KR20150046384A - 4''-ｏ-치환된 아이소인돌린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 4'-O-치환된 아이소인돌린 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(예를 들면 수화물), 전구약물, 포접화합물 또는 입체이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물의 사용 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

4'-Ｏ-치환된 아이소인돌린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법{4'-O-SUBSTITUTED ISOINDOLINE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS COMPRISING AND METHODS OF USING THE SAME}
본 출원은 2007. 3. 20.자로 출원된 루첼만(Ruchelman) 등의 미국 특허 가출원 제 60/919,323 호(발명의 명칭 "4'-O-치환된 아이소인돌린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법")를 우선권으로 주장하며, 이 특허 전체를 본원에 참고로 인용한다.
본 발명은 4'-O-치환된 아이소인돌린 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 다양한 질병들을 치료, 예방 및 관리하는 방법에 관한 것이다.
1. 암과 다른 장애들의 병리생물학
암은 주로, 일정한 정상 조직으로부터 유래한 비정상 세포 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 주변 조직 침범, 또는 림프 혹은 혈액에 의한, 악성 세포의 부위 림프절(regional lymph node) 및 먼 부위로의 이동(전이)이라는 특징이 있다. 임상 데이터와 분자생물학적 연구 결과는 암이 사소한 종양전 변화(preneoplastic change)에서 시작하는 다단계 과정으로서, 특정 조건에서는 종양으로 이어진다는 것을 나타내고 있다. 종양 병변은 클론적으로 진화하여 침범, 성장, 전이 및 이종성 발현의 능력을 점점 키울 수 있는데, 종양 세포가 숙주의 면역 감시 체계를 벗어날 수 있는 조건하에서는 특히 그러하다(문헌[Roitt, I., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1~17.12(3판, 1993년 미국 미주리주 세인트 루이스 모스비 소재] 참조).
의학 문헌에서 상술하고 있는 암에는 무수히 많은 종류가 있다. 그 예에는 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌 및 장의 암이 포함된다. 암의 발병 사례는, 전체 인구가 노령화하고 새로운 종류의 암이 발생하고 암에 취약한 인구(예를 들어, 에이즈 감염자 또는 햇빛에 과도하게 노출된 자)가 늘어남에 따라 증가하고 있다. 하지만 암의 치료에 대한 선택의 폭은 제한적이다. 예를 들어 혈액암(예를 들어, 다발골수종)의 경우, 특히 통상적인 화학요법이 실패하였고 골수 이식을 받을 수 없는 경우에는 치료 방법이 거의 없다. 따라서 암 환자를 치료하는데 쓸 수 있는 새로운 방법과 조성물에 대한 필요성이 매우 크다.
많은 종류의 암이 혈관 신생(angiogenesis)으로 알려진 새로운 혈관의 형성 과정과 관련이 있다. 종양 유발성 혈관 신생에 관련된 몇몇 작용 기전이 밝혀져 있다. 이들 작용 기전 중 가장 직접적인 것은, 종양 세포에 의한 혈관 신생 특성을 가지는 사이토킨 분비이다. 이들 사이토킨의 예로는 산성과 염기성 섬유모세포 성장 인자(a,b-FGF), 안지오제닌(angiogenin), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 TNFα를 들 수 있다. 다르게는, 종양 세포는 단백질 분해 효소를 생산하고, 이어서 일부 사이토킨(예를 들어, b-FGF)이 저장된 세포외 기질(extracellular matrix)을 분해하여, 혈관 신생 펩티드를 방출할 수도 있다. 혈관 신생은 또한, 염증 세포(특히 포식세포)의 동원 및 이어서 이들의 혈관 신생 사이토킨(예를 들어, TNFα, b-FGF)의 방출을 통해 간접적으로 유도될 수 있다.
또한, 다양한 종류의 다른 질병과 장애들이, 원하지 않는 혈관 신생과 연관되거나, 이를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 향상된 또는 통제되지 않은 혈관 신생은, 눈의 신생혈관증식(ocular neovascular) 질병, 맥락막 신생혈관증식 질병, 망막 신생혈관증식 질병, 피부 홍조(각(angle)의 신생 혈관 증식), 바이러스 장애, 유전 장애, 염증성 장애, 알레르기성 장애 및 자가면역 장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 종류의 장애 및 의학적 상태와 밀접하게 관련된다. 그러한 장애 및 의학적 상태의 예로는 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식 거부 반응, 신생 혈관 녹내장, 수정체 뒤 섬유증식(retrolental fibroplasia), 관절염 및 증식성 유리체 망막병증(proliferative vitreoretinopathy)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
따라서 혈관 신생을 조절하거나, TNFα를 비롯한 몇몇 사이토킨의 생산을 억제하는 화합물은 다양한 질병과 의학적 상태를 치료하고 예방하는데 유용할 것이다.
2. 암 치료 방법
현재 암 치료법은, 환자의 종양 세포를 근절하기 위한 외과 수술, 화학 요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다(예를 들어, 논문[Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 최근의 암 치료법은 또한 생물학적 치료법 또는 면역 요법을 포함할 수 있다. 이 모든 방법은 환자에게 불리한 점이 많다. 외과 수술은 예를 들어 환자의 건강 때문에 또는 환자에게 맞지 않기 때문에 금기시될 수 있다.
또한, 외과 수술은 종양 조직을 완전히 제거하지 못할 수도 있다. 방사선 치료는 종양 조직이 정상 조직보다 방사선에 대한 취약성을 더 높게 가질 때만 효과가 있다. 방사선 요법은 또한 종종 심각한 부작용을 가져온다. 호르몬 요법은 단독으로 암 치료에 쓰이는 경우가 거의 없다. 호르몬 요법이 효과가 있을 수도 있지만, 다른 치료법에 의하여 대다수의 암세포를 제거한 다음에 암의 재발을 막거나 지연시키는 용도로 흔히 쓰인다. 생물학적 치료법이나 면역 요법은 그 종류가 적고, 발진, 부기, 발열, 한기 및 피로 등의 독감 유사 증상, 소화관의 문제 또는 알레르기성 반응 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
화학 요법의 경우, 암을 치료하는데 쓸 수 있는 다양한 화학 요법 제제가 있다. 대부분의 암 화학 요법 제제는 DNA 합성을 직접적으로 또는 디옥시리보뉴클레오티드 삼인산 전구 물질의 생합성을 저해하는 간접적인 방식으로 억제함으로써 DNA 복제와 그에 따른 세포 분열을 방지하는 것에 의하여 작용한다(문헌[Gilman et al., Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 ed., McGraw Hill, New York] 참조).
다양한 화학 요법 제제가 이용가능함에도 불구하고, 화학 요법에는 불리한 점이 많다(상기 논문[Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 거의 모든 화학 요법 제제는 독성이 있으며, 화학 요법은 심한 구토, 골수 기능 억제 및 면역 억제를 포함하는 중대하고 종종 위험한 부작용을 일으킨다. 또한, 화학 요법 제제를 조합하여 투여하여도 많은 종양 세포는 이 화학 요법 제제에 대하여 내성이 있거나 내성을 키우게 된다. 실제로, 치료 과정에서 쓰인 특정 화학 요법 제제에 내성을 가지는 세포는 종종 다른 약제에 대해서도 내성을 가지는 것으로 밝혀지는데, 이는, 다른 약제가 상기 치료 방법에 쓰인 약물과 다른 작용 기전을 가지는 경우에도 그러할 수 있다. 이 현상은 다면 약물 내성(pleiotropic drug resistance) 또는 다중 약물 내성(multidrug resistance)이라고 일컬어진다. 이러한 약물 내성 때문에, 많은 암은 표준적인 화학 요법 치료 과정에 대하여 불응성인 것으로 밝혀지거나 불응성을 가지게 된다.
원하지 않는 혈관 신생과 관련되거나 그러한 특징을 가지는 다른 질병 또는 증상 역시 치료가 어렵다. 그러나 프로타민, 헤파인(hepain)과 스테로이드 등의 몇몇 화합물은 어떤 특정 장애의 치료에 유용하다고 제시된 바 있다(논문[Taylor et al., Nature 297:307(1982)]; [Folkman et al., Science 221: 719(1983)] 및 미국 특허 제5,001,116호 및 제4,994,443호 참조).
암 및 기타 다른 질병 및 증상, 예컨대, 수술, 방사선 요법, 화학 요법과 호르몬 요법 등의 표준적 치료법에 불응성인 질병을 치료, 예방 및 관리할 수 있으면서도 종래 치료법과 관련된 독성 및/또는 부작용을 줄이거나 피할 수 있는 안전하고 효과적인 방법에 대한 필요성이 여전히 크게 존재한다.
본 발명은 4'-O-치환된 아이소인돌린 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(예를 들면 수화물), 전구약물, 포접화합물(clathrate) 또는 입체이성질체를 제공한다.
또한, 본 발명은, 다양한 질병 또는 장애를 치료 및 관리하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 그러한 치료 또는 관리가 필요한 환자에게 본 발명에서 제공하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 포접화합물 또는 입체이성질체를 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은, 다양한 질병 또는 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 그러한 예방이 필요한 환자에게 본 발명에서 제공하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 포접화합물 또는 입체이성질체를 예방 효과량 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에서 제공하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 포접화합물 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물, 단일 단위 투여량 형태, 투여 용법 및 키트를 제공한다.
본원에 제공된 화합물들은 TNFα의 저해제 및 IL-2 생산의 자극제로서 유용하며, 본 발명의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(예컨대, 수화물), 전구약물, 포접화합물, 또는 입체이성질체를 이용하여 암, 혈관 신생 관련 장애, 복합 국부 통증 증후군(complex regional pain syndrome, CRPS)을 비롯한 통증, 황반 변성(macular degeneration, MD) 및 관련 증후군, 피부 질병, 폐 장애, 석면 관련장애, 기생충병, 면역 결핍병, 중추신경계(CNS) 장애, CNS 손상, 동맥경화증 및 관련 장애, 수면 기능 장애(dysfunctional sleep disorder) 및 관련 장애, 혈색소병증(hemoglobinopathy) 및 관련 장애(예를 들어, 빈혈), TNFα관련 장애 및 기타 다양한 질병과 장애를 치료, 예방 및/또는 관리할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본 발명은 아이소인돌린 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 포접화합물 및 입체이성질체를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 다양한 질병과 장애를 치료, 관리 및 예방하는 방법을 제공하며, 이는 그러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 본 발명에서 제공하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 포접화합물 또는 입체이성질체를 치료 효과량 또는 예방 효과량 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질병과 장애의 사례는 본원에서 후술한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에서 제공하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 포접화합물 또는 입체이성질체는, 또 하나의 약물(제2 활성 성분) 또는 치료법과 병행하여 투여하게 된다. 상기 제2 활성 성분에는 소분자 및 대분자(예컨대, 단백질 및 항체)가 포함되며, 이의 예는 줄기 세포뿐 아니라 본원에 제공된 것들이다. 본 발명의 화합물의 투여와 조합하여 사용할 수 있는 방법 또는 요법에는 수술, 수혈, 면역 요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 및 본원에서 기술하고 있는 다양한 장애를 치료, 관리 및 예방하기 위하여 현재 쓰이는 기타 비약물 기반 요법이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 본원에서 개시하는 방법에서 사용될 수 있는 약학 조성물(단위 투여 형태 등)도 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 포접화합물 또는 입체이성질체, 및 임의로 제2의 활성 성분을 포함한다.
1. 화합물
하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물 및 방법에 사용하기 위해 본 발명에서 제공하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 포접화합물 또는 입체이성질체는 하기 화학식 I을 갖는다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
Y는 C=O 또는 CH2이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐 또는 헤테로사이클릴카보닐이고, 이때 R1은 선택적으로 알콕시, 할로, 알킬, 카복시, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐, 나이트로, 아민, 나이트릴, 할로알킬, 하이드록시 및 알킬설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1 내지 4개의 치환기, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다.
하나의 실시양태에서 Y는 C=O이다. 다른 실시양태에서 Y는 CH2이다.
특정 실시양태에서, R1은, 선택적으로 알콕시, 할로, 알킬 및 알킬 설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기, 하나의 실시양태에서는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 하나의 실시양태에서, R1은 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. 특정 실시양태에서, 상기 R1 기의 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 5원 또는 6원 단일환형(monocyclic) 고리이다. 특정 실시양태에서, R1 기의 헤테로아릴 고리는, O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 단일환형 고리이다. 특정 실시양태에서, 상기 R1 기의 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 이환형 고리이다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴 고리는, O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 고리 중의 헤테로원자를 통해 알킬기에 결합된다. 특정 실시양태에서는, 상기 헤테로아릴 고리는 고리 중의 탄소 원자를 통해 알킬기에 결합된다.
하나의 실시양태에서, R1은 페닐, 벤질, 나프틸메틸, 퀴놀릴메틸, 벤조퓨릴메틸, 벤조티에닐메틸, 퓨릴메틸 또는 티에닐메틸이며, 이는 선택적으로 알콕시, 할로, 알킬 및 알킬설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기, 하나의 실시양태에서는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다. 하나의 실시양태에서, R1은 선택적으로, 메톡시, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸 및 메틸설포닐 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
다른 실시양태에서, R1은 2-메톡시페닐, 벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3,4-다이클로로벤질, 3,5-다이클로로벤질, 3-플루오로벤질, 3-브로모벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸설포닐벤질, 3-메톡시벤질, 나프틸메틸, 3-퀴놀릴메틸, 2-퀴놀릴메틸, 2-벤조퓨릴메틸, 2-벤조티에닐메틸, 3-클로로티엔-2-일메틸, 4-플루오로벤조티엔-2-일메틸, 2-퓨릴메틸, 5-클로로티엔-2-일메틸 또는 1-나프트-2-일에틸이다.
하나의 실시양태에서, R1은 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, 상기 R1 기의 헤테로사이클릴 고리는, O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 단일환형 고리이다. 특정 실시양태에서, 상기 R1 기의 헤테로사이클릴 고리는 피페리딘일 또는 테트라하이드로피란일이다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다:
[화학식 II]
Figure pat00002
상기 식에서,
Y는 C=O 또는 CH2이고;
R5는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 선택적으로 알킬, 할로, 알콕시, 카복시, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐, 나이트로, 아민, 나이트릴, 할로알킬, 하이드록시 및 알킬설포닐 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되며;
n1은 0 내지 5이고;
나머지 변수들은 본원의 다른 곳에서 기술한 바와 같다.
하나의 실시양태에서 Y는 C=O이다. 다른 실시양태에서 Y는 CH2이다.
하나의 실시양태에서, n1은 0 또는 1이다. 특정 실시양태에서, R5는, 선택적으로, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸설포닐 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 페닐, 나프틸, 퓨릴, 티에닐, 벤조퓨릴, 벤조티에닐 및 퀴놀릴 중에서 선택된다. 다른 실시양태에서, R5는 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸설포닐페닐, 3-메톡시페닐, 나프틸, 3-퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 2-벤조퓨릴, 2-벤조티에닐, 3-클로로티엔-2-일, 4-플루오로벤조티엔-2-일, 2-퓨릴, 5-클로로티엔-2-일 또는 1-나프트-2-일이다.
하나의 실시양태에서, n1은 0 또는 1이다. 특정 실시양태에서, R5는 페닐, 벤질, 나프틸, 퓨릴, 티에닐, 벤조퓨릴, 벤조티에닐 및 퀴놀릴 중에서 선택되며, 이는 선택적으로, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸설포닐 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다:
[화학식 III]
Figure pat00003
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 기술한 바와 같다.
하나의 실시양태에서 Y는 C=O이다. 다른 실시양태에서 Y는 CH2이다.
하나의 실시양태에서, R5는 하기와 같다:
Figure pat00004
.
예들은 이하에 열거된 것들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(예를 들면, 수화물), 전구약물, 포접화합물 또는 입체이성질체가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다:
Figure pat00005
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기와 같다:
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
.
하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화합물들 중에서 선택된다:
Figure pat00009
.
본원에서, 달리 특정하지 않는 경우, "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는, 무기산과 유기산을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 적절한 비독성 산으로는 다음과 같은 무기산과 유기산을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 알긴산, 안트라닐산(anthranilic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산(camphorsulfonic acid), 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 퓨마르산, 퓨로산(furoic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산, 글루쿠론산(glucuronic acid), 갈락튜론산(galacturonic acid), 글리시드산(glycidic acid), 브롬화수소산, 염산, 이세티온산(isethionic acid), 젖산, 말레산(maleic), 말산(malic), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산, 뮤신산(mucic acid), 질산, 파모산(pamoic acid), 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산(sulfanilic acid), 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등. 하나의 실시양태에서, 적절한 산은 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산이다.
본원에서, 달리 특정하지 않는 경우, "용매화물(solvate)"이란 용어는, 비공유결합성 분자간 힘에 의하여 결합된 용매를 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적인 분량으로 더 포함하는 화합물을 가리킨다. 용매가 물이면 용매화물은 수화물이다.
본원에서, 달리 특정하지 않는 경우, "전구약물(prodrug)"이란 용어는, 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내)에서 가수분해, 산화 혹은 그밖에 방식으로 반응하여 화합물을 생성할 수 있는 화합물 유도체(derivative)를 의미한다. 전구약물의 비제한적인 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르밤산염(carbamate), 생가수분해성 탄산염, 생가수분해성 유레이드(ureide)와 생가수분해성 인산염 유사체(analogue)와 같이 생가수분해성 잔기를 포함하는 화합물을 들 수 있다. 전구약물의 다른 예에는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 화합물이 포함된다. 전구약물은 전형적으로 공지된 방법을 통하여 제조될 수 있으며, 이러한 방법의 예로 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172~178, 949~982 (5판 1995년 Manfred E. Wolff 편집)]과 문헌[Design of Prodrugs](미국 뉴욕주 엘스비어 소재, 1985년 H. Bundgaard 편집)에 기재된 방법을 들 수 있다.
본원에서, 달리 특정되지 않는 경우, "생가수분해성 카르밤산염", "생가수분해성 탄산염", "생가수분해성 유레이드", 및 생가수분해성 인산염"이란 용어는, 각각 특정 화합물의 카르밤산염, 탄산염, 유레이드 및 인산염을 의미하는데, 이들 각각의 화합물은 1) 상기 특정 화합물의 생물학적 활성에 간섭하지 않으면서 상기 특정 화합물에 흡수, 작용 시간, 작용 개시 등 생체 내에서 유리한 특성을 부여하거나, 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체 내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 변환되는 화합물이다. 생가수분해성 카르밤산염의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌다이아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 헤테로고리 아민과 헤테로방향족 아민, 폴리에테르 아민 잔기를 포함하는 카르밤산염이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 달리 특정되지 않는 경우, "입체이성질체"라는 용어는, 모든 거울상이성질체/입체이성질체적으로 순수하고 거울상이성질체/입체이성질체적으로 과잉의, 본 발명에서 제공하는 화합물을 포함한다.
본원에서, 달리 특정되지 않으면, "입체이성질체적으로 순수한"이라는 표현은, 어느 화합물의 하나의 유형의 입체이성질체를 포함하며 그 화합물의 다른 유형의 입체이성질체를 실질적으로 가지고 있지 않은 조성을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 가진 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 이 화합물의 반대 거울상이성질체를 실질적으로 가지지 않을 것이다. 두개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 이 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 가지지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은, 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 80 중량% 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량% 미만으로 포함하며, 또는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 90 중량% 초과로 포함하고 다른 입체이성질체를 약 10 중량% 미만으로 포함하며, 또는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 95 중량% 초과로 포함하고 다른 입체이성질체를 5 중량% 미만으로 포함하며, 또는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 97 중량% 초과로 포함하고 다른 입체이성질체를 약 3 중량% 미만으로 포함하며, 또는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 98 중량% 초과로 포함하고 다른 입체이성질체를 약 2 중량% 미만으로 포함하며, 또는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 99 중량% 초과로 포함하고 다른 입체이성질체를 약 1 중량% 미만으로 포함한다.
본원에서, 달리 특정되지 않으면, "입체이성질체적으로 과잉의(stereomerically enriched)"란 용어는, 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 55 중량% 초과로, 혹은 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 60 중량% 초과로, 바람직하게는 하나의 입체이성질체를 약 70 중량% 초과로, 더욱 바람직하게는 하나의 입체이성질체를 약 80 중량% 초과로 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에서, 달리 특정되지 않으면, "거울상이성질체적으로 순수한"이란 용어는, 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성을 의미한다. 유사하게, "거울상이성질체적으로 과잉의(enantiomerically enriched)"란 용어는, 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 과잉인 조성을 의미한다.
본원에서, 달리 특정되지 않으면, "알킬"이란 용어는, 본원에서 명시한 수의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 가리킨다. 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 15개, 1 내지 10개, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 포화 직쇄 알킬기로서 대표적인 것에는 -메틸, -에틸, -노말프로필, -노말부틸, -노말펜틸과 -노말헥실기가 있으며, 포화 분지쇄 알킬기에는 -이소프로필, -2급 부틸, -이소부틸, -3급 부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸부틸 등이 포함된다. "알킬"이라는 용어는 또한 사이클로알킬도 포함한다.
본원에서 "알케닐"이라는 용어는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알케닐 탄소 쇄는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하며, 특정 실시양태에서는 1 내지 8개의 이중 결합을 함유하고, 특정 실시양태에서 2 내지 16개의 탄소로 된 알케닐 탄소쇄는 1 내지 5개의 이중 결합을 함유한다.
본원에서 "알키닐"이라는 용어는, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 하나의 실시양태에서는, 2 내지 20개의 탄소로된 알키닐 탄소쇄가 1 내지 8개의 삼중 결합을 함유하며, 특정 실시양태에서는 2 내지 16개의 탄소로 된 알키닐 탄소쇄가 1 내지 5개의 삼중결합을 함유한다. 본원에서 상기 알케닐 및 알키닐 기는 에텐, 프로펜, 부텐, 펜텐, 아세틸렌 및 헥신을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은, 탄소를 약 1 또는 약 2개 내지 약 6개 가진 탄소쇄를 지칭한다.
본원에서, 달리 특정되지 않는 경우, "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 15개, 3 내지 9개, 3 내지 6개 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 환형 알킬의 일종으로서, 탄소 원자들 사이에서 교대로 존재하거나 공명 구조인 이중결합을 갖지 않음을 뜻한다. 사이클로알킬은 1 내지 4개의 고리를 가질 수도 있다. 치환되지 않은 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 아다만틸을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 사이클로알킬일 수 있다.
본원에서, 달리 특정되지 않는 경우, "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, 비제한적으로, O, S 또는 N)로 치환된 사이클로알킬기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 2 내지 14개, 2 내지 8개, 2 내지 7개, 2 내지 5개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는, 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합된 헤테로사이클로알킬일 수도 있다.
본원에서 "아릴"이란 용어는, 5 내지 14의 고리 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 카보사이클릭 아릴기의 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 아릴 고리 구조에는 단일-, 이중- 또는 삼중 고리 화합물과 같은 하나 이상의 고리 구조를 가지는 화합물 뿐 아니라, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸 등의 벤조-융합된 카보사이클릭 잔기 등이 포함된다. 구체적으로, 아릴기는 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리이다. 아릴기의 대표적인 예에는 페닐, 안트라센일, 플루오렌일, 인덴일(indenyl), 아줄렌일(azulenyl), 페난트렌일 및 나프틸이 있다.
본원에서 "헤테로아릴"이란 용어는, 특정 실시양태의 경우 5 내지 15원(member)의 단일 고리 또는 다중 고리 방향족 고리 시스템을 지칭하는 것으로서, 상기 고리 시스템의 원자의 하나 이상, 하나의 실시양태에서는 1 내지 3개가, 헤테로원자, 즉 탄소와는 다른 원소, 예를 들면 질소, 산소 또는 황(이에 한정되지 않음)이다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 벤젠 고리에 융합될 수도 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 퓨릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤리딘일, 피리미딘일, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일이 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 하나의 실시양태에서는 3 내지 10원, 또 하나의 실시양태에서는 4 내지 7원, 추가의 실시양태에서는 5 내지 6원의 단일 고리 또는 다중 고리 비-방향족 고리 시스템을 지칭하는 것으로서, 상기 고리 시스템의 원자의 하나 이상, 특정 실시양태에서는 1 내지 3개가 헤테로원자, 즉 탄소와는 다른 원소, 예를 들면 질소, 산소 또는 황(이에 한정되지 않음)이다. 헤테로 원자(들)가 질소인 실시양태에서, 상기 질소는 선택적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 구아니디노로 치환되거나, 상기 질소는 4급화되어, 치환기가 상기와 같이 선택된 암모늄 기를 형성할 수도 있다.
본원에서, "아르알킬"이라는 용어는 알킬의 수소 원자 중 하나가 아릴 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 "헤테로아르알킬"이라는 용어,는 알킬의 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 "알킬아미노카보닐"이라는 용어는, C(O)NHR(이때, R은 저급 알킬을 비롯한 알킬임)을 나타낸다. 본원에서 "다이알킬아미노카보닐"이라는 용어는, C(O)NRR'(이때, R 및 R'은 독립적으로 저급 알킬을 비롯한 알킬임)을 나타내고, "카복스아미드"라는 용어는, -NR'COR(이때, R 및 R'은 독립적으로 저급 알킬을 비롯한 알킬임)을 나타낸다.
본원에서 "아릴아미노카보닐"이라는 용어는, -C(O)NHR(이때, R은 페닐과 같은 저급 아릴을 비롯한 아릴임)을 나타낸다.
본원에서 "할로", "할로겐", 또는 "할라이드"라는 용어는, F, Cl, Br 또는 I 를 나타낸다.
임의의 주어진 치환기(예를 들어, "할로알킬")의 수가 명시되지 않는 경우, 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 동일 또는 상이한 할로겐을 하나 이상 포함할 수 있다.
본원에서 그림으로 표시된 구조와 그 구조에 주어진 이름이 일치하지 않을 때에는 표시된 구조를 더 비중있게 따라야 한다. 또한, 구조식의 입체 화학 또는 구조식의 일부가 예를 들어 굵은 선이나 점선으로 나타나 있지 않은 경우는, 그 구조식의 전체 또는 부분이 그의 모든 입체이성질체를 포함하고 있는 것으로 해석되어야 한다.
2. 치료, 예방 및 관리 방법
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(예컨대, 수화물), 전구약물, 포접화합물, 또는 입체이성질체를 이용하여 다양한 질병 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다.
질병과 장애의 예로는 암, 혈관 신생 관련 장애, 복합 국부 통증 증후군(complex regional pain syndrome, CRPS)을 비롯한 통증, 황반 변성(macular degeneration, MD) 및 관련 증후군, 피부 질병, 폐 장애, 석면 관련장애, 기생충병, 면역 결핍병, 중추신경계(CNS) 장애, CNS 손상, 동맥경화증 및 관련 장애, 수면 기능 장애(dysfunctional sleep disorder) 및 관련 장애, 혈색소병증(hemoglobinopathy) 및 관련 장애(예를 들어, 빈혈), TNFα관련 장애 및 기타 다양한 질병과 장애를 들 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서, 달리 특정되지 않는 경우, "치료하다", "치료하는" 및 "요법"이라는 용어는, 질병 또는 장애, 혹은 상기 질병 또는 장애에 관련된 하나 이상의 증상을 제거하거나 완화하는 것을 일컫는다. 몇몇 실시양태에서 상기 용어들은 상기 질병 또는 장애 환자에게 하나 이상의 예방 또는 치료용 약제를 투여함으로써 상기 질병 또는 장애의 전파를 최소화거나 악화를 막는 것을 일컫는다.
본원에서, 달리 특정되지 않는 경우, "예방하는"이라는 용어는, 본원에서 제공하는 화합물을 다른 추가의 활성 화합물과 함께 또는 없이, 특히 암 및/또는 본원에 기술된 다른 장애의 위험이 있는 환자에게, 증상이 개시되기 전에, 투여하거나 처리하는 것을 의미한다. 상기 "예방"이라는 용어는, 특정 질병의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특정 실시양태에서는 특히 질병의 가족력이 있는 환자들이 예방 요법 후보자이다. 또한, 반복되는 증상 이력을 가진 환자 또한 상기 예방에 대한 잠정적 후보자이다. 이와 관련하여, "예방"이라는 용어는, "예방 치료"라는 용어와 호환적으로 사용될 수도 있다.
본원에서, 달리 특정되지 않는 경우, "관리하다", "관리하는" 및 "관리"라는 용어는, 질병 또는 장애 혹은 그의 하나 이상의 증상의 진행, 전파 또는 악화를 예방하거나 지연시키는 것을 일컫는다. 특정 경우, 환자가 예방 또는 치료 약제로부터 얻는 유익한 효과가 그 질병 또는 장애의 완치를 가져오지는 않는다.
본원에서, 달리 특정되지 않는 경우, 화합물의 "치료 효과량"이란, 어느 장애 또는 질병의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이점을 제공하기에 충분한 양 또는 상기 질병 또는 장애에 관련된 하나 이상의 증상을 지연하거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 효과량이란, 단독으로 또는 다른 치료법과 병행하여 상기 질병 또는 장애의 치료 또는 관리에 쓰였을 때 치료적 효과를 제공하는 양을 의미한다. "치료 효과량"이란 용어는 전반적인 치료를 개선하거나 질병 또는 장애의 증상 또는 원인을 완화 또는 방지하거나 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함한다.
본원에서, 달리 특정되지 않는 경우, 어느 화합물의 "예방 효과량"이란, 질병의 증상을 억제 또는 감소시키거나 그 재발을 막기에 충분한 양을 의미한다. 화합물의 예방 효과량이란 단독으로 또는 다른 치료법과 병행하여 사용되는 질병의 증상 또는 질병의 재발의 억제 또는 감소에 있어서의 예방 이점을 제공하는 양을 의미한다. "예방 효과량"이란 용어는, 전반적인 예방을 향상시키거나 또다른 예방 약제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함한다.
암과 암 이전 상태의 예로는 뮬러(Muller) 등의 미국 특허 제6,281,230호와 5,635,517호를 비롯하여 젤디스(Zeldis)의 다양한 미국 특허 공보, 예컨대 2004년 11월 4일 공개된 특허 출원공개 제2004/0220144A1호(발명의 명칭: 골수이형성 증후군의 치료), 2004년 2월 12일에 공개된 특허 출원공개 제2004/0029832A1호(발명의 명칭: 다양한 유형의 암의 치료) 및 2004년 5월 6일에 공개된 특허 출원공개 제2004/0087546호(발명의 명칭: 척수증식성 질환의 치료)에 기재된 것을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 예로는 2004년 12월 12일에 공개된 국제특허 공개 제WO 2004/103274호의 기재 내용도 포함된다. 이 모든 참고 문헌을 그 내용 전부를 본원에 참고로 인용한다.
암의 구체적 예로는 피부 암(예를 들면 흑색종), 림프절, 유방, 자궁 경부, 자궁, 위장관, 허파, 난소, 전립선, 결장, 직장, 입, 뇌, 두경부, 인후, 고환, 콩팥, 이자, 뼈, 지라, 간, 방광, 후두, 코의 내부 통로의 암과 에이즈-관련 암을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 혈액과 골수의 암을 치료하는데 특히 유용한데, 그러한 암의 예로는 다발골수종과 급만성 백혈병, 예를 들어, 림프모구, 골수, 림프구 및 골수세포 백혈병이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 1차 종양 또는 전이 종양을 치료, 예방 및 관리하는데 쓰일 수 있다.
다른 특정 암의 예로는 고도의 악성 종양(advanced malignancy), 아밀로이드증(amyloidosis), 신경모세포증(neuroblastoma), 수막종(meningioma), 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 다중 뇌 전이(multiple brain metastase), 다형성 아교모세포종(glioblastoma multiforms), 아교모세포종, 뇌 줄기 신경아교증(brain stem glioma), 예후 불량성 악성 뇌종양(poor prognosis malignant brain tumor), 악성 아교모세포종(malignant glioma), 재발성 악성 아교모세포종, 역형성 별세포증(anaplastic astrocytoma), 역형성 희소돌기 아교세포종(anaplastic oligodendroglioma), 신경내분비 종양, 직장 선암종(rectal adenocarcinoma), 듀크 C형과 D형 직장결장암(Dukes C & D colorectal cancer), 절제불능성 결장직장암종(unresectable colorectal carcinoma), 전이성 간세포암종(metastatic hepatocellular carcinoma), 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구 백혈병(karotype acute myeloblastic leukemia), 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia(CLL)), 호지킨(Hodgkin's) 림프종, 비-호지킨성 림프종, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-Cell lymphoma), 피부 B-세포 림프종, 확산 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-Cell lymphoma), 양성 소포림프종(low grade follicular lymphoma), 전이성 흑색종(눈 흑색종(ocular melanoma)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 국소 흑색종), 악성 중피종(malignant mesothelioma), 악성 흉막 삼출 중피종 증후군(malignant pleural effusion mesothelioma syndrome), 복막암종(peritoneal carcinoma), 유두장액암종(papillary serous carcinoma), 부인과 육종(gynecologic sarcoma), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 공피증(scleroderma), 피부 혈관염(cutaneous vasculitis), 랑게르한스 세포조직구증(histiocytosis), 평활근 육종(leiomyosarcoma), 진행성 골화 섬유 형성 이상(fibrodysplasia ossificans progressive), 호르몬 불응성 전립선암(hormone refractory prostate cancer), 절제 고위험 연조직 육종(resected high-risk soft tissue sarcoma), 비절제성 간세포 암종(unresectable hepatocellular carcinoma), 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 골수형성 이상 증후군(smoldering myeloma), 무통성 골수종(indolent myeloma), 나팔관암(fallopian tube cancer), 남성 호르몬 비의존성 전립선암(androgen independent prostate cancer), 남성 호르몬 의존성 제4단계 비전이성 전립선암, 호르몬 무반응성 전립선암(hormone-insensitive prostate cancer), 화학요법 무반응성(chemotherapyinsensitive) 전립선암, 유두 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma), 갑상선 소포암종(follicular thyroid carcinoma), 갑상선 수질 암종(medullary thyroid carcinoma)와 평활근종(leiomyoma)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서 이러한 암은 전이성이다. 다른 실시양태에서 이러한 암은 화학요법 또는 방사선에 불응성이거나 내성이 있다.
