ES2601131T3 - Derivados de isoindolina 4'-O-sustituidos y composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Derivados de isoindolina 4'-O-sustituidos y composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es C>=O; y R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo o heterociclilcarbonilo; y en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi, halógeno, alquilo, carboxi, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, amina, nitrilo, halogenoalquilo, hidroxi y alquilsulfonilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de isoindolina 4'-O-sustituidos y composiciones que los comprenden y metodos de uso de los mismos
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. n° 60/919.323, presentada el 20 de marzo, 2007, titulada "4'-O-Substituted Isoindoline Derivatives And Compositions Comprising And Methods Of Using The Same", de Ruchelman et al.
1. Campo
Se proporcionan en la presente memoria derivados de isoindolina 4'-O-sustituidos. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y compuestos o composiciones de la invencion para usar en metodos de tratamiento, prevencion y atencion integral de diferentes trastornos.
2. Antecedentes
2.1 Biopatolog^a del cancer y otras enfermedades
El cancer se caracteriza principalmente por un aumento del numero de celulas anomalas procedentes de un tejido normal dado, la invasion de tejidos adyacentes por estas celulas anomalas, o expansion linfatica o transmitida por la sangre de celulas malignas a ganglios linfaticos regionales y a sitios distantes (metastasis). Datos clmicos y estudios de biologfa molecular indican que el cancer es un proceso de multiples etapas que empieza con cambios preneoplasicos minoritarios, que en determinadas condiciones evolucionan a neoplasia. La lesion neoplasica puede evolucionar de forma clonal y desarrollar una mayor capacidad para la invasion, crecimiento, metastasis y heterogeneidad, en especial en condiciones en las que las celulas neoplasicas escapan de la vigilancia inmunitaria del hospedante. Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Hay una gran variedad de canceres que se describen con detalle en la bibliograffa medica. Los ejemplos incluyen cancer de pulmon, colon, recto, prostata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cancer continua aumentando a medida que la poblacion general envejece, se desarrollan nuevos canceres y crecen las poblaciones susceptibles (p. ej., personas infectadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar). Sin embargo, las opciones para el tratamiento del cancer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de canceres de la sangre (p. ej., mieloma multiple), estan disponibles pocas opciones de tratamiento, en especial cuando falla la quimioterapia convencional y el trasplante de medula osea no es una opcion. Por lo tanto, existe una gran demanda de nuevos metodos y composiciones que se puedan usar para tratar pacientes con cancer.
Muchos tipos de canceres estan asociados con la formacion de nuevos vasos sangumeos, un proceso conocido como angiogenesis. Se han elucidado varios de los mecanismos implicados en la angiogenesis inducida por tumor. El mas directo de estos mecanismos es la secrecion por las celulas tumorales de citoquinas con propiedades angiogenicas. Los ejemplos de estas citoquinas incluyen el factor de crecimiento fibroblastico acido y basico (a,b- FGF), angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y TNF-a. Alternativamente, las celulas tumorales pueden liberar peptidos angiogenicos a traves de la produccion de proteasas y la posterior rotura de la matriz extracelular donde son almacenadas algunas citoquinas (p. ej., b-FGF). La angiogenesis tambien puede ser inducida indirectamente por el reclutamiento de celulas inflamatorias (en particular macrofagos) y su posterior liberacion de citoquinas angiogenicas (p. ej., TNF-a, b-FGF).
Una variedad de otras enfermedades y trastornos tambien estan asociados con, o caracterizados por angiogenesis indeseada. Por ejemplo, la angiogenesis potenciada o no regulada se ha implicado en una serie de enfermedades y afecciones medicas que incluyen, pero no se limitan a enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina, rubeosis (neovascularizacion en angulo), enfermedades vmcas, enfermedades geneticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alergicas y enfermedades autoinmunitarias. Los ejemplos de dichas enfermedades y afecciones incluyen, pero no se limitan a: retinopatfa diabetica; retinopatfa del prematuro; rechazo de injerto corneal; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental; artritis; y vitreorretinopatia proliferativa.
Por consiguiente, los compuestos que controlan la angiogenesis o inhiben la produccion de algunas citoquinas, incluyendo el TNF-a, pueden ser utiles en el tratamiento y prevencion de diferentes enfermedades y afecciones. .
2.2. Metodos de tratamiento del cancer
La terapia actual del cancer puede implicar cirugfa, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiacion, para erradicar celulas neoplasicas en un paciente (vease, p. ej., Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Capftulo 12, Seccion IV). Recientemente, la terapia del cancer podna implicar tambien tratamiento biologico o inmunoterapia. Todos estos procedimientos suponen inconvenientes importantes para el paciente. La cirugfa, por ejemplo, puede estar contraindicada para la salud de un paciente o puede se inaceptable para el paciente.
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Ademas, la cirugfa puede no eliminar completamente el tejido neoplasico. La terapia con radiacion solo es eficaz cuando el tejido neoplasico presenta una mayor sensibilidad a la radiacion que el tejido normal. La terapia con radiacion a menudo tambien puede producir efectos secundarios graves. La terapia hormonal raramente se da como un agente individual. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, a menudo se usa para prevenir o retrasar la reaparicion del cancer despues de que otros tratamiento hayan eliminado la mayona de las celulas de cancer. Las terapias biologicas e inmunoterapias son limitadas en numero y pueden producir efectos secundarios tales como erupciones o hinchamientos, smtomas de tipo gripe, incluyendo fiebre, escalofnos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alergicas.
Con respecto a la quimioterapia, hay una variedad de agentes quimioterapeuticos disponibles para el tratamiento del cancer. Una mayona de agentes quimioterapeuticos actuan inhibiendo la smtesis de ADN, directa o indirectamente, inhibiendo la biosmtesis de precursores de trifosfato de desoxirribonucleotido, para prevenir la replicacion del ADN y la division celular concomitante. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a Ed. (McGraw Hill, New York).
A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapeuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., cap. 12, sec. 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapeuticos son toxicos, y la quimioterapia produce efectos secundarios importantes, y a veces peligrosos, incluyendo nauseas graves, depresion de la medula osea e inmunosupresion. Ademas, incluso con la administracion de combinaciones de agentes quimioterapeuticos, muchas celulas tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapeuticos. De hecho, las celulas resistentes a los agentes quimioterapeuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento a menudo demuestran ser resistentes a otros farmacos, incluso aunque estos farmacos actuen por mecanismos diferentes de los de los farmacos usados en el tratamiento espedfico. Este fenomeno se llama farmaco pleiotropico o multirresistencia a farmacos. Debido a la resistencia a farmacos, muchos canceres demuestran o se hacen refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapeutico convencionales.
Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizadas por angiogenesis indeseada, tambien son diffciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos tales como la protamina, heparina y esteroides son utiles en el tratamiento de algunas enfermedades espedficas. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); y patentes de EE.UU. n° 5.001.116 y 4.994.443.
Todavfa hay una necesidad significativa de metodos seguros y eficaces de tratamiento, prevencion y atencion integral del cancer y otras enfermedades y afecciones, incluyendo enfermedades que son refractarias a tratamientos convencionales, tales como la cirugfa, terapia con radiacion, quimioterapia y terapia hormonal, que reduzcan o eviten a la vez las toxicidades y/o los efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.
3. Resumen
Se proporcionan en la presente memoria, compuestos de isoindolina 4'-O-sustituidos, y sus sales, solvatos (p. ej., hidratos), clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables.
Tambien se proporcionan compuestos o composiciones de la invencion para usar en metodos de tratamiento y atencion integral de diferentes enfermedades o trastornos. Los metodos comprenden administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o atencion integral una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables.
Se proporcionan ademas, compuestos o composiciones de la invencion para usar en metodos de prevencion de diferentes enfermedades y trastornos, que comprenden administrar a un paciente que necesite dicha prevencion, una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables.
Tambien se proporcionan en la presente memoria composiciones farmaceuticas, formas farmaceuticas unitarias, posologfas y kits que comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables.
4. Descripcion detallada
En una realizacion se proporcionan compuestos de isoindolina y sus sales, solvatos, clatratos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion, se proporcionan compuestos de la invencion para usar en metodos de tratamiento, atencion integral y prevencion de diferentes enfermedades o trastornos, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevencion, una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables. Se describen en la presente memoria ejemplos de enfermedades y trastornos.
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En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, se administra en combinacion junto con otro farmaco ("segundo agente activo") o tratamiento. Los segundos agentes activos incluyen moleculas pequenas y moleculas grandes (p. ej., protemas y anticuerpos), de los cuales se incluyen ejemplos en la presente memoria, asf como citoblastos. Los metodos o terapias que se pueden usar en combinacion con la administracion de compuestos proporcionados en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a cirugfa, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biologica, terapia con radiacion y otras terapias no basadas en farmacos, usadas actualmente para tratamiento, prevencion o atencion integral de diferentes trastornos descritos en la presente memoria.
Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas (p. ej., formas farmaceuticas unitarias) que se pueden usar en los metodos proporcionados en la presente memoria. En una realizacion, las composiciones farmaceuticas comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo.
4.1 Compuestos
En una realizacion, los compuestos proporcionados en la presente memoria para usar en las composiciones farmaceuticas y metodos, tienen la formula I:
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o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, en donde Y es C=O y R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo o heterociclilcarbonilo; donde R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas, en algunas realizaciones, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, uno, dos o tres grupos seleccionados de alcoxi, halogeno, alquilo, carboxi, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, amina, nitrilo, halogenoalquilo, hidroxi y alquilsulfonilo.
En algunas realizaciones, R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, opcionalmente sustituido con uno o mas, en una realizacion, uno, dos o tres grupos seleccionados de alcoxi, halogeno, alquilo y alquilsulfonilo. En una realizacion, R1 es arilo, o heteroarilalquilo. En algunas realizaciones, el anillo de arilo o heteroarilo en el grupo R1 es un anillo monodclico de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo de heteroarilo en el grupo R1 es un anillo monodclico de 5 o 6 miembros, que contiene 1-3 heteroatomos seleccionados de O, N y S. En algunas realizaciones, el anillo de arilo o heteroarilo en el grupo R1 es un anillo bidclico. En algunas realizaciones, el anillo de heteroarilo contiene 1-3 heteroatomos seleccionados de O, N y S y esta unido al grupo alquilo por un heteroatomo en el anillo. En algunas realizaciones, el anillo de heteroarilo esta unido al grupo alquilo por un atomo de carbono en el anillo.
En una realizacion, R1 es fenilo, quinolilmetilo, benzofurilmetilo, benzotienilmetilo, furilmetilo o tienilmetilo, opcionalmente sustituido con uno o mas, en una realizacion, uno, dos o tres grupos seleccionados de alcoxi, halogeno, alquilo y alquilsulfonilo. En una realizacion, R1 esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de metoxi, cloro, bromo, fluoro, metilo y metilsulfonilo.
En otras realizaciones, R1 es 2-metoxifenilo, bencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 3,5- diclorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-bromobencilo, 3-metilbencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 3-metoxibencilo, naftilmetilo, 3- quinolilmetilo, 2-quinolilmetilo, 2-benzofurilmetilo, 2-benzotienilmetilo, 3-clorotien-2-ilmetilo, 4-fluorobenzotien-2- ilmetilo, 2-furilmetilo, 5-clorotien-2-ilmetilo o 1-naft-2-iletilo.
En una realizacion, R1 es heterociclilo. En algunas realizaciones, el anillo de heterociclilo en el grupo R1 es un anillo monodclico de 5 o 6 miembros, que contiene 1-3 heteroatomos seleccionados de O, N y S. En algunas realizaciones, el anillo de heterociclilo en el grupo R1 es piperidinilo o tetrahidropiranilo.
En algunas realizaciones, los compuestos tienen la formula:
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en donde Y es C=O y R5 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de alquilo, halogeno, alcoxi, carboxi, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, amina, nitrilo, halogenoalquilo, hidroxi y alquilsulfonilo; ni es 0-5, y las otras variables son como se describen en otra parte en la presente memoria.
En una realizacion, ni es 0 o 1. En algunas realizaciones, R5 se selecciona de furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo 5 y quinolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de metilo, metoxi, cloro, fluoro, bromo y metilsulfonilo. En otras realizaciones, R5 es 3-quinolilo, 2-quinolilo, 2-benzofurilo o 2-benzotienilo, 3-clorotien-2-ilo, 4- fluorobenzotien-2-ilo, 2-furilo o 5-clorotien-2-ilo.
En una realizacion, los compuestos tienen la formula
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10 en donde las variables son como se describen en otra parte en la presente memoria, y en donde Y es C=O.
En una realizacion, R5 es
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Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los citados a continuacion, o una de sus sales, solvatos (p. ej., hidratos), clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables:
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En algunas realizaciones, el compuesto es:
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Se describe en la presente memoria como referencia un compuesto seleccionado de
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Como se usa en la presente memoria, y salvo que se especifique de otra forma, la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, que incluyen acidos inorganicos y acidos organicos. Los acidos no toxicos adecuados incluyen acidos inorganicos y organicos, tales como, pero no limitado a acetico, algmico, antramlico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, cftrico, 15 etanosulfonico, formico, fumarico, furoico, gluconico, glutamico, glucuronico, galacturonico, gliddico, bromlddrico, clorddrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, mtrico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, propionico, fosforico, salidlico, estearico, sucdnico, sulfamlico, sulfurico, acido tartarico, p- toluenosulfonico, y similares. En una realizacion, son adecuados los acidos clorddrico, bromddrico, fosforico y sulfurico.
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Como se usa en la presente memoria, y salvo que se especifique de otra forma, el termino "solvato" significa un compuesto que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
Tambien se describe en la presente memoria el termino "profarmaco" que significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar o puede reaccionar de otra forma en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a compuestos que comprenden restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y analogos de fosfatos biohidrolizables. Otros ejemplos de profarmacos incluyen compuestos que comprenden restos -NO, -NO2, -ONO o -ONO2. Los profarmacos se pueden preparar tfpicamente usando metodos bien conocidos, tales como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed. 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se especifique de otra forma, las expresiones "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" significa un carbamato, carbonato, ureido y fosfato respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biologica del compuesto pero puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como absorcion, duracion de la accion o inicio de la accion; o 2) es biologicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biologicamente activo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a carbamatos que incluyen restos alquilamina inferior, etilendiamina sustituida, aminoacido, hidroxilamina, amina heterodclica y heteroaromatica y polieter-aminas.
Como se usa en la presente memoria y salvo que se especifique de otra forma, el termino "estereoisomero" abarca todos los compuestos enantiomerica/estereoisomericamente puros y enantiomerica/estereoisomericamente enriquecidos proporcionados en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria y salvo que se indique otra cosa, la expresion "estereoisomericamente puro" significa que comprende un estereoisomero de un compuesto y esta sustancialmente exento de otros estereoisomeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composicion estereoisomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estara sustancialmente exenta del enantiomero opuesto del compuesto. Una composicion estereoisomericamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estara sustancialmente exenta de otros diastereoisomeros del compuesto. Un compuesto estereoisomericamente puro tfpico comprende mas de aproximadamente 80% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente 90% en peso de un estereoisomero del
compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, mas de
aproximadamente 95% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente 97% en peso de un estereoisomero del
compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, mas de
aproximadamente 98% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 2% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto o mas de aproximadamente 99% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 1% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto.
Como se usa en la presente memoria y salvo que se indique otra cosa, la expresion "estereoisomericamente enriquecido" significa una composicion que comprende mas de aproximadamente 55% en peso de un estereoisomero de un compuesto, mas de aproximadamente 60% en peso de un estereoisomero de un compuesto, mas de aproximadamente 70% en peso, o mas de aproximadamente 80% en peso de un estereoisomero de un compuesto.
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se indique otra cosa, la expresion "enantiomericamente puro" significa una composicion estereoisomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. Igualmente, la expresion "enantiomericamente enriquecido" significa una composicion estereoisomericamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se indique otra cosa, el termino "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene un numero de carbonos como se especifica en la presente memoria. En algunas realizaciones, los grupos alquilo tienen de 1 a 15, 1 a 10, 1 a 6, o 1 a 3 atomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n- pentilo y-n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc- butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, y similares. El termino "alquilo" tambien abarca cicloalquilo.
Como se usa en la presente memoria, alquenilo se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o mas dobles enlaces. Las cadenas de carbonos de alquenilo de ejemplo contienen de 2 a 20 carbonos, y pueden contener de 1 a 8 dobles enlaces, y las cadenas de carbono de alquenilo de 2 a 16 carbonos, pueden contener de 1 a 5 dobles enlaces.
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Como se usa en la presente memoria, alquinilo se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o mas triples enlaces. Las cadenas de carbonos de alquinilo de 2 a 20 carbonos pueden contener de 1 a 8 triples enlaces, y las cadenas de carbonos de alquinilo de 2 a 16 carbonos, pueden contener de 1 a 5 triples enlaces. Los grupos alquenilo y alquinilo de ejemplo en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a eteno, propeno, buteno, penteno, acetileno y hexino. Como se usa en la presente memoria, alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior se refiere a cadenas de carbonos que tienen de aproximadamente 1 o aproximadamente 2 atomos de carbono hasta aproximadamente 6 carbonos.
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se especifique de otra forma, el termino "cicloalquilo" significa una especie de alquilo que es dclica y contiene de 3 a 15, 3 a 9, 3 a 6, o 3 a 5 atomos de carbono, sin dobles enlaces alternados o en resonancia entre los atomos de carbono. Puede contener de 1 a 4 anillos. Los ejemplos de cicloalquilos no sustituidos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Un cicloalquilo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes. En algunas realizaciones, un cicloalquilo puede ser un cicloalquilo condensado con grupos arilo o heteroarilo.
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se especifique de otra forma, el termino "heterocicloalquilo" significa un cicloalquilo en el que uno o mas atomos de carbono se sustituyen por heteroatomos tales como, pero no limitado a N, S y O. En algunas realizaciones, un grupo heterocicloalquilo contiene de 2 a 14, 2 a 8, 2 a 7, 2 a 5, o 2 a 4 atomos de carbono. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo puede ser un heterocicloalquilo condensado con grupos arilo o heteroarilo.
Como se usa en la presente memoria, el termino "arilo" significa un anillo aromatico carbodclico que contiene de 5 a 14 atomos en el anillo. Los atomos del anillo de un grupo arilo carbodclico son todos atomos de carbono. Las estructuras de anillo de arilo incluyen compuestos que tienen una o mas estructuras de anillo tales como compuestos mono, bi o tridclicos asf como restos carbodclicos condensados con benzo, tales como 5,6,7,8- tetrahidronaftilo y similares. Espedficamente, el grupo arilo puede ser un anillo mono, bi o tridclico. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo y naftilo.
Como se usa en la presente memoria, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico monodclico o multidclico, en algunas realizaciones, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 miembros, donde uno o mas, en una realizacion de 1 a 3, de los atomos en el sistema de anillo son un heteroatomo, es decir, un elemento distinto del carbono, incluyendo, pero no limitado a nitrogeno, oxfgeno o azufre. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a furilo, imidazolilo, indolinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Como se usa en la presente memoria, "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo no aromatico monodclico o multidclico, en una realizacion de 3 a 10 miembros, en otra realizacion de 4 a 7 miembros, en una realizacion adicional de 5 a 6 miembros, donde uno o mas, en algunas realizaciones de 1 a 3, de los atomos en el sistema de anillo es un heteroatomo, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo, pero no limitado a nitrogeno, oxfgeno o azufre. En realizaciones donde el o los heteroatomos son nitrogeno, el nitrogeno esta opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, acilo, guanidino, o el nitrogeno puede estar cuaternizado para formar un grupo amonio donde los sustituyentes se seleccionan como antes.
Como se usa en la presente memoria, "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los atomos de hidrogeno del alquilo se sustituye por un grupo arilo.
