2 г, 986,8 ммоль) в ДМФ (200 мл) медленно добавляли СН31 (48,6 мл, 822,5 ммоль) при кт. Смесь перемешивали в
-25 027430 течение 16 ч при кт, выливали в ледяную воду (1000 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (50 г, выход 84%).
К раствору 1-(2,6-диметоксифенил)этанона (50,0 г, 277,8 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли по каплям МеМдВг (370,4 мл, 1111,2 ммоль, 3,0 М) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Смесь гасили водным раствором ЫН4С1 при 0°С и экстрагировали ЭА (200x3 мл). Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 20:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (40,8 г, выход 75%) в виде желтого масла.
К раствору 2-(2,6-диметоксифенил)пропан-2-ола (40,8 г, 208,2 ммоль) в ДХМ (300 мл) медленно добавляли ТФУ (46 мл, 624,6 ммоль) и Ε!38ίΗ (95 мл, 624,6 ммоль) при -30°С. Затем смесь перемешивали в течение 6 ч при кт. Добавляли ЭА (500 мл), и раствор промывали водой (200 мл х 3), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 30:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (28 г, выход 75%) в виде светло-желтого масла.
К раствору 2-изопропил-1,3-диметоксибензола (28,0 г, 155,6 ммоль) в ДХМ (200 мл) медленно добавляли ВВг3 (130 мл, 389,0 ммоль, 3,0М) при -30°С. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Полученный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 10:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (19 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
К ДМФ (20 мл) медленно добавляли РОС13 (34 мл, 375,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С и затем медленно добавляли раствор 2-изопропилбензол-1,3-диола (19 г, 125 ммоль) в ДМФ (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Полученный раствор выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 1 ч. Раствор оставляли на ночь для образования осадка. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением целевого продукта (13,5 г, выход 65,0%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 2,4-дигидрокси-3-изопропилбензальдегида (13,5 г, 75,0 ммоль), ЫаНСО3 (18,9 г, 225,0 ммоль) и ΚΙ (2,49 г, 15,0 ммоль) в МеСЫ (200 мл) медленно нагревали до 60°С. Добавляли бензилбромид (10,1 мл, 82,5 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и растворитель концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 10:1 в качестве элюента с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (13,8 г, выход 68,0%).
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-3-изопропилбензальдегида (13,8 г, 51,1 ммоль) и пиридина (21,0 мл, 255,6 ммоль) в ДХМ (100 мл) медленно добавляли ТГ2О (24,2 мл, 127,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЭА (150 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 20:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (11,3 г, выход 55,0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Смесь 3-(бензилокси)-6-формил-2-изопропилфенилтрифторметансульфоната (11,3 г, 28,1 ммоль), КОАс (13,8 г, 140,5 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (19,0 г, 84,3 ммоль) и РбС12(бррГ)2 (1,13 г, 1,54 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (7,2 г, выход 70%). Его непосредственно использовали на следующей стадии.
К раствору 4-(бензилокси)-2 -(5,5 -диметил-1,3,2-диоксаборинан-2 -ил)-3 -изопропилбензальдегида (7,2 г, 19,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли ЫаВН4 (1,5 г, 39,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и затем к ней медленно добавляли НС1 (10,0 мл, 6Ν) при охлаждении с помощью ледяной бани. Смесь продолжали перемешивать в течение 16 ч при кт. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЭА (150 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 20:1 в качестве элюента с получением 6 целевого продукта (4,2 г, выход 75,0%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-7-изопропилбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (4,2 г, 14,9 ммоль) в МеОН (50 мл) и ЭА (50 мл) гидрировали с применением 10% Рб/С (1,49 г, 1,49 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хромато- 26 027430 графии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 2:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (2,28 г, выход 80%) в виде светло-желтого масла.
К смеси 7-изопропилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (2,28 г, 11,9 ммоль) и К2СО3 (4,92 г, 35,6 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли бромацетон (3,25 г, 23,7 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 3:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (1,47 г, выход 50,0%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-она (1,47 г, 5,93 ммоль), ΝΗ4Ο (0,634 г, 11,85 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 3 мл) в МеОН (10 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (0,581 г, 11,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток промывали ТГФ и фильтровали. Фильтрат выпаривали на ротационном испарителе с получением целевого продукта (неочищенного) (1,7 г) в виде светло-желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (1,83 г, 8,90 ммоль), ΌΙΡΕΑ (3,0 мл, 17,79 ммоль) и НАТИ (3,38 г, 8,90 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин перед добавлением неочищенного 2-амино -3-(1 -гидрокси-7 -изопропил-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2 -метилпропаннитрила (1,7 г, 6,2 ммоль) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 6а) (548 мг, выход 20% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,09 (5, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,01 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,52 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,17 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,12 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,89 (5, 2Н), 4,49 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 4,26 (б, 1= 8,8 Гц, 1Н), 3,693,73 (т, 1Н), 1,86 (5, 3Н), 1,30 (б, 1= 5,2 Гц, 3Н), 1,28 (б, 1= 5,2 Гц, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100,0% при 214 нм и 100,0% при 254 нм; МС: т/ζ = 463,0 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера (§)-^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,09 (5, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,02 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,52 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,18 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,12 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,89 (5, 2Н), 4,49 (б, 1= 8,8 Гц, 1Н), 4,27 (б, 1= 8,8 Гц, 1Н), 3,69-3,73 (т, 1Н), 1,86 (5, 3Н), 1,30 (б, 3Н), 1,28 (б, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100,0% при 214 нм и 100,0% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 100%; МС: т/ζ = 463,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 7. ^(2-Циано-1-(7-циклопропил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1.2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид о
К раствору резорцина (110 г, 1 моль) и Ι2 (254 г, 1 ммоль) в Н2О (1 л) медленно добавляли порциями NаНСО3 (92,4 г, 1,1 моль) при 0°С при интенсивном перемешивании (предупреждение: интенсивное выделение СО2). После нагревания до кт смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x500 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 50:1 до 25:1) с получением целевого продукта (153 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.
РОС13 (166 мл, 1,82 моль) добавляли по каплям к ДМФ (330 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Добавляли по каплям раствор 2-йодбензол-1,3-диола (43 г, 182 ммоль) в ДМФ (170 мл) с поддерживанием температуры ниже 30°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду (2 л), доводили рН до 2-3 с помощью NаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (3 х 800 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору остатка, полученного на предыдущей стадии, в ДХМ (350 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (70,6 г, 546 ммоль) при 0°С. Добавляли по каплям метилхлорметиловый эфир (МОМС1) (29,3 г, 364 ммоль) при 0°С в течение десяти минут. Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Затем добавляли Н2О (400 мл), нейтрализовали 6Ν НС1 до рН = 6~7 и экстрагировали ДХМ (3x400 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 50:1 до 28:1) с получением целевого продукта (15 г, выход 23,4% на две стадии) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 3-йод-2,4-бис(метоксиметокси)бензальдегида (7,0 г, 20 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (6,9 г, 80 ммоль) и К3РО4 (25,4 г, 120 ммоль) в толуоле (120 мл) и Н2О (33 мл) добавляли в атмосфере Ν2 Рб(ОАс)2 (0,90 г, 4 ммоль) и трициклогексилфосфин (1,1 г, 4 ммоль). По- 27 027430 лученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали ΕΐΟΑс (3x200 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 100:1 до 50:1) с получением целевого продукта (4,5 г, выход 84,9%) в виде светло-желтого масла.
К перемешиваемому раствору 3-циклопропил-2,4-бис(метоксиметокси) бензальдегида (8,3 г, 31,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли по каплям 2Ν НС1 (50 мл) при охлаждении с помощью ледяной бани. Смесь перемешивали при кт в течение 8 ч. Смесь концентрировали и экстрагировали ΕΐΟΑс (3x90 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 100:1 до 50:1) с получением целевого продукта (3,5 г, выход 50,7%) в виде светло-желтого масла.
К перемешиваемому раствору 3-циклопропил-2-гидрокси-4-(метоксиметокси) бензальдегида (1,2 г, 5,4 ммоль) и пиридина (1,09 г, 14 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли по каплям Т£2О (1,97 г, 7,0 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до кт и перемешивали при кт в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 125:1 до 100:1) с получением целевого продукта (0,97 г, выход 51%) в виде светло-желтого масла.
К перемешиваемому раствору 2-циклопропил-6-формил-3-(метоксиметокси) фенилтрифторметансульфоната (2,3 г, 6,5 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (2,9 г, 13 ммоль) и КОАс (1,9 г, 19,5 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (40 мл) добавляли в атмосфере Ν2 РйС12(брр£)2 (0,53 г, 0,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и экстрагировали ДХМ с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 85:1 до 20:1) с получением целевого продукта (1,5 г, выход 72%) в виде светложелтого масла.
К раствору 3-циклопропил-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-4-(метоксиметокси)бензальдегида (1,5 г, 4,7 ммоль) в МеОН (45 мл) в водно-ледяной бане добавляли порциями ШВН^ (1,07 г, 28,3 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и затем добавляли по каплям 12Ν НС1 (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 4 ч. Смесь концентрировали, доводили ее рН до 3-4 с помощью раствора карбоната натрия, экстрагировали ΕΐΟΑс (3x90 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:СН3ОН = от 250:1 до 110:1) с получением целевого продукта (0,55 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемой смеси 7-циклопропилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (0,55 г, 2,9 ммоль) и К2СО3 (1,60 г, 11,6 ммоль) в ацетоне (50 мл) медленно добавляли 1-бром-2-пропанон (0,60 г, 4,4 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выливали в воду, подкисляли разбавленным раствором НС1 до рН 3-4 и экстрагировали этилацетатом (3x80 мл). Объединенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:СН3ОН = от 500:1 до 125:1) с получением целевого продукта (0,48 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 1-(7-циклопропил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-она (394 мг, 1,6 ммоль) и триметилсилилцианида (ТМ§СЮ (317 мг, 3,2 ммоль) в МН3/СН3ОН (7 моль/л, 20 мл) добавляли МН4С1 (171 мг, 3,2 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества. Добавляли ТГФ (30 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла (440 мг), которое использовали на следующей стадии без очистки.
К смеси 2-амино-3 -(7-циклопропил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2метилпропаннитрила (440 мг) и 4-(трифторметокси)бензоилхлорида (395 мг, 1,76 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям ЭРБА (3,2 мл) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали и доводили рН до 2-3 с помощью 1Ν НС1, экстрагировали ΕΐΟΑс (3x90 мл) с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: АдПей ХОВ-С18, 150ммx20ммx5мкм; подвижная фаза: [А-Н2О + 0,1% ТФУ; В-МеСК] В%: 10%90%, скорость потока: 30 мл/мин), концентрировали, фильтровали с получением ^(2-циано-1-(7-циклопропил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (146 мг, выход 20%). !Н ЯМР (ДМСО-П6, 400 МГц): δ 9,05 (5, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,01 (ά, 2Н, 1= 6,8 Гц), 7,51 (ά, 2Н, 1= 8,0 Гц), 7,05-7,10 (т, 2Н), 4,88 (5, 2Н), 4,43 (ά, 1Н, I = 8,0 Гц), 4,24 (ά, 1Н, I = 8,0 Гц), 2,34-2,40 (т, 1Н), 1,83 (5, 3Н), 1,22-1,32 (т, 2Н), 0,73-0,77 (т, 2Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 99,7% при 220 нм и 99,8% при 254 нм; МС: т/ζ = 461,2 (М+1, ИЭР+).
Пример 8. №[1-Циано-2-(7-этокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид
- 28 027430
К раствору 3-этокси-4-гидроксибензальдегида (50,0 г, 0,30 моль) и Εΐ3Ν (39,2 г, 54 мл, 0,39 моль) в ДХМ (500 мл) при 0°С добавляли СН3СОС1 (30,6 г, 28 мл, 0,39 моль) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем осадок на фильтре промывали ДХМ и объединенный фильтрат промывали водой и солевым раствором, органический слой сушили над №-ь8О4 и выпаривали с получением целевого продукта (62,0 г, выход 100%) в виде желтого твердого вещества.
К дымящей ΗΝΟ3 (110 мл, отн. пл. 1,52) добавляли порциями 2-этокси-4-формилфенилацетат (25,0 г, 98,8 ммоль) при -10°С, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 45 мин. Кислый раствор медленно выливали в ледяную воду (1 л), и осажденное вещество собирали путем фильтрования. Осадок промывали несколько раз ледяной водой (250 мл) и сушили. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из ΕΐΟΛο/ПЭ (3/7) с получением целевого продукта (8,00 г, выход 75%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор Ре(ОН)2 готовили путем добавления порциями конц. раствора ΝΗ4ΟΗ (683 мл) к интенсивно перемешиваемому раствору Ре8О4 (668 г) в воде (1,2 л). К этому раствору добавляли порциями 2этокси-4-формил-3-нитрофенилацетат (64,0 г, 0,25 моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин. После добавления теплой воды (500 мл) смесь фильтровали. Остаток промывали теплой водой (750 мл), и объединенные фильтраты подкисляли Н28О4 (3Ν) и экстрагировали эфиром (3 х 200 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали с получением целевого продукта (23,0 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества.
2-Амино-3-этокси-4-гидроксибензальдегид (10,0 г, 55,2 ммоль) добавляли к смеси раствора НВг (28 мл, 48%) и воды (50 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям в течение 30 мин холодный раствор нитрита натрия (3,25 г, 58,0 ммоль) в воде (50 мл) и смесь перемешивали в течение еще 45 мин. Добавляли порошок СиВг (3,16 г) и суспензию нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали эфиром (2х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и выпаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением целевого продукта (11,0 г, выход 47%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-бром-3-этокси-4-гидроксибензальдегида (10,0 г, 40,8 ммоль) в сухом ΜеСN (150 мл) добавляли бензилбромид (10,5 г, 61,2 ммоль), карбонат калия (14,0 г, 102 ммоль) и йодид натрия (2,45 г, 16,3 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи и затем фильтровали. ΜеСN удаляли и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 1-3% ЭА в ПЭ с получением целевого продукта (5,0 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 4-бензилокси-2-бром-3-этоксибензальдегида (1 г, 0,30 ммоль), КОАс (11,3 г, 1,29 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,52 г, 0,60 ммоль) и РйС12(йрр£)2 (244 мг, 0,03 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 1-4% ЭА в ПЭ с получением целевого продукта (0,30 г, выход 26%).
К перемешиваемому раствору 4-бензилокси-3-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2] диоксаборолан2-ил)бензальдегида (900 мг, 2,35 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (268 мг, 7,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 10 мин, затем перемешивали при кт в течение еще 2 ч до тех пор, пока ЖХМС-анализ не указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Медленно добавляли 6Ν НС1 (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Удаление растворителей приводило к выделению твердого остатка, который промывали водой и ПЭ с получением целевого продукта (500 мг, выход 75%).
К раствору 6-(бензилокси)-7-этоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (250 мг, 0,88 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Рй/С (25 мг, 10 мол.%) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при кт в течение 4 ч. ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (150 мг, выход 77%).
Смесь 7-этоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (150 мг, 0,77 ммоль), 1-бромпропан-2-она (212 мг, 1,54 ммоль) и К2СО3 (212 мг, 1,54 ммоль) в ацетоне перемешивали при кт в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через невысокий слой силикагеля. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (100 мг, выход 52%).
Через раствор 1-(7 -этокси-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -она (60 мг, 0,24 ммоль) в МеОН (10 мл) при -30°С барботировали Ν^ в течение 20 мин. Затем добавляли КСN (32 мг, 0,48 ммоль), Ν^Ο (42 мг, 0,79 ммоль) и 28% Ν^ · Н2О (4 мл). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (50 мг, выход 76%).
- 29 027430
К смеси 2-амино -3 -(7 -этокси-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2 -метилпро паннитрила (60 мг, 0,22 ммоль), 4-трифторметоксибензойной кислоты (67 мг, 0,33 ммоль) и НАТи (164 мг, 0,43 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли ОГРЕА (84 мг, 0,65 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения ^(2-циано-1-(7-этокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (33 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 9,01 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 7,99 (4, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,50 (4, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,21 (4, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,98 (4, 1= 8,4 Гц, 1Н), 4,89 (5, 2Н), 4,47 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,26-4,19 (т, 3Н), 1,84 (5, 3Н), 1,24 (ΐ, 1= 7,2 Гц, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 98,6% при 220 нм; МС: т/ζ = 465,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 9. ^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
В круглодонную колбу, снабженную якорем для магнитной мешалки, помещали 3,4-дигидроксибензальдегид (10,0 г, 72,5 ммоль), бикарбонат натрия (7,91 г, 94,2 ммоль), ΚΙ (2,07 г, 14,5 ммоль) и ΜеСN (200 мл). К колбе присоединяли обратный холодильник и медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли бензилбромид (8,5 мл, 72,5 ммоль) и смесь нагревали до 80°С. После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь далее охлаждали до кт и концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток гасили 10% водн. НС1 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали посредством флэш-хроматографии (8Ю2, 100% гексан до удаления бензилбромида, затем ПЭ:ЭА = 6:1) с получением аморфного желтого твердого вещества (13,3 г, выход 80,6%).
К раствору 4-(бензилокси)-3-гидроксибензальдегида (13,3 г, 58,3 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/Н2О (2:1, 150 мл) добавляли по каплям ΝΒδ (11,4 г, 64,2 ммоль) в растворе 1,4-диоксан/Н2О (2:1, 50 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт в течение 3 ч. Затем добавляли ЭА (300 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили с помощью №-ь8О4. фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали посредством флэш-хроматографии с применением ПЭ:ЭА (15:1) в качестве элюента с получением целевого продукта (14,0 г, выход 77,8%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор 4-(бензилокси)-2-бром-3-гидроксибензальдегида (5,0 г, 16,3 ммоль) и №-)Н (1,95 г, 48,9 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (25 мл) перемешивали при кт в течение 0,5 ч, затем добавляли 2-йодпропан (5,54 г, 32,6 ммоль) и перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в воду (120 мл), экстрагировали ЭА (150 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением ПЭ:ЭА (4:1) в качестве элюента с получением целевого продукта (3,8 г, выход 67,0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Смесь 4-(бензилокси)-2-бром-3-изопропоксибензальдегида (3,8 г, 10,9 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (7,35 г, 32,7 ммоль), Р4(4рр)2С12 (796 мг, 1,09 ммоль) и КОАс (5,34 г, 54,45 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере аргона. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением ПЭ:ЭА (5:1) в качестве элюента с получением целевого продукта (2,7 г, выход 65,0%) в виде белого твердого вещества. Его непосредственно использовали на следующей стадии.
К раствору 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-изопропоксибензальдегида (1,0 г, 2,62 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли №1ВН4 (200 мг, 5,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, затем к ней медленно добавляли НС1 (3М) в ледяной бане до рН 2. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (3:1) с получением целевого продукта (547 мг, выход 70,0%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-7-изопропоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,47 г, 4,93 ммоль) в МеОН (20 мл) и ЭА (20 мл) гидрировали с применением 10% Р4/С (493 мг, 0,493 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (2:1) с получением целевого продукта (720 мг, выход 71,0%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-изопропоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (400 мг, 1,92 ммоль) и К2СО3 (796 мг, 5,77 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (395 мг, 2,88 ммоль). Реакционную смесь кипя- 30 027430 тили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭЭА (3:1) с получением 1 целевого продукта (290 мг, выход 57,2%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (190 мг, 0,72 ммоль), НН4С1 (77 мг, 1,44 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 1 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (71 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток промывали ТГФ и фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (300 мг) в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (223 мг, 1,08 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,4 мл, 2,16 ммоль) и НАТИ (410 мг, 1,08 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин и затем добавляли неочищенный 2-амино-3 -(1 -гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил (300 мг, 0,72 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (50 мг, выход 13,7% на две стадии) в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 8,98 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 7,99 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,50 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,21 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,00 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,89 (5, 2Н), 4,67-4,70 (т, 1Н), 4,47 (ά, 1= 9,5 Гц, 1Н), 4,24 (ά, 1= 9,5 Гц, 1Н), 1,84 (5, 3Н), 1,20 (ά, 1= 4,5 Гц, 3Н), 1,18 (ά,1= 4,5 Гц, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 96,24% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 479,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 10. ^(2-Циано-1-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методиками, описанными в примере 1, начиная с реакции алкилирования бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола с помощью 1хлорпропан-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,·,. 400 МГц): δ 9,14 (5, 1Н), 9,06 (5, 1Н), 8,01 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,367,33 (т, 2Н), 7,15 (ά, 1= 6,4 Гц, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,54 (ά, 1= 8,8 Гц, 1Н), 4,29 (ά, 1= 8,8 Гц, 1Н), 1,83 (5, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 98,6% при 220 нм и 95,5% при 254 нм. МС: т/ζ = 421,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 11. ^(2-Циано-1 -(1 -гидрокси-5 -(трифторметил) -1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору метилового эфира 2,4-дигидроксибензойной кислоты (30,0 г, 176 ммоль) в ацетоне (750 мл) при 0°С добавляли карбонат калия (33,9 г, 194 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и затем добавляли по каплям ВпВг (27,1 г, 194 ммоль) при 0°С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до кт, фильтровали для удаления твердых веществ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 100:1 до 10:1, об.:об.) с получением целевого продукта (43,2 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-2-гидроксибензойной кислоты (43,2 г, 165 ммоль) в ТГФ (1000 мл) добавляли раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (203 мл, 203 ммоль). Через 30 мин добавляли йодметан (308 г, 214 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 35°С. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и остаток смешивали с водой и нейтрализовали 1Ν НС1. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили. Твердое вещество растворяли в ЭА, промывали водой, 1Ν водным раствором №ЮН, солевым раствором, сушили над №ь5О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 50:1 до 20:1, об.:об.) с получением 4 целевого продукта (35,7 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-2-метоксибензойной кислоты (35,7 г, 128 ммоль) в ацетонитриле (750 мл) при 0°С медленно добавляли ΝΙ5 (35,3 г, 154 ммоль), а затем трифторуксусную кислоту (22,2 г, 192 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 35°С, охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл), экстрагировали ДХМ (3х300 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №ь5О4. фильтровали и концентрировали при пони- 31 027430 женном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 10:1 до 2:1, об.:об.) с получением целевого продукта (51,3 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-5-йод-2-метоксибензойной кислоты (51,3 г, 126 ммоль) в ΝΜΡ (750 мл) при кт добавляли Си1 (123 г, 630 ммоль) и трифторацетат калия (96,8 г, 630 ммоль). После дегазации и обратного заполнения Ν2 реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 150°С в атмосфере Ν2, охлаждали до кт, фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА. Фильтрат сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 10:1 до 3:1, об.:об.) с получением целевого продукта (36,4 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-бензилокси-2-метокси-5-трифторметилбензойной кислоты (15,0 г, 43,2 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли по каплям раствор ВС13 в гептане (1,0 М, 43,2 мл) при -70°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при температуре ниже -30°С, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ-ЭА, от 5:1 до 3:1, об.:об.) с получением целевого продукта (10,7 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
К смеси метилового эфира 4-бензилокси-2-гидрокси-5-трифторметилбензойной кислоты (6,00 г, 18,0 ммоль), ТЕА (3,67 г, 36,0 ммоль) и ДМАП (3,36 г, 27,0 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляли по каплям Т£2О (26,5 г, 27,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при кт, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ (3x200 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 100:1 до 20:1, об.:об.) с получением целевого продукта (7,50 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-2-трифторметансульфонилокси-5-трифторметил бензойной кислоты (7,50 г, 16,0 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) при кт добавляли бис(пинаколато)дибор (8,32 г, 32,0 ммоль) и КОАс (4,81 г, 48,0 ммоль). После дегазации и обратного заполнения Ν2 добавляли Ρά(άρρΓ)2Ο2 (2,37 г, 3,2 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 110°С в атмосфере Ν2, охлаждали до кт, фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА. Фильтрат сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 100:1 до 30:1, об.:об.) с получением целевого продукта (4,28 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-5трифторметилбензойной кислоты (4,00 г, 9,00 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли порциями ШВЩ (1,05 ммоль, 27,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 35°С, охлаждали до кт и затем добавляли 2Ν НС1 (50 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 35°С. Большую часть ЕЮН выпаривали и полученную смесь распределяли между ЭА и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (1,62 г, выход 58,4%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 6-(бензилокси)-5-(трифторметил)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,62 г, 5,15 ммоль) и Ρά/С (10% масс, 100 мг) в МеОН (50 мл) подвергали дегазации Н2 и перемешивали в течение 5 ч при 40°С в атмосфере Н2 (1 атм). Затем смесь охлаждали до кт и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА. Фильтрат сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (830 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 5-(трифторметил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (600 мг, 2,75 ммоль) и К2СО3 (691 мг, 4,95 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли по каплям 1-бромпропан-2-он (542 мг, 3,85 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при кт в атмосфере Ν2 и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА (200 мл). Фильтрат сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (262 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества.