하나의 실시양태에서 본 발명은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수세포성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병과 급성 골수모세포성 백혈병(myeloblastic leukemia)과 같은 다양한 형태의 백혈병을 치료, 예방 및 관리하는 방법을 제공하는데, 그러한 백혈병에는 2006년 2월 9일에 공개된 미국 출원 공개 제2006/0030594호에서 개시하고 있는 것과 같이 재발하였거나 불응성이거나 내성이 있는 백혈병을 포함하며, 이 공보를 그 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.
"백혈병"이란 용어는, 혈액을 형성하는 조직에서 신생한 악성 조직을 말한다. 백혈병은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병과 급성 골수모세포성 백혈병(myeloblastic leukemia)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 백혈병은 재발하거나 통상적인 치료법에 대하여 불응성이거나 내성을 가질 수 있다. "재발"이라는 용어는, 치료 후 백혈병 증상이 완화된 환자에서 골수에 다시 백혈병 세포가 나타나고 정상 혈액 세포가 감소하는 현상을 일컫는다. "불응성이거나 내성"이라는 용어는, 집중적인 치료를 받은 후에도, 환자가 골수에 백혈병 세포가 잔류하는 경우를 일컫는다.
또다른 특정 실시양태에서, 본 발명은, 비-호지킨성 림프종(NHL)을 포함하는 다양한 종류의 림프종을 치료, 예방 및 관리하는 방법을 제공한다. "림프종"이란 용어는, 그물내피(reticuloendothelial)계와 림프계에서 발생하는 종양의 이질적인 그룹을 일컫는다. "NHL"은, 림프절, 골수, 지라, 간과 위장관을 포함하는 면역계 부위에서 림프계 세포(lymphoid cell)가 악성의 단일 클론으로 증식하는 것을 일컫는다. NHL의 예에는 외투층 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 중간 분화 림프구성 림프종(lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation), 중간 림프구 림프종(intermediate lymphocytic lymphomam, ILL), 확산성 미분화 림프구성 림프종(diffuse poorly differentiated lymphocytic lymphoma, PDL), 중심세포 림프종(centrocytic lymphoma), 확산성 소분할 세포 림프종(diffuse small-cleaved cell lymphoma, DSCCL), 소포 림프종과 현미경으로 볼 수 있는 모든 형태의 외투층 세포 림프종(림프절, 확산성, 아세포성(blastic) 림프종과 외투층 세포 림프종)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
원하지 않는 혈관 신생과 관련되거나 특징지을 수 있는 질병과 장애들에는 염증성 장애, 자가면역 장애, 바이러스 장애, 유전 장애, 알레르기성 장애, 세균성 장애, 눈의 신생혈관증식(ocular neovascular) 질병, 맥락막 신생혈관증식 질병, 망막 신생혈관증식 질병, 피부 홍조(각(angle)의 신생 혈관 증식)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 원하지 않는 혈관 신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 질병과 장애의 구체적 예에는 관절염, 자궁내막증, 크론병(Crohn's disease), 심장 기능 상실, 고도 심장 기능 상실, 신장 장애(renal impairment), 내독소혈증(endotoxemia), 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 골관절염, 역전사바이러스 복제, 소모병(wasting), 수막염, 규사 유발 섬유증, 석면 유발 섬유증, 수의과 장애, 악성 종양 관련 고칼슘혈증(malignancy-associated hypercalcemia), 뇌졸중, 순환 쇼크, 치주염, 치은염, 큰 적혈구 빈혈, 불응성 빈혈과 5q-결손 증후군(5q-deletion syndrome)가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
통증의 예로는, 2005년 9월 15일에 공개된 미국 특허 출원공개 제2005/0203142호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이를 본원에 참고로 인용한다. 통증의 구체적 예로는 침해성 통증(nociceptive pain), 신경 병변성 통증(neuropathic pain), 침해성 통증과 신경 병변성 통증의 혼합 통증, 내장 통증, 편두통, 두통, 수술 후 통증을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
침해성 통증의 예로는 화학 화상 또는 열 화상, 피부의 자상(cut), 피부 타박상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 힘줄염(tendinitis) 통증과 근육근막 통증(myofascial pain)이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
신경 병변성 통증의 예로는 I형 복합 국부 통증 증후군(complex regional pain syndrome, CRPS), II형 CRPS, 반사교감신경 이상증(RSD), 반사 신경혈관 이상증(reflex neurovascular dystrophy), 반사 이상증(reflex dystrophy), 교감신경 지속성 통증 증후군(sympathetically maintained pain syndrome), 작열통(causalgia), 뼈의 수덱 위축(Sudeck atrophy of bone), 동통성 신경 영양 장애(algoneurodystrophy), 어깨 손 증후군(shoulder hand syndrome), 외상 후 이상증(post-traumatic dystrophy), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 대상 포진후 신경통(post herpetic neuralgia), 암 관련 통증, 헛다리 통증(phantom limb pain), 섬유 근육통(fibromyalgia), 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추성 뇌졸중 후 통증(central post-stroke pain), 신경뿌리병증(radiculopathy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy), 뇌졸중 후 통증(post-stroke pain), 매독신경병증(luetic neuropathy) 및 다른 고통스런 신경병증, 예를 들어, 빈크리스틴(vincristine)이나 벨케이드(velcade) 같은 약물에 의하여 발생하는 통증을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 "복합 국부 통증 증후군(complex regional pain syndrome), "CRPS" 와 "CRPS 및 관련 증후군"이라는 용어는, 만성 통증 장애로서 다음과 같은 특징을 하나 이상 갖춘 것을 말한다: 자발적인 또는 유발 통증, 예컨대 무해 자극 통증(allodynia, 통상적으로 고통스럽지 않은 자극에 대한 고통 반응) 및 통각 과민(hyperalgesia, 통상적으로 약간 고통스러운 자극에 대한 과잉 반응); 자극 사건(inciting event)에 대하여 비례하지 않는 통증(예를 들어, 발목을 삔 후 심한 통증이 몇 년 동안 있는 경우); 하나의 말초 신경에만 분포된 것이 아닌 부위 통증(regional pain); 및 영양성 피부 변화(trophic skin change, 머리와 손발톱 생장 이상과 피부 궤양 형성)와 연관된 자율신경 조절 곤란(autonomic dysregulation)(예를 들어, 부종이나 혈액 흐름의 변화, 다한증).
황반 변성(macular degeneration, MD) 및 관련 증후군의 예로는, 2004년 5월 13일 공개된 미국 특허 출원공개 제2004/0091455호 기재 내용을 들 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 이를 본원에 참고로 인용한다. 특정 예로는 위축성(atrophic)(건성(dry)) MD, 삼출성(습성) MD, 연령 관련 황반병증(age-related maculopathy), 맥락막 혈관신생(CNVM), 망막 색소 상피 박리(retinal pigment epithelium detachment, PED) 및 망막 색소 상피 위축증(atrophy of retinal pigment epithelium)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
피부 질병의 예로는, 2005년 9월 29일 공개된 미국 특허출원 공개 제2005/0214328A1호 기재 내용을 들 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 이 공보를 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 각화증 및 관련 증상, 표피의 과도 성장 특징을 가지는 피부 질병 또는 장애, 여드름 및 주름을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 "각화증"이라는 용어는, 각질층의 국한된 과도 성장(circumscribed overgrowth)이 존재하는 표피의 모든 병변을 일컫는데, 광선 각화증(actinic keratosis), 지루 각화증(seborrheic keratosis), 각질 가시세포종(keratoacanthoma), 털집 각화증(keratosis follicularis(Darier disease)), 자리바꿈 털집 각화증(inverted follicular keratosis), 손 발바닥 각질 피부증(palmoplantar keratoderma(PPK, keratosis palmaris et plantaris)), 위축 털 각화증(keratosis pilaris) 및 벽토양(壁土樣) 피부 각화증(stuccokeratosis)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. "광선 각화증"이라는 용어는, 노인성 각화증(senile keratosis, keratosis senilis), 노인 사마귀(verruca senilis), 노인성 편평 사마귀(plana senilis), 일광각화증, 각질 피부증 또는 각질 연화증을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. "지루 각화증"이란 용어는, 지루 사마귀, 노인성 사마귀 또는 기저세포 유두종(basal cell papiloma)를 가리키기도 한다. 각화증은 다음 증상을 하나 이상 가지는 것이 특징이다: 노출 표면(예를 들어, 얼굴, 손, 귀, 목, 다리와 흉부) 위에 거칠게 보이는 비늘 모양의 홍반 구진(erythematous papules), 플라크(plaques), 조각뼈(spicules) 또는 결절의 존재, 피각(cutaneous horn)이라고 불리는 각질의 돌출(excrescences of keratin), 각화 과다증(hyperkeratosis), 모세혈관 확장(telangiectasias), 탄력 섬유증(elastosis), 착색 흑점 증후군(pigmented lentigines), 가시 세포증, 이상 각화증(parakeratosis), 이상 각화증(dyskeratoses), 유두종증(papillomatosis), 기저 세포 과잉 착색(hyperpigmentation of the basal cells), 비정형 세포(cellular atypia), 체세포 분열적 외형(mitotic figures), 비정상적 세포간 부착(abnormal cell-cell adhesion), 염증 세포의 조밀산 침윤물(dense inflammatory infiltrates) 및 약간의 편평 세포 암종 유병률(small prevalence of squamous cell carcinoma).
표피의 과도 성장을 특징으로 하는 피부 질병 또는 장애의 예로는, 표피의 과도 성장의 존재가 나타나는 모든 질병과 장애, 이상상태를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 여기에는 유두종 바이러스 관련 감염, 비소 각화증, 레제르-트렐라 징후(sign of Leser-Trelat), 사마귀양 이각화증(warty dyskeratoma, WD), 잔가시 속모증(trichostasis spinulosa, TS), 가변 홍색 각질 피부증(erythrokeratodermia variabilis, EKV), 태아 어린선(ichthyosis fetalis(harlequin ichthyosis)), 손가락관절 배면 결절증(knuckle pads), 피부 멜라닌 가시세포종(cutaneous melanoacanthoma), 땀구멍 각화증(porokeratosis), 건선, 편평세포 암종, 융합성 망상 유두종증(confluent 및 reticulated papillomatosis, CRP), 연성 섬유종(acrochordons), 피각(cutaneous horn), 카우든 병(Cowden disease, 다발성 과오증 증후군(multiple hamartoma syndrome)), 흑색 구진성 피부병증(dermatosis papulosa nigra, DPN), 표피 모반 증후군(epidermal nevus syndrome, ENS), 보통 비늘증(ichthyosis vulgaris), 물사마귀(molluscum contagiosum), 결절성 양진(prurigo nodularis) 및 흑색 가시세포증(acanthosis nigricans, AN)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
폐 장애의 예로는, 2005년 10월 27일 공개된 미국 출원공개 제2005/0239842A1호 기재 내용을 들 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 이 공보를 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 폐동맥 고혈압 및 관련 장애를 들 수 있다. 폐동맥 고혈압 및 관련 장애의 예로는 원발성 폐동맥 고혈압(primary pulmonary hypertension, PPH); 2차성 폐동맥 고혈압(secondary pulmonary hypertension, SPH), 가족성 PPH, 간헐적 PPH, 모세혈관 이전 폐동맥 고혈압(precapillary pulmonary hypertension), 폐순환 승압(pulmonary arterial hypertension, PAH), 폐동맥 고혈압(pulmonary artery hypertension), 특발성 폐동맥 고혈압(idiopathic pulmonary hypertension), 혈전성 폐동맥병증(thrombotic pulmonary arteriopathy, TPA), 얼기형성 폐동맥병증(plexogenic pulmonary arteriopathy), 폐동맥 고혈압 제1 내지 제4 기능군(functional class), 좌심실 기능 이상과 결합되거나 관련된 혹은 그에 의하여 속발된(secondary to) 폐동맥 고혈압, 승모판막 장애(mitral valvular disease), 협착 심장막염(constrictive pericarditis), 대동맥 협착증, 심근병증, 세로칸 섬유증(mediastinal fibrosis), 폐정맥 환류 이상(anomalous pulmonary venous drainage), 폐정맥 폐쇄 장애(pulmonary venoocclusive disease), 콜라겐 혈관병(collagen vasular disease), 선천성 심장병, 사람면역결핍 바이러스 감염, 펜플루라민(fenfluramine)과 같은 약물 및 독소, 선천성 심장병, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄폐병(obstructive pulmonary disease), 사이질 폐병(interstitial lung disease), 수면 장애성 호흡(sleep-disordered breathing), 폐포 환기 장애(alveolar hypoventilation disorder), 만성 고소 노출(chronic exposure to high altitude), 신생아 폐병(neonatal lung disease), 허파꽈리 실핏줄 형성 이상(alveolar-capillary dysplasia), 낫모양 적혈구 빈혈증, 기타 응고 장애, 만성 혈전 색전(chronic thromboemboli), 연결 조직 장애(connective tissue disease), 전신성과 피부성 낭창(lupus including systemic 및 cutaneous lupus), 주혈흡충증(schistosomiasis), 사코이드증(sarcoidosis) 또는 폐 모세혈관종증(pulmonary capillary hemangiomatosis)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
석면증 관련 장애의 예로는, 2005년 5월 12일 공개된 미국 특허 출원공개 제2005/0100529호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이를 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 중피종, 석면증, 악성 흉막삼출(malignant pleural effusion), 양성 삼출(benign exudative effusion), 흉막 석회(pleural plaque), 흉막 석회화(pleural calcification), 확산성 흉막 비대(diffuse pleural thickening), 원형 무기폐(rounded atelectasis), 섬유화 덩이(fibrotic mass)와 폐암을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
기생충성 질병의 예로는, 2006년 7월 13일 공개된 미국 특허 출원공개 제2006/0154880호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 출원을 본원에 참고로 인용한다. 기생충 장애는 사람의 세포내 기생충인 다음 기생충이 일으키는 질병과 장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 피. 팔시파리움(P. falcifarium), 피. 오발레(P. ovale), 피. 비박스(P. vivax), 피. 말라리애(P. malariae), 엘. 도노바리(L. donovari), 엘. 인판툼(L. infantum), 엘. 애씨오피카(L. aethiopica), 엘. 마조르(L. major), 엘. 트로피카(L. tropica), 엘. 멕시카나(L. mexicana), 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis), 티. 곤디이(T. Gondii), 비. 미크로티(B. microti), 비. 디베르겐스(B. divergens), 비. 콜라이(B. coli), 씨. 파르붐(C. parvum), 씨. 카예타넨시스(C. cayetanensis), 이. 히스톨라이티카(E. histolytica), 아이. 벨리이(I. belli), 에스. 만소니이(S. mansonii), 에스. 해마토븀(S. haematobium), 트라이파노소마 아종(Trypanosoma ssp .), 톡소플라스마 아종(Toxoplasma ssp .)과 오. 볼뷸러스(O. volvulus). 비-인간 세포내 기생충, 예를 들어, 바베시아 보비스(Babesia bovis), 바베시아 카니스(Babesia canis), 바네시아 깁소니(Banesia Gibsoni), 베스노이티아 다링기(Besnoitia darlingi), 사이톡스준 필리스(Cytauxzoon felis), 에이메리아 아종(Eimeria ssp .), 하몬디아 아종(Hammondia ssp .) 및 테이러리아 아종(Theileria ssp .)을 포함하는(이에 한정되지 않음) 기생충에 의한 질병과 장애도 역시 포함된다. 구체적인 예로는 말라리아, 바베스 열원충증(babesiosis), 파동 편모충증(trypanosomiasis), 리슈만 편모충증(leishmaniasis), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 수막뇌염(meningoencephalitis), 각막염(keratitis), 아메바증(amebiasis), 람블편모충증(giardiasis), 와포자충증(cryptosporidiosis), 포자충증(isosporiasis), 원포자충증(cyclosporiasis), 미포자충증(microsporidiosis), 회충증(ascariasis), 편충증(trichuriasis), 구충증(ancylostomiasis), 분선충증(strongyloidiasis), 개회충증(toxocariasis), 선모충증(trichinosis), 림프사상충증(lymphatic filariasis), 회선사상충증(onchocerciasis), 사상충증, 주혈흡충증 및 동물 주혈흡층에 의한 피부염을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
면역결핍 장애의 예로는, 2005년 11월 30일 출원한 미국 특허 출원 제11/289,723호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 아데노신 탈아민화효소 결핍증, 면역글로불린 정상 수치 또는 수치 상승을 수반한 항체 결핍, 모세혈관 확장성 조화운동 불능(ataxiatenlangiectasia), 무표지 림프구 증후군(bare lymphocyte syndrome), 공통 가변성 면역결핍증(common variable immunodeficiency), 고면역글로불린 M 혈증을 동반한 면역글로불린 결핍증(Ig deficiency with hyper-IgM), 면역글로불린 중쇄 결손(Ig heavy chain deletions), 면역글로불린 A 결핍증, 가슴생종을 동반한 면역 결핍증(immunodeficiency with thymoma), 세망 이생성(reticular dysgenesis), 네젤로프 증후군(Nezelof syndrome), 선택적 면역글로불린 G 서브클래스 결핍증(selective IgG subclass deficiency), 유아의 일과성 저 감마글로불린혈증(transient hypogammaglobulinemia of infancy), 위스콧-알드리치 증후군(Wistcott-Aldrich syndrome), X-연관성 무감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinemia), X-연관성 중증 병합 면역결핍증(X-linked severe combined immunodeficieny)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
중추신경계(CNS) 장애의 예로는, 2005년 6월 30일 공개된 미국 특허 출원공개 제2005/0143344A1호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이를 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 근육 위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 파킨슨 병, 헌팅턴 무도증, 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 투렛 증후군(Tourette syndrome)과 같은 기타 신경면역 장애, 섬망(delirium) 또는 기타 짧은 기간 동안 일어나는 의식의 교란 또는 다른 중추신경계 손상이 없이 일어나는 분별 기억 손상(discreet memory impairment)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
중추신경 손상 및 관련 증후군의 예로는, 2006년 6월 8일 공개된 미국 특허 출원공개 제 2006/0122228호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이를 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 중추신경 손상/파괴 및 관련 증후군을 포함하는데, 여기에는 뇌의 1차 손상(primary brain injury), 뇌의 2차 손상(secondary brain injury), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 소상성 뇌손상(focal brain injury), 미만성 축삭 손상(diffuse axonal injury), 머리 부상, 뇌진탕, 뇌진탕후증후군(post-concussion syndrome), 뇌 좌상과 열상(cerebral contusion and laceration), 경막 밑 혈종(subdural hematoma), 경막 외 혈종(epidural hematoma), 외상 후 간질(post-traumatic epilepsy), 만성 식물 상태(chronic vegetative state), 완전 척수 손상(complete SCI), 불완전 척수 손상(incomplete SCI), 급성 척수 손상, 아급성 척수손상, 만성 척수 손상, 중심 척수 증후군(central cord syndrome), 브라운-세쿼드 증후군(Brown-Sequard syndrome), 앞척수 증후군(anterior cord syndrome), 척수 원추 증후군(conus medullaris syndrome), 말총 증후군(cauda equina syndrome), 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 수준의 변화(altered level of consciousness), 두통, 구역질, 입덧, 기억 상실, 현기증, 겹쳐 보임(diplopia), 흐릿한 시력(blurred vision), 정서 불안정, 수면 장애, 흥분성(irritability), 집중 불능, 불안, 행동 장애, 인식 결손(cognitive deficit) 및 발작을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
기타 질병과 장애로 바이러스성, 유전성, 알레르기성 및 자가면역 장애를 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 사람면역결핍 바이러스(HIV), 간염, 성인성 호흡곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome), 뼈 재흡수 장애(bone resorption diseases), 만성 폐 염증성 장애, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크(endotoxic shock), 혈류역학적 쇼크(hemodynamic shock), 패혈증 증후군(sepsis syndrome), 후허혈성 재관류 손상(post-ischemic reperfusion injury), 수막염, 건선, 섬유화 장애(fibrotic disease), 악액질(cachexia), 이식 대 숙주 장애(graft versus host disease), 이식 거부 반응(graft rejection), 자가면역 장애, 강직 척추염(rheumatoid spondylitis), 크론 병, 궤양 대장염(ulcerative colitis), 염증성 창자병(inflammatory-bowel disease), 다발성 경화증, 전신 홍반 낭창(systemic lupus erythrematosus), 나병 결절 홍반(ENL, erythema nodosum leprosum), 방사선 손상, 암, 천식 또는 산소 과잉성 허파꽈리 손상을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
동맥경화 및 관련 이상상태의 예로는, 2002년 5월 9일 공개된 미국 특허 공보 제2002/0054899호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 공보를 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 혈관 성형술, 스텐트 삽입, 죽상판 제거 수술(atherectomy), 이식 등의 혈관 시술 후 발생하는 재협착을 포함한 동맥경화에 관련된 모든 병리 상태를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 신장 혈관 성형술(renal angioplasty), 경피 관상동맥 시술(percutaneous coronary intervention, PCI), 경피경혈관 관상동맥 확장술(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA), 목동맥 경피경혈관 성형술(carotid percutaneous transluminal angioplasty, CPTA), 관상 동맥 바이패스 이식, 스텐트 삽입을 동반한 혈관 성형, 엉덩 동맥(iliac artery)·넙다리 동맥(femoral artery)·오금 동맥(popliteal artery)의 말초경피경혈관 성형 시술, 삽입된 인조 이식물을 이용한 외과 시술을 포함하지만 이에 한정되지 않는 심혈관 계통 및 콩팥 계통 질병을 포함한 모든 형태의 혈관 시술이 본 발명에서 고려된다. 다음 표는, 치료가 필요할 수 있는 주요 전신 동맥(systemic artery)의 목록을 제공하는데, 본 발명은 이들 모두에 대한 적용을 예상하고 있다.
동 맥 신 체 부 위
겨드랑이 동맥 어깨 및 겨드랑이
팔 동맥 위팔
팔머리 동맥 머리, 목 및 팔
복강 동맥 왼쪽위, 지라 및 간 동맥으로 분화
온목 동맥 목
온엉덩 동맥 바깥 및 속엉덩 동맥으로 분화
관상 동맥 심장
깊은 넙다리 동맥 넙다리
손가락 동맥 손가락
발등 동맥 발
바깥목 동맥 목 및 머리의 바깥 부위
바깥엉덩 동맥 넙다리 동맥
넙다리 동맥 넙다리
위 동맥 위
간 동맥 간, 쓸개 주머니, 이자 및 십이지장
아래 창자간막 동맥 내림잘룩창자, 직장 및 골반벽
손목 동맥 목 및 머리의 속 부위
속엉덩 동맥 직장, 방광, 외생식기, 엉덩이, 근육, 자궁 및 질
왼쪽위 동맥 식도 및 위
정중엉치 동맥 엉치뼈
난소 동맥 난소
손바닥 동맥활 손
종아리 동맥 종아리
오금 동맥 무릎
뒤정강 동맥 종아리
폐 동맥 허파
노동맥 아래팔
콩팥 동맥 콩팥
지라 동맥 위, 이자 및 지라
빗장밑 동맥 어깨
위 창자간막 동맥 이자, 작은 창자, 오름 창자 및 가로잘룩 창자
고환 동맥 고환
자동맥 아래팔
수면 기능 장애 및 관련 장애의 예로는, 2005년 10월 6일 공개된 미국 특허출원 공개 제2005/0222209A1호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이를 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 코골이, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 하지불편 증후군(restless leg syndrome), 야경증(sleep terrors), 몽유병, 몽식병(sleep eating)과 만성 신경계 또는 염증성 병리상태 및 관련 수면 장애를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 만성 신경계 또는 염증성 병리상태는 복합 국부 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 만성 요통, 근골격통, 관절염, 신경뿌리병증, 암 관련 통증, 섬유 근육통(fibromyalgia), 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증(bladder pain), 만성 이자염, 신경병증(당뇨성, 대상포진후, 외상성 또는 염증성) 및 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 근육 위축 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴 병, 운동 완만증(bradykinesia) 등의 신경변성 장애, 그리고 근육 경직(muscle rigidity), 파킨슨 유사 떨림(Parkinsonian tremor), 파킨슨 유사 걸음걸이(Parkinsonian gait); 운동 동결(motion freezing), 우울증, 장기 기억 결손(defective long-term memory), 루빈스타인-태이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome, RTS), 치매, 자세 불안정(postural instability), 운동 부족병(hypokinetic disorders), 시뉴클레인 장애(synuclein disorders), 다중 전신 위축중(multiple system atrophy), 줄무늬체 흑질 변성(striatonigral degeneration), 올리브다리소뇌 위축(olivopontocerebellar atrophy), 샤이-드라거 증후군(Shy-Drager syndrome), 파킨슨 유사 특징을 가지는 운동 신경 장애(motor neuron disease with parkinsonian features), 레비 소체 치매(Lewy body dementia), 타우 병리 장애(Tau pathology disorders), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 아밀로이드 병리 장애(amyloid pathology disorders), 경증 인지 장애(mild cognitive impairment), 파킨슨 병을 수반한 알츠하이머 병(Alzheimer disease with parkinsonism), 윌슨 병(Wilson disease), 할러포르덴-슈파츠 병(Hallervorden-Spatz disease), 체디악-하가시 병(Chediak-Hagashi disease), SCA-3 척수소뇌성 실조증(SCA-3 spinocerebellar ataxia), X-연관 근육 긴장 이상 파킨슨증(Xlinked dystonia parkinsonism), 프리온 질병, 운동 과다 장애(hyperkinetic disorders), 무도병(chorea), 무도병(ballismus), 근육 긴장 이상으로 인한 떨림(dystonia tremors), 중추신경 외상 및 간대성 근경련(myoclonus)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
혈색소 병증(hemoglobinopathy)의 예로는, 2005년 6월 30일 공개된 미국 특허출원 공개 제2005/0143420A1호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이를 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 혈색소 병증, 낫 모양 적혈구 빈혈증과 CD34+ 세포의 분화에 관련된 모든 다른 장애를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
TNFα 관련 장애의 예로는, 국제특허 공개 제WO 98/03502호와 제WO 98/54170호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 두 출원을 그 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 내독소 혈증(endotoxemia) 또는 독성 쇼크 증후군, 악액질, 성인 호흡곤란 증후군, 관절염 등의 뼈 재흡수 장애, 고칼슘 혈증, 이식물질 대 숙주 반응, 뇌 말라리아(cerebral malaria), 염증, 종양의 성장; 만성 폐 염증 장애, 재관류 손상(reperfusion injury), 심근 경색, 뇌졸중, 순환 쇼크, 류마티스성 관절염, 크론병, 사람면역결핍 바이러스(HIV) 감염 및 에이즈, 그리고 류마티스성 관절염, 강직 척추염, 골관절염과 기타 관절염, 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 이식 대숙주 장애, 소모증, 크론병, 궤양 대장염, 다발성 경화증, 전신 홍반 낭창, 나병 결절 홍반, 사람면역결핍 바이러스, 에이즈와 에이즈 기회 감염을 비롯한 기타 장애들, 또한 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈류역학 쇼크와 패혈증 증후군, 후허혈성 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심장 기능 상실, 섬유화 장애(fibrotic disease), 악액질, 이식 거부 반응, 발암성 또는 암 병리상태, 천식, 자가면역 장애, 방사선 손상, 산소 과잉 허파꽈리 손상과 같은 장애들, 그리고 헤르페스 바이러스와 같은 바이러스에 의한 감염, 바이러스성 결막염 또는 아토피성 피부염을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 실시양태에서, 본 발명에서는 본 발명의 화합물의 다양한 면역학 분야에서의 용도, 즉 백신화와 함께 예를 들면 백신 보조제로서의 본 발명 화합물의 용도를 제공한다. 백신과 함께 본 발명에서 제공하는 화합물을 사용하는 임의의 방법 및 방식이 본 발명에 포함되며, 그러한 사용의 비제한적인 예는, 2005년 9월 1일 출원된 미국 가출원 제60/712,823호에 기재된 투여법에 따라 본 발명의 화합물을 백신 보조제로서 사용하는 것이다. 이 실시양태는 또한, 본 발명의 화합물을 백신과 함께, 암 또는 감염성 질병의 치료 또는 방지, 및 기타 본 발명 화합물의 다양한 용도, 예를 들면 알러지 반응의 감소 또는 둔감화(이에 한정되지 않음)에 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 입체이성질체 또는 전구약물의 투여량은 치료, 예방 및 관리할 구체적인 증상, 환자의 나이와 상태 그리고 제2 활성 성분의 사용이 있는 경우 그 양과 같은 요소들에 따라 달라진다. 일반적으로 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 입체이성질체 또는 전구약물은 하루에 약 0.1 mg에서 약 500 mg의 양을 사용할 수 있는데, 투여는 통상적인 방식(예를 들어, 치료, 예방 또는 관리 기간 동안 매일 같은 양)이나 주기에 따라(예를 들어, 일주일간 투여 후 일주일간 투여 중단)에 따라 혹은 치료, 예방 또는 관리 기간 동안 투여량이 증가하거나 감소하는 방식에 따라, 투여량을 조절할 수 있다. 다른 실시양태에서 투여량은 약 1 mg에서 약 300 mg, 약 0.1 mg에서 약 150 mg, 약 1 mg에서 약200 mg, 약 10 mg에서 약 100 mg, 약 0.1 mg에서 약 50 mg, 약 1 mg에서 약 50 mg, 약 10 mg에서 약 50 mg, 약 20 mg에서 약 30 mg 또는 약 1 mg에서 20 mg일 수 있다.
3. 제2 활성 성분
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 포접화합물 또는 입체이성질체는 본 발명에 따른 방법과 조성물에서 다른 약리학적 활성 화합물("제2 활성 성분")과 조합하여 쓰일 수 있다. 특정 조합은 특정 유형의 질병 또는 장애, 그리고 그 질병 또는 장애에 관련된 이상상태나 증상을 치료하는데 상승 효과를 낼 수 있을 것이라고 생각된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 입체이성질체 또는 전구약물은 어떠한 제2 활성 성분에 결부되어 있는 부작용을 경감하도록 작용할 수도 있고, 그 반대 경우도 마찬가지이다.
본 발명에 따른 방법과 조성물에서는 하나 이상의 제2 활성 성분 또는 약제를 쓸 수 있다. 제2 활성 성분은 대분자(예를 들어, 단백질)이거나 소분자(예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성 성분의 예로는 조혈세포 성장 인자, 사이토킨 및 단일클론 또는 다중클론 항체를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 활성 성분의 구체적인 예로는 항-CD40 단일 클론 항체(예를 들어, SGN-40), 히스톤 탈아세틸화효소 억제제(예를 들어, SAHA와 LAQ 824), 열충격 단백질-90 억제제(heat-shock protein-90 inhibitors, 예를 들어, 17-AAG), 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 키나아제 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나아제 억제제(예를 들어, PTK787), 인슐린 성장 인자 수용체 억제제, 리소포스파티드산 아실전달 효소 억제제(lysophosphatidic acid acyltransferase inhibitors), IkB 키나아제 억제제, p38 MAPK 억제제, EGFR 억제제(예를 들어, 게피티닙과 에를로티닙 염산염, HER-2 항체(예를 들어, 트라스트주맵(헤르셉틴(Herceptin, 등록상표)과 퍼투주맵(옴니타그(Omnitarg, 등록상표)), VEGFR 항체(예를 들어, 베바시주맵(아바스틴(Avastin, 등록상표)); VEGFR 억제제(예를 들어, flk-1 특이적 키나아제 억제제와 SU5416과 ptk787/zk222584), P13K 억제제(예를 들어, 워르트만닌), C-Met 억제제(예를 들어, PHA-665752), 단일 클론 항체(예를 들어, 리툭시맵(리툭산(Rituxan, 등록상표))과 토시투모맵(벡사르(Bexxar, 등록상표))), 에드레콜로맵(파노렉스(Panorex, 등록상표)와 G250), 그리고 항-TNFα 항체가 있다. 소분자 활성 성분의 예로는 항암제와 항생제(예를 들어, 클라리트로마이신)을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합할 수 있는 구체적인 제2 활성 성분은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 증상에 따라 달라진다.