Como se usa en la presente memoria, "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los atomos de hidrogeno del alquilo se sustituye por un grupo heteroarilo.
Como se usa en la presente memoria, "alquilaminocarbonilo" se refiere a C(O)NHR en el que R es alquilo, incluyendo alquilo inferior. Como se usa en la presente memoria, "dialquilaminocarbonilo" se refiere a C(O)NR'R en el que R' y R son independientemente alquilo, incluyendo alquilo inferior; "carboxamida" se refiere a grupos de formula -NR'COR en los que R' y R son independientemente alquilo, incluyendo alquilo inferior.
Como se usa en la presente memoria, "arilaminocarbonilo" se refiere a -C(O)NHR en el que R es arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo.
Como se usa en la presente memoria, "halogeno-", "halogeno" o "haluro" se refiere a F, Cl, Br o I.
Cuando el numero de cualquier sustituyente dado no se especifica (p. ej., "halogenoalquilo"), pueden estar presentes uno o mas sustituyentes. Por ejemplo, "halogenoalquilo" puede incluir uno o mas del mismo o diferentes halogenos.
Debe indicarse que si hay discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, se le da mas peso a la estructura representada. Ademas, si la estereoqmmica de una estructura o una parte de una estructura no se indica con, por ejemplo, lmea negrilla o de rayas, debe interpretarse que la estructura o parte de la estructura abarca todos los estereoisomeros de la misma.
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4.2. Metodo de tratamiento, prevencion y atencion integral
Se proporciona en la presente memoria un compuesto de la invencion o una de sus sales, solvatos (p. ej., hidrato), clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, para usar en un metodo de tratamiento, prevencion y/o atencion integral de diferentes enfermedades o trastornos.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a cancer, trastornos asociados con la angiogenesis, dolor incluyendo, pero no limitado a smdrome de dolor regional complejo ("CRPS"), degeneracion macular ("DM") y smdromes relacionados, enfermedades de la piel, trastornos pulmonares, trastornos relacionados con el asbesto, enfermedades parasitarias, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos del SNC, lesion del SNC, aterosclerosis y trastornos relacionados, sueno disfuncional y trastornos relacionados, hemoglobinopatia y trastornos relacionados (p. ej., anemia), trastornos relacionados con el TNFa y otras enfermedades y trastornos.
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se especifique de otra forma, los terminos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a la erradicacion o mejora de una enfermedad o trastornos, o de uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, los terminos se refieren a minimizar la expansion o empeoramiento de la enfermedad o trastorno como resultado de la administracion de uno o mas agentes profilacticos o terapeuticos a un sujeto con dicha enfermedad o trastorno.
Como se usa en la presente memoria, salvo que se especifique de otra forma, el termino "prevenir" se refiere al tratamiento con o administracion de un compuesto proporcionado en la presente memoria, con o sin otro compuesto activo adicional, antes del inicio de los smtomas, en particular a pacientes con riesgo de cancer y/u otros trastornos descritos en la presente memoria. El termino "prevencion" incluye la inhibicion o reduccion de un smtoma de la enfermedad particular. Los pacientes con antecedentes familiares de una enfermedad en particular son candidatos para los regfmenes preventivos en algunas realizaciones. Ademas, los pacientes que tienen antecedentes de smtomas recurrentes tambien son potenciales candidatos para la prevencion. En relacion con esto, el termino "prevencion" se puede usar de forma intercambiable con la expresion "tratamiento profilactico".
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se especifique de otra forma, las expresiones "da atencion integral", "dar atencion integral" y "atencion integral" se refieren a prevenir o ralentizar el avance, expansion o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas smtomas de la misma. En algunos casos, los efectos beneficiosos que un sujeto obtiene de un agente profilactico o terapeutico no dan como resultado una cura de la enfermedad o trastorno.
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se especifique de otra forma, una "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto, es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapeutico en el tratamiento o atencion integral de una enfermedad o trastorno, o retrasar o minimizar uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con otras terapias, que proporciona un beneficio terapeutico en el tratamiento o la atencion integral de la enfermedad o trastorno. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia general, reduce o evita smtomas o causas de enfermedad o trastorno, o potencia la eficacia terapeutica de otro agente terapeutico.
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se especifique de otra forma, una "cantidad profilacticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para inhibir o reducir un smtoma de una enfermedad o para prevenir la reaparicion de una enfermedad. Una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con otros agentes, que proporciona un beneficio profilactico en la inhibicion o reduccion de un smtoma de enfermedad o recurrencia de una enfermedad. La expresion "cantidad profilacticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis general o potencia la eficacia profilactica de otro agente profilactico.
Los ejemplos de cancer y afecciones precancerosas incluyen, pero no se limitan a las descritas en las patentes de EE.uU. n° 6.281.230 y 5.635.517 de Muller et al., en diferentes publicaciones de patentes de EE.UU. de Zeldis, incluyendo las publicaciones n° 2004/0220144A1, publicada el 4 de noviembre, 2004 (Tratamiento del smdrome mielodisplasico); 2004/0029832A1, publicada el 12 de febrero, 2004 (Tratamiento de diferentes tipos de cancer); y 2004/0087546, publicada el 6 de mayo, 2004 (Tratamiento de enfermedades mieloproliferativas). Los ejemplos tambien incluyen los descritos en el documento WO 2004/103274, publicado el 2 de diciembre, 2004.
Los ejemplos espedficos de cancer incluyen, pero no se limitan a canceres de la piel, tales como melanoma; de ganglios linfaticos; mama; cuello de utero; utero; tracto gastrointestinal; pulmon; ovario; prostata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testmulos; rinon; pancreas; hueso; bazo; hugado; vejiga; laringe; fosas nasales; y canceres relacionados con el SIDA. Los compuestos tambien son utiles para el tratamiento de canceres de la sangre y la medula osea, tal como mieloma multiple y leucemias agudas y cronicas, por ejemplo, leucemias linfoblastica, mieloide, linfocftica y mielodtica. Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden usar en un metodo para el tratamiento, prevencion o atencion integral de tumores primarios o metastasicos.
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Otros canceres espedficos incluyen, pero no se limitan a tumor maligno avanzado, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metastasis cerebral multiple, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma de tronco encefalico, tumor cerebral maligno de pronostico malo, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplasico, oligodendroglioma anaplasico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cancer colorrectal C y D de Dukes, carcinoma colorrectal no resecable, carcinoma metastasico hepatocelular, sarcoma de Kaposi, cariotipo de leucemia mieloblastica aguda, leucemia linfodtica cronica (LLC), linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutaneo de celulas T, linfoma cutaneo de celulas B, linfoma difuso de celulas B grandes, linfoma folicular de bajo grado, melanoma metastasico (melanoma localizado, incluyendo, pero no limitado a melanoma ocular), mesotelioma maligno, smdrome mesotelioma pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecologico, sarcoma de tejido blando, escleroderma, vasculitis cutanea, histiocitosis de celulas de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cancer de prostata refractario a hormonas, sarcoma de tejidos blandos de alto riesgo resecado, carcinoma hepatocelular no resecable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cancer de las trompas de Falopio, cancer de prostata androgeno- independiente, cancer de prostata no metastasico en estadio IV dependiente de androgenos, cancer de prostata insensible a hormonas, cancer de prostata insensible a la quimioterapia, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides y leiomioma. En una realizacion espedfica, el cancer es metastasico. En otra realizacion, el cancer es refractario o resistente a quimioterapia o radiacion.
En una realizacion, un compuesto de la invencion es para usar en un metodo de tratamiento, prevencion o atencion integral de diferentes formas de leucemias tales como leucemia linfodtica cronica, leucemia mielodtica cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloblastica aguda, incluyendo leucemias de recafda, refractarias o resistentes, como se describe en la publicacion de EE.UU. n° 2006/0030594, publicada el 9 de febrero, 2006.
El termino "leucemia" se refiere a neoplasmas malignos de los tejidos formadores de sangre. La leucemia incluye, pero no se limita a leucemia linfodtica cronica, leucemia mielodtica cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloblastica aguda. La leucemia puede ser de recafda, refractaria o resistente a la terapia convencional. El termino "recafda" se refiere a una situacion donde pacientes que han tenido una remision de la leucemia despues de terapia vuelven a tener celulas de leucemia en la medula y una disminucion en celulas sangumeas normales. La expresion "refractario o resistente" se refiere a una circunstancia donde pacientes, incluso despues de tratamiento intensivo, tienen celulas de leucemia residuales en su medula.
En otra realizacion, un compuesto de la invencion es para usar en un metodo de tratamiento, prevencion o atencion integral de diferentes tipos de linfomas, incluyendo linfoma de no Hodgkin (NHL). El termino "linfoma" se refiere a un grupo heterogeneo de neoplasmas que surgen en los sistemas reticuloendotelial y linfatico. "NHL" se refiere a la proliferacion monoclonal maligna de celulas linfoides en sitios del sistema inmunitario, incluyendo ganglios linfaticos, medula osea, bazo, hngado y tracto gastrointestinal. Los ejemplos de NHL incluyen, pero no se limitan a linfoma de celulas del manto (MCL), linfoma linfocftico de diferenciacion intermedia, linfoma linfodtico intermedio (ILL), linfoma linfocftico difuso poco diferenciado (PDL), linfoma centrocftico, linfoma de celulas pequenas escindidas difuso (DSCCL), linfoma folicular, y cualquier tipo de los linfomas de celulas del manto que se pueden ver con microscopio (linfoma nodular, difuso, blastico y de zona del manto).
Los ejemplos de enfermedades y trastornos asociados con o caracterizados por angiogenesis indeseada incluyen, pero no se limitan a enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades vfticas, enfermedades geneticas, enfermedades alergicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroideas, enfermedades neovasculares de la retina y rubeosis (neovascularizacion en el angulo). Los ejemplos espedficos de las enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizados por angiogenesis indeseada incluyen, pero no se limitan a artritis, endometriosis, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardfaca, insuficiencia cardfaca avanzada, insuficiencia renal, endotoxemia, smdrome de choque toxico, osteoartritis, replicacion de retrovirus, deterioro progresivo, meningitis, fibrosis inducida por sflice, fibrosis inducida por el asbesto, trastorno de veterinaria, hipercalcemia asociada con tumor maligno, accidente cerebrovascular, choque circulatorio, periodontitis, gingivitis, anemia macrocftica, anemia refractaria, y smdrome de eliminacion 5q.
Los ejemplos de dolor incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicacion de patente de EE.UU. n° 2005/0203142, publicada el 15 de septiembre, 2005. Los tipos espedficos de dolor incluyen, pero no se limitan a dolor nociceptivo, dolor neuropatico, dolor mixto de dolor nociceptivo y neuropatico, dolor visceral, migrana, cefalea y dolor posoperatorio.
Los ejemplos de dolor nociceptivo incluyen, pero no se limitan a dolor asociado a quemaduras qmmicas o termicas, cortes de la piel, contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendinitis y dolor miofascial.
Los ejemplos de dolor neuropatico incluyen, pero no se limitan a CRPS tipo I, CRPS tipo II, distrofia simpatica refleja (RSD), distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, smdrome de dolor mantenido por el simpatico, causalgia, atrofia osea de Sudeck, algoneurodistrofia, smdrome hombro-mano, distrofia postraumatica, neuralgia del trigemino, neuralgia postherpetica, dolor relacionado con el cancer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, smdrome de fatiga cronica, dolor por lesion de la medula espinal, dolor central posterior al accidente cerebrovascular,
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radiculopatfa, neuropatfa diabetica, dolor despues de accidente cerebrovascular, neuropatfa luetica y otras afecciones neuropaticas dolorosas tales como las inducidas por farmacos como la vincristina y velcade.
Como se usa en la presente memoria, las expresiones "smdrome de dolor regional complejo", "CRPS" y "CRPS y smdromes relacionados" significan un trastorno de dolor cronico caracterizado por uno o mas de los siguientes: dolor, sea espontaneo o provocado, incluyendo alodinia (respuesta dolorosa a un estimulo que normalmente no es doloroso) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estfmulo que normalmente es solo moderadamente doloroso); dolor que es desproporcionado respecto al suceso que lo inicia (p. ej., anos de dolor grave despues de un esguince de tobillo); dolor regional que no esta limitado a una sola distribucion de nervios perifericos; y desregulacion autonomica (p. ej., edema, alteracion en el flujo sangumeo e hiperhidrosis) asociada con cambios troficos de la piel (anomalfas en el crecimiento de pelo y unas y ulceracion cutanea).
Los ejemplos de DM y smdromes relacionados incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicacion de patente de EE.UU. n° 2004/0091455, publicada el 13 de mayo, 2004. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a DM atrofica (seca), DM exudativa (humeda), maculopatfa asociada con la edad (ARM), neovascularizacion coroidea (CNVM), desprendimiento de epitelio pigmentario de la retina (PED), y atrofia del epitelio pigmentario de la retina (RPE).
Los ejemplos de enfermedades de la piel incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicacion de EE.UU. n° 2005/0214328A1, publicada el 29 de septiembre, 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a queratosis y smtomas relacionados, enfermedades de la piel o trastornos caracterizados por crecimientos excesivos de la epidermis, acne y arrugas.
Como se usa en la presente memoria, el termino "queratosis" se refiere a cualquier lesion en la epidermis marcada por la presencia de crecimiento excesivo circunscrito de la capa cornea, incluyendo pero no limitado a queratosis actmica, queratosis seborreica, queratoacantoma, queratosis folicular (enfermedad de Darier), queratosis folicular invertida, queratodermia palmoplantar (PPK, queratosis palmar y plantar), queratosis pilar y queratosis estuco. La expresion "queratosis actmica" tambien se refiere a la queratosis senil, queratosis senil, verruga senil, verruga plana senil, queratosis solar, queratodermia o queratoma. La expresion "queratosis seborreica" tambien se refiere a verruga seborreica, verruga senil o papiloma de celulas basales. La queratosis se caracteriza por uno o mas de los siguientes smtomas: aparicion de aspereza, escamas, papulas eritematosas, placas, espmulas o nodulos en las superficies expuestas (p. ej., cara, manos, orejas, cuello, piernas y torax), excrecencias de queratina denominadas cuernos cutaneos, hiperqueratosis, telangiectasias, elastosis, lentigos pigmentados, acantosis, paraqueratosis, disqueratosis, papilomatosis, hiperpigmentacion de las celulas basales, atipia celular, figuras mitoticas, adhesion celula-celula anormal, infiltrados inflamatorios densos y pequena prevalencia de carcinomas de celulas escamosas.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos de la piel caracterizados por el crecimiento excesivo de la epidermis, incluyen, pero no se limitan a cualesquiera afecciones o enfermedades caracterizadas por la presencia de crecimientos excesivos de la epidermis, incluyendo, pero no limitado a infecciones asociadas con el virus del papiloma, queratosis arsenicales, signo de Leser-Trelat, disqueratoma verrugoso (WD), tricostasis espinulosa (TS), eritroqueratodermia variable (EKV), ictiosis fetal (ictiosis arlequm), almohadillas de los nudillos, melanoacantoma cutaneo, poroqueratosis, psoriasis, carcinoma de celulas escamosas, papilomatosis confluente y reticulada (CRP), acrocordones, cuerno cutaneo, enfermedad de Cowden (smdrome de hamartoma multiple), dermatosis papulosa nigra (DPN), smdrome del nevo epidermico (ENS), ictiosis vulgar, molusco contagioso, prurigo nodular y acantosis nigricans (AN).
Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicacion de EE.UU. n° 2005/0239842A1, publicada el 27 de octubre, 2005. Los ejemplos espedficos incluyen hipertension pulmonar y trastornos relacionados. Los ejemplos de hipertension pulmonar y trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a: hipertension pulmonar primaria (PPH); hipertension pulmonar secundaria (SPH); PPH familiar; PPH esporadica; hipertension pulmonar precapilar; hipertension arterial pulmonar (PAH); hipertension arterial pulmonar; hipertension pulmonar idiopatica; arteriopatfa pulmonar trombotica (TPA); arteriopatfa pulmonar plexogenica; hipertension pulmonar funcional de clases I a IV; e hipertension pulmonar asociada con, relacionada con, o secundaria a disfuncion ventricular izquierda, enfermedad valvular mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aortica, cardiomiopatfa, fibrosis mediastmica, drenaje venoso pulmonar anomalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vascular del colageno, enfermedad cardfaca congenita, infeccion por el virus VIH, farmacos y toxinas tales como fenfluramina, enfermedad cardfaca congenita , hipertension venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos respiratorios del sueno, trastorno de hipoventilacion alveolar, exposicion cronica a gran altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolocapilar, anemia de celulas falciformes, otro trastorno de la coagulacion, tromboembolia cronica, enfermedad del tejido conjuntivo, incluyendo lupus sistemico y lupus cutaneo, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
Los ejemplos de trastornos relacionados con el asbesto incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicacion de EE.UU. n° 2005/0100529, publicada el 12 de mayo, 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a mesotelioma, asbestosis, derrame pleural maligno, derrame exudativo benigno, placas pleurales, calcificacion pleural, engrosamiento pleural difuso, atelectasia redonda, masas fibroticas y cancer de pulmon.
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Los ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen, pero no se limitan a las descritos en la publicacion de EE.UU. n° 2006/0154880, publicada el 13 de julio, 2006. Las enfermedades parasitarias incluyen enfermedades y trastornos causados por parasitos intracelulares humanos tales como, pero no limitado a P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., y O. volvulus. Tambien estan abarcadas otras enfermedades y trastornos causados por parasitos intracelulares no humanos tales como, pero no limitado a Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., y Theileria ssp. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a malaria, babesiosis, tripanosomiasis, leishmaniasis, toxoplasmosis, meningoencefalitis, queratitis, amebiasis, giardiasis, criptosporidiosis, isosporosis, ciclosporiasis, microsporidiosis, ascariasis, tricuriasis, anquilostomiasis, estrongiloidiasis, toxocariasis, triquinosis, filariasis linfatica, oncocercosis, filariasis, esquistosomiasis, y dermatitis causada por Schistosoma en animales.
Los ejemplos de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero no se limitan a los descritos en la solicitud de EE.uU. n° 11/289.723, presentada el 30 de noviembre, 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a deficiencia de adenosina desaminasa, deficiencia de anticuerpos con niveles de Ig normales o elevados, ataxia- tenlangiectasia, smdrome del linfocito desnudo, inmunodeficiencia variable comun, deficiencia de Ig con hiper-IgM, eliminaciones de la cadena pesada de la Ig, deficiencia de IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgenesia reticular, smdrome de Nezelof, deficiencia de subclases de IgG selectiva, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, smdrome de Wistcott-Aldrich, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X.
Los ejemplos de trastornos del SNC incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicacion de EE.UU. n° 2005/0143344, publicada el 30 de junio, 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis multiple y otros trastornos neuroinmunologicos tales como smdrome de Tourette, delirio, o alteraciones en la consciencia que ocurren a lo largo de un periodo de tiempo corto, y trastornos amnesicos, o deficiencias discretas de memoria que se producen en ausencia de otras deficiencias del sistema nervioso central.
Los ejemplos de lesiones del SNC y smdromes relacionados incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicacion de EE.UU. n° 2006/0122228, publicada el 8 de junio, 2006. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a lesion/dano del SNC y smdromes relacionados, que incluyen, pero no se limitan a lesion cerebral primaria, lesion cerebral secundaria, lesion cerebral traumatica, lesion cerebral focal, lesion axonal difusa, lesion en la cabeza, conmocion cerebral, smdrome post-conmocion cerebral, contusion y laceracion cerebrales, hematoma subdural, hematoma epidermico, epilepsia postraumatica, estado vegetativo cronico, LME (lesion medular espinal) completa, LME incompleta, LME aguda, LME subaguda, LME cronica, smdrome central de la medula espinal, smdrome de Brown-Sequard, smdrome medular anterior, smdrome de cono medular, smdrome de cauda equina, choque neurogenico, choque medular, alteracion del nivel de conciencia, dolor de cabeza, nauseas, emesis, perdida de memoria, mareos, diplopia, vision borrosa, labilidad emocional, alteraciones del sueno, irritabilidad, falta de concentracion, nerviosismo, alteraciones del comportamiento, deficit cognitivo y convulsiones.
