ES2633818T3 - Derivados de quinazolinona 5-sustituidos como agentes anti-cancerosos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para el tratamiento, control o prevención de un cáncer de piel, pulmón, ovario, próstata, colon, recto, cerebro, cabeza y cuello, garganta, páncreas, huesos, hígado o vejiga, en donde: R4 es: hidrógeno, halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; R5 es: hidrógeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es: hidrógeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; y n es 0, 1 o 2,
Description
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DESCRIPCION
Derivados de quinazolinona 5-sustituidos como agentes anti-cancerosos
1. Campo de la invencion
En la presente memoria se proporcionan derivados de quinazolinona 5-sustituidos. Tambien se desvelan composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y metodos para tratar, prevenir y controlar diversos trastornos.
2. Antecedentes de la invencion
2.1 Patobiologia del cancer y otras enfermedades
El cancer se caracteriza principalmente por un incremento en el numero de celulas anomalas derivadas de un tejido normal determinado, la invasion de tejidos adyacentes por estas celulas anomalas o la extension linfatica o transportada por la sangre de celulas malignas a nodulos linfaticos regionales y a zonas distales (metastasis). Datos clmicos y estudios de biologfa molecular indican que el cancer es un proceso multietapa que comienza con pequenos cambios preneoplasicos, que en ciertas condiciones pueden avanzar hasta neoplasia. La lesion neoplasica puede progresar clonalmente y desarrollar una capacidad en aumento para la invasion, crecimiento, metastasis y heterogeneidad, especialmente en condiciones en las que celulas neoplasicas escapan de la vigilancia inmunitaria del huesped. Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1- 17.12 (3a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
En la bibliograffa medica existe una gran variedad de canceres descritos con detalle. Los ejemplos incluyen cancer de pulmon, colon, recto, prostata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cancer continua ascendiendo con el envejecimiento general de la poblacion, el desarrollo de nuevos canceres y el crecimiento de poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar). Sin embargo, las opciones para el tratamiento del cancer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de canceres de sangre (por ejemplo, mieloma multiple), existen pocas opciones de tratamiento disponibles, especialmente cuando falla la quimioterapia convencional y el trasplante de medula osea no es una opcion. Existe por lo tanto una enorme demanda de nuevos metodos y composiciones que puedan usarse para tratar a pacientes con cancer.
Muchos tipos de canceres estan asociados con la formacion de nuevos vasos sangumeos, un proceso conocido como angiogenesis. Se han dilucidado varios de los mecanismos implicados en la angiogenesis inducida por tumores. El mas directo de estos mecanismos es la secrecion por las celulas tumorales de citocinas con propiedades angiogenicas. Los ejemplos de estas citocinas incluyen factor de crecimiento fibroblastico acido y basico (a,b-FGF), angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y TNF-a. Como alternativa, las celulas tumorales pueden liberar peptidos angiogenicos a traves de la produccion de proteasas y la ruptura posterior de la matriz extracelular donde se almacenan algunas citocinas (por ejemplo, b-FGF). La angiogenesis tambien puede inducirse indirectamente a traves del reclutamiento de celulas inflamatorias (particularmente macrofagos) y su posterior liberacion de citocinas angiogenicas (por ejemplo, TNF-a, b-FGF).
Otras diversas enfermedades y trastornos tambien se asocian con, o se caracterizan por, una angiogenesis no deseada. Por ejemplo, la angiogenesis aumentada o mal regulada se ha relacionado con diversas enfermedades y afecciones medicas que incluyen, pero sin limitacion, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares retinales, rubeosis (neovascularizacion del angulo), enfermedades virales, enfermedades geneticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alergicas y enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de tales enfermedades y afecciones incluyen, pero sin limitacion: retinopatfa diabetica; retinopatfa del prematuro; rechazo de injerto corneal; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental; artritis y vitreorrenopatfa proliferativa.
Por consiguiente, compuestos que puedan controlar la angiogenesis o inhibir la produccion de determinadas citocinas, incluyendo TNFa, pueden ser utiles en el tratamiento y prevencion de diversas enfermedades y afecciones.
