ES2634915T3 - Derivados de quinazolinona 5-sustituidos como agentes anti-cancerosos - Google Patents

Derivados de quinazolinona 5-sustituidos como agentes anti-cancerosos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (II) **Fórmula** o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para el tratamiento, control o prevención de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con angiogénesis no deseada; dolor; degeneración macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueño disfuncional; o hemoglobinopatía, en donde: R4 es: hidrógeno; halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; R5 es: hidrógeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es: hidrógeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; y n es 0, 1 o 2.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Derivados de quinazolinona 5-sustituidos como agentes anti-cancerosos
1. Campo de la invencion
En la presente memoria se proporcionan derivados de quinazolinona 5-sustituidos. Tambien se desvelan composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y metodos para tratar, prevenir y controlar diversos trastornos.
2. Antecedentes de la invencion
2.1 Patobiologia del cancer y otras enfermedades
El cancer se caracteriza principalmente por un incremento en el numero de celulas anomalas derivadas de un tejido normal determinado, la invasion de tejidos adyacentes por estas celulas anomalas o la extension linfatica o transportada por la sangre de celulas malignas a nodulos linfaticos regionales y a zonas distales (metastasis). Datos clmicos y estudios de biologfa molecular indican que el cancer es un proceso multietapa que comienza con pequenos cambios preneoplasicos, que en ciertas condiciones pueden avanzar hasta neoplasia. La lesion neoplasica puede progresar clonalmente y desarrollar una capacidad en aumento para la invasion, crecimiento, metastasis y heterogeneidad, especialmente en condiciones en las que celulas neoplasicas escapan de la vigilancia inmunitaria del huesped. Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1- 17.12 (3a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
En la bibliograffa medica existe una gran variedad de canceres descritos con detalle. Los ejemplos incluyen cancer de pulmon, colon, recto, prostata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cancer continua ascendiendo con el envejecimiento general de la poblacion, el desarrollo de nuevos canceres y el crecimiento de poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar). Sin embargo, las opciones para el tratamiento del cancer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de canceres de sangre (por ejemplo, mieloma multiple), existen pocas opciones de tratamiento disponibles, especialmente cuando falla la quimioterapia convencional y el trasplante de medula osea no es una opcion. Existe por lo tanto una enorme demanda de nuevos metodos y composiciones que puedan usarse para tratar a pacientes con cancer.
Muchos tipos de canceres estan asociados con la formacion de nuevos vasos sangumeos, un proceso conocido como angiogenesis. Se han dilucidado varios de los mecanismos implicados en la angiogenesis inducida por tumores. El mas directo de estos mecanismos es la secrecion por las celulas tumorales de citocinas con propiedades angiogenicas. Los ejemplos de estas citocinas incluyen factor de crecimiento fibroblastico acido y basico (a,b-FGF), angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y TNF-a. Como alternativa, las celulas tumorales pueden liberar peptidos angiogenicos a traves de la produccion de proteasas y la ruptura posterior de la matriz extracelular donde se almacenan algunas citocinas (por ejemplo, b-FGF). La angiogenesis tambien puede inducirse indirectamente a traves del reclutamiento de celulas inflamatorias (particularmente macrofagos) y su posterior liberacion de citocinas angiogenicas (por ejemplo, TNF-a, b-FGF).
Otras diversas enfermedades y trastornos tambien se asocian con, o se caracterizan por, una angiogenesis no deseada. Por ejemplo, la angiogenesis aumentada o mal regulada se ha relacionado con diversas enfermedades y afecciones medicas que incluyen, pero sin limitacion, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares retinales, rubeosis (neovascularizacion del angulo), enfermedades virales, enfermedades geneticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alergicas y enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de tales enfermedades y afecciones incluyen, pero sin limitacion: retinopatfa diabetica; retinopatfa del prematuro; rechazo de injerto corneal; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental; artritis y vitreorrenopatfa proliferativa.
Por consiguiente, compuestos que puedan controlar la angiogenesis o inhibir la produccion de determinadas citocinas, incluyendo TNFa, pueden ser utiles en el tratamiento y prevencion de diversas enfermedades y afecciones.
2.2 Metodos para tratar el cancer
La terapia actual contra el cancer puede implicar cirugfa, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento por radiacion para erradicar celulas neoplasicas en un paciente (vease, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubonstein y Federman, eds., Capftulo 12, Seccion IV). Recientemente, la terapia contra el cancer podna tambien implicar terapia biologica o inmunoterapia. Todos estos planteamientos poseen inconvenientes significativos para el paciente. La cirugfa, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Adicionalmente, la cirugfa puede no extirpar por completo el tejido neoplasico. La radioterapia solo es eficaz cuando el tejido neoplasico presenta una mayor sensibilidad a la radiacion que el tejido normal. A menudo, la radioterapia tambien puede provocar efectos secundarios graves. La terapia hormonal se proporciona raramente como un unico agente. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, con frecuencia se usa para prevenir o retrasar la recafda del cancer despues de que otros tratamientos hayan eliminado la mayona de las
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celulas cancerosas. Las terapias biologicas y las inmunoterapias estan limitadas en numero y pueden producir efectos secundarios tales como erupciones o inflamaciones, smtomas similares a gripe, incluyendo fiebre, escalofnos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alergicas.
Con respecto a la quimioterapia, existe una diversidad de agentes quimioterapeuticos disponibles para el tratamiento del cancer. Una mayona de los agentes quimioterapeuticos para el cancer actuan inhibiendo la smtesis de ADN, bien directa o indirectamente al inhibir la biosmtesis de precursores de desoxirribonucleotidos trifosfato, para prevenir la replicacion del ADN y la division celular concomitante. Gilman et al., Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, decima Ed. (McGraw Hill, NuevaYork).
A pesar de la disponibilidad de diversos agentes quimioterapeuticos, la quimioterapia presenta muchos inconvenientes, Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., cap. 12, sec. 10, 1998. Casi todos los agentes terapeuticos son toxicos y la quimioterapia produce efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos, incluyendo nauseas intensas, depresion de la medula osea e inmunosupresion. Adicionalmente, incluso con la administracion de combinaciones de agentes quimioterapeuticos, muchas celulas tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapeuticos. De hecho, las celulas resistentes a los agentes quimioterapeuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento a menudo resultan ser resistentes a otros farmacos, incluso si esos agentes actuan mediante un mecanismo diferente a los de los farmacos usados en el tratamiento espedfico. Este fenomeno se denomina resistencia pleiotropica al farmaco o a multiples farmacos. Debido a la resistencia a farmacos, muchos canceres resultan o se hacen refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapeutico convencional.
Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizadas por, una angiogenesis no deseada tambien son diffciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos tales como protamina, hepama y esteroides son utiles en el tratamiento de determinadas enfermedades espedficas. Taylor et al., Nature 297: 307(1982); Folkman et al., Science 221: 719 (1983); y las Patentes de Estados Unidos N° 5.001.116 y 4.994.443.
Todavfa hay una necesidad significativa de metodos seguros y eficaces para el tratamiento, prevencion y control del cancer y otras enfermedades y afecciones, incluyendo enfermedades que son refractarias a tratamientos convencionales, tales como cirugfa, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal, reduciendo o evitando al mismo tiempo las toxicidades y/o los efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.
La presente invencion proporciona compuestos de formula (II)
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o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis no deseada; dolor; degeneracion macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueno disfuncional; o hemoglobinopatfa, en donde:
R4 es: hidrogeno, halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R5 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R6 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2,
La presente invencion tambien proporciona compuestos de formula (III):
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o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis no deseada; dolor; degeneracion macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueno disfuncional; o hemoglobinopatfa, en donde:
Rd es:
hidrogeno;
alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo; -C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo C3-C10);
-C(O)-(CH2)n-NReRf, en donde cada uno de Re y Rf es independientemente: hidrogeno;
alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o -C(O)-(CH2)n-O-alquilo (Ci-Ca).
R7 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (Ci-Ca); o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R8 es: hidrogeno; o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, i o 2.
Ademas, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (IV):
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o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis no deseada; dolor; degeneracion macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueno disfuncional; o hemoglobinopatfa, en donde:
Rg es:
-(CH2)n-(arilo de a a i0 miembros);
-C(O)-(CH2)n-(arilo de a a i0 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de a a i0 miembros), en donde el arilo o el heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; -SCF3; alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
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-C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es:
arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R9 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (Ci-Ca); o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R10 es: hidrogeno; o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
3. Sumario de la invencion
En la presente memoria se proporcionan compuestos de quinazolinona 5 sustituidos y sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), profarmacos, clatratos, o estereoisomeros de los mismos, farmaceuticamente aceptables.
Tambien se desvelan en la presente memoria metodos de tratamiento y control de diversas enfermedades o trastornos. Los metodos comprenden administrar a un paciente que necesita tal tratamiento o control, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero del mismo.
Tambien se desvelan en la presente memoria metodos para prevenir diversas enfermedades y trastornos, que comprenden administrar a un paciente que necesita tal prevencion, una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero del mismo.
En la presente memoria tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas, formas de dosificacion unitarias sencillas, regfmenes de dosificacion y kits que comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. Descripcion detallada de la invencion
En una realizacion, se proporcionan compuestos de quinazolinona 5 sustituidos, como se define en las reivindicaciones, y sales, solvatos, profarmacos, clatratos y estereoisomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables para usar en un metodo de tratamiento, control o prevencion de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis no deseada; dolor; degeneracion macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueno disfuncional; o hemoglobinopatfa.
En la presente memoria tambien se desvelan metodos de tratamiento, control y prevencion de diversas enfermedades y trastornos, que comprenden administrar a un paciente que necesita tal tratamiento o prevencion, una cantidad terapeuticamente o profilacticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero del mismo. En la presente memoria se describen ejemplos de enfermedades y trastornos.
En otras realizaciones, un compuesto o una sal, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero del mismo, farmaceuticamente aceptable, proporcionado en la presente memoria, puede administrarse en combinacion con otro farmaco (“segundo agente activo”) o tratamiento. Los segundos agentes activos incluyen moleculas pequenas y moleculas grandes (por ejemplo, proternas y anticuerpos), ejemplos de las cuales se proporcionan en la presente memoria, asf como celulas madre. Los metodos, o terapias, que pueden usarse en combinacion con la administracion de los compuestos proporcionados en la presente memoria incluyen, pero sin limitacion, cirugfa, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biologica, radioterapia y otras terapias no basadas en farmacos usadas actualmente para tratar, prevenir o controlar diversas enfermedades descritas en la presente memoria.
Tambien se desvelan composiciones farmaceuticas (por ejemplo, formas de dosificacion unitaria sencilla) que pueden usarse en los metodos desvelados en la presente memoria. En una realizacion, las composiciones farmaceuticas comprenden un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal, solvato, profarmaco, clatrato o estereoisomero del mismo farmaceuticamente aceptable y opcionalmente un segundo agente activo.
4.1 Compuestos
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de la formula (I)
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y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos y estereoisomeros de los mismos, en donde:
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R es: hidrogeno; halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; alcoxi (C1-C6),
opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
-(CH2)nNHRa, en donde Ra es:
hidrogeno;
alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
-C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; -SCF3; alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo; -C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo (C3-C10));
-C(O)-(CH2)n-NRbRc, en donde Rb y Rc son cada uno independientemente: hidrogeno;
alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-(CH2)n-O-alquilo (C1-C6); o -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas
halo;
R3 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y
n es 0, 1 o 2.
En una realization, se proporcionan en este documento compuestos de la formula (II):
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y sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevention de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una
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enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis no deseada; dolor; degeneration macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueno disfuncional; o hemoglobinopatia, en donde:
R4 es: hidrogeno, halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R5 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R6 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2,
En una realization, R4 es hidrogeno. En otra realization, R4 es halo. En otra realization, R4 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo. En otra realizacion, R4 es -(CH2)nOH o hidroxilo. En otra realizacion, R4 es alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
En una realizacion, R5 es hidrogeno. En otra realizacion, R5 es -(CH2)nOH o hidroxilo. En otra realizacion, R5 es fenilo. En otra realizacion, R5 es -O-alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo. En otra realizacion, R5 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
En una realizacion, R6 es hidrogeno. En otra realizacion, R6 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
En una realizacion, n es 0. En otra realizacion, n es 1. En otra realizacion, n es 2.
Los compuestos proporcionados en este documento incluyen cualquiera de las combinaciones de R4, R5, R6 y n que se han descrito anteriormente.
En una realizacion especifica, R4 es metilo. En otra realizacion, R4 es metoxi. En otra realizacion, R4 es -CF3. En otra realizacion, R4es F o Cl.
En otra realizacion especifica, R5 es Metilo. En otra realizacion, R5 es -CF3.
Los ejemplos especificos incluyen, pero no se limitan a:
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o una sal, solvato o esteroisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion, se proporcionan en este documento compuestos de la formula (III):
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y sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis no deseada; dolor; degeneracion macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueno disfuncional; o hemoglobinopatia, en donde:
Rd es:
hidrogeno;
alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo C3-C10);
-C(O)-(CH2)n-NReRf, en donde cada uno de Rey Rf es independientemente: hidrogeno;
alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
-C(O)-(CH2)n-O-alquilo (C1-C6).
R7 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o
mas halo;
R8 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
En una realization, Rd es hidrogeno. En otra realization, Rd es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o 5 mas halo. En otra realizacion, Rd es -C(O)-alquilo (C1-C8). En otra realizacion, Rd es -C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo C3- C10). En otra realizacion, Rd es -C(O)-(CH2)n-NReRf, en donde Re y Rf son como se han descrito anteriormente en este documento. En otra realizacion, Rd es -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-alquilo (C1-C6).
En una realizacion, R7 es hidrogeno. En otra realizacion, R7 es -(CH2)nOH o hidroxilo. En otra realizacion, R7 es fenilo. En otra realizacion, R7 es -O-alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo. En otra 10 realizacion, R7 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
En una realizacion, R8 es hidrogeno. En otra realizacion, R8 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
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En una realizacion, n es 0. En otra realizacion, n es 1. En otra realizacion, n es 2.
Los compuestos proporcionados en este documento incluyen cualquiera de las combinaciones de Rd, R7, R8 y n que se han descrito anteriormente.
En una realizacion especifica, R7 es metilo. En otra realizacion, Rd es -C(O)-alquilo (C1-C6). En otra realizacion, Rd es NH2. En otra realizacion, Rd es -C(O)-CH2-O-alquilo (C1-C6).
Los ejemplos especificos incluyen, pero no se limitan a:
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o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, se proporcionan en este documento compuestos de la formula (IV):
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y sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis no deseada; dolor; degeneracion macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueno disfuncional; o hemoglobinopatfa, en donde:
Rg es:
- (CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
- C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o el heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; -SCF3; alquilo (C-i-Ca), opcionalmente
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sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
- C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es:
arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
- C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R9 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R10 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
En una realization, Rg es -(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros). En otra realization, Rg es -C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o el heteroarilo esta opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. En otra realizacion, Rg es -C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. En otra realizacion, Rg es -C(O)- (CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros).
En una realizacion, R9 es hidrogeno. En otra realizacion, R9 es -(CH2)nOH o hidroxilo. En otra realizacion, R9 es fenilo. En otra realizacion, R9 es -O-alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo. En otra realizacion, R9 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
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En una realizacion, R es hidrogeno. En otra realizacion, R es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo.
En una realizacion, n es 0. En otra realizacion, n es 1. En otra realizacion, n es 2.
Los compuestos proporcionados en este documento incluyen cualquiera de las combinaciones de Rg, R9, R10 y n que se han descrito anteriormente.
En una realizacion espedfica, R9 es metilo. En otra realizacion, Rg es -C(O)-fenilo o -C(O)-CH2-fenilo, en donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con metilo, -CF3y/o halo. En otra realizacion, Rg es -C(O)-NH-fenilo; en donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con metilo, -CF3 y/o halo.
Los compuestos espedficos incluyen, pero no se limitan a:
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o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
5 Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo acidos inorganicos y acidos organicos. Las sales no toxicas adecuadas incluyen acidos inorganicos y organicos, tales como, pero sin limitacion, acetico, algmico, antramlico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, cftrico, etenosulfonico, formico, fumarico, furoico, gluconico, glutamico, glucorenico, galacturonico, gliddico, bromlddrico, 10 clorlddrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, mtrico, pamoico, pantotenico,
fenilacetico, propionico, fosforico, salidlico, estearico, sucdnico, sulfamlico, sulfurico, acido tartarico, p- toluenosulfonico y similares. En una realizacion, son adecuados acidos clorddricos, bromlddricos, fosforicos y sulfuricos.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el termino "solvato" significa un compuesto 15 que incluye adicionalmente una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el termino “profarmaco” significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otro modo en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero sin limitacion, 20 compuestos que comprenden restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y analogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profarmacos incluyen compuestos que comprenden restos -NO, -NO2, -ONO o - ONO2. Los profarmacos pueden prepararse tipicamente usando metodos muy conocidos, tales como los descritos
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en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed. 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, Nueva York 1985).
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, las expresiones “carbamate biohidrolizable”, “carbonato biohidrolizable”, “ureida biohidrolizable” y “fosfato biohidrolizable”, significan un carbamato, carbonato, ureida y fosfato, respectivamente, de un compuesto que bien: 1) no interfiere con la actividad biologica del compuesto pero puede conferir propiedades ventajosas a ese compuesto in vivo, tales como absorcion, duracion de accion o comienzo de la accion; o bien 2) es biologicamente inactivo pero in vivo se convierte en el compuesto biologicamente activo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero sin limitacion, carbamatos que incluyen restos de alquil inferior aminas, etilendiaminas sustituidas, aminoacidos, hidroxialquilaminas, aminas heteroctelicas y heteroaromaticas y polieteraminas.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el termino "estereoisomero" incluye todos los compuestos enantiomericamente/estereoqmmicamente puros y enantiomericamente/estereoqmmicamente
enriquecidos proporcionados en este documento.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, la expresion "estereomericamente puro" se refiere a una composicion que comprende un estereoisomero de un compuesto y esta sustancialmente libre de otros estereoisomeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estara sustancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estara sustancialmente libre de otros diastereomeros del compuesto. Un compuesto estereomericamente puro tfpico comprende mas de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 % en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 90 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 95 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 5 % en peso de otros estereoisomeros del compuesto, o mas de aproximadamente el 97 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 % en peso de otros estereoisomeros del compuesto.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, la expresion "estereomericamente enriquecido" se refiere a una composicion que comprende mas de aproximadamente el 55 % en peso de un estereoisomero de un compuesto, mas de aproximadamente el 60 % en peso de un estereoisomero de un compuesto, mas de aproximadamente el 70 % en peso, o mas de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisomero de un compuesto.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, la expresion "enantiomericamente puro" se refiere a una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De forma analoga, la expresion "enantiomericamente enriquecido" se refiere a una composicion estereomericamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el termino "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene el numero de atomos de carbono que se especifica en este documento. Los alquilos saturados de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos saturados ramificados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, - terc-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metil-hexilo, 3- metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo y similares. El termino "alquilo" tambien incluye cicloalquilo.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el termino "cicloalquilo" se refiere a una especie de alquilo que contiene de 3 a 15 atomos de carbono, sin alternancia o resonancia de dobles enlaces entre los atomos de carbono. Puede contener de 1 a 4 anillos. Los ejemplos de cicloalquilos no sustituidos incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Un cicloalquilo puede estar sustituido con uno o mas de los sustituyentes.
Como se usa en este documento, el termino "arilo" se refiere a un anillo carboctelico aromatico que contiene de 5 a 14 atomos en el anillo. Los atomos en el anillo de un grupo arilo carboctelico son todos atomos de carbono. Las estructuras de anillos anillo arilo incluyen compuestos que tienen una o mas estructuras de anillos, tales como compuestos mono-, bi- o trictelicos, asf como restos carboctelicos benzocondensados, tales como 5,6,7,8- tetrahidronaftilo y similares. Espedficamente, el grupo arilo es un anillo monoctelico o un anillo bictelico. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo y naftilo.
Debe indicarse que, si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, la estructura representada debe tener mas peso. Ademas, si la estereoqmmica de una estructura o una parte de una estructura, no esta indicada, por ejemplo, en negrita o con lmeas discontinuas, ha de interpretarse que la estructura o la parte de la estructura abarca todos los estereoisomeros de ella.
4.2 Metodos de tratamiento, prevencion y control
En la presente memoria se proporcionan compuestos como se define en las reivindicaciones para uso en metodos
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de tratamiento, prevencion y/o control de diversas enfermedades o trastornos como se define en las reivindicaciones, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), profarmacos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables. Sin limitarse a ninguna teona particular, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden controlar la angiogenesis o inhibir la produccion de determinadas citocinas, incluyendo, pero sin limitacion, TNF-a, IL-ip, IL-12, IL-18, GM-CSF y/o IL-6. Sin querer limitarse a ninguna teona particular, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden estimular la produccion de ciertas otras citocinas, incluyendo IL-10, y tambien actuar como una senal coestimulante para la activacion de celulas T, dando como resultado la produccion aumentada de citocinas, tales como, pero sin limitacion, IL-12 y/o IFN-y. Ademas, los compuestos proporcionados en la presente memoria, pueden potenciar los efectos de celulas NK y la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC). Adicionalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser inmunomoduladores y/o citotoxicos, y por tanto, pueden ser utiles como agentes quimioterapeuticos. Por consiguiente, sin limitarse a ninguna teona particular, algunas o todas las caractensticas posefdas por los compuestos proporcionados en la presente memoria, pueden hacerlos utiles para el tratamiento, control y/o prevencion de diversas enfermedades o trastornos.
Como ejemplos de enfermedades o trastornos se incluyen, pero sin limitacion, cancer, trastornos asociados con la angiogenesis, dolor incluyendo, pero sin limitacion, smdrome de dolor regional complejo (“CRPS”), degeneracion macular (“MD") y smdromes relacionados, enfermedades cutaneas, trastornos pulmonares, trastornos relacionados con el amianto, enfermedades parasitarias, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos del SNC, lesion del SNC, aterosclerosis y trastornos relacionados, sueno disfuncional y trastornos relacionados, hemoglobinopatia y trastornos relacionados (por ejemplo, anemia), trastornos relacionados con el TNFa y diversas otras enfermedades y trastornos.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los terminos “tratar”, “tratando” y “tratamiento” se refieren a la erradicacion o mejona de una enfermedad o un trastorno, o de uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o el trastorno. En algunas realizaciones, los terminos se refieren a minimizar la extension o el empeoramiento de la enfermedad o el trastorno resultantes de la administracion de uno o mas agentes profilacticos o terapeuticos a un sujeto con tal enfermedad o trastorno.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los terminos “prevenir”, “previniendo” y “prevencion” se refieren a la prevencion de la aparicion, recafda o extension de una enfermedad o trastorno o de uno o mas de sus smtomas.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los terminos “controlar”, “controlando” y “control", se refieren a prevenir o a frenar el avance, extension o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas smtomas de sus smtomas. En algunos casos, los efectos beneficiosos que obtiene un sujeto de un agente profilactico o terapeutico, no dan como resultado la curacion de la enfermedad o el trastorno.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, una “cantidad terapeuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapeutico en el tratamiento o control de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad del agente terapeutico, solo o en combinacion con otras terapias, que proporciona un beneficio terapeutico en el tratamiento o control de la enfermedad o trastorno. La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite smtomas o causas de enfermedad o trastorno, o potencie la eficacia terapeutica de otro agente terapeutico.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, una “cantidad profilacticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recafda. Una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con otros agentes, que proporcione un beneficio profilactico en la prevencion de la enfermedad. La expresion “cantidad profilacticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejore la profilaxis global o potencie la eficacia profilactica de otro agente profilactico.
Como ejemplos de cancer y afecciones precancerosas se incluyen, pero sin limitacion, los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 6.281.230 y 5.635.517 de Muller et al., en diversas Publicaciones de Patente de Estados Unidos de Zeldis, incluyendo las publicaciones N° 2004/0220144A1, publicada el 4 de noviembre de 2004 (Treatment of Myelodysplastlc Syndrome); 2004/0029832A1, publicada el 12 de febrero de 2004 (Treatment of Various Types of Cancer); y 2004/0087546, publicada el 6 de mayo de 2004 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Los ejemplos tambien incluyen los descritos en el documento WO 2004/103274, publicado el 2 de diciembre de 2004.
Los ejemplos espedficos del cancer incluyen, pero sin limitacion, canceres de piel, tales como melanoma; canceres de nodulos linfaticos; mama; cuello uterino; utero; tracto gastrointestinal; pulmon; ovario; prostata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testmulo; rinon; pancreas; hueso; bazo; tugado; vejiga urinaria; laringe, vfas nasales y relacionados con el SIDA. Los compuestos tambien son utiles para el tratamiento de canceres de la sangre y la medula osea, tales como mieloma multiple y leucemias agudas y cronicas, por ejemplo, leucemias
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linfoblastica, mielogena, linfodtica y mielocftica. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden usarse para el tratamiento, prevencion o control de tumores primarios o metastasicos.