Otras enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a enfermedades vmcas, geneticas, alergicas y autoinmunitarias. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a VIH, hepatitis, smdrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedades de resorcion osea, enfermedades inflamatorias pulmonares cronicas, dermatitis, fibrosis qrnstica, choque septico, septicemia, choque endotoxico, choque hemodinamico, smdrome septicemico, lesion despues de isquemia-reperfusion, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrotica, caquexia, enfermedad de injerto contra huesped, rechazo de injerto, enfermedad autoinmunitaria, espondilitis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, ENL en la lepra, dano por radiacion, cancer, asma o lesion alveolar hiperoxica.
Los ejemplos de aterosclerosis y afecciones relacionadas incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicacion de EE.UU. n° 2002/0054899, publicada el 9 de mayo, 2002. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a todas las formas de afecciones que implican aterosclerosis, incluyendo reestenosis despues de intervencion vascular tal como angioplastia, colocacion de endoprotesis vascular, aterectomfa e injerto. Estan contempladas todas las formas de intervencion vascular en la presente memoria, incluyendo enfermedades del sistema cardiovascular y renal, tales como, pero no limitadas a angioplastia renal, intervencion coronaria percutanea (ICP), angioplastia coronaria transluminal percutanea (PTCA), angioplastia transluminal percutanea de carotida (PTA), injerto de derivacion coronaria, angioplastia con implantacion de endoprotesis vascular, intervencion transluminal percutanea periferica de las arterias ilfaca, femoral o poplttea, e intervencion quirurgica usando injertos artificiales impregnados. La siguiente tabla proporciona una lista de las arterias sistemicas principales que pueden necesitar tratamiento, todas las cuales estan contempladas en la presente memoria:
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Tabla 1
Arteria
Areas del cuerpo suministradas
Axilar
Hombro y axila
Braquial
Parte superior del brazo
Braquioencefalica
Cabeza, cuello y brazo
Celfaca
Se divide en arterias gastrica, esplenica y hepatica izquierda
Carotida comun
Cuello
Ilfaca comun
Se divide en arterias ilfacas externa e interna
Coronarias
Corazon
Femoral profunda
Muslo
Digitales
Dedos
Dorsal del pie
Pie
Carotida externa
Regiones del cuello y externa de la cabeza
Ilfaca externa
Arteria femoral
Femoral
Muslo
Gastrica
Estomago
Hepatica
Hfgado, vesroula biliar y duodeno
Mesenterica inferior
Colon descendente, recto y pared pelvica
Carotida interna
Cuellos y regiones internas de la cabeza
Ilfaca interna
Recto, vejiga urinaria, genitales externos, musculos de nalgas, utero y vagina
Gastrica izquierda
Esofago y estomago
Sacra media
Sacro
Ovarica
Ovarios
Arco palmar
Mano
Peroneal
Pantorrilla
Poplttea
Rodilla
Tibial posterior
Pantorrilla
Pulmonar
Pulmones
Radial
Antebrazo
Renal
Rinon
Esplenica
Estomago, pancreas y bazo
Subclavia
Hombro
Mesenterica superior
Pancreas, intestino delgado, colon ascendente y trasverso
Testicular
Testfculos
Ulnar
Antebrazo
Los ejemplos de sueno disfuncional y smdromes relacionados incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicacion de EE.UU. n° 2005/0222209A1, publicada el 6 de octubre, 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a ronquidos, apnea del sueno, insomnio, narcolepsia, smdrome de piernas inquietas, terrores nocturnos, sonambulismo, comer dormido y sueno disfuncional asociado con enfermedades neurologicas o inflamatorias cronicas. Las afecciones neurologicas o inflamatorias cronicas incluyen, pero no se limitan a smdrome de dolor regional complejo, dolor de espalda cronico, dolor musculoesqueletico, artritis, radiculopatia, dolor asociado al cancer, fibromialgia, smdrome de fatiga cronica, dolor visceral, dolor en la vejiga, pancreatitis cronica, neuropatfas (diabetica, post-herpetica, traumatica o inflamatorio), y neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Huntington, bradicinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; andar parkinsoniano; bloqueo motor; depresion; memoria a largo plazo defectuosa, smdrome de Rubinstein-Taybi (RTs); demencia; inestabilidad postural; trastornos hipocineticos; trastornos de la sinuclema; atrofias de multiples sistemas; degeneracion estriatonigral; atrofia olivopontocerebelosa; smdrome de Shy-Drager; enfermedad de la neurona motora con caractensticas parkinsonianas; demencia de cuerpos de Lewy; trastornos de patologfa Tau; paralisis supranuclear progresiva; degeneracion corticobasal; demencia frontotemporal; trastornos de patologfa amiloide; deterioro cognitivo leve; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz; enfermedad de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelosa SCA-3; distoma-parkinsonismo asociado a cromosoma X; enfermedad de prion; trastornos hipercineticos; corea; balismo; temblores de distoma; esclerosis lateral amiotrofica (ELA); traumatismo del SNC y mioclonos.
Los ejemplos de hemoglobinopatfa y trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicacion de EE.UU. n° 2005/0143420A1, publicada el 30 de junio, 2005. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a hemoglobinopatfa, anemia falciforme, y cualesquiera otros trastornos relacionados con la diferenciacion de celulas CD34+.
Los ejemplos de trastornos relacionados con el TNFa incluyen, pero no se limitan a los descritos en los documentos WO 98/03502 y WO 98/54170. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a: endotoxemia o smdrome de choque toxico; caquexia; smdrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorcion osea tales como
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la artritis; hipercalcemia; reaccion de injerto contra huesped; malaria cerebral; inflamacion; crecimiento tumoral; enfermedades inflamatorias pulmonares cronicas; lesion por reperfusion; infarto de miocardio; accidente cerebrovascular; choque circulatorio; artritis reumatoide; enfermedad de Crohn; infeccion por VIH y SIDA; otros trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriasica y otras afecciones artnticas, choque septico, septicemia, choque endotoxico, enfermedad de injerto contra huesped, deterioro progresivo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis multiple, lupus sistemico eritematoso, ENL en la lepra, VIH, SIDA y las infecciones oportunistas en el SIDA; trastornos tales como choque septico, septicemia, choque endotoxico, choque hemodinamico y smdrome septicemico, lesion despues de isquemia-reperfusion, malaria, infeccion micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardfaca congestiva, enfermedad fibrotica, caquexia, rechazo de injerto, afecciones oncogenicas o cancerosas, asma, enfermedad autoinmunitaria, danos por radiacion y lesion alveolar hiperoxica; infecciones vmcas, tales como las causadas por el virus del herpes; conjuntivitis vmca; o dermatitis atopica.
En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria son para usar en diferentes aplicaciones inmunologicas, es decir, el uso de compuestos proporcionados en la presente memoria en combinacion con una vacunacion, por ejemplo, como adyuvante de vacuna. Aunque estan contemplados en la presente memoria cualesquiera metodos y modos de uso de compuestos proporcionados en la presente memoria en combinacion con una vacuna, un ejemplo no limitante de dichos usos es el uso de compuestos proporcionados en la presente memoria como adyuvantes de vacuna, de acuerdo con los regfmenes de administracion descritos en la solicitud provisional de EE.Uu. n° 60/712.823, presentada el 1 de septiembre, 2005. Estas realizaciones se refieren tambien a compuestos proporcionados en la presente memoria en combinacion con vacunas para usar en metodos de tratamiento o prevencion del cancer o enfermedades infecciosas, y otros usos diferentes de compuestos proporcionados en la presente memoria, tales como, pero no limitado a la reduccion o desensibilizacion de reacciones alergicas.
La dosis de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, vana dependiendo de factores tales como: indicacion espedfica que se va a tratar, prevenir o dar atencion integral; edad y estado de un paciente; y cantidad de segundo agente activo usado, si lo hay. En general, un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, se puede usar en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg al dfa, y se puede ajustar en una forma convencional (p. ej., la misma cantidad administrada cada dfa de periodo de tratamiento, prevencion o atencion integral), en ciclos (p. ej., una semana de administracion, una semana de descanso), o en una cantidad que aumenta o disminuye a lo largo

del transcurso del tratamiento, prevencion o atencion integral. En otras realizaciones la dosis puede ser de

aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de

aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg.
4.3 Segundos agentes activos
Un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, se puede combinar con otros compuestos farmacologicamente activos ("segundos agentes activos") para usar en metodos y composiciones proporcionados en la presente memoria. Algunas combinaciones pueden funcionar de forma sinergica en el tratamiento de tipos particulares de enfermedades o trastornos y smtomas asociados con dichas enfermedades o trastornos. Un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, puede funcionar para aliviar efectos adversos asociados con algunos segundos agentes activos y viceversa.
Se pueden usar uno o mas segundos ingredientes o agentes activos en los metodos y composiciones proporcionados en la presente memoria. Los segundos agentes activos pueden ser moleculas grandes (p. ej., protemas) o moleculas pequenas (p. ej., moleculas sinteticas inorganicas, organometalicas u organicas).
Los ejemplos de agentes activos moleculas grandes incluyen, pero no se limitan a factores de crecimiento hematopoyeticos, citoquinas y anticuerpos monoclonales y policlonales. Los ejemplos espedficos de agentes activos son anticuerpos monoclonales anti-CD40 (tales como, por ejemplo SGN-40); inhibidores de histona desacetilasa (tales como, por ejemplo, SAHA y LAQ 824); inhibidores de la protema de choque termico 90 (tal como, por ejemplo, 17-AAG); inhibidores del receptor quinasa del factor de crecimiento similar a insulina tipo 1; inhibidores de receptor quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (tal como, por ejemplo, PTK787); inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulmico; inhibidores de acido lisofosfatfdico aciltransferasa; inhibidores de IkB quinasa; inhibidores de p38MAPK; inhibidores de EGFR (tales como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL); anticuerpos contra HER-2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®) y pertuzumab (Omnitarg™)); anticuerpos contra VEGFR (tal como, por ejemplo, bevacizumab (Avastin™)); inhibidores de VEGFR (tales como, por ejemplo, inhibidores de quinasa espedficos de flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584); inhibidores de P13K (tal como, por ejemplo, wortmannin); inhibidores de C-Met (tal como, por ejemplo, PHA-665752); anticuerpos monoclonales (tales como, por ejemplo, rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250); y anticuerpos anti-TNF-a.
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Los ejemplos de moleculas pequenas agentes activos incluyen, pero no se limitan a agentes antineoplasicos y antibioticos (p. ej., claritromicina).
Los segundos compuestos activos espedficos que se pueden combinar con compuestos proporcionados en la presente memoria vanan dependiendo de la indicacion espedfica que se va a tratar, prevenir o dar atencion integral.
Por ejemplo, para el tratamiento, prevencion o atencion integral del cancer, los segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a: semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; lapatinib (Tykerb®); acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleukina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato sodico de estramustina; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sodica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; hidrocloruro de irinotecan; acetato de lanreotido; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sodico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maytansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; acido micofenolico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sodico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sodico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; epiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodico; taxotere; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; teniposido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotido; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; e hidrocloruro de zorubicina.
Otros segundos agentes incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; acido aminolevulmico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolido; inhibidores de angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; protema morfogenetica-1 antidorsalizante; antiandrogeno, carcinoma prostatico; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotidos de sentido contrario; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de apoptosis; acido apurmico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; acido betulmico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartflago; carzelesina; inhibidores de casema quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis- porfirina; cladribina; analogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; analogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolftico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxana; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil- espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristeride; analogo de estramustina; agonistas de estrogenos; antagonistas de estrogenos; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasteride; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutation; hepsulfam; heregulina; hexametilen-bisacetamida; hipericina; acido ibandronico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imiquimod; peptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor de factor de crecimiento 1 similar a insulina; agonistas de interferon; interferones; interleuquinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalida F;
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triacetato de lamelarina-N; lanreotido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferon alfa leucocitario; leuprolida+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; analogo de poliamina lineal; disacarido-peptido lipofilo; compuestos de platino lipofilo; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; peptidos ltticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de la matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; analogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina corionica humana; monofosforil lfpido A+esqueleto de pared celular micobacteriana; mopidamol; agente antineoplasico de mostaza; micaperoxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; acido neridronico; nilutamida; nisamicina; moduladores de oxido mtrico; antioxidante nitroxido; nitrulina; oblimerseno (Genasense®); O6-bencilguanina; octreotido; okicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; analogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; acido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosano polisulfato sodico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilflico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sodico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmunomodulador basado en protema A; inhibidor de protema quinasa C; inhibidores de protema quinasa C, microalgal; inhibidores de protema tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleosido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada y polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de farnesil protema transferasa ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcopfitol A; sargramostim; mimeticos de Sdi 1; semustina; derivado de inhibidor 1 de senescencia; oligonucleotidos homosentido; inhibidores de transduccion de senales; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sodico; fenilacetato sodico; solverol; protema de union a somatomedina; sonermina; acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptido intestinal vasoactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazarotena; tecogalan sodico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposido; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimetico de trombopoyetina; timalfasina; agonista de receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina etil-estano; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traduccion; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas de receptor de uroquinasa; vapreotido; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamer.
Los segundos agentes activos espedficos incluyen, pero no se limitan a 2-metoxiestradiol, telomestatina, inductores de apoptosis en celulas de mieloma multiple (tal como, por ejemplo, TRAIL), estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxiciclina, bortezomib, oblimerseno (Genasense®), remicada, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa pegilado (p. ej., PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, acido zoledronico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trioxido arsenico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sodico de estramustina (Emcyt®), sulindac, y etoposido.
En otra realizacion, los ejemplos de segundos agentes espedficos de acuerdo con las indicaciones que se van a tratar, prevenir o dar atencion integral, se pueden encontrar en las siguientes referencias: patentes de EE.UU. n° 6.281.230 y 5.635.517; publicaciones de EE.UU. n° 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328,2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228, y 2005/0143344; y solicitud provisional de EE.UU. n° 60/631.870.
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral del dolor incluyen, pero no se limitan a compuestos terapeuticos convencionales usados para tratar o prevenir el dolor, tales como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos, ansiolfticos, bloqueadores de canales de calcio, relajantes musculares, analgesicos no narcoticos, analgesicos opiaceos, antiinflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas o antagonistas de receptores alfa-adrenergicos, agentes inmunosupresores, corticosteroides, oxfgeno hiperbarico, ketamina, otros agentes anestesicos, antagonistas de NMDA y otros compuestos terapeuticos encontrados, por ejemplo, en the Physician's Desk Reference 2003. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a acetato del acido acetilsalidlico (Aspirina®), celecoxib (Celebrex®), Enbrel®, ketamina, gabapentina (Neurontin®), fenitoma (Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), oxcarbazepina (Trileptal®), acido valproico (Depakene®), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato,
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difhenhidramida, guanetidina, ketorolac (Acular®), tirocalcitonina, dimetilsulfoxido (DMSO), clonidina (Catapress®), bretilio, ketanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacama, lidocama, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor ), amitriptilina (Elavil ), imipramina (Tofranil ), doxepina (Sinequan ), clomipramina (Anafranil ), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), naproxeno, nefazodona (Serzone®), venlafaxina (Effexor®), trazodona (Desyrel®), bupropion (Wellbutrin®), mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, vioxx, ziconotida, ketamina, dextrometorfanon, benzodiazepinas, baclofeno, tizanidina y fenoxibenzamina.
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral de la degeneracion macular y smdromes relacionados incluyen, pero no se limitan a un esteroide, un sensibilizador de la luz, una integrina, un antioxidante, un interferon, un derivado de xantina, una hormona del crecimiento, un factor neurotrofico, un regulador de la neovascularizacion, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiotico, un fitoestrogeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogenico, o una combinacion de los mismos. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a verteporfina, purlitina, un esteroide angiostatico, rhuFab, interferon-2a, pentoxifilina, etiopurpurina de estano, motexafina, lucentis, lutecio, 9-fluoro-11,21-dihidroxi-16, 17-1-metiletilidinbis(oxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona, latanoprost (vease la patente de EE.UU. n° 6.225.348), tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrolidos, metronidazol (patentes de EE.UU. n° 6.218.369 y 6.015.803), genistema, genistina, 6'-O-Mal-genistina, 6'-O-Ac-genistina, daidzeina, daidzina, 6'-O-Mal-daidzina, 6'-O- Ac-daidzina, glicitema, glicitina, 6'-O-Mal-glicitina, biocanina A, formononetina (patente de EE.UU. n° 6.001.368), triamcinolona acetomida, dexametasona (patente de EE.UU. n° 5.770.589), talidomida, glutation (patente de EE.UU. n° 5.632.984), factor de crecimiento de fibroblastos basico (bFGF), factor de crecimiento transformante b (TGF-b), factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF), factor activador de plasminogeno de tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant, e implante RETlSERT (Bausch & Lomb).
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral de enfermedades de la piel incluyen, pero no se limitan a queratolfticos, retinoides, a-hidroxiacidos, antibioticos, colageno, toxina botulmica, interferon, esteroides y agentes inmunomoduladores. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a 5-fluorouracilo, masoprocol, acido tricloroacetico, acido salidlico, acido lactico, lactato amonico, urea, tretinoina, isotretinoina, antibioticos, colageno, toxina botulmica, interferon, corticosteroides, acido transretinoico y colagenos tales como colageno de placenta humana, colageno de placenta animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast, e Isolagen.
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral de la hipertension pulmonar y trastornos relacionados, incluyen, pero no se limitan a anticoagulantes, diureticos, glucosidos cardiacos, bloqueadores de canales de calcio, vasodilatadores, analogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa (p. ej., inhibidores de PDE V), inhibidores de endopeptidasa, agentes reductores de lfpidos, inhibidores de tromboxano y otros productos terapeuticos que se sabe que reducen la presion arterial pulmonar. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a warfarina (Coumadin®), un diuretico, un glucosido cardiaco, digoxina-oxfgeno, diltiazem, nifedipina, un vasodilatador tal como prostaciclina (p. ej., prostaglandina I2 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran®), treprostinilo (Remodulin®), oxido mtrico (NO), bosentan (Tracleer®), amlodipina, epoprostenol (Floran®), treprostinil (Remodulin®), prostaciclina, tadalafilo (Cialis®), simvastatina (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®), irbesartan (Avapro®), pravastatina (Pravachol®), digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost, y sildenafilo (Viagra®).
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral de trastornos relacionados con el asbesto incluyen, pero no se limitan a antraciclina, platino, agente alquilante, oblimerseno (Genasense®), cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, taxotere, irinotecan, capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, acido zoledronico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trioxido de arsenico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina y gemcitabina.
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral de enfermedades parasitarias incluyen, pero no se limitan a cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanilo, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimox, benznidazol, amfotericina B, compuestos de antimonio pentavalente (p. ej., estiboglucuronato sodico), interferon gamma, itraconazol, una combinacion de promastigotes muertos y BCG, leucovorina, corticosteroides, sulfonamida, espiramicina, IgG (serologfa), trimetoprim y sulfametoxazol.