예를 들어, 암의 치료, 예방 또는 관리를 위해서는 제2 활성 성분에 세막시닙(semaxanib), 사이클로스포린(cyclosporin), 에타너셉트(etanercept), 독시사이클린(doxycycline), 보르테조밉(bortezomib), 라파티닙(타이커브(Tykerb, 등록상표)), 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 염산염(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도젤레신(adozelesin), 알데스루킨(aldesleukin), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아메탄트론 아세트산염(ametantrone acetate), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라긴 가수분해 효소(asparaginase), 아스펄린(asperlin), 아자사이티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스탯(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 바이칼루타미드(bicalutamide), 비스안트렌(bisantrene) 염산염, 비스나피드 다이메실레이트(bisnafide dimesylate), 비젤레신(bizelesin), 블레오마이신 황산염, 브레퀴나 나트륨(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부설판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세미드(caracemide), 카르베티머(carbetimer), 카보플라틴, 카르무스틴(carmustine), 카루비신(carubicin) 염산염, 카르젤레신(carzelesin), 세데핑골(cedefingol), 셀레콕시브(celecoxib), 클로람부실(chlorambucil), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴, 클라드리빈(cladribine), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin) 염산염, 데시타빈(decitabine), 덱소르마플라틴(dexormaplatin), 데자구아닌(dezaguanine), 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate), 다이아지퀴논(diaziquone), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 염산염, 드롤록시펜, 드롤록시펜 시트르산염(droloxifene citrate), 드로모스타놀론 프로피온산염(dromostanolone propionate), 듀아조마이신(duazomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에플로르니틴(eflornithine) 염산염, 엘사미트루신(elsamitrucin), 엔로플라틴(enloplatin), 엔프로메이트(enpromate), 에피프로피딘(epipropidine), 에피루비신(epirubicin) 염산염, 에르불로졸(erbulozole), 에소루비신(esorubicin) 염산염, 에스트라무스틴(estramustine), 에스트라무수틴 인산나트륨, 에타니다졸(etanidazole), 에토포사이드(etoposide), 에토포사이드 인산염, 에토프린(etoprine), 파드로졸(fadrozole) 염산염, 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 플록스유리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine) 인산염, 플루오유라실, 플루오로시타빈(flurocitabine), 포스퀴돈(fosquidone), 포스트리에신 나트륨(fostriecin sodium), 겜시타빈(gemcitabine), 겜시타빈 염산염, 하이드록시유레아, 이다루비신(idarubicin) 염산염, 이포스파미드(ifosfamide), 일모포신(ilmofosine), 이프로플라틴(iproplatin), 이리노테칸(irinotecan), 이리노테칸 염산염, 란레오티드(lanreotide) 아세트산염, 레트로졸(letrozole), 류프롤리드(leuprolide) 아세트산염, 리아로졸(liarozole) 염산염, 로메트렉솔(lometrexol) 나트륨, 로무스틴(lomustine), 로속산트론(losoxantrone) 염산염, 마소프로콜(masoprocol), 마이탄신(maytansine), 메클로레타민(mechlorethamine) 염산염, 메게스트롤(megestrol) 아세트산염, 멜렝게스트롤(melengestrol) 아세트산염, 멜팔란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메토프린(metoprine), 메튜레데파(meturedepa), 미틴도미드(mitindomide), 미토카르신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토스퍼(mitosper), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone) 염산염, 미코페놀산(mycophenolic acid), 노코다졸, 노갈라마이신(nogalamycin), 오르마플라틴(ormaplatin), 옥시수란(oxisuran), 파클리탁셀, 페가스파르가세(pegaspargase), 펠리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 페플로마이신 황산염(peplomycin sulfate), 퍼포스파미드(perfosfamide), 피포브로만(pipobroman), 피포술판(piposulfan), 피록산트론 염산염(piroxantrone hydrochloride), 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포르피머 나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카르바진(procarbazine) 염산염, 퓨로마이신, 퓨로마이신 염산염, 피라조퓨린(pyrazofurin), 리보퓨린(riboprine), 사핑골(safingol), 사핑골 염산염, 세무스틴(semustine), 심트라젠(simtrazene), 스파르포세이트 나트륨(sparfosate sodium), 스파르소마이신(sparsomycin), 스피로게르마늄(spirogermanium) 염산염, 스피로무스틴(spiromustine), 스피로플라틴(spiroplatin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 술로페누르(sulofenur), 탈리소마이신(talisomycin), 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium), 탁소테어(taxotere), 테가퓨어(tegafur), 텔록산트론 염산염(teloxantrone hydrochloride), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스토락톤(testolactone), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티아조퓨린(tiazofurin), 티라파자민(tirapazamine), 토레미펜 시트르산염(toremifene citrate), 트레스톨론 아세트산염(trestolone 아세테이트), 트리시리빈 인산염(triciribine phosphate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트리메트렉세이트 글루쿠론산염(trimetrexate glucuronate), 트립토렐린(triptorelin), 튜불로졸 염산염(tubulozole hydrochloride), 우라실 머스터드(uracil mustard), 유레데파(uredepa), 바프레오티드(vapreotide), 베르테포르핀(verteporfin), 황산빈블라스틴(vinblastine sulfate), 빈크리스틴 황산염(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine), 빈데신 황산염, 빈피딘 황산염(vinepidine sulfate), 빈글리시네이트 황산염(vinglycinate sulfate), 빈류로신 황산염(vinleurosine sulfate), 빈오렐빈 타르타르산염(vinorelbine tartrate), 빈로시딘 황산염(vinrosidine sulfate), 빈졸리딘 황산염(vinzolidine sulfate), 보로졸(vorozole), 제니플라틴(zeniplatin), 지노스타틴(zinostatin) 및 조루비신(zorubicin) 염산염이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 제2 활성 성분으로는 20-에피-1,25-다이하이드록시비타민 D3, 5-에틴일우라실, 아비라테론(abiraterone), 아클라루비신(aclarubicin), 아실풀벤(acylfulvene), 아데시페놀(adecypenol), 아도젤레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), ALL-TK 길항제, 알트레타민(altretamine), 암바무스틴(ambamustine), 아미독스(amidox), 아미포스틴(amifostine), 아미노레불린산(아미노levulinic acid), 암루비신(amrubicin), 암사크린(amsacrine), 아나그렐리드(anagrelide), 아나스트로졸(anastrozole), 안드로그라폴리드(andrographolide), 혈관 신생 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스(antarelix), 항배방화(抗背方化) 형태 형성 단백질-1(antidorsalizing morphogenetic protein-1), 항-안드로겐(antiandrogen), 전립선 암종, 항-에스트로겐, 항-네오플라스톤(antineoplaston), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 글리신산 아피디콜린(aphidicolin glycinate), 세포자멸사 유전자 조정자, 세포자멸사 조절인자(apoptosis regulators), 아퓨린산(apurinic acid), ara-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 탈아민화효소, 아술라크린(asulacrine), 아타메스탄(atamestane), 아트리무스틴(atrimustine), 악시나스타틴 1(axinastatin 1), 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자세트론(azasetron), 아자톡신(azatoxin), 아자티로신(azatyrosine), 박카틴 III(baccatinIII) 유도체, 발라놀(balanol), 바티마스탯(batimastat), BCR/ABL 길항제, 벤조클로린(benzochlorins), 벤조일 스타우로스포린(benzoylstaurosporine), 베타락탐 유도체, 베타알레틴(betaalethine), 베타클라마이신 B(betaclamycin B), 베툴린산(betulinic acid), bFGF 억제제, 비칼루타미드(bicalutamide), 비스안트렌(bisantrene), 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine), 비스나피드(bisnafide), 비스트라텐 A(bistratene A), 비젤레신(bizelesin), 브레플레이트(breflate), 브로피리민(bropirimine), 뷰도티탄(budotitane), 뷰티오닌 술폭시민(buthionine sulfoximine), 칼시포트리올(calcipotriol), 칼포스틴 C(calphostin C), 캄프토테신(camptothecin) 유도체, 카페시타빈(capecitabine), 카르복스아미드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole), 카레스트 M3(CaRest M3), CARN 700, 연골 유래 억제제(cartilage derived inhibitor), 카르젤레신(carzelesin), 카제인 키나아제 억제제(ICOS), 카스타노스퍼민(castanospermine), 세크로핀 B(cecropin B), 세트로렐릭스(cetrorelix), 클롤린(chlorlns), 클로로퀴녹산릴 술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide), 시카프로스트(cicaprost), 시스포르피린(cisporphyrin), 클라드리빈(cladribine), 클라트로마이신(clathromycin), 클로미펜(clomifene) 유사물, 클로트리마졸(clotrimazole), 콜리스마이신 A(collismycin A), 콜리스마이신 B(collismycin B), 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4), 콤브레타스타틴 유사물, 콘아제닌(conagenin), 크램베시딘 816(crambescidin 816), 크리스나톨(crisnatol), 크립토피신 8(cryptophycin 8), 크립토피신 A 유도체, 큐라신 A(curacin A), 사이클로펜트안트라퀴논(cyclopentanthraquinones), 사이클로플라탐(cycloplatam), 시페마이신(cypemycin), 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), 세포 용해 인자(cytolytic factor), 사이토스타틴(cytostatin), 다클릭시맵(dacliximab), 데시타빈(decitabine), 데하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B), 데스로렐린(deslorelin), 덱사메타손 덱시로스파미드(dexamethasone dexifosfamide), 덱스라족산(dexrazoxane), 덱스베라파밀(dexverapamil), 다이아지퀴논(diaziquone), 디뎀님 B(didemnin B), 디독스(didox), 다이에틸노르스퍼민(diethylnorspermine), 다이하이드로-5-아자사이티틴, 다이하이드로탁솔(dihydrotaxol),9-, 다이옥사마이신(dioxamycin), 다이페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine), 도세탁셀(docetaxel), 도코사놀(docosanol), 돌라세트론(dolasetron), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신, 드롤록시펜(droloxifene), 드로나비놀(dronabinol), 듀오카르마이신 SA(duocarmycin SA), 에브셀렌(ebselen), 에코무스틴(ecomustine), 에델포신(edelfosine), 에드레콜로맵(edrecolomab), 에플로르니틴(eflornithine), 엘레멘(elemene), 에미트퓨어(emitefur), 에피루비신(epirubicin), 에프리스테리드(epristeride), 에스트라무스틴(estramustine) 유사물, 에스트로젠 작용제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸(etanidazole), 에토포시드 인산염(etoposide phosphate), 엑스메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 필그라스팀(filgrastim), 피나스테리드(finasteride), 플라보피리돌(flavopiridol), 플레젤라스틴(flezelastine), 플루아스테론(fluasterone), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로다우노루비신(fluorodaunorunicin) 염산염, 포르페니멕스(forfenimex), 포름에스탄(formestane), 포스트리에신(fostriecin), 포테무스틴(fotemustine), 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin), 질산 갈륨, 갈로시타빈(galocitabine), 가니렐릭스(ganirelix), 젤라틴 가수분해효소 억제제, 겜시타빈(gemcitabine), 글루타티온 억제제, 헵술팜(hepsulfam), 헤레귤린(heregulin), 헥사메틸렌 비스아세타미드(hexamethylene bisacetamide), 하이페리신(hypericin), 이반드론산(ibandronic acid), 이다루비신(idarubicin), 이독시펜(idoxifene), 이드라만톤(idramantone), 일모포신(ilmofosine), 일로마스탯(ilomastat), 이마티닙(imatinib(글리벡(Gleevec, 등록상표)), 이미퀴모드(imiquimod), 면역자극성 펩티드, 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 작용제(interferon agonists), 인터페론, 인터류킨, 이오벤구안(iobenguane), 요오도독소루비신(iododoxorubicin), 이포메아놀(ipomeanol),4-, 이로플락트(iroplact), 이르소글라딘(irsogladine), 이소벵가졸(isobengazole), 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B), 이타세트론(itasetron), 자스플라키놀리드(jasplakinolide), 카할라리드 F(kahalalide F), 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate), 란레오티드(lanreotide), 레이나마이신(leinamycin), 레노그라스팀(lenograstim), 렌티난 황산염(lentinan sulfate), 렙톨스타틴(leptolstatin), 레트로졸(letrozole), 백혈병 억제 인자(leukemia inhibiting factor), 백혈구 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon), 류프롤리드(leuprolide)+에스트로겐+프로게스테론, 류프로렐린(leuprorelin), 레바미솔(levamisole), 리아로졸(liarozole), 선형 폴리아민 유사물(linear polyamine analogue), 친지질성 이당류 펩티드, 친지질성 백금 화합물, 리소클린아미드 7(lissoclinamide 7), 로바플라틴(lobaplatin), 롬브리신(lombricine), 로메트렉솔(lometrexol), 로니다민(lonidamine), 로속산트론(losoxantrone), 록소리빈(loxoribine), 루르토테칸(lurtotecan), 류테움 텍사피린(lutetium texaphyrin), 리소필린(lysofylline), 용해성 펩티드(lytic peptides), 메이탄신(maitansine), 만노스타틴 A(mannostatin A), 마리마스탯(marimastat), 마소프로콜(masoprocol), 마스핀(maspin), 마트릴리신 억제제(matrilysin inhibitors), 기질 금속단백분해효소 억제제(matrix metalloproteinase inhibitors), 메노가릴(menogaril), 메르바론(merbarone), 메테렐린(meterelin), 메티오닌 가수분해 효소, 메토클로프라미드(metoclopramide), MIF 억제제, 미페프리스톤(mifepristone), 밀테포신(miltefosine), 미리모스팀(mirimostim), 미토구아존(mitoguazone), 미톨락톨(mitolactol), 미토마이신 유사물(mitomycin analogues), 미토나피드(mitonafide), 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin), 미톡산트론(mitoxantrone), 모파로텐(mofarotene), 몰그라모스팀(molgramostim), 에르비툭스(Erbitux), 사람 융모성 생식샘 자극 호르몬, 모노인지질 A + 마이코박테리아 세포벽 sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk), 모피다몰(mopidamol), 머스타드 항암제(mustard anticancer agent), 마이카퍼옥사이드(mycaperoxide B), 마이코박테리아 세포벽 추출물, 미리아포론(myriaporone), N-아세틸디날린(N-acetyldinaline), N-치환 벤즈아미드, 나파렐린(nafarelin), 나그레스팁(nagrestip), 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine), 나파빈(napavin), 나프테르핀(naphterpin), 나르토그라스팀(nartograstim), 네다플라틴(nedaplatin), 네모루비신(nemorubicin), 네리드론산(neridronic acid), 닐루타미드(nilutamide), 니사마이신(nisamycin), 산화질소 조절제, 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant), 니트룰린(nitrullyn), 오블리머센(oblimersen, 제나센스(Genasense, 등록상표)) O6-벤질구아닌, 옥트레오티드(octreotide), 오키세논(okicenone), 올리고뉴클레오티드, 오나프리스톤(onapristone), 온단세트론(ondansetron), 오라신(oracin), 경구 사이토킨 유도제(oral cytokine inducer), 오르마플라틴(ormaplatin), 오사테론(osaterone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 옥사우노마이신(oxaunomycin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유사물, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민(palauamine), 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin), 팔미드론산(pamidronic acid), 파낙시트리올(panaxytriol), 파노미펜(panomifene), 파라박틴(parabactin), 파젤립틴(pazelliptine), 페가스파르가아제(pegaspargase), 펠데신(peldesine), 펜토산폴리황산나트륨(pentosan polysulfate sodium), 펜토스타틴(pentostatin), 펜트로졸(pentrozole), 퍼플루브론(perflubron), 퍼포스파미드(perfosfamide), 페릴릴 알코올(perillyl alcohol), 펜아지노마이신(phenazinomycin), 아세트산 페닐, 인산 가수분해효소(phosphatase) 억제제, 피시바닐(picibanil), 필로카르핀 염산염(pilocarpine hydrochloride), 피라루비신(pirarubicin), 피리트렉심(piritrexim), 플라세틴 A(placetin A), 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 백금 착물, 백금 화합물, 백금-트리아민 착물, 포르피머나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니손(prednisone), 프로필비스-아크리돈(propyl bis-acridone), 프로스타글란딘 J2, 프로테아좀 억제제, 단백질 A 기반 면역 조절제, 단백질 키나아제 C 억제제, 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈(microalgal), 단백질 티로신 인산가수분해효소 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소(phosphorylase) 억제제, 푸르퓨린(purpurins), 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine), 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합물(conjugate), raf 길항제, 랄티트렉세드(raltitrexed), 라모세트론(ramosetron), ras 파네실 단백질 전달효소 억제제, ras 억제제, ras-GAP 억제제, 탈메틸화된 리텔립틴(retelliptine demethylated), 에티드론산레늄186(rhenium Re 186 etidronate), 리족신(rhizoxin), 리보자임, RII 레티나미드(retinamide), 로히투킨(rohitukine), 로무르티드(romurtide), 로퀴니멕스(roquinimex), 루비기논 B1(rubiginone B1), 루복실(ruboxyl), 사핑골(safingol), 사인토핀(saintopin), 사르CNU(SarCNU), 사르코피톨(sarcophytol A), 사르그라모스팀(sargramostim), Sdi 1 모방체(mimetics), 세무스틴(semustine), 노화 유래 억제제 1(senescence derived inhibitor 1), 센스 올리고뉴클레오티드, 신호 전달 억제제, 시조피란(sizofiran), 소부족산(sobuzoxane), 보로캅트산 나트륨(sodium borocaptate), 페닐아세트산 나트륨, 솔베놀(solverol), 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein), 소너민(sonermin), 스파르포스산(sparfosic acid), 스피카마이신 D(spicamycin D), 스피로무스틴(spiromustine), 스플레노펜틴(splenopentin), 스폰지스타틴 1(spongistatin 1), 스쿠알라민(squalamine), 스티피아미드(stipiamide), 스트로멜리신(stromelysin) 억제제, 술피노신(sulfinosine), 초활성 혈관작용 장 펩티드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist), 수라디스타(suradista), 수라민(suramin), 스와인소닌(swainsonine), 탈리무스틴(tallimustine), 메트요오드화 타목시펜(tamoxifen methiodide), 타우로무스틴(tauromustine), 타자로텐(tazarotene), 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium), 테가퓨어(tegafur), 텔루라피릴륨(tellurapyrylium), 끌분절효소 억제제(telomerase inhibitors), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테트라클로로데카옥시드(tetrachlorodecaoxide), 테트라조민(tetrazomine), 탈리블라스틴(thaliblastine), 티오코랄린(thiocoraline), 트롬보포이에틴(thrombopoietin), 트롬보포이에틴 모방체, 티말파신(thymalfasin), 티모포이에틴(thymopoietin) 수용체 작용제, 티모트리난(thymotrinan), 갑상샘 자극 호르몬, 주석 에틸 에티오푸르퓨린, 티라파자민(tirapazamine), 티타노센 이염화물, 톱센틴(topsentin), 토레미펜(toremifene), 유전암호 해독(translation) 억제제, 트레티노인(tretinoin), 트리아세틸유리딘(triacetyluridine), 트리시리빈(triciribine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트립토렐린(triptorelin), 트로피세트론(tropisetron), 튜로스테리드(turosteride), 티로신 키나아제 억제제, 티르포스틴(tyrphostins), UBC 억제제, 유베니멕스(ubenimex), 비뇨생식굴 유래 성장 억제 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor), 유로키나아제 수용체 길항제, 바프레오티드(vapreotide), 바리올린 B(variolin B), 벨라레솔(velaresol), 베라민(veramine), 베르딘(verdins), 베르테포르핀(verteporfin), 비노렐빈(vinorelbine), 빙살틴(vinxaltine), 비탁신(vitaxin), 보로졸(vorozole), 자노테론(zanoterone), 제니플라틴(zeniplatin), 질라스코릅(zilascorb) 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 제2 활성 성분은 2-메톡시에스트라다이올, 텔로메스타틴(telomestatin), 트레일(TRAIL) 등의 다발성 골수종 세포의 세포자멸사 유도제, 보르테조밉(bortezomib), 스타틴류, 세막사닙(semaxanib), 사이클로스포린, 에탄에르셉트(etanercept), 독시사이클린(doxycycline), 보르테조밉(bortezomib), 오블리머센(oblimersen, 제나센스(등록상표)), 레미케이드(remicade), 도세탁셀(docetaxel), 셀레콕시브(celecoxib), 멜팔란(melphalan), 덱사메타손(데카드론(Decadron, 등록상표)), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라틴, 테모졸로미드(temozolomide), 에토포시드(etoposide), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 테모다(temodar), 카보플라틴, 프로카르바진(procarbazine), 글리아델(gliadel), 타목시펜, 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트, 아리사(Arisa, 등록상표), 택솔, 탁소테어(taxotere), 플루오로유라실, 류코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 젤로다(xeloda), CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파(예를 들어, PEG INTRON-A), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴, 티오테파(thiotepa), 플루다라빈(fludarabine), 카보플라틴, 리포솜 다우노루비신(liposomal daunorubicin), 시타라빈(cytarabine), 독세택솔(doxetaxol), 파클리탁셀, 빈블라스틴(vinblastine), 인터류킨-2(IL-2), GM-CSF, 다카르바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸레드론산(zoledronic acid), 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부설판(busulphan), 프레드니손(prednisone), 비스포스폰산(bisphosphonate), 삼산화비소, 빈크리스틴(vincristine), 독소루비신(doxorubicin, 독실(Doxil, 등록상표)), 파클리탁셀, 갠사이클로비어(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 인산 나트륨 에스트라무스틴(estramustine sodium phosphate, 엠사이트(Emcyt, 등록상표)), 순린닥(sulindac) 및 에토포시드(etoposide)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 하나의 실시양태에서, 치료, 예방 혹은 관리할 증상에 따른 특정 제2 활성 성분의 예시는 다음 특허 문헌에 나와 있는데, 이들을 모두 그대로 본원에 참고로 인용한다: 미국 특허 제6,281,230호 및 제5,635,517호, 미국 특허 출원공개 제2004/0220144호, 제2004/0190609호, 제2004/0087546호, 제2005/0203142호, 제2004/0091455호, 제2005/0100529호, 제2005/0214328호, 제2005/0239842호, 제2006/0154880호, 제2006/0122228호, 및 제2005/0143344호, 및 미국 특허 가출원 제60/631,870호.
통증의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 성분의 예로는 항-우울증제, 항-경련제, 항-고혈압제, 항-불안제, 칼슘 통로 봉쇄제, 근육 이완제, 비마약성 진통제, 아편유사제 진통제, 소염제, COX-2 억제제, 면역 조절제, 알파 아드레날린 수용체 작용제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코이드계 스테로이드, 고압 산소, 케타민(ketamine), 기타 마취제, NMDA 길항제와, 예를 들어, 문헌[Physician's Desk Reference 2003]에 나와 있는 기타 치료제와 같이, 통증의 치료와 예방에 쓰이는 통상적인 약제를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 살리실산 아세트산염(아스피린(Aspirin, 등록상표)), 셀레콕시브(셀레브렉스(Celebrex, 등록상표)), 엔브렐(Enbrel, 등록상표), 케타민, 가바펜텐(gabapentin, 뉴론틴(Neurontin, 등록상표)), 페니토인(phenytoin, 딜란틴(Dilantin, 등록상표)), 카르밤아제핀(carbamazepine, 테그레톨(Tegretol, 등록상표)), 옥사카르브아제핀(oxcarbazepine, 트릴렙탈(Trileptal, 등록상표)), 발프로산(valproic acid, 데파켄(Depakene, 등록상표)), 모르핀 황산염, 하이드로모르폰(hydromorphone), 프레드니손, 그리세오풀빈(griseofulvin), 펜토늄(penthonium), 알렌드로네이트(alendronate), 다이펜하이드라미드(dyphenhydramide), 구안티딘(guanethidine), 케토롤락(ketorolac, 아쿨라(Acular, 등록상표)), 티로칼시토닌(thyrocalcitonin), 다이메틸술폭사이드(DMSO(등록상표)), 클로니딘(clonidine, 카타프레스(Catapress, 등록상표)), 브레틸리움(bretylium), 케탄세린(ketanserin), 리서핀(reserpine), 드로페리돌(droperidol), 아트로핀, 펜톨라민(phentolamine, 부피바케인(bupivacaine), 리도케인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린(nortriptyline, 파멜로어(Pamelor, 등록상표)), 아미트립틸린(amitriptyline, 엘라빌(Elavil, 등록상표)), 이미프라민(imipramine, 토프라닐(Tofranil, 등록상표)), 독세핀(doxepin, 시네쿠안(Sinequan, 등록상표)), 클로미프라민(clomipramine, 아나프라닐(Anafranil, 등록상표)), 플루옥세틴(프로작(Prozac, 등록상표)), 세르트랄린(sertraline, 졸로프트(Zoloft, 등록상표)), 나프록센(naproxen), 네파조돈(nefazodone, 세르존(Serzone, 등록상표)), 벤라팍신(venlafaxine, 에펙소르(Effexor, 등록상표)), 트라조돈(trazodone, 데사이렐(Desyrel, 등록상표)), 부프로피온(bupropion, 웰부트린(Wellbutrin, 등록상표)), 멕실레틴(mexiletine), 니페디핀(nifedipine), 프로프라놀롤(propranolol), 트라마돌(tramadol), 라모트리진(lamotrigine), 비옥스(vioxx), 지코노티드(ziconotide), 케타민, 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 벤조다이아제핀류, 바클로펜(baclofen), 티자니딘(tizanidine) 및 페녹시벤즈아민(phenoxybenzamine)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
황반 변성 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 성분의 예로는 스테로이드, 광 민감화제(light sensitizer), 인테그린, 항산화제, 인터페론, 잔틴(xanthine) 유도체, 성장 호르몬, 신경 영양 인자, 혈관 신생의 조절 물질, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 식물성 에스트로겐, 소염제 화합물 또는 항-혈관신생 화합물 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 베르테포핀(verteporfin), 퓨얼리틴(purlytin), 지혈성 스테로이드(angiostatic steroid), rhuFab, 인터페론-2, 펜톡시필린(pentoxifylline), 주석 에티오푸르퓨린(tin etiopurpurin), 모텍사핀, 류센티스, 류테튬(lutetium), 9-플루오로-11,21-다이하이드록시-16,17-1-메틸에틸리덴비스(옥시)프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온, 라타노프로스트(latanoprost, 미국 특허 제6,225,348호 참조), 테트라사이클린과 그 유도체, 리파마이신(rifamycin)과 그 유도체, 마크롤리드(macrolides), 메트로니다졸(metronidazole, 미국 특허 제6,218,369호 및 6,015,803호 참조), 제니스테인(genistein), 제니스틴(genistin), 6'-O-Mal 제니스틴, 6'-O-Ac 제니스틴, 다이드제인(daidzein), 다이드진(daidzin), 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시테인(glycitein), 글리시틴(glycitin), 6'-O-Mal 글리시틴, 바이오차닌 A(biochanin A, 포르모노네틴(formononetin, 미국 특허 제6,001,368호), 트리암시놀론 아세토미드(triamcinolone acetomide), 덱사메타손(미국 특허 제5,770,589호), 탈리도미드, 글루타티온(미국 특허 제 5,632,984호), 염기성 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 전환 성장 인자-b(TGF-b), 뇌 유래 신경영양 인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF), 플라스미노겐 활성화제 인자 유형 2(PAI2), EYE101(아이테크 파마슈티칼(Eyetech Pharmaceuticals)), LY333531(일라이릴리(Eli Lilly)), 미라반트(Miravant) 및 레티서트(RETISERT) 임플란트(바슈 앤드 롬(Bausch & Lomb))를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 모든 인용 문헌을 그대로 본원에 참고로 인용한다.
피부 질병의 치료, 예방 및/또는 관리에 쓰일 수 있는 제2 활성 성분의 예에는 케라토리틱(keratolytics), 레티노이드(retinoids), 알파하이드록시산(α-하이드록시 acids), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 스테로이드 및 면역 조절제가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 5-플루오로유라실, 마소프로콜(masoprocol), 트리클로로아세트산, 살리실산, 젖산, 젖산암모늄, 요소, 트레티노인(tretinoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 코르티코이드계 스테로이드, 트랜스레티논산(transretinoic acid) 및 콜라겐, 예컨대 사람 태반 콜라겐이나 동물 태반 콜라겐, 더말로겐(Dermalogen), 알로덤(AlloDerm), 파시아(Fascia), 시메트라(Cymetra), 오톨로겐(Autologen), 지덤(Zyderm), 지플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast)와 이솔라겐(Isolagen)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
폐 고혈압 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 쓰일 수 있는 제2 활성 성분의 예에는 항-응고제, 이뇨제, 심배당체(cardiac glycosides), 칼슘 통로 봉쇄제, 혈관 확장제, 프로스타사이클린(prostacyclin) 유사체, 엔도텔린(endothelin) 길항제, 포스포디에스터라제 억제제(예를 들어, PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 강하제(lipid lowering agents), 트롬복산(thromboxane) 억제제 및 기타의 폐동맥 혈압을 낮추는 것으로 알려진 치료제가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 와파린(쿠마딘(Coumadin, 등록상표)), 이뇨제, 심배당체, 디곡신-옥시젠(digoxin-oxygen), 딜티아젬(diltiazem), 니페디핀(nifedipine), 프로스타사이클린 등의 혈관 확장제(예를 들어, 프로스타글란딘 I2(PGI2), 에포프로스테놀(epoprostenol, EPO 플로란(Floran, 등록상표)), 트레프로스티닐(treprostinil, 레모듈린(Remodulin, 등록상표)), 산화질소(NO), 보센탄(bosentan, 트라클리어(Tracleer, 등록상표)), 암로디핀(amlodipine), 에포프로스테놀(epoprostenol, 플로란(Floran, 등록상표)), 트레프로스티닐(treprostinil, 레모듈린(Remodulin, 등록상표)), 프로스타사이클린(prostacyclin), 타달라필(tadalafil, 시알리스(Cialis, 등록상표)), 심바스타틴(simvastatin, 조코어(Zocor, 등록상표)), 오마파트릴랏(omapatrilat, 반레브(Vanlev, 등록상표)), 이르베사르탄(irbesartan, 아바프로(Avapro, 등록상표)), 프라바스타틴(pravastatin, 프라바콜(Pravachol, 등록상표)), 디곡신(digoxin), L-아르기닌, 일로프로스트(iloprost), 베타프로스트(betaprost) 및 실데나필(sildenafil, 비아그라(Viagra, 등록상표))을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
석면 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 성분의 예에는 안트라사이클린, 백금, 알킬화제, 오브리메센(제나센스(등록상표)), 시스플라티넘, 사이클로포스파미드, 테모다르, 카보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 탁소테어, 이리노테칸, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카보플라틴, 리포좀 다우노루비신(liposomal daunorubicin), 시타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스폰산염, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신(등록상표 독실(Doxil)), 파클리탁셀, 간시클로비어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알루로니다아제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라사이클린 및 겜시타빈이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
기생충 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 성분의 예에는 클로로퀸, 퀴닌, 퀴니딘, 피리메타민, 설파다이아진, 독시사이클린, 클린다마이신, 메플로퀸, 할로판트린, 프리마퀸, 하이드록시클로로퀸, 프로구아닐, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 수라민, 펜타미딘, 멜라르소프롤, 니푸르티목스, 벤즈니다졸, 암포테리신 B, 5가 안티몬 화합물(예를 들어, 스티보글루쿠로산 나트륨(sodium stiboglucuronate)), 인터페론 감마, 이트라코나졸, 죽은 전편모형(dead promastigote)과 BCG의 조합, 류코보린, 코르티코이드계 스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신, IgG(혈청학),트리메토프림 및 설파메톡사졸이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
면역 결핍 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 성분의 예에는 암피실린, 테트라사이클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신 및 에리트로마이신을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 항생제(치료 또는 예방용); 아만타딘, 리만타딘, 어사이클로비어 및 리바비린을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 항-바이러스제; 면역 글로불린; 혈장; 레바미솔 및 이소프리노신을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 면역 기능 향상제; 감마글로불린, 전달 인자(transfer factor), 인터류킨 및 인터페론을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 생물학 제제; 가슴샘 호르몬을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 호르몬; 및 B 세포 자극제(예를 들어, BAFF/BlyS), 사이토킨(예를 들어, IL-2, IL-4, 및 IL-5), 성장 인자(예를 들어, TGFα), 항체(예를 들어, 항-CD40 및 IgM), 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드, 및 백신(예를 들어, 바이러스와 종양 펩티드 백신)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 기타 면역 제제가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