2.2 Metodo para tratar el cancer
La terapia actual contra el cancer puede implicar cirugfa, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento por radiacion para erradicar celulas neoplasicas en un paciente (vease, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubonstein y Federman, eds., Capftulo 12, Seccion IV). Recientemente, la terapia contra el cancer podna tambien implicar terapia biologica o inmunoterapia. Todos estos planteamientos poseen inconvenientes significativos para el paciente. La cirugfa, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Adicionalmente, la cirugfa puede no extirpar por completo el tejido neoplasico. La radioterapia solo es eficaz cuando el tejido neoplasico presenta una mayor sensibilidad a la radiacion que el tejido normal. A menudo, la radioterapia tambien puede provocar efectos secundarios graves. La terapia hormonal se proporciona raramente como un unico agente. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, con frecuencia se usa para prevenir o retrasar la recafda del cancer despues de que otros tratamientos hayan eliminado la mayona de las
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celulas cancerosas. Las terapias biologicas y las inmunoterapias estan limitadas en numero y pueden producir efectos secundarios tales como erupciones o inflamaciones, smtomas similares a gripe, incluyendo fiebre, escalofnos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alergicas.
Con respecto a la quimioterapia, existe una diversidad de agentes quimioterapeuticos disponibles para el tratamiento del cancer. Una mayona de los agentes quimioterapeuticos para el cancer actuan inhibiendo la smtesis de ADN, bien directa o indirectamente al inhibir la biosmtesis de precursores de desoxirribonucleotidos trifosfato, para prevenir la replicacion del ADN y la division celular concomitante. Gilman et al., Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, decima Ed. (McGraw Hill, NuevaYork).
A pesar de la disponibilidad de diversos agentes quimioterapeuticos, la quimioterapia presenta muchos inconvenientes, Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., cap. 12, sec. 10, 1998. Casi todos los agentes terapeuticos son toxicos y la quimioterapia produce efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos, incluyendo nauseas intensas, depresion de la medula osea e inmunosupresion. Adicionalmente, incluso con la administracion de combinaciones de agentes quimioterapeuticos, muchas celulas tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapeuticos. De hecho, las celulas resistentes a los agentes quimioterapeuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento a menudo resultan ser resistentes a otros farmacos, incluso si esos agentes actuan mediante un mecanismo diferente a los de los farmacos usados en el tratamiento espedfico. Este fenomeno se denomina resistencia pleiotropica al farmaco o a multiples farmacos. Debido a la resistencia a farmacos, muchos canceres resultan o se hacen refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapeutico convencional.
Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizadas por, una angiogenesis no deseada tambien son diffciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos tales como protamina, hepama y esteroides son utiles en el tratamiento de determinadas enfermedades espedficas. Taylor et al., Nature 297: 307(1982); Folkman et al., Science 221: 719 (1983); y las Patentes de Estados Unidos N° 5.001.116 y 4.994.443.
Todavfa hay una necesidad significativa de metodos seguros y eficaces para el tratamiento, prevencion y control del cancer y otras enfermedades y afecciones, incluyendo enfermedades que son refractarias a tratamientos convencionales, tales como cirugfa, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal, reduciendo o evitando al mismo tiempo las toxicidades y/o los efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.
3. Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos de formula (II)
o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de un cancer de piel, pulmon, ovario, prostata, colon, recto, cerebro, cabeza y cuello, garganta, pancreas, huesos, hugado o vejiga, en donde:
R4 es: hidrogeno, halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R5 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R6 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2,
La presente invencion tambien proporciona compuestos de formula (III):
5
10
15
20
25
30
o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de un cancer de piel, pulmon, ovario, prostata, colon, recto, cerebro, cabeza y cuello, garganta, pancreas, huesos, hngado o vejiga, en donde:
Rd es:
hidrogeno;
alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo; -C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo C3-C10);
-C(O)-(CH2)n-NReRf, en donde cada uno de Re y Rf es independientemente: hidrogeno;
alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o -C(O)-(CH2)n-O-alquilo (Ci-Ca).