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero no se limitan a: antibioticos (terapeuticos o profilacticos) tales como, pero no limitado a ampicilina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, kanamicina y eritromicina; antivmcos tales como, pero no limitado a amantadina, rimantadina, aciclovir, y ribavirina; inmunoglobulina; plasma; farmacos potenciadores inmunologicos tales como, pero no limitado a levamisol y isoprinosina; productos biologicos tales como, pero no limitado a gammaglobulina, factor de transferencia, interleuquinas e interferones; hormonas tales como, pero no limitado a hormona tfmica; y otros agentes inmunologicos tales como, pero no limitado a
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estimuladores de linfocitos B (p. ej., BAFF/BlyS), citoquinas (p. ej., IL-2, IL-4, e IL-5), factores de crecimiento (p. ej., TGF-a), anticuerpos (p. ej., anti-CD40 e IgM), oligonucleotidos que contienen motivos CpG no metilados y vacunas (p. ej., vacunas peptfdicas vmcas y tumorales).
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral de trastornos del SNC incluyen, pero no se limitan a: opiaceos; un agonista o antagonista de dopamina, tal como, pero no limitado a Levodopa, L-DOPA, cocaina, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, dihidrocloruro de pramipexol, ropinorol, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, y Symmetrel; un inhibidor de MAO, tal como, pero no limitado a iproniazid, clorgilina, fenelzina e isocarboxazid; un inhibidor de COMT, tal como, pero no limitado a tolcapona y entacapona; un inhibidor de colinesterasa, tal como, pero no limitado a salicilato de fisostigmina, sulfato de de fisostigmina, bromuro de de fisostigmina, bromuro de meostigminea, metilsufato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil-monoxima, endrofonio, piridostigmina y demecario; un agente antiinflamatorio, tal como, pero no limitado a naproxeno sodico, diclofenaco sodico, diclofenaco potasico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina Rho-D, micofenilato mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de sodio y oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona o betametasona y otros glucocorticoides; y un agente antiemetico, tal como, pero no limitado a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, monoetanolamina acetileucina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, y una mezcla de los mismos.
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral de lesiones del SNC y smdromes relacionados incluyen, pero no se limitan a agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, antihipertensivos, anticonvulsivos, agentes fibrinolfticos, agentes antiplaquetarios, antipsicoticos, antidepresivos, benzodiazepinas, buspirona, amantadina, y otros agentes conocidos o convencionales usados en pacientes con lesion/dano en el SNC y smdromes relacionados. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a: esteroides (p. ej., glucocorticoides, tales como, pero no limitado a metilprednisolona, dexametasona y betametasona); un agente antiinflamatorio, incluyendo, pero no limitado a naproxeno sodico, diclofenaco sodico, diclofenaco potasico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina Rho-D, micofenilato mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de sodio y oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; un analogo de cAMP incluyendo, pero no limitado a db-cAMP; un agente que comprende un farmaco de metilfenidato, que comprende l-treo-metilfenidato, d-treo-metilfenidato, dl-treo- metilfenidato, l-eritro-metilfenidato, d-ertro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato, y una mezcla de los mismos; un agente diuretico tal como, pero no limitado a manitol, furosemida, glicerol y urea.
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral del sueno disfuncional y smdromes relacionados incluyen, pero no se limitan a un agente antidepresivo tridclico, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina, un agente antiepileptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato), un agente antiarntmico, un agente de bloqueo de canales de sodio, un inhibidor selectivo mediador inflamatorio, un agente opiaceo, un segundo compuesto inmunomodulador, un agente de combinacion y otros agentes conocidos o convencionales usados en terapia del sueno. Los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a Neurontin, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocama, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, dihidrocloruro de pramipexol, ropinorol, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazid, tolcapona, entacapona, salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxima, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxeno sodico, diclofenaco sodico, diclofenaco potasico, celecoxib, sulindac, oxaprozin, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina RHo-D, micofenilato mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato, sodio, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco,
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flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, monoetanolamina acetileucina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, y una mezcla de los mismos.
Los ejemplos de segundos agentes activos que se pueden usar para el tratamiento, prevencion y/o atencion integral de hemoglobinopatfa y trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a: interleuquinas, tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") e IL-2 de la viruela del canario), IL-10, IL-12, e IL-18; interferones, tales como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, e interferon gamma-I b; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos y derivados de butiratos; oxido nitroso; hidroxiurea; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; vease la patente de Estados Unidos n° 5.800.819); antagonistas del canal Gardos tales como clortrimazol y derivados de triarilmetano; Deferoxamina; protema C; y transfusiones de sangre, o de un sustituto sangumeo tal como Hemospan™ o Hemospan™ PS (Sangart).
La administracion de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, y los segundos agentes activos a un paciente, puede ocurrir de forma simultanea o secuencial, por la misma o por diferentes vfas de administracion. La idoneidad de una via de administracion particular usada para un agente activo particular dependera del propio agente activo (p. ej., si se puede administrar por via oral sin descomponerse antes de entrar en el torrente sangumeo) y la enfermedad que se va a tratar. Una administracion para los compuestos proporcionados en la presente memoria es la via oral. Las vfas de administracion de los segundos agentes o ingredientes activos son conocidas para los expertos en la tecnica. Vease, p. ej., Physicians' Desk Reference (60a ed., 2006).
En una realizacion, el segundo agente activo se administra por via intravenosa o subcutanea y una o dos veces al dfa, en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad espedfica del segundo agente activo dependera del agente espedfico usado, el tipo de enfermedad que se va a tratar o dar atencion integral, la gravedad y fase de la enfermedad y la o las cantidades de compuestos proporcionados en la presente memoria y cualquier agente activo opcional administrado simultaneamente al paciente.
Como se describe en otra parte en la presente memoria, tambien esta abarcado un metodo para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o indeseados asociados con la terapia convencional incluyendo, pero no limitadas a cirugfa, quimioterapia, terapia de radiacion, terapia hormonal, terapia biologica e inmunoterapia. Los compuestos proporcionados en la presente memoria y otros ingredientes activos se pueden administrar a un paciente antes, durante o despues de la aparicion del efecto adverso asociado con la terapia convencional.
4.4. Terapia dclica
En algunas realizaciones, los agentes profilacticos o terapeuticos proporcionados en la presente memoria se administran a un paciente de forma dclica. La terapia dclica implica la administracion de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido de descanso (es decir, interrupcion de la administracion) durante un periodo de tiempo, y repeticion de esta administracion secuencial. La terapia dclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o mas de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, en una realizacion, un compuesto proporcionado en la presente memoria se administra diariamente en una sola dosis o dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas, con un periodo de descanso de aproximadamente una semana a dos semanas. La terapia dclica permite ademas aumentar la frecuencia, numero y duracion de los ciclos de administracion. Por lo tanto, otra realizacion abarca la administracion de un compuesto proporcionado en la presente memoria, durante mas ciclos de los que son tfpicos cuando se administra solo. En otra realizacion mas, un compuesto proporcionado en la presente memoria se administra durante un numero mayor de ciclos de los que tfpicamente producinan la toxicidad limitante de la dosis en un paciente al que no se le estuviera administrando tambien un segundo ingrediente activo.
En una realizacion, un compuesto proporcionado en la presente memoria se administra diaria y continuamente durante 3 o 4 semanas con una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg al dfa, seguido de un descanso de una o dos semanas. En otras realizaciones, la dosis puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, seguido de un descanso.
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En una realizacion, un compuesto proporcionado en la presente memoria y un segundo ingrediente activo se administran por via oral, produciendose la administracion del compuesto proporcionado en la presente memoria de 30 a 60 minutos antes que el segundo ingrediente activo, durante un ciclo de 4 a 6 semanas. En otra realizacion, la combinacion de un compuesto proporcionado en la presente memoria y un segundo ingrediente activo, se administra por infusion intravenosa a lo largo de aproximadamente 90 minutos cada ciclo.
Tfpicamente, el numero de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento de combinacion a un paciente, sera de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 ciclos, de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 ciclos o de aproximadamente 4 a aproximadamente 3 ciclos.
4.5. Composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas
Las composiciones farmaceuticas se pueden usar en la preparacion de formas farmaceuticas unitarias. Las composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas proporcionadas en la presente memoria comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria o una de sus sales, solvatos, estereoisomeros o clatratos farmaceuticamente aceptables. Las composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas pueden comprender ademas uno o mas excipientes.
Las composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas proporcionadas en la presente memoria tambien pueden comprender uno o mas ingredientes activos adicionales. Los ejemplos de ingredientes activos segundos, o adicionales, opcionales se describen en la seccion 4.3 anterior.
Las formas farmaceuticas unitarias proporcionadas en la presente memoria son adecuadas para la administracion oral, via mucosa (p. ej., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (p. ej., subcutanea, intravenosa, inyeccion de bolo, intramuscular, intraarterial), topica (p. ej., colirios u otras preparaciones oftalmicas), transdermica o transcutanea, a un paciente. Los ejemplos de formas farmaceuticas incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; capsulas, tales como capsulas de gelatina elastica blanda; sellos; pastillas para chupar; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (p. ej., pulverizadores nasales o inhaladores); geles; formas farmaceuticas lfquidas adecuadas para la administracion oral o via mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (p. ej., suspensiones lfquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas farmaceuticas lfquidas adecuadas para la administracion parenteral a un paciente; colirios u otras preparaciones oftalmicas adecuadas para la administracion topica; y solidos esteriles (p. ej., solidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas farmaceuticas lfquidas adecuadas para la administracion parenteral a un paciente.
La composicion, forma y tipo de formas farmaceuticas tfpicamente variaran dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma farmaceutica usada en un tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o mas de los ingredientes activos que lo que comprende una forma farmaceutica usada en el tratamiento cronico de la misma enfermedad. Igualmente, una forma farmaceutica parenteral contiene cantidades menores de uno o mas ingredientes activos de lo que comprende una forma farmaceutica oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que se usan las formas farmaceuticas espedficas variaran una de otra y seran facilmente evidentes para los expertos en la tecnica. Vease, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing, Easton PA (2000).
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas comprenden uno o mas excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos para los expertos en la tecnica de la farmacia, y se proporcionan en la presente memoria ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. El que un excipiente particular sea adecuado para la incorporacion en una composicion farmaceutica o forma farmaceutica, depende de una variedad de factores bien conocidos en la tecnica, incluyendo, pero no limitado al modo en el que se administrara la forma farmaceutica a un paciente. Por ejemplo, las formas farmaceuticas orales tales como comprimidos, pueden contener excipientes no adecuados para usar en formas farmaceuticas parenterales. La idoneidad de un excipiente particular tambien puede depender de los ingredientes activos espedficos en la forma farmaceutica. Por ejemplo, la descomposicion de algunos ingredientes activos puede ser acelerada por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposicion acelerada. Por consiguiente, se proporcionan composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas que contienen poca, si contienen algo de, lactosa y otros mono o disacaridos. Como se usa en la presente memoria, la expresion "exento de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si hay algo, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradacion de un ingrediente activo.
Las composiciones exentas de lactosa pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la tecnica y se citan, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones exentas de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/carga, y un lubricante en cantidades farmaceuticamente compatibles y farmaceuticamente aceptables. En una realizacion, las formas farmaceuticas exentas de lactosa comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado y estearato magnesico.
Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas anhidras que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradacion de algunos compuestos. Por ejemplo, la
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adicion de agua (p. ej., 5%) esta ampliamente aceptada en la tecnica farmaceutica como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar las caractensticas tales como la semivida o la estabilidad de formulaciones a lo largo del tiempo. Vease, p. ej., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pag. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposicion de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua en una formulacion puede tener gran importancia puesto que habitualmente se encuentra agua y/o humedad durante la fabricacion, manipulacion, envasado, almacenamiento, envfo y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas anhidras se pueden preparar usando ingredientes que contienen poca agua o anhidros y en condiciones de baja cantidad de agua o de baja humedad. Las composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son anhidras si se espera un contacto sustancial con agua y/o humedad durante la fabricacion, envasado y/o almacenamiento.
Una composicion farmaceutica anhidra debe prepararse y almacenarse de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras en una realizacion se envasan usando materiales conocidos para prevenir la exposicion al agua, de modo que se puedan incluir en kits de formulacion adecuados. Los ejemplos de envasados adecuados incluyen, pero no se limitan a hojas de aluminio hermeticamente cerradas, plasticos, envases de dosis unitarias (p. ej., viales), envase blister y envases en tiras.
Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas que comprende uno o mas compuestos que reducen la velocidad con la que se descompondra un ingrediente activo. Dichos compuestos, que se denominan en la presente memoria "estabilizantes" incluyen, pero no se limitan a antioxidantes tales como acido ascorbico, tampones de pH o tampones salinos.
Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos espedficos de ingredientes activos en una forma farmaceutica pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitado a la via por la cual se va a administrar a los pacientes. En una realizacion, las formas farmaceuticas comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria, en una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 500 mg. En otras realizaciones, las formas farmaceuticas comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria en una cantidad de aproximadamente 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg.
En otras realizaciones, las formas farmaceuticas comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad espedfica del segundo agente activo dependera del agente espedfico usado, las enfermedades o trastornos que se van a tratar o dar atencion integral, y la o las cantidades de un compuesto proporcionado en la presente memoria, y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados simultaneamente al paciente.
4.5.1. Formas farmaceuticas orales
Las composiciones farmaceuticas que son adecuadas para administracion oral se pueden proporcionar como formas farmaceuticas discretas tales como, pero no limitado a comprimidos (p. ej., comprimidos masticables), comprimidos oblongos, capsulas y lfquidos (p. ej., jarabes aromatizados). Dichas formas farmaceuticas contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y se pueden preparar por metodos de farmacia bien conocidos para los expertos en la tecnica. Vease en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing, Easton PA (2000).
Las formas farmaceuticas orales proporcionadas en la presente memoria se preparan por combinacion de los ingredientes activos en una mezcla mtima con al menos un excipiente de acuerdo con tecnicas de mezcla farmaceutica convencionales. Los excipientes pueden tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Por ejemplo, los excipientes adecuados para usar en formas farmaceuticas orales lfquidas o de aerosol incluyen, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para usar en formas farmaceuticas orales solidas (p. ej., polvos, comprimidos, capsulas y comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.
En una realizacion, las formas farmaceuticas orales son comprimidos o capsulas, en cuyo caso se usan excipientes solidos. En otra realizacion, los comprimidos se pueden recubrir por tecnicas acuosas o no acuosas convencionales. Dichas formas farmaceuticas se puede preparar por cualquiera de los metodos de farmacia. En general, las composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas se preparan por mezclamiento uniforme e mtimo de los ingredientes activos con vehfculos lfquidos, vehfculos solidos finamente divididos, o ambos, y despues dando forma al producto en la presentacion deseada si es necesario.
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Por ejemplo, un comprimido se puede preparar por compresion o moldeo. Los comprimidos por compresion se pueden preparar comprimiendo en una maquina adecuada los ingredientes activos en una forma fluida tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Se pueden hacer comprimidos moldeados por moldeo en una maquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas farmaceuticas orales proporcionadas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para usar en composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas incluyen, pero no se limitan a almidon de mafz, almidon de patata u otros almidones, gelatina, gomas sinteticas tales como goma arabiga, alginato sodico, acido algmico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidon pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., N° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a materiales vendidos como AVICEL- PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y mezclas de los mismos. Un aglutinante espedfico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de bajo contenido de agua adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.
Los ejemplos de cargas adecuadas para usar en las composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas proporcionadas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a talco, carbonato de calcio (p. ej., granulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolm, manitol, acido silfcico, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o carga en las composiciones farmaceuticas esta presente, en una realizacion, de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 en peso de la composicion farmaceutica o forma farmaceutica.
Se pueden usar disgregantes en las composiciones para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante se pueden disgregar en el almacenamiento, mientras que los que contienen demasiado poco pueden no disgregarse a una velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Por lo tanto, se puede usar una cantidad suficiente de disgregante que no es ni demasiada ni demasiado poca para alterar de forma perjudicial la liberacion de los ingredientes activos, para formar las formas farmaceuticas orales solidas. La cantidad de disgregante usada vana basandose en el tipo de formulacion, y la pueden discernir facilmente los expertos en la tecnica. En una realizacion, las composiciones farmaceuticas comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.
Los disgregantes que se pueden usar en composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas incluyen, pero no se limitan a agar-agar, acido algmico, carbonato calcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, crospovidona, polacrilina potasica, glicolato sodico de almidon, almidon de patata o tapioca, otros almidones, almidon pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosa, gomas y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que se pueden usar en composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas incluyen, pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, acido estearico, laurilsulfato sodico, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adiciones incluyen, por ejemplo, un gel de sflice Syloid (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sflice sintetica (comercializado por Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dioxido de silicio pirogenico vendido por Cabot Co. of Boston, MA), y mezclas de los mismos. Si es que se usan, los lubricantes se pueden usar en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmaceuticas o formas farmaceuticas en las que se han incorporado.
En una realizacion, una forma farmaceutica oral solida comprende un compuesto proporcionado en la presente memoria, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, acido estearico, sflice anhidra coloidal y gelatina.
4.5.2. Formas farmaceuticas de liberacion controlada
Los ingredientes activos tales como los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden administrar por medios de liberacion controlada o mediante dispositivos de suministro bien conocidos para los expertos en la tecnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los descritos en las patentes de EE.UU. n°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6.699.500. Dichas formas farmaceuticas se pueden usar para proporcionar liberacion lenta o controlada de uno o
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mas ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poUmeras, geles, membranas permeables, sistemas osmoticos, recubrimientos de multicapas, micropartfculas, liposomas, microesferas, o una combinacion de los mismos, para proporcionar el perfil de liberacion deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberacion controlada adecuadas conocidas para los expertos en la tecnica, incluyendo las descritas en la presente memoria, se pueden seleccionar facilmente para usar con los ingredientes activos proporcionados en la presente memoria. Por lo tanto, las composiciones proporcionadas abarcan formas farmaceuticas unitarias adecuadas para la administracion oral, tales como, pero no limitadas a comprimidos, capsulas, capsulas de gelatina y comprimidos oblongos que estan adaptados para la liberacion controlada.
Todos los productos farmaceuticos de liberacion controlada tienen un objetivo comun de mejorar la terapia con farmacos frente a la lograda por sus homologos no controlados. De forma ideal, el uso de una preparacion de liberacion controlada disenada de forma optima en el tratamiento medico se caracteriza por el uso de una cantidad minima de farmaco usada para curar o controlar la afeccion en una cantidad minima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberacion controlada incluyen la actividad prolongada del farmaco, menor frecuencia de administracion de dosis y mayor observancia del sujeto. Ademas, las formulaciones de liberacion controlada se pueden usar para afectar al tiempo de inicio de la accion u otras caractensticas tales como los niveles sangumeos del farmaco, y por lo tanto pueden afectar a la aparicion de efectos secundarios (p. ej., adversos).
La mayona de las formulaciones de liberacion controlada se disenan para liberar inicialmente una cantidad de farmaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapeutico deseado, y liberar de forma gradual y continua otras cantidades de farmaco para mantener este nivel de efecto terapeutico o profilactico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante de farmaco en el cuerpo, el farmaco debe ser liberado de la forma farmaceutica a una velocidad que sustituya la cantidad de farmaco que esta siendo metabolizado y excretado del cuerpo. La liberacion controlada de un ingrediente activo se puede estimular mediante diferentes condiciones incluyendo, pero no limitado a pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiologicas o compuestos.