CNS 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 성분의 예에는 오피오이드, 도파민 작용제 또는 길항제로서 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 레서핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르질린, 페노돌팜 메실레이트, 카버골린, 프라미펙솔 이염산염, 로피노롤, 아마타딘 염산염, 셀레질린 염산염, 카비도파, 퍼골리드 메실레이트, 시네메트 CR(Sinemet CR)과 시메트렐(Symmetrel)이 있지만 이에 한정되지는 않으며, MAO 억제제로서 이프로니아지드, 클로질린, 페넬진과 이소카복사지드가 있지만 이에 한정되지는 않고; COMT 억제제로서 톨카폰과 엔타카폰이 있지만 이에 한정되지는 않으며, 콜린 에스테르 가수분해효소 억제제로 살리실산피소스티그민, 황산 피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민, 메틸황산 네오스티그민, 염화 암베노님, 염화 에드로포늄, 타크린, 염화 프랄리독심, 염화 오비독심, 브롬화 트리메독심, 다이아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민과 데메카리움이 포함되지만 이에 한정되지는 않고, 소염제로서 나프록센 나트륨, 다이클로페낙 나트륨, 다이클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 다이플루니살, 에토돌락, 멜로시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 금(gold) 염, Rho-D 면역 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 사이클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맵, 다클리주맵, 살리실산, 아세틸 살리실산, 살리실산 메틸, 다이플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페남산 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 다이클로페낙, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜로시캄, 아미피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 오로티오글루코스, 티오말산 금 나트륨, 오라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드, 술피닐피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 기타 당질 코르티코이드가 있지만 이에 한정되지는 않으며, 항-구토제(antiemetic)로서 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 다이멘하이드리네이트, 다이페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 설피리드, 테트라하이드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
CNS 손상 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 성분의 예에는 면역 조절제, 면역 억제제, 항-고혈압제, 항-경련제, 섬유소 용해 물질, 항-혈소판제, 항-정신병제, 항-우울제, 벤조다이아제핀류, 부시피론, 아만타딘 및 CNS 손상/파괴 및 관련 증후군 환자에 사용되는 공지 또는 통상의 약제가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는, 스테로이드(예를 들어, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 당질 코르티코이드), 소염제로서 나프록센 나트륨, 다이클로페낙 나트륨, 다이클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 다이플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 남부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 금 염, Rho-D 면역 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 사이클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맵, 다클리주맵, 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 다이플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페남산 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 다이클로페낙, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜로시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 오로티오글루코스, 티오말산 금 나트륨, 오라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드, 술피닐피라존 및 벤즈브로마론이 있지만 이에 한정되지는 않으며, cAMP 유사체로서 db-cAMP가 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 메틸페니데이트 약물(methylphenidate drug)로서 1-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, dl-트레오-메틸페니데이트, 1-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트 및 이들의 혼합물을 포함하며, 이뇨제로 만니톨, 퓨로세미드, 글리세롤 및 요소를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
수면 기능 장애 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 성분의 예에는 삼중고리형 항-우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항-간질제(가바펜틴, 프레가발린, 카르밤아제핀, 옥스카르브아제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트), 항-부정맥제, 나트륨 통로 봉쇄제, 선택적 염증 매개 억제제, 오피노이드 약제, 2차 면역 조절화합물, 조합 제제 및 기타 수면 요법에서 공지되었거나 통상적으로 쓰이는 약제가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 뉴론틴(Neurontin), 옥시콘틴, 모르핀, 토피라메이트, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 카르밤아제핀, 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 레서핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르질린, 페노돌팜 메실레이트, 카버골린, 프라미펙솔 이염산염, 로피노롤, 아마타딘 염산염, 셀레질린 염산염, 카비도파, 퍼골리드 메실레이트, 시네메트 CR, 시메트렐, 이프로니아지드, 클로질린, 페넬진, 이소카복사지드, 톨카폰, 엔타카폰, 살리실산 피소스티그민, 황산 피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민, 메틸황산 네오스티그민, 염화암베노님, 염화 에드로포늄, 타크린, 염화 프랄리독심, 염화 오비독심, 브롬화 트리메독심, 다이아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민, 데메카리움, 나프록센 나트륨, 다이클로페낙 나트륨, 다이클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 다이플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 금 염, Rho-D 면역 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 사이클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맵, 다클리주맵, 살리실산, 아세틸 살리실산, 살리실산 메틸, 다이플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페남산 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 다이클로페낙, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 오로티오글루코스, 티오말산 금 나트륨, 오라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드, 술피닐피라존, 벤즈브로마론, 베타메타손 및 기타 당질 코르티코이드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 다이멘하이드리네이트, 다이페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라하이드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
혈색소병증 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성 성분의 예에는, IL-2(재조합 IL-II("rIL2")와 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2)를 포함한다), IL-10, IL-12와 IL-18 등의 인터류킨; 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 α-n1, 인터페론 α-n3, 인터페론 β-Ia와 인터페론 γ-Ib 등의 인터페론; GCSF, 수산화요소; 부티르산염 또는 부티르산염 유도체; 산화질소; 헤목신(HEMOXIN)(상표)(니프리산(NIPRISAN)(상표), 미국 특허 제5,800,819호 참조); 클로트리마졸(clotrimazole)과 트리아릴메탄 유도체 등의 가르도스 통로 길항제(Gardos channel antagonists); 데페록사민(Deferoxamine); 단백질 C; 및 혈액 또는 헤모스판(상표) 또는 헤모스판 PS(상표, 산가르트社) 등의 혈액 대체물의 수액이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
환자에게 본 발명의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 내포화합물, 입체이성질체 또는 전구약물과 제2 활성 성분을 투여하는 것은 같은 경로나 다른 경로로, 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 특정 활성 성분에 대하여 택한 특정 투여 경로가 적절한지 여부는 그 활성 성분 자체(예를 들어, 혈류 속에 나타나기 전에 분해되지 않고 경구 투여할 수 있는 약제인지)와 치료할 질병에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물의 하나의 투여 경로는 경구 투여이다. 상기 제2 활성 성분의 투여 경로는 이 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Physicians' Desk Reference, 제60판, 2006년)]을 참조한다.
한 실시 태양에서, 제2 활성 성분은 하루에 1 또는 2회 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 500 mg, 약 10 내지 350 mg, 또는 약 50 내지 200 mg 분량으로 정맥내 또는 피하 투여된다. 제2 활성 성분의 구체적인 양은 사용된 약제의 구체적인 종류, 치료 또는 관리할 병의 종류, 질병의 심각한 정도와 병기, 그리고 본 발명에 따른 화합물과 환자에게 동시 투여되는 선택적 활성 성분의 양에 따라 달라진다.
본 명세서의 다른 부분에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 종래 치료법에 관련된 부작용 또는 원하지 않는 효과를 감소, 해소 및/또는 예방하는 방법을 포함하는데, 종래 치료법의 예로는 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법과 면역 요법이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물과 기타 활성 성분은 종래 치료법과 관련된 상기 부작용의 발생 전, 발생 도중 또는 발생 후에 환자에게 투여될 수 있다.
4. 순환 요법
특정 실시 태양에서 본 발명의 예방 또는 치료제는 환자에게 순환 투여된다. 순환 요법은 활성 성분을 일정 기간 동안 투여한 다음, 얼마간 휴지기를 두고, 다시 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 순환 요법은 하나 이상의 요법에 대한 저항성이 생기는 것을 막을 수 있고, 상기 요법의 부작용을 피하거나 줄여주고 및/또는 치료법의 효능을 향상시키는 장점이 있다.
따라서, 한 특정 실시 태양에서, 본 발명의 화합물은 1회 또는 여러 복용회수로 나뉘어서 4 내지 6 주 동안 매일 투여되다가 휴지기를 1 내지 2 주 가지게 된다. 순환 요법은 또한 복용 사이클의 빈도, 회수 및 기간을 늘릴 수도 있다. 따라서 다른 특정 실시 태양에서, 본 발명은 단독 투여할 경우에 전형적인 사이클 회수보다 더 많은 사이클 회수로 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시 태양에서는 제2 활성 성분을 투여받고 있지 않은 환자에게, 전형적으로는 독성 때문에 복용량을 제한받을 정도로 많은 사이클 회수로 본 발명의 화합물을 투여한다.
한 실시 태양에서 본 발명의 화합물은 3 내지 4 주 동안 연속적으로 매일 투여되는데, 그 투여량은 하루 약 0.1mg 내지 약 500 mg이며, 1 내지 2 주 동안 휴지기가 이어진다. 다른 실시 태양에서 이 투여량은 약 1 내지 약 300 mg, 약 0.1 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 50 mg, 약 20 mg 내지 30 mg 또는 약 1 mg 내지 20 mg 분량이며, 휴지기가 뒤따른다.
본 발명의 한 실시 태양에서 본 발명의 화합물과 제2 활성 성분은 경구 투여되는데, 이때 본 발명의 화합물은 4 내지 6주의 사이클 중에 제2 활성 성분을 투여하기 30 내지 60 분전에 투여된다. 다른 실시 태양에서 본 발명의 화합물과 제2 활성 성분의 조합은 정맥내 주입으로 매 사이클 마다 약 90 분 동안 투여된다.
상기 약제 조합을 환자에게 투여하는 동안의 사이클 수는 약 1 내지 24 사이클, 약 2 내지 16 사이클, 또는 약 4 내지 4 사이클인 것이 전형적이다.
5. 약학 조성물 및 투여 형태
약학 조성물을 사용하여 개별적인 단일 단위 투여 형태(single unit dosage form)를 조제할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태는 본 발명에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 내포화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택적인 제2 또는 추가적인 활성 성분의 예는 앞서 3절에서 기재한 바 있다.
본 발명에 따른 단일 단위 투여 형태는 환자에 대한 구강, 점막(예를 들어, 코, 혀밑, 질, 볼점막 또는 직장), 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 약괴(bolus) 주입, 근육내 또는 동맥내), 국소(예를 들어, 점안액 또는 기타 안과 제형), 경피(transdermal or transcutaneous) 투여에 적합하다. 투여 형태의 예에는 정제, 캐플렛(caplets), 연질 탄성 젤라틴 캡슐 등의 캡슐, 카세(cachets), 트로키, 로젠지(lozenges), 분산액(dispersions), 좌약, 분말, 에어로졸(예를 들어, 코 분무액 또는 흡입기), 겔; 환자에게 구강 또는 점막내 투여하기에 적합한 액체 투여 형태로서 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유적형(oil-in-water) 유탁액 또는 유중수적형(water-in-oil) 액체 유탁액), 용액 및 엘릭시르(elixirs); 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안액 또는 기타 안과 제형; 및 살균 고체(sterile solid, 예를 들어, 결정질 또는 비결정질 고체)로서, 재구성되어 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 것들을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
투여 형태의 조성, 모양 및 종류는 그 용법에 따라 달라지는 것이 전형적이다. 예를 들어, 어떤 질병의 급성 치료에 쓰이는 투여 형태는 그 안에 함유하는 하나 이상의 활성 성분을 같은 질병의 만성 치료에 쓰는 투여 형태보다 더 많이 함유할 수 있다. 비슷하게, 비경구 투여 형태는 그 안에 함유하는 하나 이상의 활성 성분을 경구 투여 형태보다 덜 함유할 수 있다. 특정 투여 형태가 사용되는 이러한 방식과 그 밖의 방식은 서로 상이할 수 있으며, 이 분야에서 숙련된 자에게 익숙할 것이고, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)]를 참조한다.
하나의 실시양태에서, 약학 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적절한 부형제는 약학 분야의 숙련 기술자에게 잘 알려져 있는데, 본 명세서에서는 적절한 부형제의 예를 제시하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 투여 형태에 포함되는 것이 적절한지 여부는 업계에서 잘 알려진 요소들에 따라 달라지는데, 이러한 요소에는 그 투여 형태를 환자에게 투여하는 방식이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 맞지 않은 부형제를 가질 수 있다. 적절한 부형제의 적합 여부는 그 투여 형태의 구체적 활성 성분에 또한 달려 있다. 예를 들어, 락토오스 등의 부형제 또는 물에 노출된 경우에 일부 활성 성분의 분해가 가속될 수도 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 이와 같은 가속된 분해에 처하기 쉽다. 따라서 본 발명은 락토오스 또는 기타 단당류 또는 이당류를 불포함하거나 거의 가지지 않는 약학 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본 명세서에서 “무-락토오스”란 용어는 락토오스가 혹 포함되어 있을지라도 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증대시키기에는 불충분한 양이라는 것을 뜻한다.
본 발명의 무-락토오스 조성물은 당업계에서 잘 알려진, 예를 들어, 미국 약전(USP) 25-NF20(2002년)에 등재된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로 무-락토오스 조성물은 활성 성분, 결합제/충진제와 활제를 약학적 상용성(相容性 compatibility)이 있고 허용되는 분량으로 포함한다. 하나의 실시양태에서, 무-락토오스 투여 형태는 활성 성분, 마이크로결정성 셀룰로오스, 사전 젤라틴 처리한 녹말과 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명은 나아가, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시키기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수(無水) 약학 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 물을 첨가하는 것(약 5%)은, 조제학 분야에서, 수명 또는 시간에 따른 제형 안정성 등의 특성을 결정하기 위한 장기 저장성을 시뮬레이션하는 방법으로 널리 받아들여지고 있다. 예를 들어, 문헌[Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379~380] 참조. 실제적으로 물과 열은 일부 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서, 수분 및/또는 습도는 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송과 사용에 있어서 흔히 직면되므로, 제형에 대한 물의 영향은 매우 중요하다.
무수 약학 조성물 및 투여 형태는 무수 혹은 수분 함량이 적은 성분과 저수분 혹은 저습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 락토오스와 1급 또는 2급 아민을 함유하는 활성 성분을 적어도 하나 가지는 약학 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장시 수분 및/또는 습도와 실질적으로 접촉될 것이 예상될 경우 무수 형태인 것이 바람직하다.
무수 약학 조성물은 그 무수 특성이 유지되도록 조제, 저장되어야 한다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 무수 조성물은 물에 대한 노출을 막는다고 알려진 재료로 포장되어 적절한 제형 키트 속에 포함될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 적절한 포장 재료의 예로는 완전 밀봉 박막, 플라스틱, 단위 투여 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩(blister pack)과 스트립 팩(strip pack)를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 나아가 활성 성분이 분해하는 속도를 줄이는 화합물을 하나 이상 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 화합물은 본 명세서에서 “안정제”로 일컬어지는데, 안정제에는 아스코르브산 등의 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
부형제의 종류와 양과 마찬가지로, 한 투여 형태 내의 활성 성분의 종류와 양은 환자에 대한 투여 경로와 같은 요소에 따라 달라질 수 있는데, 이러한 요소는 투여 경로에만 한정되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg으로 함유한다. 전형적인 투여 형태는 본 발명의 화합물을 대략 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg의 양으로 함유한다.
하나의 실시양태에서, 투여 형태는 제2 활성 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 200 mg으로 함유한다. 물론 상기 제2 활성 성분의 구체적인 양은 사용된 활성 성분의 구체적인 종류, 치료 또는 관리할 질병 또는 질환의 종류, 그리고 본 발명의 화합물과 환자에게 동시 투여된 모든 추가적인 활성 성분의 양에 따라 달라진다.
5.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적절한 약학 조성물은 정제(예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플렛, 캡슐, 액체(예를 들어, 가미 시럽) 등의 개별적인 투여 형태로 제공될 수 있으며, 여기에 한정되지는 않는다. 이러한 투여 형태는 미리 정한 양의 활성 성분을 함유하며 이 분야에서 잘 알려진 조제학적 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing간, 미국 필라델피아주 소재 Easton(1990년)]을 참조한다.
본 발명에 따른 전형적인 경구 투여 형태는 활성 성분들을 종래 약제 기술의 배합 방법에 따른 적어도 하나의 부형제와 함께 친밀 혼합물(intimate admixture)을 이루도록 배합함으로써 제조할 수 있다. 부형제는 원하는 투여에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 형상을 할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 조미제, 보존제, 착색제가 포함되며, 이에 한정되지는 않는다. 고형 경구 투여 형태(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐과 캐플렛)에 적합한 부형제의 예로는 녹말, 당류, 마이이크로결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 활제, 결합제와 붕해제를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
하나의 실시양태에서, 경구 투여 형태는 고체 부형제가 사용되는 정제와 캡슐이다. 또 하나의 실시양태에서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의하여 피복될 수 있다. 이러한 투여 형태는 조제학의 모든 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반적으로 약학 조성물 및 투여 형태는, 활성 성분을 액체 담체 혹은 미분 고형 담체 또는 양쪽 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음 필요한 경우 이 생성물을 원하는 형상으로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는, 분말 또는 과립처럼 자유로운 유동 형태이며 선택적으로 부형제가 혼합된 활성 성분을 적절한 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는, 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충진제, 붕해제, 활제를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 약학 조성물 및 투여 형태에 적합한 결합제로는 옥수수 녹말, 감자 녹말 또는 기타 녹말, 젤라틴, 아카시아 등의 천연 및 합성 검(gum), 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알긴산화물, 분말 트라가칸트(tragacanth), 구아검, 셀룰로오스와 그 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 사전-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들어, 2208, 2906, 2901호), 마이크로결정성 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
마이크로결정성 셀룰로오스의 적절한 형태에는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(미국 펜실베니아주 마쿠스 훅 소재 아비셀 세일즈의 아메리칸 비스코스 디비젼의 FMC 코포레이션에서 판매)로 시판되는 물질이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적 결합제의 예는 마이크로결정성 셀룰로오스와 AVICEL RC-581로 시판되는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 혼합물이다. 무수 또는 저습 부형제 또는 첨가제로 적당한 것에는 AVICEL-PH-103(상표)와 Starch 1500 LM이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 충진제의 예로는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 마이크로결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트(dextrate), 카올린(kaolin), 만니톨, 규산(silicic acid), 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화 전분과 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 따른 약학 조성물내 충진제 또는 결합제는 상기 약학 조성물 또는 투여형태 중량의 50 내지 99 중량%로 존재한다.
붕해제는 본 발명의 조성물이 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 만들기 위하여 사용될 수 있다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 보관 중에 붕해할 수 있으며, 반면에 붕해제가 너무 적은 정제는 원하는 속도로 혹은 원하는 조건 하에서 붕해하지 못할 수 있다. 따라서 활성 성분의 방출을 불리하게 변경할 정도로 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 고형 경구 투여 형태를 형성할 수 있다. 붕해제의 사용량은 제형의 종류에 따라 달라지는데, 이는 이 분야의 당업자가 쉽게 판단할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유한다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 마이크로결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose soidum), 크로스포비돈(crospovidone), 폴라크릴린 칼륨(polacrilin potassium), 글리콜산 전분 나트륨(sodium starch glycolate), 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 사전-젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴류, 기타 셀룰로오스, 검 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 활제로는 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 황산라우릴 나트륨, 수소 첨가 식물성유(예를 들어, 땅콩 기름, 면실유, 해바리기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유), 스테아르산 아연, 올레산 에틸, 라우르산 에틸, 한천 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 활제의 예를 더 들자면, 실로이드 실리카겔(미국 메릴랜드주 볼티모어의 그레이스(W. R. Grace Co.)에 의해 제조된 AEROSIL200), 합성 실리카의 응고 에어로졸(미국 텍사스주 플라노의 데구사(Degussa Co.)에서 판매), CAB-O-SIL(미국 매사추세츠주 보스톤의 캐봇(Cabot Co.)에서 판매하는 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 사용되는 경우, 활제는 활제를 함유하는 상기 약학 조성물 또는 투여 형태 중량의 1 중량% 미만으로 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서 고형 경구 투여 형태는 본 발명의 화합물, 무수 락토오스, 마이크로결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 함유하는 것이 바람직하다.
5.2 조절 방출 투여 형태
본 발명의 화합물과 같은 활성 성분은 조절 방출(controlled release) 수단이나 이 분야의 당업자에게 잘 알려진 전달 수단을 통하여 투여할 수 있다. 그 예로는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 및 제6,699,500호에서 기술하고 있는 것들을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이들 특허 문헌 각각을 본원에 참고로 인용한다. 이러한 투여 형태는 예를 들면 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 기타 고분자 매트리스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀, 마이크로스피어 또는 이들의 조합 등을 이용하여 하나 이상의 활성 성분을 사용하여 느린 방출 또는 조절 방출을 제공함으로써 다양한 비율로 원하는 방출 특성을 얻을 수 있다. 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위하여, 본원에서 기술하고 있는 것을 포함하여 이 분야의 당업자에게 알려진 적절한 조절 방출 제형을 선택하는 것은 어렵지 않다. 따라서 제공된 조성물은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예를 들면 조절 방출용으로 변경된 정제, 캡슐, 겔캡(gelcap) 및 캐플렛을 포함하지며 이에 한정되지 않는다.
모든 조절 방출 약학 제품은 비조절 방출 형태가 이룰 수 있는 것 이상으로 치료 효과를 향상시키려는 공통적인 목표를 가진다. 이상적으로는, 의료적 치료에 최적 설계된 조절 방출 제제를 사용하는 것은 이상 증상의 치료 또는 관리에 최소량의 약물이 최소의 시간으로 사용되게 하는 특징이 있다. 조절 방출 제형의 이점에는 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소, 대상 순응성의 증가가 포함된다. 또한 조절 방출 제형은 약효의 개시 시각 또는 약물의 혈중치와 같은 기타 특성에 영향을 줄 수 있어서(예를 들어, 유해한) 부작용의 발생에 영향을 미친다.
대부분의 조절 방출 제형은 원하는 치료 효과를 신속하게 발생시키는 양의 약물(활성 성분)을 처음에 방출한 다음 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지할 수 있는 다른 양의 약물을 점진적으로 꾸준하게 방출하도록 설계된다. 체내에서 이러한 일정한 양의 약물을 유지하기 위해서는, 체내에서 대사되거나 배출되는 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 약물이 그 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절 방출은 다양한 조건, 예를 들면 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물(이에 한정되는 것은 아님) 하에서 촉진될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 약물은 정맥 주입액, 삽입가능한 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 모드에 의해 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)]; [Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980)]; [Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989)] 참조). 또하나의 실시양태에서는, 숙련자가 결정한 대상의 특정 부위(즉, 전신 투여량의 일부분만을 필요로 함)에 조절 방출 시스템을 위치시킬 수 있다(예를 들면, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 다른 조절 방출 시스템이 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에서 언급되어 있다. 상기 활성 성분은, 고체 내부 매트릭스, 예를 들면 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화되거나 가소화되지 않은 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알콜 및 가교결합된 부분가수분해된 폴리비닐아세테이트에 분산될 수 있으며, 이는 외측 중합체성 멤브레인, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐클로라이드와 비닐아세테이트, 비닐리덴클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐알콜 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트/비닐알콜 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸이며, 이는 체액에 불용성이다. 이어서, 방출 속도 조절 단계에서 상기 활성 성분은 상기 외측 중합체성 멤브레인을 통해 확산된다. 상기 비경구 조성물 중의 활성 성분의 백분율은 그의 특이적 속성 뿐아니라 대상의 요구에 크게 의존한다.
5.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내(약괴(bolus) 주입 포함), 근육내와 동맥내 투여를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여 형태의 투여는 오염 물질에 대한 환자의 자연적 방어 기제를 우회(bypass)하므로, 이 실시양태에서는 비경구 투여 형태가 살균 형태이거나 환자에게 투여전 살균될 수 있는 형태인 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사 가능 용액, 주사용으로 약학적으로 허용되는 비히클에 용해되거나 현탁된 건조 제품, 주사 가능 현탁액과 유탁액을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 비히클은 이 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 그 예로는 미국 약전의 주사용 물과 수성 비히클로서 염화나트륨 주사액, 링거액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스와 염화나트륨 주사액 및 젖산 첨가 링거액(lactated Ringer's injection) 등이 있지만 이에 한정되지는 않으며, 물과 혼합할 수 있는 비히클로서 에틸알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜 등이 있지만 이에 한정되지는 않으며, 비수성 비히클로서 옥수수 기름, 면실유, 땅콩 기름, 참기름, 올레산에틸, 미리스트산 이소프로필 및 벤조산벤질을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 개시된 활성 성분의 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물도 상기 비경구 투여 형태에 포함될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린과 그 유도체를, 본 발명의 면역 조절 화합물과 그 유도체의 용해도를 늘리기 위하여 사용할 수 있다. 미국 특허 제5,134,127호를 참조하고, 이를 본원에 참고로 인용한다.
5.4 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 국소 및 점막 투여 형태로는 분무액, 에어로졸, 유탁액, 현탁액, 점안액 또는 기타 안과 제제 또는 이분야의 당업자에게 알려진 기타 형태를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 미국 펜실베니아주 이스톤 소재 맥 퍼블리슁社의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16판, 18판 및 20판] 및 미국 필라델피아주 소재 리아 및 페비거의 문헌[Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4판(1985)]를 참조한다. 구강 내의 점막 조직을 치료하는데 적절한 투여 형태는 구강 헹굼액이나 경구용 겔로서 제형화될 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제조하는데 사용될 수 있는 적절한 부형제(예를 들어, 담체와 희석제) 및 기타 물질은 제약 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 임의의 약학 조성물이나 투여 형태가 가해질 구체적인 조직에 따라 달라진다. 하나의 실시양태에서, 부형제로는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부탄-1,3-다이올, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물을 들 수 있는데, 이에 한정되는 것은 아니며, 이들을 이용하여 무독성이고 약학적으로 허용되는 용액, 유탁액 또는 겔을 형성한다. 가습제나 습윤제 또한 약학 조성물 및 투여 형태에 추가할 수 있다. 추가적 성분의 예는 이 분야에서 잘 알려져 있으며, 미국 펜실베니아주 이스톤 소재 맥 퍼블리슁社의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16판, 18판 및 20판(1980, 1990 및 2000년)]을 참조한다.
하나 이상의 활성 성분의 전달능을 향상시키기 위하여 약학 조성물 및 투여 형태의 pH를 조절할 수도 있다. 마찬가지로 용매 담체의 극성, 이온 강도 또는 등장성을 조절하여 전달 효율을 향상시킬 수 있다. 스테아르산염 등의 화합물을 약학 조성물 및 투여 형태에 가하여 하나 이상의 활성 성분의 친수성이나 친지질성을 변경하여 전달 효율을 개선할 수도 있다. 다른 실시양태에서는, 스테아르산염이, 제형의 지질 비히클로서, 유화제나 계면활성제로서, 또는 전달능 향상제 또는 투과성 개선제 역할을 할 수 있다. 다른 실시양태에서는 활성 성분의 염, 용매화물, 전구약물, 내포화합물 또는 입체이성질체가 최종 조성물의 특성을 더 조절하기 위하여 사용될 수 있다.
6. 키트
한 실시 태양에서는 본 발명의 활성 성분들을 환자에게 동시에 투여하거나 동일 투여 경로로 투여하지 않는다. 또하나의 실시양태에서는 활성 성분을 적절한 양으로 투여하는 것을 단순화시킬 수 있는 키트를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물의 투여 형태를 포함한다. 상기 키트는 오블리머센(제나센스(등록상표)), 멜팔란(melphalan), G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸(topotecan), 다카르바진(dacarbazine), 이리노테칸(irinotecan), 탁소테어(taxotere), IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린(pentoxifylline), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, 아라-C(Ara-C), 비노렐빈(vinorelbine), 이소트레티노인(isotretinoin), 13 시스레티노산 또는 이들의 약리학적으로 유효한 변이체 또는 유도체 혹은 이들의 조합과 같은 추가적인 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 추가적인 활성 성분의 예로는 본원에서 개시하고 있는 것(예를 들어, 3절 참조)을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 실시양태에서, 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 적하 백(滴下 drip bag), 패치 및 흡입기(inhaler)를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
키트는 또한, 주입용 세포 또는 혈액 뿐 아니라 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용되는 약학적으로 허용되는 비히클을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고형인 경우, 이 키트는 적절한 비히클을 담고 있는 밀폐 용기를 갖추고 있을 수 있으며, 이때 상기 활성 성분은 상기 비히클에 용해되어 비경구 투여에 적합한 무-입자(particulate-free) 살균 용액을 형성한다. 약학적으로 허용되는 비히클의 예로는 미국 약전의 주사용 물과 수성 비히클로서 염화나트륨 주사액, 링거액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스와 염화나트륨 주사액 및 젖산 첨가 링거액(lactated Ringer's injection) 등이 있지만 이에 한정되지는 않으며, 물과 혼합할 수 있는 비히클로서 에틸알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜 등이 있지만 이에 한정되지는 않으며, 비수성 비히클로서 옥수수 기름, 면실유, 땅콩 기름, 참기름, 올레산 에틸, 미리스트산 이소프로필 및 벤조산 벤질을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
본 발명의 특정 실시양태를 하기 비제한적인 실시예를 통하여 설명한다.
실시예 1
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-페녹시)-아이소인돌-1,3-다이온
Figure pat00010
단계 1 :
실온에서, DMF(150 mL) 중의 3-나이트로프탈산(15.0 g, 71.0 mmol) 및 중탄산나트륨(23.9 g, 284 mmol)의 교반된 혼합물에 메틸 요오다이드(30.2 g, 213 mmol)를 첨가하고, 이어서, 60℃로 설정된 오일 욕 중에서 이 혼합물을 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 700 mL의 빙수에 부었다. 얼음이 녹은 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 150 mL)로 추출하고, 유기 상을 물(7 × 500 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 연황색 고체로서 16.2 g의 3-나이트로프탈산 다이메틸 에스터(95% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00011
단계 2:
3:1의 에탄올-진한 HCl의 혼합물(200 mL)을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 3-나이트로프탈산 다이메틸 에스터(15.0 g, 62.8 mmol)를 가하였다. 계속 냉각하면서, 15분의 시간에 걸쳐 주석(II) 클로라이드(70.8 g, 314 mmol)를 분획들로 나누어 가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 계속 교반하였다. 2시간 후, 고체 중탄산나트륨을 가하여 상기 혼합물을 중화시키고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 150 mL)로 추출하고, 합친 추출물을 물(5 × 250 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 황색 오일로서 11.3 g의 3-아미노프탈산 다이메틸 에스터(86% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00012