Otros canceres espedficos incluyen, pero sin limitacion, enfermedad maligna avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metastasis cerebral multiple, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma del tallo encefalico, tumor cerebral maligno de mal pronostico, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplasico, oligodendroglioma anaplasico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cancer colorrectal C y D de Dukes, carcinoma colorrectal no extirpable, carcinoma hepatocelular metastasico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblastica aguda cariotfpica, leucemia linfodtica cronica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutaneo de celulas T, linfoma cutaneo de celulas C, linfoma grande difuso de celulas B, linfoma folicular de grado bajo, melanoma metastasico (melanoma localizado, incluyendo, pero sin limitacion, melanoma ocular), mesotelioma maligno, smdrome de mesotelioma maligno con derrame pleural, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecologico, sarcoma de tejidos blandos, escleroderma, vasculitis cutanea, histiocitosis de celulas de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cancer de prostata refractario a hormonas, sarcoma de tejidos blandos de alto riesgo extirpado, carcinoma hepatocelular no extirpable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cancer del tubo de Falopio, cancer de prostata independiente de androgenos, cancer de prostata no metastasico en fase IV dependiente de androgenos, cancer de prostata insensible a hormonas, cancer de prostata insensible a quimioterapia, carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular, carcinoma tiroideo medular y leiomioma. En algunos casos, el cancer es metastasico. En otros casos, el cancer es refractario o resistente a quimioterapia o radiacion.
En un aspecto, se describen en la presente memoria metodos para el tratamiento, prevencion o control de diversas formas de leucemias tales como leucemia linfocftica cronica, leucemia mielocftica cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda y leucemia mieloblastica aguda, incluyendo leucemias que son recurrentes, refractarias o resistentes, como se describe en la Publicacion de Estados Unidos N° 2006/0030594, publicada el 9 de febrero de 2006.
El termino “leucemia” se refiere a neoplasmas malignos de los tejidos que forman la sangre. La leucemia incluye, pero sin limitacion, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielocftica cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda y leucemia mieloblastica aguda. La leucemia puede ser recurrente, refractaria o resistente a la terapia convencional. El termino “recurrente” se refiere a una situacion en donde los pacientes, que han tenido una remision de la leucemia despues de la terapia, tienen un retorno de celulas leucemicas en la medula y una disminucion en las celulas sangumeas normales. La expresion “refractaria o resistente” se refiere a una circunstancia en donde los pacientes, incluso despues de un tratamiento intensivo, tienen celulas leucemicas residuales en la medula.
Tambien se describen en la presente memoria metodos para el tratamiento, prevencion o control de diversos tipos de linfomas, incluyendo linfoma no Hodgkin (NHL). El termino “linfoma” se refiere a un grupo heterogeneo de neoplasmas que surgen en los sistemas linfatico y retmuloendotelial. “NHL” se refiere a la proliferacion monoclonal maligna de celulas linfoides en zonas del sistema inmunitario, incluyendo nodulos linfaticos, medula osea, bazo, Idgado y tracto gastrointestinal. Como ejemplos de NHL se incluyen, pero sin limitacion, linfoma de celulas del manto (MCL), linfoma linfocftico de diferenciacion intermedia, linfoma linfocftico intermedio (ILL), linfoma linfocftico difuso escasamente diferenciado (PDL), linfoma centrocftico, linfoma difuso de celulas pequenas hendidas (DSCCL), linfoma folicular y cualquier tipo de linfomas de celulas del manto que pueda observarse al microscopio (linfoma nodular, difuso, blastico y de la zona del manto).
Los ejemplos de enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizados por, angiogenesis no deseada incluyen, pero sin limitacion, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades geneticas, enfermedades alergicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares retinales, y rubeosis (neovascularizacion del angulo). Los ejemplos espedficos de las enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizados por, angiogenesis no deseada incluyen, pero sin limitacion, artritis, endometriosis, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardfaca, insuficiencia caroftaca avanzada, deterioro renal, endotoxemia, smdrome de choque toxico, osteoartritis, replicacion de retrovirus, agotamiento, meningitis, fibrosis inducida por sflice, fibrosis inducida por amianto, un trastorno veterinario, hipercalcemia asociada a una enfermedad maligna, ictus, choque circulatorio, periodontitis, gingivitis, anemia macrocftica, anemia refractaria y smdrome de delecion de 5q.
Los ejemplos del dolor incluyen, pero sin limitacion, los descritos en la Publicacion de Patente de Estados Unidos N° 2005/0203142, publicada el 15 de septiembre de 2005. Los tipos espedficos de dolor incluyen, pero sin limitacion, dolor nociceptivo, dolor neuropatico, dolor mixto de dolor nociceptivo y neuropatico, dolor visceral, migrana, cefalea y dolor postoperatorio.
Los ejemplos de dolor nociceptivo incluyen, pero sin limitacion, dolor asociado con quemaduras qrnmicas o termicas, cortes en la piel, contusiones en la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendinitis y dolor miofascial.
Los ejemplos de dolor neuropatico incluyen, pero sin limitacion, CRPS de tipo I y de tipo II, distrofia simpatica-refleja (RSD), distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, smdrome de dolor simpaticamente mantenido, causalgia,
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atrofia osea de Sudeck, algoneurodistrofia, smdrome hombro-mano, distrofia postraumatica, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpetica, dolor relacionado con el cancer, dolor del miembro fantasma, fibromialgia, smdrome de fatiga cronica, dolor por lesion en la medula espinal, dolor central post-ictus, radiculopatia, neuropatia diabetica, dolor post-ictus, neuropatia luetica y otras afecciones neuropaticas doloras tales como las inducidas por farmacos tales como vincristina y velcade.
Como se usa en la presente memoria, las expresiones “smdrome de dolor regional complejo”, “CRPS” y “CRPS y smdromes relacionados” significan un trastorno cronico caracterizado por uno o mas de los siguientes: dolor, y sea espontaneo o provocado, incluyendo alodinia (respuesta dolorosa a un estfmulo que normalmente no es doloroso) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estfmulo que normalmente solo es medianamente doloroso); dolor que es desproporcionado al episodio incitador (por ejemplo, anos de dolor intenso despues de una torcedura de tobillo); dolor regional no limitado a una distribucion simple de nervios perifericos; desregulacion autonomica (por ejemplo, edema, alteracion en el flujo sangumeo e hiperhidrosis) asociada con cambios troficos de la piel (anomalfas en el crecimiento del cabello y unas y ulceracion cutanea).
Los ejemplos de MD y smdromes relacionados incluyen, pero sin limitacion, los descritos en la Publicacion de Patente de Estados Unidos N° 2004/0091455, publicada el 13 de mayo de 2004. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, MD atrofica (seca), MD exudativa (humeda), maculopatfa relacionada con la edad (ARM), neovascularizacion coroidal (CNVM), desprendimiento del epitelio pigmentario retinal (PED) y atrofia del epitelio pigmentario retinal (RPE).
Los ejemplos de enfermedades de la piel incluyen, pero sin limitacion, las descritas en la Publicacion de Estados Unidos N° 2005/0214328A1, publicada el 29 de septiembre de 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, queratosis y smtomas relacionados, enfermedades o trastornos en la piel caracterizados por un sobrecrecimiento de la epidermis, acne y arrugas.
Como se usa en la presente memoria, la expresion "queratosis" se refiere a cualquier lesion de la epidermis marcada por la presencia de sobrecrecimientos circunscritos de la capa cornea, incluyendo, pero sin limitacion, queratosis actmica, queratosis seborreica, queroacantoma, queratosis folicular (enfermedad de Darier), queratosis folicular invertida, queratoderma palmoplantar (PPK, queratosis palmar y plantar), queratosis pilar y queratosis en estuco. La expresion “queratosis actmica” se refiere tambien a queratosis senil, queratosis senilis, verrugas seniles, verruga plana senil, queratosis solar, queratoderma o queratoma. La expresion “queratosis seborreica” tambien se refiere a la verruga seborreica, verruga senil o papiloma de celulas basales. La queratosis se caracteriza por uno o mas de los siguientes smtomas: aspecto aspero, escamoso, papulas eritematosas, placas, esproulas o nodulos sobre superficies expuestas (por ejemplo, cara, manos, orejas, cuello, piernas y torax), excrecencias de queratina denominadas cuernos cutaneos, hiperqueratosis, telangiectasias, elastosis, lentigos pigmentados, acantosis, paraqueratosis, disqueratosis, papilomatosis, hiperpigmentacion de las celulas basales, atipia celular, figuras mitoticas, adhesion anomala celula-celula, infiltrados inflamatorios densos y pequeno predominio de carcinomas de celulas escamosas.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos de la piel caracterizados por sobrecrecimientos de la epidermis incluyen, pero sin limitacion, cualquiera de las afecciones, enfermedades o trastornos marcados por la presencia de sobrecrecimiento de la epidermis, incluyendo, pero sin limitacion, infecciones asociadas con papilomavirus, queratosis arsenicales, signo de Leser-Trelat, disqueratoma verrugoso (WD), tricostasis espinulosa (TS), eritroqueratodermia variable (EKV), ictiosis fetal (ictiosis en arlequm), almohadilla de los nudillos, melanoacantoma cutaneo, poroqueratosis, soriasis, carcinoma de celulas escamosas, papilomatosis reticulada y confluente (CRP), acrocordones, cuerno cutaneo, enfermedad de Cowden (smdrome de hamartoma multiple), dermatosis papulosa negra (DPN), smdrome de nevus epidermico (ENS), ictiosis vulgar; molusco contagioso, prurigo nodular y acantosis nigricans (AN).
Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, pero sin limitacion, los descritos en la Publicacion de Estados Unidos N° 2005/0239842A1, publicada el 27 de octubre de 2005. Los ejemplos espedficos incluyen hipertension pulmonar y trastornos relacionados. Los ejemplos de hipertension pulmonar y trastornos relacionados incluyen, pero sin limitacion: hipertension pulmonar primaria (PPH); hipertension pulmonar secundaria (SPH); PPH familiar; PPH esporadica; hipertension pulmonar precapilar; hipertension de la arteria pulmonar (PAH); hipertension pulmonar idiopatica; arteriopatfa pulmonar trombotica (TPA); arteriopatfa pulmonar plexogenica; hipertension pulmonar funcional clases I a IV; e hipertension pulmonar asociada con, relacionada con, o secundaria a, disfuncion ventricular izquierda, enfermedad de la valvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aortica, cardiomiopatfa, fibrosis mediastinal, drenaje venoso pulmonar anomalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vascular del colageno, enfermedad cardiaca congenita, infeccion por virus VIH, farmacos y toxinas tales como fenfluraminas, hipertension venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad pulmonar intersticial, respiracion alterada por el sueno, trastorno de hipoventilacion alveolar, exposicion cronica a gran altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolocapilar, enfermedad de celulas falciformes, otros trastornos de la coagulacion, tromboembolismo cronico, enfermedad del tejido conectivo, lupus, incluyendo lupus sistemico y cutaneo, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
Los ejemplos de trastornos relacionados con el amianto incluyen, pero sin limitacion, los descritos en la Publicacion
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de Estados Unidos N° 2005/0100529 publicada el 12 de mayo de 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, mesotelioma, asbestosis, derrame pleural maligno, derrame exudativo benigno, placas pleurales, calcificacion pleural, engrosamiento pleural difuso, atelectasia redonda, masas fibroticas y cancer de pulmon.
Los ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen, pero sin limitacion, las descritas en la Publicacion de Estados Unidos N° 2006/0154880, publicada el 13 de julio de 2006. Las enfermedades parasitarias incluyen enfermedades y trastornos producidos por parasitos intracelulares humanos tales como, pero sin limitacion, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L mexicana, L. braxiliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonli, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp. y O. volvulus. Tambien estan incluidas otras enfermedades y trastornos provocados por parasitos intracelulares no humanos tales como, pero sin limitacion, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon fels, Eimeria ssp., Hammondia ssp. y Theileria ssp. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, malaria, babesiosis, tripanosomiasis, leishmaniasis, toxoplasmosis, meningoencefalitis, queratitis, amebiasis, giardiasis, criptosporidiosis, isosporiasis, ciclosporiasis, microsporidiosis, ascariasis, tricuriasis, anquilostomiasis, estrongiloidiasis, toxocariasis, triquinosis, filariasis linfatica, oncocerciasis, filariasis, esquitosomiasis y dermatitis provocadas por esquistosomas de animales.
Los ejemplos de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero sin limitacion, los descritos en la solicitud de Estados Unidos n° 11/289.723, presentada el 30 de noviembre de 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, deficit de adenosina desaminasa, deficit de anticuerpos con Ig normales o elevadas, ataxia-telangiectasia, smdrome de linfocitos desnudos, inmunodeficiencia variable comun, deficit de Ig con hiper-IgM, deleciones de la cadena pesada de Ig, deficit de IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgenesia reticular, smdrome de Nezelof, deficit selectivo de la subclase IgG, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, smdrome de Wistcott-Aldrich, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X.
Los ejemplos de trastornos del SNC incluyen, pero sin limitacion; los descritos en la publicacion de Estados Unidos N° 2005/0143344, publicada el 30 de junio de 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, otros trastornos neuroinmunologicos tales como el smdrome de Tourette, delirios o perturbaciones en la consciencia que se producen durante un corto periodo de tiempo y trastorno amnesico o deterioros discretos de la memoria que se producen en ausencia de otros deterioros del sistema nervioso central.
Los ejemplos de lesiones del SNC y smdromes relacionados incluyen, pero sin limitacion, los descritos en la publicacion de Estados Unidos N° 2006/0122228, publicada el 8 de junio de 2006. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, lesion/dano del SNC y los smdromes relacionados, incluyen, pero sin limitacion, lesion cerebral primaria, lesion cerebral secundaria, lesion cerebral traumatica, lesion cerebral focal, lesion axonal difusa, lesion de cabeza, concusion, smdrome post-concusion, contusion y laceracion cerebral, hematoma subdural, hematoma epidermico, epilepsia postraumatica, estado vegetativo cronico, SCI completa, SCI incompleta, SCI aguda, SCI subaguda, SCI cronica, smdrome medular central, smdrome de Brown-Sequard, smdrome medular anterior, smdrome del cono medular, smdrome del cauda equina, choque neurogenico, choque espinal, nivel alterado de consciencia, cefalea, nauseas, vomitos, perdida de memoria, vertigos, diplopia, vision borrosa, inestabilidad emocional, alteraciones del sueno, irritabilidad, incapacidad para concentrarse, nerviosismo, alteracion del comportamiento, deficit cognitivo y ataques.
Otras enfermedades o trastornos incluyen, pero sin limitacion, enfermedades virales, geneticas, alergicas y autoinmunes. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, VIH, hepatitis, smdrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedades de reabsorcion osea, enfermedades inflamatorias pulmonares cronicas, dermatitis, fibrosis qrnstica, choque septico, septicemia, choque endotoxico, choque hemodinamico, smdrome septicemico, lesion por reperfusion post-isquemica, meningitis, soriasis, enfermedad fibrotica, caquexia, enfermedad del injerto contra el huesped, rechazo de injertos, enfermedad autoinmune, espondilitis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, ENL en la lepra, dano por radiacion, cancer, asma o lesion alveolar hiperoxica.
Los ejemplos de ateroesclerosis y afecciones relacionadas incluyen, pero sin limitacion, los descritos en la publicacion de Estados Unidos N° 2002/0054899, publicada el 9 de mayo de 2002. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, todas las formas de afecciones que implican aterosclerosis, incluyendo reestenosis despues de una intervencion vascular tal como angioplastia, implante endoprotesico, aterectomfa e injerto. En la presente memoria se contemplan todas las formas de intervencion vascular, incluyendo enfermedades de sistema cardiovascular y renal, tales como, pero sin limitacion, angioplastia renal, intervencion coronaria percutanea (PCI), angioplastia coronaria transluminal percutanea (PTCA), angioplastia transluminal percutanea de la carotida (PTA), injerto de derivacion coronaria, angioplastia con implantacion de endoprotesis, intervencion transluminal percutanea periferica de las arterias ilfaca, femoral o poplftea e intervencion quirurgica usando injertos artificiales impregnados. El siguiente cuadro proporciona un listado de las principales arterias sistemicas que pueden necesitar tratamiento, todas las cuales se contemplan en la presente memoria:
Arteria
Area Corporal Alimentada
Axilar
Hombro y axila
Braquial
Brazo
Braquiocefalica
Cabeza, cuello y brazo
CeUaca
Se divide en arterias gastrica izquierda, esplenica y hepatica
Carotida comun
Cuello
daca comun
Se divide en arterias ilfacas externa e interna
Coronaria
Corazon
Femoral profunda
Muslo
Digital
Dedos
Dorsal del pie
Pie
Carotida externa
Cuello y regiones externas de la cabeza
Ilfaca externa
Arteria femoral
Femoral
Muslo
Gastrica
Estomago
Hepatica
Hfgado, vesfcula biliar, pancreas y duodeno
Mesenterica inferior
Colon descendente recto y pared pelvica
Carotida interna
Cuello y regiones internas de la cabeza
Ilfaca interna
Recto, vejiga urinaria, genitales externos y musculos de las nalgas, utero y vagina
Gastrica izquierda
Esofago y estomago
Sacra media
Sacro
Ovarica
Ovarios
Arco palmar
Mano
Peroneal
Pantorrilla
Poplftea
Rodilla
Tibial posterior
Pantorrilla
Pulmonar
Pulmones
Radial
Antebrazo
Renal
Rinon
Esplenica
Estomago, pancreas y bazo
Subclavia
Hombro
Mesenterica superior
Pancreas, intestino delgado, colon ascendente y transversal
Testicular
Testfculos
Ulnar
Antebrazo
Los ejemplos de sueno disfuncional y smdromes relacionados incluyen, pero sin limitacion, los descritos en la publicacion de Estados Unidos N° 2005/0222209A1, publicada el 6 de octubre de 2005. Los ejemplos espedficos
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incluyen, pero sin limitacion, ronquidos, apnea del sueno, insomnio, narcolepsia, smdrome de la pierna inquieta, terrores nocturnos, paseos nocturnos, comidas nocturnas y sueno disfuncional asociado con afecciones neurologicas o inflamatorias cronicas. Las afecciones neurologicas o inflamatorias cronicas incluyen, pero sin limitacion, smdrome de dolor regional complejo, lumbago cronico, dolor musculo esqueletico, artritis, radiculopatia, dolor asociado con cancer, fibromialgia, smdrome de fatiga cronica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis cronica, neuropatfas (diabetica, post-herpetica, traumatica o inflamatoria) y trastornos neurodegenerativos, tales como, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Huntington, bradiquinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; andar parkinsoniano; acinesia; depresion; memoria a largo plazo deteriorada, smdrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demencia; inestabilidad postural; trastornos hipocineticos; trastornos de la sinuclema; atrofias sistemicas multiples; degeneracion estriatonigral; atrofia olivopontocerebral; smdrome de Shy-Drager; enfermedad de las neuronas motrices con rasgos parkinsonianos; demencia de los cuerpos de Lewy; trastornos patologicos por Tau; paralisis supranuclear progresiva; degeneracion corticobasal, demencia frontotemporal; trastornos patologicos por amiloide; deterioro cognitivo leve; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden- Spatz, enfermedad de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo distonico ligado al cromosoma X; enfermedad prionica; trastornos hipercineticos; corea; balismo; temblor distonico; esclerosis lateral amiotrofica (ALS); traumatismo del SNC y mioclono.
Los ejemplos de hemoglobinopatfa y trastornos relacionados incluyen, pero sin limitacion, los descritos en la publicacion de Estados Unidos N° 2005/0143420A1 publicada el 30 de junio de 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, hemoglobinopatfa, anemia de celulas falciformes y cualquier otro trastorno relacionado con la diferenciacion de celulas CD34+.
Los ejemplos de trastornos relacionados con TNFa incluyen, pero sin limitacion, los descritos en el documento WO 98/03502 y el documento WO 98/54170. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion: endotoxemia o smdrome de choque toxico; caquexia, smdrome de dificultad respiratoria en adulto; enfermedades con reabsorcion osea tales como artritis; hipercalcemia; reaccion del injerto contra el huesped; malaria cerebral; inflamacion; crecimiento de tumores; enfermedades inflamatorias pulmonares cronicas; lesion por reperfusion; infarto de miocardio; ictus; choque circulatorio; artritis reumatoide; enfermedad de Crohn; infeccion por VIH y SIDA; otros trastornos tales como artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis, artritis soriasica y otras afecciones artnticas, choque septico, septicemia, choque endotoxico, enfermedad del injerto contra el huesped, agotamiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, ENL en la lepra, VIH, SIDA e infecciones oportunistas en el SIDA; trastornos tales como choque septico, septicemia, choque endotoxico, choque hemodinamico y smdrome septicemico, lesion por reperfusion post-isquemica, malaria, infeccion micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardfaca congestiva, enfermedad fibrotica, caquexia, rechazo de trasplantes, afecciones oncogenicas o cancerosas, asma, enfermedad autoinmune, dano por radiacion y lesion alveolar hiperoxica; infecciones virales, tales como las provocadas por el herpesvirus; conjuntivitis viral o dermatitis atopica.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser utiles en diversas aplicaciones inmunologicas, en particular, como adyuvantes de vacunas, particularmente adyuvantes de vacunas anticancerosas, como se describe en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/712.823, presentada el 1 de septiembre de 2005. Tambien, los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden usar en combinacion con vacunas para tratar o prevenir el cancer o enfermedades infecciosas y otros diversos usos de compuestos inmunomoduladores tales como la reduccion o desensibilizacion de reacciones alergicas.
Las dosis de un compuesto, o una sal, solvato, clatrato, estereoisomero o profarmaco del mismo, farmaceuticamente aceptable, proporcionado en la presente memoria, vanan dependiendo de factores tales como: la indicacion espedfica que ha de tratarse, prevenirse o controlarse; la edad y el estado del paciente y la cantidad usada del segundo agente activo, si existe. Generalmente, un compuesto o una sal, solvato, clatrato, estereoisomero o profarmaco del mismo, farmaceuticamente aceptable, proporcionado en la presente memoria, puede usarse en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg al dfa y puede ajustarse de manera convencional (por ejemplo, la misma cantidad administrada cada dfa del periodo de tratamiento, prevencion o control), en ciclos (por ejemplo, una semana si, una semana no) o en una cantidad que aumente o disminuya durante el transcurso del tratamiento, prevencion o control. En otras realizaciones, la dosis puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg.
4.3 Segundos agentes activos
En los metodos y composiciones desvelados en la presente memoria, un compuesto o una sal, solvato, profarmaco, clatrato, estereoisomero del mismo, farmaceuticamente aceptable, proporcionado la presente memoria puede combinarse con otros compuestos farmacologicamente activos (“segundos agentes activos”). En el tratamiento de tipos particulares de enfermedades o trastornos y afecciones y smtomas relacionados con tales enfermedades o trastornos se cree que ciertas combinaciones pueden funcionar sinergicamente. Un compuesto proporcionado en la
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presente memoria o una sal, solvato, clatrato, estereoisomero o profarmaco del mismo, farmaceuticamente aceptable, tambien puede funcionar para aliviar efectos adversos asociados con algunos segundos agentes activos y viceversa.
En los metodos y composiciones desvelados en la presente memoria pueden usarse uno o mas segundos ingredientes o agentes activos. Los segundos agentes activos pueden ser moleculas grandes (por ejemplo, protemas) o moleculas pequenas (por ejemplo, moleculas inorganicas sinteticas, organometalicas u organicas).
Los ejemplos de agentes activos de molecula grande incluyen, pero sin limitacion, factores de crecimiento hematopoyeticos, citocinas y anticuerpos monoclonales y policlonales. Son ejemplos espedficos de agentes activos los anticuerpos monoclonales anti-CD40 (tales como, por ejemplo, SGN-40); inhibidores de histona desacetilasa (tales como, por ejemplo, SAHA y LAQ 824); inhibidores de protema 90 de choque termico (tales como, por ejemplo, 17-AAG); inhibidores de quinasas receptoras del factor de crecimiento 1 similar a insulina; inhibidores de quinasas receptoras del factor de crecimiento endotelial vascular (tales como, por ejemplo, PTK787); inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulmico; inhibidores acido lisofosfatidico aciltransferasa; inhibidores de quinasa IkB; inhibidores de p38MAPK; inhibidores de EGFR (tales como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL); anticuerpos para HER-2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®) y pertuzumab (Omnitarg™)); anticuerpos para VEGFR (tales como, por ejemplo, bevacizumab (Avastin™)); inhibidores de VEGFR (tales como, por ejemplo, inhibidores de quinasa espedficos de flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584); inhibidores de P13K (tales como, por ejemplo, wortmannina); inhibidores de C-Met (tales como, por ejemplo, PHA- 665752); anticuerpos monoclonales (tales como, por ejemplo, rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250); y anticuerpos anti- TNF-a. Los ejemplos de agentes activos de molecula pequena, incluyen, pero sin limitacion, agentes anticancerosos y antibioticos (por ejemplo, claritromicina).
Los segundos compuestos activos espedficos que pueden combinarse con los compuestos proporcionados en la presente memoria vanan dependiendo de la indicacion espedfica a tratar, prevenir o controlar.
Por ejemplo, para el tratamiento, prevencion o control del cancer, los segundos agentes activos incluyen, pero sin limitacion: semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleukin; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sodico de estramustina; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sodica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; clorhidrato de maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; acido micofenolico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargaso; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfarnida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; pormifer sodico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtraceno; esparfosato sodico, esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur, talisomicina; tecogalan sodico; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; triciribin fosfato; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; uramustina; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; vinorelbina tartrato; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina y clorhidrato de zorubicina.