En algunas realizaciones, el farmaco se puede administrar usando infusion intravenosa, una bomba osmotica implantable, un parche transdermico, liposomas u otros modos de administracion. En una realizacion, se puede usar una bomba (vease, Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra realizacion, se pueden usar materiales polimericos. En otra realizacion mas, se puede colocar un sistema de liberacion controlada en un sujeto en un sitio adecuado determinado por un medico experto, es decir, requiriendo asf solo una fraccion de la dosis sistemica (vease, p. ej.., Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pag. 115-138 (1984)). Se describen otros sistemas de liberacion controlada en Langer (Science 249:1527-1533 (1990)). El ingrediente activo se puede dispersar en una matriz interna solida, p. ej., poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloruro de vinilo) plastificado o no plastificado, nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobuteno, polibutadieno, polietileno, copolfmeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolfmeros de silicona y carbonato, polfmeros hidrofilos tales como hidrogeles de esteres de acido acnlico y metacnlico, colageno, poli(alcohol vimlico) reticulado y poli(acetato de vinilo) reticulado parcialmente hidrolizado, que esta rodeada por una membrana polimerica externa, p. ej., polietileno, polipropileno, copolfmeros de etileno/propileno, copolfmeros de etileno/acrilato de etilo, copolfmeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolfmeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, poli(tereftalato de etileno) ionomero, caucho butflico, cauchos de epiclorhidrina, copolfmero de etileno/alcohol vimlico, terpolfmero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vimlico, y copolfmero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales, El ingrediente activo se difunde entonces a traves de la membrana polimerica externa en una etapa que controla la velocidad de liberacion. El porcentaje de ingrediente activo en dichas composiciones parenterales depende mucho de su naturaleza espedfica, asf como de las necesidades del sujeto.
4.5.3. Formas farmaceuticas parenterales
Las formas farmaceuticas parenterales se pueden administrar a los pacientes por diferentes vfas incluyendo, pero no limitado a la via subcutanea, intravenosa (incluyendo inyeccion de bolo), intramuscular e intraarterial. En algunas realizaciones, la administracion de una forma farmaceutica parenteral sobrepasan las defensas naturales del paciente contra contaminantes, y por lo tanto, en estas realizaciones, las formas farmaceuticas parenterales son esteriles o pueden ser esterilizadas antes de la administracion a un paciente. Los ejemplos de formas farmaceuticas parenterales incluyen, pero no se limitan a soluciones listas para inyeccion, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehnculo farmaceuticamente aceptable, suspensiones listas para inyeccion y emulsiones.
Los vehnculos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas farmaceuticas parenterales son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyeccion USP; vehnculos acuosos tales como, pero no limitado a inyeccion de cloruro sodico, inyeccion de Ringer, inyeccion de dextrosa, inyeccion de dextrosa y cloruro sodico e inyeccion de Ringer lactato; vetnculos inmiscibles con el agua tales como, pero no limitados a alcohol etflico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehnculos no acuosos tales como, pero no limitado a aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
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Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o mas de los ingredientes activos descritos en la presente memoria, tambien se pueden incorporar en las formas farmaceuticas parenterales. Por ejemplo, se puede usar ciclodextrina y sus derivados para aumentar la solubilidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria. Vease, p. ej., la patente de EE.UU. n° 5.134.127.
4.5.4. Formas farmaceuticas topicas y via mucosas
Las formas farmaceuticas topicas y via mucosas proporcionadas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a pulverizadores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, colirios u otras preparaciones oftalmicas, u otras formas conocidas por el experto en la tecnica. Vease, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a, 18a y 20a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 y 2000); y Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas farmaceuticas adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral, se pueden formular como enjuagues bucales o como geles orales.
Los excipientes adecuados (p. ej., vehfculos y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar las formas farmaceuticas topicas y via mucosa abarcadas en la presente memoria son bien conocidas en la tecnica farmaceutica, y dependen del tejido particular al que se aplicara una composicion farmaceutica o forma farmaceutica dada. En una realizacion, los excipientes incluyen, pero no se limitan a agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, que son farmaceuticamente aceptables y no toxicos. Tambien se pueden anadir hidratantes o humectantes en composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas. Los ejemplos de ingredientes adicionales son bien conocidos en la tecnica. Vease, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a, 18a y 20a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 y 2000).
El pH de una composicion farmaceutica o forma farmaceutica tambien se puede ajustar para mejorar el suministro de uno o mas ingredientes activos. Tambien se puede ajustar la polaridad de un disolvente vetnculo, su fuerza ionica o tonicidad, para mejorar el suministro. Tambien se pueden anadir compuestos tales como estearatos a las composiciones farmaceuticas o formas farmaceuticas para alterar la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o mas ingredientes activos, para asf mejorar el suministro. En otras realizaciones, estearatos pueden servir como un vetnculo lipfdico para la formulacion, como un agente emulsionante o tensioactivo, o como un agente potenciador del suministro o potenciador de la penetracion. En otras realizaciones, se pueden usar sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros de los ingredientes activos para ajustar mas las propiedades de la composicion resultante.
4.6. Kits
En una realizacion, los principios activos proporcionados en la presente memoria no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma via de administracion. En otra realizacion, se proporcionan kits que pueden simplificar la administracion de las cantidades adecuadas de los ingredientes activos.
En una realizacion, un kit comprende una forma farmaceutica de un compuesto proporcionado en la presente memoria. Los kits pueden comprender ademas ingredientes activos adicionales tales como oblimerseno (Genasense®), melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, dacarbazina, irinotecan, taxotere, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoma, acido 13-cis- retinoico, o uno de sus derivados o mutantes farmacologicamente activo, o una combinacion de los mismos. Los ejemplos de ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a los descritos en la presente memoria (vease, p. ej., la seccion 4.3).
En otras realizaciones, los kits pueden comprender ademas dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los kits pueden comprender ademas celulas o sangre para trasplante asf como vehnculos farmaceuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o mas ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma solida que se debe reconstituir para la administracion parenteral, el kit puede comprender un envase cerrado hermeticamente de un vetnculo adecuado en el que se puede disolver el ingrediente activo para formar una solucion esteril exenta de partfculas que es adecuada para la administracion parenteral. Los ejemplos de vetnculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyeccion USP; vetnculos acuosos tales como, pero no limitado a inyeccion de cloruro sodico, inyeccion de Ringer, inyeccion de dextrosa, inyeccion de dextrosa y cloruro sodico e inyeccion de Ringer lactato; vetnculos inmiscibles con el agua tales como, pero no limitados a alcohol etflico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vetnculos no acuosos tales como, pero no limitado a aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
5. Ejemplos
Algunas realizaciones de la materia objeto reivindicada se ilustran en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(2-metoxi-fenoxi)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
Se anadio yoduro de metilo (30,2 g, 213 mmol) a una mezcla agitada de acido 3-nitroftalico (15,0 g, 71,0 mmol) y 5 bicarbonato sodico (23,9 g, 284 mmol) en DMF (150 ml) a temperature ambiente, y la mezcla despues se calento en un bano de aceite ajustado a 60°C durante 4 h. Despues, la mezcla se vertio en 700 ml de agua helada. Despues de fundirse el hielo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y las fases organicas se lavaron con agua (7 x 500 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, proporcionando 16,2 g de ester dimetflico del acido 3-nitroftalico en forma de un solido amarillo palido, con 95% de rendimiento; RMN 1H (CDCh) 6 3,95 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,69 (t, J = 10 8,1 Hz, 1H), 8,36 (m, 2H).
Etapa 2:
Una mezcla de etanol-HCl conc. 3:1 (200 ml) se enfrio a 0°C y despues se anadio ester dimetilico del acido 3- nitroftalico (15,0 g, 62,8 mmol). Manteniendo el enfriamiento, se anadio en porciones cloruro de estano (II) (70,8 g, 314 mmol), a lo largo de un periodo de 15 min. Despues de completarse la adicion, se retiro el bano de enfriamiento 15 y se siguio agitando a temperatura ambiente. Despues de 2 h, la mezcla se neutralizo por la adicion de bicarbonato sodico solido, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (5 x 250 ml), se secaron (MgSO4) y evaporaron, proporcionando 11,3 g de ester dimetilico del acido 3-aminoftalico en forma de un aceite amarillo, con 86% de rendimiento; RMN 1H (CDCh) 6 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,20 (ancho, 2H), 6,78 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 20 7,8 Hz, 1H).
Etapa 3:
Una disolucion de ester dimetilico del acido 3-aminoftalico (9,5 g, 45,4 mmol) en agua-HCl conc. 1:1 (300 ml) se enfrio a 0°C; durante el enfriamiento se formo un precipitado. Despues se anadio lentamente una disolucion de NaNO2 (3,5 g, 50,0 mmol) en 10 ml de agua, manteniendo la temperatura entre 0 - 5°C a lo largo de toda la adicion. 25 Tras completarse la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 10 minutos, antes de anadir una disolucion de KI (11,3 g, 68,3 mmol) en 30 ml de agua-HCl conc. 1:1. Esta disolucion se anadio de una vez, y despues el matraz de reaccion se transfirio inmediatamente a un bano de aceite previamente calentado a 65°C. La mezcla se agito con calentamiento durante 10 minutos y despues se enfrio en un bano de hielo. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con agua (3 x 150 ml), se secaron (MgSO4) 30 y se evaporaron, y el residuo se cromatografio usando gradiente de hexanos-acetato de etilo. El producto, que eluyo con hexanos-acetato de etilo 17:3, era un solido purpura claro, y despues se trituro con hexanos, se filtro y se seco para dar 9,7 g (67%) de ester dimetilico del acido 3-yodoftalico, en forma de un solido incoloro; RMN 1H (CDCh) 6 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
Etapa 4:
35 Una mezcla de guaiacol (0,77 g, 6,2 mmol), bromuro de cobre (I) (0,89 g, 6,2 mmol), e hidruro sodico (0,3 g de una dispersion al 60%, 7,5 mmol) en 100 ml de piridina, se calento a reflujo y se agito en atmosfera de nitrogeno durante 15 min. Se anadio ester dimetflico del acido 3-yodoftalico (2,0 g, 6,2 mmol), y la mezcla resultante se agito a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo por la adicion de disolucion saturada de NH4Cl (15 ml). Los productos volatiles se separaron a presion reducida. El residuo se repartio entre disolucion 40 acuosa diluida de HCl (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con disolucion acuosa diluida de HCl (2 x 100 ml), disolucion saturada de Na2CO3 (2 x 100 ml), de nuevo con disolucion acuosa diluida de HCl (2 x 100 ml) y finalmente con agua (100 ml), y se evaporaron. La cromatograffa en gradiente de hexanos-acetato de etilo proporciono 0,75 g de ester dimetflico del acido 3-(2-metoxi-fenoxi)-ftalico, eluyendo con 25-30% de acetato de etilo, con 38% de rendimiento; 45 RMN 1H (CDCla) 6 3,79 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,86-6,91 (m, 1H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H).
Etapa 5:
Una mezcla de ester dimetflico del acido 3-(2-metoxi-fenoxi)-ftalico (0,75 g, 2,4 mmol) y NaOH 3 N (50 ml) en etanol (100 ml) se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrio y el disolvente se separo con vacfo. El residuo se
disolvio en agua (100 ml) y se lavo con CH2CI2 (2 x 100 ml), se acidifico (HCl), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 ml), se secaron (MgSO4), y se evaporaron proporcionando 0,53 g de acido 3-(2-metoxi-fenoxi)-ftalico, con 78% de rendimiento; RMN 1H (DMSO-de) 6 3,76 (s, 3H), 6,82 (dd, J = 8,4 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5 8,2 Hz, 1H).
Etapa 6:
Una mezcla de acido 3-(2-metoxi-fenoxi)-ftalico (0,51 g, 1,8 mmol) e hidrocloruro de rac-a-aminoglutarimida (0,29 g, 1,8 mmol) en piridina (10 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrio y se evaporo a vado. El residuo se disolvio en acetato de etilo (100 ml) y se lavo con disolucion acuosa diluida de HCl (2 x 100 ml) y agua (100 ml), y 10 se evaporo. El residuo se cromatografio usando un gradiente de CH2Cl2-metanol, eluyendo el compuesto del tftulo con CH2Cl2-metanol 95:5, 0,59 g, con 88% de rendimiento; P.f. 223-225°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 0,1% 40/60, 6,06 (99,46%); RMN 1H (DMSO-de) 6 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 5,15 (dd, J = 12,4 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21-7,37 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); RMN 13C 15 (DMSO-de) 6 21,9, 31,0, 48,9, 55,7, 113,7, 116,5, 116,7, 120,7, 121,5, 122,3, 127,2, 133,3, 137,0, 141,3, 151,2,
154,7, 165,0, 166,6, 170,0, 172,8; Anal. calculado para C20H16N2O6: C, 63,16; H, 4,24; N, 7,37. Encontrado: C, 63,00; H, 4,24; N, 7,29.
Ejemplo de referencia 2
3-(4-Hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
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Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se cargo con 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y H2O (10 vol) y se enfrio a 0-5°C. Se anadieron NaNO2 (1,1 eq) y HCl (1,1 eq) y la mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla despues se calento a 75-80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se seco a vado (18 h, 35-40°C). El producto bruto se purifico por HPLC preparativa (Condiciones: Columna C 25 18 Symmetry, 90:10 H2O:MeCN isocratico, caudal 60 ml/min, tiempo de retention del producto ~30 min) para dar un
solido blanquecino (240 mg, 2,4%, 99,5 HPLC AP); P.f. 296,39°C; HPLC: columna Hypersil DBS C8 5m, 250 x 4,6 mm, 35°C; Gradiente de 99:1 a 85:15 de CH3CN/KH2PO4 ac. 10 mM, 1,0 ml/min a lo largo de 20 minutos; 7,60 min, 99,5% AP a 210/240 nm: RMN 1H (DMSO-de): 10,97 (1H, ancho), 10,11 (1H, ancho), 7,34 (1H, t), 7,17 (1H, d), 7,03 (1H, d), 5,09 (1H, dd), 4,25 (2H, dd), 2,97-2,85 (1H, m), 2,62-2,36 (2H, m), 2,03-1,96 (1H, m) ppm; RMN 13C 30 (DMSO-de):172,85, 171,04, 168,27, 152,55, 133,41, 129,44, 127,94, 117,97, 113,71, 51,59, 45,09, 31,22, 22,42 ppm; LC-MS ES+ (M+1) 261; Analisis CHN calculado para C13H12N2O4: C, 60,00%; H, 4,65%; N, 10,76%. Encontrado: C, 59,54%; H, 4,88%; N, 10,48%.
Ejemplo de referencia 3
4-Benciloxi-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
Una mezcla de anddrido 3-hidroxiftalico (4,96 g, 30,2 mmol) en metanol (60 ml) se calento a reflujo durante 3 h, se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo a vado. El residuo y bicarbonato sodico (7,11 g, 84,6 mmol) se suspendieron en DMF (40 ml). Se anadio yodometano (4,53 ml, 72,5 mmol) y la mezcla de reaction se 40 calento a 50°C durante 2 h. El disolvente se separo con vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo (120 ml) y agua (100 ml). La fase organica se lavo con agua (2 x 100 ml) y se evaporo. El residuo se cromatografio usando un gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo el producto con hexanos-acetato de etilo 6:4, 4,83 g de ester dimetflico del acido 3-hidroxi-ftalico, con 76% de rendimiento; RMN 1H (CDCh) 6 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,97 (dd, J = 7,9 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H).
45 Etapa 2:
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Se anadieron carbonato potasico (1,78 g, 12,9 mmol) y bromuro de bencilo (0,92 ml, 7,7 mmol) a una disolucion agitada del ester dimetflico del acido 3-hidroxi-ftalico (1,35 g, 6,40 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente y despues se inactivo con agua fna (60 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (4 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporo con vado. El residuo se cromatografio usando un gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo el producto con hexanos-acetato de etilo 7:3, 1,66 g de ester dimetilico del acido 3-benciloxi-ftalico, con 86% de rendimiento; RMN 1H (CDCh) 6 3,89 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,41 (m, 6H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
Etapa 3:
Una mezcla de ester dimetflico del acido 3-benciloxi-ftalico (1,64 g, 5,50 mmol) y NaOH 3 N (50 ml) en etanol (100 ml) se calento a reflujo durante 1 h y se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se separo con vado y el residuo se disolvio en agua (100 ml), se lavo con CH2O2 (2 x 100 ml) y se acidifico con HCl 6 N a pH 1-2. El precipitado se filtro y se lavo con agua (100 ml) para dar el acido 3-benciloxi-ftalico en forma de un solido blanco (1,10 g, 74% de rendimiento); RMN rH (DMSO-de) 6 5,20 (s, 2H), 7,29-7,51 (m, 8H), 13,02 (ancho, 2H).
Etapa 4:
Una mezcla de acido 3-benciloxi-ftalico (1,08 g, 4,00 mmol) e hidrocloruro de rac-a-aminoglutarimida (0,65 g, 4,0 mmol) en piridina (10 ml) se calento a reflujo durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y el disolvente se evaporo con vado. El residuo se suspendio en acetato de etilo (200 ml) y se lavo con disolucion acuosa diluida de HCl (100 ml). La fase organica se combino con el precipitado insoluble y se evaporo hasta sequedad. El solido resultante se trituro con acetato de etilo (100 ml), se filtro, se lavo con acetato de etilo adicional (50 ml), y se seco para dar el compuesto del tttulo (1,66 g, 86% de rendimiento); P.f. 238-240°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 |jm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 40/60, 7,23 (96,71%); RMN 1H (DMSO-de) 6 1,99-2,08 (m, 1H), 2,452,62 (m, 2H), 2,81-2,94 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,32-7,53 (m, 6H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-de) 6 22,0, 30,9, 48,8, 70,0, 115,6, 116,6, 120,2,
127,3, 128,0, 128,5, 133,3, 136,2, 137,0, 155,5, 165,3, 166,8, 169,9, 172,8; Anal. calculado para C20H16N2O5: C, 65,93; H, 4,43; N, 7,69. Encontrado: C, 65,54; H, 4,35; N, 7,63.
Ejemplo de referencia 4
4-(3-Cloro-benciloxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
A una suspension agitada de ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,3 g, 6,3 mmol) en acetona (20 ml) y carbonato potasico (2,1 g, 15,2 mmol) se anadio bromuro de 3-clorobencilo (1,0 ml, 7,6 mmol) y se calento a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml), y se lavo con agua (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron, se concentraron y purificaron por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimetflico del acido 3-(3-cloro-benciloxi)- ftalico (1,9 g, 92% de rendimiento). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
Una disolucion de ester dimetflico del acido 3-(3-cloro-benciloxi)-ftalico (1,9 g, 5,8 mmol) en alcohol reactivo (100 ml) e hidroxido sodico 3 N (60 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(3-cloro-benciloxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (1,6 g, 87% de rendimiento). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(3-cloro-benciloxi)-ftalico (1,6 g, 5,1 mmol), hidrocloruro de alfa-aminoglutarimida (0,87 g, 5,3 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 4-(3-cloro-benciloxi)-2-(2,6-dioxo- piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (0,74 g, 37% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C18, 5 jm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 50/50, 6,44 min (99,8%); P.f., 249- 251°C;RMN 1H (DMSO-d6) 6 2,02-2,07 (m, 1H, CHH), 2,54-2,62 (m, 2H, CH2), 2,83-2,91 (m, 1H, CHH), 5,12 (dd, J =
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6, 12 Hz, 1H, CH), 5,39 (s, 2H, CH2), 7,40-7,87 (m, 7H, Ar), 11,12 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-da) 6 21,96, 30,92, 48,77, 69,05, 115,72, 116,69, 120,10, 125,65, 126,85, 127,84, 130,42, 133,18, 133,26, 137,07, 138,76, 155,19, 165,32, 166,74, 169,89, 172,75. Anal. calculado para C20H15N2O5CI +0,1 H2O: C, 59,96; H, 3,82; N, 6,99; Cl, 8,85. Encontrado: C, 59,93; H, 3,54; N, 6,91; Cl, 9,00.