Через раствор 1-(1-гидрокси-5-трифторметил-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)пропан2-она (160 мг, 0,58 ммоль) в МеОН (5 мл) барботировали ЯЩ в течение 20 мин при -30°С. Затем добавляли КСN (75 мг, 1,13 ммоль), ΝΚΑ (107 мг, 1,97 ммоль) и ИЩ-ЩО (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт, выпаривали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (90,0 мг, выход 51%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору 4-трифторметоксибензойной кислоты (126 мг, 0,60 ммоль) и О1РЕА (157 мг, 1,20 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли НАТИ (233 мг, 0,60 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 35°С. Затем добавляли по каплям при 0°С раствор 2-амино-3-(1-гидрокси-5-трифторметил-1,3-дигидробензо[с][1,2]
- 32 027430 оксаборол-6-илокси)-2-метилпропионитрила (90,0 мг, 0,300 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 35°С в атмосфере Ν2, охлаждали до кт, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЭА (3х25 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Ы-[1-циано-2-(1-гидрокси-5-трифторметил1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамида (25 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,41 (5, 1Н), 9,10 (5, 1Н), 7,99 (й, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,75 (5, 1Н), 7,55-7,51 (т, 3Н), 5,00 (5, 2Н), 4,70 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 4,43 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 1,84 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 97,2% при 220 нм и 96,9% при 254 нм; МС: т/ζ = 489(М+1,ИЭР+).
Пример 12. Ы-(2-Циано-1-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Раствор 2-бром-4,5-дифторбензойной кислоты (1,00 г, 4,24 ммоль) и §ОС12 (2 мл) в МеОН (12 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждали до кт. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта (0,97 г, выход 92%).
К раствору фенилметанола (4,32 г, 0,04 моль) в сухом ТГФ (250 мл) добавляли ЫаН (1,60 г, 0,04 моль, 60% в масле). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали и добавляли метиловый эфир 2-бром-4,5-дифторбензойной кислоты (10,0 г, 0,04 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Раствор гасили водой (50 мл) и экстрагировали Е!2О (60 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта (9,00 г, 66%).
Смесь метилового эфира 4-бензилокси-2-бром-5-фторбензойной кислоты (3,00 г, 8,85 ммоль), КОАс (3,72 г, 38,0 ммоль), Рш2В2 (3,37 г, 13,3 ммоль) и РйС12(йррГ)2 (1,44 г, 1,77 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) нагревали при 85°С в течение 6 ч до тех пор, пока ТСХ-анализ не указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и фильтрат удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с получением целевого продукта (4,00 г, выход 83%).
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-бензилокси-5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (5 г, 12,9 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (2,95 г, 77,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при кт в течение 2 ч до тех пор, пока ЖХМС-анализ не указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. К смеси добавляли 2Ν НС1 (20 мл), перемешивали при кт в течение 30 мин. Дополнительно добавляли воду, и твердые частицы собирали и промывали водой и петролейным эфиром с получением целевого продукта (3,00 г, выход 90%).
К раствору 6-(бензилокси)-5-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (3,00 г, 0,116 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли Рй/С (50 мг, 10 мас.%), и реакционную смесь подвергали дегазации Н2 и перемешивали при 30°С в течение 3 ч. ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и затем концентрировали с получением целевого продукта (1,20 г, выход 84,6%).
Раствор 5-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, 0,60 ммоль), 1-бромпропан-2-она (123 мг, 0,89 ммоль) и К2СО3 (164 мг, 1,19 ммоль) в МеСN перемешивали при кт в течение ночи. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через невысокий слой силикагеля. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в ЭА, промывали Н2О, сушили и фильтровали. Удаление растворителя приводило к получению целевого продукта (80,0 мг, выход 67%).
Через раствор 1-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-она (250 мг, 1,13 ммоль) в МеОН (20 мл) при -30°С барботировали ΝΉ3 в течение 20 мин, затем добавляли ΚСN (146 мг, 2,25 ммоль), ΝΉ4Ο (197 мг, 3,71 ммоль) и НН3-Н2О (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при кт, выпаривали и экстрагировали ТГФ. Удаление растворителя приводило к получению целевого продукта (278 мг, выход 99%).
К раствору 2-амино-3-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропионитрила (278 мг, 1,112 ммоль), 4-трифторметоксибензойной кислоты (345 мг, 1,668 ммоль) и НАТи (843 мг, 2,224 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли 01РЕА (430 мг, 0,3336 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения N-(2-циано-1-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (106 мг, выход 22%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,26 (5, 1Н), 9,16 (5, 1Н), 8,05 (й, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,56 (й, 1= 8,0 Гц, 3Н), 7,39 (й, 1= 10,8 Гц, 1Н), 4,97 (5, 2Н), 4,66 (й, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,44 (й, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,90 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 99,3% при 220 нм и при 254 нм; МС: т/ζ = 439,1 (М+1, ИЭР+).
- 33 027430
Пример 13. Ν-(1-(7 -Хлор-5 -фтор-1 -гидрокси-1.3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси) -2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 5-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, 0,60 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл) и ДМФ (1 мл) добавляли NСδ (87,4 мг, 0,65 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель реакционной смеси удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (73,6 мг, выход 48%).
Раствор 7-хлор-5-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (50,0 мг, 0,25 ммоль), 1-бромпропан-2она (52,0 мг, 0,375 ммоль), К2СО3 (69 мг, 0,50 ммоль) в МеСК перемешивали при кт в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через невысокий слой силикагеля. Фильтрат удаляли при пониженном давлении и растворяли в ЕЮАс. Его промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали с получением целевого продукта (30 мг, выход 47%).
Через раствор 1-(7-хлор-5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2она (300 мг, 1,16 ммоль) в МеОН (20 мл) при -30°С барботировали ΝΉ3 в течение 20 мин и затем добавляли КСN (151 мг, 2,32 ммоль), ΝΉ4Ο (203 мг, 3,83 ммоль) и ΝΉ3·Η2Ο (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при кт, выпаривали и растворяли в ТГФ. Удаление растворителя приводило к получению 2 целевого продукта (250 мг, выход 76%).
К раствору 2-амино-3-(7-хлор-5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2метилпропионитрила (250 мг, 0,83 ммоль), 4-трифторметокси-бензойной кислоты (257 мг, 1,25 ммоль) и НАТИ (630 мг, 1,66 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (322 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, выпаривали и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Ш(1-(7-хлор-5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (96,0 мг, выход 24%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<6): δ 9,19 (8, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 7,90 (<, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,42 (<, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,30 (<, 1= 10,8 Гц, 1Н), 4,84 (8, 2Н), 4,50 (<, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,35 (<, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 1,84 (8, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,5% при 220 нм и 97,8% при 254 нм; МС: т/ζ = 473,3 (М+1, ИЭР+).
Пример 14. А(2-Циано-1-(5.7-дихлор-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методиками, описанными в примере 1, с использованием 5,7-дихлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6 (3Н)-диола для алкилирования с помощью 1-хлорпропан-2-она. Исходное вещество, 5,7-дихлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диол, получали путем двойного хлорирования бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола с помощью 3,5 экв. NСδ в ТГФ при кт в течение ночи (выход 28%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<6): δ 9,93 (8, 1Н), 9,18 (8, 1Н), 7,43 (<, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,88 (8, 2Н) м.д. Конечное указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<6): δ 9,34 (8, 1Н), 9,03 (8, 1Н), 8,00 (<, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,58 (8, 1Н), 7,51 (<, 1= 8,0 Гц, 2Н), 4,94 (8, 2Н), 4,48 (< 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,31 (<, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 1,96 (8, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,9% при 220 нм; МС: т/ζ = 489 [М+1]+.
Пример 15. А(1-(5-Хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Смесь метилового эфира 2,4-дигидроксибензойной кислоты (15,0 г, 89,2 ммоль), карбоната калия (13,6 г, 98,4 ммоль) и бензилбромида (16,8 г, 98,2 ммоль) в ацетоне (375 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием 20% ЕЮАс в петролейном эфире с получением целевого продукта (20,0 г, выход 87%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-2-гидроксибензойной кислоты (5,20 г, 20,0 ммоль) в ДХМ (52 мл) добавляли раствор сульфурилхлорида (3,00 г, 22,0 ммоль) в ДХМ (30 мл) и смесь перемешивали при кт в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали ЕЮАс. Выпаривание растворителя при пониженном давлении приводило к получению неочищенного продукта, который кристаллизовали из ЕЮАс с получением целевого продукта (4,50 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-5-хлор-2-гидроксибензойной кислоты (4,50 г, 15,4 ммоль) и пиридина (3,65 г, 46,2 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли по каплям ТГ2О (4,80 г, 17,0 ммоль)
- 34 027430 при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой и перемешивали в течение 15 мин. Отделившийся в результате органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением 4% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением целевого продукта (неочищенного) (6,80 г), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь неочищенного метил-4-(бензилокси)-5-хлор-2-(трифторметилсульфонил-окси)бензоата (6,80 г), бис(пинаколато)дибора (5,80 г, 22,8 ммоль), Ρά(άρρί)2Ο2 (0,63 г, 7,71 ммоль), КОАс (3,00 г, 30,6 ммоль) в 1,4-диоксане (90 мл) подвергали дегазации Ν2 в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 70-80°С в течение 16 ч. ТСХ-анализ (ЕЮАс/ПЭ = 1/5) указывал на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь выливали в воду (400 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, ЕЮАс/ПЭ = 1/10) с получением целевого продукта (6,19 г, колич. выход) в виде неочищенного вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К смеси неочищенного метилового эфира 4-бензилокси-5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (6,19 г) в этаноле (125 мл) добавляли небольшими порциями ШВН., (3,60 г, 38,5 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в 6Ν НС1 (125 мл) и перемешивали при кт в течение ночи. Взвешенное твердое вещество отфильтровывали и промывали 1Ν НС1 с получением целевого продукта (3,50 г, выход 83%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 6-(бензилокси)-5-хлорбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,00 г, 3,64 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли при кт в атмосфере Ν2 10% Ρά/С (0,10 г). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с 6Ν НС1. Взвешенное твердое вещество отфильтровывали и промывали 1Ν НС1 с получением целевого продукта (600 мг, выход 89%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 5-хлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (500 мг, 2,71 ммоль) и К2СО3 (750 мг, 5,42 ммоль) в ΜеСN (50 мл) добавляли по каплям 1-бромацетон (750 мг, 5,42 ммоль) при 15°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 15°С в течение ночи. Реакционный раствор распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над №28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого продукта (580 мг, выход 89%) в виде масла.
Через раствор 1-(5-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-она (400 мг, 1,66 ммоль) в МеОН (10 мл) барботировали ΝΉ3 при температуре от -30°С до 0°С в течение 1 ч. Затем раствор добавляли к смеси КСN (250 мг, 3,84 ммоль) и ΝΉ4Ο (400 мг, 7,48 ммоль) в 28% ΝΉ3 · Н2О (10 мл). Смесь герметично закрывали и перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционный раствор распределяли между ЕЮАс (50 мл) и солевым раствором (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над №28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого продукта (400 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 2-амино-3-(5-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (250 мг, 0,94 ммоль) и 4-трифторметоксибензойной кислоты (290 мг, 1,41 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли при кт в атмосфере Ν2 НАТИ (711 мг, 1,87 ммоль) и Э1РЕА (364 мг, 2,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30-35°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением твердого вещества (235 мг, выход 55%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ 9,24 (5, 1Н), 9,10 (5, 1Н), 8,00 (ά,1= 8,4 Гц, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,51 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,46 (5, 1Н), 4,92 (5, 2Н), 4,63 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,39 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,87 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,1% при 220 нм и 98,5% при 254 нм; МС: т/ζ = 455,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 16. ^(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1.2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан2-ил)-4-(трифторметилтио)бензамид
Раствор 4-((трифторметил)тио)бензойной кислоты (277 мг, 1,25 ммоль), НАТИ (950 мг, 2,5 ммоль) и Э1РЕА (645 мг, 5,0 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. Затем добавляли 2амино-3 -((7 -хлор-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропаннитрил (400 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, добавляли воду, экстрагировали ЭА (50 мл х 3) Органический слой промывали водн NаНСО3 (50 мл х 3), солевым раствором (50 мл х 3), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения ^(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде твердого веще- 35 027430 ства (190 мг, выход 27%) !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 9,18 (т, 2Н), 7,9б (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,8б (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,58 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,40 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 1,86 (5, 3Н) м д Чистота 97,4% при 220 нм и 97,1% при 254 нм, МС т/ζ = 471,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 17. (8)-N-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1.3-дигидробеизо[с][1,2]оксаборол-б-илокси)-2-циаиопропаи-2-ил)-4-(трифторметилсульфоиил)беизамид
К раствору 4-(трифторметилтио)бензойной кислоты (5 г, 22,5 ммоль), растворенной в воде (50 мл) и уксусной кислоте (150 мл), добавляли перманганат калия (20 г, 12б,5 ммоль) при кт Реакционную смесь перемешивали в течение 1б ч, разбавляли этилацетатом и промывали водой Органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали с получением 4-(трифторметилсульфоиил)беизойиой кислоты (5 г, выход 87%) 4-(Трифторметилсульфонил)бензойную кислоту (2 г, 7,87 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и 8ОС12 (20 мл) Смесь перемешивали при б0°С в течение 1 ч Затем раствор концентрировали в вакууме с получением ацилхлорида, который добавляли к смеси 2-амиио-3-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробеизо[с] [1.2] оксаборол-б-илокси)-2-метилпропаииитрила (2,1 г, 7,87 ммоль) и ЭРЕА (3 г, 23,б ммоль) в ТГФ (40 мл) Смесь перемешивали при кт в течение ночи Реакционную смесь концентрировали, растворяли в ЭА (100 мл) и промывали солевым раствором (3x40 мл) Органический слой сушили над №-ь8О4. концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением Ν-(1-(7хлор-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-б-илокси)-2-циаиопропаи-2-ил)-4-(трифторметилсульфоиил)беизамида (обозначенного как пример 17а) (1,7 г, выход 43%) в виде белого твердого вещества !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 9,4б (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,31 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 8,21 (бД = 8,0 Гц, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,58 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,43 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 1,88 (5, 3Н) м д, чистота 95,8% при 220 нм, МС т/ζ = 503,1 [М+1]+
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера (8)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробеизо[с] [1.2] оксаборол-б-илокси)-2-циаиопропаи-2-ил)-4-(трифторметилсульфоиил)беизамида 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 9,44 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,31 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 8,21 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 4,93 (5, 2Н), 4,59 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,43 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 1,89 (5, 3Н) м д , чистота 99,б% при 220 нм и 99,7% при 254 нм, хиральная чистота 99,б% при 220 нм, удельное вращение [а] = +11,12° в СН2С12 при 20°С, МС т/ζ = 503,2 [М+1]+.
Пример 18. (8)-Ν-(1 -((7-Хлор-1 -гидрокси- 1.3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-б-ил)окси)-2-циаиопропаи-2-ил)-4-((трифторметил)тио)беизамид
О
Смесь 4-((трифторметил)тио)беизойиой кислоты (1,84 г, 8,27 ммоль) в ДХМ (20 мл) и 8ОС12 (20 мл) перемешивали при б0°С в течение 1 ч Раствор концентрировали в вакууме с получением ацилхлорида, который добавляли к смеси 2-амиио-3-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробеизо[с][1,2]оксаборол-б-илокси)2-метилпропаииитрила (2,2 г, 8,27 ммоль) и ЭРЕА (3,2 г, 24,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) Смесь перемешивали при кт в течение ночи и концентрировали Остаток растворяли в ЭА (200 мл), промывали солевым раствором (3x30 мл), сушили над №-ь8О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого (N-(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробеизо[с] [1.2] оксаборол-б-ил)окси)-2-циаиопропаи-2-ил)-4-((трифторметил)тио)беизамида в виде бледно-белого твердого вещества (1,8 г, выход 47%). ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,18 (т, 2Н), 7,9б (б, 2Н), 7,8б (б, 2Н), 7,33-7,32 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,57 (б, 1Н), 4,40 (б, 1Н), 1,86 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 97,4% при 220 нм и 97,1% при 254 нм. МС: т/ζ = 471,1 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера (8)-N-(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробеизо[с] [1.2] оксаборол-б-ил)окси)-2-циаиопропаи-2-ил)-4-((трифторметил)тио)беизамида. 1Н ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): δ 9,17 (5, 1Н), 9,15 (5, 1Н), 7,9б (б, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,8б (б, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,36-7,32 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,58 (б, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,40 (б, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,87 (5, 3Н) м.д. МС: т/ζ = 471 (М+1, ИЭР+). Чистота по ВЭЖХ: 95,9% при 220 нм и 97,9% при 254 нм. Хиральная чистота по ВЭЖХ: 98,5%. Удельное вращение: [α] = +9,0б° в СН2С12 при 20°С.
Пример 19. N-(1 -(4-Хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробеизо [с] [ 1,2]оксаборол-б-илокси)-2-циаиопропаи2-ил)-4-(трифторметокси)беизамид
- 3б 027430
К раствору 1-хлор-3,5-диметоксибензола (10,0 г, 58 ммоль) в ДМФ (70,0 мл) добавляли по каплям РОС13 (17 мл, 18,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин и при 100°С в течение еще 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали ЭА, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (7,7 г, выход 66%).
К раствору 2-хлор-4,6-диметоксибензальдегида (8,0 г, 39,9 ммоль) в ДХМ (50,0 мл) добавляли по каплям ВВг3 (170 мл, 170 ммоль, 1М) при 0°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи, гасили ледяной водой, концентрировали, экстрагировали ЭА три раза, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде красного твердого вещества (5,0 г, выход 73,5%).
К раствору 2-хлор-4,6-дигидроксибензальдегида (5 г, 29 ммоль) в ДХМ (100,0 мл) добавляли ДГП (5 мл, 54,8 ммоль) и затем п-толуолсульфонат пиридиния (РРТ8, 0,72 г, 2,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи, гасили насыщ.
ЫаНСО3 при 0°С, экстрагировали ДХМ три раза, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (5 г, выход 66,0%).
К раствору 2-хлор-6-гидрокси-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бензальдегида (4,0 г, 15,6 ммоль) и пиридина (6 мл) в ДХМ (60 мл) добавляли ТГ2О (4,0 мл, 24,4 ммоль) при -10°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, гасили холодным солевым раствором, экстрагировали ДХМ три раза, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = 100:1) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (4,0 г, выход 66,2%).
Раствор 3-хлор-2-формил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенилтрифтор-метансульфоната (4,0 г, 10,1 ммоль), бис(пинаколато)дибора (8,0 г, 32,48 ммоль), РбС12(бррГ)2 (400 мг, 0,52 ммоль) и КОАс (3,09 г, 31,48 ммоль) в 1,4-диоксане (80,0 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 при кт в течение 10 мин и при 80°С в течение 1,5 ч. Смесь гасили холодной водой, экстрагировали ЭА три раза, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (4 г).
К раствору 2-хлор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензальдегида (4 г, 10,1 ммоль) в МеОН (50,0 мл) добавляли ЫаВН4 (775 мг, 20,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, гасили насыщ. ЫН4С1, экстрагировали ЭА три раза, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и смешивали с холодной 3Ν НС1 при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, экстрагировали ЭА, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (470 мг, выход 25%).
К смеси 4-хлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (200 мг, 1,08 ммоль) и К2СО3 (450 мг, 3,26 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли 1-бромпропан-2-он (150 мг, 1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и охлаждали до кт. Полученную реакционную смесь распределяли между ЭА и Н2О, экстрагировали ЭА три раза (50 мл х 3). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл х 3), сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением целевого продукта в виде масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (160 мг, выход 65,0%).
К перемешиваемому раствору ЫаСЫ (51,5 мг, 1,05 ммоль), 25% ЫН3-Н2О (1,5 мл) в метаноле (1,0 мл) добавляли ЫН4С1 (64,2 мг, 1,2 ммоль), а затем 1-((4-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он (160 мг, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, гасили водой и экстрагировали ЭА (50 мл х 3). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл х 3), сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (150 мг, выход 57,4%).
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (138,0 мг, 0,67 ммоль), НАТИ (513 мг, 1,35 ммоль) и Э1РЕА (348 мг, 2,7 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3 -((4-хлор-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропаннитрила (150 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, добавляли воду и экстрагировали ЭА (50 мл х 3). Органический слой промывали водн. ЫаНСО3 (50 мл х 3), солевым раствором (50 мл х 3), сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением Ы-(1-(4-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (37 мг, выход 15,6%). ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,42 (к, 1Н), 9,06 (к, 1Н), 8,00 (б, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (б, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,32 (б, 1= 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (б, 1= 2,0 Гц, 1Н), 4,93 (к, 2Н), 4,56 (б, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,36 (б, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,82 (к, 2Н) м.д. Чистота: 96,4% (220 нм); МС: 455 (М+1, ИЭР+).
- 37 027430
Пример 20. ^(1-(7-Хлор-4,5-дифтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 5-бром-1,2-дифтор-3-метоксибензола (8,9 г, 39,9 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям ЬОА (17,6 мл, 43,9 ммоль) при -78°С, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Добавляли ДМФ (9,6 г, 131,7 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным водн. ΝΉ4Ο, экстрагировали ЭА, сушили над №28О4 и перекристаллизовывали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (6 г, выход 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,20 (5, 1Н), 7,04-7,06 (т, 1Н), 3,99 (5, 3Н) м.д.
К раствору 6-бром-2,3-дифтор-4-метоксибензальдегида (6 г, 23,9 ммоль) в МеОН (120 мл) добавляли №-1ВН.-| (1,1 г, 28,7 ммоль) при кт. Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА, промывали водой, сушили над №28О4 с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (6 г, выход 99%).
К раствору (6-бром-2,3-дифтор-4-метоксифенил)метанола (6 г, 23,9 ммоль) и ДГП (4,36 мл, 47,8 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляли РРТ8 (602 мг, 2,4 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (7 г, выход 87%).
К раствору 2-((6-бром-2,3-дифтор-4-метоксибензил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (5,3 г, 15,7 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли по каплям ВиЫ (7,5 мл, 18,8 ммоль) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 2 ч добавляли по каплям при той же температуре (1-РгО)3В (5,5 мл, 23,6 ммоль), и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакцию гасили водн. ИН4С1, экстрагировали ЭА, сушили над №28О4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1,3 г, выход 41%).
К раствору 4,5-дифтор-6-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (900 мг, 4,5 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли по каплям ВВг3 (4,1 мл, 45 ммоль) при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, выливали в ледяную воду, экстрагировали ЭА, сушили над №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (840 мг).
К раствору 4,5-дифторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (840 мг, 4,5 ммоль) в СНС13 (25 мл) добавляли §О2С12 (3,6 мл, 45 ммоль) при кт в атмосфере аргона. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, гасили водой, экстрагировали ЭА, сушили над №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного целевого продукта в виде коричневого твердого вещества. Его непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (570 мг).
К смеси 7-хлор-4,5-дифторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (570 мг, 2,6 ммоль) и К2СО3 (1,1 г,
7,8 ммоль) в ацетоне (25 мл) добавляли хлорацетон (0,6 мл, 7,8 ммоль) при кт в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли водой, подкисляли НС1 до рН 4-5, экстрагировали ЭА, сушили над №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества (380 мг, неочищенный). Часть неочищенного продукта (200 мг) очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (65 мг).