Otros segundos agentes incluyen, pero sin limitacion: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; acido aminolevulmico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; protema 1 morfogenica antidorsalizante; antiandrogeno; carcinoma prostatico; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; acido apurmico; ara- CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; agonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; acido
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betulmico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cardlago; carzelesina; inhibidores de casema quinasa (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; analogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; analogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatarn cipetnicina; ocfosfato de citarabina; factor citolftico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; desixifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5- azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; analogo de estramustina; agonistas de estrogeno; antagonistas de estrogeno; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutation; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; acido ibandronico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imiquimod; peptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a insulina; agonistas de interferones, interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; cahalalida F; triacetato lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; alfa interferon de leucocitos; leuprolida+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; analogo de poliamina lineal; peptido disacarido lipofilo; compuestos de platino lipofilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafirin lutetio; lisofilina; peptidos ltticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de la matriz; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; analogos de mitomicina; mitonafida; saporina-factor del crecimiento del fibroblasto mitotoxina; mitoxantrona: mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina corionica humana; monofosforil lfpido A+pared celular de miobacterias sk; mopidamol; agente anticancer de mostaza; micaperoxido B; extracto de la pared celular de Mycobacteria; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatin; nemorubicina; acido neridronico; nilutamida; nisamicina; moduladores de oxido mtrico; antioxidante nitroxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®);O6-bencilguanina; octreotida; ocicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; oracm; inductor oral de citosina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; analogos de paclitaxel, derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; acido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargaso; peldesina; polisulfato sodico de pentosan; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol de perililo; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor del activador de plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino triamina; porfimer sodico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteosoma; modulador inmune basado en la protema A, inhibidores de la protema quinasa C, en microalgas; inhibidores de la protema tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleosido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de la raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la protema farmesil transferasa en los ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rhizoxina; ribozimas; retinamida R11; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopm; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; mimeticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleotidos sentido; inhibidores de la transduccion de senales; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sodico; fenilacetato sodico; solverol; protema de union a somatomedina; sonermina; acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonistas superactivos de peptidos intestinales vasoactivos; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporflna; teniposido; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimetico de la trombopoyetina; timalfasina; antagonista del receptor de la timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etilo de estano; tirapazamina; bicloruro titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traduccion; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolin B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; cilascorbo y zinostatina estimalamero.
Los segundos agentes activos espedficos incluyen, pero sin limitacion 2-metoxiestradiol, telomestatina, inductores de la apoptosis en celulas de mieloma multiple (tales como, por ejemplo, TRAIL), estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxicyclina, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, acido zoledronico, palmitronato, biaxin, busulfan,
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prednisona, bisfosfonato, trioxido arsenico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sodico de estramustina (Emcyt®), sulindac y etoposido.
Pueden encontrarse segundos agentes espedficos de acuerdo con las indicaciones a tratar, prevenir o controlar en las siguientes referencias: Patentes de Estados Unidos N° 6.281.230 y 5.635.517; publicaciones Nos 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 y 2005/0143344; y solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/631.870.
Ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevencion y/o control del dolor incluyen, pero sin limitacion, agentes terapeuticos convencionales usados para tratar o prevenir dolor, tales como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipetensivos, ansiolfticos, bloqueadores de canales de calcio, relajantes musculares, analgesicos no narcoticos, analgesicos opioides, antiinflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas o antagonistas de receptores alfa-adrenergicos, agentes inmunosupresores, corticoesteroides, oxfgeno hiperbarico, ketamina, otros agentes anestesicos, antagonistas de NMDA y otros agentes terapeuticos encontrados, por ejemplo, en Physician's Desk Reference 2003. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, acido acetil salidlico (Aspirina®), celecoxib (Celebrex®), Enbrel®, ketamina, gabapentina (Neurontin®), fenitoina (Dilantin®), carbamazepina (regretol®), oxcarbazepina (Trileptal®), acido valproico (Depakene®), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato, difenhidramida, guanetidina, ketorolac (Acular®), tirocalcitonina, dimetilsulfoxido (DMSO), clonidina (Catapres®), bretilio, ketanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacama, lidocama, acetaminofeno, nortriptileno (Pamclor®), amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), doxepin (Sinequan®), clomipramina (Anafranil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), naproxeno, nefazodona (Serzone®), venlafaxina (Effexor®), trazodona (Desyrel®), bupropion (Wellbutrin®), mexiletin, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, vioxx, ziconotida, ketamina, dextrometorfan, benzodiacepinas, baclofeno, tizanidina y fenoxibenzamina.
Ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevencion y/o control de la degeneracion macular y smdromes relacionados incluyen, pero sin limitacion, un esteroide, un fotosensibilizador, una integrina, un antioxidante, un interferon, un derivado de xantina, una hormona del crecimiento, un factor neurotrofico, un regulador de la neovascularizacion, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiotico, un fitoestrogeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogenico, o una de sus combinaciones. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, verteporfina, purlitina, un esteroide angiostatico, rhuFab, interferon-2a, pentoxifillina, etipurpurina de estano, motexaflna, lucentis, lutecio, 9-fluoro-11,21-dihidroxi-16,17-1- metiletilidinbis(oxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona, latanoprost (vease la Patente de Estados Unidos N° 6.225.348), tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrolidos, metronidazol (Patentes de Estados Unidos Nos 6.218.369 y 6.015.803), genistema, genistina, 6'-O-Mal genistina, 6'-O-Ac genistina, daidzema, daidzina, 6'-O-Mal daidzina, 6'-O-Ac daidzina, glicitema, glicitina, 6'-O-Mal glicitina, biochanina A, formononetina (Patente de Estados Unidos N° 6.001.368), acetomido de triamcinolona, dexametasona (Patente de Estados Unidos N° 5.770.589), talidomida, glutationa (Patente de Estados Unidos N° 5.632.984), factor de crecimiento fibroblastico basico (bFGF), factor de crecimiento transformante b (TGF-b), factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF), factor activador de plasminogeno de tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant y el implante RETISERT (Bausch & Lomb).
Ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento o prevencion y/o control de enfermedades de la piel incluyen pero sin limitacion, queratoltticos, retinoides, a-hidroxi acidos, antibioticos, colageno, toxina botulmica, interferon, esteroides y agentes inmunomoduladores. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, 5-fluorouracilo, masoprocol, acido tricloroacetico, acido salidlico, acido lactico, lactato amonico, urea, tretinoma, isotretinoma, antibioticos, colageno, toxina botulmica, interferon, corticoesteroides, acido transretinoico y colagenos tales como colageno placentario humano, colageno placentario animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast e Isolagen.
Ejemplos de segundos agente activos que pueden usarse para el tratamiento, prevencion y/o control de hipertension pulmonar y trastornos relacionados incluyen, pero sin limitacion, anticoagulantes, diureticos, glucosidos cardfacos, bloqueadores de canales de calcio, vasodilatadores, analogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, inhibidores de PDE V), inhibidores de endopeptidasa, agentes hipolipemiantes, inhibidores de tromboxano y otros agentes terapeuticos que se sabe que reducen la presion de la arteria pulmonar. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, warfarina (Coumadin®), un diuretico, un glucosido cardfaco, digoxina-oxfgeno, diltiazem, nifedipina, un vasodilatador, tal como prostaciclina (por ejemplo prostaglandina 12 (PG12), epoprostenol (EPO, Floran®), treprostinilo (Remodulin®), oxido mtrico (NO), bosentano (Tracleer®), amlodipina, epoprostenol (Floran®), treprostinilo (Remodulin®), prostaciclina, tadalafilo (Cialis®), simvastatina (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®), irbesartan (Avapro®), pravastatina (Pravachol®), digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost y sildenafilo (Viagra®).
Ejemplos de segundos agentes activos que puede usarse para el tratamiento, prevencion y/o control de trastornos relacionados con el amianto incluyen, pero sin limitacion, antraciclina, platino, un agente alquilante, oblimerseno (Genasense®), cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, taxotere, irinotecan, capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorrubicina
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liposomica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, CM-CSF, dacarbazina, vinorrelbina, acido zoledronico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trioxido arsenico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina y gemcitabina.
Emplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevencion y/o control de enfermedades parasitarias incluyen, pero sin limitacion, cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanilo, atovacuona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimox, benznidazol, amfotericina B, compuestos de antimonio pentavalentes (por ejemplo, estiboglucuronato sodico), interferon gamma, itraconazol, una combinacion de promastigotos muertos y BCG, leucovorina, corticosteroides, sulfonamida, espiramicina, IgG (serologica), trimetoprim y sulfametoxazol.
Ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevencion y/o control de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero sin limitacion: antibioticos (terapeuticos o profilacticos) tales como, pero sin limitacion, ampicilina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, kanamicina y eritromicina; antivirales tales como, pero sin limitacion, amantadina, rimantadina, aciclovir y ribavirina; inmunoglobulina; pasma; farmacos potenciadores inmunologicos tales como, pero sin limitacion, levamisol e isoprinosina; agentes biologicos tales como, pero sin limitacion, gammaglobulina, factor de transferencia, interleucinas e interferones; hormonas tales como, pero sin limitacion, timicas; y otros agentes inmunologicos tales como, pero sin limitacion, estimulantes de celulas B (por ejemplo, BAFF/BlyS), citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-4 e IL-5), factores de crecimiento (por ejemplo, TGF-a), anticuerpos (por ejemplo, anti-CD40 e IgM), oligonucleotidos que contiene motivos CpG no metilados y vacunas (por ejemplo vacunas peptfdicas tumorales y virales).
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevencion y/o control de trastornos del SNC incluyen, pero sin limitacion: opioides, un agonista o antagonista de dopamina, tal como, pero sin limitacion, levodopa, L-DOPA, cocama, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR y Symmetrel; un inhibidor de MAO, tal como, pero sin limitacion, iproniazida, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida; un inhibidor de COMT, tal como, pero sin limitacion, tolcapona y entacapona; un inhibidor de colinesterasa, tal como, pero sin limitacion, salicilato de fisoestigmina, sulfato de fisoestigmina, bromuro de fisoestigmina, bromuro de meoestigmina, metilsulfato de neoestigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetilmonoxima, endrofonio, piridoestigmina y demecario; un agente antiinflamatorio, tal como, pero sin limitacion, naproxeno sodico, diclofenaco sodico, diclofenaco potasico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina Rho-D, micofenilato de mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sodico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona o betametasona y otros glucocorticoides; y agentes antiemeticos tales como, pero sin limitacion, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinata, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipemdil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperacina, tioproperazina, tropisetrona y una de sus mezclas.
Ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevencion y/o control de lesiones del Sistema Nervioso Central y smdromes relacionados incluyen, pero sin limitacion, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, antihipertensivos, anticonvulsivos, agentes fribinolfticos, agentes antiplaquetarios, antipsicoticos, antidepresivos, benzodiazepinas, buspirona, amantadina y otros agentes conocidos o convencionales usados en pacientes con lesion/dano del SNC y smdromes relacionados. Ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion: esteroides (por ejemplo, glucocorticoides, tales como, pero sin limitacion, metilprednisolona, dexametasona y betametasona); un agente antiinflamatorio, incluyendo, pero sin limitacion, naproxeno sodico, diclofenaco sodico, diclofenaco potasico, celecoxib, sulindac, oxaprozin, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina RHo-D, micofenilato de mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sodico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; un analogo de AMPc incluyendo, pero sin limitacion, AMPc- bicatenario; un agente que comprende un farmaco de metilfenidato que comprende, 1-treo-metilfenidato, d-treo- metilfenidato, dl-treo-metilfenidato, l-eritro-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato y una de sus mezclas; y un agente diuretico tal como, pero sin limitacion, manitol, furosemida, glicerol y urea.
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Ejemplos de segundo agente activo que pueden usarse para el tratamiento, prevencion y/o control del sueno disfuncional y smdromes relacionados incluyen, pero sin limitacion, un agente antidepresivo tric^clico, un inhibidor selectivo de la reabsorcion de serotonina, un agente antiepileptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato) un agente antianitmico, un agente bloqueador de canales de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, un segundo compuesto inmunomodulador, un agente de combinacion y otros agentes convencionales o conocidos usados en la terapia del sueno. Los ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitacion, neurontin, oxicontin, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocama, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorola, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazida, tolcapona, entacapona, saliclato de fisoestigmina, sulfato de fisoestigmina, bromuro de fisoestigmina, bromuro de meoestigmina, metilsulfato de neoestigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, monoxim diacetilo, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxeno sodico, diclofenaco sodico, diclofenaco potasico, celecoxib, sulindac, oxaprozin, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina RHo-D, micofenilato de mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sodico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipernidil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron y una de sus mezclas.
Ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevencion y/o control de hemoglobinopatfa y trastornos relacionados incluyen, pero sin limitacion, interleucinas tales como lL-2 (incluyendo IL-2 recombinante (“ rIL2”) y canaripox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-1 a e interferon gamma-1 b; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivados de butirato; oxido nitroso; hidroxi urea; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; vease la Patente de Estados Unidos N° 5.800.819); antagonistas del canal de Gardos tales como clotrimazol y derivados de triaril metano; Deferoxamina; protema C; y transfusiones de sangre, o de un sustituto de la sangre tal como Hemospan™ o Hemospan™ PS (Sangart).
La administracion de un compuesto proporcionado en la presente memoria o una sal, solvato, clatrato, estereoisomero o profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable y el segundo agente activo a un paciente puede producirse simultanea o secuencialmente mediante la misma o diferentes vfas de administracion. La idoneidad de una via de administracion particular empleada para un agente activo particular dependera del propio agente activo (por ejemplo, si puede administrarse por via oral sin descomponerse antes de entrar en la corriente sangumea) y de la enfermedad que vaya a tratarse. Una de la administracion para los compuestos proporcionados en la presente memoria es por via oral. Las vfas de administracion para los segundos agentes o ingredientes activos son conocidas por los expertos habituales en la tecnica. Vease, por ejemplo, Physicians' Desk Reference (60a ed., 2006).
El segundo agente activo puede administrarse por via intravenosa o por via subcutanea y una o dos veces al dfa en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad espedfica del segundo agente activo dependera del agente espedfico usado, del tipo de enfermedad que vaya a tratarse o a controlarse, de la gravedad y fase de la enfermedad y de la cantidad (o cantidades) de los compuestos proporcionados en la presente memoria y cualquiera de los agentes activos adicionales opcionales administrados simultaneamente al paciente.
Como se ha indicado en cualquier parte de la presente memoria, tambien se desvela un metodo para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados asociados con terapia convencional que incluyen, pero sin limitacion, cirugfa, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal terapia biologica e inmunoterapia. Los compuestos proporcionados en la presente memoria y otros ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes, durante, o despues de la aparicion del efecto adverso asociado con terapia convencional.
4.4 Terapia cfclica
Los agentes profilacticos o terapeuticos pueden aministrarse dclicamente a un paciente. La terapia dclica implica la administracion de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido por un descanso durante un periodo de tiempo (es decir, discontinuacion de la administracion) y repetir esta administracion secuencial. La terapia dclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o mas de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
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Por consiguiente, un compuesto proporcionado en la presente memoria puede administrarse diariamente en una sola dosis o en dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La terapia dclica permite ademas aumentar la frecuencia, el numero y la duracion de los ciclos de dosificacion. Por tanto, un compuesto proporcionado en la presente memoria puede administrarse durante mas ciclos de los que son tfpicos cuando se administra solo. Un compuesto proporcionado en la presente memoria puede administrarse durante un numero de ciclos mayor del que tfpicamente provocana la toxicidad limitiva de la dosis en un paciente al que no se estuviera administrando el segundo ingrediente activo.
Un compuesto proporcionado en la presente memoria puede administrarse diariamente y de manera continua durante tres o cuatro semanas a una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg al dfa, seguido por un descanso de una o dos semanas. La dosis puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, seguido por un descanso.
Un compuesto proporcionado en la presente memoria y un segundo ingrediente activo pueden administrarse por via oral, produciendose la administracion del compuesto proporcionado en la presente memoria 30 a 60 minutos antes del segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. La combinacion de un compuesto proporcionado en la presente memoria y un segundo ingrediente activo puede administrarse mediante infusion intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo.
Tfpicamente, el numero de ciclos durante los cuales el tratamiento de combinacion se administra a un paciente sera de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos o de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
4.5 Composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion
Las composiciones farmaceuticas pueden usarse en la preparacion de formas de dosificacion unitaria simples, individuales. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion desveladas en la presente memoria comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, estereoisomeros, clatratos o profarmacos farmaceuticamente aceptables. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion pueden comprender adicionalmente uno o mas excipientes. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion desveladas en la presente memoria tambien pueden comprender uno o mas ingredientes activos adicionales.
Los ejemplos de ingredientes activos segundos, o adicionales, opcionales se analizan en la seccion 4.3 anterior.
Las formas de dosificacion unitaria simples desveladas en la presente memoria son adecuadas para la administracion oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutanea, intravenosa, por inyeccion de bolo, intramuscular o intraarterial), topica (por ejemplo, gotas oculares u otras preparaciones oftalmicas), transdermica o transcutanea a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificacion incluyen, pero sin limitacion: comprimidos, comprimidos encapsulados; capsulas, tales como capsulas de gelatina elasticas blandas; sobrecitos; trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, pulverizadores o inhaladores nasales); geles; formas de dosificacion lfquidas adecuadas para administracion oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones lfquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones lfquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificacion lfquidas adecuadas para la administracion parenteral a un paciente; gotas oculares u otras preparaciones oftalmicas adecuadas para la administracion topica; y solidos esteriles (por ejemplo, solidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificacion lfquidas adecuadas para la administracion parenteral a un paciente.
La composicion, la conformacion y el tipo de las formas de dosificacion variaran tfpicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificacion usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener grandes cantidades de uno o mas de los ingredientes activos que comprende una forma de dosificacion usada en el tratamiento cronico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificacion parenteral puede contener menores cantidades de uno o mas de los ingredientes activos que comprende una forma de dosificacion oral usada para tratar la misma enfermedad. Estos y otros modos en los que se usan las formas de dosificacion espedficas variaran entre sf y seran evidentes para los expertos habituales en la materia. Vease, por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion pueden comprender uno o mas excipientes. Los excipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la tecnica de la farmacia y, en la presente memoria, se desvelan ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. Que un excipiente particular sea adecuado para la incorporacion en una composicion farmaceutica o forma de dosificacion depende de una diversidad de factores muy conocidos en la tecnica, incluyendo, pero sin limitacion, el modo en el que la forma de dosificacion se administrara a
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un paciente. Por ejemplo, formas de dosificacion orales tales como comprimidos pueden contener excipientes no adecuados para el uso en formas de dosificacion parenteral. La idoneidad de un excipiente particular tambien puede depender de los ingredientes activos espedficos de la forma de dosificacion. Por ejemplo, la descomposicion de alguno de los ingredientes activos puede acelerarse mediante algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen a agua. Los excipientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente sensibles a tal descomposicion acelerada. Por consiguiente, se desvelan composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que contienen poca, si contienen algo de, lactosa u otros mono- o di-sacaridos. Como se usa en la presente memoria, la expresion “libre de lactosa” significa que la cantidad de lactosa presente, si existe, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradacion de un ingrediente activo.
Las composiciones libres de lactosa pueden comprender excipientes que son muy conocidos en la tecnica y se indican, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades farmaceuticamente compatibles y farmaceuticamente aceptables. Las formas de dosificacion libres de lactosa pueden comprender ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidon pregeletinizado y estearato de magnesio.
Tambien se desvelan composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradacion de algunos compuestos. Por ejemplo, la adicion de agua (por ejemplo, 5 %) es ampliamente aceptada en las tecnicas farmaceuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar caractensticas tales como la vida util o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Vease, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pags. 379-80. En efecto, el agua y calor aceleran la descomposicion de algunos compuestos. Por tanto, el efecto del agua sobre una formulacion puede ser de gran significado ya que el vapor y/o la humedad se encuentran normalmente durante la elaboracion, manipulacion, envasado, almacenamiento, transporte y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion anhidras pueden prepararse usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de poco vapor o poca humedad. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente anhidras si se espera un contacto sustancial con vapor y/o humedad durante la fabricacion, envasado y/o almacenamiento.
Cualquier composicion farmaceutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal manera que mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, en una realizacion, las composiciones anhidras se envasan usando materiales que se sabe que evitan la exposicion a agua, de tal manera que puedan incluirse en kits de formulacion adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero sin limitacion, laminas metalizadas hermeticamente cerradas, plasticos, envases monodosis (por ejemplo viales), blfsteres y envases en tira.
Tambien se desvelan composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas compuestos que reducen la velocidad a la que se descompondra un ingrediente activo. Tales compuestos, a los cuales se hara referencia en la presente memoria como “estabilizantes” incluyen, pero sin limitacion, antioxidantes tales como acido ascorbico, tampones del pH o tampones salinos.
Al igual que las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos espedficos de los ingredientes activos en una forma de dosificacion pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero sin limitacion, la via por la cual se administran a los pacientes. Las formas de dosificacion pueden comprender un compuesto proporcionado en la presente memoria en una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 500 mg. Las formas de dosificacion tambien pueden comprender un compuesto proporcionado en la presente memoria en una cantidad de aproximadamente 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg.
Las formas de dosificacion pueden comprender el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad espedfica del segundo agente activo dependera del agente espedfico usado, de las enfermedades o trastornos que vayan a tratarse o controlarse y de la cantidad (o cantidades) de un compuesto proporcionado en la presente memoria y cualquiera de los agentes activos adicionales administrados simultaneamente al paciente.
4.5.1 Formas de dosificacion oral
Las composiciones farmaceuticas que son adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como formas de dosificacion por separado, tales como, pero sin limitacion, comprimidos (por ejemplo comprimidos masticables), comprimidos oblongos, capsulas y lfquidos (por ejemplo jarabes aromatizados). Tales formas de dosificacion contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse por metodos farmaceuticos bien conocidos por los expertos en la tecnica. Vease, en lmeas generales, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas de dosificacion orales desveladas en la presente memoria se preparan combinado los ingredientes
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activos en una mezcla mtima con al menos un excipiente de acuerdo con las tecnicas de combinacion farmaceuticas convencionales. Los excipientes pueden adoptar una diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificacion oral lfquidas o de aerosol incluyen, pero sin limitacion, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas de dosificacion oral solidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, capsulas y capsulas oblongas) incluyen, pero sin limitacion, almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.
las formas de dosificacion oral son comprimidos o capsulas, en cuyo caso que se emplean excipientes solidos. Los comprimidos se recubren mediante tecnicas acuosas o no acuosas convencionales. Tales formas de dosificacion pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos farmaceuticos. En general, las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion se preparan mezclando uniforme e mtimamente los principios activos con vehmulos lfquidos, vehmulos solidos finamente divididos o ambos y a continuacion conforman el producto en la presentacion deseada, si fuera necesario.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresion o moldeo. Los comprimidos formados por compresion pueden prepararse comprimiendo en una compresora adecuada los ingredientes activos en una forma fluida tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados pueden elaborarse moldeando en una moldeadora una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Los ejemplos de excipientes que pueden usarse en las formas de dosificacion orales desvelados en la presente memoria incluyen, pero sin limitacion, aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para el uso en las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion incluyen, pero sin limitacion, almidon de mafz, almidon de patata u otros almidones, gelatina, gomas sinteticas y naturales tales como goma arabiga, alginato de sodio, acido algmico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidon pregeletinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, N° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y sus mezclas.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero sin limitacion, los materiales comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y sus mezclas. Un aglutinante espedfico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica comercializada como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidon 1500 LM.
Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion desvelados en la presente memoria incluyen, pero sin limitacion, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolm, manitol, acido silfcico, sorbitol, almidon, almidon pregeletinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o carga en la composicion farmaceutica puede estar presente desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composicion farmaceutica o forma de dosificacion.
Los disgregantes pueden usarse en las composiciones para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un medio acuoso. Los comprimidos que contiene demasiado disgregante pueden disgregarse en el almacenamiento mientras que aquellos que contienen muy poco pueden no disgregarse a una velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Por tanto, puede usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea demasiado excesiva ni demasiado escasa para alterar la liberacion del ingrediente activo para formar las formas de dosificacion oral solidas. La cantidad de disgregante usada variara basandose en el tipo de formulacion y es facilmente discernible por un experto habitual en la tecnica. Las composiciones farmaceuticas pueden comprender de aproximadamente 0,5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso del disgregante o de aproximadamente 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso del disgregante.
Los disgregantes que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion incluyen, pero sin limitacion, agar-agar, acido algmico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, crospovidona, polacrilina potasica, almidon glicolato sodico, almidon de patata o de tapioca, otros almidones, almidon pregeletinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y sus mezclas.
Los lubricantes que pueden usarse en las composiciones y formas de dosificacion farmaceuticas incluyen, pero sin limitacion, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, acido estearico, laurisulfato sodico, talco, aceite vegetal (por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodon, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja) hidrogenado, estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y sus mezclas. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sflice siloideo (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sflice sintetica (comercializado por Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dioxido de silicio pirogenico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) y sus mezclas. Si se
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usan, los lubricantes pueden usarse en una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmaceuticas o formas de dosificacion en las que se incorporan.
Una forma de dosificacion oral solida puede comprender un compuesto proporcionado en la presente memoria, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, acido estearico, sflice anhidra coloidal y gelatina.