Ejemplo de referencia 5
4-(4-Cloro-benciloxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
A una suspension agitada de ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,3 g, 6,3 mmol) en acetona (20 ml) y carbonato potasico (2,6 g, 19 mmol) se anadio cloruro de 4-clorobencilo (1,1 g, 6,6 mmol) y se calento a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml), y se lavo con agua (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron, se concentraron y purificaron por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimetflico del acido 3-(4-cloro-benciloxi)- ftalico (2,3 g, 110% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
Una disolucion de ester dimetflico del acido 3-(4-cloro-benciloxi)-ftalico (2,2 g, 6,3 mmol) en alcohol reactivo (100 ml) e hidroxido sodico 3 N (60 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(4-clorobenciloxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (1,9 g, 98% de rendimiento). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(4-cloro-benciloxi)-ftalico (1,9 g, 6,2 mmol), hidrocloruro de alfa-aminoglutarimida (1,1 g, 6,5 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 4-(4-cloro-benciloxi)-2-(2,6-dioxo- piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (1,2 g, 49% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 50/50, 6,64 min (99,9%); P.f., 239-241°C; RMN 1H (DMSO-d6) 6 2,00-2,07 (m, 1H, CHH), 2,54-2,62 (m, 2H, CH2), 2,83-2,95 (m, 1H, CHH), 5,12 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5,38 (s, 2H, CH2), 7,48-7,86 (m, 7H, Ar), 11,12 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) 6 21,96, 30,91, 48,75, 69,18, 115,66, 116,65, 120,16, 128,50, 129,02, 132,52, 133,25, 135,22, 137,03, 155,27, 165,30, 166,74, 169,89, 172,75. Anal. calculado para C20H-,5N2O5Cl: C, 60,24; H, 3,79; N, 7,02; Cl, 8,89. Encontrado: C, 60,41; H, 3,63; N, 7,02; Cl, 8,72.
Ejemplo de referencia 6
4-(3,4-Dicloro-benciloxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
Se anadio trietilamina (2,70 ml, 19,4 mmol) a una mezcla de anhfdrido 3-hidroxiftalico (3,00 g, 18,3 mmol) e hidrocloruro de rac-a-aminoglutarimida (3,01 g, 18,3 mmol) en DMF (60 ml). La mezcla de reaccion se calento a 90°C durante la noche, despues se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo con vado. El residuo se agito en CH2Cl2 (100 ml) durante 30 min y el disolvente se separo con vado. El residuo se agito en agua (120 ml) durante 2 h y el solido resultante se filtro, se lavo con agua (50 ml) y se seco. Se anadio 1,4-dioxano (200 ml) y la suspension resultante se agito durante 16 h y se filtro; el material insoluble se reservo. El filtrado se trato con carbon decolorante (2 g) y se calento a reflujo durante 1 h. Despues de enfriar a 50°C, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el filtro se lavo con 1,4-dioxano adicional (50 ml). El filtrado se combino con el precipitado insoluble y se evaporo hasta sequedad. El solido resultante se trituro con acetato de etilo (100 ml), se filtro y se seco para dar
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la 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-hidroxi-isoindol-1,3-diona, 4,18 g, con 56% de rendimiento; RMN 1H (DMSO-d6) 5 1,99-2,06 (m, 1H), 2,45-2,61 (m, 2H), 2,82-2,96 (m, 1H), 5,08 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H), 11,19 (s, 1H).
Etapa 2:
Una mezcla de trifenilfosfina soportada en polfmero (1,46 g, ~ 4,4 mmol) y alcohol 3,4-diclorobendlico (0,65 g, 3,6 mmol) se agito en THF (10 ml) a 0°C. Manteniendo la mezcla de reaccion a 0°C, se anadio gota a gota una disolucion de azodicarboxilato de diisopropilo (0,87 ml, 4,4 mmol) en THF (2,1 ml). Despues se anadio 2-(2,6-dioxo- piperidin-3-il)-4-hidroxiisoindol-1,3-diona (1,00 g, 3,60 mmol) en forma de solido, la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h y despues a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporo a vado y el residuo se cromatografio usando un gradiente de metanol-CH2Cl2, eluyendo el producto con cH2Cl2-metanol 95:5. Este material se disolvio en acetato de etilo (150 ml) y se anadio agua (100 ml). Despues la fase organica se lavo con disolucion acuosa diluida de carbonato sodico al 10% (2 x 50 ml) y agua (3 x 50 ml). El disolvente se separo a vado y el solido resultante se trituro con eter, se filtro y se seco para proporcionar el compuesto del fftulo en forma de un solido blanco (0,41 g, 26% de rendimiento); P.f. 245-247°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 60/40, 3,50 (99,78%); RMN 1H (DMSO-d6) 5 2,02-2,07 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 2H), 2,82-2,96 (m, 1H), 5,12 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81-7,88 (m, 2H), 11,12 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-d6) 5 22,0, 30,9, 48,8, 68,5, 115,9,
116,8, 120,1, 127,3, 129,0, 130,5, 130,8, 131,2, 133,3, 137,1, 137,5, 155,1, 165,3, 166,8, 169,9, 172,8; Anal. calculado para C20H14N2O5CI2 + 0,3 H2O: C, 54,76; H, 3,35; N, 6,39. Encontrado: C, 54,48; H, 3,07; N, 6,29.
Ejemplo de referencia 7
4-(3,5-Dicloro-benciloxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
A una suspension agitada de ester dimefflico del acido 3-hidroxiftalico (0,5 g, 2,4 mmol), (3,5-dicloro-fenil)-metanol (0,84 g, 4,8 mmol), y trifenilfosfina soportada en polfmero (1,5 g, 4,8 mmol) en THF (30 ml) en un bano de hielo, se anadio lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (1,0 ml, 4,8 mmol) y se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se filtro y el solido se lavo con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimefflico del acido 3-(3,5-dicloro-benciloxi)- ftalico (0,42 g, 48% de rendimiento). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
Una disolucion de ester dimefflico del acido 3-(3,5-dicloro-benciloxi)-ftalico (0,42 g, 1,2 mmol) en alcohol reactivo (10 ml) e hidroxido sodico 3 N (10 ml) se calento a reflujo durante dos horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (10 ml) y se lavo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(3,5-diclorobenciloxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (0,34 g, 88% de rendimiento). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(3,5-dicloro-benciloxi)-ftalico (0,3 g, 0,9 mmol), hidrocloruro de alfa-aminoglutarimida (0,15 g, 0,92 mmol) en piridina (10 ml) se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 4-(3,5-dicloro-benciloxi)-2-(2,6- dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (0,30 g, 84% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 70/30, 3,6 min (98,0%); P.f., 278- 280°C; RMN 1H (DMSO-d6) 5 2,01-2,08 (m, 1H, CHH), 2,54-2,63 (m, 2H, CH2), 2,84-2,96 (m, 1H, CHH), 5,13 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5,40 (s, 2H, CH2), 7,50-7,89 (m, 6H, Ar), 11,12 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) 5 21,95, 30,92, 48,79, 68,37, 115,90, 116,79, 120,02, 125,58, 127,45, 133,25, 134,18, 137,14, 140,61, 154,93, 165,34, 166,73, 169,88, 172,73. Anal. calculado para C20H14N2O5CI2: C, 55,45; H, 3,26; N, 6,47; Cl, 16,37. Encontrado: C, 55,20; H, 3,13; N, 6,38; Cl, 16,63.
Ejemplo de referencia 8
4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
A una suspension agitada de ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,4 g, 6,7 mmol) en acetona (30 ml) y carbonato potasico (2,8 g, 20 mmol) se anadio bromuro de 3-fluorobencilo (0,89 ml, 7,0 mmol) y se calento a reflujo 5 durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml), y se lavo con agua (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron, se concentraron y purificaron por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimetflico del acido 3-(3-fluoro-benciloxi)- ftalico (2,4 g, 113% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
10 Una disolucion de ester dimetflico del acido 3-(3-fluoro-benciloxi)-ftalico (2,4 g bruto, 6,7 mmol) en alcohol reactivo (100 ml) e hidroxido sodico 3 N (60 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(3-fluoro-benciloxi)- 15 ftalico en forma de un solido blanquecino (1,9 g, 101% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(3-fluoro-benciloxi)-ftalico (1,9 g, 6,7 mmol), hidrocloruro de alfa-aminoglutarimida (1,2 g, 7,0 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por 20 cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 4-(3-fluoro-benciloxi)-2-(2,6-dioxo-
piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (2,3 g, 89% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 60/40, 2,22 min (99,9%); P.f., 241-243°C; RMN 1H (DMSO-d6) 6 2,01-2,08 (m, 1H, CHH), 2,55-2,62 (m, 2H, CH2), 2,83-2,95 (m, 1H, CHH), 5,11 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5,40 (s, 2H, CH2), 7,15-7,87 (m, 7H, Ar), 11,12 (s, 1H,NH); 13C RMN (DMSO-de) 6 21,96, 30,92, 48,77, 25 69,11, 113,61, 113,90, 114,52, 114,80, 115,71, 116,70, 120,13, 122,96, 122,99, 130,49, 130,60, 133,25, 137,05,
139,08, 139,18, 155,21, 160,59, 163,81, 165,33, 166,74, 169,89, 172,73. Anal. calculado para C20H15N2O5F: C, 62,83; H, 3,95; N, 7,33; F 4,97. Encontrado: C, 62,72; H, 3,75; N, 7,27; F, 5,02.
Ejemplo de referencia 9
4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
A una suspension agitada de ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,3 g, 6,2 mmol) en acetona (30 ml) y carbonato potasico (2,5 g, 18,4 mmol) se anadio bromuro de 3-bromobencilo (1,6 g, 6,4 mmol) y se calento a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml), y 35 se lavo con agua (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron, se concentraron y purificaron por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimetilico del acido 3-(3-bromo-benciloxi)- ftalico (2,5 g, 109% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
Una disolucion de ester dimetilico del acido 3-(3-bromo-benciloxi)-ftalico (1,9 g, 5,8 mmol) en alcohol reactivo (100 40 ml) e hidroxido sodico 3 N (60 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(3-bromobenciloxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (2,5 g, 109% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas 45 purificacion.
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Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(3-bromo-benciloxi)-ftalico (2,4 g, 6,7 mmol), hidrocloruro de alfa-aminoglutarimida (1,2 g, 7,1 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 4-(3-bromo-benciloxi)-2-(2,6-dioxo- piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (1,8 g, 62% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 60/40, 3,55 min (99,9%); P.f., 246-248°C; RMN 1H (DMSO-da) 6 2,03-2,08 (m, 1H, CHH), 2,54-2,62 (m, 2H, CH2), 2,83-2,95 (m, 1H, CHH), 5,12 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5,39 (s, 2H, CH2), 7,37-7,88 (m, 7H, Ar), 11,12 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-cfe) 6 21,96, 30,92, 48,77, 69,00, 115,72, 116,69, 120,10, 121,76, 126,05, 129,75, 130,69, 130,74, 133,26, 137,07, 138,99, 155,19, 165,31, 166,74, 169,89, 172,74. Anal. calculado para C20H15N2O5Br: C, 54,19; H, 3,41; N, 6,32; Br 18,03. Encontrado: C, 54,02; H, 3,22; N, 6,27; Br, 17,81.
Ejemplo de referencia 10
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(3-metil-benciloxi)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
A una suspension agitada de ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,4 g, 6,4 mmol) en acetona (30 ml) y carbonato potasico (2,7 g, 19,3 mmol) se anadio 1-bromometil-3-metil-benceno (0,91 ml, 6,7 mmol) y se calento a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml), y se lavo con agua (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron, se concentraron y purificaron por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimetilico del acido 3-(3-metil-benciloxi)- ftalico (2,3 g, 115% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
Una disolucion de ester dimetflico del acido 3-(3-metil-benciloxi)-ftalico (2,0 g bruto, 6,4 mmol) en alcohol reactivo (100 ml) e hidroxido sodico 3 N (60 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(3-metil-benciloxi)- ftalico en forma de un solido blanquecino (3,0 g, 130% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(3-metil-benciloxi)-ftalico (1,8 g, 6,4 mmol), hidrocloruro de alfa-aminoglutarimida (1,1 g, 6,8 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-(3- metilbenciloxi)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (1,2 g, 48% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 60/40, 3,16 min (99,9%); P.f., 195- 197°C; RMN 1H (DMSO-de) 6 2,00-2,07 (m, 1H, CHH), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,54-2,62 (m, 2H, CH2), 2,83-2,95 (m, 1H, CHH), 5,10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5,33 (s, 2H, CH2), 7,15-7,85 (m, 7H, Ar), 11,12 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) 6 21,00, 21,96, 30,92, 48,74, 70,08, 115,49, 116,58, 120,19, 124,40, 127,85, 128,40, 128,60, 133,26,
136,03, 136,98, 137,64, 155,53, 165,30, 166,77, 169,91, 172,75. Anal. calculado para C21H18N2O5: C, 66,66; H, 4,79; N, 7,40. Encontrado: C, 66,50; H, 4,79; N, 7,34.
Ejemplo de referencia 11
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(4-metanosulfonil-benciloxi)-isoindol-1,3-diona
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A una suspension agitada de ester dimefflico del acido 3-hidroxiftalico (1,3 g, 6,1 mmol) en acetona (25 ml) y carbonato potasico (2,5 g, 18 mmol) se anadio 1-bromometil-4-metanosulfonil-benceno (1,6 g, 6,4 mmol) y se calento a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml), y se lavo con agua (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron, se concentraron y purificaron por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimefflico del acido 3-(4- metnosulfonil-benciloxi)-ftalico (2,4 g, 104% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
Una disolucion de ester dimefflico del acido 3-(4-metanosulfonil-benciloxi)-ftalico (2,3 g, 6,1 mmol) en alcohol reactivo (140 ml) e hidroxido sodico 3 N (70 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(4-metanosulfonil- benciloxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (2,15 g, 101% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(4-metanosulfonil-benciloxi)-ftalico (2,1 g, 6,1 mmol), hidrocloruro de alfa-aminoglutarimida (1,1 g, 6,4 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-(4- metanosulfonil-benciloxi)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (1,3 g, 47% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C-is, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 35/65, 2,09 min (99,9%); P.f., 293- 295°C; RMN 1H (DIVISOR) 6 2,03-2,07 (m, 1H, CHH), 2,54-2,63 (m, 2H, CH2), 2,85-2,90 (m, 1H, CHH), 3,23 (s, 3H, CH3SO2), 5,11 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5,52 (s, 2H, CH2), 7,49-8,00 (m, 7H, Ar), 11,13 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) 6 21,97, 30,91, 43,46, 48,78, 69,09, 115,82, 116,73, 120,11, 127,21, 127,62, 133,28, 137,10, 140,26, 142,17, 155,12, 165,30, 166,73, 169,89, 172,75. Anal. calculado para C21H18N2O7S + 0,2 H2O: C, 56,55; H, 4,16; N, 6,28; S, 7,19. Encontrado: C, 56,32; H, 3,80; N, 6,16; S, 7,20.
Ejemplo de referencia 12
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(3-metoxi-benciloxi)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
A una suspension agitada de ester dimefflico del acido 3-hidroxiftalico (1,1 g, 5,2 mmol) en acetona (45 ml) y carbonato potasico (2,2 g, 15,7 mmol) se anadio 1-bromometil-3-metoxi-benceno (0,77 ml, 5,5 mmol) y se calento a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre agua (50 ml) y acetato de etilo (80 ml), y se lavo con agua (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron, se concentraron y purificaron por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimefflico del acido 3-(3-metoxi-benciloxi)- ftalico (2,1 g, 118% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
Una disolucion de ester dimefflico del acido 3-(3-metoxi-benciloxi)-ftalico (2,0 g bruto, 5,5 mmol) en alcohol reactivo (100 ml) e hidroxido sodico 3 N (35 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (80 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 70 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 70 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(3-metoxi-benciloxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (1,6 g, 98% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(3-metoxi-benciloxi)-ftalico (1,5 g, 5,2 mmol), hidrocloruro de alfa-aminoglutarimida (0,89 g, 5,4 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-(3- metoxi-benciloxi)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (0,25 g, 12% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 60/40, 2,41 min (99,1%); P.f., 197-
201°C; RMN 1H (DMSO-de) 6 2,02-2,06 (m, 1H, CHH), 2,59-2,62 (m, 2H, CH2), 2,83-2,90 (m, 1H, CHH), 3,77 (s, 3H, CH3), 5,10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH),5,35 (s, 2H, CH2), 6,89-7,85 (m, 7H, Ar), 11,11 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO- de) 6 21,95, 30,92, 48,75, 55,01, 69,80, 112,72, 113,27, 115,55, 116,66, 119,17, 120,21, 129,61, 133,25, 136,98, 137,74, 155,42, 159,35, 165,32, 166,77, 169,90, 172,74. Anal. calculado para C21H18N2O6 + 0,1 H2O: C, 63,67; H, 5 4,63; N, 7,07. Encontrado: C, 63,49; H, 4,40; N, 7,00.
Ejemplo 13
4-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetoxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
10 A una suspension agitada de ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,0 g, 4,8 mmol), benzo[1,3]dioxol-5-il- metanol (1,4 g, 9,5 mmol), y trifenilfosfina soportada en polfmero (3,0 g, 9,5 mmol) en THF (30 ml) en un bano de hielo, se anadio lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 ml, 9,5 mmol) y se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se filtro y el filtro se lavo con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimetflico del acido 3-(benzo[1,3]dioxol-5- 15 ilmetoxi)-ftalico (1,7 g, 102% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
Una disolucion de ester dimetflico del acido 3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetoxi)-ftalico (1,6 g bruto, 4,8 mmol) en alcohol reactivo (100 ml) e hidroxido sodico 3 N (35 ml) se calento a reflujo durante dos horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (80 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 70 ml) y despues se acidifico a pH 20 aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 70 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(benzo[1,3]dioxol-5- ilmetoxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (1,2 g, 80% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
25 Una mezcla de acido 3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetoxi)-ftalico (1,2 g, 3,8 mmol), hidrocloruro de alfa-amino-glutarimida (0,66 g, 4,0 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetoxi)-2- (2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (0,45 g, 29% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 50/50, 4,06 min (98,6%); P.f., 30 229-231°C; RMN 1H (DMSO-de) 6 2,02-2,05 (m, 1H, CHH), 2,55-2,62 (m, 2H, CH2), 2,82-2,94 (m, 1H, CHH), 5 10
(dd, J = 6,12 Hz, 1H, CH), 5,26 (s, 2H, CH2), 6,03 (s, 2H, CH2), 6,93-7,85 (m, 6H, Ar), 11,11 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) 6 21,95, 30,91, 48,74, 70,00, 101,05, 108,10, 108,18, 115,49, 116,61, 120,28, 121,25, 129,78, 133,24, 136,95, 147,04, 147,38, 155,44, 165,30, 166,76, 169,89, 172,74. Anal. calculado para C21H16N2O7: C, 61,77; H, 3,95; N, 6,86. Encontrado: C, 61,44; H, 3,72; N, 6,79.
35 Ejemplo de referencia 14
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(naftaleno-2-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona
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Una mezcla de trifenilfosfina (1,15 g, 4,40 mmol) y 2-naftalenometanol (0,58 g, 3,6 mmol) se agito en THF (10 ml) a 0°C. Manteniendo la mezcla de reaccion a 0°C, se anadio gota a gota una disolucion de azodicarboxilato de 40 diisopropilo (0,87 ml, 4,4 mmol) en THF (2,1 ml). Despues se anadio 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-hidroxiisoindol-1,3- diona (1,00 g, 3,60 mmol) en forma de solido, la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h y despues a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtro, se lavo con THF adicional (10 ml) y se seco. El solido resultante se agito en hexano (50 ml) durante 2 h, se filtro y se seco. El solido resultante se calento a reflujo en metanol (50 ml) durante 1 h, se filtro y se seco para dar el producto en forma de un solido blanco (0,46 g, 30% de 45 rendimiento); P.f. > 260°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 50/50, 6,20 (99,48%); RMN 1H (DMSO-de) 6 2,02-2,07 (m, 1H), 2,44-2,62 (m, 2H), 2,82-2,97 (m, 1H), 5,12 (dd,
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J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 7,46-8,05 (m, 10H), 11,13 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-de) 6 22,0, 31,0, 48,8,
70,3, 115,6, 116,7, 120,4, 125,3, 126,1, 126,3, 126,4, 127,7, 127,8, 128,2, 132,6, 132,7, 133,3, 133,8, 137,0, 155,6, 165,4, 166,8, 169,9, 172,8; Anal. calculado para C24H18N2O5: C, 69,39; H, 4,02; N, 6,61. Encontrado: C, 69,56; H, 4,38; N, 6,76.