단계 3:
1:1의 물-진한 HCl 중의 3-아미노프탈산 다이메틸 에스터(9.5 g, 45.4 mmol) 용액(300 mL)을 0℃로 냉각시켰으며, 냉각 동안 침전물이 형성되었다. 이어서, 첨가 동안 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서, 10 mL 물 중의 NaNO2(3.5 g, 50.0 mmol) 용액을 천천히 가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 교반하고, 1:1의 물-진한 HCl 중의 KI(11.3 g, 68.3 mmol) 용액(30 mL)을 가하였다. 이 용액을 한번에 모두 가하고, 이어서, 65℃로 예열된 오일 욕에 반응 플라스크를 즉시 이송하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 가열하면서 교반하고, 이어서, 빙욕 내에서 냉각시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2(3 × 150 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물(3 × 150 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시키고, 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하였다. 17:3의 헥산-에틸아세테이트로 용리시킨 생성물은 연자색 고체였으며, 이어서 이 생성물을 헥산으로 마쇄하고, 여과하고, 건조시켜, 무색 고체로서 9.7 g의 3-요오도프탈산 다이메틸 에스터(67%)를 수득하였다.
Figure pat00013

단계 4:
100 mL 피리딘 중의 구아이아콜(0.77 g, 6.2 mmol), 구리(I) 브로마이드(0.89 g, 6.2 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(0.3 g의 60% 분산액, 7.5 mmol)의 혼합물을 가열환류시키고, 질소 하에 15분 동안 교반하였다. 3-요오도프탈산 다이메틸 에스터(2.0 g, 6.2 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 20시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 NH4Cl(15 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 감압 하에 휘발성 성분들을 제거하였다. 잔사를, 희석된 HCl 수용액(100 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을, 희석된 HCl 수용액(2 × 100 mL), 포화된 Na2CO3(2 × 100 mL), 다시, 희석된 HCl 수용액(2 × 100 mL) 및 최종적으로, 물(100 mL)로 세척하고, 증발시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배를 갖는 크로마토그래피로 처리하고, 25 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리시켜, 0.75 g의 3-(2-메톡시-페녹시)-프탈산 다이메틸 에스터(38% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00014