4.5.2 Formas de dosificacion de liberacion controlada
Los ingredientes activos proporcionados en la presente memoria pueden administrarse por medios de liberacion controlada o mediante dispositivos de aporte muy conocidos por los expertos habituales en la tecnica. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719. 5.674.533. 5.059.595. 5.591.767. 5.120.548. 5.073.543. 5.639.476. 5.354.556. y 5.733.566. Tales formas de dosificacion pueden usarse para proporcionar una liberacion lenta o controlada de uno o mas ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices polimericas, geles, membranas permeables, sistemas osmoticos, recubrimientos multicapa, micropartfculas, liposomas, microesferas o una de sus combinaciones, para proporcionar el perfil de liberacion deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberacion controlada adecuadas conocidas por los expertos habituales en la tecnica, incluyendo las descritas en la presente memoria, pueden seleccionarse facilmente para su uso con los agentes activos proporcionados en la presente memoria. En una realizacion, se proporcionan formas de dosificacion unitarias simples adecuadas para la administracion oral tales como, pero sin limitarse a ellos, comprimidos, capsulas, capsulas de gelatina y capsulas oblongas que se adaptan a la liberacion controlada.
Los productos farmaceuticos de liberacion controlada mejoran la terapia farmacologica sobre la alcanzada por sus homologos no controlados. El uso de una preparacion de liberacion controlada en el tratamiento medico se caracteriza por un mmimo de sustancia farmacologica empleada para curar o controlar la afeccion en una cantidad minima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberacion controlada incluyen una actividad prolongada del farmaco, una frecuencia de dosificacion reducida y una aceptacion del paciente incrementada. Ademas, las formulaciones de liberacion controlada pueden usarse para influir en el momento de la aparicion de la accion u otras caractensticas, tales como los niveles sangumeos del farmaco, y por tanto pueden influir en la presencia de efectos secundarios (por ejemplo adversos).
Las formulaciones de liberacion controlada se disenan para liberar inicialmente una cantidad de farmaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapeutico o profilactico deseado y liberar gradualmente y de manera continua las otras cantidades de farmaco para mantener este nivel de efecto terapeutico o profilactico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante de farmaco en el cuerpo, el farmaco debe liberarse de la forma de dosificacion a una velocidad que reemplace la cantidad de farmaco que se metaboliza y excreta del cuerpo.
La liberacion controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diversas condiciones que incluyen, pero sin limitacion, el pH, la temperatura, las enzimas, el agua y otras condiciones fisiologicas o compuestos.
4.5.3 Formas de dosificacion parenteral
Las formas de dosificacion parenteral pueden administrarse a los pacientes mediante diversas vfas, incluyendo, pero sin limitacion, subcutanea, intravenosa (incluyendo inyeccion en bolo), intramuscular e intraarterial. La administracion de una forma de dosificacion parenteral evita las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, y por tanto, las formas de dosificacion parenteral son esteriles o pueden esterilizarse antes de la administracion al paciente. Los ejemplos de formas de dosificacion parenteral incluyen, pero sin limitacion, soluciones listas para inyeccion, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vetnculo farmaceuticamente aceptable para inyeccion, suspensiones listas para inyeccion y emulsiones.
Los vehfculos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificacion parenteral son muy conocidos por los expertos en la tecnica. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion: agua para inyeccion USP; vetnculos acuosos tales como, pero sin limitacion, inyeccion de cloruro sodico, inyeccion de Ringer, inyeccion de dextrosa, inyeccion de cloruro sodico y dextrosa e inyeccion de Ringer con lactato; vetnculos miscibles con agua tales como, pero sin limitacion, alcohol etflico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vetnculos no acuosos tales como, pero sin limitacion, aceite de mafz, aceite de semillas de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Compuestos que incrementan la solubilidad de uno o mas de los ingredientes activos divulgados en la presente memoria tambien pueden incorporarse en las formas de dosificacion parenteral. Por ejemplo, pueden usarse ciclodextrina y sus derivados para incrementar la solubilidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria. Vease, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 5.134.127.
4.5.4 Formas de dosificacion topica y mucosa
Las formas de dosificacion topica y mucosa desveladas en la presente memoria, incluyen, pero sin limitacion, pulverizaciones, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas oculares u otras preparaciones oftalmicas,
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u otras formas conocidas por un experto en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea Sc Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificacion adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales.
Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehfculos y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar formas de dosificacion topica y mucosa desvelados en la presente memoria son muy conocidos por los expertos en las tecnicas farmaceuticas y dependen del tejido particular al cual se aplicara la composicion farmaceutica o forma de dosificacion determinada. Los excipientes incluyen, pero sin limitacion, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano 1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y sus mezclas, para formar soluciones, emulsiones o geles, que son atoxicos y farmaceuticamente aceptables. Tambien pueden anadirse hidratantes o humectantes a las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion. Los ejemplos de ingredientes adicionales son muy conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
El pH de una composicion farmaceutica o forma de dosificacion tambien puede ajustarse para mejorar la administracion de uno o mas ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza ionica o tonicidad pueden ajustarse para mejorar la administracion. Compuestos tales como estearatos tambien pueden anadirse a las composiciones farmaceuticas o formas de dosificacion para modificar la hidrofilia o lipofilia de uno o mas ingredientes activos para mejorar la administracion. Los estearatos pueden servir como un vetnculo lipfdico para la formulacion, como un agente emulsionante o tensioactivo, o como un agente que potencia la administracion o mejora la penetracion. Pueden usarse sales, solvatos, profarmacos, clatratos o estereoisomeros de los ingredientes activos para ajustar adicionalmente las propiedades de la composicion resultante.
4.6 Kits
Los ingredientes activos desvelados en la presente memoria no se administran a un paciente al mismo tiempo o mediante la misma via de administracion. Los kits pueden simplificar la administracion cantidades apropiadas de ingredientes activos.
Un kit puede comprender una forma de dosificacion de un compuesto proporcionado en la presente memoria. Los kits pueden comprender adicionalmente otros ingredientes activos tales como oblimerseno (Genasense®), melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, dacarbazina, irinotecan, taxotere, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifillina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorrelbina, isotretinoma, acido 13 cis-retinoico o un mutante o uno de sus mutantes o derivados farmacologicamente activos o una de sus combinaciones. Los ejemplos de ingredientes activos adicionales incluyen, pero sin limitacion, los divulgados en la presente memoria (vease, por ejemplo, la seccion 4.3).
Los kits pueden comprender adicionalmente dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero sin limitacion, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los kits tambien pueden comprender celulas o sangre para transplante asf como vehfculos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o mas ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma solida que debe reconstituirse para la administracion parenteral, el kit puede comprender un envase cerrado de un vetnculo adecuado en donde el ingrediente activo puede disolverse para formar una solucion esteril sin partfculas que es adecuada para la administracion parenteral. Los ejemplos de vehnculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion: agua para inyeccion USP, vehnculos acuosos tales como, pero sin limitacion, inyeccion de cloruro sodico, inyeccion de Ringer, inyeccion de dextrosa, inyeccion de dextrosa y cloruro sodico e Inyeccion de Ringer con lactato; vehnculos miscibles con agua tales como, pero sin limitacion, alcohol etilico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehnculos no acuosos tales como, pero sin limitacion, aceite de mafz, aceite de semillas de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Ciertos items
1. Un compuesto de formula (I):
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o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato esteroisomero del mismo, en donde:
R1 es: hidrogeno; halo; -(CH2)nOH; alquilo (C-i-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; alcoxi (C-i-Ca),
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opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
-(CH2)nNHRa, en donde Ra es:
hidrogeno;
alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
-C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; -SCF3; alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo; -C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo C3-C10);
-C(O)-(CH2)n-NRbRc, en donde Rb y Rc son cada uno independientemente: hidrogeno;
alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo;
alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-(CH2)n-O-alquilo (C1-C6); o -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R2 es: hidrogeno; -(CH2)„OH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R3 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1, o 2.
2. El compuesto del item 1 que tiene una estructura de formula (II):
o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde:
R4 es: hidrogeno; halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R5 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R6 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
3. El compuesto del item 2, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde R4 es metilo o metoxi.
4. El compuesto del item 2, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde R4 es F o Cl.
5. El compuesto del item 2, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde
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(H),
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R4 es -CF3.
6. El compuesto del ttem 2, que es:
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o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo.
7. El compuesto del item 1 que tiene una estructura de formula (III):
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o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde: Rd es:
hidrogeno;
alquilo (C-i-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo; -C(O)-(CH2)n- (cicloaiquilo (C3-C10));
-C(O)-(CH2)„-NReRf, en donde Re y Rf son cada uno independientemente: hidrogeno;
5 alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o -C(O)-(CH2)n-O-alquilo (C1-C6).
R7 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
10 R8 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y
n es 0, 1 o 2.
8. El compuesto del item 7, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde R7 es metilo.
9. El compuesto del item 7, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde
15 Rd es -C(O)-alquiIo (C1-C6).
10. El compuesto del item 7, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde Rd es -C(O)-CH2-O-alquiI (C1-C6),
11. El compuesto del ttem 7, que es:
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12. El compuesto del item 1 que tiene una estructura de formula (IV):
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o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde:
Rg es:
-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
-C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; -SCF3; alquilo (C-i-Ca), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C-rCa), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
-C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es:
arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R9 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
R10 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
13. El compuesto del item 12, en donde R9 es metilo.
14. El compuesto del item 12, en donde Rg es-C(O)-fenilo,-C(O)-CH2-fenilo, o -C(O)-NH-fenilo.
15. El compuesto del ttem 14, en donde el fenilo esta sustituido con uno o mas de metilo, -CF3 o halogeno.
16. El compuesto del item 12, que es:
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o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo.
15 17. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto del ttem 1, o una sal farmaceuticamente
aceptable, solvato o estereoisomero del mismo.
18. Un metodo de tratamiento, control o prevencion de una enfermedad o trastorno que comprende administrar a un paciente un compuesto del ttem 1, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde la enfermedad o trastorno es cancer, un trastorno asociado con angiogenesis, dolor, degeneracion macular o un smdrome relacionado, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con amianto,
5 una enfermedad parasitaria, un trastorno inmunodeficiente, un trastorno del SNC, lesion del SNC, aterosclerosis o un trastorno relacionado, sueno disfuncional o un trastorno relacionado, hemoglobinopatfa o un trastorno relacionado o un trastorno relacionado con TNFa.
19. El metodo del item 18, que comprende ademas administrar un segundo agente activo.
5. Ejemplos
10 Ciertas realizaciones de la invencion se ilustran siguiendo los ejemplos no limitantes.
5.1 3-(5-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Etapa 1: Una mezcla de acido 2-amino-6-metilbenzoico (10,75 g, 71,1 mmol) y CDI (10,75 g, 66,3 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A la suspension se le anadieron cloruro de 315 amino-piperidina-2,6-diona hidrogeno (10,75 g, 65,3 mmol) e hidrogenocarbonato sodico (8,0 g, 95 mmol), y la
mezcla se calento a 50 °C durante 18 horas. La suspension se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se lavo con
acetonitrilo (50 ml), agua (2 x 50 ml), metanol (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) para dar 2-amino-N-(2,6-dioxo- piperidin-3-il)-6-metil-benzamida en forma de un solido de color blanco (9,89 g, rendimiento del 58 %): 1H RMN (DMSO-da) 8 1,98-2,17 (m, 5H, CH2, CH3) 2,51-2,56 (m, 1H, CHH), 2,74-2,86 (m, 1H, CHH), 4,68-4,77 (m, 1H, 20 NCH),5,18 (s, 2H, NH2), 6,38 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6,50 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6,94 (t; J = 7 Hz, 1H, Ar), 8,59 (d, J = 8
Hz, 1H, NH), 10,90 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 19,14, 23,75,30,99, 49,10, 112,37, 17,21, 122,28, 128,96,
134,61, 145,22, 168,36, 172,84, 173,00; LCMS: MH = 262.
Etapa 2: Una solucion de 2-amino-N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (0,60 g, 2,2 mmol), ortoformiato de trimetilo (3 ml, 26,8 mmol) y acido p-tolueno sulfonico (0,060 g) en acetonitrilo (20 ml) se calento a reflujo durante 30 25 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. A la mezcla se le anadieron agua (75 ml) y eter (20 ml), y la mezcla resultante se agito durante 2 horas. La suspension se filtro y se lavo con agua y eter (50 ml cada vez) para dar 3-(5-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (0,28 g, rendimiento del 47 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 3,08 min (99 %); p.f.: 262-264 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,09-2,16 (m, 1H, CHH), 2,62-2,84 30 (m, 6H, CH2, CH3, CHH), 5,42 (s a, 1H, NCH), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,69 (t, J = 8 Hz,
1H, Ar), 8,30 (s, 1H, CH), 11,12 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 22,35, 22,62, 30,88, 58,00, 119,81, 125,36, 129,57, 133,72, 140,15, 147,08, 149,07, 160,21, 169,91, 172,33, 172,44; LCMS: MH = 272; Anal. calc. para C14H13N3O3: C, 61,99; H, 4,83; N, 15,49. Encontrado: C, 61,67; H, 4,40; N, 15,41.
5.2 3-(2,5-DIMETIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Una solucion de 2-amino-N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (1,00 g, 3,8 mmol) y ortoacetato de trietilo (0,9 ml, 4,9 mmol) en DMF (10 ml) se calento a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. A la solucion se le anadio Celite (40 ml), y el disolvente se retiro al vacfo. El solido se cargo en SIM y se purifico con cromatograffa ultrarrapida sobre gel ISCO (gel de sflice, CH3OH/CH2O2) para dar 3-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin- 40 3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanquecino (0,46 g, rendimiento del 43 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 2,95 min (96 %); p.f.: 292294 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,11-2,18 (m, 1H, CHH), 2,55-2,65 (m, 2H, CH2), 2,60 (s, 3H, CH3), 2,69 (s, 3H, CH3), 2,78-2,85 (m, 1H, CHH), 5,19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,99 (s, 1 H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,82, 22,43, 23,32, 30,55, 56,33, 118,69, 124,73,
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128,82, 133,72, 139,82, 148,34, 154,58, 161,03, 169,61, 172,60; LCMS: MH = 286; Anal. calc. para C15H15N3O3 + 1 H2O: C, 59,26; H, 5,68; N, 13,66. Encontrado: C, 59,26; H, 5,68; N, 13:66.
5.3 3S-3-(2,5-DIMETIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Etapa 1: Una suspension agitada de 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (7,4 g, 42 mmol), ester terc-bufflico del acido 4S-4-amino-4-carbamoil-buffrico (H-Glu(OtBu)-NH2) (10,0 g, 42 mmol), imidazol (6,3 g, 92 mmol) y fosfito de trifenilo (13,2 ml, 50 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calento a reflujo durante 21 horas. La mezcla se dejo enfriar a 30 °C. A la mezcla se le anadieron agua (100 ml) y hexano (100 ml) para dar tres capas. Las dos capas inferiores se separaron y se extrajeron con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las tres capas organicas se combinaron. A la solucion se le anadio Celite (2 cucharadas de te). El disolvente se retiro al vado. El solido se puso en SIM y se purifico por cromatograffa en columna ISCO (Gel de Sflice, CH3CN/CH2Cl2, gradiente del 0 % al 50 % en 20 min) para dar ester terc-bufflico del acido 4S-4-carbamoil-4-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-buffrico en forma de un solido de color blanco (12,9 g, rendimiento del 86%). El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: Una suspension de ester terc-bufflico del acido 4S-4-carbamoil-4-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- buffrico (8,7 g, 24 mmol) y HCl en eter (60 ml, 2 N, 120 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. El disolvente se retiro al vado. El solido se agito con eter (50 ml) durante 1 hora. La suspension se filtro y se lavo con eter (20 ml) para dar un solido de color amarillo. El solido se agito en metanol (50 ml) durante una noche. La suspension se filtro y se lavo con metanol para dar acido 4S-4-carbamoil-4-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- buffrico en forma de un solido de color blanco (7,0 g, rendimiento del 96 %). El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3: A una suspension agitada de acido 4S-4-carbamoil-4-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-buffrico (7,2 g, 24 mmol) en cloruro de metileno (250 ml) se le anadio cloruro de tionilo (7 ml, 96 mmol) usando una bomba de jeringa (2 ml/min) a -40 °C. Despues de 10 minutos, a la mezcla se le anadio piridina (7,7 ml, 96 mmol) usando una bomba de jeringa (2 ml/min). La mezcla se agito a -40 °C durante 5 horas. A la mezcla se le anadio agua (20 ml). Despues de 5 minutos, a la mezcla se le anadio hidrogenocarbonato sodico (sat., 100 ml). Despues de 10 minutos, la mezcla se transfirio a un bano a 0 °C y se mantuvo durante 30 minutos. La capa organica se separo y se concentro al vado para dar un solido de color blanco. El solido se mezclo con la primera capa acuosa y la suspension se agito durante 10 minutos. La suspension se filtro y se lavo con agua (50 ml), hidrogenocarbonato sodico (sat., 50 ml) y agua (2 x 50 ml) para dar un solido de color blanquecino. El solido se disolvio en acetonitrilo (150 ml) y se anadio Celite (3 cucharadas de te). El disolvente se retiro al vado. El solido se distribuyo en tres SIM, y cada SIM se purifico por cromatograffa en columna ISCO (Gel de Sflice, CH3CN/CH2Cl2, gradiente del 0 % al 50 % en 15 min) para dar 3S-3-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (2,92 g, rendimiento del 43 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 4,50 min (99,8 %); HPLC quiral: ChiralPak AD 1 ml/min, 240 nm, 50/50 de iPrOH/hexano, 12,62 (99,93%) (isomero S), 18,58 (0,07%) (isomero R) 99,86 % de ee; p.f.: 241-243 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,11-2,18 (m, 1H, CHH), 2,55-2,65 (m, 2H, CH2), 2,60 (s, 3H, CH3), 2,69 (s, 3H, CH3), 2,78-2,85 (m, 1H, CHH), 5,19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,99 (s, 1 H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,82, 22,43, 23,32, 30,55, 56,33, 118,69, 124,73, 128,82, 133,72, 139,82, 148,34, 154,58, 161,03, 169,61, 172,60; LCMS: MH = 286; Anal. Calc. para C15H15N3O3 + 0,5 H2O: C, 61,22; H, 5,48; N, 14,28; H2O, 3,06. Encontrado: C, 60,98; H, 5,54; N, 14,21; H2O, 2,89.
5.4 3R-3-(2,5-DIMETIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Etapa 1: Una suspension agitada de 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (7,8 g, 45 mmol), ester terc-bufflico del acido 2R-2-amino-4-carbamoil-buffrico (9 g, 45 mmol), imidazol (3,6 g, 53 mmol) y fosfito de trifenilo (17 ml, 65 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calento a reflujo durante 21 horas. La mezcla se dejo enfriar a 30 °C. A la mezcla se le anadieron agua (100 ml) y cloruro de metileno (200 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con hidrogenocarbonato sodico (sat., 100 ml). A la capa organica se le
anadio Celite (2 cucharadas de te). El disolvente se retiro al vado. El solido se distribuyo en tres SIM, y cada SIM se purifico por cromatograffa en columna ISCO (Gel de Sflice, CH3CN/CH2Cl2, gradiente del 0 % al 50 % en 20 min) para dar ester terc-butilico del acido 4R-4-carbamoil-2-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-butmco en forma de un solido de color blanco (3,4 g, rendimiento del 21 %). El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion 5 adicional.
Etapa 2: Una suspension de ester terc-butilico del acido 4R-4-carbamoil-4-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- butmco (3,4 g, 9,4 mmol) y HCl en eter (50 ml, 2 N, 100 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 4 dfas. El disolvente se retiro al vado. Al solido se le anadio metanol (30 ml). El disolvente se retiro de nuevo al vado. El solido se agito en cloruro de metileno (30 ml) durante una noche. La suspension se filtro y se lavo con cloruro de metileno 10 (20 ml) para dar acido 4R-4-carbamoil-2-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-butmco en forma de un solido de color
amarillo (2,6 g, rendimiento del 91 %). El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3: A una suspension agitada de acido 4R-4-carbamoil-2-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-butmco (3,2 g, 11 mmol) en cloruro de metileno (130 ml) se le anadio cloruro de tionilo (3,1 ml, 43 mmol) usando una bomba de jeringa (2 ml/min) a -40 °C. Despues de 10 minutos, se anadio piridina (3,5 ml, 43 mmol) usando una bomba de 15 jeringa (2 ml/min). La mezcla se agito a -40 °C durante 4 horas. A la mezcla se le anadio agua (20 ml). Despues de 5 minutos, a la mezcla se le anadio hidrogenocarbonato sodico (sat., 140 ml). Despues de 10 minutos, la mezcla se transfirio a un bano a 0 °C y se mantuvo durante 30 minutos. El disolvente organico se retiro al vado. La suspension se filtro y se lavo con agua (50 ml) para dar un solido de color blanquecino. El solido se disolvio en metanol (150 ml) y se anadio Celite (2 cucharadas de te). El disolvente se retiro al vado. El solido se distribuyo en dos SIM, y cada 20 SIM se purifico por cromatograffa en columna ISCO (Gel de Sflice, CH3CN/CH2O2, gradiente del 0 % al 50 % en 15 min) para dar 3R-3-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (1,4 g, rendimiento del 46 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 2,75 min (99,3 %); HPLC quiral: ChiralPak AD 1 ml/min, 240 nm, 50/50 de iPrOH/hexano, 6,23 (4,22 %) (isomero S), 8,23 (95,38 %) (isomero R), 91,53 % de ee; p.f.: 280 °C (descomp.); 1H RMN (DMSO-da) 25 8 2,11-2,18 (m, 1H, CHH), 2,55-2,65 (m, 2H, CH2), 2,60 (s, 3H, CH3), 2,69 (s, 3H, CH3), 2,78-2,85 (m, 1H, CHH),
5,19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,99 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,82, 22,43, 23,32, 30,55, 56,33, 118,69, 124,73, 128,82, 133,72, 139,82, 148,34, 154,58, 161,03, 169,61,172,60; LCMS: MH = 286; Anal. Calc. para C15H15N3O3 + 0,35 H2O: C, 61,78; H, 5,43; N, 14,41; H2O, 2,16. Encontrado: C, 61,82; H, 5,08; N, 14,32; H2O, 2,17.
30 5.5 3-(2-HIDROXI-5-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Una solucion de 2-amino-N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (1,00 g, 3,8 mmol), CDI (0,62 g, 3,8 mmol) y DMAP (0,10 g, 0,82 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se calento a 150 °C en un horno microondas durante 10 minutos. La suspension se filtro y se lavo con acetonitrilo (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml), HCl (1 N, 25 ml), agua (25 ml), metanol 35 (2 x 20 ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml) para dar 3-(2-hidroxi-5-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona en
forma de un solido de color blanquecino (0,89 g, rendimiento del 81 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 5,72 min (99 %); p.f.: 373-375 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 1,90-1,97 (m, 1H, CHH), 2,49-2,58 (m, 2H, CH2), 2,61 (s, 1,5H, CH3), 2,69 (s, 1,5H, CH3), 2,81-2,92 (m, 1H, CHH), 5,55 (dd, J = 5, 11 Hz, 0,5H, NCH), 5,72 (dd, J = 5, 11 Hz, 0,5H, NCH), 6,99-7,08 (m, 2H, Ar), 7,50-7,55 (m, 1H, Ar), 40 10,92 (s, 0,5H, OH), 11,42 (s, 0,5H, NH), 11,56 (s, 0,5H, NH) (observado en 350 K); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,90,
21,38, 22,11, 22,41, 30,72, 30,77, 49,74, 50,99, 111,52, 112,15,113,38, 125,67, 134,26, 134,34,140,29, 140,63, 141,09, 141,45,148,77, 149,99, 161,60, 162,39, 170,00, 170,38, 172,74; LCMS: MH = 288; Anal. calc. para C14H13N3O4: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Encontrado: C, 58,40; H, 4,32; N, 14,59.
5.6 3S-3-(2,5-DIMETIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-3-METILPIPERIDIN-2,6-DIONA
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Una suspension agitada de 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (1,4 g, 8,1 mmol), bromuro de 3S-3-amino-3-metil- piperidin-2,6-diona hidrogeno (1,8 g, 8,1 mmol), imidazol (1,2 g, 18 mmol) y fosfito de trifenilo (2,6 ml, 9,7 mmol) en
acetonitrilo (50 ml) se calento en un bano de aceite a 65 °C durante una noche. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le anadio Celite. El disolvente se retiro al vado. El solido se puso en SIM y se purifico por cromatograffa en columna ISCO (Gel de Sflice, CH3CN/CH2Cl2, gradiente del 0 % al 100 % en 15 min) para dar 3S-3-(2,5-Dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-3-metil-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color 5 blanco (220 mg, rendimiento del 9 %). HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %,3,43 min (99,4 %); p.f.: 187-189 °C (descomp.); 1H RMN (DMSO-da) 8 1,90 (s, 3H, CH3), 2,36-2,42 (m, 1H, CHH), 2,49-2,85 (m, 9H, 2CH3, 3CHH), 7,22 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,79 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-da) 8 22,17, 24,42, 26,21, 28,13,28,95, 62,59, 118,82, 1 23,96, 1 28,59, 1 33,64, 1 39,48, 147,44, 153,73, 163,77, 171,45, 173,10; LCMS: MH = 300; Anal. Calc. para 10 C16H17N3O3: C, 64,20; H, 5,72; N, 14,04. Encontrado: C, 64,08; H, 5,58; N, 13,86.