Ejemplo 15
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(quinolin-3-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
Se disolvio 3-quinolinacarbaldehndo (2,00 g, 12,7 mmol) en 25 ml de metanol. A esta disolucion se anadio borohidruro sodico (0,24 g, 6,4 mmol) en pequenas porciones a lo largo de un periodo de 20 minutos. Despues se anadieron 2 ml de agua y la mezcla se evaporo. El residuo se disolvio en acetato de etilo (75 ml) y se lavo con agua (3 x 75 ml), se seco (MgSO4) y se evaporo, proporcionando 1,8 g de quinolin-3-il-metanol con 90% de rendimiento; RMN 1H (DMSO-de) 6 4,89 (s, 2H), 7,53 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04-8,12 (m, 2H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa 2:
Una mezcla de PPh3 soportada en polfmero (3,1 g, ~ 9,5 mmol) y quinolin-3-il-metanol (0,76 g, 4,8 mmol) en 20 ml de THF se enfrio a 0°C en atmosfera de N2. Se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 g, 9,5 mmol), y posteriormente se anadio ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,0 g, 4,8 mmol) como un solido. La mezcla se agito durante una hora adicional a 0°C y despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 16 h, la mezcla se filtro. El filtro se lavo con acetato de etilo (25 ml) y los filtrados combinados se evaporaron.
Etapa 3:
El producto bruto de la etapa 2 se disolvio en una mezcla de NaOH 3 N (50 ml) y etanol (100 ml), y la disolucion resultante se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrio y el disolvente se separo a vado. El residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con CH2O2 (3 x 100 ml), se acidifico a pH 2-3 (HCl). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua adicional y despues acetato de etilo, y se seco con vado.
Etapa 4:
El producto bruto de la etapa 3 e hidrocloruro de rac-a-aminoglutarimida (0,78 g, 4,8 mmol) en piridina (10 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrio y se evaporo a vado. El residuo se cromatografio usando un gradiente de CH2Cl2-metanol, eluyendo el compuesto del tftulo con CH2Cl2-metanol 95:5, 0,37 g, con 20% de rendimiento en las 3 etapas; P.f. 263-265°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, CHaCN/agua 40/60, 3,75 (97,84%); RMN 1H (DMSO-de) 6 2,02-2,06 (m, 1H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 12,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 5:61 (s, 2H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,62-7,71 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H), 8,00-8,08 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-de) 6 22,0, 30,9, 48,8, 68,3,
115.9, 116,8, 120,4, 127,1, 127,2, 128,1, 128,8, 129,3, 129,8, 133,3, 134,5, 137,1, 147,3, 150,3, 155,3, 165,3, 166,8,
169.9, 172,8; Anal. calculado para C23H17N3O5 - 0,4 H2O: C, 65,37; H, 4,25; N, 9,94. Encontrado: C, 65,35; H, 4,06; N, 9,92.
Ejemplo 16
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona
imagen34
Etapa 1:
Se disolvio 2-quinolinacarbaldehndo (2,00 g, 12,7 mmol) en 25 ml de metanol. A esta disolucion se anadio borohidruro sodico (0,24 g, 6,4 mmol) en pequenas porciones a lo largo de un periodo de 20 minutos. Despues se
35
anadieron 2 ml de agua y la mezcla se evaporo. El residuo se disolvio en acetato de etilo (75 ml) y se lavo con agua (3 x 75 ml) y se evaporo. El residuo se cromatografio con gradiente de CH2Cl2-metanol, eluyendo el producto con CH2Cl2-metanol 97:3, y proporcionando 1,7 g de quinolin-2-il-metanol con 85% de rendimiento; RMN 1H (CDCh) 6 4,92 (s, 2H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30-7,57 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,0 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 5 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Etapa 2:
Una mezcla de PPh3 soportada en polfmero (3,1 g, ~ 9,5 mmol) y quinolin-2-il-metanol (0,76 g, 4,8 mmol) en 20 ml de THF se enfrio a 0°C en atmosfera de N2. Se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 g, 9,5 mmol), y posteriormente se anadio ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,0 g, 4,8 mmol) como un solido. La mezcla se 10 agito durante una hora adicional a 0°C y despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 16 h, la mezcla se filtro. El filtro se lavo con acetato de etilo (25 ml) y los filtrados combinados se evaporaron.
Etapa 3:
El producto bruto de la etapa 2 se disolvio en una mezcla de NaOH 3 N (50 ml) y etanol (100 ml), y la disolucion 15 resultante se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrio y el disolvente se separo a vado. El residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con CH2O2 (3 x 100 ml), se acidifico a pH 2-3 (HCl). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua adicional y despues acetato de etilo, y se seco con vado.
Etapa 4:
El producto de la etapa 3 e hidrocloruro de rac-a-aminoglutarimida (0,78 g, 4,8 mmol) en piridina (10 ml) se calento a 20 reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrio y se evaporo a vado. El residuo se cromatografio usando un gradiente de CH2Cl2-metanol, eluyendo el producto con CH2Cl2-metanol 95:5. Este material se trituro en DMF (5 ml), se filtro y se lavo con 2 ml adicionales de DMF, y se seco a vado. Este material despues se purifico por HPLC preparativa usando una fase movil de acetonitrilo-agua 35/65, proporcionando 75 mg del compuesto del tftulo con 4% de rendimiento en 3 etapas; P.f. 254-256°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, 25 CH3CN/H3PO4 al 0,1% 30/70, 7,02 (94,00%); RMN 1H (DMSO-cfe) 6 2,03-2,08 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 12,2 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 7,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62-7,66 (m, 2H), 7,77-7,87 (m, 3H), 8,00-8,03 (m, 2H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-de) 6 22,0, 31,0, 48,8, 71,4,
115.8, 116,8, 119,1, 120,3, 126,7, 127,2, 128,0, 128,5, 130,0, 133,3, 137,1, 137,2, 146,9, 155,3, 156,7, 165,4, 166,8,
169.9, 172,8; Anal. calculado para C23H1/N3O5- 1,6 H2O: C, 62,19; H, 4,58; N, 9,46. Encontrado: C, 62,20; H, 3,97; 30 N, 9,15.
Ejemplo 17
4-(Benzofuran-2-ilmetoxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
35 Se disolvio 2-benzofurancarbaldeddo (2,2 g, 15 mmol) en 25 ml de metanol. A esta disolucion se anadio borohidruro sodico (0,28 g, 7,5 mmol) en pequenas porciones a lo largo de un periodo de 20 minutos. Despues se anadieron 2 ml de agua y la mezcla se evaporo. El residuo se disolvio en acetato de etilo (75 ml) y se lavo con agua (3 x 75 ml), se seco (MgSO4) y se evaporo, proporcionando 2,1 g de benzofuran-2-il-metanol, con 95% de rendimiento; RMN 1H (CDCl3) 6 2,03 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,19-7,32 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,5340 7,57 (m, 1H).
Etapa 2:
Una mezcla de PPh3 soportada en polfmero (3,1 g, ~ 9,5 mmol) y benzofuran-2-il-metanol (0,70 g, 4,8 mmol) en 20 ml THF se enfrio a 0°C en atmosfera de N2. Se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 g, 9,5 mmol), y posteriormente se anadio ester dimetflico del acido 3-hidroxiftalico (1,0 g, 4,8 mmol) como un solido. La mezcla se 45 agito durante una hora adicional a 0°C y despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 16 h, la mezcla se filtro. El filtro se lavo con acetato de etilo (25 ml) y los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se disolvio en 75 ml de acetato de etilo y se lavo con Na2CO3 (2 x 75 ml) y agua (2 x 75 ml), se seco (MgSO4), y se evaporo.
Etapa 3:
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El producto bruto de la etapa 2 se disolvio en una mezcla de NaOH 3 N (50 ml) y etanol (100 ml), y la disolucion resultante se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrio y el disolvente se separo a vado. El residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con CH2O2 (3 x 100 ml), se acidifico (HCl), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron proporcionando 0,86 g de acido 3-(benzofuran-2-ilmetoxi)-ftalico, con 57% de rendimiento en dos etapas; RMN 1H (DMSO-de) 6 5,35 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,22-7,37 (m, 2H), 7,45-7,67 (m, 5H).
Etapa 4:
Una mezcla de acido 3-(benzofuran-2-ilmetoxi)-ftalico (0,55 g, 1,8 mmol) e hidrocloruro de rac-a-aminoglutarimida (0,30g, 1,8 mmol) en piridina (10 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrio y se evaporo a vado. El residuo se disolvio en CH2O2 (100 ml) y se lavo con disolucion acuosa diluida de HCl (2 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml) y se evaporo. El residuo se cromatografio usando un gradiente de CH2Cl2-metanol, eluyendo el compuesto del tftulo con CH2Cl2-metanol 95:5, 0,46 g, con 65% de rendimiento; P.f. 234-236°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 50/50, 4,16 (98,58%); RMN 1H (DMSO-de) 6 1,99-2,04 (m, 1H), 2,43-2,61 (m, 2H), 2,81-2,95 (m, 1H), 5,08 (dd, J = 12,7 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,237,37 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 11,11 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-de) 6 23,9, 30,9, 48,8, 63,1, 107,4, 111,3, 115,9, 116,7, 120,2, 121,6, 123,1, 125,0, 127,5, 133,3, 137,0, 152,0, 154,6, 155,0, 165,2, 166,7, 169,9, 172,7; Anal. calculado para C22H16N2O6-0J5 H2O: C, 64,91; H, 4,04; N, 6,88. Encontrado: C, 64,89; H, 3,99; N, 6,84.
Ejemplo 18
4-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
Una mezcla de PPh3 soportada en polfmero (3,1 g, ~ 9,5 mmol) y 1-benzotiofen-2-il-metanol (1,0 g, 6,1 mmol) en 20 ml de THF se enfrio a 0°C en atmosfera de N2. Se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 g, 9,5 mmol), y posteriormente se anadio ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,0 g, 4,8 mmol) como un solido. La mezcla se agito durante una hora adicional a 0°C y despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 16 h, la mezcla se filtro. El filtro se lavo con acetato de etilo (25 ml) y los filtrados combinados se evaporaron.
Etapa 2:
El producto bruto de la etapa 1 se disolvio en una mezcla de NaOH 3 N (50 ml) y etanol (100 ml), y la disolucion resultante se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrio y el disolvente se separo a vado. El residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con CH2O2 (3 x 100 ml), se acidifico (HCl), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 ml), se secaron (MgSO4), y se evaporaron.
Etapa 3:
El producto bruto de la etapa 2 e hidrocloruro de rac-a-aminoglutarimida (0,40 g, 2,5 mmol) en piridina (10 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrio y se evaporo a vado. El residuo se cromatografio usando un gradiente de CH2Cl2-metanol, eluyendo el producto con CH2Cl2-metanol 95:5, y proporcionando 0,40 g, con 30% de rendimiento en las 3 etapas; P.f. 247-249°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 50/50, 5,68 (100,00%); RMN 1H (DMSO-de) 6 2,01-2,06 (m, 1H), 2,44-2,61 (m, 2H), 2,82-2,96 (m, 1H), 5,10 (dd, J =12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 11,11 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-deJ 6 22,0, 30,9, 48,8, 66,1, 115,9, 116,9, 120,4, 122,6, 123,8, 123,9, 124,5, 124,7, 133,3, 136,9, 138,9, 139,5, 154,9, 165,2, 166,7,
169,9, 172,8; Anal. calculado para C22H16N2O5S: C, 62,85; H, 3,84; N, 6,66. Encontrado: C, 62,88; H, 3,46; N, 6,57.
Ejemplo 19
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(furan-2-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona
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A una disolucion de trifenilfosfina (630 mg, 2,4 mmol) y furan-2-il-metanol (0,17 ml, 2,0 mmol) en THF (10 ml) se anadio una disolucion de DEAD (0,38 ml, 2,4 mmol) en THF (0,6 ml) a 0°C. Despues de 5 min, se anadio 4-hidroxi-2- (2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolina-1,3-diona (550 mg, 2,0 mmol) a la mezcla. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 4 h. El disolvente se separo a vado, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice) para dar un aceite. El aceite se suspendio en metanol (10 ml) durante 3 h para dar una suspension. La suspension se filtro y se lavo con metanol (20 ml) para dar la 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)- 4-(furan-2-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido amarillo (310 mg, 44% de rendimiento): P.f., 184-186°C; RMN 1H (DMSO-da) 6 1,99-2,04 (m, 1H, CHH), 2,42-2,61 (m, 2H, CH2), 2,80-2,95 (m, 1H, CHH), 5,07 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H, NCH), 5,3 (s, 2H, CH2), 6,49 (dd, J = 2, 3 Hz, 1H, Ar), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,47 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7,68-7,71 (m, 2H, Ar), 7,83 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11,10 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) 6 21,96, 30,93, 48,77, 62,55, 110,72, 111,38, 115,72, 116,64, 120,35, 133,35, 136,89, 143,99, 149,15, 155,12, 165,21, 166,73, 169,88, 172,76; Anal. calculado para C18H14N2O6 + 0,1 H2O: C, 60,71; H, 4,02; N, 7,87; H2O, 0,51. Encontrado: C, 60,47; H, 3,97; N, 7,73; H2O, 0,38.
Ejemplo 20
4-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
imagen38
Etapa 1:
A una disolucion de acido 3-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxflico (3,5 g, 16,6 mmol) en THF (40 ml) a 0°C se anadio gota a gota borano 1 M en THF (33 ml, 33,2 mmol) mediante un embudo de adicion. La mezcla se agito a t.a. durante la noche. La reaccion se inactivo por la adicion gota a gota de agua (6 ml). El disolvente se evaporo a vado y el residuo se repartio entre disolucion saturada de carbonato sodico y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron y se concentraron para dar el (3-cloro-benzo[b]thiophen-2-il)-metanol en forma de un solido amarillo claro (3,4 g, 103% rendimiento bruto); RMN 1H (DMSO-d6) 6 4,8 (d, J = 5,8 Hz, 2H, CH2OH 5,87 (t, J = 5,8 Hz, 1H, CH2OH) 7,42-8,04 (m, 4H, Ar). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
A una suspension agitada de ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,0 g, 4,8 mmol), (3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)- metanol (1,9 g, 9,5 mmol), y trifenilfosfina soportada en polfmero (3,0 g, 9,5 mmol) en THF (30 ml) en un bano de hielo, se anadio lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 ml, 9,5 mmol) y se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se filtro y el solido se lavo con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimetflico del acido 3-(3-cloro- benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-ftalico (2,1 g, 109% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una disolucion de ester dimetflico del acido 3-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-ftalico (1,9 g, 4,8 mmol) en alcohol reactivo (120 ml) e hidroxido sodico 3 N (60 ml) se calento a reflujo durante dos horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(3-cloro- benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (1,6 g, 92% de rendimiento). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 4:
Una mezcla de acido 3-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-ftalico (1,6 g, 4,4 mmol), hidrocloruro de alfa-amino- glutarimida (0,76 g, 4,6 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se
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purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 4-(3-clorobenzo[b]tiofen- 2-ilmetoxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (0,76 g, 38% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C-is, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 60/40, 5,26 min (98,7%); P.f., 240-242°C; RMN 1H (DMSO-dej 6 2,02-2,06 (m, 1H, CHH), 2,54-2,62 (m, 2H, CH2), 2,83-2,95 (m, 1H, CHH), 5,10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5,74 (s, 2H, CH2), 7,49-8,10 (m, 7H, Ar), 11,12 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) 6 21,94, 30,90, 48,79, 63,99, 116,26, 116,98, 118,36, 120,46, 121,39, 123,36, 125,57, 126,19, 132,93, 133,34, 135,42, 136,91, 137,04, 154,62, 165,05, 166,64, 169,85, 172,73. Anal. calculado para C22H-,5N2O5SCl + 0,1 H2O: C, 58,09; H, 3,32; N, 6,16; S, 7,05; Cl, 7,79. Encontrado: C, 57,77; H, 3,06; N, 6,08; S, 6,87; Cl, 8,05.
Ejemplo 21
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
A una suspension agitada de ester dimefflico del acido 3-hidroxiftalico (1,1 g, 5,2 mmol), (4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)- metanol (0,96 g, 10,5 mmol), y trifenilfosfina soportada en polfmero (3,0 g, 10,5 mmol) en THF (35 ml) en un bano de hielo, se anadio lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (2,1 ml, 10,5 mmol) y se agito a t.a. durante la noche. La mezcla se filtro y el solido se lavo con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimefflico del acido 3-(4-fluoro- benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-ftalico (1,5 g, 76% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
Una disolucion de ester dimefflico del acido 3-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-ftalico (1,5 g, 4,0 mmol) en alcohol reactivo (120 ml) e hidroxido sodico 3 N (60 ml) se calento a reflujo durante dos horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(4-fluoro- benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (1,2 g, 84% de rendimiento). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-ftalico (1,2 g, 3,4 mmol), hidrocloruro de alfa-amino- glutarimida (0,58 g, 3,6 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 2-(2,6-dioxo-piperidin-3- il)-4-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (0,66 g, 44% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 60/40, 3,08 min (97,5%); P.f., 264-266°C; RMN 1H (DMSO-de) 6 2,01-2,08 (m, 1H, CHH), 2,54-2,95 (m, 2H, CHHCH2), 5,11 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5,73 (s, 2H, CH2), 7,18-7,88 (m, 7H, Ar), 11,12 (s, 1H, NH); RMN 1X (DMSO-de) 6 21,98, 30,95, 48,82, 65,85, 109,57, 109,81, 116,04, 116,91, 118,02, 119,02, 119,07, 120,37, 125,98, 126,08, 127,39, 127,65, 133,38, 137,02, 140,81, 141,98, 142,06, 154,81, 155,10, 158,41, 165,17, 166,71, 169,91, 172,78. Anal. calculado para C22H15N2O5SF: C, 60,27; H, 3,45; N, 6,39; S, 7,31; F, 4,33. Encontrado: C, 60,40; H, 3,26; N, 6,29; S, 7,24; F, 4,32.
Ejemplo 22
4-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
A una suspension agitada de ester dimefflico del acido 3-hidroxiftalico (1,4 g, 6,8 mmol) en acetona (70 ml) y carbonato potasico (2,8 g, 20 mmol) se anadio 2-cloro-5-clorometil-tiofeno (0,83 ml, 7,1 mmol) y se calento a reflujo
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durante dos horas. El disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml), y se lavo con agua (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/hexano) para dar el ester dimetflico del acido 3-(5-cloro-tiofen-2- ilmetoxi)-ftalico (2,3 g, 100% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
Una disolucion de ester dimetflico del acido 3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-ftalico (2,3 g, 6,7 mmol) en alcohol reactivo (100 ml) e hidroxido sodico 3 N (60 ml) se calento a reflujo durante dos horas. La disolucion se evaporo y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y despues se acidifico a pH aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron y se concentraron para dar el acido 3-(5-cloro-tiofen-2- ilmetoxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (1,6 g, 76% de rendimiento). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-ftalico (1,6 g, 5,1 mmol), hidrocloruro de alfa -amino-glutarimida (0,88 g, 5,4 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol/cloruro de metileno) para dar la 4-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-2-(2,6- dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (0,76 g, 36% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C-b, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 60/40, 2,63 min (99,3%); P.f., 217- 219°C; RMN 1H (DMSO-de) 6 2,01-2,07 (m, 1H, CHH), 2,54-2,57 (m, 2H, CH2), 2,62-2,95 (m, 1H, CHH), 5,10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5,50 (s, 2H, CH2), 7,07-7,87 (m, 5H, Ar), 11,11 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) 6 21,93, 30,90, 48,75, 65,38, 115,94, 116,80, 120,44, 126,55, 127,83, 129,09, 133,31, 136,93, 137,54, 154,76, 165,14, 166,68, 169,77, 169,86, 172,73. Anal. calculado para C^H^OsSCl: C, 53,41; H, 3,24; N, 6,92; S, 7,92%; Cl, 8,76. Encontrado: C, 53,39; H, 2,95; N, 6,80; S, 7,62%; Cl, 9,01.