단계 5:
에탄올(100 mL) 중의 3-(2-메톡시-페녹시)-프탈산 다이메틸 에스터(0.75 g, 2.4 mmol) 및 3N NaOH(50 mL)의 혼합물을 2시간 동안 가열환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, CH2Cl2(2 × 100 mL)로 세척하고, 산성화하고(HCl), 에틸 아세테이트(3 × 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 0.53 g의 3-(2-메톡시-페녹시)-프탈산(78% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00015

단계 6:
피리딘(10 mL) 중의 3-(2-메톡시-페녹시)-프탈산(0.51 g, 1.8 mmol) 및 rac-α-아미노글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.29 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 가열환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고(100 mL), 희석된 HCl 수용액(2 × 100 mL) 및 물(100 mL)로 세척하고, 증발시켰다. CH2Cl2-메탄올 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 95:5 CH2Cl2-메탄올로 표제 화합물을 용리시켜, 0.59 g(88% 수율)을 수득하였다. 융점: 223 내지 225℃; HPLC, 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 3.9 × 150 mm, 5 μm, 1 mL/분, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1 % H3PO4, 6.06(99.46%);
Figure pat00016

실시예 2
3-(4-하이드록시-l-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온
Figure pat00017
250 mL의 3N RBF를 3-(4-아미노-l-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온 및 H2O(10 부피)로 충전하고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. NaNO2(1.1 당량) 및 HCl(1.1 당량)를 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 2시간 동안 75 내지 80℃로 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 중에서 건조하였다(18 시간, 35 내지 40℃). 조질의 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여(조건: C18 Symmetry Column, 90:10의 H2O: MeCN 등용매, 60 mL/분 유속, 생성물 체류 시간: 약 30분), 회백색 고체(240 mg, 2.4%, 99.5 HPLC AP)를 수득하였다; mp 296.39℃; HPLC: 하이퍼실(Hypersil) DBS C8 5m column, 250 × 4.6 mm, 35℃; 99:1 내지 85:15 구배의 CH3CN/1O mM KH2PO4 수용액, 20분에 걸쳐 1.0 mL/분; 7.60 분, 210/240 nm에서 99.5% AP:
Figure pat00018

실시예 3
4-벤질옥시-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온
Figure pat00019
단계 1 :
메탄올(60 mL) 중의 3-하이드록시프탈산 무수물(4.96 g, 30.2 mmol) 의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사 및 중탄산나트륨(7.11 g, 84.6 mmol)를 DMF(40 mL)에 현탁시켰다. 요오도메탄(4.53 mL, 72.5 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(120 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 증발시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 6:4의 헥산-에틸 아세테이트로 생성물을 용리하여, 4.83 g의 3-하이드록시-프탈산 다이메틸 에스터(76% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00020

단계 2:
탄산 칼륨(1.78 g, 12.9 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.92 mL, 7.7 mmol)를, DMF(15 mL) 중의 3-하이드록시-프탈산 다이메틸 에스터(1.35 g, 6.40 mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 차가운 물(60 mL)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 에틸 아세테이트(3 × 40 mL)로 수성 층을 추출하였다. 합친 유기 층을 물(4 × 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에 용매를 증발시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 7:3의 헥산-에틸 아세테이트로서 생성물을 용리시켜, 1.66 g의 3-벤질옥시-프탈산 다이메틸 에스터(86% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00021