5.7 3R-3-(2,5-DIMETIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-3-METIL-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Una suspension agitada de 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (1,6 g, 9,0 mmol), bromuro de 3R-3-amino-3-metil- piperidin-2,6-diona hidrogeno (2,0 g, 9,0 mmol), imidazol (1,3 g, 20 mmol) y fosfito de trifenilo (2,4 ml, 9,0 mmol) en 15 acetonitrilo (50 ml) se calento en un bano de aceite a 65 °C durante una noche. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le anadio Celite. El disolvente se retiro al vado. El solido se puso en SIM y se purifico por cromatograffa en columna ISCO (Gel de Sflice, CH3CN/CH2Cl2, gradiente del 0 % al 100 % en 15 min) para dar 3R-3-(2,5-Dimetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-3-metil-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (90 mg, rendimiento del 3,4 %). HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 20 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 6,46 min (99,4 %); p.f.: 298-301 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 1,90 (s, 3H, CH3), 2,36-2,42 (m, 1H, CHH), 2,49-2,85 (m, 9H, 2CH3, 3CHH), 7,22 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1 H, Ar), 10,79 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 22,17, 24,42, 26,21, 28,13, 28,95, 62,59, 118,82, 123,96, 128,59, 133,64, 139,48, 147,44, 153,73, 163,77, 171,45,173,10; LCMS: MH = 300; Anal. Calc. para C16H17N3O3: C, 64,20; H, 5,72; N, 14,04. Encontrado: C, 63,81; H, 5,69; N, 13,92.
25 5.8 3-(5-METOXI-2-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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A una mezcla agitada de acido 2-amino-6-metoxibenzoico (2,0 g, 12 mmol) e imidazol (1,0 g, 14 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le anadio cloruro de acetilo (1,0 ml, 14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le anadieron cloruro de 3-amino-piperidina-2,6-diona 30 hidrogeno (2,0 g, 12 mmol), imidazol (1,8 g, 26 mmol) y fosfito de trifenilo (3,8 ml, 14 mmol) y se calento a reflujo durante 22 horas. A la mezcla se le anadio agua (60 ml). La suspension se filtro y se lavo con agua (2 x 50 ml), acetato de etilo (2 x 50 ml), hidrogenocarbonato sodico (sat., 50 ml) y agua (50 ml) para dar 3-(5-metoxi-2-metil-4- oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (1,3 g, rendimiento del 35 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 3,37 min 35 (99,4 %); p.f.: 274-276 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,09-2,16 (m, 1H, CHH), 2,51-2,63 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2,72-2,89
(m, 1H, CHH), 3,83 (s, 3H, CH3), 5,14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,96 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,84, 23,36, 30,55, 55,85, 56,16, 107,96, 109,91, 118,26, 134,98, 149,24, 155,30, 158,13, 159,42, 169,63, 172,63; LCMS: MH = 302; Anal. Calc. para C15H15N3O4 + 1,6 H2O: C, 54,57; H, 5,56; N, 12,73. Encontrado: C, 54,19; H, 5,42; N, 12,55.
40 5.9 3-(5-FLUORO-2-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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A una mezcla agitada de acido 2-amino-6-fluorobenzoico (5,3 g, 34 mmol) e imidazol (2,8 g, 41 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se le anadio cloruro de acetilo (2,9 ml, 41 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le anadieron cloruro de 3-amino-piperidina-2,6-diona hidrogeno (6,1 g, 37 mmol), imidazol (5,1 g, 75 mmol) y fosfito de trifenilo (10,6 ml, 41 mmol) y se calento a reflujo durante 22 horas. A la mezcla se le anadio agua (60 ml). La suspension se filtro y se lavo con agua (2 x 50 ml), acetato de etilo (2 x 50 ml) y agua (50 ml) para dar un solido de color blanco, que se agito en metanol (50 ml) durante una noche. La suspension se lavo con metanol (30 ml) y agua (30 ml) para dar 3-(5-fluoro-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (7,6 g, rendimiento del 78 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 3,8 min (99,6 %); p.f.: 275-277 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,13-2,20 (m, 1H, CHH), 2,57-2,69 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2,77-2,90 (m, 1H, CHH), 5,25 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,26 (ddd, J = 0,6, 8, 11 Hz, 1H, Ar), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,80 (dt, J = 5,8 Hz 1H, Ar), 11,04 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,73, 23,45, 30,57, 56,45, 109,79 (d, Jc-f = 6 Hz), 112,89 (d, Jc-f = 21 Hz), 122,64 (d, Jc-f = 4 Hz), 135,39 (d, Jc-f = 11 Hz), 148,86, 156,22, 157,46, 160,15 (d, Jc-f = 264 Hz), 169,38, 172,57; LCMS: MH = 290; Anal. Calc. para C14H12N3O3F: C, 58,13; H, 4,18; N, 14,53; F, 6,57. Encontrado: C, 57,98; H, 4,00; N, 14,45; F, 6,73.
5.10 3-(5-CLORO-2-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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A una mezcla agitada de acido 2-amino-6-clorobenzoico (2,3 g, 13 mmol) e imidazol (1,1 g, 16 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se le anadio cloruro de acetilo (1,1 ml, 16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le anadieron cloruro de 3-amino-piperidina-2,6-diona hidrogeno (2,2 g, 13 mmol), imidazol (2,0 g, 30 mmol) y fosfito de trifenilo (4,2 ml, 16 mmol) y se calento a reflujo durante 22 horas. A la mezcla se le anadio agua (60 ml). La suspension se filtro y se lavo con agua (2 x 50 ml), acetato de etilo (2 x 50 ml) y agua (50 ml) para dar un solido de color blanco, que se purifico con HPLC preparativa (C18 20/80 de CH3CN/H2O) para dar 3-(5-cloro-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (1,3 g, rendimiento el 31 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %,4,16 min (99,9 %); p.f.: 315 °C (descomp.); 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,13-2,19 (m, 1H, CHH), 2,57-2,68 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2,78-2,85 (m, 1H, CHH), 5,23 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, NCH), 7,51-7,58 (m, 2H, Ar),
7,74 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,63, 23,48, 30,53, 56,61, 117,14, 126,18, 128,98, 132,24, 134,52, 149,27, 155,99, 158,39, 169,38, 172,56; LCMS: MH = 306, 308; Anal. Calc. para C14H-i2N3O3Cl + 1 H2O: C, 51,94; H, 4,36; N, 12,98; Cl, 10,95. Encontrado: C, 51,91; H, 4,24; N, 12,93; Cl, 10,20.
5.11 3-(2-METIL-4-OXO-5-TRIFLUOROMETIL-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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A una mezcla agitada de acido 2-amino-6-(trifluorometil)benzoico (3,0 g, 15 mmol) e imidazol (1,2 g, 18 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le anadio cloruro de acetilo (1,3 ml, 18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le anadieron cloruro de 3-amino-piperidina-2,6-diona hidrogeno (2,4 g, 15 mmol), imidazol (2,2 g, 32 mmol) y fosfito de trifenilo (4,6 ml, 18 mmol) y se calento a reflujo durante 22 horas. A la mezcla se le anadio agua (100 ml). La suspension se filtro y se lavo con agua (2 x 50 ml), acetato de etilo (2 x 50 ml), hidrogenocarbonato sodico (sat., 50 ml) y agua (50 ml) para dar 3-(2-metil-4-oxo-5- trifluorometil-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (2,02 g, rendimiento del 51 %): HPLC: Waters Symmetry C-is, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %,4,84 min (99,9 %); p.f.: 268-270 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,14-2,22 (m, 1H, CHH), 2,55-2,70 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2,76
2,92 (m, 1H, CHH), 5,29 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,89-7,98 (m, 3H, Ar), 11,06 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,45, 23,27, 30,43, 56,74, 117,19, 123,19 (c, Jc-f = 273 Hz), 125,75 (c, Jc-f = 7 Hz), 126,42 (c, Jc-f = 32 Hz),
132,05, 133,97, 149,12, 156,58, 157,59, 169,19, 172,48; LCMS: MH = 340; Anal. Calc. para C15H12N3O3F3 +1 H2O: C, 50,43; H, 3,95; N, 11,76; F, 15,95. Encontrado: C, 50,26; H, 3,82; N, 11,66; F, 15,71.
5.12 3-(5-CLORO-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Etapa 1: Una mezcla de acido 2-amino-6-clorobenzoico (3,0 g, 17 mmol) y CDI (2,6 g, 16 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la suspension se le anadieron cloruro de 3-amino- piperidina-2,6-diona hidrogeno (2,6 g, 16 mmol) e hidrogenocarbonato sodico (1,8 g, 21 mmol), y la mezcla se calento a 50 °C durante 21 horas. La suspension se enfrio a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspension se filtro y se lavo con agua (50 ml) y acetato de etilo (20 ml). El solido se seco en un horno de vado durante una noche para dar 2-amino-N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-cloro-benzamida en forma de un solido de color blanco (1,7 g, rendimiento del 35 %): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, gradiente de 5/95 a 95/5 durante 5 min, CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 4,01; 1H RMN (DIVISOR) 8 1,92-1,98 (m, 1 H, CHH), 2,05-2,20 (m, 1H, CHH), 2,49-2,57 (m, 1H, CHH), 2,76-2,88 (m, 1H, CHH), 4,67-4,76 (m, 1H, NCH), 5,61 (s, 2H, NH2), 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,04 (t; J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,83 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10,95 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 23,50, 30,96, 49,31, 113,29, 115,51, 120,97, 130,03, 130,19, 147,03, 165,60, 172,92, 172,97; LCMS: MH = 282, 284.
Etapa 2: Una solucion de 2-amino-N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-cloro-benzamida (0,8 g, 2,8 mmol) y ortoformiato de trimetilo (4 ml) y acido p-tolueno sulfonico (280 mg) se calento a 150 °C mediante un horno microondas durante 30 minutos. A la mezcla se le anadio metanol (15 ml) y la mezcla se agito durante 5 minutos. La suspension se filtro y se lavo con metanol para dar 3-(5-cloro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (400 mg, rendimiento del 48 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 2,35 min (99,2 %); p.f.: 308-310 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,13-2,19 (m, 1H, CHH), 2,572,72 (m, 2H, 2CHH), 2,83-2,89 (m, 1H, CHH), 5,43 (a, 1H, NCH), 7,60 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7,66 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7,79 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,39 (s, 1H,CH), 11,16 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 22,18,30,84, 56,16,118,35,126,81,129,74,132,45,134,54,148,18, 149,98, 157,62, 169,68, 172,39; LCMS: MH = 292, 294; Anal. Calc. para C13H10N3O3Cl + 0,15 H2O: C, 53,04; H, 3,53; N, 14,27. Encontrado: C, 52,68; H, 3,14; N, 14,17.
5.13 3-(2-ETIL-5-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Etapa 1: Una mezcla de acido 2-amino-6-metilbenzoico (45 g, 297 mmol) y CDI (45 g, 278 mmol) en acetonitrilo (500 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la suspension se le anadio cloruro de 3-amino-piperidina- 2,6-diona hidrogeno (45 g, 273 mmol) e hidrogenocarbonato sodico (34 g, 409 mmol), y la mezcla se calento a 50 °C durante 21 horas. La suspension se enfrio a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspension se filtro. El solido se agito con agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml) durante 3 horas. La suspension se filtro y se lavo con agua (2 x 50 ml) y acetato de etilo (2 x 50 ml). El solido se seco en un horno de vado durante una noche para dar 2-amino- N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida en forma de un solido de color blanco (41,3 g, rendimiento del 58 %): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, gradiente de 5/95 a 95/5 durante 5 min, CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 4,44 (91 %); 1H RMN (DMSO-d6) 8 1,98-2,17 (m, 5H, CH2, CH3) 2,51-2,56 (m, 1H, CHH), 2,74-2,86 (m, 1H, CHH), 4,68-4,77 (m, 1H, NCH), 5,18 (s, 2H, NH2), 6,38 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6,50 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6,94 (t; J = 7 Hz, 1H, Ar), 8,59 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10,90 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 19,14, 23,75, 30,99, 49,10, 112,37, 17,21, 122,28, 128,96, 134,61, 145,22, 168,36, 172,84, 173,00; LCMS: MH = 262.
Etapa 2: Una solucion de 2-amino-N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (0,5 g, 1,9 mmol) y ortopropionato de trietilo (0,42 ml, 2,1 mmol) en DMF (5 ml) se calento a 150 °C en un horno microondas durante 1,5 horas. A la mezcla se le anadio agua (30 ml). La mezcla se enfrio en un bano de hielo-agua. La suspension se filtro para dar un solido, que se agito en metanol (15 ml) durante una noche. La suspension se filtro y se lavo con metanol (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) para dar 3-(2-etil-5-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (0,13 g, rendimiento del 22 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, gradiente de 10/90 a 90/10 en 5 min de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 5,74 min (98,9%); p.f.: 228-230 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,07-2,13 (m, 1H, CHH), 2,50 (s, 3H, CH3), 2,51-2,65 (m, 2H, 2CHH), 2,82
2,92 (m, 3H, CH2, CHH), 5,21 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,98 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 11,18, 21,05, 22,48, 28,02, 35,51, 55,26, 118,64,
125,00, 128,86, 133,70, 139,82, 148,27, 157,69, 161,14, 169,75, 172,63; LCMS: MH = 300; Anal. Calc. para C16H17N3O3: C, 64,20; H, 5,72; N, 14,04. Encontrado: C, 61,30; H, 5,34; N, 13,28.
5.14 3-(2-BUTIL-5-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Una solucion de 2-amino-N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (0,65 g, 2,5 mmol) y ortopentionato de trimetilo (0,66 ml, 3,8 mmol) y acido p-toluenosulfonico (140 mg) en DMF (7 ml) se calento a 150 °C en un horno microondas durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), HCl (l N, 50 ml) y salmuera (50 ml). El disolvente se retiro al vado para dar un aceite, que se purifico con cromatograffa en columna (Gel de sflice, metanol/cloruro de metileno, gradiente del 0 % al 5 % en 15 min), y se siguio de cromatograffa en columna de fase inversa (C-18, acetonitrilo/agua, gradiente del 0 % al 100 % en 15 min) para dar 3-(2-butil-5-metil-4- oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (80 mg, rendimiento del 10%): HPLC: Waters Symmetry C-is, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, gradiente de 10/90 a 90/10 en 5 min de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 6,59 min (95,4 %); p.f.: 190-192 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 0,95 (t, J = 8 Hz, 3H, CH3), 1,401,49 (m, 2H, CH2), 1,67-1,75 (m, 2H, CH2), 2,05-2,09 (m, 1H, CHH), 2,51-2,67 (m, 3H, CH2, CHH), 2,69 (s, 3H, CH3), 2,81-2,90 (m, 3H, CH2, CHH), 5,20 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, NCH), 7,25 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,98 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 13,80, 21,11, 21,72, 22,48, 28,60, 30,50, 34,42, 55,41, 118,63, 124,98, 128,83; 133,70, 139,81, 148,25, 156,95, 161,17, 169,75, 172,65; LCMS: MH = 328; Anal. Calc. para C18H21N3O3: C, 66,04; H, 6,47; N, 12,84. Encontrado: C, 65,87; H, 6,61; N, 12,89.
5.15 3-(5-METIL-4-OXO-2-TRIFLUOROMETIL-4H-QUINAZOUN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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A una suspension agitada de 2-amino-N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (1,0 g, 3,8 mmol) y trietilamina (1,6 ml, 11,5 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 0 °C se le anadio trifluoroacetico anhidro (0,9 ml, 6,4 mmol). La mezcla se mantuvo a 0 °C durante 2 horas. Despues, la mezcla se calento a 50 °C durante 12 horas. A la mezcla se le anadio agua (50 ml). La suspension se filtro y se lavo con agua (50 ml) para dar un solido de color pardo. El solido se agito en un reactivo alcoholico (10 ml) durante 3 horas. La suspension se filtro y se lavo con un reactivo alcoholico (10 ml) para dar 3-(5-metil-4-oxo-2-trifluorometil-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanquecino (200 mg, rendimiento del 15 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 6,39 min (98,1 %); p.f.: 308-310 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,062,12 (m, 1H, CHH), 2,51-2,75 (m, 2H, 2CHH), 2,75 (s, 3H, CH3), 2,89-2,99 (m, 1H, CHH), 5,12 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,83 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,98 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 21,28, 22,37, 30,23, 56,37,117,8 (c, Jc-f = 277 Hz), 120,05, 126,43, 132,22, 134,76, 140,67, 141,31 (c, Jc-f = 35 Hz), 145,57, 160,44, 168,84, 172,46; LCMS: MH = 340; Anal. Calc. para C15H12N3O3F3: C, 53,10; H, 3,57; N, 12,39. Encontrado: C, 52,92; H, 3,49; N, 12,14.
5.16 3-(5-METIL-4-OXO-2-FENIL-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Etapa 1: Una mezcla de acido 2-amino-6-metilbenzoico (1,0 g, 6,6 mmol) y anddrido benzoico (3,3 g, 15 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se calento a reflujo durante 17 horas. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente. La suspension se filtro para dar una mezcla de 5-metil-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona y acido benzoico (1:0,4, 1,0 g). El solido se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: Una suspension agitada de un solido (1,0 g) de la Etapa 1, cloruro de 3-amino-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,71 g, 4,3 mmol) y fosfito de trifenilo (1,3 ml, 5,1 mmol) en piridina (10 ml) se calento a reflujo durante 20 horas. A la mezcla se le anadio Celite (1 cucharada de te) y el disolvente se retiro al vado. El solido resultante se
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puso en SIM y se purifico por cromatograffa en columna ISCO (Gel de Sflice, CH3CN/CH2CI2, gradiente del 5 % al 100 % en 15 min). Los tubos que conteman el producto se recogieron. El disolvente se retiro al vado para dar un solido, que se agito con un reactivo alcoholico (30 ml) durante una noche. La suspension se filtro para dar 3-(5-Metil- 4-oxo-2-fenil-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (404 mg, rendimiento del 27 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 35/65 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 6,24 min (100 %); p.f.: 298-300 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,02-2,09 (m, 1H, CHH), 2,42-2,73 (m, 3H, CH2, CHH), 2,76 (s, 3H, CH3), 4,81 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,34 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7,51-7,64 (m, 6H, Ar), 7,71 (t, J = 7 Hz, 1H, Ar), 10,94 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 21,14, 22,53, 30,25, 57,76, 118,95, 125,47, 127,76, 128,83, 128,58,
130,05, 134,06, 134,84, 140,07, 148,11, 155,92, 151,17, 159,69, 172,40; LCMS: MH = 348; Anal. Calc. para C20H17N3O3: C, 69,15; H, 4,93; N, 12,10. Encontrado: C, 68,76; H, 4,81; N, 12,14.
5.17 3-(5-AMINO-2-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
imagen52
Etapa 1: A una solucion de hidroxido potasico (16,1 g, 286 mmol) en agua (500 ml) se le anadio en una porcion 3- nitroftalimida (25,0 g, 130 mmol) a 0 °C. La suspension se agito a 0 °C durante 3 horas y despues se calento a 30 °C durante 3 horas. A la solucion se le anadio HCl (100 ml, 6 N). La suspension resultante se enfrio a 0 °C durante 1 hora. La suspension se filtro y se lavo con agua fna (2 x 10 ml) para dar acido 3-nitro-ftalamico en forma de un solido de color blanco (24,6 g, rendimiento del 90 %): 1H RMN (DMSO-d6) 8 7,69 (s a, 1H, NHH), 7,74 (t, J = 8 Hz 1H, Ar),
7,92 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8,13 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 8,15 (s a, 1H, NHH), 13,59 (s, 1H, OH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 125,33, 129,15, 130,25, 132,54, 136,72, 147,03, 165,90, 167,31.
Etapa 2: A una mezcla de acido 3-nitro-ftalamico (24,6 g, 117 mmol) e hidroxido potasico (6,56 g, 117 mmol) en agua (118 ml) se le anadio una mezcla de bromo (6 ml), hidroxido potasico (13,2 g, 234 mmol) en agua (240 ml) a 0 °C seguido de la adicion de una solucion de hidroxido potasico (19,8 g, 351 mmol) en agua (350 ml). Despues de 5 minutos a 0 °C, la mezcla se calento en un bano de aceite a 100 °C durante 1 hora. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues en un bano de hielo-agua durante 30 minutos. A la mezcla se le anadio gota a gota una solucion de HCl (240 ml, 2 N) a 0 °C y la mezcla resultante se mantuvo durante 1 hora. La suspension se filtro y se lavo con agua (5 ml) para dar acido 2-amino-6-nitro-benzoico en forma de un solido de color amarillo (15,6 g, rendimiento del 73 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente del 5 % al 95 % durante 5 min, 5,83 min (85 %); 1H RMN (DMSO-d6) 8 6,90 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H,
Ar), 7,01 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Ar), 7,31 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,5-9,5 (s a, 3H, OH, NH2); 13C RMN (DMSO-d6) 8
105,58, 110,14, 120,07, 131,74, 149,80, 151,36, 166,30; LCMS: MH = 183.
Etapa 3: Una mezcla de acido 2-amino-6-nitro-benzoico (1,5 g, 8,2 mmol) en anhfdrido acetico (15 ml) se calento a 200 °C durante 30 minutos en un horno microondas. La mezcla se filtro y se lavo con acetato de etilo (20 ml). El filtrado se concentro al vado. El solido se agito en eter (20 ml) durante 2 horas. La suspension se filtro y se lavo con eter (20 ml) para dar 2-metil-5-nitro-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona en forma de un solido de color pardo claro (1,4 g, rendimiento del 85 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente del 5 % al 95 % en 5 min, 5,36 min (92 %); 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,42 (s, 3H, CH3), 7,79 (dd, J =
1,8 Hz, 1H, Ar), 7,93 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8,06 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,87, 107,79,
121,54, 128,87, 137,19, 147,12, 148,46, 155,18, 161,78; LCMS: MH = 207.
Etapa 4: Dos viales, cada uno con una suspension de 5-nitro-2-metil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (0,60 g, 2,91 mmol) y cloruro de 3-amino-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,48 g, 2,91 mmol) en piridina (15 ml) se calentaron a 170 °C durante 10 minutos en un horno microondas. La suspension se filtro y se lavo con piridina (5 ml). El filtrado se concentro al vado. La mezcla resultante se agito en HCl (30 ml, 1 N), acetato de etilo (15 ml) y eter (15 ml) durante 2 horas. La suspension se filtro y se lavo con agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) para dar un solido de color pardo oscuro, que se agito con metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La suspension se filtro y se lavo con metanol para dar 3-(2-metil-5-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color negro (490 mg, rendimiento del 27 %). El solido se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 5: Una mezcla de 3-(2-metil-5-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona (250 mg) y Pd(OH)2 sobre carbono (110 mg) en DMF (40 ml) se agito en una atmosfera de hidrogeno (344,74 kPa (50 psi)) durante 12 horas. La suspension se filtro a traves de una capa de Celite y se lavo con DMF (10 ml). El filtrado se concentro al vado y el aceite resultante se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de sflice, metanol/cloruro de metileno) para dar 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (156 mg, rendimiento del 69 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 3,52 min (99,9 %); p.f.: 293-295 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,10-2,17 (m, 1H, CHH), 2,53 (s, 3H, CH3), 2,59-2,69 (m, 2H, CH2), 2,76-2,89 (m, 1H, CHH), 5,14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6,56 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,02 (s, 2H, NH2), 7,36 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,98 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8
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25
30
35
40
45
20,98, 23,14, 30,52, 55,92, 104,15, 110,48, 111,37, 134,92, 148,17, 150,55, 153,62, 162,59, 169,65,172,57; LCMS: MH = 287; Anal. calc. para C14H14N4O3 + 0,3 H2O: C, 57,65; H, 5,05; N, 19,21. Encontrado: C, 57,50; H, 4,73; N,
19,00.
5.18 (S)-3-(5-AMINO-2-METIL-4-OXOQUINAZOLIN-3(4H)-IL)-3-METILPIPERIDIN-2,6-DIONA
imagen53
Etapa 1: Una mezcla de 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (2,0 g, 9,7 mmol), bromhidrato de (S)-3-amino- 3-metil-piperidina-2,6-diona (2,2 g, 9,7 mmol), imidazol (1,5 g, 21 mmol) y fosfito de trifenilo (3,7 g, 12 mmol) en DMF (20 ml) se agito en una atmosfera de nitrogeno a 45 °C durante 40 horas. La mezcla se evaporo y el residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de diclorometano-acetonitrilo. El producto eluyo en acetonitrilo al 15%, proporcionando (S)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color amarillo (0,70 g, rendimiento del 22 %); 1H RMN (DMSO-d6) 8 1,94 (s, 3H, CH3), 2,352,40 (m, 1H, CHH), 2,45-2,59 (m, 2H, 2CHH), 2,71-2,83 (m, 4H, CH3, CHH), 7,75-7,82 (m, 2H, Ar), 7,95 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, Ar), 10,86 (s, 1H, NH).