Ejemplo de referencia 23
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(1-naftalen-2-il-etoxi)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
Una mezcla de PPh3 soportada en polfmero (3,1 g, ~ 9,5 mmol) y a-metil-2-naftalenometanol (0,82 g, 4,8 mmol) en 20 ml de THF se enfrio a 0°C en atmosfera de N2. Se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 g, 9,5 mmol), y posteriormente se anadio ester dimetilico del acido 3-hidroxiftalico (1,0 g, 4,8 mmol) como un solido. La mezcla se agito durante una hora adicional a 0°C y despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 16 h, la mezcla se filtro. El filtro se lavo con acetato de etilo (20 ml) y los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se cromatografio en gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo 1,2 g del ester dimetilico del acido 3-(1-naftalen-2-il-etoxi)-ftalico con 20-30% de acetato de etilo, con 66% de rendimiento; RMN 1H (DMSO- de) 6 1,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,49 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,53 (m, 4H), 7,76-7,84 (m, 4H).
Etapa 2:
Una mezcla de ester dimetflico del acido 3-(1-naftalen-2-il-etoxi)-ftalico (0,9 g, 2,5 mmol) y NaOH 3 N (50 ml) en etanol (100 ml) se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrio y el disolvente se separo a vado. El residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con CH2O2 (3 x 100 ml), se acidifico (HCl), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 ml), se secaron (MgSO4), y se evaporaron, proporcionando 0,50 g de acido 3-(1-naftalen-2-il-etoxi)-ftalico, con 60% de rendimiento; RmN 1H (DMSO-de) 6 1,60 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 5,79 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 7,1 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,83-7,93 (m, 4H).
Etapa 3:
Una mezcla de acido 3-(1-naftalen-2-il-etoxi)-ftalico (0,36 g, 1,0 mmol) e hidrocloruro de rac-a-aminoglutarimida (0,16 g, 1,0 mmol) en piridina (10 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrio y se evaporo a vado. El residuo se disolvio en acetato de etilo (100 ml) y se lavo con disolucion acuosa diluida de HCl (2 x 100 ml) y agua (100 ml), y se evaporo. El residuo se cromatografio usando un gradiente de CH2Cl2-metanol, eluyendo el producto
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con CH2Cl2-metanol 95:5, 0,27 g, con 64% de rendimiento; P.f. 174-176°C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 pm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 60/40, 3,69 (99,65%); RMN 1H (DMSO-da) 6 1,71 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,99-2:09 (m, 1H), 2,51-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,00 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87-7,96 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-de) 6 22,0, 23,7, 31,0, 48,8, 76,5, 115,5, 117,2, 121,5, 123,6,
124,5, 126,2, 126,4, 127,6, 127,8, 128,5, 132,5, 132,7, 133,4, 136,7, 139,4, 154,8, 165,3, 166,7, 170,0, 172,8; Anal. calculado para C25H20N2O5: C, 70,08; H, 4,71; N, 6,54. Encontrado: C, 69,71; H, 4,51; N, 6,28.
Ejemplo de referencia 24
2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(4-metoxi-benciloxi)-isoindol-1,3-diona
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Etapa 1:
Una mezcla agitada de antffdrido 3-hidroxiftalico (20,5 g, 125 mmol) en metanol (100 ml) se calento a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporo a vado, y el residuo se suspendio en bicarbonato sodico (29,4 g, 350 mmol) en DMF (250 ml), seguido de la adicion de yodometano (19 ml, 300 mmol) y calentando a 55°C durante 4 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se evaporo el disolvente a vado y el residuo se repartio entre agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa organica se lavo con agua (2 x 200 ml), se seco, se concentro a vado y despues se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de sflice, EtOAc/hexano, gradiente de 0% a 100% 30 min) para dar el ester dimefflico del acido 3-hidroxiftalico (20,2 g, 77% de rendimiento). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 2:
A una suspension agitada de ester dimefflico del acido 3-hidroxiftalico (1,1 g, 5,2 mmol) en acetona (45 ml) y carbonato potasico (2,2 g, 15,7 mmol) se anadio 1-bromometil-4-metoxi-benceno (0,79 ml, 5,5 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 6 horas. El disolvente se evaporo a vado y el residuo se repartio entre agua (50 ml) y acetato de etilo (80 ml). La capa organica se lavo con agua (2 x 50 ml), se seco, se concentro a vado y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de sflice, EtOAc/hexano, gradiente de 0% a 100% 30 min) para dar el ester dimefflico del acido 3-(4-metoxi-benciloxi)-ftalico (2,0 g, 115% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 3:
Una disolucion agitada de ester dimefflico del acido 3-(4-metoxi-benciloxi)-ftalico (2,0 g bruto, 5,5 mmol) en alcohol reactivo (100 ml) e hidroxido sodico 3 N (35 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. La disolucion se evaporo a vado y el residuo se disolvio en agua (80 ml) y se lavo con cloruro de metileno (3 x 70 ml), despues se acidifico a pH aproximadamente 4 con HCl. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 70 ml), se secaron y se concentraron a vado para dar el acido 3-(4-metoxi- benciloxi)-ftalico en forma de un solido blanquecino (1,6 g, 100% de rendimiento bruto). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 4:
Una mezcla agitada de acido 3-(4-metoxi-benciloxi)-ftalico (1,5 g, 5,2 mmol), hidrocloruro de alfa-aminoglutarimida (0,90 g, 5,4 mmol) en piridina se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo a vado, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de sflice, metanol/cloruro de metileno, gradiente de 0% a 10% 30 min) para dar la 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-(4-metoxi-benciloxi)-isoindol-1,3-diona en forma de un solido blanco (0,83 g, 40% de rendimiento); HPLC: Waters Symmetry C18, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 al 0,1% 50/50, RT = 4,17 min (98,6%); P.f., 178-180°C; RMN 1H (DMSO-de) 6 1,99-2,06 (m, 1H, CHH), 2,51-2,82 (m, 2H, CHHCH2), 3,76 (s, 3H, CH3), 5,08 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5,29 (s, 2H, CH2), 6,95-7,84 (m, 7H, Ar), 11,11 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) 6 21,96, 30,91, 48,72, 55,08, 69,92, 113,88, 115,41, 116,55, 120,29, 127,93, 129,21, 133,25, 136,92, 155,57, 159,10, 165,28, 166,77, 169,90, 172,75. Anal. calculado para C21H18N2O6: C, 63,96; H, 4,60; N, 7,10. Encontrado: C, 63,86; H, 4,30; N, 6,92.
5.1. Ensayos
5.1.1 Ensayo de inhibicion de TNFa en PMBC
Se obtienen celulas mononucleares de sangre periferica (PMBC) de donantes normales mediante centrifugacion por densidad con Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, EE.UU.). Las celulas se cultivan en RPMI 1640 (Life
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Technologies, Grand Island, NY, EE.UU.) complementado con suero humano AB+ al 10% (Gemini Bio-products, Woodland, CA, EE.UU.), L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 pg/ml (Life Technologies).
Las PBMC (2 x 105 celulas) se cultivan en placas de cultivo celular Costar de fondo plano de 96 pocillos (Coming, NY, EE.UU.) por triplicado. Las celulas se estimulan con LPS (de Salmonella abortus equi, Sigma n° de cat. L-1887, St.Louis, MO, EE.UU.) con 1 ng/ml final en ausencia o presencia de compuestos. Los compuestos proporcionados en la presente memoria se disuelven en DMSO (Sigma) y se hacen diluciones adicionales en medio de cultivo inmediatamente antes de usar. La concentracion de DMSO final en todos los ensayos puede ser aproximadamente 0,25%. Los compuestos se anaden a las celulas 1 hora antes de la estimulacion con LPS. Despues las celulas se incuban durante 18-20 horas a 37°C en 5% de CO2 y despues los lfquidos sobrenadantes se recogen, se diluyen con medio de cultivo y se ensayan los niveles de TNFa por ELISA (Endogen, Boston, MA, EE.UU.). Las CI50 se calculan usando regresion no lineal, dosis-respuesta sigmoidea, restringiendo el lfmite superior a 100% y el inferior a 0%, permitiendo pendiente variable (GraphPad Prism v3.02).
5.1.2. Produccion de IL-2 y MIP-3a por linfocitos T
Las PBMC se reducen drasticamente de monocitos adherentes poniendo 1 x 108 PBMC en 10 ml de medio completo (RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 pg/ml) por placa de cultivo tisular de 10 cm, en incubador a 37°C, 5% de CO2 durante 3060 minutos. La placa se lava con medio para separar las PBMC no adherentes. Los linfocitos T se purifican por seleccion negativa usando los siguientes anticuerpos (Pharmingen) y mezcla Dynabead (Dynal) para cada 1 x 108 PBMC no adherentes: 0,3 ml de perlas de anticuerpo de oveja anti-IgG de raton, 15 pl anti-CD16, 15 pl anti-CD33, 15 pl anti-CD56, 0,23 ml de perlas anti-CD19, 0,23 ml de perlas anti-HLA clase II, y 56 pl de perlas anti-CD14. Las celulas y mezcla de perla/anticuerpo se rotan de extremo a extremo durante 30-60 minutos a 4°C. Los linfocitos T purificados se separan de las perlas usando un iman Dynal. El rendimiento tfpico es aproximadamente 50% de linfocitos T, 87-95% CD3+ por citometna de flujo.
Placas de cultivo tisular de fondo plano de 96 pocillos se recubren con anticuerpo anti-CD3 OKT3 5 pg/ml en PBS, 100 pl por pocillo, se incuban a 37°C durante 3-6 horas, y despues se lavan cuatro veces con medio completo 100 pl/pocillo, justo antes de anadir los linfocitos T. Los compuesto se diluyen a 20 veces del final en una placa de cultivo tisular de fondo redondo de 96 pocillos. Las concentraciones finales son de aproximadamente 10 pM a aproximadamente 0,00064 pM. Una solucion madre 10 mM de compuestos proporcionados en la presente memoria, se diluye 1:50 en medio completo la primera dilucion 20x de 200 pM en DMSO al 2 % y se diluyen de forma seriada 1:5 en DMSO al 2%. El compuesto se anade en 10 pl por 200 pl de cultivo, para dar una concentracion final de DMSO de 0,1%. Los cultivos se incuban a 37°C, 5% de CO2 durante 2-3 dfas y se analizan IL-2 y MIP-3a en los lfquidos sobrenadantes por ELISA (R&D Systems). Los niveles de IL-2 y MIP-3a se normalizan respecto a la cantidad producida en presencia de una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria, y se calculan las CE50 usando regresion no lineal, dosis-respuesta sigmoidea, restringiendo el lfmite superior a 100% y el inferior a 0%, permitiendo pendiente variable (GraphPad Prism v3.02).
5.1.3. Ensayo de proliferacion celular
Las lmeas celulares Namalwa, MUTZ-5, y UT-7 se obtienen de Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Alemania). La lmea celular KG-1 se obtiene de la American Type Culture Collection (Manassas, VA, EE.UU.). La proliferacion celular indicada por la incorporacion de 3H-timidina se mide en todas las lmeas celulares como sigue.
Se ponen celulas en placas de 96 pocillos, con 6000 celulas por pocillo en medio. Las celulas se tratan previamente con compuestos aproximadamente 100, 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001 y 0 pM, en una concentracion final de 0,25% de DMSO por triplicado a 37°C en un incubador humidificado con 5% de CO2 durante 72 horas. Despues se anade un microcurio de 3H-timidina (Amersham) a cada pocillo, y las celulas se incuban de nuevo a 37°C en un incubador humidificado al 5% de CO2 durante 6 horas. Las celulas se recogen en placas de filtro UniFilter GF/C (Perkin Elmer) usando un recolector de celulas (Tomtec), y las placas se dejan secar durante la noche. Se anade Microscint 20 (Packard) (25 pl/pocillo) y las placas se analizan en TopCount NXT (Packard). Cada pocillo se cuenta durante un minuto. El porcentaje de inhibicion de la proliferacion celular se calcula promediando las pruebas por triplicado y normalizando respecto al control de DMSO (0% de inhibicion). Cada compuesto se ensaya en cada lmea celular en tres experimentos separados. Las CI50 finales se calculan usando regresion no lineal, dosis-respuesta sigmoidea, restringiendo el lfmite superior a 100% y el inferior a 0%, permitiendo pendiente variable. (GraphPad Prism v3.02).
5.1.4. Inmunoprecipitacion e inmunotransferencia
Las celulas Namalwa se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria durante 1 hora, despues se estimulan con 10 U/ml de Epo (R&D Systems) durante 30 minutos. Se preparan los lisados celulares y se lleva a cabo la inmunoprecipitacion con anticuerpo contra el receptor de Epo o se separa inmediatamente por SDS-PAGE. Las inmunotransferencias se hibridan con anticuerpos contra Akt, fosfo-Akt (Ser473 o Thr308), fosfo-Gab1 (Y627), Gab1, IRS2, actina y IRF-1, y se analizan en un dispositivo Storm 860 Imager usando el programa ImageQuant (Molecular Dynamics).
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5.1.5. Analisis del ciclo celular
Las celulas se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria durante la noche. La tincion con yoduro de propidio para el ciclo celular se realiza usando CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Despues de la tincion, las celulas se analizan con un citometro de flujo FACSCalibur usando el programa ModFit LT (Becton Dickinson).
5.1.6. Analisis de apoptosis
Las celulas se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria en diferentes tiempos de medicion, despues se lavan con tampon de lavado de anexina-V (BD Biosciences). Las celulas se incuban con protema de union de anexina-V y yoduro de propidio (BD Biosciences) durante 10 minutos. Las muestras se analizan usando citometna de flujo.
5.1.7. Ensayo de luciferasa
Las celulas Namalwa se transfectan con 4 |jg de AP1-luciferasa (Stratagene) por 1 x 106 celulas y 3 jl de reactivo Lipofectamina 2000 (Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Seis horas despues de transfeccion las celulas se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria. La actividad de la luciferasa se ensaya usando tampon de lisis de luciferasa y sustrato (Promega) y se mide usando un luminometro (Turner Designs).
5.1.8 Inhibicion de TNFa y produccion de IL-2
Usando procedimientos sustancialmente similares a los proporcionados en la seccion 5.1.1. anterior, se determinaron los valores de CI50 para algunos de los compuestos proporcionados en la presente memoria para la inhibicion del TNFa. Los valores de CI50 determinados estaban en el intervalo de menos de 0,2 nM a aproximadamente 10-100 jM. Estos resultados muestran que los compuestos proporcionados en la presente memoria son utiles como inhibidores del TNFa.
Usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos en la seccion 5.1.2. anterior, tambien se determinaron los valores de CE50 de algunos compuestos proporcionados en la presente memoria, para la produccion de IL-2. Los valores de CE50 determinados eran desde mas de 1 nM a menos de 1 jM. Estos resultados muestran que los compuestos proporcionados en la presente memoria son utiles como estimuladores de la produccion de IL-2.
Se pretende que las realizaciones descritas antes sean simplemente ilustrativas, y los expertos en la tecnica reconoceran o seran capaces de, usando solo experimentacion rutinaria, determinar numerosos equivalentes de compuestos espedficos, materiales y procedimientos. Se considera que todos dichos equivalentes estan dentro del alcance de la materia objeto reivindicada y estan abarcados por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula:
    imagen1
    o una de sus sales, solvatos, clatratos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, en donde:
    Y es C=O; y
    R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo o heterociclilcarbonilo;
    y en donde R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alcoxi, halogeno, alquilo, carboxi, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, amina, nitrilo, halogenoalquilo, hidroxi y alquilsulfonilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde R1 es arilo o heteroarilalquilo.
  3. 3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el grupo arilo o heteroarilo en R1 es un grupo arilo monodclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros, preferiblemente en donde el grupo heteroarilo en R1 es un grupo heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros, que contiene 1-3 heteroatomos seleccionados de O, N y S.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el grupo arilo o heteroarilo en R1 es un grupo arilo bidclico o heteroarilo bidclico, preferiblemente en donde R1 esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alcoxi, halogeno, alquilo y alquilsulfonilo, preferiblemente en donde R1 esta sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de metoxi, cloro, bromo, fluoro, metilo y metilsulfonilo.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halogenoalquilo, nitrilo o hidroxi.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde R1 es fenilo, quinolilmetilo, benzofurilmetilo, benzotienilmetilo, furilmetilo o tienilmetilo, preferiblemente en donde R1 es 2-metoxifenilo, bencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3,4- diclorobencilo, 3,5-diclorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-bromobencilo, 3-metilbencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 3- metoxibencilo, naftilmetilo, 3-quinolilmetilo, 2-quinolilmetilo, 2-benzofurilmetilo, 2-benzotienilmetilo, 3-clorotien-2- ilmetilo, 4-fluorobenzotien-2-ilmetilo, 2-furilmetilo, 5-clorotien-2-ilmetilo o 1-naft-2-iletilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto tiene la formula:
    imagen2
    y en donde R5 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de alquilo, halogeno, alcoxi, carboxi, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, amina, nitrilo, halogenoalquilo, hidroxi y alquilsulfonilo; y n1 es 0-5, preferiblemente en donde R5 se selecciona de furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo y quinolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de metilo, metoxi, cloro, fluoro, bromo y metilsulfonilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 7, en donde el compuesto tiene la formula
    imagen3
    5
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 1, seleccionado de:
    imagen4
    y
    o o
    imagen5
    o una de sus sales, solvatos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables.
    10
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 1, seleccionado de:
    imagen6
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    y
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una de sus sales, solvatos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables.
  12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 11, para usar en un metodo para el tratamiento, atencion integral o prevencion de un trastorno o enfermedad, que comprende administrar a un paciente dicho compuesto o composicion farmaceutica, en donde la enfermedad o trastorno es cancer, un trastorno asociado con la angiogenesis, dolor, degeneracion macular o un smdrome relacionado, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con el asbesto, un enfermedad parasitaria, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno del SNC, lesion del SNC, aterosclerosis o un trastorno relacionado, sueno disfuncional o un trastorno relacionado, una enfermedad infecciosa, hemoglobinopatfa o un trastorno relacionado, o un trastorno relacionado con el TNFa.
  13. 13. El compuesto o la composicion farmaceutica para usar de la reivindicacion 12, en donde el metodo comprende ademas administrar uno o mas agentes activos adicionales.
  14. 14. El compuesto o la composicion farmaceutica para usar de la reivindicacion 13, en donde la enfermedad es cancer, y el agente activo adicional es una vacuna para el cancer, o en donde la enfermedad es una enfermedad infecciosa, y el agente activo adicional es una vacuna para dicha enfermedad infecciosa.
  15. 15. El compuesto o la composicion farmaceutica para usar de la reivindicacion 12, en donde el compuesto o la composicion farmaceutica se administra por via oral o parenteral.
  16. 16. Una forma farmaceutica unitaria que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una de sus sales, solvatos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables.
  17. 17. La forma farmaceutica unitaria de la reivindicacion 16, que es adecuada para la administracion oral o parenteral, preferiblemente en donde la forma farmaceutica unitaria es adecuada para la administracion oral y es un comprimido o una capsula.
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