단계 3:
에탄올(100 mL) 중의 3-벤질옥시-프탈산 다이메틸 에스터(1.64 g, 5.50 mmol) 및 3N NaOH(50 mL)의 혼합물을 1시간 동안 가열환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, CH2Cl2(2 × 100 mL)로 세척하고, 6N HCl를 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물(100 mL)로 세척하여, 백색 고체로서 3-벤질옥시-프탈산(1.10 g, 74% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00022

단계 4:
피리딘(10 mL) 중의 3-벤질옥시-프탈산(1.08 g, 4.00 mmol) 및 rac-a-아미노글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.65 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)에 현탁시키고, 희석된 HCl 수용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 불용성 침전물과 합치고, 증발시켜 건조하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(100 mL)로 마쇄하고, 여과하고, 추가의 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 건조하여, 표제 화합물(1.66 g, 86% 수율)을 수득하였다; mp 238 내지 240℃; HPLC, 워터스 시메트리 C18, 3.9 × 150 mm, 5 μm, 1 mL/분, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1 % H3PO4, 7.23(96.71%);
Figure pat00023

실시예 4
4-(3-클로로-벤질옥시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00024
단계 1:
아세톤(20 mL) 및 탄산 칼륨(2.1 g, 15.2 mmol) 중의 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.3 g, 6.3 mmol)의 교반된 현탁액에, 3-클로로벤질 브로마이드(1.0 mL, 7.6 mmol)를 가하고, 밤새도록 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(100 mL) 과 에틸 아세테이트(150 mL) 사이에 분배하고, 물(2 × 100 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 건조하고, 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(3-클로로-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(1.9 g, 92% 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(100 mL) 및 3 N 수산화나트륨(60 mL) 중의 3-(3-클로로-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(1.9 g, 5.8 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 100 mL)로 세척하고, 이어서 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 회백색 고체로서 3-(3-클로로-벤질옥시)-프탈산(1.6 g, 87% 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘 중의 3-(3-클로로-벤질옥시)-프탈산(1.6 g, 5.1 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.87 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 4-(3-클로로-벤질옥시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온(0.74 g, 37% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 50/50 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.44 분(99.8%); mp, 249 내지 251℃;
Figure pat00025

실시예 5
4-(4-클로로-벤질옥시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00026
단계 1:
아세톤(20 mL) 및 탄산 칼륨(2.6 g, 19 mmol) 중의 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.3 g, 6.3 mmol)의 교반된 현탁액에, 4-클로로벤질 클로라이드(1.1 g, 6.6 mmol)를 가하고, 밤새도록 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL) 사이에 분배하고, 물(2 × 100 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 건조하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(4-클로로-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.3 g, 110% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(100 mL) 및 3 N 수산화나트륨(60 mL) 중의 3-(4-클로로-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.2 g, 6.3 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 100 mL)로 세척하고, 이어서, 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(4-클로로-벤질옥시)-프탈산(1.9 g, 98% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘 중의 3-(4-클로로-벤질옥시)-프탈산(1.9 g, 6.2 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(1.1 g, 6.5 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 4-(4-클로로-벤질옥시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온(1.2 g, 49% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 50/50 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.64 분(99.9%); mp, 239 내지 241℃;
Figure pat00027

실시예 6
4-(3,4-다이클로로-벤질옥시)-2-(2,6-d-옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00028
단계 1:
DMF(60 mL) 중의 3-하이드록시프탈산 무수물(3.00 g, 18.3 mmol) 및 rac-α-아미노글루타르이미드 하이드로클로라이드(3.01 g, 18.3 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(2.70 mL, 19.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 90℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2(100 mL)중에서 30분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(120 mL) 중에서 2시간 동안 교반하고, 생성 고체를 여과하고, 물(50 mL)로 세척하고, 건조하였다. 1,4-다이옥산(200 mL)을 가하고, 생성 현탁액을 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 불용성 물질은 보존하였다. 여액을 탈색용 탄소(2 g)로 처리하고, 1시간 동안 가열환류시켰다. 50℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 여액을 불용성 침전물과 합치고, 증발시켜 건조하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(100 mL)로 마쇄하고, 여과하고, 건조하여, 4.18 g의 2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-하이드록시-아이소인돌-l,3-다이온(56% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00029

단계 2:
중합체-지지된 트라이페닐포스핀(1.46 g, 약 4.4 mmol) 및 3,4-다이클로로벤질 알코올(0.65 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 0℃의 THF(10 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 유지하면서, THF(2.1 mL) 중의 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(0.87 mL, 4.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-하이드록시-아이소인돌-l,3-다이온(1.00 g, 3.60 mmol)을 고체로서 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 메탄올-CH2Cl2 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 생성물을 95:5 CH2Cl2-메탄올로 용리시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, 물(100 mL)을 가하였다. 이어서, 희석된 10% 탄산 나트륨 수용액(2 × 50 mL) 및 물(3 × 50 mL)로 유기 상을 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 고체를 에터를 사용하여 마쇄하고, 여과하고, 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.41 g, 26% 수율)을 수득하였다; mp 245 내지 247 ℃; HPLC, 워터스 시메트리 C18, 3.9 × 150 mm, 5 μm, 1 mL/분, 240 nm, 60/40 CH3CN/0.1 % H3PO4, 3.50(99.78%).
Figure pat00030

실시예 7
4-(3,5-다이클로로-벤질옥시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00031
단계 1 :
빙 욕 중의, THF(30 mL) 중 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(0.5 g, 2.4 mmol),(3,5-다이클로로-페닐)-메탄올(0.84 g, 4.8 mmol) 및 중합체-지지된 트라이페닐 포스핀(1.5 g, 4.8 mmol)의 교반된 현탁액에, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.0 mL, 4.8 mmol)을 천천히 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(3,5-다이클로로-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(0.42 g, 48% 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(10 mL) 및 3 N 수산화나트륨(10 mL) 중의 3-(3,5-다이클로로-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(0.42 g, 1.2 mmol) 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(10 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(2 × 10 mL)로 세척하고, 이어서, 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 10 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(3,5-다이클로로-벤질옥시)-프탈산(0.34 g, 88% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘(10 mL) 중의 3-(3,5-다이클로로-벤질옥시)-프탈산(0.3 g, 0.9 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.15 g, 0.92 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 4-(3,5-다이클로로-벤질옥시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온(0.30 g, 84% 수율)을 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 70/30 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.6 분(98.0%); mp, 278 내지 28O℃;
Figure pat00032

실시예 8
4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00033
단계 1:
아세톤(30 mL) 및 탄산 칼륨(2.8 g, 20 mmol) 중의 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.4 g, 6.7 mmol)의 현탁액에, 3-플루오로벤질 브로마이드(0.89 mL, 7.0 mmol)를 가하고, 밤새도록 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL) 사이에 분배하고, 물(2 × 100 mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 건조하고, 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(3-플루오로-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.4 g, 113% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(100 mL) 및 3 N 수산화나트륨(60 mL) 중의 3-(3-플루오로-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.4 g 조질, 6.7 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 100 mL)로 세척하고, 이어서 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(3-플루오로-벤질옥시)-프탈산(1.9 g, 101% 조질 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘 중의 3-(3-플루오로-벤질옥시)-프탈산(1.9 g, 6.7 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(1.2 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온(2.3 g, 89% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 60/40 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.22 분(99.9%); mp, 241 내지 243℃;
Figure pat00034

실시예 9
4-(3-브로모-벤질옥시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00035
단계 1 :
아세톤(30 mL) 및 탄산 칼륨(2.5 g, 18.4 mmol) 중의 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.3 g, 6.2 mmol)의 교반된 현탁액에, 3-브로모벤질 브로마이드(1.6 g, 6.4 mmol)를 가하고, 밤새도록 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL) 사이에 분배하고, 물(2 × 100 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 건조하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(3-브로모-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.5 g, 109% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(100 mL) 및 3 N 수산화나트륨(60 mL) 중의 3-(3-브로모-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(1.9 g, 5.8 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 100 mL)로 세척하고, 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 합친 추출물을 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(3-브로모-벤질옥시)-프탈산(2.5 g, 109% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘 중의 3-(3-브로모-벤질옥시)-프탈산(2.4 g, 6.7 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(1.2 g, 7.1 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 4-(3-브로모-벤질옥시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온(1.8 g, 62% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 60/40 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.55 분(99.9%); mp, 246 내지 248℃;
Figure pat00036

실시예 10
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(3-메틸-벤질옥시)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00037
단계 1:
아세톤(30 mL) 및 탄산 칼륨(2.7 g, 19.3 mmol) 중의 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.4 g, 6.4 mmol)의 교반된 현탁액에, 1-브로모메틸-3-메틸-벤젠(0.91 mL, 6.7 mmol)을 가하고, 밤새도록 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL) 사이에 분배하고, 물(2 × 100 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 건조하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(3-메틸-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.3 g, 115% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(100 mL) 및 3 N 수산화나트륨(60 mL) 중의 3-(3-메틸-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.0 g 조질, 6.4 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 100 mL)로 세척하고, 이어서 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(3-메틸-벤질옥시)-프탈산(3.0 g, 130% 조질 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘 중의 3-(3-메틸-벤질옥시)-프탈산(1.8 g, 6.4 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(1.1 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(3-메틸-벤질옥시)-아이소인돌-l,3-다이온(1.2 g, 48% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 60/40 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.16 분(99.9%); mp, 195 내지 197℃;
Figure pat00038

실시예 11
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00039
단계 1:
아세톤(25 mL) 및 탄산 칼륨(2.5 g, 18 mmol) 중의 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.3 g, 6.1 mmol)의 교반된 현탁액에, 1-브로모메틸-4-메탄설포닐-벤젠(1.6 g, 6.4 mmol)을 가하고, 밤새도록 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL) 사이에 분배하고, 물(2 × 100 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 건조하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.4 g, 104% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(140 mL) 및 3 N 수산화나트륨(70 mL) 중의 3-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.3 g, 6.1 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 100 mL)로 세척하고, 이어서 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-프탈산(2.15 g, 101% 조질 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘 중의 3-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-프탈산(2.1 g, 6.1 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(1.1 g, 6.4 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-아이소인돌-l,3-다이온(1.3 g, 47% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 35/65 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.09 분(99.9%); mp, 293 내지 295℃;
Figure pat00040

실시예 12
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(3-메톡시-벤질옥시)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00041
단계 1:
아세톤(45 mL) 및 탄산 칼륨(2.2 g, 15.7 mmol)의 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.1 g, 5.2 mmol)의 교반된 현탁액에, 1-브로모메틸-3-메톡시-벤젠(0.77 mL, 5.5 mmol)을 가하고, 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(80 mL) 사이에 분배하고, 물(2 × 50 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 건조하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(3-메톡시-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.1 g, 118% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(100 mL) 및 3 N 수산화나트륨(35 mL) 중의 3-(3-메톡시-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.0 g 조질, 5.5 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(80 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 70 mL)로 세척하고, 이어서 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 60 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 70 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(3-메톡시-벤질옥시)-프탈산(1.6 g, 98% 조질 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘 중의 3-(3-메톡시-벤질옥시)-프탈산(1.5 g, 5.2 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.89 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(3-메톡시-벤질옥시)-아이소인돌-l,3-다이온(0.25 g, 12% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 60/40 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.41 분(99.1%); mp, 197 내지 201℃;
Figure pat00042

실시예 13
4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메톡시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00043
단계 1:
빙 욕 중의, THF(30 mL) 중 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.0 g, 4.8 mmol), 벤조[l,3]다이옥솔-5-일-메탄올(1.4 g, 9.5 mmol), 및 중합체-지지된 트라이페닐 포스핀(3.0 g, 9.5 mmol)의 교반된 현탁액에, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.9 mL, 9.5 mmol)를 천천히 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 필터를 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(벤조[l,3]다이옥솔-5-일메톡시)-프탈산 다이메틸 에스터(1.7 g, 102% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(100 mL) 및 3 N 수산화나트륨(35 mL) 중의 3-(벤조[l,3]다이옥솔-5-일메톡시)-프탈산 다이메틸 에스터(1.6 g 조질, 4.8 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(80 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 70 mL)로 세척하고, 이어서 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을(2 × 60 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 70 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(벤조[l,3]다이옥솔-5-일메톡시)-프탈산(1.2 g, 80% 조질 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘 중의 3-(벤조[l,3]다이옥솔-5-일메톡시)-프탈산(1.2 g, 3.8 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.66 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 4-(벤조[l,3]다이옥솔-5-일메톡시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온(0.45 g, 29% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 ran, 50/50 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.06 분(98.6%); mp, 229 내지 231℃;
Figure pat00044

실시예 14
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(나트탈렌-2-일메톡시)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00045
트라이페닐포스핀( 1.15 g, 4.40 mmol) 및 2-나트탈렌메탄올(0.58 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 0℃의 THF(10 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 유지하면서, THF(2.1 mL) 중의 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(0.87 mL, 4.4 mmol)를 적가하였다. 이어서, 2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-하이드록시-아이소인돌-l,3-다이온(1.00 g, 3.60 mmol)을 고체로서 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 침전물을 여과하고, 추가의 THF(10 mL)로 세척하고, 건조하였다. 생성 고체를 헥산(50 mL) 중에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조하였다. 생성 고체를 메탄올(50 mL) 중에서 1시간 동안 가열환류시키고, 여과하고, 건조하여, 백색 고체로서 생성물0.46 g, 30% 수율)을 수득하였다; mp > 260℃; HPLC, 워터스 시메트리 C18, 3.9 × 150 mm, 5 μm, 1 mL/분, 240 nm, 50/50 CH3CN/0.1 % H3PO4, 6.20(99.48%);
Figure pat00046
실시예 15
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(퀴놀린-3-일메톡시)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00047
단계 1:
3-퀴놀린카브알데하이드(2.00 g, 12.7 mmol)을 25 mL의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에, 20분에 걸쳐, 나트륨 보로하이드라이드(0.24 g, 6.4 mmol)를 소분획들로 나누어 가하였다. 이어서, 2 mL의 물을 가하고, 이 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고(75 mL), 물(3 × 75 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 1.8 g의 퀴놀린-3-일-메탄올(90% 수율)을 수득하였다;
Figure pat00048

단계 2:
20 mL THF 중의 중합체-지지된 PPh3(3.1 g, 약 9.5 mmol) 및 퀴놀린-3-일-메탄올(0.76 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시켰다. 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.9 g, 9.5 mmol)를 적가하고, 후속적으로, 3-하이드록시-프탈산 다이메틸 에스터(1.0 g, 4.8 mmol)를 고체로서 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 교반하고, 이어서, 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과하였다. 필터를 에틸 아세테이트(25 mL)로 세척하고, 합친 여액을 증발시켰다.
단계 3:
상기 단계 2로부터의 조질 생성물을 3N NaOH(50 mL) 및 에탄올(100 mL)의 혼합물에 용해시키고, 생성 용액을 2시간 동안 가열환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, CH2Cl2(3 × 100 mL)로 세척하고, pH 2 내지 3으로 산성화하였다(HCl). 생성 침전물을 여과하고, 추가의 물 및 이어서 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조하였다.
단계 4:
피리딘(10 mL) 중의, 상기 단계 3으로부터의 조질 생성물 및 rac-α-아미노글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.78 g, 4.8 mmol)를 16시간 동안 가열환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. CH2Cl2-메탄올 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 95:5 CH2Cl2-메탄올로 용리하여, 0.37 g의 표제 화합물(3단계에 걸쳐 20% 수율)을 수득하였다; mp 263 내지 265℃; HPLC, 워터스 시메트리 C18, 3.9 × 150 mm, 5 μm, 1 mL/분, 240 nm, 40/60 CH3CN/물, 3.75(97.84%);
Figure pat00049

실시예 16
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00050
단계 1:
2-퀴놀린카브알데하이드(2.00 g, 12.7 mmol)를 25 mL의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에, 나트륨 보로하이드라이드(0.24 g, 6.4 mmol)를 20분에 걸쳐 작은 분획들로 가하였다. 이어서, 2 mL의 물을 가하고, 이 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고(75 mL), 물(3 × 75 mL)로 세척하고, 증발시켰다. CH2Cl2-메탄올 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 97:3 CH2Cl2-메탄올으로 용리시켜, 1.7 g의 퀴놀린-2-일-메탄올(85% 수율)을 수득하였다;
Figure pat00051

단계 2:
20 mL THF 중의 중합체-지지된 PPh3(3.1 g, 약 9.5 mmol) 및 퀴놀린-2-일-메탄올(0.76 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시켰다. 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(1.9 g, 9.5 mmol)를 적가하고, 후속적으로, 3-하이드록시-프탈산 다이메틸 에스터(1.0 g, 4.8 mmol)를 고체로서 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과하였다. 필터를 에틸 아세테이트(25 mL)로 세척하고, 합친 여액을 증발시켰다.
단계 3:
상기 단계 2로부터의 조질 생성물을, 3N NaOH(50 mL) 및 에탄올(100 mL)의 혼합물에 용해시키고, 생성 용액을 2시간 동안 가열환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 및 CH2Cl2(3 × 100 mL)로 세척하고, pH 2 내지 3으로 산성화하였다(HCl). 생성 침전물을 여과하고, 추가의 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조하였다.
단계 4:
피리딘(10 mL) 중의, 상기 단계 3으로부터의 생성물 및 rac-α-아미노글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.78 g, 4.8 mmol)를 16시간 동안 가열환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. CH2Cl2-메탄올 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 생성물을 95:5 CH2Cl2-메탄올로 용리시켰다. 이 물질을 DMF(5 mL) 중에서 마쇄하고, 여과하고, 추가의 2 mL의 DMF로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 이어서, 35/65 아세토나이트릴-물의 이동 상을 사용하는 분취용 HPLC를 사용하여, 이 물질을 정제하여, 75 mg의 표제 화합물(3단계에 걸쳐 4% 수율 over 3 단계)을 수득하였다; mp 254 내지 256℃; HPLC, 워터스 시메트리 C18, 3.9 × 150 mm, 5 μm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 7.02(94.00%);
Figure pat00052

실시예 17
4-(벤조퓨란-2-일메톡시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00053
단계 1:
2-벤조퓨란카브알데하이드(2.2 g, 15 mmol)을 25 mL의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에, 나트륨 보로하이드라이드(0.28 g, 7.5 mmol) 20분에 걸쳐 작은 분획들로 가하였다. 이어서, 2 mL의 물을 가하고, 이 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(75 mL)에 용해시키고, 물(3 × 75 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 2.1 g의 벤조퓨란-2-일-메탄올(95% 수율)을 수득하였다;
Figure pat00054

단계 2:
20 mL THF 중의 중합체-지지된 PPH3(3.1 g, 약 9.5 mmol) 및 벤조퓨란-2-일-메탄올(0.70 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(1.9 g, 9.5 mmol)를 적가하고, 후속적으로, 3-하이드록시-프탈산 다이메틸 에스터(1.0 g, 4.8 mmol)를 고체로서 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과하였다. 필터를 에틸 아세테이트(25 mL)로 세척하고, 합친 여액을 증발시켰다. 잔사를 75 mL 에틸 아세테이트에 용해시키고, Na2CO3(2 × 75 mL) 및 물(2 × 75 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다.
단계 3:
상기 단계 2로부터의 조질 생성물을, 3N NaOH(50 mL) 및 에탄올(100 mL)의 혼합물에 용해시키고, 생성 용액을 2시간 동안 가열환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, CH2Cl2(3 × 100 mL)로 세척하고, 산성화하고(HCl), 에틸 아세테이트(3 × 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(3 × 75 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 0.86 g의 3-(벤조퓨란-2-일메톡시)-프탈산(2단계에 걸쳐 57% 수율)을 수득하였다;
Figure pat00055

단계 4:
피리딘(10 mL) 중의 3-(벤조퓨란-2-일rn에톡시)-프탈산(0.55 g, 1.8 mmol) 및 rac-α-아미노글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.3Og, 1.8 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 가열환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2(100 mL)에 용해시키고, 희석된 HCl 수용액(2 × 100 mL) 및 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 증발시켰다. CH2Cl2-메탄올 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 95:5 CH2Cl2-메탄올으로 용리시켜, 0.46 g의 표제 화합물(65% 수율)을 수득하였다; mp 234 내지 236℃; HPLC, 워터스 시메트리 C18, 3.9 × 150 mm, 5 μm, 1 mL/분, 240 nm, 50/50 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.16(98.58%);
Figure pat00056

실시예 18
4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00057
단계 1:
20 mL THF 중의 중합체-지지된 PPH3(3.1 g, 약 9.5 mmol) 및 1-벤조티오펜-2-일-메탄올(1.0 g, 6.1 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시켰다. 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(1.9 g, 9.5 mmol)를 적가하고, 후속적으로, 3-하이드록시-프탈산 다이메틸 에스터(1.0 g, 4.8 mmol)를 고체로서 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과하였다. 필터를 에틸 아세테이트(25 mL)로 세척하고, 합친 여액을 증발시켰다.
단계 2:
상기 단계 1로부터의 조질 생성물을, 3 N NaOH(50 mL) 및 에탄올(100 mL)의 혼합물에 용해시키고, 생성 용액을 2시간 동안 가열환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, CH2Cl2(3 × 100 mL)로 세척하고, 산성화하고(HCl), 에틸 아세테이트(3 × 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(3 × 75 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다.
단계 3:
피리딘(10 mL) 중의, 상기 단계 2로부터의 조질 생성물 및 rac-α-아미노글루타르이미드 하이드로클로라이드를 16시간 동안 가열환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. CH2Cl2-메탄올 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 생성물을 95:5 CH2Cl2-메탄올로 용리시켜, 0.40 g(3단계에 걸쳐 30% 수율)을 수득하였다; mp 247 내지 249℃; HPLC, 워터스 시메트리 C18, 3.9 × 150 mm, 5 μm, 1 mL/분, 240 nm, 50/50 CH3CN/0.1% H3PO4, 5.68(100.00%);
Figure pat00058

실시예 19
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(퓨란-2-일메톡시)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00059
0℃에서, THF(10 mL) 중의 트라이페닐포스핀(630 mg, 2.4 mmol) 및 퓨란-2-일-메탄올(0.17 mL, 2.0 mmol)의 용액에, THF(0.6 mL) 중의 DEAD(0.38 mL, 2.4 mmol) 용액을 가하였다. 5분 후, 이 혼합물에 4-하이드록시-2-(2,6-다이옥소(3-피페리딜))아이소인돌린-l,3-다이온(550 mg, 2.0 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 유지하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 오일을 수득하였다. 이 오일을 메탄올 중에서 3시간 동안 슬러리화하여, 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액을 여과하고, 메탄올(20 mL)로 세척하여, 황색 고체로서 2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(퓨란-2-일메톡시)-아이소인돌-l,3-다이온(310 mg, 44 % 수율)을 수득하였다: mp, 184 내지 186℃;
Figure pat00060