Etapa 2: Una mezcla de (S)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona (0,30 g, 1,0 mmol) y Pd al 10 %-C (0,2 g, humedo al 50 %), en 200 ml de 3:1 de acetato de etilo-metanol se agito en una atmosfera de
344,74 kPa (50 psi) de H2 durante 45 minutos. La mezcla se filtro a traves de Celite y el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio de nuevo en 200 ml de 4:1 de diclorometano-acetona y se anadio dioxido de manganeso (0,20 g, 2,2 mmol). Esta mezcla se agito durante 16 horas. La mezcla se filtro a traves de Celite, y el filtrado se evaporo. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de diclorometano-acetonitrilo, eluyendo (S)-3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona en forma de un solido de color beige (0,10 g, rendimiento del 37 %): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %,1,63 (99,20 %); p.f. 297-299 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 1,88 (s, 3H, CH3), 2,31-2,36 (m, 1H, CHH), 2,53-2,59 (m, 2H, 2CHH), 2,62 (s, 3H, CH3), 2,71-2,84 (m, 1H, CHH), 6,53-6,56 (m, 2H, Ar), 6,95 (a, 2H, NH2), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,72 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 24,5, 26,3, 28,3, 29,0, 62,2, 104,2, 110,5,110,8,
135,0, 147,4; 150,4,152,9, 164,9, 171,5,173,0; Anal. Calc. para C15H16N4O3: C, 59,99; H, 5,37; N, 18,66. Encontrado: C, 59,61; H, 5,43; N, 18,59.
5.19 (R)-3-(5-AMINO-2-METIL-4-OXOQUINAZOLIN-3(4H)-IL)-3-METILPIPERIDIN-2,6-DIONA
imagen54
Etapa 1: Una mezcla de 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (2,0 g, 9,7 mmol), bromhidrato de (R)-3-amino- 3-metil-piperidina-2,6-diona (2,2 g, 9,7 mmol), imidazol (1,5 g, 21 mmol) y fosfito de trifenilo (3,7 g, 12 mmol) en DMF (20 ml) se agito en una atmosfera de nitrogeno a 45 °C durante 40 horas. La mezcla se evaporo y el residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de diclorometano-acetonitrilo. El producto se eluyo en acetonitrilo al 60 %, proporcionando (R)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color amarillo (0,60 g, rendimiento del 19 %); 1H rMn (DMSO-d6) 8 1,94 (s, 3H, CH3), 2,352,40 (m, 1H, CHH), 2,45-2,59 (m, 2H, 2CHH), 2,71-2,83 (m, 4H, CH3, CHH), 7,75-7,82 (m, 2H, Ar), 7,95 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, Ar), 10,86 (s, 1H, NH).
Etapa 2: Una mezcla de (R)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona (0,40 g, 1,2 mmol) y Pd al 10 %-C (0,2 g, humedo al 50 %) en 200 ml de 3:1 de acetato de etilo-metanol se agito en una atmosfera de
344,74 kPa (50 psi) de H2 durante 3 horas. La mezcla se filtro a traves de Celite y el disolvente se evaporo. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de diclorometano-acetonitrilo, proporcionando (R)-3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanquecino (0,16 g rendimiento del 44 %): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 1,62 (98,71 %); p.f. 295-297 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 1,88 (s, 3H, CH3), 2,312,36 (m, 1H, CHH), 2,53-2,59 (m, 2H, 2CHH), 2,62 (s, 3H, CH3), 2,71-2,84 (m, 1H, CHH), 6,53-6,56 (m, 2H, Ar), 6,95 (a, 2H, NH2), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,72 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 24,5, 26,3, 28,3, 29,0, 62,2, 104,2, 110,5,110,8, 135,0, 147,4,150,4,152,9, 164,9, 171,5,173,0; Anal. Calc. para C15H16N4O3: C, 59,99; H, 5,37; N, 18,66. Encontrado: C, 59,73; H, 5,26; N, 18,69.
5
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40
5.20 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-IL]-2-METOXI-ACETAMIDA
V
imagen55
A una mezcla agitada de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona (0,11 g, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se le anadio cloruro de metoxiacetilo (0,06 ml, 0,70 mmol) y se calento a 80 °C durante una hora. La mezcla se inactivo con unas gotas de metanol. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de S^lice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6- dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-il]-2-metoxi-acetamida (44 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un solido de color blanco; HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente a 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,77 min (96,3 %); p.f., 282-284 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,20-2,22 (m, 1H, CHH), 2,60-2,85 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3,40 (s, 3H, °CH3), 4,04 (s, 2H, °CH2). 5,30 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,30-8,64 (m, 3H, Ar), 11,09 (s, 1H, NH), 12,31 (s, 1H, NH);13C RMN (DMSO-d6) 8 20,77, 23,31,30,62, 56,71,59,04, 71,88, 107,95, 115,39, 120,94, 135,51, 138,89, 147,90, 154,84, 162,69, 169,12, 169,34, 172,64. LCMS MH = 359; Anal. Calc. para C17H18N4O5 + 0,7 H2O: C, 55,04; H, 5,27; N, 15,10. Encontrado: C, 54,75; H, 5,32; N, 14,91.
5.21 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-IL]-ACETAMIDA
imagen56
A una mezcla agitada de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona (0,45 g, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio cloruro de acetilo (0,63 ml, 8,8 mmol) y se calento a 80 °C durante una hora. La mezcla se inactivo con unas gotas de metanol. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3- il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-il]-acetamida (80 mg, rendimiento del 16 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 5,15 min (98,6 %); p.f., 320-322 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,16 (s, 3H, CH3), 2,18-2,24 (m, 1H, CHH). 2,59-2,90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 5,32 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H,CH), 7,28-8,54 (m, 3H, Ar), 11,08 (s, 1H, NH), 11,70 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,65, 23,35, 25,29, 30,57, 56,71, 107,39, 115,09, 120,38, 135,63, 139,84, 147,84, 154,71, 163,01, 168,67, 169,29, 172,60. LCMS MH = 329; Anal. Calc. para C16H16N4O4 + 2,2 H2O: C, 52,23; H, 5,59; N, 15,23. Encontrado: C, 52,20; H, 5,57; N, 15,21.
5.22 2-CICLOPROPIL-N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-IL]- ACETAMIDA
imagen57
A una mezcla agitada de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona (0,41 g, 1,3 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se le anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,24 ml, 2,7 mmol) y se calento a 80 °C durante una hora. La mezcla se inactivo con unas gotas de metanol. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 2- ciclopropil-N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-il]-acetamida en forma de un solido de color blanco (110 mg, rendimiento del 23 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 35/65 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 2,78 min (98,2 %); p.f., 239-241 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 0,87 (d, J = 5 Hz, 4H, CH2CH2), 1,70-1,75 (c, J = 6 Hz, 1H, CH), 2,20-2,25 (m, 1H, CHH), 2,59-2,88 (m, 5H, CH2, CH3), 5,33 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7,26-8,52 (m, 3H, Ar), 11,10 (s, 1H, NH), 12,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 7,88, 7,99, 16,26, 20,68, 23,34, 30,56, 56,73, 115,24, 120,29, 135,64, 139,80, 147,85, 154,72, 163,14, 169,34, 171,92, 172,60. LCMS MH = 355; Anal. Calc. para C18H18N4O4 + 1,7 H2O: C, 56,16; H, 5,60; N, 14,55. Encontrado: C, 55,90; H, 5,50; N,
5
10
15
20
25
30
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14,31.
5.23 [3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-IL]-AMIDA DEL ACIDO HEPTANOICO
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A una mezcla agitada de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona (0,49 g, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio cloruro de heptanoMo (0,88 ml, 5,7 mmol) y se calento a 80 °C durante dos horas. La mezcla se inactivo con unas gotas de metanol. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar [3-(2,6- dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-il]-amida del acido heptanoico en forma de un solido de color blanco (120 mg, rendimiento del 18 %); HPLC, Waters Symmetry C-is, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 7,12 min (95,5 %); p.f., 230232 °C; 1H RMN (DMSO-da) 6 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1,24-1,36 (m, 6H, 3CH2), 1,56-1,65 (m, 2H, CH2), 2,18
2,23 (m, 1H, CHH), 2,40 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2), 2,59-2,88 (m, 6H, CHCH2, CH3), 5,32 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,26-8,55 (m, 3H, Ar), 11,09 (s, 1H, NH), 11,74 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 6 13,87, 20,65, 21,89,23,35, 24,66,
28,05, 30,60, 30,95, 37,64, 56,73, 107,43, 115,12, 120,32, 135,63, 139,85, 147,86, 154,71, 163,07, 169,28, 171,51,172,57. LCMS MH = 399; Anal. Calc. para C21H26N4O4 + 0,3 H2O: C, 62,45; H, 6,64; N, 13,87. Encontrado: C, 62,28; H, 6,66; N, 13,61.
5.24 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-IL]-2-ETOXI-ACETAMIDA
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A una solucion agitada de acido etoxiacetico (0,39 ml, 4,2 mmol), cloruro de oxalilo (0,34 ml, 3,9 mmol) en eter dietflico (3 ml) se le anadio DMF (0,02 ml). La mezcla se agito a temp. ambiente durante dos horas seguido de la adicion de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona (0,60 g, 2,0 mmol) y tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se calento a reflujo durante una noche, despues se enfrio y se inactivo con metanol (~5 ml). El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin- 5-il]-2-etoxi-acetamida en forma de un solido de color blanco (90 mg, rendimiento del 12%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 5,75 min (99,6 %); p.f., 291-293 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 6 1,23 (t, J = 6 Hz, 3H, CH2CH3), 2,18-2,25 (m, 1H, CHH), 2,58-2,92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3,57 (c, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 4,01-4,12 (dd, J = 16 Hz, 2H, CH2O), 5,30 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,30-8,64 (m, 3H, Ar), 11,07 (s, 1H, NH), 12,52 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 6 14,61, 20,81, 23,25, 30,52, 56,64, 67,05, 70,09, 107,95, 115,13, 120,83, 135,55, 138,97, 147,90, 154,80, 162,61, 169,38, 169,54, 172,51. LCMS MH = 373; Anal. Calc. para C18H20N4O5: C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05. Encontrado: C, 57,83; H, 5,37; N, 14,92.
5.25 CLORURO DE 2-DIMETILAMINO-N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO- QUINAZOLIN-5-IL]-ACETAMIDA HIDROGENO
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A una suspension agitada de 2-cloro-N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-il]- acetamida (0,75 g, 2,1 mmol) en DMF (3 ml) se le anadio dimetilamina en THF (3,6 ml, 2 N, 7,2 mmol) a temperature ambiente. Despues de 2 dfas, a la mezcla se le anadieron hidrogenocarbonato sodico (sat., 10 ml) y agua (10 ml). Despues de 1 hora, la suspension se filtro y se lavo con agua (5 ml) para dar un solido de color blanco. A la suspension agitada del solido anterior en cloruro de metileno (20 ml) se le anadio HCl en eter (2 ml, 2 N, 4 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 18 horas, la suspension se filtro y se lavo con cloruro de metileno (2 x 20 ml) para dar cloruro de 2-dimetilamino-N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-il]-acetamida hidrogeno en forma de un solido de color blanco (0,72 g, rendimiento del 85 %): HPLC: Waters Symmetry C-is, 5 pm,
3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 2,50 min (62,2 %) y 2,71 (37,7 %); p.f.: 256-258 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,21-2,28 (m, 1H, CHH), 2,61-2,70 (m, 2H, 2CHH). 2,73 (s, 3H, CH3), 2,88 (s, 6H, 2CH3), 2,93-3,00 (m, 1H, CHH), 4,40 (d, J = 4 Hz, 2H, CH2), 5,44 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,45 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7,88 (t, J = 8 Hz, 1H Ar), 8,46 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 10,48 (s a, 1H, HCl), 11,11 (s, 1H, NH), 11,50 (s a, 1H, HCl), 11,86 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,57, 23,04, 30,52, 43,16, 56,83, 58,16, 107,98, 116,49, 120,95, 135,94, 138,34, 146,82, 155,92, 162,45 163,75, 169,02, 172,63; LCMS: MH = 372; Anal. Calc. para C18H21N5O4 +1,8 HCl + 0,5 H2O: C, 48,47; H, 5,38; N, 15,70; Cl, 14,31. Encontrado: C, 48,34; H, 5,03; N, 15,39; Cl, 14,03.
5.26 2-CLORO-N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-IL]-ACETAMIDA
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La mezcla agitada de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona (4,0 g, 14 mmol) y cloruro de cloroacetilo (7,7 ml, 98 mmol) se calento en un bano de aceite a 100 °C durante 15 minutos. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le anadio acetonitrilo (5 ml). La suspension se filtro y se lavo con acetato de etilo (2 x 10 ml) para dar un solido de color blanco. El solido se agito en metanol (50 ml) durante una noche. La suspension se filtro y se lavo con metanol (20 ml) para dar 2-cloro-N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4- oxo-3,4-dihidra-quinazolin-5-il]-acetamida en forma de un solido de color blanco (4,5 g, rendimiento del 90 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 12,79 min (97,6 %); p.f.: 275-277 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,18-2,25 (m, 1H, CHH), 2,61-2,80 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2,86-2,91 (m, 1H, CHH), 4,48-4,53 (m, 2H, CH2), 5,36 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,39 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7,83 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,57 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 10,7 (s a, 1H, HCl), 11,11 (s, 1H, NH), 12,26 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,66, 23,10, 30,60, 43,56, 56,84, 107,89, 115,65, 120,87, 135,77, 138,87, 147,17, 155,49, 162,67, 165,55, 169,14, 172,60; LCMS: MH = 363, 365; Anal. Calc. para C16H-,5N4O4Cl + 1,05 HCl: C, 47,92; H, 4,03; N, 13,97; Cl, 18,12. Encontrado: C, 48,24; H, 3,79; N, 13,84; Cl. 18,27.
5.27 ESTER ETLlCO DEL ACIDO [3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOUN-5- IL]-CARBAMICO
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A una mezcla agitada de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona (0,41 g, 1,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio cloroformiato de etilo (0,45 ml, 4,7 mmol) y se calento a 80 °C durante tres horas. La mezcla se inactivo con unas gotas de metanol. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar ester etflico del acido [3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-il]-carbamico en forma de un solido de color blanco (130 mg, rendimiento del 27 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,26 min (99,2 %); p.f., 284286 °C (descompuesto); 1H RMN (DMSO-d6) 8 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 2,15-2,19 (m, 1H, CHH), 2,58-2,90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,16 (c, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 5,31 (dd, J = 6,11 Hz, 1H, CH), 7,23-8,24 (m, 3H, Ar), 11,08 (s, 1H, NH), 11,30 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 14,28, 20,72, 23,28, 30,53, 56,70, 60,99, 107,14, 113,36, 119,59, 135,73, 140,00, 147,95, 152,66, 154,73,169,31, 172,54. LCMS MH = 359; Anal. Calc. para C17H18N4O5 + 0,8 H2O: C, 54,78; H, 5,30; N, 15,03. Encontrado: C, 54,67; H, 4,99; N, 14,80.
5.28 ESTER TERC-BUTLlCO DEL ACIDO [3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-
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Etapa 1: Una mezcla de ester metflico del acido 2-metil-6-nitro-benzoico (99 g, 508 mmol), 1,3-dibromo-5,5-dimetil- hidantoma (DBH) (80 g, 279 mmol), en acetato de metilo (600 ml) se calento a 78 °C durante 40 minutos, mientras se agitaba con un agitador mecanico. Despues, se anadio una solucion de 2,2'-azobisisobutiro-nitrilo (AIBN) (4,2 g, 25 mmol) en acetato de metilo (80 ml) y se calento a 75 °C durante 11 horas. La mezcla se dejo enfriar a 15 °C y se agito durante 2 horas para madurar el precipitado. La suspension se filtro y se lavo con acetato de metilo a 10 °C (2 x 50 ml) para dar un filtrado de color pardo. Al filtrado se le anadio heptano (500 ml). La solucion se lavo con salmuera al 2 % (2 x 500 ml) y agua (2 x 500 ml). La capa organica se concentro a aproximadamente 2 volumenes, se anadio t-butil metil eter (300 ml), se calento a 70 °C durante 15 minutos, la solucion se enfrio a 53 °C durante una hora, se sembro con el producto (aproximadamente 250 mg) a 45 °C y despues a 20-25 °C, mientras se soplaba nitrogeno con una pipeta de vidrio durante una noche. La suspension resultante se filtro a traves de un embudo de tamano de poro medio, se lavo con un disolvente mixto enfriado previamente a 10 °C de heptano/MTBE (1/2 vol/vol) y se seco con succion una campana durante una noche para dar ester metflico del acido 2-bromometil-6-nitro- benzoico en forma de un solido de color blanquecino (49 g, rendimiento del 35 %). El solido se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: Una mezcla agitada de ester metflico del acido 2-bromometil-6-nitro-benzoico (36,6 g, 134 mmol), iminodicarboxilato de di-terc-butilo (29,1 g, 134 mmol), carbonato de cesio (89,3 g, 274 mmol) y yoduro de litio (0,89 g, 6,7 mmol) en 2-butanona (400 ml) se calento a reflujo en un bano de aceite a 100 °C durante 12 horas mientras se agitaba con un agitador mecanico. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le anadieron salmuera (300 ml), agua (300 ml), acetato de etilo (750 ml), se agito durante 10 minutos y despues la suspension se filtro a traves de una capa de Celite. Las dos capas se separaron, la capa organica se evaporo para dar un menor volumen y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio mientras se decoloraba al mismo tiempo con carbon a temp. ambiente durante 30 minutos. La mezcla de color negro se filtro a traves de una capa de Celite. El filtrado se evaporo para dar ester metflico del acido 2-(di-terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-nitro-benzoico en forma de un aceite de color pardo (51,53 g, rendimiento del 94 %). El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3: A una solucion agitada de color pardo de ester metflico del acido 2-(di-terc-butoxicarbonilamino-metil)-6- nitro-benzoico (51,53 g, 126 mmol) en cloruro de metileno (600 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (18,2 ml, 245 mmol), y la mezcla se agito a temp. ambiente durante una noche. A la solucion se le anadio bicarbonato sodico sat. (400 ml) y la mezcla se agito durante 10 minutos. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo para dar ester metflico del acido 2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-nitro-benzoico en forma de un aceite de color pardo (41,4 g, rendimiento en bruto del 106%). El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4: Una mezcla de ester metflico del acido 2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-nitro-benzoico (38,96 g, 126 mmol), hidroxido de litio (3,61 g, 151 mmol) en metanol (450 ml) y agua (225 ml) se agito con un agitador mecanico a temp. ambiente durante una noche. El metanol se evaporo y a la solucion acuosa se le anadio HCl 1 N (200 ml) para formar el precipitado. Se anadio eter (300 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. La suspension se filtro, se lavo con agua (100 ml) y eter (100 ml) y se seco por succion en una campana durante una noche para dar acido 2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-nitro-benzoico en forma de un solido de color amarillo (22,4 g, rendimiento del 60 %). El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 5: Una mezcla de acido 2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-nitro-benzoico (2,19 g, 75 mmol) en metanol (530 ml) y paladio/carbono (0,2 g) se hidrogeno con un agitador Parr durante una noche a 351,63 kPa (51 psi). La mezcla de color negro se filtro a traves de una capa de Celite, y el filtrado se evaporo para dar un aceite espumoso de color pardo, que se agito en eter (300 ml) durante una noche. La suspension se filtro para dar acido 2-amino-6-(terc- butoxicarbonilamino-metil)-benzoico en forma de un solido de color amarillo (13,0 g, rendimiento del 65%). El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 6: A una solucion agitada de acido 2-amino-6-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-benzoico (13,0 g, 48,8 mmol), imidazol (3,99 g, 58,6 mmol) en acetonitrilo (160 ml) se le anadio cloruro de acetilo (4,18 ml, 58,6 mmol), y la mezcla se agito a temp. ambiente durante una noche. A la mezcla se le anadio cloruro de 3-amino-piperidina-2,6-diona hidrogeno (8,03 g, 48,8 mmol), imidazol (6,65 g, 97,6 mmol) y fosfito de trifenilo (15,4 ml, 58,6 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua (500 ml). La
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suspension se filtro, se lavo con agua (50 ml), acetato de etilo (20 ml), eter (50 ml) y se seco por succion para dar ester terc-butilico del acido [3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-carbamico en forma de un solido de color pardo (10,5 g, rendimiento del 54 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 5,50 min (98,5 %); p.f.: 206-208 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 1,40 (s, 9H, 3CH3), 2,15-2,20 (m, 1H, CHH), 2,55-2,68 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2,79-2,86 (m, 1H, CHH), 4,63-4367 (m, 2H, CH2), 5,22 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,20 (t, J = 6 Hz, 1H, NH), 7,32 (d, J = 8, Hz, 1H, Ar), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1 H, Ar), 7,76 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,79, 23,27, 28,19,30,57, 42,82,56,47, 77,91, 117,53, 123,86, 125,33, 133,92, 141,76, 148,44, 154,76, 155,67, 161,01, 169,51, 172,59; LCMS: MH = 401; Anal. Calc. para C20H24N4O5 + 0,5 H2O: C, 58,67; H, 6,15; N, 13,68. Encontrado: C, 58,45; H, 5,88; N, 13,34.
5.29 3-(5-AMINOMETIL-2-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Etapa 1: A una solucion agitada de color pardo de ester terc-butilico del acido [3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4- oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-carbamico (10,4 g, 25,9 mmol) en metanol (108 ml) y cloruro de metileno (108 ml) se le anadio HCl 2 M en eter (304 ml), y la mezcla se agito durante una noche. El disolvente se evaporo, y el residuo se agito en eter (200 ml) durante 2 horas. La suspension se filtro para dar cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil- 4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno en forma de un solido de color amarillo claro (8,9 g, rendimiento en bruto del 102 %). El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: Se agito cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (1,0 g) en isopropanol (10 ml) durante una noche, y la suspension se filtro. El solido resultante se agito adicionalmente en metanol (10 ml) durante una noche, y la suspension se filtro. El solido se disolvio en agua pura (60 ml), y la solucion se lavo con acetato de etilo (2 x 100 ml). El producto acuoso se evaporo para dar cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil- 4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno en forma de un solido de color blanquecino (0,35 g, rendimiento del 35 %); HpLc, Waters Xterra RP 18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, Waters LC Modulo 1, 05/95 de CH3CN/0J % (HCO2)NH4, 8,04 min (99,9 %); p.f., 256 °C (descompuesto); 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,14-2,20 (m, 1 M, CHH), 2,58-2,92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,25-4,32 (m, 1H, NHCHH), 4,58-4,64 (m, 1H, NHCHH), 5,33 (dd, J = 6,11 Hz, 1H, CH), 7,53-7,89 (m, 3H, Ar), 8,31 (s a, 3H, ClNH3), 11,06 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,58,23,15, 30,508, 41,38, 56,64, 118,38, 127,51, 129,25, 34,20, 134,33, 147,86, 155,63, 160,86, 169,26, 172,59. LCMS MH = 301; Anal. Calc. para C15H17N4O3 Cl + 0,5 H2O y + 0,55 HCl: C, 49,25; H, 5,11; N, 15,31; Cl, 15,02. Encontrado: C, 49,23; H, 5,00; N, 15,24; Cl, 14,97.
5.30 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-_QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-ACETAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,65 g, 1,9 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadieron cloruro de acetilo (0,13 ml, 1,8 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,70 ml, 4,3 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-acetamida en forma de un solido de color amarillo claro (104 mg, rendimiento del 16 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 3,93 min (99,0%); p.f., 293-291 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 1,92 (s, 3H, CH3), 2,14-2,20 (m, 1H, CHH), 2,57-2,86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,73-4,77 (m, 2H, CH2NH), 5,23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,31-7,76 (m, 3H, Ar), 8,22 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,78, 22,60, 23,26, 30,58, 41,49, 56,48, 117,65, 124,48, 125,42, 133,83, 141,06, 148,44, 154,75, 160,95, 169,32, 169,51, 172,58. LCMS MH = 343; Anal. Calc. para C17H18N4O4: C, 59,64; H, 5,30; N, 16,37. Encontrado: C, 59,46; H, 5,05; N, 16,24.
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5.31 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-BUTIRAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,53 g, 1,6 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadieron cloruro de butirilo (0,25 ml, 2,4 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,65 ml, 3,9 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-butiramida en forma de un solido de color amarillo claro (270 mg, rendimiento del 46 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 5,18 min (98,6%); p.f., 250-252 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1,56 (m, J = 7 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,15-2,20 (m, 3H, CH2, CHH), 2,57-2,89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,77-4,85 (m, 2H, CH2NH), 5,23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,30-7,76 (m, 3H, Ar), 8,18 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 13,65, 18:67, 20,77, 23,27, 30,58, 37,32, 41,39, 56,47, 117,63, 124,28, 125,38, 133,83, 141,23, 148,44, 154,76, 160,95, 169,51, 172,14, 172,60. LCMS MH = 371; Anal. Calc. para C19H22N4O4: C, 61,61; H, 5,99; N, 15,13. Encontrado: C, 61,49; H, 5,76; N, 15,00.