К раствору NаСN (17 мг, 0,35 ммоль) в МН3-Н2О (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли ЯН4С1 (23 мг, 0,43 ммоль) при кт Смесь перемешивали в течение 5 мин в атмосфере аргона и добавляли 1-((7-хлор-4,5дифтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил) окси)пропан-2-он (65 мг, 0,24 ммоль), и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Полученную смесь подкисляли до рН 7 и экстрагировали ЭА (2x8 мл) Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (40 мг, выход 55%).
К раствору 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (27 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли НАТи (60 мг, 0,16 ммоль) и О1РЕА (51 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и добавляли 2-амино-3-((7-хлор-4,5-дифтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропаннитрил (40 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при кт в атмосфере аргона в течение ночи Полученную смесь экстрагировали ЭА (2x4 мл). Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(1-((7-хлор-4,5-дифтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (6,5 мг, выход 10%) в виде белого порошка !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,48 (ушир 5, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 7,97 (б, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,49 (бД= 8,0 Гц, 2Н), 5,05 (5, 2Н), 4,64 (б, 1= 9,6 Гц, 1Н), 4,52 (б, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,90 (5, 3Н) м д , чистота по ВЭЖХ 96,3% при 220 нм, МС т/ζ = 491,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 21. (§)-^(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамид
- 38 027430
Смесь 4-(пентафтортио)бензойной кислоты (4,0 г, 16,1 ммоль), НАТИ (8,0 г, 20,96 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (6,0 г, 48,3 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. К смеси добавляли 2-амино-3((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропаннитрил (4,5 г, 18,8 ммоль) Смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЭА и Н2О и водную фазу экстрагировали ЭА (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали насыщ NаНСО3, солевым раствором (50 мл х 3) и сушили над №-ь5О4. Концентрирование при пониженном давлении приводило к получению остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого соединения ^(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамида (обозначенного как пример 21а) в виде белого твердого вещества (1,6 г, выход 21,3%) !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 9,24 (5, 1Н), 9,13 (5, 1Н), 8,08-8,06 (т, 4Н), 7,36-7,32 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,58 (ά, 1= 9,6 Гц, 1Н), 4,39 (ά, 1= 9,6 Гц, 1Н), 1,88 (5, 3Н) м д , чистота по ВЭЖХ 99,4% при 220 нм и 98,5% при 254 нм, ИЭР МС т/ζ =497,0 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера (8)-Ы-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамида. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ 9,24 (5, 1Н), 9,13 (5, 1Н), 8,09-8,03 (т, 4Н), 7,36-7,32 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,58 (ά, 1= 9,6 Гц, 1Н), 4,42 (ά, 1= 9,6 Гц, 1Н), 1,88 (5, 3Н) м. д., чистота по ВЭЖХ 99,4% при 220 нм и 98,4% при 254 нм, хиральная чистота по ВЭЖХ 100% при 230 нм, ИЭР МС т/ζ =495,0 (М-1, ИЭР-).
Пример 22. (§)-Ы-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2 -ил) -4 -цианобензамид
Смесь 4-цианобензойной кислоты (2,65 г, 18,05 ммоль), НАТИ (7,50 г, 19,6 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (5,82 г, 45,1 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3-((7хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропаннитрила (4,0 г, 15,04 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЭА и Н2О, экстрагировали ЭА (100 мл х 3), промывали насыщенным раствором NаНСО3, солевым раствором (50 мл х 3), сушили с помощью №-ь5О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением ^(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-цианобензамида (обозначенного как пример 22а) в виде белого твердого вещества (1,2 г, выход 20,1%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,): δ 9,22 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,01 (5, 4Н), 7,33-7,32 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,58 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,40 (ά, 1= 9,6 Гц, 1Н), 1,87 (5, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 97,7% при 220 нм и 96,8% при 254 нм; ИЭР: МС: т/ζ =394,1 (М1, ИЭР-).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера (8)-Ы-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-цианобензамида. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОП6): δ 9,23 (5, 1Н), 9,14 (ушир. 5, 1Н), 8,01 (5, 4Н), 7,33-7,32 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,58 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,41 (ά, 1= 9,6 Гц, 1Н), 1,87 (5, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 97,4% при 220 нм и 97,4% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 98,1% при 230 нм; ИЭР: МС: т/ζ =396,2 (М+1, ИЭР+).
Пример 23. №(2-Циано-1 -(1 -гидрокси-7 -(трифторметил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору метил-2,4-дигидроксибензоата (4,2 г, 25 ммоль) в Н2О/МеОН/ТГФ (90 мл, 1:1:1) добавляли одной порцией при 0°С йод (6,73 г, 26,5 ммоль) и NаНСО3 (2,31 г, 27,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч осадок отделяли путем фильтрования. Твердое вещество промывали водой несколько раз и сушили с получением целевого продукта (3,5 г, выход 48%) в виде серого твердого вещества.
ВпВг (1,88 г, 11,0 ммоль) добавляли к раствору 2,4-дигидрокси-3-йодбензоата (1,47 г, 5,0 ммоль) и С52СО3 (3,59 г, 11,0 ммоль) в ДМФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение 18 ч, добавляли воду (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали ЭА, сушили над №ь5О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (6:1) с получением целевого продукта (1,97 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
- 39 027430
Р8О2СР2СО2СН3 (2,83 г, 14,75 ммоль) добавляли к смеси метил-2,4-бис (бензилокси)-3-йодбензоата (1,4 г, 2,95 ммоль), гексаметилфосфортриамида (НМРА) (2,64 г, 14,75 ммоль) и Си1 (1,13 г, 5,9 ммоль) в ДМФ (40 мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч и охлаждали до кт. В смесь добавляли насыщенный водный раствор Ν^Ο и дважды экстрагировали ЭА. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3, солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (6:1) с получением целевого продукта (0,93 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
Раствор метил-2,4-бис(бензилокси)-3-(трифторметил)бензоата (0,93 г, 2,23 ммоль) в МеОН (30 мл) гидрировали с применением 10% Рй/С (100 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (505 мг, выход 96%) в виде серого твердого вещества.
Раствор метил-2,4-дигидрокси-3-(трифторметил)бензоата (708 мг, 3,0 ммоль), NаΗСΟ3 (290 мг, 3,45 ммоль) и К1 (100 мг, 0,6 ммоль) в ΜеСN (40 мл) медленно нагревали до 60°С перед добавлением ВпВг (616 мг, 3,6 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и выпаривали. Остаток гасили 10% водн. НС1 до рН 6 и экстрагировали ЭА (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (5:1) с получением целевого продукта (667 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метил-4-(бензилокси)-2-гидрокси-3-(трифторметил)бензоата (652 мг, 2,0 ммоль) и Εΐ3Ν (606 мг, 6,0 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавляли по каплям (ТГ)2О (846 мг, 3,0 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (8:1) с получением целевого продукта (834 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метил-4-(бензилокси)-3-(трифторметил)-2-(трифторметилсульфонил-окси)бензоата (378 мг, 0,83 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (563 мг, 2,49 ммоль) и КОАс (244 мг, 2,49 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли РйС12(йрр£)2 (61 мг, 0,083 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (5:1) с получением целевого продукта (295 мг, выход 84%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метил-4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-(трифторметил)бензоата (211 мг, 0,5 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли ЫЛ1Н4 (57 мг, 1,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч и затем добавляли 3Ν НС1 до рН 2. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали, остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (43 мг, выход 28%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-7-(трифторметил)бензо[с][1,2]оксаборол-1 (3Н)-ола (125 мг, 0,41 ммоль) в МеОН (10 мл) гидрировали с применением 10% Рй/С (15 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (84 мг, выход 95%) в виде серого твердого вещества.
К раствору 7-(трифторметил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (146 мг, 0,67 ммоль) и К2СО3 (277 мг, 2,01 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли бромацетон (184 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ и затем препаративной ТСХ с элюированием смесью ПЭ-ЭА (3:2) с получением целевого продукта (48 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1 -гидрокси-7-(трифторметил)-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -она (48 мг, 0,18 ммоль), Ν^Ο (19 мг, 0,36 ммоль) и аммиака (7Ν в МеОН, 1 мл) в МеОН (3 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (22 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали ТГФ. Раствор в ТГФ выпаривали на ротационном испарителе с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (54 мг). Его использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (45 мг, 0,22 ммоль), НАТи (137 мг, 0,36 ммоль) и Э1РЕА (70 мг, 0,54 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2амино-3 -(1 -гидрокси-7 -(трифторметил) -1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (54 мг, неочищенного, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи.
- 40 027430
Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7(трифторметил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (12 мг, выход 14% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 9,11 (5, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 7,98 (4, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,64 (4, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (4, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,44 (4, 1=
8,8 Гц, 1Н), 4,96 (5, 2Н), 4,62 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,39 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,83 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 489,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 24. №(2-Циано-1-(4,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 3-бром-5-хлорфенола (20,6 г, 100 ммоль) и имидазола (145 г, 220 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (ΤΒΌΜδΟ) (16,5 г, 110 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли воду при 0°С, и водный слой экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 100:1) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (33 г).
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (7,33 г, 52 ммоль) в ТГФ (150 мл) медленно добавляли нбутиллитий (20,8 мл, 52 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь повторно охлаждали до -78°С и добавляли раствор (3-бром-5-хлорфенокси)-(трет-бутил)диметилсилана (12,8 г, 40 ммоль) в 50 мл ТГФ. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч перед добавлением ДМФ (5,8 г, 80 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, добавляли 1Ν НС1 до рН 4 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над №28О4 и концентрировали с получением твердого вещества, которое промывали ДХМ с получением целевого продукта (6 г, выход 64%).
К раствору 2-бром-6-хлор-4-гидроксибензальдегида (2,3 г, 10 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С добавляли порциями №ВН4 (1,1 г, 30 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Добавляли водный раствор ΝΉ4Ο и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали с получением целевого продукта (1,6 г, выход 69%).
ТФУ (260 мг, 2,3 ммоль) медленно добавляли при 0°С к смеси этоксиэтена (5,0 г, 69,6 ммоль) и 3бром-5-хлор-4-(гидроксиметил)фенола (5,5 г, 23,2 ммоль) в ДХМ (200 мл). Смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Смесь промывали Н2О, сушили, концентрировали и очищали на колонке с получением целевого продукта (4,5 г, выход 51%).
К раствору 1-бром-3-хлор-5-(1-этоксиэтокси)-2-((1-этоксиэтокси)метил)бензола (3,8 г, 10 ммоль) и В(ОчРг)3 (ΤΙΡΒ, 3,3 г, 12 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли н-ВиЫ (2,5Ν,
5,2 мл, 13 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем медленно нагревали до 0°С. Добавляли 2Ν НС1 до рН 6. Добавляли ЕЮАс, и органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали с получением целевого продукта (3,1 г, неочищенного).
К раствору 3-хлор-5-(1-этоксиэтокси)-2-((1 -этоксиэтокси)метил)фенилбороновой кислоты (3,1 г,
8,9 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли 4Ν НС1 (14 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Мониторинг протекания реакции посредством ТСХ показывал, что исходное вещество было израсходовано. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и промывали гексаном с получением целевого продукта (1,7 г).
К раствору 4-хлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (1,75 г, 9,5 ммоль) в ДХМ (80 мл) и ДМФ (15,0 мл) добавляли NСδ (1,37 г, 10,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2 г, выход 95%).
К перемешиваемому раствору 4,7-дихлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (3,0 г, 13,2 ммоль) в ДМФ (30 мл) медленно добавляли КаН (660 мг, 27,5 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин перед медленным добавлением бромацетона (3,74 г, 27,5 ммоль) при той же температуре. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь выливали в воду, подкисляли разбавленным раствором НС1 до рН 5 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 30:1) с получением целевого продукта (1,0 г).
К перемешиваемому раствору 1-(4,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (1,0 г, неочищенного, 3,6 ммоль) и ΝΉ4Ο (390 мг, 7,3 ммоль) в 7Ν ЫН3 в МеОН (30 мл) добавляли одной порцией ΤΜ§СN (723 мг, 7,3 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Мониторинг протекания реакции посредством ТСХ показывал, что кетосоединение было израсходовано. Смесь концентрировали с получением остатка, который затем растворяли в ЕЮАс (50 мл). После про- 41 027430 мывки водой органический слой сушили и концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного, 600 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешиваемой смеси 2-амино-3-(4,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)-2-метилпропаннитрила (600 мг, неочищенного, 2,0 ммоль) и ЭРБА (645 мг, 5,0 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли по каплям раствор 4-(трифторметокси)бензоилхлорида (449 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С. Полученную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Добавляли разбавленный раствор НС1 до рН 5 и экстрагировали ΕΐΟΑс. Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 50:1 до 10:1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: АдПеШ ХЭВ-С18. 150ммx20ммx5мкм, подвижная фаза А: Н2О + 0,1% ТФУ; подвижная фаза В: АСЮ В% 40~100, скорость потока: 30 мл/мин) с получением Ν-(2циано-1 -(4,7-дихлор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -ил)-4 -(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (80 мг). 1Н ЯМР (ДМСО-М6, 400 МГц): δ 9,41 (5, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 7,98 (ά, 2Н, 1= 8,0 Гц), 7,51 (ά, 2Н, 1= 8,0 Гц), 7,49 (5, 1Н), 4,90 (άά, 2Н), 4,61 (ά, 1Н, 1= 9,6 Гц), 4,45 (ά, 1Н, 1= 9,6 Гц), 1,85 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 97,9% при 220 нм и 95,8% при 254 нм. МС: т/ζ = 489,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 25. ^(2-Циано-1-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К перемешиваемому раствору 1,2,3-трифтор-4-нитробензола (80 г, 0,45 ммоль) в МеОН (800 мл) медленно добавляли порциями МеО№ (54 г, 0,99 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. ТСХ-анализ указывал на завершение реакции. Растворитель выпаривали и остаток промывали водой, подкисляли разбавленным раствором НС1 до рН 7,0 и экстрагировали ΕΐΟΑс. Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭЕЮАс = от 100:1 до 30:1) с получением целевого продукта (72 г, выход 80%).
К смеси 2-фтор-1,3-диметокси-4-нитробензола (30,0 г, 0,15 моль) и ЯН4С1 (31,2 г, 0,6 моль) в смеси растворителей Н2О (155 мл) и этанола (620 мл) добавляли небольшими порциями порошок железа (67,2 г, 1,2 моль). После завершения добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали СН2С12 (3 ж 300 мл). Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного 3фтор-2,4-диметоксианилина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 3-фтор-2,4-диметоксианилина (30 г, 0,18 моль) в ТГФ/конц. НС1/Н2О (об.:об.:об. = 1:1:1, 210 мл) добавляли по каплям раствор NаNΟ2 (18 г, 0,26 моль, 3М) при температуре ниже 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем медленно добавляли по каплям в течение 0,5 ч раствор ΚΣ (58 г, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем смесь выпаривали и экстрагировали ΕΐΟΑс (3x300 мл). Органическую фазу сушили над №ь5О4 и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭЕЮАс = от 100:1 до 40:1) с получением целевого продукта (24,67 г, выход 50%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-йод-1,3-диметоксибензола (20 г, 70,9 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавляли по каплям н-ВиБ-ί (2,5М, 29,8 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляли по каплям ДМФ (7,76 г, 106,3 ммоль) при -78°С. Далее смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Смесь гасили насыщенным раствором МН4С1, экстрагировали ΕΐΟΑс (2 ж 200 мл). Объединенные экстракты промывали 1Ν раствором НС1, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭЪЮАс = от 90:1 до 50:1) с получением целевого продукта (11,7 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 3-фтор-2,4-диметоксибензальдегида (10 г, 54,2 ммоль) в ДХМ (200 мл) медленно добавляли ВВг3 (40,76 г, 16,3 ммоль) при -78°С. Смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 6 ч. ТСХ-анализ указывал на завершение реакции. Смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали ДХМ. Органические слои сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭЕЮАс = от 50:1 до 10:1) с получением целевого продукта (8,0, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 3-фтор-2,4-дигидроксибензальдегида (2 г, 12,8 ммоль) и К2СО3 (1,7 г, 12,8 ммоль) в ацетоне (20 мл) медленно добавляли МОМС1 (1,5 г, 19,2 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч, выливали в воду, промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 и экстрагировали ΕΐΟΑс. Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭЕЮАс = от 100:1 до 30:1) с получением целево- 42 027430 го продукта (1,8 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 3-фтор-2-гидрокси-4-(метоксиметокси)бензальдегида (3 г, 14,9 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли пиридин (2,35 г, 29,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям ТГ2О (4,62 г, 16,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь выливали в воду, доводили рН до 7 с помощью разбавленного раствора НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ЕЮАс = от 100:1 до 30:1) с получением целевого продукта (3,1 г, выход 61%).
К перемешиваемому раствору 2-фтор-6-формил-3-(метоксиметокси)фенилтрифторметансульфоната (3,0 г, 9,04 ммоль), (Р1пВ)2 (4,59 г, 18,1 ммоль) и КОАс (1,78 г, 18,1 ммоль) в сухом диоксане (40 мл) добавляли в атмосфере Ν2 РйС12(йррГ)2 (0,74 г, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70-75°С в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ЕЮАс = от 40:1 до 27:1) с получением целевого продукта (2,43 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 3-фтор-4-(метоксиметокси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (2,3 г, 7,42 ммоль) в МеОН (20 мл) осторожно добавляли NаВН4 (1,33 г, 37,1 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при кт в течение 0,5 ч, добавляли конц. НС1 (6 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток экстрагировали ЕЮАс (2х50 мл). Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 40:1) с получением целевого продукта (0,7 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 7-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (0,6 мг, 2,87 ммоль) и К2СО3 (0,77 г, 55,65 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли 1-бромпропан-2-он (0,96 г, 7,14 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:СН3ОН = от 125:1 до 70:1) с получением целевого продукта (179 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 1-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-она (179 мг, 0,72 ммоль) в ΝΉ3 в МеОН (7Ν, 8 мл) добавляли ΝΉ4Ο (189 мг, 3,58 ммоль) и ΤΜδί'Ν (213 мг, 2,15 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток промывали ТГФ (50 мл) и фильтровали. Фильтрат выпаривали, а неочищенный продукт, целевой продукт (160 мг), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешиваемой смеси 2-амино-3-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)-2-метилпропаннитрила (160 мг, неочищенного, 0,64 ммоль) и Э1РЕА (165 мг, 1,28 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли по каплям при 0°С раствор 4-(трифторметокси)бензоилхлорида (143 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Добавляли разбавленный раствор НС1 до рН 5,0. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 30:1) с получением целевого продуктав виде белого твердого вещества (85 мг, выход 30% на две стадии).
Пример 26. N-(1-(7-Хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 3-бром-5-фторфенола (19 г, 100 ммоль) и имидазола (15 г, 220 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляли ТВЭМ8С1 (16,5 г, 110 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли воду при 0°С, и водный слой экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 100:1) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (30 г).
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (НТМР, 6 г, 42,5 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли нВиЫ (2,5Ν, 17 мл, 42,6 ммоль) при -78°С. Затем смесь медленно нагревали до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Смесь повторно охлаждали до -78°С и медленно добавляли в течение 0,5 ч раствор (3-бром-5-фторфенокси)(трет-бутил) диметилсилана (10 г, 32,8 ммоль) в ТГФ (80 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5. Добавляли ДМФ (4,8 г, 66 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем медленно нагревали до -10°С. Добавляли 2Ν НС1 до рН 3. Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали с получением остатка, который промывали гексаном с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (2,6 г, выход 36%).
К раствору 2-бром-6-фтор-4-гидроксибензальдегида (2,6 г, 11,9 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С добавляли порциями NаВН4 (1,4 г, 35,7 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Добавляли
- 43 027430 водн. ΝΚΑ и экстрагировали ЕЮАс. Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением целевого продукта (2,2 г, выход 85%).
ТФУ (26 мг, 0,23 ммоль) при 0°С медленно добавляли к смеси этоксиэтена (980 мг, 13,6 ммоль) и 3бром-5-фтор-4-(гидроксиметил)фенола (1 г, 4,5 ммоль) в ДХМ (30 мл). Смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. В смесь дополнительно добавляли ДХМ, промывали Н2О, сушили, концентрировали и очищали на колонке с получением целевого продукта (900 мг, выход 55%).
К раствору 1-бром-5-(1-этоксиэтокси)-2-((1-этоксиэтокси)метил)-3-фторбензола (2,5 г, 6,85 ммоль) и В(О-1Рг)3 (1,55 г, 8,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли н-ВиЫ (2,5Ν, 3,6 мл, 8,9 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 1 ч и затем медленно нагревали до 0°С. Добавляли 2Ν НС1 до рН 6. Добавляли ЕЮАс и органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением остатка 5-(1этоксиэтокси)-2-((1-этоксиэтокси) метил)-3-фторфенилбороновой кислоты (2 г, неочищенной).
Раствор 4Ν НС1 (8 мл), 5-(1-этоксиэтокси)-2-((1-этоксиэтокси)метил)-3-фторфенилбороновой кислоты (2 г, неочищенной, 6 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали при кт в течение ночи и концентрировали с получением твердого остатка. Добавляли ЕЮАс для растворения твердого вещества и медленно добавляли гексан при перемешивании. Происходило образование осадка. Фильтрование приводило к получению целевого продукта в виде серого твердого вещества (800 мг, 79%).
К раствору 4-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (800 мг, 4,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) и ДМФ (7 мл) добавляли NС8 (636 мг, 4,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта (500 мг).
К перемешиваемому раствору 7-хлор-4-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (500 мг, 2,5 ммоль) в ДМФ (10 мл) медленно добавляли NаΠ (200 мг, 5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин перед медленным добавлением бромацетона (685 мг, 5 ммоль) при той же температуре. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, выливали в воду, подкисляли разбавленным раствором НС1 до рН 5,0 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 10:1) с получением целевого продукта (300 мг).
К перемешиваемому раствору 1-(7-хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-она (100 мг, неочищенного, 0,35 ммоль) и ΝΚΑ (40 мг, 0,7 ммоль) в 7Ν ЫН3 в МеОН (10 мл) добавляли одной порцией ТМ8СЫ (70 мг, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, концентрировали с получением остатка.
Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали Н2О, сушили и концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного, 100 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешиваемой смеси 2-амино-3-(7-хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол6-илокси)-2-метилпропаннитрила (100 мг, неочищенного, 0,35 ммоль) и О1РЕА (90 мг, 0,7 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли по каплям при 0°С раствор 4-(трифторметокси)бензоилхлорида (0,1Ν, 5 мл, 0,52 ммоль) в ТГФ (5 мл). После добавления полученную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Добавляли разбавленный раствор НС1 до рН 5. В смесь добавляли ЕЮАс, промывали водой, сушили и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 50:1 до 10:1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Адйеи! КОВ-С^, 150 мм х 20 мм х 5 мкм, подвижная фаза А: Н2О + 0,1% ТФУ; подвижная фаза В: АСЫ, В% 40~100, скорость потока: 30 мл/мин) с получением М-(1-(7-хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (4 мг, выход 2%). ΊI ЯМР (АцетонА 400 МГц): δ 8,39 (5, 1Н), 8,30 (ушир. 5, 1Н), 8,03 (ά, 2Н, 1 = 8,4 Гц), 7,43 (ά, 2Н, 1= 8,4 Гц), 7,22 (ά, 1Н, 1= 10 Гц), 5,00 (ά, 2Н, 1= 1,6Гц), 4,69 (ά, 1Н, 1 = 9,6 Гц), 4,60 (ά, 1Н, 1= 9,6 Гц), 2,01 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 97,7% при 220 нм и 99,6% при 254 нм; МС: т/ζ = 473,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 27. М-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-(2.2.2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Раствор 2,6-диметоксибензальдегида (4.98 г, 30 ммоль) в ТГФ (60 мл) охлаждали до 0°С и добавляли триметил(трифторметил)силан (5,11 г, 36 ммоль), а затем Ви4НР (0,2 мл, 1Ν в ТГФ). Раствор перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Затем раствор обрабатывали 30 мл 1Ν НС1 и перемешивали в течение 2 ч. Раствор экстрагировали ЭА. Слой ЭА промывали солевым раствором, сушили над Ка28О4, фильтровали и выпаривали с получением 1 целевого продукта (6,73 г, выход 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
- 44 027430
К раствору 1-(2,6-диметоксифенил)-2,2,2-трифторэтанола (2,89 г, 12,2 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли §ОС12 (2,9 г, 24,4 ммоль) и пиридин (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 3 ч, затем охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 8:1 с получением целевого продукта (2,85 г, выход 92%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор 2-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-1,3-диметоксибензола (2,63 г, 10,4 ммоль) в МеОН (30 мл) и ЭА (30 мл) гидрировали с применением 10% Р</С (263 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,19 г, выход 96%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 1,3-диметокси-2-(2,2,2-трифторэтил)бензола (3,3 г, 15,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 10°С добавляли по каплям ВВг3 (9,38 мл, 37,5 ммоль). Смесь перемешивали при -10°С в течение 0,5 ч и затем при кт в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ЭА (100 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта (2,15 г, выход 75%) в виде твердого вещества.