R7 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (Ci-Ca); o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R8 es: hidrogeno; o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, i o 2.
Ademas, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (IV):
o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de un cancer de piel, pulmon, ovario, prostata, colon, recto, cerebro, cabeza y cuello, garganta, pancreas, huesos, hngado o vejiga, en donde:
Rg es:
-(CH2)n-(arilo de a a i0 miembros);
-C(O)-(CH2)n-(arilo de a a i0 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de a a i0 miembros), en donde el arilo o el heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; -SCF3; alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es:
arilo de a a i0 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo;
5
10
15
20
25
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45
alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R9 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (Ci-Ca); o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R10 es: hidrogeno; o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
En la presente memoria se proporcionan compuestos de quinazolinona 5 sustituidos y sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), profarmacos, clatratos, o estereoisomeros de los mismos, farmaceuticamente aceptables.
Tambien se desvelan en la presente memoria metodos de tratamiento y control de diversas enfermedades o trastornos. Los metodos comprenden administrar a un paciente que necesita tal tratamiento o control, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero del mismo.
Tambien se desvelan en la presente memoria metodos para prevenir diversas enfermedades y trastornos, que comprenden administrar a un paciente que necesita tal prevencion, una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero del mismo.
En la presente memoria tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas, formas de dosificacion unitarias sencillas, regfmenes de dosificacion y kits que comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. Descripcion detallada de la invencion
En una realizacion, se proporcionan compuestos de quinazolinona 5 sustituidos, como se define en las reivindicaciones, y sales, solvatos, profarmacos, clatratos y estereoisomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables para usar en metodos de tratamiento, control o prevencion de cancer de piel, pulmon, ovario, prostata, colon, recto, cerebro, cabeza y cuello, garganta, pancreas, huesos, hngado o vejiga.
En la presente memoria tambien se desvelan metodos de tratamiento, control y prevencion de diversas enfermedades y trastornos, que comprenden administrar a un paciente que necesita tal tratamiento o prevencion, una cantidad terapeuticamente o profilacticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero del mismo. En la presente memoria se describen ejemplos de enfermedades y trastornos.
En otras realizaciones, un compuesto o una sal, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero del mismo, farmaceuticamente aceptable, proporcionado en la presente memoria, puede administrarse en combinacion con otro farmaco (“segundo agente activo”) o tratamiento. Los segundos agentes activos incluyen moleculas pequenas y moleculas grandes (por ejemplo, proternas y anticuerpos), ejemplos de las cuales se proporcionan en la presente memoria, asf como celulas madre. Los metodos, o terapias, que pueden usarse en combinacion con la administracion de los compuestos proporcionados en la presente memoria incluyen, pero sin limitacion, cirugfa, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biologica, radioterapia y otras terapias no basadas en farmacos usadas actualmente para tratar, prevenir o controlar diversas enfermedades descritas en la presente memoria.
Tambien se desvelan composiciones farmaceuticas (por ejemplo, formas de dosificacion unitaria sencilla) que pueden usarse en los metodos desvelados en la presente memoria. En una realizacion, las composiciones farmaceuticas comprenden un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero del mismo farmaceuticamente aceptable y opcionalmente un segundo agente activo.
4.1 Compuestos
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de la formula (I)
5
10
15
20
25
30
35
y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos y estereoisomeros de los mismos, en donde:
R1 es: hidrogeno; halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; alcoxi (C1-C6),
opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
-(CH2)nNHRa, en donde Ra es:
hidrogeno;
alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
-C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; -SCF3; alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo; -C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo (C3-C10));
-C(O)-(CH2)n-NRbRc, en donde Rb y Rc son cada uno independientemente: hidrogeno;
alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-(CH2)n-O-alquilo (C1-C6); o -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R2 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas
halo;
R3 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y
n es 0, 1 o 2.