5.32 [3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-AMIDA DEL ACIDO HEPTANOICO
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,49 g, 1,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadieron cloruro de heptanoflo (0,34 ml, 2,2 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,60 ml, 3,7 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar [3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-amida del acido heptanoico en forma de un solido de color amarillo claro (280 mg, rendimiento del 47 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,10 min (97,8 %); p.f., 208-210 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 0,86 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3), 1,25-2,21 (m, 11H, CH2CH2CH2CH2CH2, CHH), 2,57-2,89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,68-4,84 (m, 2H, CH2NH),5,23 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7,29-7,75 (m, 3H, Ar), 8,18 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 13,87, 20,77, 21,98, 23,27, 25,22, 28,31, 30,59, 31,96, 35,37, 38,68, 38,96, 39,23, 39,51, 39,79, 40,07, 40,35, 41,39, 56,47, 117,63, 124,30, 125,39, 133,78, 141,23, 148,44, 154,75, 160,95, 169,51, 172,29, 172,59. LCMS MH = 413; Anal. Calc. para C22H28N4O4: C, 64,06; H, 6,84; N, 13,58. Encontrado: C, 64,05; H, 6,80; N, 13,58.
5.33 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-3,3- DIMETIRAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,49 g, 1,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadieron cloruro de t-butilacetilo (0,31 ml, 2,2 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,60 ml, 3,7 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 5 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-3,3-dimetil-butiramida
en forma de un solido de color amarillo claro (120 mg, rendimiento del 22 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm,
3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 5,74 min (98,4 %); p.f., 212-214 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 0,96 (s, 9H, 3CH3), 2,08 (s, 2H, CH2Me3), 2,12-2,19 (m, 1H, CHH), 2,57-2,86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,68-4,85 (m, 2H, CH2NH), 5,24 (dd, J = 6,11 Hz, 1H, CH), 7,34-7,76 10 (m, 3H, Ar), 8,11 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,76, 23,28, 29,69, 30,47,
30,58, 41,43, 48,76, 56,47, 117,65, 124,64, 125,42, 133,77, 141,19, 148,42, 154,75, 160,93, 169,51, 170,97, 172,60. LCMS MH = 399; Anal. Calc. para C21H26N4O4 + 0,1 H2O: C, 63,02; H, 6,60; N, 14,00. Encontrado: C, 62,86; H, 6,70; N, 13,92.
5.34 [3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-AMIDA DEL ACIDO 15 CICLOPROPANOCARBOXWCO
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,53 g, 1,6 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadieron cloruro del acido ciclopropano carboxflico (0,16 ml, 1,7 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,59 ml, 3,6 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 15 minutos. El 20 disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar [3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5- il-metil]-amida del acido ciclopropanocarboxflico en forma de un solido de color blanquecino (310 mg, rendimiento del 54 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 5,50 min (98,6%); p.f., descompuesto a 298 °C; 1H RMN 25 (DMSO-d6) 8 0,67-0,70 (m, 4H, ciclo-CH2CH2), 1,65-1,73 (m, 1H, ciclo-CH), 2,11-2,20 (m, 1H, CHH), 2,57-2,89 (m,
6H, CHCH2, CH3), 4,77-4,87 (m, 2H, CH2NH), 5,23 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7,31-7,78 (m, 3H, Ar), 8,44 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11-02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 6,28, 13,57, 20,76, 23,28, 30,58, 41,53, 56,47, 117,65, 124,50, 125,44, 133,89, 141,14, 148,44, 154,77, 160,94, 169,53, 172,60, 172,73. LCMS MH = 369; Anal. Calc. para C19H20N4O4 + 0,1 H2O: C, 61,65; H, 5,50; N, 15,13. Encontrado: C, 61,48; H, 5,47; N, 14,97.
30 5.35 2-DIMETILAMINO-N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-IL-
METIL]-ACETAMIDA
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A una solucion agitada de acido dimetilamino-acetico (0,27 g, 1,9 mmol) en DMF en un bano de aceite a 40 °C (8 ml) se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (0,35 g, 2,1 mmol) y se agito durante una hora. Despues, se anadio cloruro de 335 (5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,65 g, 1,9 mmol) y se agito durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 2-dimetilamino-N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo- 3,4-dihidro-quinazolin-5-il-metil]-acetamida en forma de un solido de color amarillo claro (340 mg, rendimiento del 46 %); HPLC, Waters Symmetry C-is, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 05/95 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 7,29 40 min (99,8 %); p.f., 275 °C (descompuesto); 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,16-2,19 (m, 7H, CHH y NMe2), 2,63-2,91 (m, 8H, CHCH2, CH3 y NCH2), 4,74-4,76 (m, 2H, CH2NH), 5,25 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 7,31-7,76 (m, 3H, Ar), 8,26 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,68, 23,31, 30,59, 41,62, 45,54, 56,51, 62,81, 117,69, 125,53, 125,74, 133,96, 140,54, 148,52, 154,82, 161,03, 169,42, 169,63, 172,63. LCMS MH = 386; Anal.
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Calc. para C19H23N5O4: C, 59,21; H, 6,01; N, 18,17. Encontrado: C, 58,95; H, 6,05; N, 17,79.
5.36 3-CLORO-N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-IL]-BENZAMIDA
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A una mezcla agitada de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona (0,46 g, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio cloruro de 3-clorobenzoflo (0,68 ml, 5,3 mmol) y se calento a 80 °C durante tres horas. La mezcla se inactivo con unas gotas de metanol. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de S^lice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 3-cloro-N- [3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-il]-benzamida en forma de un solido de color blanco (300 mg, rendimiento del 46 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 7,04 min (98,2 %); p.f., 326-328 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,18-2,28 (m, 1H, CHH), 2,61-2,92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 5,36 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,37-8,70 (m, 7H, Ar), 11,12 (s, 1H, NH), 12,72 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,74, 23,39, 30,66, 40,41, 56,90, 115,69, 121,28, 125,21, 127,12, 131,13, 132,14, 135,78, 163,46, 169,30, 172,59, 172,62. LCMS MH = 425, 427; Anal. Calc. para C21H-,7N4O4Cl + 0,3 H2O: C, 58,62; H, 4,12; N, 13,02; Cl, 8,24. Encontrado: C, 58,46; H, 3,74; N, 12,70; Cl, 7,98.
5.37 2-BENCILOXI-N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-IL]- ACETAMIDA
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A una mezcla agitada de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona (0,42 g, 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio cloruro de benciloxiacetilo (0,75 ml, 4,8 mmol) y se calento a 80 °C durante tres horas. La mezcla se inactivo con unas gotas de metanol. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 2-benciloxi- N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-il]-acetamida en forma de un solido de color blanco (280 mg, rendimiento del 47 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,46 min (99,2%); p.f., 272-274 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,17-2,22 (m, 1H, CHH), 2,65-2,93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,13-4,30 (dd, J = 15, 36 Hz, 2H, CH2), 4,64 (s, 2H, CH2), 5,33 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, CH), 7,25-8,68 (m, 8H, Ar), 11,10 (s, 1H, NH), 12,48 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,62, 23,38, 30,83, 56,93, 70,17, 72,80, 107,95, 115,38, 120,97, 127,47, 127,53, 128,13, 135,52, 137,33, 138,95, 147,90, 154,90, 162,73, 168,94, 169,28, 172,51, 172,62. LCMS MH = 435; Anal. Calc. para C23H22N4O5 + 0,6 H2O: C, 62,04; H, 5,25; N, 12,58. Encontrado: C, 61,82; H, 4,90; N, 12,49.
5.38 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-FENIL- ACETAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,51 g, 1,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadio cloruro de fenil acetilo (0,22 ml, 1,7 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,57 ml, 3,5 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 15 minutes. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de S^lice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-2-fenil-acetamida en forma de un solido de color amarillo claro (254 mg, rendimiento del 40 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 5,70 min (98,5 %); p.f., 275-277 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,11-2,18 (m. 1H, CHH), 2,58-2,86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3,53 (s, 2H, CH2), 4,74-4,78 (m, 2H, CH2NH), 5,23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,21-7,71 (m, 8H, Ar), 8,35 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-da) 8 20,74, 23,27, 30,58, 41,69, 42,41, 56,48, 117,69, 124,70, 125,56, 126,34, 128,20, 129,03, 133,80, 136,30, 140,74, 148,44, 154,79, 160,91, 169,48, 170,23, 172,58. LCMS MH = 419; Anal. Calc. para C23H22N4O4 + 0,2 H2O: C, 65,45; H, 5,35; N, 13,27. Encontrado: C, 65,32; H, 5,04; N, 13,10.
5.39 [3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-AMIDA DEL ACIDO
piridin-2-carboxLico
imagen74
A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,55 g, 1,6 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadio cloruro de hidrogeno de cloruro de picolinoMo (0,32 g, 1,8 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,62 ml, 3,8 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar [3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5- ilmetil]-amida del acido piridina-2-carboxflico en forma de un solido de color blanquecino (67 mg, rendimiento del 10%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,85 min (99,4%); p.f., 261-263 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,08-2,27 (m, 1H, CHH), 2,64-2,93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,91-5,05 (m, 2H, CH2NH), 5,27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,33-8,69 (m, 7H, Ar), 9,32 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,06 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,73, 23,31, 30,62, 42,12, 56,57, 117,72, 121,86, 125,18, 125,76, 126,60, 134,05, 137,82, 140,30, 148,55, 149,77, 154,87, 161,17, 163,79, 169,47, 172,65. LCMS MH = 406; Anal. Calc. para C21H19N5O4 + 0,5 H2O: C, 60,86; H, 4,86; N, 16,90. Encontrado: C, 60,72; H, 4,62; N, 16,69.
5.40 2-(4-CLORO-FENIL)-N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5- ILMETIL]-ACETAMIDA
imagen75
A una solucion agitada de acido (4-cloro-fenil)-acetico (0,31 g, 1,8 mmol) en DMF en un bano de aceite a 40 °C (8 ml) se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (0,33 g, 2,0 mmol) y se agito durante una hora. A la mezcla se le anadio cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,62 g, 1,8 mmol), y la mezcla se agito durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 2-(4-cloro-fenil)-N-[3-(2,6-dioxo- piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-acetamida en forma de un solido de color blanquecino (580 mg, rendimiento del 70 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,10 min (98,5%); p.f., 285 °C (descompuesto); 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,14-2,19 (m, 1H, CHH), 2,57-2,86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3,54 (s, 2H, ArCH2), 4,74-4,78 (m, 2H, CH2NH), 5,23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,26-7,72 (m, 7H, Ar), 8,39 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,02 (s, 1 H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,74, 23,28, 30,59, 41,49, 41,72, 56,48, 117,68, 124,72, 125,59, 128,13, 130,92, 131,08, 133,82, 135,32, 140,64, 148,44, 154,80, 160,90, 169,50, 169,88, 172,59. LCMS MH
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= 453, 455; Anal. Calc. para C23H21N4O4CI + 0,15 H2O + 0,06 CH2CI2: C, 60,12; H, 4,69; N, 12,16; Cl, 8,62. Encontrado: C, 59,78; H, 4,60; N, 12,22; Cl, 9,00.
5.41 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(4- TRIFLUOROMETOXI-FENIL)-ACETAMIDA
imagen76
A una solucion agitada de acido (4-cloro-fenil)-acetico (0,35 g, 1,6 mmol) en DMF en bano de aceite a 40 °C (8 ml) se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (0,29 g, 1,8 mmol) y se agito durante una hora. A la mezcla se le anadio cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,54 g, 1,6 mmol), y la mezcla se agito durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de S^lice, metanol/cloruro de metileno 4 %196 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4- oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-acetamida en forma de un solido de color blanco (600 mg, rendimiento del 74%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,46 min (99,1 %); p.f., 217-219 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,14-2,19 (m, 1H, CHH), 2,57-2,89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3,58 (s, 2H, ArCH2), 4,69-4,85 (m, 2H, CH2NH), 5,24 (dd, J = 6,11 Hz, 1H, CH), 7,26-7,71 (m, 7H, Ar), 8,44 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,74, 23,27, 30,58, 41,42, 41,70, 56,48, 117,69, 120,79, 124,67, 125,59, 130,89, 133,78,135,86,140,65,147,00,148,44, 154,81, 160,91, 169,50, 169,88, 172,59. LCMS MH = 503; Anal. Calc. para C24H21N4O5F3: C, 57,37; H, 4,21; N, 11,15; F, 11,34. Encontrado: C, 57,10; H, 3,97; N, 10,97; F, 11,14.
5.42 2-(3,4-DICLORO-FENIL)-N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5- ILMETIL]-ACETAMIDA
imagen77
A una solucion agitada de acido (3,4-dicloro-fenil)-acetico (0,30 g, 1,5 mmol) en DMF (8 ml) en un bano de aceite a 40 °C se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (0,26 g, 1,6 mmol) y se agito durante una hora. A la mezcla se le anadio cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,50 g, 1,5 mmol), y la mezcla se agito durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[3-(2,6-dioxo- piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-acetamida en forma de un solido de color amarillo (540 mg, rendimiento del 74%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,41 min (98,4 %); p.f., 262-264 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,14-2,19 (m, 1H, CHH), 2,57-2,89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3,57 (s, 2H, ArCH2), 4,69-4,85 (m, 2H, CH2NH), 5,24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,26-7,73 (m, 6H, Ar), 8,42 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,73, 23,28, 30,60, 40,98, 41,76, 56,49, 117,70, 124,84, 125,65, 129,06, 129,55, 130,27, 130,63, 131,11, 133,82, 137,43, 140,52, 148,46, 154,81, 160,90, 169,42, 169,49, 172,59. LCMS MH = 487, 489; Anal. Calc. para C23H20N4O4Cl2: C, 56,69; H, 4,14; N, 11,50; Cl, 14,55. Encontrado: C, 56,50; H, 3,95; N, 11,25; Cl, 14,29.
5.43 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(4-FLUORO-
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FENIL)-ACETAMIDA
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A una solucion agitada de acido (4-fluoro-fenil)-acetico (0,23 g, 1,5 mmol) en DMF (8, ml) en un bano de aceite a 40 °C se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (0,26 g, 1,6 mmol) y se agito durante una hora. A la mezcla se le anadio cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,49 g, 1,5 mmol), y la mezcla se agito durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4- oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida en forma de un solido de color blanco (480 mg, rendimiento del 76%); HPLC, Waters Symmetry C-is, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 5,83 min (99,2 %); p.f., descompuesto a 290 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,12-2,19 (m, 1H, CHH), 2,57-2,91 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3,53 (s, 2H, ArCH2), 4,684,83 (m, 2H, CH2NH), 5,23 (dd, J = 6,11 Hz, 1H, CH), 7,09-7,72 (m, 7H, Ar), 8,36 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,74, 23,28, 30,58, 41,36, 41,70, 56,48, 114,89 (d, Jc-f = 21 Hz), 117,69, 124,72, 125,58, 130,86 (d, Jc-f = 7 Hz), 132,45 (d, Jc-f = 3 Hz), 133,82, 140,68, 148,44, 154,80, 160,91, 161,00 (d, Jc-f = 242 Hz), 169,50, 170,15, 172,59. LCMS MH = 437; Anal. Calc. para C23H21N4O4F: C, 63,30; H, 4,85; N, 12,84; F, 4,35. Encontrado: C, 63,25; H, 4,66; N, 12,73; F, 4,21.
5.44 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(3-FLUORO-4- METIL-FENIL)-ACETAMIDA
imagen79
A una solucion agitada de acido (3-fluoro-4-metil-fenil)-acetico (0,25 g, 1,5 mmol) en DMF (8 ml) en un bano de aceite a 40 °C se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (0,27 g, 1,6 mmol) y se agito durante una hora. A la mezcla se le anadio cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,50 g, 1,5 mmol), y la mezcla se agito durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-Dioxo-piperidin- 3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-acetamida en forma de un solido de color amarillo (500 mg, rendimiento del 74 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,10 min (99,3%); p.f., 264-266 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,15-2,20 (m, 4H, CHH y CH3Ar), 2,57-2,91 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3,51 (s, 2H, ArCH2), 4,73-4,78 (m, 2H, CH2NH), 5,23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6,99-7,72 (m, 6H, Ar), 8,34 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 13,76 (d, Jc-f = 3 Hz), 20,73, 23,27, 30,59, 41,60, 41,72, 56,48, 115,43 (d, Jc-f = 22 Hz), 117,69, 121,98 (d, Jc-f = 17 Hz), 124,82 (d, Jc-f = 7 Hz), 124,83, 125,59,131,23 (d, Jc-f = 5 Hz), 133,80, 136,12 (d, Jc-f = 8 Hz), 140,64, 148,44, 154,80, 160,38 (d, Jc-f = 242 Hz), 160,91, 169,49, 169,90, 172,58. LCMS MH = 451; Anal. Calc. para C24H23N4O4F: C, 63,99; H, 5,15; N, 12,44; F, 4,22. Encontrado: C, 63,61; H, 5,19; N, 12,33; F, 4,20.
5.45 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(4- TRIFLUOROMETIL-FENIL)-ACETAMIDA
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A una solucion agitada de acido (4-trifluorometil-fenil)-acetico (0,26 g, 1,3 mmol) en DMF (8 ml) en un bano de aceite a 40 °C se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (0,22 g, 1,4 mmol) y se agito durante una hora. A la mezcla se le anadio cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,42 g, 1,3 mmol), y la mezcla se agito durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de S^lice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4- oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida en forma de un solido de color blanquecino (450 mg, rendimiento del 74 %); HpLC, Waters Symmetry C-is, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,36 min (99,1 %); p.f., 199-201 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,14-2,19 (m, 1H, CHH), 2,57-2,87 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3,66 (s, 2H, ArCH2), 4,75-4,86 (m, 2H, CH2NH), 5,24 (dd, 3 = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,27-7,72 (m, 7H, Ar), 8,48 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11,02 (s, 1 H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,74, 23,28, 30,58, 41,75,41,93, 56,48, 117,69, 124,72, 125,01 (d, Jc-f = 4 Hz), 125,01 (d, Jc-f = 10 Hz), 125,61, 129,91, 133,82, 140,58, 141,19, 148,45, 154,81, 160,90, 169,50, 169,54, 172,59. LCMS MH = 487; Anal. Calc. para C24H21N4O4F3: C, 57,76; H, 4,52; N, 11,23; F, 11,42. Encontrado: C, 57,38; H, 4,49; N, 11,07; F, 11,64.
5.46 1-(4-CLORO-FENIL)-3-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5- ILMETIL]-UREA
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A una suspension agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,44 g, 1,3 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) en THF (8 ml) a 5~10 °C se le anadio isocianato de 4- clorofenilo (0,21 ml, 1,7 mmol) y se agito durante diez minutos. Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con metanol (~1 ml), y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 1-(4-cloro- fenil)-3-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-urea en forma de un solido de color amarillo (390 mg, rendimiento del 66 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,34 min (98,7 %); p.f., 255-257°C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,17-2,23 (m, 1H, CHH), 2,59-2,94 (m, 6H, CHCH2 CH3), 4,72 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2NH), 5,27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6,65 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 7,21-7,78 (m, 7H, Ar), 8,92 (s, 1H, NH), 11,04 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,70, 23,31, 30,62, 42,30, 56,51, 117,81, 119,02, 124,42, 125,77, 126,21, 128,42, 133,99, 139,47, 141,32, 148,50, 154,76, 154,88, 161,02, 169,49, 172,65. LCMS MH = 454,456; Anal. Calc. para C22H20N5O4Cl: C, 58,22; H, 4,44; N, 15,43; Cl. 7,81. Encontrado: C, 58,11; H, 4,24; N, 15,16; Cl, 7,80.
5.47 1-(3-CLORO-4-METIL-FENIL)-3-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO- QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-UREA
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A una suspension agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,51 g, 1,5 mmol) y trietilamina (0,30 ml, 2,1 mmol) en THF (15 ml) a 5~10 °C se le anadio isocianato de 3-cloro-4-metil fenilo (0,27 ml, 1,9 mmol). Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con metanol (~1 ml), y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de S^lice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-[3- (2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-urea en forma de un solido de color blanquecino (520 mg, rendimiento del 73 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,58 min (99,1 %); p.f., 250252 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,17-2,22 (m, 4H, CHH, ArCH3), 2,59-2,93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,71 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2NH), 5,27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6,64 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 7,06-7,78 (m, 6H, Ar), 8,88 (s, 1H, NH),
11,04 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 18,69, 20,70,23,31, 30,62, 42,31, 56,52, 116,24, 117,46, 117,81, 125,78,
126,28, 127,24, 130,98, 132,96, 133,99, 139,66, 141,30, 148,49, 154,76, 154,88, 161,02, 169,49, 172,65. LCMS MH = 468, 470; Anal. Calc. para C23H22NsO4Cl + 0,2 H2O: C, 58,59; H, 4,79; N, 14,85; Cl, 7,52. Encontrado: C, 58,42; H, 4,55; N, 14,57; Cl, 7,83.
5.48 1-(3,4-DIMETIL-FENIL)-3-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-OUINAZOLIN-5- ILMETIL]-UREA
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A una suspension agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,53 g, 1,6 mmol) y trietilamina (0,31 ml, 2,2 mmol) en THF (15 ml) a 5~10 °C se le anadio isocianato de 3,4-dimetil fenilo (0,29 ml, 2,1 mmol). Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con metanol (~1 ml), y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-[3-(2,6- dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-urea en forma de un solido de color blanquecino (520 mg, rendimiento del 73 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,14 min (96,6 %); p.f., 241-243°C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,11-2,21 (m, 7H, CHH, 2ArCH3), 2,59-2,94 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,71 (d, J = 5 Hz, 2H, CH2NH), 5,27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6,56 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 6,92-7,78 (m, 6H, Ar), 8,58 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 18,58, 19,59, 20,70, 23,24,30,62, 42,26, 56,52, 115,18, 117,76, 118,99, 125,54, 126,28, 128,50, 129,46, 134,01, 136,03, 138,15, 141,69, 148,27, 154,87, 155,11, 160,94, 169,47, 172,65. LCMS MH = 448; Anal. Calc. para C24H25N5O4 + 2,0 H2O; C, 59,62; H, 6,05; N, 14,48. Encontrado: C, 59,36; H, 5,95; N, 14,24.
5.49 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-4-METIL- BENZAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,47 g, 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio cloruro de p-toluoMo (0,37 ml, 2,8 mmol) y trietilamina
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(0,79 ml, 5,6 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de S^lice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un solido de color blanco (360 mg, rendimiento del 61 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 5,97 min (97,3 %); p.f., 283-285 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,17-2,23 (m, 1H, CHH), 2,37 (s, 3H, CH3), 2,58-2,92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,90-5,07 (m, 2H, CH2NH), 5,25 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,29-7,84 (m, 7H, Ar), 8,85 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,82, 20,93, 23,29, 30,60, 42,07, 56,53, 117,65, 120,97, 124,02, 125,40, 127,21, 128,89, 131,43, 133,92, 141,11, 141,17, 148,50, 154,80, 161,11, 166,14, 169,54, 172,62. LCMS MH = 419; Anal. Calc. para C23H22N4O4 + 0,4 H2O: C, 64,90; H, 5,40; N, 13,16. Encontrado: C, 64,96; H, 5,37; N, 13,15.
5.50 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-3-METIL- BENZAMIDA
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A una solucion agitada de acido m-toluico (0,24 g, 1,8 mmol) en DMF (8 ml) en un bano de aceite a 40 °C se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (0,31 g, 1,9 mmol) y se agito durante una hora. A la mezcla se le anadio cloruro de 3- (5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,59 g, 1,8 mmol), y la mezcla se agito durante 45 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4- dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-3-metil-benzamida en forma de un solido de verde claro (560 mg, rendimiento del 76 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,00 min (99,2 %); p.f., 263-265 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8: 2,18-2,21 (m, 1H, CHH), 2,38 (s, 3H, CH3Ar), 2,59-2,88 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,95-5,12 (m, 2H, CH2NH), 5,26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,33-7,76 (m, 7H, Ar), 8,89 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,83, 20,92, 23,29, 30,60, 42,12, 56,52, 117,65, 123,98, 124,32, 125,40, 127,76, 128,26, 131,85, 133,93, 134,23, 137,65, 141,04, 148,50, 154,80, 161,11, 166,39, 169,53, 172,61. LCMS MH = 419; Anal. Calc. para C23H22N4O4 + 0,6 H2O: C, 64,36; H, 5,45; N, 13,05. Encontrado: C, 64,36; H, 5,24; N, 13,22.
5.51 4-CLORO-N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]- BENZAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,48 g, 1,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadio cloruro de 4-cloro-benzoMo (0,27 ml, 2,2 mmol) y N,N- diisopropil etilamina (0,62 ml, 3,6 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar 4-cloro-N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]- benzamida en forma de un solido de color blanco (390 mg, rendimiento del 62 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,18 min (98,0 %); p.f., 276-278 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,18-2,23 (m, 1H, CHH), 2,58-2,93 (m, 6H, CHCH2,CH3), 4,97-5,08 (m, 2H, CH2NH), 5,26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,33-7,96 (m, 7H, Ar), 9,01 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,82, 23,29, 30,60, 42,21, 56,54, 117,66, 124,16, 125,52, 128,45, 129,17, 132,95, 133,95, 136,13, 140,69, 148,52, 154,84, 161,10, 165,23, 169,54, 172,63. LCMS MH = 439, 441; Anal. Calc. para C22H-,gN4O4Cl + 0,1 H2O: C, 59,96; H, 4,39; N, 12,71; Cl, 8,05. Encontrado: C, 59,80; H, 4,13; N, 12,61; Cl, 8,30.