РОС13 (3,83 г, 25 ммоль) добавляли к ДМФ (15 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 20 мин медленно добавляли 2-(2,2,2-трифторэтил)бензол-1,3-диол (1,92 г, 10 ммоль) в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь выливали в ледяную воду, и осадок отфильтровывали с получением целевого продукта (1,6 г, выход 65%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 2,4-дигидрокси-3-(2,2,2-трифторэтил)бензальдегида (1,6 г, 7,3 ммоль), NаНСО3 (0,74 г, 8,8 ммоль) и ΚΙ (0,24 г, 1,5 ммоль) в ΜеСN (50 мл) медленно нагревали до 60°С. Затем добавляли бензилбромид (1,44 г, 8,4 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и растворитель выпаривали на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 8:1 с получением целевого продукта (1,83 г, выход 81%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-3-(2,2,2-трифторэтил)бензальдегида (1,24 г, 4,0 ммоль) и пиридина (1,58 г, 20,0 ммоль) в ДХМ (40 мл) медленно добавляли ТГ2О (2,48 мл, 8,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт.
Смесь выливали в воду и экстрагировали ЭА (150 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта (636 мг, выход 36%) в виде желтого масла.
Смесь 3-(бензилокси)-6-формил-2-(2,2,2-трифторэтил)фенилтрифторметансульфоната (3,14 г, 7,1 ммоль), КОАс (5,57 г, 56,8 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (7,27 г, 28,4 ммоль) и Р<С12(<ррГ)2 (0,624 г, 0,852 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и фильтрат концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1,81 г, выход 63%).
К раствору 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)бензальдегида (1,09 г, 2,68 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли NаВН4 (0,2 г, 5,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, затем в нее медленно добавляли НС1 (5 мл, 6Ν) в ледяной бане. Смесь продолжали перемешивать в течение 16 ч при кт. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЭА (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (390 мг, выход 45%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Смесь 6-(бензилокси)-7-(2,2,2-трифторэтил)бензо[с][1,2]оксаборол-1 (3Н)-ола (390 мг, 1,21 ммоль) в МеОН (20 мл) и ЭА (20 мл) гидрировали с применением 10% Р</С (39 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (278 мг, выход 99%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору 7-(2,2,2-трифторэтил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (278 мг, 1,2 ммоль) и К2СО3 (331 мг, 2,4 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли бромацетон (214 мг, 1,56 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали ацетоном (5 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали посредством препаративной ТСХ с применением смеси ПЭ:ЭА = 4:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (208 мг, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2- 45 027430 она (208 мг, 0,72 ммоль), ΝΗ4Ο (77 мг, 1,44 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 3 мл) в МеОН (8 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (88 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали ТГФ, и раствор в ТГФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (226 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси) бензойной кислоты (178 мг, 0,86 ммоль), НАТи (547 мг, 1,44 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (279 мг, 2,16 ммоль) в ДМФ (12 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин, затем добавляли 2амино-3 -(1 -гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил (226 мг, 0,72 ммоль, неочищенный). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(2,2,2трифторэтил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил-4-(трифторметокси)бензамида (200 мг, выход 56% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 9,13 (з, 1Н), 9,06 (з, 1Н), 8,00 (б, 1= 8,5 Гц, 2Н), 7,51 (б, 1= 8,5 Гц, 2Н), 7,38 (бД= 8,5 Гц, 1Н), 7,25 (б, 1= 8,5 Гц, 1Н), 4,95 (з, 2Н), 4,51 (б, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 4,33 (б, 1= 9,0 Гц, 1Н), 3,78 (ф 1 = 11,0 Гц, 2Н), 1,85 (з, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 220 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 503,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 28. ^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
В круглодонную колбу, снабженную якорем для магнитной мешалки, помещали 3,4-дигидроксибензальдегид (10,0 г, 72,5 ммоль), бикарбонат натрия (7,91 г, 94,2 ммоль), ΚΙ (2,07 г, 14,5 ммоль) и ΜеСN (200 мл). К колбе присоединяли обратный холодильник и медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли бензилбромид (8,5 мл, 72,5 ммоль) и смесь нагревали до 80°С. После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь охлаждали до кт и концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе.
Остаток гасили 10% води. НС1 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта (13,3 г, выход 80,6%) в виде аморфного желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-3-гидроксибензальдегида (13,3 г, 58,3 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/Н2О (150 мл, 2:1) добавляли по каплям раствор ΝΒδ (11,4 г, 64,2 ммоль) в смеси 1 1,4-диоксан/Н2О (50 мл, 2:1) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли ЭА (300 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 15:1 с получением целевого продукта (14,0 г, выход 77,8%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 4-(бензилокси)-2-бром-3-гидроксибензальдегида (5,0 г, 16,3 ммоль), К2СО3 (6,75 г, 48,9 ммоль), ΚΙ (541 мг, 3,26 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (4,53 г, 32,6 ммоль) в ДМФ (25 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в воду (50 мл). Смесь экстрагировали ЭА (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 4:1 с получением целевого продукта (4,16 г, выход 70,0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Смесь соединения 4-(бензилокси)-2-бром-3-(2-метоксиэтокси)бензальдегида (3,5 г, 9,59 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (6,47 г, 28,77 ммоль), Рб(брр£)2С12 (701 мг, 0,96 ммоль) и КОАс (4,7 г, 47,95 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере аргона. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ЭА (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением 4 целевого продукта (2,95 г, выход 75,0%) в виде светложелтого масла.
К раствору 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-(2-метоксиэтокси)бензальдегида (3,55 г, 8,92 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли NаВН4 (678 мг, 17,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, затем к ней медленно добавляли 3Ν НС1 до рН 2. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи.
Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикаге- 46 027430 ле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 3:1 с получением целевого продукта (1,9 г, выход 68,0%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 6-(бензилокси)-7-(2-метоксиэтокси)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,0 г, 3,18 ммоль) в МеОН (20 мл) и ЭА (20 мл) гидрировали с применением 10% Ρά/С (318 мг, 0,318 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 2:1 с получением целевого продукта (440 мг, выход 61,7%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-(2-метоксиэтокси)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (240 мг, 1,07 ммоль) и К2СО3 (443 мг, 3,21 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (293 мг, 2,14 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 3:1 с получением целевого продукта (120 мг, выход 40,0%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (120 мг, 0,43 ммоль), МН4С1 (46 мг, 0,86 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 1 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (42 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток смешивали с ТГФ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного) (200 мг) в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (133 мг, 0,645 ммоль), ΌΙΡΒΆ (0,25 мл, 1,29 ммоль) и НАТИ (245 мг, 0,645 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин и затем добавляли неочищенный 2-амино-3-(1 -гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил (200 мг, 0,65 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением Ν-(2циано-1-(1-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамида (40 мг, выход 20% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,): δ 8,95 (5, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 7,98 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,49 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,22 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,99 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,90 (5, 2Н), 4,67 (ά, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 4,27-4,32 (т, 3Н), 3,60-3,62 (т, 2Н), 3,25 (5, 3Н), 1,84 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 94,15% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ =
495,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 29. трет-Бутил-2-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3дигидробензо [с][1.2] оксаборол-7-илокси)этилкарбамат н
Смесь 3,4-дигидроксибензальдегида (10,0 г, 72,5 ммоль), бикарбоната натрия (8,0 г, 94,3 ммоль) и ΚΙ (2,4 г, 14,5 ммоль) в ΜеСN (150 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли бензилбромид (8,6 мл, 72,5 ммоль) и смесь нагревали до 80°С. После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь далее охлаждали до кт и концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток гасили 10% водн. НС1 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта (11,0 г, выход 66,7%) в виде аморфного желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-3-гидроксибензальдегида (11,0 г, 48,2 ммоль) в смеси 1,4-диоксана и Н2О (100 мл, 5:2) добавляли по каплям раствор ΝΒδ (9,44 г, 53,0 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/Н2О (30 мл, 5:2) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли ЭА (300 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 15:1 с получением целевого продукта (11,85 г, выход 80%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 4-(бензилокси)-2-бром-3-гидроксибензальдегида (3,07 г, 1,0 ммоль), К2СО3 (3,4 г, 2,5 ммоль) и ΚΙ (330 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (60 мл) перемешивали при кт в течение 0,5 ч и затем добавляли третбутил-2-бромэтилкарбамат (2,9 г, 1,3 ммоль), и смесь нагревали до 70°С в течение ночи. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в воду (120 мл), экстрагировали ЭА (150 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1с получением целевого продукта (3,6 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
- 47 027430
Смесь трет-бутил 2-(б-(беизилокси)-2-бром-3-формилфеиокси)этилкарбамата (3,0 г, 6,7 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборииаиа) (4,54 г, 20 ммоль), Рб(брр£)2С12 (440 мг, 0,б ммоль) и КОАс (3,28 г, 33,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере аргона. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (200 мл ж 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением трет-бутилового эфира целевого продукта (1,3 г, выход 40,1%) в виде белого твердого вещества.
К раствору трет-бутил-2-(б-(беизилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборииаи-2-ил)-3-формилфенокси)этилкарбамата (1,3 г, 2,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли №-1ВН4 (130 мг, 3,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем медленно добавляли уксусную кислоту (0,2 мл) при 0°С. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 3:1 с получением целевого продукта (583 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
Раствор трет-бутил-2-(б-(беизилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборииаи-2-ил)-3-формилфеиокси) этилкарбамата (580 мг, 1,45 ммоль) в МеОН (20 мл) гидрировали с применением 10% Рб/С (80 мг, 0,145 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 2:1 с получением целевого продукта.
К раствору 2-(1,б-дигидрокси-1,3-дигидробеизо[с][1,2]оксаборол-7-илокси) этилкарбамата (360 мг, 1,16 ммоль) и К2СО3 (320 мг, 2,32 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (234 мг, 1,74 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 3:1 с получением целевого продукта (280 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества.
Смесь трет-бутил-2-( 1 -гидрокси-6-(2-оксопропокси)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-7-илокси) этилкарбамата (280 мг, 0,77 ммоль), N^01 (84 мг, 1,54 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 5 мл) в МеОН (5 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (75 мг, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток промывали ТГФ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного) (320 мг) в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (238 мг, 1,16 ммоль), ЭРЕА (0,41 мл, 2,31 ммоль) и НАТи (585 мг, 1,54 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин и затем добавляли неочищенный трет-бутил-2-(6-(2-амиио-2-циаиопропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробеизо[с][1,2]оксаборол7-илокси)этилкарбамат (320 мг, 0,77 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением третбутил-2-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-7-илокси)этилкарбамата (107 мг, выход 24% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 9,11 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 7,98 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,49 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,22 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,01 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,78 (Ь, 1Н), 4,90 (5, 2Н), 4,47 (б, 1= 9,0 Гц, 1Н), 4,29 (б, 1= 9,0 Гц, 1Н), 4,16 (ΐ, 1= 6,0 Гц, 2Н), 3,24 (ф 1= 6,0 Гц, 2Н), 1,85 (5, 3Н), 1,34 (5, 9Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,15% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 602,1 (М+23, ИЭР+).
Примеры 30 и 31. N-(1-(7-(2-Амииоэтокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробеизо[с][1,2]оксаборол-6илокси)-2-циаиопропаи-2-ил)-4-(трифторметокси)беизамцд
N-(1 -амино-3 -(7-(2-аминоэтокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил1-оксопропаи-2-ил)-4-(трифторметокси)беизамид
К раствору трет-бутил-2-(6-(2-циаио-2-(4-(трифторметокси)беизамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-илокси)этилкарбамата(80 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям ТФУ (3 мл) в ДХМ по (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с
- 48 027430 получением непосредственно ^(1-(7-(2-аминоэтокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (11 мг, выход 33,3%) и ^(1-амино-3-(7-(2аминоэтокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1 -оксопропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамида (12 мг, выход 35,0%), соответственно, в виде белого твердого вещества. Данные анализа для примера 30: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άΟ δ 8,97 (5, 1Н), 7,98 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,50 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,11 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,87 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,33 (5, 1Н), 4,99 (5, 2Н), 4,75~3,80 (т, 4Н), 3,02 (5, 1Н), 1,81 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,76% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ =
480,1 (М+1, ИЭР+). Данные анализа для примера 31: Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,33 (5, 1Н), 7,93 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,42-7,46 (т, 3Н), 7,13 (5, 1Н), 6,99 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,80 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,28 (5, 1Н), 4,95 (5, 2Н), 4,75~4,20 (т, 4Н), 3,82 (5, 1Н), 3,25 (5, 2Н), 1,58 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 498,2 (М+1, ИЭР+).
Пример 32. ^(2-Циано-1-(7-циано-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)про-
К раствору 2-бром-4-фтор-1-метилбензола (6,6 г, 35,1 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли ЬОА (17 мл, 42,1 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Затем добавляли ДМФ (3,1 г,
42,1 ммоль). После перемешивания при кт в течение 0,5 ч реакцию гасили водой и экстрагировали ЭА (2 х 200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №-ь5О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде желтого масла (7,0 г, выход 92%).
К раствору №ЮМс (40 мл, 3 моль/л в метаноле) добавляли 2-бром-6-фтор-3-метилбензальдегид (7,0 г, 32,4 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 16 ч реакцию гасили 2Ν НС1 до рН = 2. Полученную смесь концентрировали в вакууме, промывали водой и экстрагировали ЭА (2 х 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №ь5О4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта в виде светло-желтого порошка (5,0 г, выход 68%).
К раствору 2-бром-6-метокси-3-метилбензальдегида (5,0 г, 22 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) в атмосфере Ν2 добавляли №ЮАс (43,6 г, 44 ммоль) и ЫН2ОН-НС1 (3,1 г, 44 ммоль). Смесь перемешивали при 125°С в течение ночи. Затем полученную смесь концентрировали в вакууме и экстрагировали ЭА (2х30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №ь5О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде белого порошка (4,4 г, выход 89%).
Смесь 2-бром-6-метокси-3-метилбензонитрила (4,4 г, 19,6 ммоль), NΒδ (10,5 г, 58,9 ммоль) и бензоилпероксида (ВРО) (474 мг, 1,96 ммоль) в СС14 (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 11 ч в атмосфере Ν2. Затем полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде светложелтого твердого вещества (7,2 г, выход 95%).
Смесь 2-бром-3-(дибромметил)-6-метоксибензонитрила (7,2 г, 19 ммоль), №НСО3 (4,8 г, 57 ммоль) в Н2О (100 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Затем полученную смесь экстрагировали ЭА (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №-ь5О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде белого порошка (4,1 г, выход 90%).
К раствору 2-бром-3-формил-6-метоксибензонитрила (4,1 г, 17,1 ммоль) в МеОН (85 мл) добавляли NаΒН4 (1,9 г, 51,4 ммоль). После перемешивания при кт в течение 2 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали ЭА (2х50 мл). Органическую фазу сушили над №ь5О4. фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (3,3 г, выход 80%).
Раствор 2-бром-3-(гидроксиметил)-6-метоксибензонитрила (3,3 г, 13,7 ммоль), ДГП (1,4 г, 16,4 ммоль) и ΡΡТ5 (330 мг) в ДХМ (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Затем полученную смесь промывали водой, сушили над №ь5О4. выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (4,2 г, выход 90%).
Смесь 2-бром-3-формил-6-метоксибензонитрила (4,2 г, 12,9 ммоль), Ρίη^ (9,0 г, 35,4 ммоль), Ρά(άρρί)2Ο2 (433 мг, 0,53 ммоль), КОАс (5,1 г, 53,1 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Затем полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением неочищенного продукта (6,4 г).
К раствору 6-метокси-3-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (6,4 г, 12,9 ммоль, неочищенного) в ТГФ (120 мл) добавляли 3Ν НС1 (20 мл) при кт, и смесь перемешивали при кт в течение 14 ч. Затем полученную смесь экстрагировали ЭА
- 49 027430 (2х50 мл). Слой ЭА сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1,3 г).
К раствору 1-гидрокси-6-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбонитрила (500 мг, 2,6 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ВВг3 (2,0 г, 13,2 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем реакцию гасили водой, экстрагировали ЭА (2х 10 мл), сушили над №28О4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (31 мг).
К раствору 1,6-дигидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбонитрила (31 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли №)Н (70,8 мг, 1,77 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем добавляли по каплям хлорацетон (149 мг, 1,77 ммоль) при 0°С. После перемешивания при кт в течение ночи реакцию гасили водой, экстрагировали ЭА (2х 10 мл), сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (13 мг) в виде масла. Его непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору ΝΉ4Ο (5,5 мг, 0,10 ммоль) и NаСN (4,1 мг, 0,08 ммоль) в ЫН3ЩО (0,5 мл) добавляли раствор 1-гидрокси-6-(2-оксопропокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-7-карбонитрила (13 мг, 0,06 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч перед добавлением ΜеСN (100 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и выпаривали. Остаток растворяли в ТГФ и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (неочищенного) в виде желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (10 мг).
К раствору 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (8 мг, 0,04 ммоль) и НАТИ (17,7 мг, 0,05 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли ЭГРЕА (0,02 мл, 0,12 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч добавляли 6-(2-амино-2-цианопропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбонитрил (10 мг, 0,04 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакцию гасили водой, экстрагировали ЭА, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-((7-циано-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (3,8 мг, выход 22%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 9,45 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 7,99 (4, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,69 (4, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,50 (4, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,45 (4, 1= 8,8 Гц, 1Н), 4,97 (5, 2Н), 4,67 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,53 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,87 (5, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 97,5% при 220 нм и 95,7% при 254 нм; МС: т/ζ = 446,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 33. ^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-фенокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) про-
Смешивали 3-гидрокси-4-метоксибензальдегид (30,4 г, 0,2 моль), 1,4-диоксан (250 мл) и воду (100 мл) и добавляли Ν-бромсукцинимид (37,38 г, 0,21 моль) в течение 30 мин при 0°С. Через 2 ч добавляли воду (400 мл), и осажденные кристаллы собирали путем фильтрования. Кристаллы промывали водой (1000 мл) с получением целевого продукта (38,5 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
2-Бром-3-гидрокси-4-метоксибензальдегид (4,62 г, 20 ммоль) растворяли в ДМСО (50 мл). К раствору добавляли гидроксид калия (1,23 г, 22 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензол (4,23 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 3 ч. При выливании неочищенного продукта в воду (100 мл) происходило образование осадка. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом в течение ночи с получением целевого продукта (5,96 г, выход 84,9%) в виде бледнокоричневого твердого вещества.
К смеси 80% этанола (200 мл) и ТГФ (200 мл) добавляли при перемешивании 2-бром-4-метокси-3(4-нитрофенокси)бензальдегид (7 г, 19,95 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (20 мл) в течение 30 мин при 20°С. Затем к смеси добавляли порошок железа (8,93 г, 160 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 20°С. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток смешивали с 0,5Ν №ОН, и происходило образование осадка. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в ТГФ. Раствор фильтровали для дополнительного удаления нерастворимых веществ. Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного), который использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
К раствору 3-(4-аминофенокси)-2-бром-4-метоксибензальдегида (6,42 г, 19,95 ммоль, неочищенный продукт) в Н3РО2 (50%, 100 мл) добавляли раствор NаNО2 (1,65 г, 23,9 ммоль) в воде (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем добавляли аммиак при 0°С для доведения значения рН до 9. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре растворяли в ТГФ. Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (1,24 г,
- 50 027430 выход 20,4% на 2 стадии) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2-бром-4-метокси-3-феноксибензальдегида (650 мг, 3,13 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ВВг3 (2,35 мл, 9,39 ммоль, 4Ν в ДХМ) при -15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭА (100 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (650 мг, выход 71,1%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 2-бром-4-гидрокси-3-феноксибензальдегида (650 мг, 2,23 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли (хлорметокси)этан (631 мг, 6,68 ммоль), а затем Э1РЕА (1,44 г, 11,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 14 ч. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением 2 целевого продукта (597 мг, выход 76,3%) в виде желтого масла.
К раствору 2-бром-4-(этоксиметокси)-3-феноксибензальдегида (454 мг, 1,29 ммоль), 5,5,5',5'тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (1,17 г, 5,17 ммоль) и КОАс (1,27 г, 12,9 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли РбС12(бррГ)2 (142 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением целевого продукта (неочищенного) (495 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-4-(этоксиметокси)-3-феноксибензальдегида (495 мг, 1,29 ммоль, неочищенного) в ТГФ (30 мл) добавляли NаВΗ4 (133 мг, 3,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем к ней медленно добавляли 3Ν НС1 до рН 1. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением целевого продукта (184 мг, выход 58,9% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-феноксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, 0,413 ммоль) и К2СО3 (171 мг, 1,24 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли бромацетон (113 мг, 0,826 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор фильтровали и фильтрат выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (35 мг, выход 28,4%) в виде белого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-фенокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (58 мг, 0,19 ммоль), ΝΚ-ιΟ (21 мг, 0,39 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 1 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (24 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток смешивали с ТГФ и фильтровали. Фильтрат ТГФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (63 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (40 мг, 0,19 ммоль), НАТИ (145 мг, 0,39 ммоль) и ΌΙРЕА (50 мг, 0,39 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин, затем добавляли 2-амино-3(1-гидрокси-7-фенокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил (63 мг, неочищенный, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (4,6 мг, выход 4,6% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 8,86 (к, 1Н), 8,77 (к, 1Н), 7,87 (б, 1= 9,0 Гц, 2Н), 7,47 (б, 1= 8,5 Гц, 2Н), 7,36 (бД= 8,5 Гц, 1Н), 7,25 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,20 (!, 1= 8,0 Гц, 2Н), 6,89 (!, 1= 7,5 Гц, 1Н), 6,79 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 4,95 (к, 2Н), 4,45 (б, 1= 9,5 Гц, 1Н), 4,19 (б, 1= 9,5 Гц, 1Н), 1,45 (к, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 513,1 (М+1, ИЭР+).
Примеры 34 и 35. N-(1-(4-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
N-(1-амино-3-(4-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
- 51 027430
К раствору трет-бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-4-ил)метилкарбамата (50 мг, 0,091 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли по каплям ТФУ (0,5 мл) в ДХМ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением непосредственно ^(1-(4-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (12,5 мг) и ^(1-амино-3-(4-(аминометил)-1гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1 -оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси) бензамида (6,3 мг), соответственно, в виде белого твердого вещества. Данные анализа для 1го продукта: 'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,07 (к, 1Н), 9,06 (к, 1Н), 8,00 (й, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (й, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,17-7,16 (т, 2Н), 4,96 (к, 2Н), 4,53 (й, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,26 (й, 1= 9,2 Гц, 1Н), 3,65 (к, 2Н), 1,83 (к, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 450,0 (М+1, ИЭР+). Данные анализа для 2го продукта: Ή ЯМР (400 МГц, С1+О1)-+.) δ 7,92 (й, .1 8,8 Гц, 2Н), 7,35 (й, .1 8,4 Гц, 2Н), 7,06 (й, .1 2 Гц, 1Н), 6,80 (к, 1Н), 4,84 (к, 2Н), 4,60 (й, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,43 (й, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 3,86 (к, 2Н), 1,74 (к, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 468,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 36. (8)-^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору резорцина (11,0 г, 0,10 моль) и 12 (25,4 г, 0,01 ммоль) в Н2О (100 мл) медленно добавляли порциями NаΗСΟз (9,24 г, 0,11 моль) при 0°С при интенсивном перемешивании (интенсивное выделение СО2). После нагревания до кт смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали ЭА (3х500 мл), и органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 20:1, об.:об.) с получением целевого продукта (20 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
РОС13 (166 мл) добавляли по каплям к ДМФ (330 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Добавляли по каплям раствор 2-йодбензол-1,3-диола (43,0 г, 182 ммоль) в ДМФ (170 мл) с поддерживанием температуры ниже 30°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи, выливали в ледяную воду (200 мл), доводили рН до 2~3 с помощью NаΗСΟ3 и экстрагировали ЭА (3х 1 л). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который использовали на следующей стадии без очистки (51,0 г).