En una realization, se proporcionan en este documento compuestos de la formula (II):
y sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en metodos para el tratamiento, control o prevention de un cancer de piel, pulmon, ovario, prostata, colon, recto, cerebro, cabeza y cuello, garganta, pancreas, huesos, higado o vejiga, en donde:
R4 es: hidrogeno, halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R5 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R6 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y
n es 0, 1 o 2,
En una realizacion, R4 es hidrogeno. En otra realizacion, R4 es halo. En otra realizacion, R4 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo. En otra realizacion, R4 es -(CH2)nOH o hidroxilo. En otra realizacion, R4 es alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
5 En una realizacion, R5 es hidrogeno. En otra realizacion, R5 es -(CH2)nOH o hidroxilo. En otra realizacion, R5 es fenilo. En otra realizacion, R5 es -O-alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo. En otra realizacion, R5 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
En una realizacion, R6 es hidrogeno. En otra realizacion, R6 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
10 En una realizacion, n es 0. En otra realizacion, n es 1. En otra realizacion, n es 2.
Los compuestos proporcionados en este documento incluyen cualquiera de las combinaciones de R4, R5, R6 y n que se han descrito anteriormente.
En una realizacion especifica, R4 es metilo. En otra realizacion, R4 es metoxi. En otra realizacion, R4 es -CF3. En otra realizacion, R4 es F o Cl.
15 En otra realizacion especifica, R5 es Metilo. En otra realizacion, R5 es -CF3.
Los ejemplos especificos incluyen, pero no se limitan a:
5
10
15
20
25
30
o una sal, solvato o esteroisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realization, se proporcionan en este documento compuestos de la formula (III):
y sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en metodos para el tratamiento, control o prevention de un cancer de piel, pulmon, ovario, prostata, colon, recto, cerebro, cabeza y cuello, garganta, pancreas, huesos, higado o vejiga, en donde:
Rd es:
hidrogeno;
alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo; C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo C3-C10);
-C(O)-(CH2)n-NReRf, en donde cada uno de Re y Rf es independientemente: hidrogeno;
alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o -C(O)-(CH2)n-O-alquilo (C1-C6).
R7 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R8 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
En una realizacion, Rd es hidrogeno. En otra realizacion, Rd es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo. En otra realizacion, Rd es -C(O)-alquilo (C1-C8). En otra realizacion, Rd es -C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo C3- C10). En otra realizacion, Rd es -C(O)-(CH2)n-NReRf, en donde Re y Rf son como se han descrito anteriormente en este documento. En otra realizacion, Rd es -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-alquilo (C1-C6).
En una realizacion, R7 es hidrogeno. En otra realizacion, R7 es -(CH2)nOH o hidroxilo. En otra realizacion, R7 es fenilo. En otra realizacion, R7 es -O-alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo. En otra realizacion, R7 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
En una realizacion, R8 es hidrogeno. En otra realizacion, R8 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
En una realizacion, n es 0. En otra realizacion, n es 1. En otra realizacion, n es 2.
Los compuestos proporcionados en este documento incluyen cualquiera de las combinaciones de Rd, R7, R8 y n que
se han descrito anteriormente.
En una realizacion especifica, R7 es metilo. En otra realizacion, Rd es -C(O)-alquilo (C1-C6). En otra realizacion, Rd es NH2. En otra realizacion, Rd es -C(O)-CH2-O-alquilo (C1-C6).
Los ejemplos especificos incluyen, pero no se limitan a:
5
o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
En otra realizacion, se proporcionan en este documento compuestos de la formula (IV):
y sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en metodos para el tratamiento, control o prevencion de un cancer de piel, pulmon, ovario, prostata, colon, recto, cerebro, cabeza y cuello, garganta, pancreas, huesos, hngado o vejiga, en donde:
Rg es:
- (CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
- C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o el heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; -SCF3; alquilo (C-i-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
- C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es:
arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
- C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R9 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R10 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
En una realizacion, Rg es -(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros). En otra realizacion, Rg es -C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o el heteroarilo esta opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. En otra realizacion, Rg es -C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. En otra realizacion, Rg es -C(O)- (CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros).