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5.52 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDROQUINAZOUN-5-ILMETIL]-3-FLUORO- BENZAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,47 g, 1,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadieron cloruro de cloruro de 3-fluoro-benzoMo (0,25 ml, 2,1 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,61 ml, 3,5 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin- 5-ilmetil]-3-fluoro-benzamida en forma de un solido de color blanco (230 mg, rendimiento del 40 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 5,80 min (98,8 %); p.f., 240-242 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,18-2,24 (m, 1H, CHH), 2,592,93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,93-5,10 (m, 2H, CH2NH), 5,28 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,36-7,80(m, 7H, Ar), 9,08 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11,06 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-da) 8 20,79, 23,07, 30,58, 42,16, 56,58, 113,94, 114,24, 117,52, 118,09, 118,36, 123,38, 123,41, 124,16, 124,99, 130,52, 130,62, 134,12, 136,52, 136,61, 140,79, 147,84,
155,29, 160,39, 160,90, 163,62, 164,99, 165,02, 169,45, 172,60. LCMS MH = 423; Anal. Calc. para C22H19N4O4F + 0,4 H2O: C, 61,51; H, 4,65; N, 13,04; F, 4,42. Encontrado: C, 61,32; H, 4,44; N, 12,97; F, 4,27.
5.53 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-OUINAZOLIN-5-ILMETIL]-4- TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,45 g, 1,3 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadieron cloruro de 4-trifluorometil-benzono (0,30 ml, 2,0 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,58 ml, 3,3 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-4- trifluorometil-benzamida en forma de un solido de color blanco (420 mg, rendimiento del 67 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,46 min (97,2 %); p.f., 253-255 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,18-2,24 (m, 1H, CHH), 2,592,94 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,94-5,11 (m, 2H CH2NH), 5,27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,36-8,13 (m, 7H, Ar), 9,16 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11,06 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,82, 23,28, 30,60,42,31,56,56, 117,68, 124,28, 125,39, 125,44, 125,57, 125,74, 128,16, 130,99, 131,41, 133,98, 137,96, 140,45, 148,50, 154,89, 161,10, 165,12, 169,54, 172,63. LCMS MH = 473; Anal. Calc. para C23H19N4O4F3 + 0,5 H2O: C, 57,38; H, 4,19; N, 11,64; F, 11,84. Encontrado: C, 57,01; H, 4,05; N, 11,53; F, 11,56.
5.54 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDROQUINAZOLIN-5-ILMETIL]-4-TRIFLUORO- METOXI-BENZAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,49 g, 1,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadieron cloruro de 4-trifluorometoxi-benzoflo (0,34 ml, 2,2 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,63 ml, 3,6 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de S^lice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-4- trifluorometoxi-benzamida en forma de un solido de color blanco (370 mg, rendimiento del 54 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,54 min (98,6 %); p.f., 258-260 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,18-2,23 (m, 1H, CHH), 2,592,92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,98-5,09 (m, 2H, CH2NH), 5,26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1 H, CH), 7,34-8,07 (m, 7H, Ar), 9,05 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,82, 23,29, 30,60, 42,22, 56,54, 117,66, 120,70, 124,15, 125,52, 129,59, 133,30, 133,96, 140,65, 148,51, 150,33, 154,84, 161,10, 165,05, 169,54, 172,63. LCMS MH = 489; Anal. Calc. para C23H19N4O5F3: C, 56,56; H, 3,92; N, 11,47; F, 11,67. Encontrado: C, 56,32; H, 3,60; N, 11,23; F, 11,56.
5.55 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-OUINAZOLIN-5-ILMETIL]-BENZAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,59 g, 1,8 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadio cloruro de benzoflo (0,31 ml, 2,7 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,77 ml, 4,4 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5-ilmetil]-benzamida en forma de un solido de color blanco (260 mg, rendimiento del 36 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min. 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 5,70 min (99,6 %); p.f., 247-249°C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,17-2,23 (m, 1H, CHH), 2,59-2,90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,92-5,09 (m, 2H CH2NH), 5,26 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7,47-7,94 (m, 8H, Ar), 8,93 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,82, 23,29, 30,60, 42,12, 56,53, 117,65, 124,01, 125,43, 127,20, 128,37, 131,30, 133,95, 134,21, 140,99, 148,50, 154,81, 161,11, 166,26, 169,54, 172,62. LCMS MH = 405; Anal. Calc. para C22H20N4O4 + 0,5 H2O: C, 63,91; H, 5,12; N, 13,55. Encontrado: C, 63,78; H, 4,82; N, 13,45.
5.56 3,4-DICLORO-N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]- BENZAMIDA
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A una mezcla agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,46 g, 1,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadio cloruro de 3,4-dicloro-benzoMo (0,34 g, 1,6 mmol) y N,N- diisopropil etilamina (0,54 ml, 3,3 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de S^lice, metanol/cloruro de 5 metileno al 4 %/96 %) para dar 3,4-dicloro-N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-5- ilmetil]-benzamida en forma de un solido de color blanco (450 mg, rendimiento del 70 %); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,60 min (99,6 %); p.f., 271-273 °C; 1H RMN (DMSO-da) 8 2,17-2,22 (m, 1H, CHH), 2,58-2,90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,97-5,09 (m, 2H, CH2NH), 5,26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7,34-8,17 (m, 6H, Ar), 9,14 (t, J = 5 Hz, 1 10 H, CH2NH), 11,04 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,80, 23,29, 30,60, 42,30, 56,52, 117,66, 124,17, 125,56, 127,58, 129,28, 130,76, 131,31, 133,97, 134,11, 134,56, 140,39, 148,50, 154,86, 161,06, 164,10, 169,53, 172,62. LCMS MH = 473, 475; Anal. Calc. para C22H1sN4O4Cl2 + 0,1 CH2Ch: C, 55,09; H, 3,81; N, 11,63; Cl, 16,19. Encontrado: C, 54,88; H, 3,60; N, 11,46; Cl, 16,38.
5.57 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOUN-5-ILMETIL]-3- 15 TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
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A una solucion agitada de acido 3-trifluorometil-benzoico (0,28 g, 1,5 mmol) en DMF (8 ml) en un bano de aceite a 40 °C se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (0,27 g, 1,6 mmol) y se agito durante una hora. Despues, se anadio cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona hidrogeno (0,50 g, 1,5 mmol) y se agito 20 durante 15 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro- quinazolin-5-ilmetil]-3-trifluorometil-benzamida en forma de un solido de color blanquecino (440 mg, rendimiento del 62%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,37 min (98,3%); p.f., 233-235 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 25 2,17-2,23 (m, 1H, CHH), 2,58-2,91 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,95-5,12 (m, 2H, CH2NH), 5,27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH),
7,36-8,27 (m, 7H, Ar), 9,23 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,79, 23,29, 30,60,
42,29, 56,52, 117,68, 123,85 (c, Jc-f = 3 Hz), 123,98 (d, Jq-fs = 273 Hz), 124,15, 125,53, 127,90 (d, Jc-f = 3 Hz), 129,19 (d, Jq-f = 32 Hz), 129,72, 131,37, 133,97, 135,05, 140,50, 148,50, 154,86, 161,07, 164,85, 169,54, 172,62. LCMS MH = 473; Anal. Calc. para C23H19N4O4F3: C, 58,48; H, 4,05; N, 11,86; F, 12,06. Encontrado: C, 58,19; H, 30 3,84; N, 11,86; F, 12,00.
5.58 N-[3-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OXO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-5-ILMETIL]-4- TRIFLUOROMETILSULFANIL-BENZAMIDA
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A una suspension agitada de cloruro de 3-(5-aminometil-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona 35 hidrogeno (0,49 g, 1,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadieron cloruro de 4-trifluorometiltio-benzono (0,37 ml, 2,2 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,60 ml, 3,7 mmol). La mezcla se agito a temp. ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (Gel de Sflice, metanol/cloruro de metileno al 4 %/96 %) para dar N-[3-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin- 5-ilmetil]-4-trifluorometil-sulfanil-benzamida en forma de un solido de color blanquecino (520 mg, rendimiento del 40 70 %); HPLC, Waters Symmetry C-is, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %,
gradiente de 95/5 en 5 min, mantenido durante 5 min, 6,70 min (98,3%); p.f., 236-238 °C; 1H RMN (DMSO-d6) 8 2,17-2,21 (m, 1 H, CHH), 2,59-2,88 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4,95-5,12 (m, 2H, CH2NH), 5,26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH, 7,36-8,05 (m, 7H, Ar), 9,12 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 20,82, 23,28, 30,60, 42,28, 56,55, 117,66, 124,19, 125,56, 126,28 (d, Jq-f= 1 Hz), 128,66, 129,48 (c, Jq-f = 308 Hz), 133,97, 135,91, 45 136,81, 140,50, 148,52, 154,85, 161,10, 165,28, 169,54, 172,63. LCMS MH = 505; Anal. Calc. para C23H19N4O4SF3 +
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1,7 H2O: C, 51,63; H, 4,22; N, 10,47; S, 5,99; F, 10,65. Encontrado: C, 51,34; H, 3,97; N, 10,33; S, 6,25; F, 10,68.0.
5.59 Ensayos
5.59.1 Ensayo de inhibicion de TNFa en PMBC
Se obtuvieron celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) de donantes normales mediante centrifugacion por densidad de Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, Estados Unidos). Las celulas se cultivaron en RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY, Estados Unidos) complementado con suero humano AB+ (Gemini Bioproducts, Woodland, CA, Estados Unidos) al 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 |jg/ml (Life Technologies).
Las PBMC (2 x 105 celulas) se cultivaron en placas en placas de cultivo tisular Costar de fondo plano de 96 pocillos (Coming, NY, Estados Unidos) por triplicado. Las celulas se estimularon con LPS (procedente de Salmonella abortus equi, Sigma cat N° L-1887, St. Louis, MO, Estados Unidos) a 1 ng/ml final en ausencia o presencia de compuestos. Los compuestos proporcionados en la presente memoria se disolvieron en DMSO (Sigma) y se realizaron diluciones adicionales en medio de cultivo inmediatamente antes del uso. La concentracion final de DMSO en todos los ensayos puede ser aproximadamente 0,25 %. Los compuestos se anadieron a las celulas 1 hora antes de la estimulacion con LPS. Despues, las celulas se incubaron durante 18-20 horas a 37 °C en CO2 al 5%, y los sobrenadantes se recogieron despues, se diluyeron con medio de cultivo y se sometieron a ensayo con respecto a los niveles de TNFa mediante ELISA (Endogen, Boston, MA, Estados Unidos). Las CI50 se calcularon usando respuesta a la dosis sigmoidal de regresion no lineal, que restringe el maximo a 100% y el mmimo a 0 %, permitiendo una pendiente variable (GraphPad Prism v3.02).
5.59.2 Produccion de IL-2 y MIP-3a por celulas T
Las PBMC se privan de monocitos adherentes colocando 1 x 108 PBMC en 10 ml de medio completo (RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10% inactivado termicamente, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 jg/ml) por disco de cultivo tisular de 10 cm, en una incubadora a 37 °C, CO2 al 5 %, durante 3060 minutos. El disco se aclaro con medio para eliminar todas las PBMC no adherentes. Las celulas T se purificaron por seleccion negativa usando la siguiente mezcla de anticuerpos (Pharmingen) y Dynabead (Dynal) para cada 1 x 108 PBMC no adherentes: perlas anti- IgG de raton ovina 0,3 ml, anti-CD16 15 jl, anti-CD33 15 jl, anti-CD56 15 jl, perlas anti-CD19 0,23 ml, perlas anti-HLA de clase II 0,23 ml y perlas anti-CD14 56 jl. Las celulas y la mezcla de perlas/anticuerpos se hacen girar por completo verticalmente durante 30-60 minutos a 4 °C. Las celulas T purificadas se retiraron de las perlas usando un iman Dynal. El rendimiento tfpico es de aproximadamente 50 % de celulas T, 87-95 % de CD3+ por citometna de flujo.
Las placas de cultivo tisular de fondo plano de 96 pocillos se recubrieron con anticuerpo anti-CD3 OKT3 a 5 jg/ml en PBS, 100 jl por pocillo, se incubaron a 37 °C durante 3-6 horas y despues se lavaron cuatro veces con medio completo, 100 jl/pocillo, justo antes de anadir las celulas T. Los compuestos se diluyeron hasta 20 veces del final en una placa de cultivo tisular de fondo redondo de 96 pocillos. Las concentraciones finales fueron aproximadamente de 10 jM a aproximadamente 0,00064 jM. Una reserva de 10 mM de compuestos proporcionada en la presente memoria se diluyo 1:50 al completo para la primera dilucion de 20 veces de 200 jM en DMSO al 2 % y se diluyo en serie 1:5 en DMSO al 2 %. El compuesto se anadio en 10 jl por 200 jl de cultivo, para dar una concentracion final de DMSO de 0,1 %. Los cultivos se incubaron a 37 °C, CO2 al 5%, durante 2-3 dfas y los sobrenadantes se analizaron con respecto a IL-2 y MIP-3a por ELISA (R&D Systems). Los niveles de IL-2 y MIP-3a se normalizaron hasta la cantidad producida en presencia de una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria, y los valores CE50 se calcularon usando respuesta a la dosis sigmoidal de regresion no lineal, que restringe el maximo a 100 % y el mmimo a 0 %, permitiendo una pendiente variable (GraphPad Prism v3.02).
5.59.3 Ensayo de proNferacion celular
Se obtuvieron lmeas celulares Namalwa, MUTZ-5 y UT-7 del Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Alemania). La lmea celular KG-1 se obtiene de la American Type Culture Collection (Manassas, VA, Estados Unidos). La proliferacion celular, indicada por la incorporacion de 3H-timidina, se mide en todas las lmeas celulares de la siguiente manera.
Las celulas se cultivaron en placas de 96 pocillos a 6000 celulas por pocillo de media. Las celulas se trataron previamente con compuestos a aproximadamente 100, 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001 y 0 jM en una concentracion final de aproximadamente 0,25 % de DMSO por triplicado a 37 °C en una incubadora humificada, con CO2 al 5 % durante 72 horas. Despues, a cada pocillo, se anadio un microcurio de 3H-timidina (Amersham) y las celulas se incubaron de nuevo a 37 °C en una incubadora humificada, con CO2 al 5 % durante 6 horas. Las celulas se recogen sobre placas de filtro UniFilter GF/C (Perkin Elmer) usando un recogedor de celulas (Torntec) y las placas se dejan secar durante la noche. Se anadio Microscint 20 (Packard) (25 jl/pocillo), y las placas se analizaron en TopCount NXT (Packard). Cada pocillo se conto durante un minuto. El porcentaje de inhibicion de la proliferacion celular se calculo promediando todos los triplicados y normalizando hasta el control de DMSO (0 % de inhibicion). Cada compuesto se sometio a ensayo en cada lmea celular en tres experimentos separados. Los valores CI50 finales se calcularon usando respuesta a la dosis sigmoidal de regresion no lineal, que restringe el maximo a 100 % y el
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mmimo a 0 %, permitiendo una pendiente variable (GraphPad Prism v3.02).
5.59.4 Inmunoprecipitacion e inmunotransferencia
Se trataron celulas Namalwa con DMSO a una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria durante 1 hora y despues se estimularon con 10 U/ml de Epo (R&D Systems) durante 30 minutos. Se prepararon lisados celulares y bien se inmunoprecipitaron con Ab receptor de Epo o bien se separan inmediatamente por SDS- PAGE. Las inmunotransferencias se sondaron con Abs Akt, fosfo-Akt (Ser473 o Thr308), fosfo-Gab1 (Y627), Gab1, IRS2, actina e IRF-I y se analizaron en un Storm 860 Imager usando un programa informatico ImageQuant (Molecular Dynamics).
5.59.5 Analisis del ciclo celular
Las celulas se trataron con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria durante la noche. Se realizo tincion con Yoduro de Propidio para el ciclo celular usando CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Despues de la tincion, las celulas se analizaron por citometna de flujo mediante un FACSCalibur usando el programa informatico ModFit LT (Becton Dickinson).
5.59.6 Analisis de apoptosis
Las celulas se trataron con DMSO a una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria en diversos puntos temporales y despues se lavaron con tampon de lavado de anexina-V (BD Biosciences). Las celulas se incubaron con protema de union a anexina-V y yoduro de propidio (BD Biosclences) durante 10 minutos. Las celulas se analizaron usando citometna de flujo.
5.59.7 Ensayo de luciferasa
Las celulas Namalwa se transfectaron con 4 |jg de API-luciferasa (Stratagene) por 1 x 106 celulas y 3 jl de reactivo Lipofectamine 2000 (Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Seis horas despues de la transfeccion, las celulas se trataron con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria. La actividad de luciferasa se sometio a ensayo usando tampon de lisis de luciferasa y sustrato (Promega) y se midio usando un luminometro (Turner Designs).
La citacion o identificacion de cualquier referencia en esta solicitud no es una admision de que tal referencia esta disponible como tecnica anterior de esta invencion. El alcance total de la invencion se entiende mejor con referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

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    1. Un compuesto de formula (II)
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    o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis no deseada; dolor; degeneracion macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueno disfuncional; o hemoglobinopatfa, en donde:
    R4 es: hidrogeno; halo; -(CH2)nOH; alquilo (C-i-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
    R5 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (Ci-Ca); o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
    Ra es: hidrogeno; o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2,
  2. 2. El compuesto para el uso de la reivindicacion 1, o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo,
    en donde R4 es metilo o metoxi; o en donde R4 es F o Cl; o en donde R4 es -CF3.
  3. 3. El compuesto para el uso de la reivindicacion 1, que es:
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  4. 4. Un compuesto de formula (III):
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    o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis no deseada; dolor; degeneracion macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueno disfuncional; o hemoglobinopatia, en donde:
    Rd es:
    hidrogeno;
    alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
    -C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
    -C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo C3-C10);
    -C(O)-(CH2)n-NReRf, en donde Re y Rf son cada uno independientemente: hidrogeno;
    alquilo (C1-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
    -C(O)-(CH2)n-O-alquilo (C1-Ca).
    R7 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (CrCa); o alquilo (CrCa), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
    R8 es: hidrogeno; o alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
  5. 5. El compuesto para el uso de la reivindicacion 4, o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo,
    5 en donde R7 es metilo; o
    en donde Rd es -C(O)-alquilo (Ci-Ca); o en donde Rd es -C(O)-CH2-O-alquilo (Ci-Ca).
  6. 6. El compuesto para el uso de la reivindicacion 4, que es:
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    o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto para el uso de la reivindicacion a, que es:
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    imagen18
    o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto de formula (IV):
    imagen19
    o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para el tratamiento, control o prevencion de una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis no deseada; dolor; degeneracion macular; una enfermedad de la piel; un trastorno pulmonar; un trastorno relacionado con el amianto; una enfermedad parasitaria; un trastorno de inmunodeficiencia; un trastorno del SNC; aterosclerosis; sueno disfuncional; o hemoglobinopatfa, en donde:
    Rg es:
    -(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
    -C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; -SCF3; alquilo (C-i-Ca), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
    o alcoxi (C1-Ca), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
    -C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es:
    arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de: halo; alquilo (C-rCa), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas halo; o
    -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
    R9 es: hidrogeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo;
    R10 es: hidrogeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o mas halo; y n es 0, 1 o 2.
  9. 9. El compuesto para el uso de la reivindicacion 8, en donde R9 es metilo; o
    en donde Rg es -C(O)-fenilo, -C(O)-CH2-fenilo, o -C(O)-NH-fenilo; opcionalmente en donde el fenilo esta sustituido con uno o mas de metilo, -CF3 o halogeno.
  10. 10. El compuesto para el uso de la reivindicacion 8, que es:
    imagen20
    imagen21
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    5
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    imagen24
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    10
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    o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5
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    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  11. 11. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la enfermedad o trastorno asociada con la angiogenesis no deseada es una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoimmune, una enfermedad viral, una enfermedad genetica, una enfermedad alergica, una enfermedad bacteriana, una enfermedad neovascular ocular, una enfermedad neovascular coroidal, una enfermedad neovascular retinal o rubeosis; o
    donde la enfermedad o trastorno asociado con la angiogenesis no deseada es artritis, endometriosis, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardfaca, insuficiencia cardfaca avanzada, deterioro renal, endotoxemia, smdrome de choque toxico, osteoartritis, replicacion de retrovirus, agotamiento, meningitis, fibrosis inducida por sflice, fibrosis inducida por amianto, trastorno veterinario, hipercalcemia asociada a una enfermedad maligna, ictus, choque circulatorio, periodontitis, gingivitis, anemia macrocftica, anemia refractaria o smdrome de delecion de 5q.
  12. 12. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el dolor es dolor nociceptivo, dolor neuropatico, dolor mixto de dolor nociceptivo y neuropatico, dolor visceral, migrana, cefalea o dolor postoperatorio; opcionalmente donde
    el dolor nociceptivo es dolor asociado con quemaduras qmmicas o termicas, cortes en la piel, contusiones en la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendinitis y dolor miofascial;
    el dolor neuropatico es CRPS de tipo I, CRPS de tipo II, distrofia simpatica-refleja (RSD), distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, smdrome de dolor simpaticamente mantenido, causalgia, atrofia osea de Sudeck, algoneurodistrofia, smdrome hombro-mano, distrofia postraumatica, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpetica, dolor relacionado con el cancer, dolor del miembro fantasma, fibromialgia, smdrome de fatiga cronica, dolor por lesion en la medula espinal, dolor central post-ictus, radiculopatfa, neuropatfa diabetica, dolor post-ictus o neuropatfa luetica.
  13. 13. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la degeneracion macular (MD) o un smdrome relacionado es MD atrofica (seca), MD exudativa (humeda), maculopatfa relacionada con la edad (ARM), neovascularizacion coroidal (CNVM), desprendimiento del epitelio pigmentario retinal (PED) o atrofia del epitelio pigmentario retinal (RPE).
  14. 14. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la enfermedad de la piel es queratosis o un smtoma relacionado, una infeccion asociada con el virus del papiloma, queratosis arsenical, signo de Leser-Trelat, disqueratoma verrugoso, tricostasis espinulosa, eritroqueratodermia variable, ictiosis fetal (ictiosis en arlequm), almohadilla de los nudillos, melanoacantoma cutaneo, poroqueratosis, soriasis, carcinoma de celulas escamosas, papilomatosis reticulada y confluente, acrocordones, cuerno cutaneo, enfermedad de Cowden (smdrome de hamartoma multiple), dermatosis papulosa negra, smdrome de nevus epidermico, ictiosis vulgar; molusco contagioso, prurigo nodular, acantosis nigricans, acne o arrugas.
  15. 15. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el trastorno pulmonar es hipertension pulmonar primaria (PPH); hipertension pulmonar secundaria; PPH familiar; PPH esporadica; hipertension pulmonar precapilar; hipertension de la arteria pulmonar; hipertension pulmonar idiopatica; arteriopatfa pulmonar trombotica; arteriopatfa pulmonar plexogenica; hipertension pulmonar funcional clases I a IV; o hipertension pulmonar asociada con disfuncion ventricular izquierda, enfermedad de la valvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aortica, cardiomiopatfa, fibrosis mediastinal, drenaje venoso pulmonar anomalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vascular del colageno, enfermedad cardiaca congenita, infeccion por virus VIH, enfermedad congenita del corazon, hipertension venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad pulmonar intersticial, respiracion alterada por el sueno, trastorno de hipoventilacion alveolar, exposicion cronica a gran altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolocapilar, enfermedad de celulas falciformes, un trastorno de la coagulacion, tromboembolismo cronico, enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
  16. 16. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el trastorno relacionado con el amianto es mesotelioma, asbestosis, derrame pleural maligno, derrame exudativo benigno, placas pleurales, calcificacion pleural, engrosamiento pleural difuso, atelectasia redonda, masas fibroticas o cancer de pulmon.
  17. 17. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la enfermedad parasitaria es malaria, babesiosis, tripanosomiasis, leishmaniasis, toxoplasmosis, meningoencefalitis, queratitis, amebiasis, giardiasis, criptosporidiosis, isosporiasis, ciclosporiasis, microsporidiosis, ascariasis, tricuriasis, anquilostomiasis, estrongiloidiasis, toxocariasis, triquinosis, filariasis linfatica, oncocerciasis, filariasis, esquitosomiasis o dermatitis provocadas por esquistosomas de animales.
  18. 18. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el trastorno de inmunodeficiencia es deficit de adenosina desaminasa, deficit de anticuerpos con Ig normales o elevadas, ataxia-telangiectasia, smdrome de linfocitos desnudos, inmunodeficiencia variable comun, deficit de Ig con hiper-IgM, deleciones de la cadena pesada de Ig, deficit de IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgenesia reticular, smdrome de Nezelof, deficit selectivo de la subclase IgG, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, smdrome de Wistcott-Aldrich, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X.
  19. 19. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el trastorno del CNS es esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, smdrome de Tourette, delirios, perturbaciones en la consciencia, trastorno amnesico o deterioros discretos de la memoria.
    5 20. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el sueno disfuncional o un
    smdrome relacionado es ronquidos, apnea del sueno, insomnio, narcolepsia, smdrome de la pierna inquieta, terrores nocturnos, paseos nocturnos, comidas nocturnas o sueno disfuncional asociado con una afeccion neurologica o inflamatoria cronica.
  20. 21. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la hemoglobinopatfa o un 10 trastorno relacionado es hemoglobinopatfa o anemia de celulas falciformes.
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