К раствору 2,4-дигидрокси-3-йодбензальдегида (67,0 г) в ДХМ (500 мл) добавляли Э1РЕА (167 г, 1,29 моль) при 0°С. Добавляли по каплям МОМС1 (61,0 г, 745 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, добавляли Н2О (800 мл), нейтрализовали 6Ν НС1 до рН 7 и экстрагировали ДХМ (3х800 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 10:1, об.:об.) с получением целевого продукта (19,6 г, выход 30% на две стадии) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 3-йод-2,4-бис-метоксиметоксибензальдегида (10,0 г, 28,4 ммоль), фенилбороновой кислоты (11,9 г, 113,6 ммоль) и К3РО4 (36,1 г, 170,4 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляли Рс(йрр£Ъ)2С12 в атмосфере Ν2 (11,6 г, 14,2 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, выливали в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х 100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 50:1, об.:об.) с получением целевого продукта (7,50 г, выход 88%) в виде красного масла.
К перемешиваемому раствору 2,6-бис(метоксиметокси)бифенил-3-карбальдегида (7,00 г, 23,2 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли по каплям 6Ν НС1 (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток растворяли в ЭА (300 мл), промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением целевого продукта (5,00 г, выход 100%) в виде желтого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2,6-дигидроксибифенил-3-карбальдегида (2,50 г, 11,6 ммоль) в сухом ацетоне (100 мл) добавляли бензилбромид (2,18 г, 12,8 ммоль) и карбонат калия (2,08 г, 15,1 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, фильтровали. Ацетон удаляли и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (ЭА:ПЭ = 50:1, об.:об.) с получением 6 целевого продукта (1,70 г, выход 50%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 6-бензилокси-2-гидроксибифенил-3-карбальдегида (1,50 г, 4,93 ммоль) в ДХМ (10 мл) и пиридина (10 мл) добавляли по каплям ТГ2О (2 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли еще одну порцию ТГ2О (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь выпаривали и остаток очищали посредством хромато- 52 027430 графии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 40:1 до 5:1, об.:об.) с получением непосредственно целевого продукта (900 мг) в виде желтого масла.
Смесь 6-(бензилокси)-3-формилбифенил-2-илтрифторметансульфоната (900 мг, 2,06 ммоль), рш2В2 (1,08 мг, 4,13 ммоль) и КОАс (550 мг, 5,52 ммоль) в ТГФ (30 мл) подвергали дегазации Ν2 в течение 30 мин и затем добавляли Ρά(άррί)2С12 (375 мг, 0,46 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, и твердое вещество отфильтровывали. Растворитель удаляли с получением остатка, который очищали на флэш-колонке с получением целевого продукта (230 мг, выход 27%).
К раствору 6-бензилокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бифенил-3-карбальдегида (23 мг, 0,55 ммоль) в МеОН (7 мл) при 0°С добавляли ШВЮ (42,0 г, 1,11 моль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли и добавляли по каплям 3Ν НС1 (3 мл) и ТГФ (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЭА (30 мл), промывали водой до рН 6, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством препаративной ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1, об.:об.) с получением целевого продукта (150 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 6-(бензилокси)-7-фенилбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (150 мг, 0,47 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли Ρά/С (100 мг, 10 мол.%) и реакционную смесь подвергали дегазации Н2. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (95 мг, выход 89%).
К перемешиваемому раствору 7-фенилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (95,0 мг, 0,42 ммоль) и К2СО3 (87,0 мг, 0,63 ммоль) в ацетоне (20 мл) медленно добавляли 1-бром-2-пропанон (98,0 мг, 0,71 ммоль) и затем перемешивали при кт в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением желтого твердого вещества (100 мг, выход 85%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Через раствор 1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (100 мг, 0,35 ммоль) в МеОН (13,0 мл) барботировали ΝΉ3 в течение 1 ч при -30°С. Раствор добавляли к смеси ΚСN (46 мг, 0,71 ммоль), Ν^Ο (79,0 мг, 1,51 ммоль) и КН3-Н2О (13 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали в течение ночи при кт. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЭА (150 мл). Органический слой сушили над №ь5О4 и растворитель удаляли с получением целевого продукта (109 мг, колич. выход). Его использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 4-трифторметоксибензойной кислоты (120 мг, 0,58 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли НАТИ (294 мг, 0,78 ммоль) и ОША (151 мг, 1,17 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при кт. Затем добавляли 2-амино-3 -(1 -гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропионитрил (120 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при кт. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-фенил1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (70 мг, выход 36%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 8,83 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,85 (ά, ί= 8,8 Гц, 2Н), 7,48 (ά, ί= 8 Гц, 2Н), 7,42 (ά, ί= 8 Гц, 2Н), 7,37 (ά, ί= 8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (т, 4Н), 4,97 (5, 2Н), 4,46 (ά, ί = 9,2 Гц, 1Н), 4,22 (ά, ί = 9,6 Гц, 1Н), 1,59 (5, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 99% при 220 нм и 98% при 254 нм; МС: т/ζ = 497,2 (М+1, ИЭР+).
Состав подвижной фазы для хроматографии, описанный в примере 1, изменяли на СО2/МеОН/ Εΐ2ΝΉ = 70/30/0,2 для разделения рацемической смеси с получением фракций пика 2, соответствующего хиральному энантиомеру (8)-Н-(2-пиано-1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамиду. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 8,84 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,85 (ά, ί = 8,8 Гц, 2Н), 7,48 (ά, ί = 8 Гц, 2Н), 7,43 (ά, ί = 8 Гц, 2Н), 7,37 (ά, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (т, 4Н), 4,97 (5, 2Н), 4,46 (ά, ί= 9,2 Гц, 1Н), 4,22 (ά, ί= 9,6 Гц, 1Н), 1,59 (5, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 98,4% при 220 нм и 98,6% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 99,6%; МС: т/ζ = 497,2 (М+1, ИЭР+).
Пример 37. ^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-пропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) про-
К раствору 2-бромбензол-1,3-диола (114 г, 0,6 моль) и ΡΡТ§ (7,53 г, 30 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли ДГП (48 г, 0,57 моль) при кт в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем добавляли воду и смесь дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭЕЮАс = 10:1 с получением целевого продукта (64 г, выход 38,7%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенола (50 г, 183 ммоль) и К2СО3 (51 г, 367
- 53 027430 ммоль) в ацетоне (400 мл) добавляли хлорацетон (33,8 г, 367 ммоль) при кт в атмосфере Ν2. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:Е!ОАс = 10:1 с получением целевого продукта (52 г, выход 86%) в виде бесцветного масла.
К раствору 1-(2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси)пропан-2-она (40 г, 122 ммоль) и ΝΉ4Ο (9,6 г, 179 ммоль) в ЯЩ/МеОН добавляли NаСN (9 г, 184 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем добавляли воду и смесь дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и водой, сушили над №28О4 и затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЕЮАс = 1:1 с получением целевого продукта (40 г, выход 87%) в виде бесцветного масла.
К раствору 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (23,2 г, 113 ммоль), НАТИ (42,8 г, 113 ммоль) и Э1ЕА (43,6 г, 339 ммоль) в ДМФ (500 мл) добавляли при кт 2-амино-3-(2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран2-илокси)фенокси)-2-метилпропаннитрил (40 г, 113 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и водой, сушили над Nа2§Ο4 и затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЕЮАс = 3:1 с получением целевого продукта (38 г, выход 64%) в виде светложелтого твердого вещества.
Аллилтрибутилолово (1,18 г, 3,86 ммоль) и Рй(РРЬ3)2С12 (5 мол.%) добавляли к раствору Ν-(1-(2бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (0,3 г, 0,55 ммоль) в ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи и затем охлаждали до кт. К смеси добавляли воду и смесь дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта в виде желтого масла (0,15 г, выход 55%).
РРТ§ (10 мг) добавляли к раствору N-(1-(2-аллил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (0,15 г, 0,29 ммоль) в 95% ЕЮН (20 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (0,12 г, выход 96%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
N-(2-циано-1-(3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси) бензамид (0,12 г, 0,29 ммоль) и Рй/С (20 мг, 10% чистоты) в МеОН (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода при кт в течение 40 мин. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (0,1 г, выход 83%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Смесь К-(2-циано-1 -(3 -гидрокси-2-пропилфенокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида( 1,3 г, 3 ммоль), М§С12 (1,17 г, 12 ммоль), параформальдегида (1,62 г, 18 ммоль) и ТЕА (2,42 г, 24 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли воду и смесь дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта (1 г, выход 72%).
ТГ2О (2,16 г, 7,56 ммоль) добавляли к смеси N-(2-циано-1-(4-формил-3-гидрокси-2-пропилфенокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (1,7 г, 7,78 ммоль) и ТЕА (1,52 г, 15,1 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли вод, и смесь дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (450 мг, выход 20%).
К перемешиваемому раствору 3-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-6-формил-2пропилфенилтрифторметансульфоната (50 мг) в ТГФ (0,5 мл) добавляли при кт рш2В2 (17,1 мг, 0,17 ммоль), Рй(йррГ)2С12 (2,5 мг) и АсОК (14 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере Ν2 Реакционную смесь фильтровали и выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (50 мг, выход 100%) Проводили девять параллельных реакций, продукты которых объединяли и непосредственно использовали на следующей стадии.
N-(2-Циано-1-(4-формил-2-пропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид (400 мг, 0,71 ммоль) в МеОН (20 мл) охлаждали до 0°С и к смеси добавляли NаВН4 (81 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 40 мин ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано, а основной пик соответствовал целевому продукту Добавляли воду, и рН раствора доводили до 4 с помощью 1Ν НС1 Водный слой экстрагировали ДХМ и неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТСХ с получением N-(2-циано-1-(1гидрокси-7-пропил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 37а) (109 мг, выход 33%) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 0,83 (ΐ, 1= 7,3 Гц, 3Н), 1,47-1,60 (т, 2Н), 1,85 (5, 3Н), 2,80 (ΐ, 1= 6,8 Гц, 2Н), 4,25 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 4,47 (й, 1= 9,0 Гц,
- 54 027430
1Н), 4,90 (5, 2Н), 7,09 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,17 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1= 8,3 Гц, 2Н), 8,01 (б, 1= 8,5 Гц, 2Н), 8,90 (5, 1Н), 9,06 (5, 1Н)мд, чистота по ВЭЖХ 98,4% при 220 нм и 95,7% при 254 нм МС т/ζ = 463(М+1, ИЭР+).
Пример 38. (§)-Н-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 2-(трифторметокси)фенола (9,0 г, 50,56 ммоль) в ТФУ (150 мл) при 0°С добавляли гексаметилентетрамин (НМТА) (14,2 г, 101,1 ммоль) Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи Добавляли ЭА (350 мл) и смесь промывали водой (100 мл х 3) Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ ЭА = 5 1 в качестве элюента с получением целевого продукта (4,56 г, выход 43%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 4-гидрокси-3-(трифторметокси)бензальдегида (3,64 г, 17,7 ммоль) и Э1РЕА (9,8 мл, 53 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли (хлорметокси)этан (2,5 мл, 26,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (150 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 10:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (3,8 г, выход 82%) в виде бесцветного масла.
В сухой продутой Ν2 колбе растворяли Ν1 ,Ν1 ,Ν2 -триметилэтан-1,2-диамин (1,7 мл, 13,3 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) и добавляли по каплям раствор н-ВиЫ (2,5М, 5,3 мл) в гексане при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин при кт смесь охлаждали до -20°С и медленно добавляли раствор 4(этоксиметокси)-3-(трифторметокси)бензальдегида (3,2 г, 12,1 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл). Смесь перемешивали при -20°С в течение 3 ч и затем охлаждали до -40°С. Добавляли раствор В(ОМе)3 (6 мл, 54,5 ммоль). Через 5 мин охлаждающую баню удаляли и смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали при кт в течение 16 ч. После добавления насыщенного водн. МН4С1 (30 мл) и затем насыщенного водн. №282О3 (10 мл) раствор экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 2). Воду удаляли путем лиофилизации и остаток промывали ТГФ (120 мл). ТГФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (1,5 г) в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 3-(этоксиметокси)-6-формил-2-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (1,5 г, неочищенной) в ТГФ (100 мл) добавляли ШВЩ (300 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем добавляли 6Ν НС1 до рН 3. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли НС1 (4Ν в диоксане, 30 мл) и смесь продолжали перемешивать при кт в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали на колонке СотЫЛа511 с получением целевого продукта (350 мг, выход 12,4% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-(трифторметокси)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (200 мг, 0,85 ммоль) и К2СО3 (354 мг, 2,56 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли бромацетон (108 мкл, 1,28 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (134 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1 -гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -она (134 мг, 0,46 ммоль), ЯН4С1 (74 мг, 1,39 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 2 мл) в МеОН (5 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (45 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток смешивали с ТГФ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного целевого продукта (150 мг) в виде желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (143 мг, 0,69 ммоль), О1РЕА (254 мкл, 1,38 ммоль) и НАТИ (350 мг, 0,92 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением раствора 2-амино-3 -(1 -гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (150 мг, неочищенного) в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 38а) (160 мг, выход 69% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,22 (5, 1Н), 9,06 (5, 1Н), 7,99 (бб, 1= 7,2 Гц, 2Н), 7,51 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,45 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н), 4,96 (5, 2Н), 4,59 (б, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,37 (б, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,83 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 505,1
- 55 027430 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,23 (5, 1Н), 9,06 (5, 1Н), 7,99 (6, 1= 7,2 Гц, 2Н), 7,51 (6, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,45 (6, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (6, 1= 8,4 Гц, 1Н), 4,96 (5, 2Н), 4,59 (6, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,37 (6, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,84 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 98,7% при 230 нм; МС: т/ζ = 505 (М+1, ИЭР+).
Пример 39. Ы-(2-Циано-1-(1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1.2]оксаборол-6-илокси)про-
К ДМФ (233 мл) медленно добавляли РОС13 (115 мл, 1,23 моль) при 0-10°С. К полученной смеси добавляли в течение 1 ч 5-метилрезорцин (50,0 г, 0,40 моль) в ДМФ (116 мл). Полученную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до -10°С и медленно добавляли смесь лед/вода (166 мл) при температуре от -10 до 0°С. Доводили рН до 10 с помощью 30% раствора ЫаОН (116 г, 0,87 моль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 45 мин. Затем смесь охлаждали до 0°С и подкисляли конц. НС1 до рН 1-2. Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, фильтровали, промывали водой и сушили с получением целевого продукта (46,1 г, выход 75%) в виде коричневого твердого вещества.
К смеси 2,4-дигидрокси-6-метилбензальдегида (6,37 г, 37,9 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли при кт 3,4-дигидро-2Н-пиран (ДГП, 4,78 г, 56,8 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (РРТ§, 1,90 г, 7,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч и затем гасили добавлением насыщенного раствора №НСО3 при 0°С. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ЕЮАс/гексан = 1/3, об./об.) с получением чистого продукта (8,78 г, выход 98%).
К раствору 2-гидрокси-6-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензальдегида (8,70 г, 36,8 ммоль) и пиридина (14,6 г, 184 ммоль) в ДХМ (40 мл) медленно добавляли Т£2О (15,6 г, 55,2 моль) при температуре от -10 до 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли холодным солевым раствором и экстрагировали 50% ЕЮЛс в гексане. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ЕЮЛс/гексан = 1/4, об./об.) с получением чистого продукта (9,48 г, выход 69%).
К раствору Ρίη2Β2 (9,72 г, 38,3 ммоль) в 1,4-диоксане (95 мл) добавляли КОАс (7,52 г, 76,6 ммоль). После дегазации Ν2 в течение 10 мин к реакционной смеси добавляли Р6(6рр£)2С12 (1,87 г, 2,55 ммоль) и 2-формил-3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) фенилтрифторметансульфонат (9,40 г, 25,5 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, гасили ледяной водой и экстрагировали 50% ЕЮЛс в гексане. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ЕЮАс/гексан = 1/4, об./об.) с получением чистого продукта (4,50 г, выход 51%).
К перемешиваемому раствору 2-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (5,00 г, 14,4 ммоль) в МеОН (50 мл) при 0°С добавляли порциями Ν;·ιΒΠ·ι (1,36 г, 36,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли 6Ν НС1 (50 мл) и перемешивали его при кт в течение ночи. Смесь экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением чистого продукта (1,25 г, выход 53%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 4-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (110 мг, 0,55 ммоль) в ацетоне (10 мл) при кт добавляли К2СО3 (383 мг, 2,77 ммоль) и бромацетон (228 мг, 1,66 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. К реакционному раствору добавляли 6Ν НС1 (10 мл) и перемешивали при кт в течение 10 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением целевого продукта (75 мг, выход 51%) в виде желтого твердого вещества.
Через раствор 1-(1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (75,0 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (10 мл) барботировали Ν^ при температуре от -30°С до 0°С в течение 1 ч. Затем раствор добавляли к раствору смеси Κί'.’Ν (58,0 мг, 0,89 ммоль) и ΝΠΑ’Ι (85,0 мг, 1,59 ммоль) в 28% ΝΉ3 · Н2О (10 мл). Смесь герметично закрывали и перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционный раствор распределяли между ЕЮАс (25 мл) и солевым раствором (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (25 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над
- 56 027430 №28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (84,0 мг, колич. выход) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2-амино-3-(1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (84,0 мг, 0,34 ммоль) и 4-трифторметоксибензойной кислоты (105 мг, 0,51 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли при кт в атмосфере Ν2 НАТИ (259 мг, 0,68 ммоль) и Э1РЕА (132 мг, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30-35°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением А(2-циано-1-(1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (60,0 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<6): δ 9,09 (8, 1Н), 9,04 (8, 1Н), 8,00 (<, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (<, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,13 (ά,1= 2,0 Гц, 1Н), 6,96 (< 1= 2,0 Гц, 1Н), 4,89 (8, 2Н), 4,51 (<, 1= 8,8 Гц, 1Н), 4,26 (<, 1= 9,2 Гц, 1Н), 2,19 (8, 3Н), 1,82 (8, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 92,6% при 220 нм и 94,9% при 254 нм; МС: т/ζ = 435,1 (М+1, ИЭР+).
Примеры 40 и 41. А(1-(4-(Аминометил)-7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Ν-(1 -амино-3 -(4-(аминометил)-7 -хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору трет-бутил-(7-хлор-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо) пропокси)-1-гидрокси1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-4-ил)метилкарбамата (80 мг, 0,137 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли по каплям раствор ТФУ (0,5 мл) в ДХМ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением непосредственно Ш(1-(4-(аминометил)-7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (28,4 мг) и А(1-амино-3(4-(аминометил)-7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1 -оксопропан2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (12,3 мг), соответственно, в виде белого твердого вещества. Данные анализа для 1го продукта: !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<6) δ 9,09 (8, 1Н), 9,07 (8, 1Н), 8,00 (<, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (<, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,36 (8, 1Н), 4,95 (8, 2Н), 4,59 (<, 1= 8,8 Гц, 1Н), 4,38 (<, 1= 9,2 Гц, 1Н), 3,63 (8, 2Н), 1,87 (8, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 484,0 (М+1, ИЭР+). Данные анализа для 2го продукта: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<6) δ 8,98 (8, 1Н), 8,46 (8, 1Н), 7,96 (<, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,45 (<, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,44 (8, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,16 (8, 1Н), 4,91 (8, 2Н), 4,69 (<, 1= 9,6 Гц, 1Н), 4,39 (<, 1= 9,6 Гц, 1Н), 3,60 (8, 2Н), 1,62 (8, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 502,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 42. А(1-(7-Хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 4-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (140 мг, 0,85 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли при кт в атмосфере Ν2 NСδ (143 мг, 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (ЕЮАс/петролейный эфир = 1/5, об./об.) с получением целевого продукта (100 мг, выход 60%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2она (100 мг, 0,51 ммоль) и К2СО3 (112 мг, 0,82 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли по каплям бромацетон (117 мг, 0,87 ммоль) при 15°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 15°С в течение ночи и затем распределяли между ЕЮАс (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над №28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1 целевого продукта (126 мг, выход 49%) в виде белого твердого вещества.
Через раствор 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-4 -метил-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2- 57 027430 она (60,0 мг, 0,24 ммоль) в МеОН (5 мл) барботировали Ν^ при температуре от -30°С до 0°С в течение 1 ч. Затем раствор добавляли к смеси Κί',’Ν (46,0 мг, 0,72 ммоль) и Ν^Ο (64,0 мг, 1,20 ммоль) в 28% НН3 Н2О (3,5 мл). Смесь герметично закрывали и перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционный раствор распределяли между ЕЮАс (30 мл) и солевым раствором (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над №ь8О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2 целевого продукта (66,0 мг, колич. выход) в виде белого твердого вещества.
К раствору 2-амино-3-(7-хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2метилпропаннитрила (60,0 мг, 0,21 ммоль) и 4-трифторметоксибензойной кислоты (57 мг, 0,28 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли при кт в атмосфере Ν2 НАТИ (105 мг, 0,28 ммоль) и О1РЕА (83,0 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30-35°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением М-(1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 30%).
Пример 43. М-(2-Циано-1-(7-(фуран-2-ил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К перемешиваемому раствору 3-йод-2,4-бис(метоксиметокси)бензальдегида (2,00 г, 5,68 ммоль), фуран-2-илбороновой кислоты (2,50 г, 22,7 ммоль) и К3РО4 (7,00 г, 34,0 ммоль) в толуоле (40 мл) и Н2О (9,5 мл) добавляли Ρά(άρρί)2С12 (500 мг) в атмосфере Ν2. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х 100 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 10/1, об./об.) с получением целевого продукта (900 мг, выход 54%) в виде желтого масла.
К перемешиваемому раствору 3-фуран-2-ил-2,4-бис(метоксиметокси) бензальдегида (6,50 г, 22,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям 3Ν НС1 (45 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЭА (300 мл). Экстракты промывали водой до рН 6, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА = 100/1, об./об.) с получением целевого продукта (2,00 г, выход 36%) в виде желтого масла.
К перемешиваемому раствору 3-фуран-2-ил-2-гидрокси-4-(метоксиметокси) бензальдегида (600 мг, 2,42 ммоль) и пиридина (0,60 г, 7,26 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям Т£2О (1,02 г, 3,63 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА = от 40/1 до 5/1, об./об.) с получением целевого продукта (700 мг) в виде желтого масла.
Смесь 6-формил-2-(фуран-2-ил)-3-(метоксиметокси)фенилтрифторметансульфоната (700 мг, 1,84 ммоль), Рш2В2 (940 мг, 3,68 ммоль) и КОАс (550 мг, 5,52 ммоль) в ТГФ (30 мл) подвергали дегазации Ν2 в течение 30 мин и затем добавляли Ρά(άρρί)2С12 (50 мг). Смесь перемешивали при 70°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали и твердое вещество отфильтровывали. Растворитель удаляли с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА = 20/1, об./об.) с получением целевого продукта (400 мг, выход 45%).