En una realizacion, R9 es hidrogeno. En otra realizacion, R9 es -(CH2)nOH o hidroxilo. En otra realizacion, R9 es fenilo. En otra realizacion, R9 es -O-alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo. En otra realizacion, R9 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
En una realizacion, R10 es hidrogeno. En otra realizacion, R10 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
En una realizacion, n es 0. En otra realizacion, n es 1. En otra realizacion, n es 2.
Los compuestos proporcionados en este documento incluyen cualquiera de las combinaciones de Rg, R9, R10 y n que se han descrito anteriormente.
En una realizacion espedfica, R9 es metilo. En otra realizacion, Rg es -C(O)-fenilo o -C(O)-CH2-fenilo, en donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con metilo, -CF3 y/o halo. En otra realizacion, Rg es -C(O)-NH-fenilo; en donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con metilo, -CF3 y/o halo.
Los compuestos especficos incluyen, pero no se limitan a:
Claims (11)
1. Un compuesto de formula (II)
o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo 5 para el tratamiento, control o prevencion de un cancer de piel, pulmon, ovario, prostata, colon, recto,
cerebro, cabeza y cuello, garganta, pancreas, huesos, hngado o vejiga, en donde:
R4 es: hidrogeno, halo; -(CH2)nOH; alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C-i-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R5 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (Ci-Ca); o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o 10 mas halo;
Ra es: hidrogeno; o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2,
2. El compuesto para el uso de la reivindicacion 1, o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo,
15 en donde R4 es metilo o metoxi; o
en donde R4 es F o Cl; o en donde R4 es -CF3.
3. El compuesto para el uso de la reivindicacion 1, que es:
20
5
10
15
20
4. Un compuesto de formula (III):
o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de un cancer de piel, pulmon, ovario, prostata, colon, recto, cerebro, cabeza y cuello, garganta, pancreas, huesos, hngado o vejiga, en donde:
Rd es:
hidrogeno;
alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo; -C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo C3-C10);
-C(O)-(CH2)n-NReRf, en donde Re y Rf son cada uno independientemente: hidrogeno;
alquilo (C1-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o -C(O)-(CH2)n-O-alquilo (C1-Ca).
R7 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-Ca); o alquilo (C1-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R8 es: hidrogeno; o alquilo (C1-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
5. El compuesto para el uso de la reivindicacion 4, o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo,
en donde R7 es metilo; o en donde Rd es -C(O)-alquilo (C1-C6); o 5 en donde Rd es -C(O)-CH2-O-alquilo (C1-C6).
6. El compuesto para el uso de la reivindicacion 4, que es:
10
15 7. El compuesto para el uso de la reivindicacion 6, que es:
5
10
15
20
25
o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo. 8. Un compuesto de formula (IV):
o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de un cancer de piel, pulmon, ovario, prostata, colon, recto, cerebro, cabeza y cuello, garganta, pancreas, huesos, hngado o vejiga, en donde:
Rg es:
-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
-C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; -SCF3; alquilo (C-i-Ca), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C-rCa), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es:
arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; alquilo (C-rCa), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R9 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R10 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
9. El compuesto para el uso de la reivindicacion 8, en donde R9 es metilo; o
en donde Rg es -C(O)-fenilo, -C(O)-CH2-fenilo, o -C(O)-NH-fenilo; opcionalmente en donde el fenilo esta sustituido con uno o mas de metilo, -CF3 o halogeno.
10. El compuesto para el uso de la reivindicacion 8, que es:
11. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el cancer de piel es melanoma.
12. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el cancer es adenocarcinoma rectal, carcinoma colorrectal no extirpable, carcinoma hepatocelular metastasico, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, carcinoma hepatocelular no extirpable, carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular o carcinoma tiroideo medular.
5 13. El compuesto para el uso de la reivindicacion 11, en donde el melanoma es melanoma metastasico.
14. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el cancer es sarcoma de Kaposi, sarcoma ginecologico, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma de tejidos blandos de alto riesgo extirpado o leiomiosarcoma.
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