실시예 20
4-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00061
단계 1 :
0℃에서, THF(40 mL) 중의 3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산(3.5 g, 16.6 mmol)의 용액에, 적가 깔대기를 통해 THF(33 mL, 33.2 mmol) 중의 1M 보란을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물(6 mL)을 적가하여 반응을 종결시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔사를, 포화된 탄산 나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 물(3 × 100 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 황색 고체로서(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-메탄올(3.4 g, 103% 조질 수율)을 수득하였다;
Figure pat00062
생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
빙욕 중의, THF(30 mL) 중 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.0 g, 4.8 mmol),(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-메탄올(1.9 g, 9.5 mmol) 및 중합체-지지된 트라이페닐 포스핀(3.0 g, 9.5 mmol)의 교반된 현탁액에, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.9 mL, 9.5 mmol)을 천천히 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.1 g, 109% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
시약 등급 알코올(120 mL) 및 3 N 수산화나트륨(60 mL) 중의 3-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-프탈산 다이메틸 에스터(1.9 g, 4.8 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 100 mL)로 세척하고, 이어서 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-프탈산(1.6 g, 92% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4:
피리딘 중의 3-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-프탈산(1.6 g, 4.4 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.76 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 4-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온(0.76 g, 38% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 60/40 CH3CN/0.1% H3PO4, 5.26 분(98.7%); mp, 240 내지 242℃;
Figure pat00063

실시예 21
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00064
단계 1 :
빙욕 중의, THF(35 mL) 중 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.1 g, 5.2 mmol),(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-메탄올(0.96 g, 10.5 mmol) 및 중합체-지지된 트라이페닐 포스핀(3.0 g, 10.5 mmol)의 교반된 현탁액에, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(2.1 mL, 10.5 mmol)를 천천히 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-프탈산 다이메틸 에스터(1.5 g, 76% 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(120 mL) 및 3 N 수산화나트륨(60 mL) 중의 3-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-프탈산 다이메틸 에스터(1.5 g, 4.0 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 100 mL)로 세척하고, 이어서 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-프탈산(1.2 g, 84% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘 중의 3-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-프탈산(1.2 g, 3.4 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.58 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-아이소인돌-l,3-다이온(0.66 g, 44% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 60/40 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.08 분(97.5%); mp, 264 내지 266℃;
Figure pat00065

실시예 22
4-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00066
단계 1 :
아세톤(70 mL) 및 탄산 칼륨(2.8 g, 20 mmol) 중의 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.4 g, 6.8 mmol)의 교반된 현탁액에, 2-클로로-5-클로로메틸-티오펜(0.83 mL, 7.1 mmol)을 가하고, 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL)사이에 분배하고, 물(2 × 100 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 건조하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.3 g, 100% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
시약 등급 알코올(100 mL) 및 3 N 수산화나트륨(60 mL) 중의 3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.3 g, 6.7 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 100 mL)로 세척하고, 이어서 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 회백색 고체로서 3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-프탈산(1.6 g, 76% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
피리딘 중의 3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-프탈산(1.6 g, 5.1 tnmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.88 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 백색 고체로서 4-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-아이소인돌-l,3-다이온(0.76 g, 36% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 60/40 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.63 분(99.3%); mp, 217 내지 219℃;
Figure pat00067

실시예 23
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(l-나트탈렌-2-일-에톡시)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00068
단계 1 :
20 mL THF 중의중합체-지지된 PPH3(3.1 g, 약 9.5 mmol) 및 α-메틸-2-나트탈렌메탄올(0.82 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시켰다. 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(1.9 g, 9.5 mmol)를 적가하고, 후속적으로, 3-하이드록시-프탈산 다이메틸 에스터(1.0 g, 4.8 mmol)를 고체로서 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 추가로 한 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과하였다. 필터를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 합친 여액을 증발시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 20 내지 30% 에틸 아세테이트로 1.2 g의 3-(l-나트탈렌-2-일-에톡시)-프탈산 다이메틸 에스터를 용리시켰다(66% 수율);
Figure pat00069

단계 2:
에탄올(100 mL) 중의 3-(l-나트탈렌-2-일-에톡시)-프탈산 다이메틸 에스터(0.9 g, 2.5 mmol) 및 3N NaOH(50 mL)의 혼합물을 2시간 동안 가열환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, CH2Cl2(3 × 100 mL)로 세척하고, 산성화하고(HCl), 및 에틸 아세테이트(3 × 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(3 × 75 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 0.50 g의 3-(l-나트탈렌-2-일-에톡시)-프탈산(60% 수율)을 수득하였다;
Figure pat00070

단계 3:
피리딘(10 mL) 중의 3-(l-나트탈렌-2-일-에톡시)-프탈산(0.36 g, 1.0 mmol) 및 rac-α-아미노글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.16 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 가열환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 희석된 HCl 수용액(2 × 100 mL) 및 물(100 mL)로 세척하고, 증발시켰다. CH2Cl2-메탄올 구배를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 처리하고, 95:5 CH2Cl2-메탄올로 생성물을 용리시켜, 0.27 g(64%)을 수득하였다; mp 174 내지 176℃; HPLC, 워터스 시메트리 C18, 3.9 × 150 mm, 5 μm, 1 mL/분, 240 nm, 60/40 CH3CN/0.1 % H3PO4, 3.69(99.65%);
Figure pat00071

실시예 24
2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-메톡시-벤질옥시)-아이소인돌-l,3-다이온
Figure pat00072
단계 1 :
메탄올(100 mL) 중의 3-하이드록시프탈산 무수물(20.5 g, 125 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열환류시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, DMF(250 mL) 중의 중탄산나트륨(29.4 g, 350 mmol)에 잔사를 현탁시키고, 이어서, 요오도메탄(19 mL, 300 mmol)을 가하고, 4시간 동안 55℃로 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 물(200 mL)과 에틸 아세테이트(200 mL) 사이에 산사를 분배하였다. 유기 층을 물(2 × 200 mL)로 세척하고, 건조하고, 진공 중에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 0% 구배 to 100% 30 분)로 정제하여, 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(20.2 g, 77% 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
아세톤(45 mL) 및 탄산 칼륨(2.2 g, 15.7 mmol) 중의 3-하이드록시프탈산 다이메틸 에스터(1.1 g, 5.2 mmol)의 교반된 현탁액에, 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠(0.79 mL, 5.5 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(80 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물(2 × 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 0% 구배 내지 100% 30 분)로 정제하여, 3-(4-메톡시-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.0 g, 115% 조질 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
시약 등급 알코올(100 mL) 및 3 N 수산화나트륨(35 mL) 중의 3-(4-메톡시-벤질옥시)-프탈산 다이메틸 에스터(2.0 g 조질, 5.5 mmol)의 교반된 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 물(80 mL)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 70 mL)로 세척하고, 이어서 HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 60 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(2 × 70 mL)로 세척하고, 건조하고, 및 진공 중에서 농축하여, 회백색 고체로서 3-(4-메톡시-벤질옥시)-프탈산(1.6 g, 100% 조질 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4:
피리딘 중의 3-(4-메톡시-벤질옥시)-프탈산(1.5 g, 5.2 mmol) 및 알파-아미노-글루타르이미드 하이드로클로라이드(0.90 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 상기 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드, 0% 구배 to 10% 30 분)로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2,6-다이옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-메톡시-벤질옥시)-아이소인돌-l,3-다이온(0.83 g, 40% 수율)을 수득하였다; HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 50/50 CH3CN/0.1% H3PO4, RT = 4.17 분(98.6%); mp, 178 내지 18O℃;
Figure pat00073
1. 분석
1.1. PMBC 중 TNF α 저해 분석
피콜 하이파크(Ficoll Hypaque; 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 파마시아(Pharmacia)) 밀도 원심분리를 이용하여, 정상 기증자로부터의 말초혈액 단핵세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)를 수득하였다. 세포를, 10% AB+ 사람 혈청(미국 캘리포니아주 우드랜드 소재의 제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-products)), 2 mM L-글루타민, 100 단위/mL 페니실린과 100 ㎍/mL 스트렙토마이신(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))이 보강된 RPMI 1640(미국 뉴욕주의 그랜드 아일랜드 소재 라이프 테크놀로지스)에서 배양하였다.
PBMC(2×105 세포)를 96 웰 편평-바닥 코스타 조직 배양 플레이트(flat-bottom Costar tissue culture plate, 미국 뉴욕주의 코닝(Corning))에 3회 도포하였다. 세포를, 화합물의 존재 혹은 부재 하에 최종 농도 1 ng/mL의 LPS(미국 미주리주 세인트루이스 소재 Sigma, Sigma 목록 번호 L-1887, Salmonella abortus equi 유래)로 자극하였다. 본 발명의 화합물을 DMSO(Sigma)에 용해시키고, 사용 직전에 배양액으로 추가적으로 희석하였다. 모든 분석에서 최종 DMSO 농도는 약 0.25%이다. LPS 자극 1시간 전에, 세포에 화합물을 가하였다. 이어서, 세포를 37℃, 5% 이산화탄소 속에서 18 내지 20 시간 동안 배양한 다음, 상청액을 모으고, 이를 배양액으로 희석한 다음, ELISA(미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 엔도겐(Endogen))로 TNFα 농도를 측정하였다. 비선형 회귀법 시그마형 투여량-반응(response) 곡선을 사용하고, 최상을 100%로 최하를 0%로 제한하고, 가변성 기울기를 허용함으로써, IC50을 계산하였다(GraphPad Prism v3.02).
1.2. T 세포에 의한 IL -2와 MIP -3α생산
37℃, 5% 이산화탄소 배양기 내에서, 10 cm 조직 배양 접시마다, 10 mL 완전 배지(열-불활성화된 소 태아 혈청 10%, L-글루타민 2 mM, 페니실린 100 단위/mL, 및 스트렙토마이신 100 ㎍/mL이 보강된 RPMI 1640) 내에 1×108 PBMC를 30 내지 60 분 동안 두어, PBMC로부터 부착성 단핵구(adherent monocyte)들을 제거하였다. 상기 접시를 배양액으로 세척하여 비-부착성 PBMC를 모두 제거하였다. 1×108 비-부착성 PBMC마다, 항체들(파민겐(Pharmingen))과 다이나비드(Dynabead, 다이날(Dynal)社)의 하기 혼합물을 이용하는 음성 선별법(negative selection)으로 T세포를 정제하였다: 0.3 mL 양 항-마우스 IgG 비드, 15 μL 항-CD16, 15 μL 항-CD33, 15 μL 항-CD56, 0.23 mL 항-CD19 비드, 0.23 mL 항-HLA 클래스 II 비드와 56 μL 항-CD14 비드. 이 세포들과 비드/항체 혼합물을 섭씨 4도에서 30 내지 60 분 동안 빙글빙글 회전시켰다. 정제된 T 세포는 다이날(Dynal) 자석을 이용하여 비드로부터 분리하였다. 흐름세포 측정법에 의한 전형적인 수율은 약 50%의 T 세포 및 87 내지 95%의 CD3+이다.
조직 배양용 96 웰 편평-바닥 플레이트에, PBS 중 5 ㎍/mL의 농도로 항-CD3 항체인 OKT3을 웰마다 100 μL씩 피복하고, 37℃에서 3 내지 6 시간 동안 배양하고, 이어서 T 세포를 가하기 직전에 웰마다 100 μL의 완전 배지로 4번 세척하였다. 조직 배양용 둥근 바닥 96 웰 플레이트 내에서, 최종 농도의 20배로 화합물을 희석하였다. 최종 농도는 약 10 μM 내지 약 0.00064 μM이다. 본 발명의 화합물의 10 mM 모액을 1:50으로 완전히 희석하여 2% DMSO 중 200 μM인 1차 20배 희석액을 얻고, 2% DMSO로 1:5로 연속 희석하였다. 배양액 200 μL마다 화합물 10 μL를 가하여, 최종 DMSO 농도가 0.1%가 되게 하였다. 세포를 37℃, 5% 이산화탄소에서 2 내지 3일 동안 배양하고, ELISA(R&D systems)를 사용하여, IL-2와 MIP-3α 농도에 대해 상청액을 분석하였다. 존재하는 본 발명의 화합물의 양에 대해, IL-2와 MIP-3α 수준을 표준화하고; 비선형 회귀법 시그마형 투여량-반응 곡선을 사용하고, 최상을 100%로 최하를 0%로 제한하고, 가변성 기울기를 허용함으로써, EC50을 계산하였다(그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v3.02).
1.3. 세포 증식 분석
나말와(Namalwa), MUTZ-5 및 UT-7 세포주는 독일 브라운슈바이크 소재의 도이치 삼룬크 폰 미크루르가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)에서 입수하였다. 세포주 KG-1은 미국 버지니아주 마나사스 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)에서 입수하였다. 3H-티미딘 혼입으로서 나타내지는 세포 증식을 아래와 같은 방법으로 모든 세포주에 적용하였다.
세포를, 배양액 속에 96 웰 플레이트의 웰마다 6000 세포씩 접종한다. 이 세포를, 가습 배양기 속에서 5% 이산화탄소하 37℃에서 72시간 동안, 최종 DMSO 농도가 약 0.25%가 되도록 약 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001과 0 μM의 화합물로 전처리하고, 이를 3회 시험하였다. 이어서, 3H-티미딘(Amersham)의 1 마이크로큐리를 각 웰에 가하고, 세포를 가습 배양기 속에서 5% 이산화탄소하 37℃에서 6시간 동안 다시 배양하였다. 이 세포를 세포 수확기(Cell harvester, 톰텍(Tomtec)社)를 이용하여 유니필터(UniFilter) GF/C 필터 플레이트(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 모으고, 이 플레이트를 밤새도록 건조시켰다. 마이크로신트(Microscint) 20(팩커드(Packard)社)을 가하고(25 μL/웰), 플레이트를 탑카운트(TopCount) NXT(팩커드사)로 분석하였다. 웰마다 1분 동안 계수하였다. 세포 증식 억제%를, 3회 실험 모두를 평균하고 DMSO 대조군(0% 억제)에 대하여 표준화함으로써 계산하였다. 각 화합물은 각 세포주에 대하여 세 개의 별도 실험으로 시험하였다. 비선형 회귀법 시그마형 투여량-반응 곡선을 사용하고, 최상을 100%로 최하를 0%로 제한하고, 가변성 기울기를 허용함으로써, 최종 IC50을 계산하였다(GraphPad Prism v3.02).
1.4. 면역침강 및 면역블롯( immunoblot )
나말와 세포를 DMSO 또는 본 발명의 화합물로 1시간 동안 처리하고, 이어서 30 분 동안 10 U/mL의 Epo(알앤디 시스템스(R&D systems))로 자극하였다. 세포 용해물을 제조하고, 이를 Epo 수용체 항체로 면역침강시키거나 SDS-PAGE로 즉각 분리하였다. Akt, 인산화-Akt(Ser473 또는 Thr308), 인산화-Gab1(Y627), Gab1, IRS2, 액틴 및 IRF-1에 대한 항체를 이용하여 면역블롯 실험을 하고, 스톰 860 이메이저(Storm 860 Imager) 장치에서 이미지퀀트(ImageQuant) 소프트웨어(몰레큘러 다이나믹(Molecular Dynamics)社)를 이용하여 분석하였다.
1.5. 세포 주기 분석
세포를 DMSO 또는 본 발명의 화합물로 밤새도록 처리하였다. 요오드화프로피듐(propidium iodide) 염색은, 사이클테스트 플러스(CycleTEST PLUS)(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)社) 장치를 이용하여, 제조사의 설명서에 따라 수행하였다. 염색 후, 팩스칼리버(FACSCalibur) 흐름 세포분석 장치에서 모드피트(ModFit) LT 소프트웨어(벡톤 디킨슨)를 이용하여 세포를 분석하였다.
1.6. 세포 자멸사 분석
DMSO 또는 본 발명의 화합물로 세포를 여러 시점에서 처리하고, 이어서 아넥신 V 세척 완충액(annexin-V wash buffer, 비디 바이오사이언스(BD Biosciences)社)으로 세척하였다. 세포를 아넥신 V 결합성 단백질과 요오드화프로피듐(BD Biosciences)으로 10 분 동안 배양하였다. 시료를 흐름세포 분석법을 이용하여 분석하였다.
1.7. 루시퍼라아제 분석
제조사의 설명서에 따라, 1×106 나말와 세포마다 4 ㎍의 AP-1 루시퍼라아제(Stratagene)와 3 μL의 리포펙타민 2000(lipofectamine 2000, 인비트로겐(Invitrogen)社) 시약을 가하여, 나말와 세포를 형질감염시켰다. 형질감염 6시간 후, 이 세포를 DMSO 또는 본 발명의 화합물로 처리하였다. 루시퍼라아제 용해 완충액과 기질(Promega)과 발광측정기(luminometer, 터너 디자인스(Turner Designs)社)를 이용하여 루시퍼라아제 활성을 측정하였다.
1.8. TNF α 저해 및 IL -2 생산
상기 1.1에 제시된 것들과 실질적으로 유사한 절차를 사용하여, TNFα 저해를 위해 본원에 제공된 특정 화합물들에 대한 IC50 값을 결정하였다. 결정된 IC50 값은 0.2 nM 미만 내지 약 10 내지 100 μM의 범위였다. 이러한 결과는, 본원에 제공된 화합물들이 TNFα의 저해제로서 유용함을 나타낸다.
상기 1.2에 기술된 것들과 실질적으로 유사한 절차를 사용하여, IL-2의 생산을 위해 본원에 제공된 특정 화합물들에 대한 EC50 값도 결정하였다. 결정된 EC50 값은 1 nM 초과 내지 1 μM 미만의 범위였다. 이러한 결과는, 본원에 제공된 화합물들이 IL-2 생산의 자극제로서 유용함을 나타낸다.
상기 본 발명의 실시 태양들은 단순히 예시를 위한 의도로 기술한 것이며, 당분야의 숙련자는 구체적 화합물, 물질과 방법에 대한 수많은 등가물이 존재한다는 것을 인식하거나 통상적인 실험만을 통하여 확인할 수 있을 것이다. 모든 그러한 등가물은 청구된 요지의 범주 이내인 것으로 간주되며, 이하 첨부된 청구의 범위에 의해 포괄되는 것으로 간주된다.
본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원과 공보는 그 전문을 본원에 참고로 인용한다. 본 출원에서 임의의 참조 문헌을 인용하거나 표시한 것은 그러한 참조 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능함을 시인하는 것은 아니다. 본 발명의 전체 범주는 첨부된 청구의 범위를 참고함으로써 더 잘 이해된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 포접화합물(clathrate) 또는 입체이성질체:
    화학식 I
    Figure pat00074

    상기 식에서,
    Y는 C=O 또는 CH2이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐 또는 헤테로사이클릴카보닐이고, 이때 R1은 선택적으로 알콕시, 할로, 알킬, 카복시, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐, 나이트로, 아민, 나이트릴, 할로알킬, 하이드록시 및 알킬설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C=O인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH2인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1의 아릴 기가 5원 또는 6원 단일환형(monocyclic) 아릴 기인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1의 아릴 기가, O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 단일환형 헤테로아릴 기인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1의 아릴 기가 이환형 아릴 또는 이환형 헤테로아릴 기인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알콕시, 할로, 알킬 및 알킬설포닐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메톡시, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸 및 메틸설포닐 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 나이트로, 아미노, 할로알킬, 나이트릴 및 하이드록시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐, 벤질, 나프틸메틸, 퀴놀릴메틸, 벤조퓨릴메틸, 벤조티에닐메틸, 퓨릴메틸 또는 티에닐메틸인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이 2-메톡시페닐, 벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3,4-다이클로로벤질, 3,5-다이클로로벤질, 3-플루오로벤질, 3-브로모벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸설포닐벤질, 3-메톡시벤질, 나프틸메틸, 3-퀴놀릴메틸, 2-퀴놀릴메틸, 2-벤조퓨릴메틸, 2-벤조티에닐메틸, 3-클로로티엔-2-일메틸, 4-플루오로벤조티엔-2-일메틸, 2-퓨릴메틸, 5-클로로티엔-2-일메틸 또는 1-나프트-2-일에틸인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 II
    Figure pat00075

    상기 식에서,
    R5는, 선택적으로 알킬, 할로, 알콕시, 카복시, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐, 나이트로, 아민, 나이트릴, 할로알킬, 하이드록시 및 알킬설포닐 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n1은 0 내지 5이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R5가, 선택적으로 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸설포닐 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 페닐, 나프틸, 퓨릴, 티에닐, 벤조퓨릴, 벤조티에닐 및 퀴놀릴 중에서 선택되는, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 III
    Figure pat00076
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pat00077
    .
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물 중에서 선택된 화합물:
    Figure pat00078

    Figure pat00079
    .
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법으로서,
    상기 질병 또는 장애가 암, 혈관 신생 관련 장애, 통증, 황반 변성 또는 관련 증후군, 피부 질병, 폐 장애, 석면 관련 장애, 기생충 질병, 면역결핍 장애, 중추신경계(CNS) 장애, 중추신경계 손상, 동맥경화 또는 관련 장애, 수면 기능 장애(dysfunctional sleep disorder) 또는 관련 장애, 감염성 질병, 혈색소병증(hemoglobinopathy) 또는 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애인, 치료, 관리 또는 예방 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    하나 이상의 추가적인 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 치료, 관리 또는 예방 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    질병이 암이고, 추가적인 활성 성분이 암 백신인, 치료, 관리 또는 예방 방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    질병이 감염성 질병이고, 추가적인 활성 성분이 상기 감염성 질병용 백신인, 치료, 관리 또는 예방 방법.
  23. 제 19 항에 있어서,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 경구적으로 또는 비경구적으로 투여하는, 치료, 관리 또는 예방 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 단일 단위 투여 형태(single unit dosage form).
  25. 제 24 항에 있어서,
    경구 또는 비경구 투여에 적합한, 단일 단위 투여 형태.
  26. 제 25 항에 있어서,
    경구 투여에 적합한, 단일 단위 투여 형태.
  27. 제 26 항에 있어서,
    정제 또는 캡슐인, 단일 단위 투여 형태.
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