К раствору 3-фуран-2-ил-4-(метоксиметокси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил) бензальдегида (200 мг, 0,56 ммоль) в ЕЮН (7 мл) при 0°С добавляли ШВЩ (55,0 мг, 1,45 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 50 мин и выпаривали. Добавляли по каплям при 0°С 3Ν НС1 (3 мл) и ТГФ (1 мл). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали при кт в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЭА (30 мл) и промывали водой до рН 6. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1, об./об.) с получением 7 целевого продукта (30 мг, выход 24%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 7-(фуран-2-ил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (58,0 мг, 0,28 ммоль) и К2СО3 (77,0 мг, 0,55 ммоль) в ацетоне (10 мл) медленно добавляли 1-бромпропан-2-он (65,0 мг, 0,47 ммоль), и смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (70,0 мг, выход 96%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Через раствор 1-(7-фуран-2-ил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2она (70,0 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (13 мл) барботировали в течение 1 ч при 0°С. Описанный выше раствор добавляли к смеси Ι<ί'.’Ν (105 мг, 1,54 ммоль), Ν^Ο (125 мг, 2,30 ммоль) и НЩЩО (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при 25°С и выпаривали. Остаток разбавляли ЭА (150 мл). Органический слой сушили с помощью №-ь8О4 и растворитель удаляли. Остаток очищали посредством
- 58 027430 препаративной ТСХ с получением целевого продукта (73,0 мг, выход 94%).
К раствору 4-трифторметоксибензойной кислоты (66,0 мг, 0,32 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли
НАТИ (122 мг, 0,32 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (70,0 мг, 0,49 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 35°С перед добавлением 2-амино-3-(7-(фуран-2-ил)-1-гидрокси-1,3 -дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)2-метилпропаннитрила (73,0 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(7(фуран-2-ил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси) бензамида в виде белого твердого вещества (25,5 мг, выход 21%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,08 (з, 1Н), 8,37 (з, 1Н), 7,95 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,75 (т, 1Н), 7,50 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 6,95 (б, 1= 3,3 Гц, 1Н), 6,54 (т, 1Н), 4,96 (з, 2Н), 4,58 (б, 1= 9,3 Гц, 1Н), 4,39 (б, 1= 9,3 Гц, 1Н), 1,81 (з, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,5% при 220 нм и 99,2% при 254 нм; МС: т/ζ = 487,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 44. ^(1-(7-Ацетамидо-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (6 г, 0,03 моль) в ДМФ (20 мл) и ДХМ (600 мл) добавляли НNОз (9 мл, 2,3М в ДХМ) при -30°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч смесь охлаждали до -30°С и добавляли НNОз (9 мл, 2,3М в ДХМ). Затем полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (2,1 г) и 5-нитробензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола в виде желтого твердого вещества (1,1 г).
К раствору 7-нитробензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (4,0 г, 20,5 ммоль) в ЕЮАс (400 мл) добавляли Рб/С (400 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (3,0 г, выход 88,7%).
Уксусный ангидрид (2,0 г, 12,1 ммоль) в ТГФ добавляли к раствору 7-аминобензо[с][1,2]оксаборол1,6(3Н)-диола (2,4 г, 24,2 ммоль) в ТГФ и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали ЭА, сушили над №28О4 и концентрировали с получением целевого продукта в виде твердого вещества (2,0 г, выход 80%).
К суспензии А1,6-дигидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)ацетамида (1,8 г, 8,7 ммоль) и Сз2СО3 (8,4 г, 26,0 ммоль) в ΜеСN (200 мл) добавляли 1-хлорпропан-2-он (1,22 г, 13,0 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи, охлаждали до кт и фильтровали. Фильтрат концентрировали и смешивали с ЭА/ПЭ. Твердое вещество после фильтрования непосредственно использовали на следующей стадии (1,6 г, выход 70,0%).
К перемешиваемому раствору NаСN (223,5 мг, 4,56 ммоль) и 25% водн. ΝΉ3 (4,0 мл) в Н2О (2,0 мл) добавляли МН4С1 (244 мг, 4,56 ммоль) с последующим добавлением неочищенного ^(1-гидрокси-6-(2оксопропокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)ацетамида (800 мг, 3,04 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разбавляли МеСК, сушили над №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (600 мг, выход 45,0%).
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (356,4 мг, 1,73 ммоль), НАТИ (988 мг, 2,6 ммоль) и 01РЕА (670,8 мг, 5,2 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин и затем добавляли Ν(6-(2-амино-2-цианопропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)ацетамид (500 мг, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, добавляли воду, экстрагировали ЭА, сушили над №28О4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали дважды посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта N-(1-((7-ацетамидо-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (8 мг, выход 1,2%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,28 (з, 1Н), 8,83 (з, 1Н), 8,55 (з, 1Н), 8,01 (б, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,49 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,28 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,23 (б, 1= 8,8 Гц, 1Н), 4,90 (з, 2Н), 4,40 (б, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 4,34 (б, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 1,91 (з, 3Н), 1,81 (з, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 90,3% при 220 нм и 96,2% при 254 нм; МС: т/ζ = 478,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 45. N-(2-Циано-1-(7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 7-аминобензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (500 мг, 3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавля- 59 027430 ли К2СО3 (1,66 г, 12 ммоль) и Ме1 (1,70 мг, 12 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере Аг, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (450 мг, 74%).
К раствору 7-(диметиламино)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (300 мг, 1,55 ммоль) и хлорацетона (392,7 мг, 4,66 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли К2СО3 (643 мг, 4,66 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение ночи в атмосфере Аг, охлаждали до кт, экстрагировали ЭА, сушили и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (35 мг, выход 9,1%).
К перемешиваемому раствору NаСN (10 мг, 0,21 ммоль) и 25% водн. ΝΉ3 (0,5 мл) в МеОН (0,5 мл) добавляли МН4С1 (13 мг, 0,25 ммоль) и 1-((7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он (35 мг, 0,14 ммоль, чистый). Смесь перемешивали в течение ночи и выпаривали при пониженном давлении при кт. Остаток разбавляли МеСХ сушили над №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его непосредственно использовали на следующей стадии (37 мг).
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (32 мг, 0,15 ммоль), НАТИ (73 мг, 0,19 ммоль), ΌΙΡΒΆ (50 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2амино-3 -((7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропаннитрила (37 мг, 0,13 ммоль). После перемешивания при кт в течение ночи реакционную смесь гасили водой, экстрагировали ЭА, сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-((7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (9 мг, выход 13,8% на две стадии). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6): δ 9,04 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 7,99 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,11 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6,90 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,86 (5, 2Н), 4,44 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,24 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 2,88 (5, 6Н), 1,85 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 96,2% при 220 нм и 95% при 254 нм; МС: т/ζ = 464,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 46. трет-Бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-7-ил)метилкарбамат
6-(Бензилокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбонитрил можно синтезировать в соответствии с методиками, описанными выше в примере 32 для получения 1-гидрокси-6-метокси-1,3дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-7-карбонитрила.
Раствор 6-(бензилокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-7-карбонитрила (100 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (15 мл) гидрировали с применением никеля Ренея (200 мг) в качестве катализатора при 65°С в течение 3 ч. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (неочищенного) (100 мг) в виде белого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 7-(аминометил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, неочищенного) и (164 мкл, 1,14 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли (Вос)2О (174 мкл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (50 мг, выход 48% на две стадии) в виде белого твердого вещества.
К раствору трет-бутил-(1,6-дигидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)метилкарбамата (80 мг, 0,29 ммоль) и К2СО3 (118 мг, 0,86 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (48 мкл, 0,57 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (53 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества.
Смесь трет-бутил-( 1 -гидрокси-6-(2-оксопропокси)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-7-ил)метилкарбамата (53 мг, 0,16 ммоль), МН4С1 (25 мг, 0,47 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 2 мл) в МеОН (3 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (15 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток промывали ТГФ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного) (70 мг) в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (49 мг, 0,24 ммоль), ЭШЕА (87 мкл, 0,47 ммоль) и НАТИ (120 мг, 0,32 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением трет-бутил-(6-(2-амино-2-цианопропокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-7 -ил)метилкарбамата (70 мг, неочищенного) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение но- 60 027430 чи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил-(6-(2циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [1,2]оксаборол-7 -ил) метилкарбамата (35 мг, выход 40% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,23 (5, 1Н), 9,06 (5, 1Н), 8,03 (б, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,50 (б, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,30 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н),
7,19 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6,78 (ушир. 5, 1Н), 4,93 (5, 2Н), 4,32-4,49 (т, 4Н), 1,86 (5, 3Н), 1,31 (5, 9Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 572,1 (М+23, ИЭР+).
Примеры 47 и 48. N-(1-(7-(Аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)2-циаиопропаи-2-ил)-4-(трифторметокси)беизамид о
N-(1-амино-3-(7-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид о
К раствору трет-бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)метилкарбамата (25 мг, 0,046 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли по каплям раствор ТФУ (0,5 мл) в ДХМ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением непосредственно N-(1-(7-(амииометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробеизо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-циаиопропаи-2-ил)-4-трифторметокси)беизамида (7,3 мг) и ^(1-амино-3-(7-(аминометил)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (3,4 мг), соответственно, в виде белого твердого вещества. Данные анализа для 1го продукта: !Н ЯМР (500 МГц, С1ХО1)) δ 7,96-7,99 (т, 2Н), 7,41 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,24-6,84 (т, 2Н), 4,87 (5, 2Н), 4,63-4,12 (т, 4Н), 1,95-1,92 (т, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 450,1 (М+1, ИЭР+). Данные анализа для 2го продукта: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОО) δ 7,92-7,95 (т, 2Н), 7,39-7,36 (т, 2Н), 7,04-6,85 (т, 2Н), 4,83-3,99 (т, 6Н), 1,77-1,74 (т, 3Н) м.д.; Чистота по ВЭЖХ: 97,0% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 468,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 49. N-(1-(7-Амино-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-циаиопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 7-нитробензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (250 мг, 1,28 ммоль) и К2СО3 (531 мг, 3,84 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли бромацетон (351 мг, 2.56 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали ацетоном (5 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали посредством препаративной ТСХ с применением смеси ПЭ:ЭА = 4:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (193 мг, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-нитро-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (193 мг, 0,77 ммоль), N^0 (82 мг, 1,54 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 1 мл) в МеОН (5 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (76 мг, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали ТГФ, и ТГФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (220 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (317 мг, 1,54 ммоль), НАТИ (585 мг, 1,54 ммоль) и ЭРЕА (298 мг, 2,31 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2амино-3 -(1 -гидрокси-7-нитро-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (220 мг, 0,77 ммоль, неочищенного). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (47 мг, выход 13% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
Смесь N-(2-циаио-1-(1-гидрокси-7-нитро-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамида (80 мг, 0,172 ммоль) и Ре (96 мг, 1,72 ммоль) в АсОН (10 мл) перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь фильтровали, выпаривали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(1-(7-амино-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (25 мг, выход 33,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,00 (5, 1Н), 8,00 (б, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,50 (б, 1= 8,4 Гц, 2Н), 6,98 (б, 1=
- 61 027430
8,4 Гц, 1Н), 6,52 (4, 1= 8,4 Гц, 1Н), 4,81 (5, 2Н), 4,39 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,33 (ушир. 5, 2Н), 4,26 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,86 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 93,8% при 220 нм и 100,0% при 254 нм; МС: т/ζ = 436,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 50. ^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К перемешиваемому раствору бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (5,5 г, 37 ммоль) в ЕЮАс (110 мл) медленно добавляли ΝΙδ (6,6 г, 29 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Слой ЕЮАс сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Адйеп! ХЭВ-С18, 150 ммх20 мм 5 мкм, подвижная фаза А: Н2О + 0,1% ТФУ; подвижная фаза В: АСЩ В% 40~100, скорость потока: 30 мл/мин) с получением целевого продукта (150 мг).
К перемешиваемому раствору 7-йодбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (900 мг, 3,3 ммоль) и К2СО3 (1,13 г, 8,1 ммоль) в ацетоне (30 мл) медленно добавляли бромацетон (581 мг, 4,2 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до кт, добавляли 1Ν НС1 до рН 2 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (700 мг).
К перемешиваемому раствору 1-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-она (600 мг, 1,8 ммоль) и ΝΉ4Ο (242 мг, 4,9 ммоль) в 7Ν ХН3/МеОН (30 мл) добавляли одной порцией ΤМδСN (448 мг, 4,9 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Мониторинг протекания реакции посредством ТСХ показывал, что исходное вещество было израсходовано. Смесь концентрировали с получением остатка, который экстрагировали ТГФ (5х 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного, 700 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешиваемой смеси 2-амино-3-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (584 мг, 1,6 ммоль) и Э1РЕА (439 мг, 4,1 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (511 мг, 2,28 ммоль) в ТГФ (3 мл). После добавления полученную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли разбавленный раствор НС1 до рН 5. Отделенные органические слои сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = 150:1) с получением неочищенного продукта.
Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: А§Пеп1 ХБВ-С18, 150 ммх20 мм 5 мкм, подвижная фаза А: Н2О + 0,1% ТФУ: подвижная фаза В: АСЩ В% 40~100, скорость потока: 30 мл/мин) с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (123 мг). !Н ЯМР: (500 МГц, ДМСО-46): δ 9,10 (5, 1Н), 9,03 (5, 1Н), 8,02 (4, 1= 8,7 Гц, 2Н), 7,52 (4, 1= 8,3 Гц, 2Н), 7,37 (4, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,14 (4, 1= 8,3 Гц, 1Н), 4,91 (4, 1= 16,4 Гц, 2Н), 4,58 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,35 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 1,91 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 99,2% при 220 нм и 99,3% при 254 нм; МС: т/ζ = 547 (М+1, ИЭР+).
Пример 51. Метил-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидро-
К раствору диизопропиламина (39,4 г, 385 ммоль) в ТГФ (600 мл) добавляли н-ВиЫ (2,5М, 154 мл) при -10°С в течение 20 мин. Смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч и охлаждали до -78°С. Затем к раствору добавляли в течение 30 мин 2-бром-4-фтор-1-метилбензол (60 г, 308 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч к смеси добавляли ДМФ (32,0 г, 431 ммоль) в течение 30 мин при -78°С и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Смесь гасили водой (500 мл), экстрагировали ЭА (3х300 мл), сушили над безводным №-ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ-ЭА, от 50/1 до 20/1, об./об.) с получением целевого продукта (56,0 г, выход 84%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2-бром-6-фтор-3-метилбензальдегида (56,0 г, 0,25 моль) в трет-ВиОН (1000 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (138 г, 1,77 моль), раствор №С1О2 (53,8 г, 0,506 моль) и NаН2РО4 (92,0 г, 0,759 моль) в воде (700 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин и затем гасили 1Ν НС1 (75 мл) и экстрагировали ЭА (3х500 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным
- 62 027430 №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА, от 5/1 до 2/1, об./об.) с получением целевого продукта (52,7 г, выход 90%) в виде желтого масла.
К раствору 2-бром-6-фтор-3-метилбензойной кислоты (52,7 г, 0,226 моль) в ДМФ (1000 мл) добавляли К2СО3 (78,9 г, 0,57 моль) и смесь перемешивали при кт в течение 10 мин перед добавлением Ме1 (54,8 г, 0,45 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили 1Ν НС1 (50 мл), разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали ЭА (3х500 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным №ь8О+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (от 30/1 до 10/1, об./об.) с получением целевого продукта (52,3 г, выход 94%) в виде бесцветного масла.
МеО№ (14,0 г, 253 ммоль) в МеОН (50 мл) растворяли в ДМФ (500 мл) и затем добавляли К2СО3 (38,3 г, 274 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин и к раствору добавляли метиловый эфир 2бром-6-фтор-3-метилбензойной кислоты (52,3 г, 211 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до кт добавляли ЭА (200 мл), промывали насыщенным раствором NаΗСО3, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ-ЭА, от 10/1 до 4/1, об./об.) с получением целевого продукта (33,6 г, выход 62%) в виде бесцветного масла.
К раствору метилового эфира 2-бром-6-метокси-3-метилбензойной кислоты (33,6 г, 130 ммоль) в СС14 (500 л) добавляли ΝΉ8 (24,5 г, 136 ммоль) и ВРО (1,61 г, 6,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при 85°С в течение ночи, охлаждали до кт, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА, от 15/1 до 4/1, об./об.) с получением 2 целевого продукта (34,4 г, 78,2%) в виде белого твердого вещества.
Смесь метилового эфира 2-бром-3-бромметил-6-метоксибензойной кислоты (34,4 г, 101 ммоль) и КОАс (15,0 г, 152 ммоль) в ДМФ (600 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С, охлаждали до кт, разбавляли водой (1000 мл) и экстрагировали ЭА (3х500 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА, от 10/1 до 5/1, об./об.) с получением целевого продукта (28,7 г, 90%) в виде бесцветного масла.
К раствору метилового эфира 3-ацетоксиметил-2-бром-6-метоксибензойной кислоты (28,7 г, 90,5 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) при кт добавляли бис(пинаколато)дибор (46,9 г, 181 ммоль) и КОАс (38,6 г, 389 ммоль). После дегазации Ν2 добавляли Рб(бррГ)2С12 (7,54 г, 9,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере Ν2, охлаждали до кт и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА (1000 мл). Фильтрат сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюированием ПЭ/ЭА (от 10/1 до 3/1, об./об.) с получением целевого продукта (10,1 г, 31%) в виде бесцветного масла.
К2СО3 (7,71 г, 55,2 ммоль) добавляли к раствору метил-3-(ацетоксиметил)-6-метокси-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (10,1 г, 27,6 ммоль) в МеОН (200 мл). Смесь перемешивали при кт в течение ночи и гасили добавлением 1Ν НС1. МеОН удаляли из смеси в вакууме. Смесь экстрагировали ЭА (3х 100 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА, от 5/1 до 1/1, об./об.) с получением целевого продукта (6,58 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемой смеси А1С13 (78,2 г, 580 ммоль) в ДХМ (1000 мл) при -20°С добавляли по каплям раствор метил-1-гидрокси-6-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-7-карбоксилата (6,58 г, 29,0 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение 16 ч. После удаления ДХМ в вакууме остаток охлаждали до 0°С и очень медленно добавляли воду (18 мл). К этой реакционной смеси добавляли ЭА (300 мл), и отделенный органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ДХММеОН, от 300/1 до 100/1, об./об.) с получением целевого продукта (1,81 г, выход 30,0%) в виде белого твердого вещества.
К смеси метил-1,6-дигидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбоксилата (130 мг, 0,62 ммоль) и К2СО3 (174 мг, 1,25 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли по каплям 1-бромпропан-2-он (141 мг, 0,998 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 30°С в атмосфере Ν2 и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА (200 мл). Фильтрат сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН, 300/1, об./об.) с получением целевого продукта (107 мг, выход 65,0%) в виде белого твердого вещества.
Через раствор метил-1-гидрокси-6-(2-оксопропокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7- 63 027430 карбоксилата (100 мг, 0,371 ммоль) в МеОН (8 мл) барботировали Ν^ в течение 20 мин при -30°С. Затем добавляли КСN (61,6 мг, 0,928 ммоль), Ν^Ο (80,2 мг, 1,48 ммоль) и Ν^Ή^ (1,50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (45,0 мг, 42,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору 4-трифторметоксибензойной кислоты (64,5 мг, 0,30 ммоль) и О1РЕА (79,2 мг, 0,61 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли НАТИ (118 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 35°С. Затем добавляли по каплям при 0°С раствор метил-6-(2-амино-2-цианопропокси)-1-гидрокси-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбоксилата (45,0 мг, 0,152 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 35°С в атмосфере Ν2, охлаждали до кт, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЭА (3х 15 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения метил-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси) бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбоксилата (14,0 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, МеОО-й4): δ 7,93 (й, 1= 9,2 Гц, 2Н), 7,44 (й.й= 8,4 Гц, 1Н), 7,36 (й, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,25 (й, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,98 (й, 1= 1,6 Гц, 2Н), 4,52 (й, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,49 (й, 1= 9,2 Гц, 1Н), 3,85 (к, 3Н), 1,89 (к, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 95,1% при 220 нм и 95,1% при 254 нм; МС: т/ζ = 479,2 (М+1, ИЭР+).
Пример 52. ^(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Смесь 3-йод-2,4-бис(метоксиметокси)бензальдегида (1,00 г, 2,84 ммоль), трибутил(тиофен-2-ил) станнана (1,16 г, 3,12 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (164 мг, 0,14 ммоль) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи в 1,4-диоксане (25 мл). Смесь охлаждали до кт. Добавляли насыщенный раствор КР (20 мл). Затем смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и органический слой промывали водой (3 х 50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА = 5/1, об./об.) с получением целевого продукта (869 мг, выход 99%) в виде желтого масла.
К перемешиваемому раствору 2,4-бис(метоксиметокси)-3-(тиофен-2-ил) бензальдегида (4,50 г, 14,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям 6Ν НС1 (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, и продукт отделялся в виде белого твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой (5х30 мл) и сушили с получением целевого продукта (2,30 г, выход 59%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-гидрокси-4-(метоксиметокси)-3-(тиофен-2-ил) бензальдегида (500 мг, 1,89 ммоль) и пиридина (450 мг, 5,66 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям ТГ2О (800 мг, 2,83 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА = от 40/1 до 5/1, об./об.) с получением целевого продукта (400 мг) в виде желтого масла.
Смесь 6-формил-3-(метоксиметокси)-2-(тиофен-2-ил)фенилтрифторметансульфоната (160 мг, 0,40 ммоль), Рш2В2 (205 мг, 0,81 ммоль) и КОАс (170 мг, 1,70 ммоль) в ТГФ (10 мл) подвергали дегазации Ν2 в течение 30 мин и затем добавляли Рй(йрр£)2С12 (37 мг). Смесь подвергали реакции под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и твердое вещество отфильтровывали. Растворитель удаляли с получением остатка, который очищали посредством препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1, об./об.) с получением целевого продукта (45 мг, выход 30%).
К раствору 4-(метоксиметокси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(тиофен-2-ил) бензальдегида (65 мг, 0,17 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С добавляли №-1ВН4 (13 мг, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин и выпаривали. К остатку добавляли по каплям при 0°С водный раствор НС1 (6Ν, 2 мл) и ТГФ (1 мл). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли ЭА (10 мл), промывали водой до рН 6, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1, об./об.) с получением целевого продукта (14 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 7-(тиофен-2-ил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (50,0 мг, 0,22 ммоль) и К2СО3 (60 мг, 0,44 ммоль) в ацетоне (20 мл) медленно добавляли 1-бром-2-пропанон (50 мг, 0,37 ммоль) и затем перемешивали при кт в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое очищали посредством препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1, об./об.) с получением целевого продукта (53 мг, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
- 64 027430
Раствор 1-(1 -гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (53,0 мг, 0,18 ммоль) в МеОН (10 мл) охлаждали до -30°С и барботировали ΝΉ3 в течение 0,5 ч. Описанный выше раствор добавляли к смеси ΚСN (36,0 мг, 0,54 ммоль), ЯН4С1 (49,0 мг, 0,90 ммоль) и ХН3-Н2О (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при 25°С, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли ЭА (50 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением целевого продукта (30 мг, выход 52%).
К раствору 4-трифторметоксибензойной кислоты (23,0 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли НАТИ (43,0 мг, 0,11 ммоль) и ΩΙΡΕΛ (33,0 мг, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение 1 ч. Затем добавляли 2-амино-3 -(1 -гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2метилпропаннитрил (27,0 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (28,0 мг, выход 65%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОП6): δ 8,99 (5, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 7,89 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,54-7,48 (т, 4Н), 7,36 (ά, 1Н), 7,31 (ά, 1Н), 7,07-7,05 (т, 1Н), 4,95 (5, 2Н), 4,54 (ά, 1= 9,6 Гц, 1Н), 4,37 (ά, 1= 9,6 Гц, 1Н), 1,79 (5, 3Н) м.д. МС: т/ζ = 503 (М+1, ИЭР+).
Пример 53. ^(2-Циано-1-(7-циклопропокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К смеси 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида (30,4 г, 0,2 моль), 1,4-диоксана (250 мл) и воды (100 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (37,38 г, 0,21 моль) при 0°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (400 мл), и осажденные кристаллы собирали путем фильтрования. Кристаллы промывали водой (1000 мл) с получением целевого продукта (38,5 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
К смеси димерахлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (201 мг, 0,3 ммоль) и карбоната натрия (3,18 г, 30 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли 2-бром-3-гидрокси-4-метоксибензальдегид (3,45 г, 15 ммоль) и винилацетат (5 мл). Смесь перемешивали при 100°С в запаянной трубке в атмосфере аргона в течение 16 ч. После охлаждения до кт смесь фильтровали и растворитель удаляли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (1,62 г, выход 42,2%) в виде соломенно-желтого твердого вещества.
Раствор трихлоруксусной кислоты (4,09 г, 25 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли к охлажденному раствору 1,0М Εΐ2Ζη (25 мл, 25 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при -45°С. Раствор нагревали до 0°С и перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли метиленйодид (6,7 г, 25 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С течение еще 10 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 2бром-4-метокси-3-(винилокси)бензальдегида (2,57 г, 10 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) и толуоле (5 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, разбавляли 1Ν НС1 и водную фазу экстрагировали ΕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NаНСО3, водой, солевым раствором, сушили над №ь5О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (1,68 г, выход 62,2%) в виде коричневого масла.
К раствору 2-бром-3-циклопропокси-4-метоксибензальдегида (3,58 г, 13,26 ммоль), 5,5,5',5'тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (11,99 г, 53 ммоль) и КОАс (12,99 г, 0,133 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли ΡάС12(άρρί)2 (970 мг, 1,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (неочищенного) (3,4 г) в виде желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 3-циклопропокси-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-4-метоксибензальдегида (3,4 г, 11,18 ммоль, неочищенного) в ТГФ (50 мл) добавляли NаΒН4 (850 мг, 22,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем к ней медленно добавляли 3Ν НС1 до рН 1. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (813 мг, выход 28% на две стадии) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-циклопропокси-6-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (110 мг, 0,5 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли трибромид бора (3М в дихлорметане, 200 мкл, 0,6 ммоль) в атмосфере аргона при -70°С. После завершения добавления смесь постепенно нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над №ь5О4. фильтровали и концентрировали при
- 65 027430 пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (24 мг, выход 23,3%) в виде коричневого твердого вещества.
К раствору 7-циклопропоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (60 мг, 0,29 ммоль) и К2СО3 (121 мг, 0,87 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли бромацетон (80 мг, 0,58 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (18 мг, выход 23,7%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(7 -циклопропокси-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -она (38 мг, 0,145 ммоль), ЯН4С1 (15 мг, 0,29 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 1 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (18 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (30 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали ТГФ, и раствор в ТГФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (40 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (30 мг, 0,145 ммоль), НАТИ (110 мг, 0,29 ммоль) и ЭРБА (37 мг, 0,29 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2амино-3 -(7-циклопропокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (40 мг, неочищенного, 0,145 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(7циклопропокси-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (10,6 мг, выход 15,3% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 9,08 (5, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 7,99 (ά, ί= 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (ά, ί= 8,4 Гц, 2Н), 7,22 (ά, ί= 8,4 Гц, 1Н), 7,03 (ά,ί= 8,4 Гц, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 4,54-4,55 (т, 1Н), 4,45 (ά, ί = 9,6 Гц, 1Н), 4,23 (ά, ί = 9,6 Гц, 1Н), 1,83 (5, 3Н), 0,72-0,70 (т, 2Н), 0,45-0,42 (т, 2Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 477,2 (М+1,ИЭР+).
Пример 54. ^(1-(7-Хлор-1-гидрокси-5-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 2,4-дигидроксибензальдегида (4,14 г, 30 ммоль) и цианоборгидрида натрия (5,67 г, 90 ммоль) в 80 мл ТГФ добавляли метиловый оранжевый в качестве индикатора, придающего раствору желтый цвет. К реакционной системе медленно добавляли 1Ν водный раствор НС1 (90 мл) с сохранением оранжевого цвета раствора. Смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Добавляли воду и смесь экстрагировали три раза ШвО. После удаления растворителя продукт (3,7 г, выход 99%) получали в виде белого твердого вещества.
Оксихлорид фосфора (11,4 мл, 125 ммоль) добавляли по каплям к ДМФ (50 мл) при перемешивании при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Затем смесь переносили через канюлю в раствор 4-метилбензол-1,3-диола (6,2 г, 50 ммоль) в ДМФ (20 мл) при перемешивании при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере Ν2. Смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (150 мл ж 3). Органические слои сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 3:1с получением целевого продукта (2,37 г, выход 31%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 2,4-дигидрокси-5-метилбензальдегида (2,28 г, 15 ммоль), №НСО3 (2,52 г, 30 ммоль) и КТ (498 мг, 3 ммоль) в ΜеСN (40 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли ВпВг (2,82 г, 16,5 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт и выпаривали. Остаток гасили 10% водн. НС1 до рН = 6 и экстрагировали ЭА (150 мл ж 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 8:1 с получением целевого продукта (2,3 г, выход 63%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-5-метилбензальдегида (1,94 г, 8,0 ммоль) и Εΐ3Ν (4,04 г, 40 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор ТГ2О (4,96 г, 17,6 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл ж 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 10:1 с получением целевого продукта (2,83 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 5-(бензилокси)-2-формил-4-метилфенилтрифторметансульфоната (1,2 г, 3,2 ммоль),
- 66 027430
5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (2,46 г, 9,6 ммоль) и КОАс (1,57 г, 16 ммоль) в 1,4диоксане (60 мл) добавляли РйС12(йррГ)2 (234 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 4:1 с получением целевого продукта (1,05 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-5-метилбензальдегида (1,05 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NаВН4 (236 мг, 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и затем к ней медленно добавляли 3Ν НС1 до рН 2. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (500 мг, выход 61% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-5-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (500 мг, 1,48 ммоль) в МеОН (30 мл) гидрировали с применением 10% Рй/С (50 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении при 40°С в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 2:1 с получением целевого продукта (295 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 5-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (295 мг, 1,8 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли NСδ (360 мг, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение ночи. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (208 мг, выход 58%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-хлор-5-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (208 мг, 1,05 ммоль) и К2СО3 (290 мг, 2,1 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (173 мг, 1,26 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (200 мг, выход 75%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-5 -метил-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -она (100 мг, 0,39 ммоль), ΝΉ4Ο (42 мг, 0,78 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 2 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (48 мг, 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали ТГФ, и раствор в ТГФ концентрировали с получением неочищенного целевого продукта в виде белого твердого вещества (110 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: т/ζ = 281,1 (М+1, ИЭР+).
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (120 мг, 0,58 ммоль), НАТИ (296 мг, 0,78 ммоль) и Э1РЕА (151 мг, 1,17 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2амино-3 -(7-хлор-1-гидрокси-5-метил- 1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (110 мг, неочищенного, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-5-метил-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (35 мг, выход 19% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,12 (5, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 8,00 (й, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,51 (й, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,23 (5, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 4,35 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н),
4,19 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 1,94 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 99,1% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 469,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 55. N-(2-Циано-1-(1-гидрокси-4.7-диметил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 5-метилбензол-1,3-диола (8,0 г, 65 ммоль) и ОГРЕА (48 мл, 325 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавляли по каплям хлорметилэтиловый эфир (15 мл, 163 ммоль) при кт и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3х 100 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (13,0 г, выход 83%) в виде бесцветного масла.
К раствору 1,3-бис(этоксиметокси)-5-метилбензола (13,0 г, 54 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°С добавляли по каплям в атмосфере азота н-ВиЫ (23,8 мл 2,5М раствор в гексане, 60 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 18°С и медленно перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч и затем обрабатывали сухим ДМФ (5 мл, 65 ммоль). Полученную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл). Затем объединенные органические фазы промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном
- 67 027430 давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением целевого продукта (10,5 г, выход 72%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
К раствору 2,6-бис(этоксиметокси)-4-метилбензальдегида (10,5 г, 39 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавляли 4Ν НС1 в 1,4-диоксане (40 мл). Затем смесь перемешивали в течение ночи при кт. После удаления растворителя остаток очищали на колонке СотЫГ1а8Ь с получением целевого продукта (2,9 г, выход 50%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2,6-дигидрокси-4-метилбензальдегида (2,9 г, 19 ммоль) и цианоборгидрида натрия (3,6 г, 57 ммоль) в 80 мл ТГФ добавляли метиловый оранжевый в качестве индикатора, придающего раствору желтый цвет. К реакционной системе медленно добавляли 1Ν водный раствор НС1 (57 мл) с сохранением оранжевого цвета раствора. Смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Добавляли воду и смесь экстрагировали три раза ЕьО. После удаления растворителя остаток очищали на колонке СотЬШа8Ь с получением целевого продукта (1,0 г, выход 40%) в виде белого твердого вещества.
Оксихлорид фосфора (1,6 мл, 18 ммоль) добавляли по каплям к ДМФ (7 мл) при перемешивании при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Затем смесь переносили через канюлю в раствор 2,5-диметилбензол-1,3-диола (1,0 г, 7 ммоль) в ДМФ (10 мл) при перемешивании при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере Ν2. Смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду. Твердое вещество выпадало в осадок через 10 ч. Смесь фильтровали с получением целевого продукта (1,2 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 2,4-дигидрокси-3,6-диметилбензальдегида (1,2 г, 7 ммоль), NаНСОз (1,82 г, 21 ммоль) и ΚΙ (240 мг, 1,4 ммоль) в ΜеСN (40 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли ВпВг (1,36 г, 8 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и выпаривали. Остаток смешивали с водой (20 мл) и экстрагировали ЭА (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 10:1 с получением целевого продукта (1,48 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-3,6-диметилбензальдегида (1,48 г, 5,7 ммоль) и Εΐ3N (2,92 г, 29 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор ТГ2О (3,59 г, 12,7 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (515 мг, выход 23%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 3-(бензилокси)-6-формил-2,5-диметилфенилтрифторметансульфоната (515 мг, 1,33 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (896 мг, 3,98 ммоль) и КОАс (650 мг, 6,63 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли Р<С12(<ррГ)2 (108 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта (320 мг, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3,6-диметилбензальдегида (320 мг, 0,9 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли NаВН4 (68 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и затем к ней медленно добавляли 3Ν НС1 до рН 2. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали на колонке СотЬШа8Ь с получением целевого продукта (190 мг, выход 53% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-4,7-диметилбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (190 мг, 0,71 ммоль) в МеОН (30 мл) гидрировали с применением 10% Р</С (20 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении при 40°С в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (115 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4,7-диметилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (115 мг, 0,65 ммоль) и К2СО3 (178 мг, 1,29 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (106 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (75 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-4,7-диметил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (75 мг, 0,32 ммоль), ХН4С1 (34 мг, 0,64 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 2 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (31 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Ос- 68 027430 таток промывали ТГФ, и раствор ТГФ концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (120 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (99 мг, 0,48 ммоль), НАТИ (182 мг, 0,48 ммоль) и ЭШЕА (1124 мг, 0,96 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2амино-3 -(1-гидрокси-4,7-диметил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (120 мг, неочищенного, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-4,7-диметил-1,3дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (20 мг, выход 14% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,): δ 9,05 (5, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 8,00 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 6,92 (5, 1Н), 4,85 (5, 2Н), 4,46 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,24 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н), 1,84 (5, 3Н) м.д.; чистотапо ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: т/ζ = 449,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 56. №(1-(7-Хлор-1-гидрокси-4-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору смеси бензол-1,3,5-триола (12,0 г, 95,24 ммоль) и К2СО3 (26,3 г, 190,48 ммоль) в ДМФ (150 мл) при 0°С медленно добавляли СНД (13,6 г, 95,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Добавляли ЭА (500 мл) и смесь промывали водой (100 мл х 3). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (5,33 г, выход 40%) в виде белого твердого вещества.
Оксихлорид фосфора (9,1 мл, 95,18 ммоль) добавляли по каплям к ДМФ (20 мл) при перемешивании при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере Ν2 в течение 30 мин, и затем медленно добавляли раствор 5-метоксибензол-1,3-диола (5,33 г, 38,07 ммоль) в ДМФ (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Раствор выливали в ледяную воду (500 мл) и перемешивали в течение 1 ч, и раствор отстаивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением целевого продукта (3,84 г, выход 60%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 2,4-дигидрокси-6-метоксибензальдегида (3,84 г, 22,86 ммоль), №НСО3 (5,76 г, 68,57 ммоль) и Ι<Ι (759 мг, 4,57 ммоль) в МеСN (60 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли бензилбромид (3,0 мл, 25,15 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и растворитель концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 10:1 с получением целевого продукта (4,78 г, выход 81%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-6-метоксибензальдегида (4,78 г, 18,53 ммоль) и (7,45 мл, 55,59 ммоль) в ДХМ (100 мл) медленно добавляли Т£2О (7,8 мл, 46,33 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЭА (150 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 10:1 с получением целевого продукта (4,5 г, выход 62%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Смесь 5-(бензилокси)-2-формил-3-метоксифенилтрифторметансульфоната (4,5 г, 11,54 ммоль), КОАс (5,65 г, 57,7 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (5,2 г, 23,08 ммоль) и ΡάΟ2(άρρί)2 (844 мг, 1,154 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и растворитель концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 10:1 с получением целевого продукта (2,4 г, выход 58%) в виде желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-6-метоксибензальдегида (2,4 г, 6,78 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли ШВН, (515 мг, 13,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и затем к ней медленно добавляли НС1 (10,0 мл, 6Ν) в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 16 ч при кт и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (1,23 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-4-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,23 г, 4,56 ммоль) в МеОН (25 мл) и ЭА (25 мл) гидрировали с применением 10% Ρά/С (123 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель вы- 69 027430 паривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (492 мг, выход 60%) в виде светло-желтого масла.
Смесь 4-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (200 мг, 1,11 ммоль) и NСδ (163 мг, 1,22 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (130 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 7-хлор-4-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (130 мг, 0,607 ммоль), 1-бромпропан2-она (166 мг, 1,214 ммоль) и К2СО3 (251 мг, 1,821 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (80 мг, выход 53%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-4-метокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -она (80 мг, 0,296 ммоль), ΝΉ4Ο (32 мг, 0,593 ммоль) и аммиака (7Ν в метаноле, 1 мл) в МеОН (5 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NаСN (30 мг, 0,593 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток смешивали с ТГФ и фильтровали. Фильтрат удаляли с получением целевого продукта (неочищенного) (120 мг) в виде желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (122,0 мг, 0,592 ммоль), Э1РЕА (0,2 мл, 0,888 ммоль) и НАТИ (225 мг, 0,592 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин, затем добавляли неочищенный 2-амино-3 -(7-хлор-1 -гидрокси-4-метокси- 1,3-дигидробензо [с] [1,2]оксаборол-6илокси)-2-метилпропаннитрил (120 мг, 0,296 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(1-(7-хлор-1гидрокси-4-метокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (8 мг, выход 6% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО66) δ 9,17 (5, 1Н), 9,08 (5, 1Н), 7,98 (6, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,50 (6, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 6,97 (5, 1Н), 4,83 (6, 2Н), 4,60 (6, 1= 8,8 Гц, 1Н), 4,46 (6, 1= 8,8 Гц, 1Н), 3,82 (5, 3Н), 1,87 (5, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100,0% при 214 нм и 100,0% при 254 нм; МС: т/ζ = 485,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 57. (§)-Ы-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Указанный выше в заголовке хиральный энантиомер получали из его рацемической смеси, полученной в соответствии с примером 42 (1,9 г), с применением хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ, колонка: СЫга1рак АЭ-Н. 250x30 мм в.д.; 35% метанол/СО2; скорость потока: 62 г/мин; количество вводимой пробы: 50 мг/проба). Удаляли растворитель фракций хроматографического пика 1, соответствующего целевому хиральному соединению, и затем подвергали сублимационной сушке с получением целевого энантиомера (740 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ 9,10 (5, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 7,98 (6, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (6, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,17 (5, 1Н), 4,88 (5, 2Н), 4,56 (6, 1= 9,6 Гц, 1Н), 4,37 (6, 1= 9,6 Гц, 1Н), 2,17 (5, 3Н), 1,86 (5, 3Н) м.д. МС: т/ζ = 469 (М+1). Чистота по ВЭЖХ: 98,9% при 214 нм и 96,3% при 254 нм. Хиральная чистота по ВЭЖХ: 99,4% при 230 нм.
Анализ миграции личинок ΐη νϊΙΐΌ с применением НаетопсНих соп(ог(их
Анализ миграции личинок (АМЛ), скрининговое исследование лекарственных средств, проводимое в 96-луночных титрационных микропланшетах, которое позволяет различать подвижные и неподвижные паразитические нематоды семейства ТпсЬо51гоп§уЬ6ае, был описан ранее (Όοηζ;·ι1οζ с( а1., 2004, Βιοογ§. Ме6. СЬет. Ьей. 14, 4037-4043, ^ЬЪе е( а1, 2007, УеЕ Рага5Йо1. 146, 58-65). Вкратце, инвазионные личинки гемонхуса (НаетопсЬи5 соп1ог1н5) на третьей стадии развития (Ь3) получали путем моноспецифического размножения в овцах или козах, разводили в буфере М9 (на литр: 6 г №2НРО4, 3 г КН2РО4, 5 г №С1, 250 мг М§§О4-7Н2О, рН доведен до 7,0) и вносили аликвоты в лунки титрационного микропланшета с получением концентрации приблизительно 25 личинок на лунку. Для опытов с единственной концентрацией готовили растворы экспериментальных соединений в диметилсульфоксиде с концентрацией 10 миллимоль/л (мМ) и добавляли в лунки титрационного микропланшета с получением концентрации соединений 100 микромоль/л (мкМ). Для определения значений ЕС50 (концентрации, обеспечивающей 50% от максимального эффекта) выполняли двукратные разведения в буфере М9 и добавляли в титрационные микропланшеты с получением диапазона концентраций от 100 до 1,563 мкМ. Планшеты прикрывали и инкубировали при 27-28°С и относительной влажности > 75% в течение 24 ч. Затем содержимое переносили в соответствующие верхние лунки 96-луночного планшета МиШ8сгееп™ Ж1оп Ме5Ь (Μί11ίроге), содержащие 2% легкоплавкую агарозу, покрывающую нейлоновый сетчатый экран с размером ячейки 60 мкм. Верхние барьерные планшеты были вставлены в дополняющие 96-луночные нижние планшеты, содержащие 150 микролитров (мкл) раствора аттрактанта на лунку (на литр: 62,5 мл буферно- 70 027430 го концентрата с высоким содержанием солей для регулирования рН рубца, 3 мл ледяной уксусной кислоты, 0,75 мл пропионовой кислоты, 0,25 мл масляной кислоты, рН доведен до 6,5). Планшеты инкубировали при 27-28°С и относительной влажности > 75% в течение 24 ч, на протяжении которых подвижные (жизнеспособные) личинки были способны мигрировать вниз через барьер из агарозы-нейлоновой сетки в раствор аттрактанта, тогда как неподвижные (мертвые или парализованные) личинки оставались в верхних лунках. Содержание и верхних, и нижних лунок окрашивали с помощью 10-20 мкл 0,1Ν раствора йода и визуализировали под стереоскопическим микроскопом. Процент ингибирования миграции рассчитывали как долю личинок, остающихся в верхних лунках, отнесенную к общему числу личинок в соответствующих верхних и нижних лунках, и вносили поправки на отрицательный контроль миграции с применением метода Шнайдера-Орелли (8сЬηе^άе^-0^е11^, О., 1947. Еп1ото1|д15сНе5 Ргакйкит. Н.К. 8аиег1аЫег, Аагаи, 8^ίΙζ^Γ1ηηά). Соединения согласно следующим примерам демонстрировали активность > 50% (ингибирование миграции) при оценке в данном исследовании в концентрации не более чем 100 мкМ: 1, 1а, 2, 2а, 3, 3а, 4, 4а, 5, 5а, 6, 6а, 7, 8, 9 10, 13, 15, 16, 17, 17а, 18, 21, 21а, 22, 22а, 23, 24, 25 26, 27, 28, 33, 36, 37, 37а, 38, 38а, 39, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56 и 57.
Исследование противогельминтной активности ΐη νΐνο на песчанках
Эксперименты ίη νίνο проводили с применением незначительных модификаций способов, описанных ранее для одновременного заражения песчанок личинками паразитических нематод жвачных Н. сопЮг1и5 и Тпсйо51гоп§у1и5 со1иЪп£огт15 на 3ей стадии развития (С’оЮег е1 а1, 1991, ί. Рага511о1. 77, 621-623 и \У1й1е е1 а1, 2007, УеЕ Рага5Йо1. 146, 58-65). Вкратце, монгольских песчанок (Мепопе5 ипдшси1а1и5) с ослабленным иммунитетом заражали через пероральный зонд путем введения примерно 1500 личинок штамма Н. соп1ог1и5, обладающего тройной лекарственной устойчивостью (устойчивого к макроциклическим лактонам, бензимидазолам, левамизолу), и полевого штамма Т. со1иЪпГогт15, устойчивого к бензимидазолам. Для каждого соединения и/или для каждой концентрации использовали по меньшей мере пять (п = 5) песчанок. Через одну неделю готовили растворы экспериментальных исследуемых соединений в смеси полиэтиленгликоля-300, пропиленгликоля и воды и вводили зараженным нематодами песчанкам с помощью перорального зонда и/или подкожной инъекции в максимальной дозе, составляющей 100 мг/кг массы тела. Приблизительно через 72 ч после лечения песчанок умерщвляли, и отделы желудочно-кишечного тракта (желудок и тонкий кишечник) извлекали и обрабатывали раздельно. Образцы ткани размягчали и вымачивали в 10 мл физиологического раствора при 37°С в течение приблизительно 2 ч с последующим добавлением 3 мл 1Ν раствора йода для обеспечения гибели и окрашивания нематод. Пробы для анализа, объем которых составлял 25% от объема каждого раствора, переносили в чашку Петри и подсчитывали количество нематод под стереоскопическим микроскопом. Общую нематодную нагрузку в каждом органе, для каждого животного, определяли путем умножения среднего числа нематод, подсчитанных в каждой пробе для анализа, на четыре. Эффективность (% снижения нематодной нагрузки) против каждого вида нематод рассчитывали с применением следующей формулы:
% Эффективность = (СГ числа нематод для не получавших лечение контрольных животных - СГ числа нематод для получавших лечение животных) х 100/(СГ числа нематод для не получавших лечение контрольных животных), где СГ обозначает среднее геометрическое.
Соединения согласно следующим примерам демонстрировали эффективность, составляющую >80%, против Н. соп1ог1и5 при исследовании в данном анализе в дозе не более чем 25 мг/кг: 1, 1а, 2, 3, 3а, 4, 4а, 5а, 6, 7, 8, 9, 13, 16, 17, 18, 21, 23, 28, 38а, 42, 43, 45, 52, 53, 55 и 57.
Соединения согласно следующим примерам демонстрировали эффективность, составляющую >80%, против Т. со1иЪпГопш5 при исследовании в данном анализе в дозе не более чем 25 мг/кг: 1, 1а, 2, 2а, 3, 3а, 4, 4а, 5а, 6, 6а, 7, 8, 9, 16, 17, 17а, 18, 21, 23, 25, 27, 38, 42, 43, 44, 45 и 57.
Активность соединений против нематодных инфекций желудочно-кишечного тракта у овец
Исследования проводили с целью оценки противогельминтной активности соединений, при введении с помощью дозатора для перорального введения или подкожной инъекции, против нематодных инфекций желудочно-кишечного тракта жвачных у овец. Молодых взрослых животных (приблизительно 20-45 кг), не имеющих эндогенных нематодных инфекций, заражали инвазионными личинками Наетопс1ш5 сопЮПи5 и/или Тг1сйо51гоп§у1и5 со1иЪпГогт15 и/или ТеЕЛогеаща сиситстс1а и/или Соорепа сигйсеи на 3ей стадии развития в соответствии с руководствами Всемирной ассоциации за прогресс ветеринарной паразитологии (^.А.А.У.Р., англ.: \УогИ А55оаа1юп Гог Не Аάνаηсетеηΐ оГ УеЮгшагу Рага5Йо1о§у) (\Vοοά. 1.В., Н.К. Атага1, К. ВаАеп, е1 а1, 1995. УеЕ Рага5По1. 58: 181-213). На основании подсчетов яиц до лечения, овец распределяли в группы отрицательного контроля и группы, получавшие лечение, как правило, в количестве по меньшей мере трех (п = 3) животных в каждой группе. Соединения растворяли в подходящей переносящей среде (например, растворе на основе смеси полиэтиленгликоль-300 плюс пропиленгликоль или растворе на основе эмульгатора Кремфор (Сгешрйог)), стерилизовали путем фильтрования при необходимости (в случае подкожной инъекции) и вводили зараженным животным на 0 день таким образом, чтобы обеспечить разовую дозу не более чем 6 мг/кг массы тела (< 6 мг/кг м.т.). В период времени между 5 днем и 18 днем после лечения животных умерщвляли, и определенные отделы
- 71 027430 желудочно-кишечного тракта (сычуг и тонкий кишечник) обрабатывали с применением обычных методов (перевязка сычуга и тонкого кишечника с последующим извлечением, промывкой водой с одновременным удалением вручную выстилок органов, с последующим просеиванием для отделения и изолирования нематод). Материал из органов от каждого животного приводили к равному объему с помощью воды. Образцы перемешивали и отбирали пробы для анализа объемом 400 мл. Из пробы для анализа отбирали три отдельные аликвоты объемом 40 мл (доля выборки 3,3%), окрашивали 0,1Ν раствором йода, и нематод визуализировали и подсчитывали под стереоскопическим микроскопом. Не получавших лечение зараженных животных из контрольных групп использовали для сравнения с овцами, получавшими лечение, с целью расчета эффективности (среднее геометрическое% снижения нематодной нагрузки для каждого вида).
Таблица 1. Следующие соединения демонстрировали снижение нематодной нагрузки, составляющее >50% (среднее геометрическое), в разовой дозе < 6 мг/кг м.т.
| Путь введения | Виды, поражающие сычуг | Виды, поражающие тонкий кишечник | ||
| Н. сотог(и$ | Т. с1гситс1пс(а | Г, со1иЬгг/опт$ | С сигйсе1 | |
| Дозатор для перорального введения | 1, 17, 18,57 | 1, 17 | 1, 17, 18 | 1,57 |
| Подкожная инъекция | 1,2,3,4,5, 6, 36, 38, 57 | 1, 2, 3, 4, 5, 6, 36,38 | 1,2, 3, 4, 5,6, 36, 38 | 1,2, 3, 4,5, 6, 36, 38, 57 |
Активность соединения согласно примеру 1 против экспериментального анкилостомоза у собак
Противогельминтную активность соединения согласно примеру 1, при пероральном введении в разовой дозе не более чем 25 мг/кг массы тела, оценивали против экспериментальных инфекций, вызванных анкилостомами Апсу1о51ота сатпит и Иистапа 51споссрНа1а. у собак. Четырех (4) здоровых собак породы бигль заражали инвазионными личинками каждого вида анкилостом на 3еи стадии развития в соответствии с руководствами ХУ.А.А.У.Р. (1асоЪ5, Э.Е., А. Атакама, С.Н. СоигШеу, с1 а1., 1994. Уе1. Рага5тко1. 52: 179-202) таким образом, чтобы обеспечить достаточное время для развития полной проходимости. Определение количества яиц в кале проводили дважды до лечения (-2 день и -1 день). В 0 день исследуемые препараты (активные соединения технической чистоты, растворенные в смеси 55-65% полиэтиленгликоля-300, 25-35% пропиленгликоля и 10-20% воды) вводили всем четырем собакам через желудочный зонд для искусственного кормления. Определение количества яиц в кале проводили на 3, 5 и 7 дни после лечения. Среднее из двух значений количества яиц в кале до лечения использовали для сравнения с количеством яиц после лечения с целью расчета эффективности (среднее геометрическое% снижения количества яиц в кале) против каждого вида анкилостом.
Лечение с применением соединения согласно примеру 1 обеспечивало снижение на величину >50% количества яиц А. сатпит в кале к 3 дню и снижение на величину >50% количества яиц и. 51епосерка1а в кале к 5 дню. Лечение с помощью указанного соединения хорошо переносилось всеми собаками.
Активность в описанных выше тестах свидетельствует о том, что соединения в соответствии с настоящим изобретением подходят для контроля заражения эндопаразитами.
Активность соединений против нематодных инфекций желудочно-кишечного тракта у крупного рогатого скота
Использовали соединения согласно примерам 1, 2, 3, 4 и 6. Исследования проводили для оценки противогельминтной активности соединений, при введении посредством подкожной инъекции, против природных нематодных инфекций желудочно-кишечного тракта у крупного рогатого скота. Молодые взрослые особи мясного скота (приблизительно 65-230 кг, п = 6 в каждой группе), естественно зараженные различными видами нематод желудочно-кишечного тракта, были получены от коммерческих поставщиков. На основании количества и видов яиц в кале до лечения, животных распределяли в группы отрицательного контроля и группы, получавшие экспериментальные соединения, используя по шесть (п = 6) животных в каждой группе. Соединения растворяли в подходящей переносящей среде (например, растворе на основе смеси полиэтиленгликоль-300 плюс пропиленгликоль), стерилизовали путем фильтрования и вводили зараженным животным на 0 день таким образом, чтобы обеспечить разовую дозу < 10 мг/кг м.т.
В период времени между 14 днем и 18 днем после лечения животных умерщвляли, и пищеварительную систему разделяли на различные анатомические сегменты: сычуг, тонкий кишечник и толстый кишечник (слепую кишку и толстую кишку). Полностью собирали материал из этих трех органов, и слизистую оболочку каждой части системы промывали и добавляли промывную жидкость к соответствующему материалу. Получали аликвоты и фиксировали их в 10% формалине для последующего исследования, подсчета и установления вида паразитических нематод. Сычуг вымачивали в воде в течение ночи в соответствии с методикой, описанной во втором издании руководства Всемирной ассоциации за прогресс ветеринарной паразитологии (ХУ.А.А.У.Р.), \Уооб, 1.В.; Атага1, КК.; Ва1гбеп,К., для оценки эффективности противогельминтных средств у жвачных животных (крупного рогатого скота, овец, коз), Уе1- 72 027430 егтагу Рагазйо1оду, 1995. ν.58, р. 181-213 и Уегсгиуззе е1 а1. (2001), и полностью собирали вымачивающие жидкости, аликвоты которых фиксировали в формалине для исследования, подсчета и установления вида паразитических нематод. Толстый и тонкий кишечник вымачивали в течение 4 часов, при этом аликвоты фиксировали в формалине согласно требованиям для исследования, подсчета и установления вида паразитических нематод. Сбор, подсчет и установление вида присутствующих паразитов проводили в соответствии с методиками, описанными в публикациях Бетте, Ν.Ό., №таЮбе рагазйез о£ ботезйс атта1з апб о£ тап, Вигдезз, МшпеароНз, 1968, р. 600; Соз1а, А.1., П1адпозйсо 1аЬога1опа1 ет РагазНо1од1а, I. Не1тт1о1од1а. РСАУ-иМЕБР, 1аЬойсаЬа1-8Р, 1982, р. 89; Иепо, Н.; Сопдакез, Р.С., Мапиа1 рага б1адпозйсо баз НеПпнИозез бе Кнттайез, .Тарю. ЛСА, 4 еб., 1998, р. 166.
Лечение с применением соединений согласно настоящему изобретению обеспечивало эффективность (уменьшение количества), составляющую >50%, против одного или более из следующих видов зрелых нематод, присутствовавших у крупного рогатого скота в период лечения: НаетопсНиз р1асе1, Оз1ег1ад1а оз1егадг Соорепа рипс1а1а, ОезрНадозЮтит габ1а1ит, №та1об1гиз НекеНапиз и ВипозЮпит рЬ1еЬоЮишт.
1. Соединение формулы I
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К! представляет собой циано или карбамоил;К2 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, С1-С3 алкокси, С1-С3 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фенокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбонил, -СН2-МН-С(О)-О-С(СН3)3 или -О(СН2)2-К4; где К4 представляет собой метокси, амино или -МН-С(О)-ОС(СН3)3;К3 представляет собой циано, трифторметокси, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, трифторметилсульфинил или пентафторсульфанил;К5 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкокси или аминометил;К6 представляет собой водород, галоген, С1 -С3 алкил или трифторметил; или соль указанного соединения.
- 2. Соединение по п.1 или соль указанного соединения, имеющее формулу 1Ь
- 3. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где К2 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
- 4. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собойN-(2-циано-1-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;^^-цианоИ -(1 -гидрокси-5 -(трифторметил)-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;N-(2-циано-1-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;N-(1-(7-хлор-5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)4-(трифторметокси)бензамид;N-(2-циано-1-(5,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;N-(1-(5-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;N-(1-(4-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;- 73 027430N-(1 -(7-хлор-4,5-дифтор-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(трифторметил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(4,7-дихлор-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(1-(7-хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)4-(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;трет-бутил-2-(6-(2-циаио-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с][1,2] оксаборол-7-илокси)этилкарбамат;N-(1 -(7-(2-аминоэтокси)-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;N-(1 -амино-3 -(7-(2-аминоэтокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил1-оксопропаи-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;N-(2-циано-1-(7-циано-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропаи-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-фенокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;N-(1-(4-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-циаиопропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;^(1-амино-3-(4-(аминометил)-Тгидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7 -пропил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо [с] [1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;N-(1 -(4-(аминометил)-7 -хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;N-(1 -амино-3 -(4-(аминометил)-7 -хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;N-(07-хлор-1 -гидрокси-4 -метил-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2 ил)-4-(трифторметокси)бензамид;N-(2-циано-1-(7-(фуран-2-ил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропаи-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;N-(1 -(7 -ацетамидо-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)4-(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(7-(диметиламино)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;трет-бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с][1,2] оксаборол-7-ил)метилкарбамат;N-(1-(7-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-циаиопропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;N-(1 -амино-3 -(7-(аминометил)-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1 оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;N-(1 -(7-амино-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7 -йод-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;метил-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2] оксаборол-7-карбоксилат;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(7-циклопропокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;N-(1 -(7-хлор-1 -гидрокси-5 -метил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;- 74 027430 ^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-4,7-диметил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;Ν-(1 -(7-хлор-1 -гидрокси-4-метокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;^(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;Ν-(1 -(7-бром-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7 -метил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]-оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)4-(трифторметокси)бензамид;^(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4((трифторметил)сульфонил)бензамид;^(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4(пентафтортио)бензамид;^(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4цианобензамид;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7 -пропил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;^(2-циано-1 -(7-циклопропил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид;^[1-циано-2-(7-этокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-1-метилэтил]-4трифторметоксибензамид;^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7 -изопропокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид или ^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7 -(трифторметокси) -1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид.
- 5. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, представляющее собой (8)^-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4(трифторметилсульфонил)бензамид;(8)^-(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4((трифторметил)тио)бензамид;(8)^-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4(пентафтортио)бензамид;(8)^-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4цианобензамид;(8)^-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид;(8)-^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7 -(трифторметокси)-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;(8)-^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)4-(трифторметокси)бензамид или (8)-^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7 -изопропил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2ил)-4-(трифторметокси)бензамид.
- 6. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (δ)-Ν-(1-(7хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси) бензамид или его соль.
- 7. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (δ)-Ν-(1-(7бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4(трифторметокси)бензамид или его соль.
- 8. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (δ)-Ν-(2циано-1-( 1 -гидрокси-7 -метокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
- 9. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (δ)-Ν-(2циано-1-(7 -этил-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифтормето- 75 027430 кси)бензамид или его соль.
- 10. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (8)-Ν-(2циано-1 -(1 -гидрокси-7 -изопропил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
- 11. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (8)-Ν-(1-(7хлор-1 -гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
- 12. Состав для контроля заражения эндопаразитами животного, содержащий соединение или его соль по любому из пп.1-11 и по меньшей мере один приемлемый носитель.
- 13. Способ контроля заражения эндопаразитами животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения или его соли по любому из пп.111.
- 14. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его соли в терапии заболевания, передаваемого через эндопаразита.
- 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его соли для получения лекарственного средства для контроля заражения эндопаразитами животного.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361786839P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| PCT/US2014/020966 WO2014149793A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-06 | 1 -hydroxy-benzooxaboroles as antiparasitic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201591512A1 EA201591512A1 (ru) | 2016-01-29 |
| EA201591512A9 EA201591512A9 (ru) | 2016-04-29 |
| EA027430B1 true EA027430B1 (ru) | 2017-07-31 |
Family
ID=50382679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201591512A EA027430B1 (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-06 | Борсодержащие молекулы, способы и составы |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9617285B2 (ru) |
| EP (1) | EP2970339B1 (ru) |
| JP (1) | JP6121043B2 (ru) |
| KR (1) | KR101727421B1 (ru) |
| CN (1) | CN105051048B (ru) |
| AR (1) | AR094961A1 (ru) |
| AU (1) | AU2014237862B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015020823A8 (ru) |
| CA (1) | CA2899972A1 (ru) |
| CY (1) | CY1119473T1 (ru) |
| DK (1) | DK2970339T3 (ru) |
| EA (1) | EA027430B1 (ru) |
| ES (1) | ES2645687T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20171517T1 (ru) |
| HU (1) | HUE035545T2 (ru) |
| LT (1) | LT2970339T (ru) |
| MX (1) | MX2015013051A (ru) |
| NO (1) | NO2904426T3 (ru) |
| PL (1) | PL2970339T3 (ru) |
| PT (1) | PT2970339T (ru) |
| RS (1) | RS56532B1 (ru) |
| SI (1) | SI2970339T1 (ru) |
| TW (1) | TW201506031A (ru) |
| WO (1) | WO2014149793A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11039617B2 (en) | 2013-01-30 | 2021-06-22 | Agrofresh Inc. | Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness |
| US10070649B2 (en) | 2013-01-30 | 2018-09-11 | Agrofresh Inc. | Volatile applications against pathogens |
| KR20170024068A (ko) | 2014-07-01 | 2017-03-06 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항박테리아제로서의 삼환식 벤즈옥사보롤 |
| TW201735792A (zh) | 2016-03-07 | 2017-10-16 | 農業保鮮股份有限公司 | 使用苯并氧雜硼雜環戊烯化合物和防腐氣體作為作物的抗微生物劑之協同方法 |
| UA122609C2 (uk) | 2016-06-03 | 2020-12-10 | Басф Се | Сполуки бензоксаборолу |
| WO2018156554A1 (en) * | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Dow Agrosciences Llc | 1-HYDROXY-1,3-DIHYDROBENZO[c][1,2]OXABOROLES AND THEIR USE AS HERBICIDES |
| CN108864160A (zh) * | 2017-05-16 | 2018-11-23 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | 含硼小分子的制备方法 |
| WO2019025250A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Basf Se | SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLOXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGI |
| WO2019108982A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Boragen, Inc. | Benzoxaborole compounds and formulations thereof |
| EP3836938A4 (en) | 2018-08-18 | 2022-05-11 | Boragen, Inc. | SOLID FORMS OF SUBSTITUTED BENZOXAZOLE AND COMPOSITIONS THEREOF |
| EP4204012A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Pfizer Inc. | Methods of protecting rna |
| CN112321510A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-02-05 | 无锡双启科技有限公司 | 一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法 |
| CN112745270B (zh) * | 2020-12-30 | 2023-02-24 | 河北医科大学 | 新化合物及其制备苯唑草酮中间体的方法 |
| EP4137485A1 (en) * | 2021-08-20 | 2023-02-22 | Henkel AG & Co. KGaA | Vinyl ethers |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011017125A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted boron-containing molecules |
| WO2011019612A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6239077B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-05-29 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Aminoacetonitrile derivative agricultural and horticultural insecticide containing the same and use thereof |
| TWI292712B (en) | 2000-12-20 | 2008-01-21 | Novartis Ag | Aminoacetonitrile compounds for use in the control of endoparasites |
| AR035531A1 (es) | 2001-01-22 | 2004-06-02 | Novartis Ag | Composicion para el control de plagas endoparasiticas en ganados y animales domesticos, un metodo para su control y el uso de dicha composicion para la preparacion de medicamentos |
| AR036054A1 (es) | 2001-06-15 | 2004-08-04 | Novartis Ag | Uso de compuestos de aminoacetonitrilo para el control de plagas, una composicion y un proceso para dicho control y una composicion farmaceutica contra parasitos |
| AR038156A1 (es) | 2002-01-21 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Compuestos de amidoacetonitrilo, proceso para su preparacion, composicion para controlar los parasitos, y uso de estos compuestos para preparar una composicion farmaceutica |
| AR039020A1 (es) | 2002-03-21 | 2005-02-02 | Novartis Ag | Compuestos de aminoacetonitrilo |
| AR040082A1 (es) | 2002-05-22 | 2005-03-16 | Novartis Ag | Derivados de n-acilaminoacetonitrilo y su uso para el control de parasitos |
| TW200400931A (en) | 2002-05-22 | 2004-01-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR039961A1 (es) | 2002-06-06 | 2005-03-09 | Novartis Ag | Derivados de amidoacetonitrilo y su uso como pesticida |
| TW200400932A (en) | 2002-06-19 | 2004-01-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0402677D0 (en) | 2003-11-06 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR046757A1 (es) | 2003-12-10 | 2005-12-21 | Novartis Ag | Amidoacetonitrilos utiles como pesticidas |
| TW200613251A (en) | 2004-06-10 | 2006-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7767657B2 (en) | 2005-02-16 | 2010-08-03 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| EP2987796B1 (en) | 2005-02-16 | 2018-08-08 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Halogen-substituted boronophthalides for the treatment of infections |
| JP2009502834A (ja) | 2005-07-25 | 2009-01-29 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アミドニトリル化合物 |
| CA2678149C (en) | 2007-02-21 | 2013-04-16 | Pfizer Limited | Benzofuran antiparasitic agents |
| US20100026457A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-04 | Cooper Technologies Company | Location of Tagged Boxes |
| EP2358687B9 (en) | 2008-10-21 | 2013-04-17 | Merial Ltd. | Thioamide compounds, method of making and method of using thereof |
| WO2011049971A1 (en) * | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
| EP2314292A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-27 | Novartis AG | Endoparasiticidal compositions |
| UY32992A (es) | 2009-11-23 | 2011-04-29 | Novartis Ag | Compuestos orgánicos |
| HRP20220384T1 (hr) * | 2013-08-09 | 2022-07-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Triciklički benzoksaborol spojevi i njihove uporabe |
-
2014
- 2014-02-28 AR ARP140100676A patent/AR094961A1/es unknown
- 2014-03-06 CN CN201480014758.9A patent/CN105051048B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-06 RS RS20171064A patent/RS56532B1/sr unknown
- 2014-03-06 JP JP2016500695A patent/JP6121043B2/ja active Active
- 2014-03-06 DK DK14712939.9T patent/DK2970339T3/en active
- 2014-03-06 ES ES14712939.9T patent/ES2645687T3/es active Active
- 2014-03-06 PT PT147129399T patent/PT2970339T/pt unknown
- 2014-03-06 SI SI201430345T patent/SI2970339T1/sl unknown
- 2014-03-06 LT LTEP14712939.9T patent/LT2970339T/lt unknown
- 2014-03-06 MX MX2015013051A patent/MX2015013051A/es unknown
- 2014-03-06 KR KR1020157024782A patent/KR101727421B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-06 AU AU2014237862A patent/AU2014237862B2/en not_active Ceased
- 2014-03-06 CA CA2899972A patent/CA2899972A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-06 BR BR112015020823A patent/BR112015020823A8/pt active Search and Examination
- 2014-03-06 HU HUE14712939A patent/HUE035545T2/en unknown
- 2014-03-06 US US14/760,208 patent/US9617285B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-06 TW TW103107747A patent/TW201506031A/zh unknown
- 2014-03-06 WO PCT/US2014/020966 patent/WO2014149793A1/en active Application Filing
- 2014-03-06 PL PL14712939T patent/PL2970339T3/pl unknown
- 2014-03-06 EP EP14712939.9A patent/EP2970339B1/en active Active
- 2014-03-06 EA EA201591512A patent/EA027430B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-11-18 NO NO14799476A patent/NO2904426T3/no unknown
-
2017
- 2017-10-09 HR HRP20171517TT patent/HRP20171517T1/hr unknown
- 2017-10-20 CY CY20171101096T patent/CY1119473T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011017125A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted boron-containing molecules |
| WO2011019612A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHENGYAN FU, JIANGPENG HE, AIPING TONG, YONGMEI XIE, YUQUAN WEI: "A Convenient and Efficient Synthesis of Dipeptidyl Benzoxaboroles and Their Peptidomimetics", SYNTHESIS, THIEME CHEMISTRY, vol. 45, no. 20, 7 October 2013 (2013-10-07), pages 2843 - 2852, XP055122718, ISSN: 00397881, DOI: 10.1055/s-0033-1339550 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI2970339T1 (sl) | 2017-10-30 |
| JP6121043B2 (ja) | 2017-04-26 |
| EA201591512A9 (ru) | 2016-04-29 |
| CN105051048B (zh) | 2017-03-15 |
| RS56532B1 (sr) | 2018-02-28 |
| PL2970339T3 (pl) | 2018-01-31 |
| EP2970339A1 (en) | 2016-01-20 |
| MX2015013051A (es) | 2016-05-05 |
| BR112015020823A8 (pt) | 2019-09-17 |
| NO2904426T3 (ru) | 2018-02-10 |
| EA201591512A1 (ru) | 2016-01-29 |
| CA2899972A1 (en) | 2014-09-25 |
| CN105051048A (zh) | 2015-11-11 |
| KR20150119154A (ko) | 2015-10-23 |
| LT2970339T (lt) | 2017-11-10 |
| AR094961A1 (es) | 2015-09-09 |
| TW201506031A (zh) | 2015-02-16 |
| KR101727421B1 (ko) | 2017-04-14 |
| DK2970339T3 (en) | 2017-10-02 |
| CY1119473T1 (el) | 2018-03-07 |
| HRP20171517T1 (hr) | 2017-11-17 |
| WO2014149793A1 (en) | 2014-09-25 |
| AU2014237862A1 (en) | 2015-08-13 |
| JP2016516032A (ja) | 2016-06-02 |
| US9617285B2 (en) | 2017-04-11 |
| US20150353581A1 (en) | 2015-12-10 |
| PT2970339T (pt) | 2017-11-14 |
| ES2645687T3 (es) | 2017-12-07 |
| BR112015020823A2 (pt) | 2017-07-18 |
| AU2014237862B2 (en) | 2017-01-12 |
| HUE035545T2 (en) | 2018-05-28 |
| EP2970339B1 (en) | 2017-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA027430B1 (ru) | Борсодержащие молекулы, способы и составы | |
| JP6117815B2 (ja) | ホウ素含有小分子 | |
| UA125914C2 (uk) | Засіб для тварини для пролонгованої боротьби з ектопаразитами | |
| EA019740B1 (ru) | 4-циано-3-бензоиламино-n-фенилбензамиды для использования в борьбе с вредителями | |
| EA022114B1 (ru) | Инсектицидные соединения, основанные на производных изоксазолина | |
| EA020755B1 (ru) | Инсектицидные соединения | |
| EA019955B1 (ru) | Мезоионные пестициды | |
| MX2007015729A (es) | Control de parasitos en animales con derivados de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida. | |
| JPH02282366A (ja) | ３‐シアノ‐５‐アルコキシ‐１‐アリールピラゾール殺虫剤 | |
| CA2840396C (en) | Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites | |
| UA123319C2 (uk) | Заміщені за гетероциклом біциклічні азол-пестициди | |
| CN101836643B (zh) | 防治小菜蛾等蔬菜害虫的农药制剂 | |
| KR900006518B1 (ko) | 알카노일 아닐리드의 제조방법 | |
| WO2011061326A1 (en) | Amidoacetonitrile compounds having pesticical activity | |
| CA2741338A1 (en) | Amidoacetonitrile compounds and pesticidal composition thereof | |
| TW201446790A (zh) | 殺寄生蟲化合物、方法及調配物 | |
| JPH0249297B2 (ru) | ||
| KR102660238B1 (ko) | 다이하이드로아이소옥사졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 살충제 조성물 | |
| JPH10508590A (ja) | 有害生物防除性ピリジンチオアミド | |
| WO2008056608A1 (fr) | Dérivés de monoglycoside d'avermectine | |
| CA1198123A (en) | Naphthalenamine derivatives | |
| JP2021524843A (ja) | 内部寄生性デプシペプチド | |
| CA1200481A (en) | Anticoccidial composition containing naphthaleneamine derivatives | |
| KR800001449B1 (ko) | 아릴 테르페노이드 곤충성숙 억제제의 제법 | |
| CN108276425A (zh) | 一种双螺环缩酮类化合物的制备方法及其在昆虫信息素中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |