KR101414786B1 - 항암제로서의 5-치환 퀴나졸린온 유도체 - Google Patents

항암제로서의 5-치환 퀴나졸린온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 5-치환 퀴나졸린온(quinazolinone) 화합물과 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체와 전구약물을 제공한다. 이들 화합물의 사용법과 약학 조성물도 개시하고 있다.

Description

항암제로서의 5-치환 퀴나졸린온 유도체{5-Substituted Quinazolinone Derivatives as Antitumor Agents}
본 발명에서는 5-치환 퀴나졸린온 유도체에 관하여 개시한다. 그리고 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물과 다양한 장애를 치료하고 예방하며 관리하는 방법도 개시하고 있다.
이 출원은 2006년 9월 26일 제출된 미국 예비출원 제60/847,471호를 기초로 한 우선권을 주장하며, 본 명세서는 인용에 의하여 상기 명세서 내용 전부를 포함하고 있다.
암과 다른 질병들의 병리생물학
암은 주로 어떤 정상 조직에서 유래한 비정상 세포 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 주변 조직 침범 또는 림프 혹은 혈액에 의한, 악성 세포의 부위 림프절(regional lymph node) 나아가 먼 부위로의 이동(전이)이라는 특징이 있다. 임상 데이터와 분자생물학적 연구 결과는 암이 사소한 종양전 변화(preneoplastic change)에서 비롯하는 다단계 과정으로서, 특정 조건에서는 종양 신생으로 이어진다는 것을 가리키고 있다. 신생 종양 병변은 클론적으로 진화하여 침범, 성장, 전이와 이종성 발현의 능력을 점점 키울 수 있는데, 신생 종양 세포가 숙주의 면역 감시 체계를 탈출할 수 있는 조건하에서는 특히 그러하다(Roitt, I., Brostoff, J.와 Kale, D., Immunology , 17.1~17.12(3판, 1993년 미국 미주리주 세인트 루이스 Mosby간).
의학 문헌에서 상술하고 있는 암에는 무수히 많은 종류가 있다. 그 예에는 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌와 장의 암이 포함된다. 암의 발병 사례는 전체 인구가 노령화하고, 새로운 종류의 암이 발생하고, 암에 취약한 인구(예를 들어 에이즈 감염자 또는 햇빛에 과도하게 노출된 자)가 늘어남에 따라 증가하고 있다. 하지만 암의 치료에서 선택 폭은 넓지 않다. 예를 들어 혈액암(예를 들어 다발골수종)의 경우, 치료 방법은 거의 없는데, 통상적인 화학요법이 실패하였고, 골수 이식을 받을 수 없는 경우에는 특히 그러하다. 따라서 암 환자를 치료하는데 쓸 수 있는 새로운 방법과 조성물에 대한 필요성은 심대하다.
많은 종류의 암이 혈관 신생(angiogenesis)으로 알려진 새로운 혈관의 형성 과정과 관련이 있다. 종양 유발성 혈관 신생에 관련된 몇몇 작용 기전이 밝혀져 있다. 이들 작용 기전 중 가장 직접적인 것은 종양 세포에 의한 혈관 신생 특성을 가지는 사이토킨 분비이다. 이들 사이토킨의 예로는 산성과 염기성 섬유모세포 성장 인자(a, b-FGF), 안지오제닌(angiogenin), 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 TNF-α를 들 수 있다. 한편으로 종양 세포는 단백질 분해 효소를 생산하고 이어서 일부 사이토킨(예를 들어 b-FGF)이 저장된 세포외 기질(extracellular matrix)을 분해하여 혈관 신생 펩티드를 방출할 수도 있다. 혈관 신생은 또한 염증 세포(특히 포식세포)를 동원하고 이어서 이들이 혈관 신생 사이토킨(예를 들어 TNF-α, bFGF)을 방출하는 간접적인 방식으로 유발할 수 있다.
다양한 종류의 다른 질병과 장애들을 또한 원하지 않는 혈관 신생과 연관시키거나 특징지을 수 있다. 예를 들어 향상된 또는 통제되지 않은 혈관 신생은 눈의 신생혈관증식(ocular neovascular) 질병, 맥락막 신생혈관증식 질병, 망막 신생혈관증식 질병, 피부 홍조(각(angle)의 신생 혈관 증식), 바이러스 장애, 유전 장애, 염증성 장애, 알레르기성 장애과 자가면역 장애를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 다양한 종류의 장애과 의학적 상태와 관련이 지워졌다. 그러한 장애과 의학적 상태의 예로는 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식 거부 반응, 신생 혈관 녹내장, 수정체 뒤 섬유증식(retrolental fibroplasia), 관절염과 증식 유리체 망막병증(proliferative vitreoretinopathy)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
따라서 혈관 신생을 조절하거나, TNF-α를 비롯한 몇몇 사이토킨의 생산을 억제하는 화합물은 다양한 질병과 의학적 상태를 치료하고 예방하는데 유용할 것이다.
암 치료 방법
현재 암 치료법은 환자의 종양 세포를 박멸하기 위한 외과 수술, 화학 요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료(예를 들어 Rubenstein와 Federman 편집의 1998년 Medicine 통권 3, 12장 IV절 Stockdale의 논문을 보라)를 수반할 수 있다. 최근의 암 치료법은 또한 생물학적 치료법 또는 면역 요법을 수반할 수 있다. 이 모든 방법은 환자에게 불리한 점이 많다. 외과 수술은 예를 들어 환자의 건강 때문에 또 는 환자에게 맞지 않기 때문에 금기시될 수 있다. 또한 수술은 종양 조직을 완전히 들어내지는 못할 수도 있다. 방사선 치료는 종양 조직이 정상 조직보다 방사선에 대한 취약성을 더 높게 가질 때만 효과가 있다. 방사선 요법은 또한 종종 심각한 부작용을 가져 온다. 호르몬 요법은 단독으로 암 치료에 쓰이는 경우가 거의 없다. 호르몬 요법은 비록 효과가 있을 수 있지만, 다른 치료법에 의하여 대다수의 암세포를 제거한 다음에 암의 재발을 막거나 지연시키는 용도로 흔히 쓰인다. 생물학적 치료법이나 면역 요법은 그 종류가 적고, 발진, 부기, 발열, 한기와 피로 등의 독감 유사 증상, 소화관의 문제 또는 알레르기성 반응 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
화학 요법의 경우, 암을 치료하는데 쓸 수 있는 다양한 화학 요법 제제가 있다. 대부분의 암 화학 요법 제제는 DNA 합성을 직접적으로 또는 디옥시리보뉴클레오티드 삼인산 전구 물질의 생합성을 저해하는 간접적인 방식으로 억제함으로써 DNA 복제와 그에 따른 세포 분열을 방지하는 것에 의하여 작용한다.(Gilman 外, Goodman과 Gilman의 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10판 뉴욕 McGraw Hill간)
다양한 화학 요법 제제가 있음에도 불구하고, 화학 요법에는 불리한 점이 많다(Rubenstein와 Federman 편집의 1998년 Medicine 통권 3, 12장 X절 Stockdale의 논문). 거의 모든 화학 요법 제제는 독성이 있으며, 화학 요법은 심한 구토, 골수 기능 억제와 면역 억제를 포함하는 중대하고 종종 위험한 부작용을 일으킨다. 또한 화학 요법 제제를 조합하여 투여하여도 많은 종양 세포는 이 화학 요법 제제에 대하여 내성이 있거나 내성을 키우게 된다. 실제로 치료 과정에서 쓰인 특정 화학 요법 제제에 내성을 가지는 세포는 종종 다른 약제에 대해서도 내성을 가지는 것으로 밝혀지는데, 이는 이 다른 약제가 상기 치료 방법에 쓰인 약물과 다른 작용 기전을 가지는 경우에도 그러할 수 있다. 이 현상은 다면 약물 내성(pleiotropic drug resistance)또는 다중 약물 내성(multidrug resistance)이라고 일컬어진다. 이러한 약물 내성 때문에 많은 암은 표준적인 화학 요법 치료 과정에 대하여 불응성인 것으로 밝혀지거나 불응성을 가지게 된다.
원하지 않는 혈관 신생과 관련되거나, 그러한 특징을 가지는 다른 질병 또는 상태 역시 치료가 어렵다. 그러나 프로타민, 헤파인(hepain)과 스테로이드 등의 몇몇 화합물은 어떤 특정 장애의 치료에 유용하다고 제시된 바 있다(Taylor 외 Nature 통권 297, 307(1982), Folkman 외, Science 통권 221, 719(1983)와 미국 특허 등록 5,001,116호와 4,994,443호).
그렇지만 수술, 방사선 요법, 화학 요법과 호르몬 요법 등의 표준적 치료법에 불응성인 장애를 비롯한 암과 다른 질병 및 상태를 치료·예방·관리할 수 있는 안전하고 효과적인 방법, 그러면서도 종래 치료법에 따르던 독성 및/또는 부작용을 줄이거나 피할 수 있는 방법에 대한 수요는 여전히 크게 남아 있다.
발명의 요약
본 발명에서는 5-치환 퀴나졸린온(quinazolinone) 유도체와 이들의 약학적으로 허용되는 염류, 용매화물(solvate 예를 들어 수화물), 전구약물 또는 입체이성질체를 개시한다.
본 발명에서는 또한 다양한 질병 또는 장애를 치료하고 관리하는 방법을 개시한다. 이 방법은 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염류, 용매화물(solvate), 전구약물, 클라트레이트(clathrate) 또는 입체이성질체를 치료적 유효량으로 치료 또는 관리가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 다양한 질병과 장애를 예방하는 방법을 망라하는데, 이 방법은 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체 또는 전구약물을 예방적 유효량으로 예방이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염류, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트(clathrate) 또는 전구약물을 함유하는 약학 조성물, 단위 투여 형태(unit dosage form), 투여 용법(dosing regimen)과 키트를 망라하고 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명의 한 실시 태양에서는 5-치환 퀴나졸린온(quinazolinone) 유도체와 이들의 약학적으로 허용되는 염류, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트와 입체이성질체를 개시한다.
본 발명의 다른 태양에서는 다양한 질병 또는 장애를 치료·관리·예방하는 방법을 개시하는데, 이 방법은 본 명세서에서 개시하는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염류, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 치료적 또는 예방적 유효량으로 치료 또는 관리가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 질병과 장애의 예는 본 명세서에서 후술한다.
본 발명의 다른 태양에서는 본 명세서에서 개시하는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염류, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 다른 약물("제2 유효 성분")과 조합하거나 다른 치료법과 병행하여 투여하게 된다. 제2 유효 성분에는 줄기 세포뿐 아니라 본 명세서에서 예시하는 소형과 대형 분자(단백질과 항체 등)가 포함된다. 본 명세서에서 제공하는 화합물의 투여와 조합하여 사용할 수 있는 치료 방법 또는 요법에는 수술, 수혈, 면역 요법, 생물학적 요법, 방사선 요법과 본 명세서에서 기술하고 있는 다양한 장애를 치료·관리·예방하기 위하여 현재 쓰이는 기타 비약물 기반 요법이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
한편 본 출원은 또한 본 명세서에서 개시하는 방법에 쓰일 수 있는 약학 조성물(단위 투여 형태 등)도 제공하고 있다. 본 발명의 한 실시 태양에서 약학 조성물은 본 명세서에서 제공하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 화합물의 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 포함하고, 선택적으로는 제2 유효 성분을 포함한다.
1. 화합물
한 실시 태양에서, 본 발명은 화학식 1로 나타낸 화합물과 약학적으로 허용되는 이들의 염, 용매화물, 입체이성질체를 제공한다.
Figure 112009024594759-pct00001
다만 위 식에서 R1은 수소, 할로겐, -(CH2)nOH, 무치환 (C1~C6)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬, 무치환 (C1~C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알콕시 또는 -(CH2)nNHRa인데,
여기서 Ra는 수소,
무치환 (C1~C6)알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬,
-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴),
-C(O)-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴) 또는 -C(O)-(CH2)n-(6 내지 10원 헤테로아릴)인데, 여기서 이 아릴이나 헤테로아릴은 할로겐, -SCF3, 무치환 (C1~C6)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬, 무치환 (C1~C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알콕시 중에서 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환될 수 있고,
-C(O)-(C1~C8)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
-C(O)-(CH2)n-(C3~C10-사이클로알킬),
-C(O)-(CH2)n-NRbRc인데, 여기서 Rb와 Rc는 서로 독립적으로,
수소,
무치환 (C1~C6)알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬,
무치환 (C1~C6)알콕시 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알콕시
또는 Rb와 Rc가 6 내지 10원 아릴로서, 이 아릴은 할로겐, 무치환
(C1~C6)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬, 무치환 (C1~C6)
알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알콕시 중에서 하나 이상의
작용기로 선택적 치환될 수 있고,
-C(O)-(CH2)n-O-(C1~C6)알킬,
또는 Ra가 -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴)이고,
R2는 수소, -(CH2)nOH, 페닐, -O-(C1~C6)알킬이나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
R3은 수소나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
n은 0, 1 또는 2이다.
한 실시 태양에서, 본 발명은 화학식 2로 나타낸 화합물과 약학적으로 허용되는 이들의 염, 용매화물과 입체이성질체를 제공한다.
Figure 112009024594759-pct00002
다만 위 식에서 R4는 수소, 할로겐, -(CH2)nOH, 무치환 (C1~C6)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬, 무치환 (C1~C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알콕시이고,
R5는 수소, -(CH2)nOH, 페닐, -O-(C1~C6)알킬이나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
R6은 수소나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있으며,
n은 0, 1 또는 2이다.
한 실시 태양에서 R4는 수소이다. 다른 실시 태양에서 R4는 할로겐이다. 다른 태양에서 R4는 (C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다. 또 다른 태양에서 R4는 -(CH2)nOH이거나 히드록시기이다. 다른 실시 태양에서 R4는 (C1~C6)알콕시인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다.
한 실시 태양에서 R5는 수소이다. 다른 실시 태양에서 R5는 -(CH2)nOH이거나 히드록시기이다. 다른 실시 태양에서 R5는 페닐이다. 다른 실시 태양에서 R5는 -O-(C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다. 다른 태양에서 R5는 (C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다.
한 실시 태양에서 R6은 수소이다. 다른 실시 태양에서 R6은 (C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다.
한 실시 태양에서 n은 0이다. 다른 태양에서 n은 1이다. 또 다른 실시 태양에서 n은 2이다.
본 명세서에서 제공하는 화합물에는 전술한 R4, R5, R6과 n의 모든 조합이 포 함된다.
한 특정 태양에서 R4는 메틸이다. 다른 태양에서 R4는 메톡시이다. 다른 실시 태양에서 R4는 -CF3이다. 다른 태양에서 R4는 F이거나 Cl이다.
다른 특정 실시 태양에서 R5는 메틸이다. 다른 태양에서 R5는 -CF3이다.
구체적인 예시 물질로는 이하를 들 수 있지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112009024594759-pct00003
다른 실시 태양에서, 본 발명은 화학식 3으로 나타낸 화합물과 약학적으로 허용되는 이들의 염, 용매화물과 입체이성질체를 제공한다.
Figure 112009024594759-pct00004
다만 위 식에서 Rd는 수소,
무치환 (C1~C6)알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬,
무치환 -C(O)-(C1~C8)알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -C(O)-(C1~C8)알킬,
-C(O)-(CH2)n-(C3~C10-사이클로알킬),
-C(O)-(CH2)n-NReRf인데, 여기서 Re와 Rf는 서로 독립적으로,
수소,
(C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로
선택적 치환될 수 있거나,
(C1~C6)알콕시인데, 여기서 이 알콕시는 하나 이상의 할로겐으로
선택적 치환될 수 있고,
또는 Rd가 -C(O)-(CH2)n-O-(C1~C6)알킬이고,
R7은 수소, -(CH2)nOH, 페닐, -O-(C1~C6)알킬이나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
R8은 수소나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있으며,
n은 0, 1 또는 2이다.
한 실시 태양에서 Rd는 수소이다. 다른 실시 태양에서 Rd는 (C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다. 다른 태양에서, Rd는 -C(O)-(C1~C8)알킬이다. 다른 태양에서 Rd는 -C(O)-(CH2)n-(C3~C10-사이클로알킬)이다. 다른 실시 태양에서 Rd는 -C(O)-(CH2)n-NReNf인데, 여기서 Re와 Rf는 앞서 기술한 바 있다. 다른 태양에서, Rd는 -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1~C6)알킬이다.
한 실시 태양에서 R7은 수소이다. 다른 실시 태양에서 R7은 -(CH2)nOH이거나 히드록시기이다. 다른 태양에서 R7은 페닐이다. 다른 실시 태양에서 R7은 -O-(C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다. 다른 실시 태 양에서 R7은 (C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다.
한 실시 태양에서 R8은 수소이다. 다른 실시 태양에서 R8은 (C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다.
한 실시 태양에서 n은 0이다. 다른 태양에서 n은 1이다. 또 다른 실시 태양에서 n은 2이다.
본 명세서에서 제공하는 화합물에는 전술한 Rd, R7, R8과 n의 모든 조합이 포함된다.
한 특정 태양에서 R7은 메틸이다. 다른 태양에서 Rd는 -C(O)-(C1~C6)알킬이다. 다른 실시 태양에서 Rd는 -NH2이다. 또 다른 태양에서 Rd는 -C(O)-CH2-O-(C1~C6)알킬이다.
구체적인 예시 물질로는 이하를 들 수 있지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112009024594759-pct00005
Figure 112009024594759-pct00006
다른 실시 태양에서, 본 발명은 화학식 3으로 나타낸 화합물과 약학적으로 허용되는 이들의 염, 용매화물과 입체이성질체를 제공한다.
Figure 112009024594759-pct00007
다만 위 식에서 Rg는
-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴),
-C(O)-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴) 또는 -C(O)-(CH2)n-(6 내지 10원 헤테로아릴)인데, 여기서 이 아릴이나 헤테로아릴은 할로겐, -SCF3 , 무치환 (C1~C6)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬, 무치환 (C1~C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알콕시 중에서 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환될 수 있고,
-C(O)-(CH2)n-NHRh인데, 여기서 Rh는,
6 내지 10원 아릴로서, 이 아릴은 할로겐, 무치환 (C1~C6)알킬, 하나
이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬, 무치환(C1~C6)알콕시, 하나 이상의
할로겐으로 치환된 (C1~C6)알콕시 중에서 하나 이상의 작용기로 선택적
치환될 수 있고,
또는 Rg가 -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴)이며,
R9는 수소, -(CH2)nOH, 페닐, -O-(C1~C6)알킬이나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
R10은 수소나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
n은 0, 1 또는 2이다.
한 실시 태양에서 Rg는 -(CH2)n-(6 내지 10원 아릴)이다. 다른 실시 태양에서 Rg는 -C(O)-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴) 또는 -C(O)-(CH2)n-(6 내지 10원 헤테로아릴)인데, 이 아릴이나 헤테로아릴은 전술한 작용기들로 선택적 치환될 수 있다. 다른 태양에서, Rg는 -C(O)-(CH2)n-NHRh인데, Rh는 6 내지 10원 아릴이며, 전술한 작용기들로 선택적 치환될 수 있다. 다른 태양에서 Rg는 -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴)이다.
한 실시 태양에서 R9는 수소이다. 다른 실시 태양에서 R9는 -(CH2)nOH이거나 히드록시기이다. 다른 태양에서 R9는 페닐이다. 다른 실시 태양에서 R9는 -O-(C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다. 다른 실시 태양에서 R9는 (C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다.
한 실시 태양에서 R10은 수소이다. 다른 실시 태양에서 R10은 (C1~C6)알킬인데, 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다.
한 실시 태양에서 n은 0이다. 다른 태양에서 n은 1이다. 또 다른 실시 태양에서 n은 2이다.
본 명세서에서 제공하는 화합물에는 전술한 Rg, R9, R10과 n의 모든 조합이 포함된다.
한 특정 태양에서 R9는 메틸이다. 다른 태양에서 Rg는 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-CH2-페닐인데, 여기서 이 페닐은 메틸, -CF3 및/또는 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다. 다른 실시 태양에서 Rg는 -C(O)-NH-페닐인데, 여기서 이 페닐은 메틸, -CF3 및/또는 할로겐으로 선택적 치환될 수 있다.
구체적인 예시 물질로는 이하를 들 수 있지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112009024594759-pct00008
Figure 112009024594759-pct00009
본 명세서에서 달리 특정하지 않는 경우에는 "약학적으로 허용되는 염(류)"란 용어는 무기산과 유기산을 포함하는, 약학적으로 허용되는 비독성 산에서 제조된 염(류)를 가리킨다. 적절한 비독성 산으로는 다음과 같은 무기산과 유기산을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 알긴산, 안트라닐산(anthranilic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산(camphorsulfonic acid), 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 퓨로산(furoic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산, 글루코렌산(glucorenic acid), 갈락트유론산(galacturonic acid), 글리시드산(glycidic acid), 브롬화수소산, 염산, 이소에티온산(isethionic acid), 젖산, 말레산(maleic), 말산(malic), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산, 뮤신산(mucinic acid), 질산, 파모인산(pamoic acid), 판토텐 산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산(sulfanilic acid), 황산, 타르타르산, 파라톨루엔술폰산 등. 발명의 한 실시 태양에서, 적절한 산은 염산, 브롬화수소산, 인산과 황산이다.
본 명세서에서, 달리 특정하지 않는 경우에, "용매화물(solvate)"이란 용어는 어느 화합물로서 비공유결합성 분자간 힘에 의하여 결합된 용매를 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적인 분량으로 더 포함하는 것을 가리킨다. 이때 용매가 물이면 그 용매화물은 수화물이다.
본 명세서에서, 달리 특정하지 않는 경우에, "전구약물(prodrug)"이란 용어는 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내)에서 가수분해, 산화 혹은 그밖에 방식으로 반응하여 어느 화합물을 생성할 수 있는, 이 화합물의 유도체(derivative)를 의미한다. 전구약물의 비제한적인 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르밤산화물(carbamate), 생가수분해성 탄산화물, 생가수분해성 유레이드(ureide)와 생가수분해성 인산화물 유사물(analogue)과 같은 생가수분해성 부위를 포함하는 화합물을 들 수 있다. 전구약물의 다른 예에는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 작용기를 갖춘 화합물이 포함된다. 전구약물은 공지된 방법을 통하여 제조되는 것이 전형적인데, 이러한 방법의 예로 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery의 172~178쪽, 949~982쪽(5판 1995년 Manfred E. Wolff 편집)과 Design of Prodrugs(뉴욕 소재 Elsevier간, 1985년 H. Bundgaard 편집) 기재 내용을 들 수 있다.
본 명세서에서, 달리 특정이 없는 경우에, "생가수분해성 카르밤산화물(biohydrolyzable carbamate)", "생가수분해성 탄산화물", "생가수분해성 유레이드"와 , 생가수분해성 인산화물"이란 용어는 각각 특정 화합물의 카르밤산화물, 탄산화물, 유레이드와 인산화물을 의미하는데, 이들 각각의 화합물은 1) 상기 특정 화합물의 생물학적 활성에 간섭하지 않으면서 상기 특정 화합물에 흡수, 작용 시간, 작용 개시 등 생체 내에서 유리한 특성을 부여하거나, 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체 내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 변환되는 것을 가리킨다. 생가수분해성 카르밤산화물에는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 수산화알킬아민, 헤테로고리 아민과 헤테로방향족 아민, 폴리에테르 아민 부위(moiety)를 포함하는 카르밤산화물이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 달리 특정이 없는 경우, "입체이성질체"라는 용어는 모든 거울상이성질/입체이성질적으로 순수하고 거울상이성질/입체이성질적으로 농축된, 본 명세서에서 제공하는 화합물을 망라한다.
본 명세서에서, 달리 가리키는 바가 없으면, "입체이성질적으로 순수"라는 용어는 한 화합물의 한 종류 입체이성질체를 포함하며, 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 실질적으로 가지고 있지 않은 조성물을 의미한다. 예를 들어, 한 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질적으로 순수한 조성물은 이 화합물의 반대 거울상이성질체를 거의 가지지 않을 것이다. 두 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질적으로 순수한 조성물은 이 화합물의 다른 부분입체이성질체를 거의 가지지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 입체이성 질체를 약 80 중량% 넘게 가지고, 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량% 못 미치게 가지거나, 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 90 중량% 넘게, 다른 입체이성질체를 약 10 중량% 미만으로 가지거나, 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 95 중량% 넘게, 그리고 다른 입체이성질체를 5 중량% 미만으로 가지거나 호 혹은 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 97 중량% 넘게, 다른 입체이성질체를 약 3 중량% 미만으로 가진다.
본 명세서에서, 달리 가리키는 바가 없으면, "입체이성질적으로 농축된"이란 용어는 화합물의 한 입체이성질체를 약 55 중량% 넘게 혹은 화합물의 한 입체이성질체를 약 60 중량% 넘게, 또는 한 입체이성질체를 약 70 중량% 넘게, 혹은 한 입체이성질체를 약 80 중량% 넘게 가지는 포함하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 가리키는 바가 없으면, "거울상이성질적으로 순수한"이란 용어는 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질적으로 순수한 조성물을 의미한다. 마찬가지로, "거울상이성질적으로 농축된"이란 용어는 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질적으로 농축된 조성물을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 가리키는 바가 없으면, "알킬"이란 용어는 포화된 곧은 사슬 또는 가지친 사슬 탄화수소로서 본 명세서에서 명시한 수의 탄소 원자를 가지는 물질을 가리킨다. 포화 곧은 사슬 알킬기로서 대표적인 것에는 메틸, 에틸, 노말프로필, 노말부틸, 노말펜틸과 노말헥실기가 있으며, 포화 가지친 알킬기에는 이소프로필, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸 헥실, 2,3-디메틸부틸과 유사물이 포함된다. "알킬"이라는 용어는 또한 사이클로알킬도 망라한다.
본 명세서에서, 달리 특정이 없는 경우, "사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 알킬의 일종으로서 걸러짝지은 또는 공명 구조의 이중결합을 탄소 원자들 사이에 지니고 있지 않은 것을 뜻한다. 사이클로알킬은 1 내지 4개의 고리를 가질 수 있다. 치환되지 않은 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실과 아다만틸을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 "아릴"이란 용어는 5 내지 14의 고리 원자를 함유하는 방향족 탄소 고리를 의미한다. 탄소 고리 아릴기의 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 아릴 고리 구조에는 단일-, 이중- 또는 삼중 고리 화합물과 같은 하나 이상의 고리 구조를 가지는 화합물 뿐 아니라 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸 등의 벤젠 고리에 융합된 탄소 고리 화합물과 그 유사물이 포함된다. 구체적으로, 아릴기는 단일 고리 또는 이중고리이다. 아릴기의 대표적인 예에는 페닐, 안트라센일, 플루오렌일, 인덴일(indenyl), 아줄렌일(azulenyl), 페난트렌일과 나프틸이 있다.
본 명세서에서 그림으로 표시된 구조와 그 구조에 주어진 이름이 일치하지 않을 때에는 표시된 구조를 우선하여야 한다는 것을 밝혀둔다. 덧붙여서, 어느 구조에서 전체 또는 어느 부분의 입체화학이, 예를 들어, 굵은 선이나 점선으로 나타나 있지 않은 경우는 그 전체 또는 부분 구조는 그에 따른 모든 입체이성질체를 망 라하고 있는 것으로 해석하여야 한다.
2. 치료·예방·관리 방법
여기서는 본 명세서에서 제공하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 화합물의 염, 용매화물(예를 들어 수화물), 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 이용하여 다양한 질병 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공한다. 어느 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 명세서에서 제공하는 화합물들은 혈관 신생을 조절하거나, TNF-α IL-1β, IL-12, IL-18, GM-CSF 및/또는 IL-6을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 일부 사이토킨의 생성을 억제할 수 있다. 어느 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 명세서에서 제공하는 화합물들은 IL-10을 포함하는 몇몇 다른 사이토킨의 생성을 자극할 수 있고, 또한 T 세포 활성화를 위한 공동신호로 작용하여, IL-12 및/또는 IFN-γ를 비롯한 사이토킨의 생산 증가를 낳을 수 있다. 덧붙여서, 본 명세서에서 제공하는 화합물들은 NK 세포와 항체 매개 세포 독성(antibody-mediated cellular cytotoxicity, ADCC)의 효과를 향상시킬 수 있다. 나아가서, 본 명세서에서 제공하는 화합물은 면역조절성 및/또는 세포독성을 가지고 있을 수 있기 때문에 화학요법에 쓸 모가 있을 수 있다. 따라서, 어느 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 명세서에서 제공하는 화합물이 가지는 모든 혹은 일부 특성 덕택에 다양한 질병 또는 장애를 치료, 관리 및/또는 예방하는데 이 화합물이 쓸모가 있을 수 있다.
질병과 장애의 예로는 암, 혈관 신생과 관련된 장애, 복합 국부 통증 증후군(complex regional pain syndrome, CRPS)을 비롯하지만 이에 한정되는 것은 아닌 통증, 황반 변성(macular degeneration, MD)과 관련 증후군, 피부 질병, 폐 장애, 석면 관련 장애, 기생충병, 면역 결핍병, 중추신경계 장애, 중추신경계 손상, 동맥 경화와 관련 장애, 비기능성 수면(dysfunctional sleep)과 관련 장애, 혈색소병증(hemoglobinopathy)과 관련 장애(예를 들어 빈혈), TNF-α에 관련된 장애 및 기타 다양한 질병과 장애를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서, 달리 특정이 없으면, "치료"와 "요법"이라는 용어는 질병 또는 장애 혹은 상기 질병 또는 장애나 그에 관련된 하나 이상의 증상을 제거하거나 완화하는 것을 일컫는다. 몇몇 실시 태양에서 상기 용어들은 상기 질병 또는 장애 환자에게 하나 이상의 예방 또는 치료용 약제를 투여함으로써 상기 질병 또는 장애의 전파를 최소화거나 악화를 막는 것을 일컫는다.
본 명세서에서, 달리 특정이 없으면, "예방"이라는 용어는 질병 또는 장애 혹은 상기 질병 또는 장애에 관련된 하나 이상의 증상의 개시, 재발 또는 확산을 예방하는 것을 일컫는다.
본 명세서에서, 달리 특정이 없으면, "관리"라는 용어는 질병 또는 장애 혹은 상기 질병 또는 장애에 관련된 하나 이상의 증상의 진행, 전파 또는 악화를 예방하거나 지연시키는 것을 일컫는다. 어떤 경우에는 예방 또는 치료 약제로부터 얻는 유익한 효과가 그 질병 또는 장애의 완치로 나타나지는 않는다.
본 명세서에서, 달리 특정이 없으면, 화합물의 "치료적 유효량"이란 어느 장애 또는 질병의 치료 또는 관리에 있어서 치료 효과를 제공하기에 충분한 양 또는 상기 질병 또는 장애에 관련된 하나 이상의 증상을 지연하거나 최소화하기에 충분 한 양이다. 화합물의 치료적 유효량이란 단독으로 또는 다른 치료법과 병행하여 상기 질병 또는 장애의 치료 또는 관리에 쓰였을 때 치료적 효과를 제공하는 양을 의미한다. "치료적 유효량"이란 용어는 전반적인 치료를 향상시키는 분량, 증상 혹은 질병 또는 장애의 원인을 완화 또는 방지하는 분량, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 분량을 망라한다.
본 명세서에서, 달리 특정이 없으면, 어느 화합물의 "예방적 유효량"은 질병 또는 장애를 방지하거나 그 재발을 막기에 충분한 분량을 의미한다. 어느 화합물의 예방적 유효량이란 단독으로 또는 다른 치료법과 병행하여 쓰였을 그 질병의 방지에 있어서 예방 효과를 제공하는 양을 의미한다. "예방적 유효량"이란 용어는 전반적인 예방을 향상시키거나 다른 예방 약제의 예방 효능을 향상시키는 분량을 망라한다.
암과 암 이전 상태의 예로는 Muller 외의 미국 특허 제6,281,230호와 5,635,517호를 비롯하여 Zeldis의 다양한 미국 특허 공보, 예컨대 2004년 11월 4일 간행된 특허 출원 공보 2004/0220144A1호(Treatment of Myelodysplastic Syndrome), 2004년 2월 12일에 간행된 출원 공보 2004/0029832A1호(Treatment of Various Types of Cancer)와 2004년 5월 6일에 간행된 출원 공보 제2004/0087546호(Treatment of Myeloproliferative Diseases)에 기재된 것을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 예로는 2004년 12월 2일에 간행된 국제 공보 ㅉWO2004/103274호 기재 내용도 포함된다. 이 모든 문헌은 인용에 의하여 그 내용 전부가 본 출원에 포함된다.
암의 구체적 예로는 흑색종 등의 피부암, 림프절, 유방, 자궁 경부, 자궁, 위장관, 허파, 난소, 전립선, 결장, 직장, 입, 뇌, 두경부, 인후, 고환, 콩팥, 이자, 뼈, 지라, 간, 방광, 후두, 코의 내부 통로의 암과 에이즈 관련 암을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 혈액과 골수의 암을 치료하는데도 유용한데, 여기에는 다발골수종과 급만성 백혈병, 예를 들어 림프모구, 골수, 림프구 및 골수세포 백혈병이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 개시하는 화합물은 1차 종양 또는 전이 종양을 치료·예방·관리하는데 쓰일 수 있다.
다른 특정 암의 예로는 고도의 악성 종양(advanced malignancy), 아밀로이드증(amyloidosis), 신경모세포증(neuroblastoma), 수막종(meningioma), 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 다중 뇌 전이(multiple brain metastase), 다형성 아교모세포종(glioblastoma multiforms), 아교모세포종, 뇌 줄기 신경아교증(brain stem glioma), 예후 불량성 악성 뇌종양(poor prognosis malignant brain tumor), 악성 아교모세포종(malignant glioma), 재발성 악성 아교모세포종, 역형성 별세포증(anaplastic astrocytoma), 역형성 희소돌기 아교세포종(anaplastic oligodendroglioma), 신경내분비 종양, 직장 선암종(rectal adenocarcinoma), 듀크 C형과 D형 직장결장암(Dukes C & δ colorectal cancer), 절제불능성 결장직장암종(unresectable colorectal carcinoma), 전이성 간세포암종(metastatic hepatocellular carcinoma), 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구 백혈병(karotype acute myeloblastic leukemia), 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia(CLL)), 호지킨 림프종, 비호지킨성 림프종, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-Cell lymphoma), 피부 B-세포 림프종, 확산 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-Cell lymphoma), 양성 소포림프종(low grade follicular lymphoma), 전이성 흑색종(눈 흑색종(ocular melanoma)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 국소 흑색종), 악성 중피종(malignant mesothelioma), 악성 흉막 삼출 중피종 증후군(malignant pleural effusion mesothelioma syndrome), 복막암종(peritoneal carcinoma), 유두장액암종(papillary serous carcinoma), 부인과 육종(gynecologic sarcoma), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 공피증(scleroderma), 피부 혈관염(cutaneous vasculitis), 랑게르한스 세포 조직구증(histiocytosis), 평활근 육종(leiomyosarcoma), 진행성 골화 섬유 형성 이상(fibrodysplasia ossificans progressive), 호르몬 불응성 전립선암(hormone refractory prostate cancer), 절제 고위험 연조직 육종(resected high-risk soft tissue sarcoma), 비절제성 간세포 암종(unresectable hepatocellular carcinoma), 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 골수형성 이상 증후군(smoldering myeloma), 무통성 골수종(indolent myeloma), 나팔관암(fallopian tube cancer), 남성 호르몬 비의존성 전립선암(androgen independent prostate cancer), 남성 호르몬 의존성 제4단계 비전이성 전립선암, 호르몬 무반응성 전립선암(hormone-insensitive prostate cancer), 화학요법 무반응성(chemotherapy-insensitive) 전립선암, 유두 갑상선 암종 (papillary thyroid carcinoma), 갑상선 소포암종(follicular thyroid carcinoma), 갑상선 수질 암 종(medullary thyroid carcinoma)와 평활근종(leiomyoma)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시 태양에서 이러한 암은 전이성이다. 다른 실시 태양에서 이러한 암은 화학요법 또는 방사선에 불응성이거나 내성이 있다.
본 명세서의 한 실시 태양에서는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수세포성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병과 급성 골수모세포성 백혈병(myeloblastic leukemia)과 같은 다양한 형태의 백혈병을 치료·예방·관리하는 방법을 제공하는데, 여기에는 2006년 2월 9일에 발행된 미국 출원 공보 제2006/0030594호에서 개시하고 있는 것과 같이 재발하였거나 불응성이거나 내성이 있는 백혈병이 포함되며, 이 공보는 그 전체 내용이 본 명세서의 참고 문헌으로 되어 있다.
"백혈병"이란 용어는 혈액을 형성하는 조직에서 신생한 악성 조직을 말한다. 백혈병은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병과 급성 골수모세포성 백혈병(myeloblastic leukemia)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 백혈병은 재발하거나 통상적인 치료법에 대하여 불응성이거나 내성을 가질 수 있다. "재발"이라는 용어는 치료 후 백혈병 증상이 완화된 환자에서 골수에 다시 백혈병 세포가 나타나고 정상 혈액 세포가 감소하는 현상을 일컫는다. "불응성이거나 내성"이라는 용어는 집중적인 치료를 받은 후에도, 환자가 골수에 백혈병 세포가 잔류하는 경우를 일컫는다.
본 명세서의 다른 태양에서는 비호지킨성 림프종(NHL)을 포함하는 다양한 종 류의 림프종을 치료·예방·관리하는 방법을 제공한다. "림프종"이란 용어는 그물내피(reticuloendothelial)계와 림프계에서 발생하는 종양의 이질적인 집합을 일컫는다. "NHL"은 림프절, 골수, 지라, 간과 위장관을 포함하는 면역계 부위에서 림프계 세포(lymphoid cell)가 악성의 단일 클론으로 증식하는 것을 일컫는다. NHL의 예에는 외투층 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 중간 분화 림프구성 림프종(lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation), 중간 림프구 림프종(intermediate lymphocytic lymphomam, ILL), 확산성 미분화 림프구성 림프종(diffuse poorly differentiated lymphocytic lymphoma, PDL), 중심세포 림프종(centrocytic lymphoma), 확산성 소분할 세포 림프종(diffuse small-cleaved cell lymphoma, DSCCL), 소포 림프종과 현미경으로 볼 수 있는 모든 형태의 외투층 세포 림프종(림프절, 확산성, 아세포성(blastic) 림프종과 외투층 세포 림프종)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
원하지 않는 혈관 신생과 관련되거나 특징지을 수 있는 질병과 장애들에는 염증성 장애, 자가면역 장애, 바이러스 장애, 유전 장애, 알레르기성 장애, 세균성 장애, 눈의 신생혈관증식(ocular neovascular) 질병, 맥락막 신생혈관증식 질병, 망막 신생혈관증식 질병, 피부 홍조(각(angle)의 신생 혈관 증식)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 원하지 않는 혈관 신생과 관련되거나 특징지을 수 있는 질병과 장애의 구체적 예에는 관절염, 자궁내막증, 크론병(Crohn's disease), 심장 기능 상실, 고도 심장 기능 상실, 신장 장애(impairment), 내독소혈증(endotoxemia), 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 골관절염, 역전사바이 러스 복제, 소모병(wasting), 수막염, 규사 유발 섬유증, 석면 유발 섬유증, 수의과 장애, 악성 종양 관련 고칼슘혈증(malignancy-associated hypercalcemia), 뇌졸증, 순환 쇼크, 치주염, 치은염, 큰적혈구 빈혈, 불응성 빈혈과 5q 결손 증후군(5q-deletion syndrome)가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
통증의 예로는 2005년 9월 15일에 간행된 미국 특허 출원 공보 제2005/0203142호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 출원은 본 명세서의 참고 문헌이다. 통증의 구체적 예로는 침해성 통증(nociceptive pain), 신경 병변성 통증(neuropathic pain), 침해성 통증과 신경 병변성 통증의 혼합 통증, 내장 통증, 편두통, 두통, 수술 후 통증을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
침해성 통증의 예로는 화학 화상 또는 열 화상, 피부의 자상(cut), 피부 타박상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 힘줄염(tendinitis) 통증과 근육근막 통증(myofascial pain)이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
신경 병변성 통증의 예로는 I형 복합 국부 통증 증후군(complex regional pain syndrome, CRPS), II형 CRPS, 반사교감신경 이상증(RSD), 반사 신경혈관 이상증(reflex neurovascular dystrophy), 반사 이상증(reflex dystrophy), 교감신경 지속성 통증 증후군(sympathetically maintained pain syndrome), 작열통(causalgia), 뼈의 수덱 위축(Sudeck atrophy of bone), 동통성 신경 영양 장애(algoneurodystrophy), 어깨 손 증후군(shoulder hand syndrome), 외상 후 이상증(post-traumatic dystrophy), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 대상 포진후 신경통(post herpetic neuralgia), 암 관련 통증, 헛다리 통증(phantom limb pain), 섬유 근육통(fibromyalgia), 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추성 뇌졸중 후 통증(central post-stroke pain), 신경 뿌리병증(radiculopathy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy), 뇌졸증 후 통증(post-stroke pain), 매독 신경병증(luetic neuropathy)과 다른 고통스런 신경병증, 예를 들어 빈크리스틴(vincristine)이나 벨케이드(velcade) 같은 약물에 의하여 발생하는 통증을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서, "복합 국부 통증 증후군(complex regional pain syndrome), "CRPS"와 "CRPS와 관련 증후군"이라는 용어는 만성 통증 장애으로서 다음과 같은 특징을 하나 이상 갖춘 것을 말한다: 무해 자극 통증(allodynia, 통상적으로 고통스럽지 않은 자극에 대한 고통 반응)을 포함하는 자발적인 또는 유발 통증과 통각 과민(hyperalgesia, 통상적으로 약간 고통스러운 자극에 대한 과잉 반응), 자극 사건(inciting event)에 대하여 비례하지 않는 통증(예를 들어 발목을 삔 후 심한 통증이 몇 년 동안 있는 경우), 하나의 말초 신경에만 분포된 것이 아닌 부위 통증(regional pain)와 영양성 피부 변화(trophic skin change, 머리와 손발톱 생장 이상과 피부 궤양 형성)와 연관된 자율신경 조절 곤란(autonomic dysregulation, 예를 들어 부종이나 혈액 흐름의 변화, 다한증).
황반 변성(macular degeneration, MD)과 관련 증후군의 예로는 2004년 5월 13일 발행된 미국 특허 출원공보 제2004/0091455호 기재 내용을 들 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 이 공보는 본 명세서의 참고 문헌이다. 특정 예로는 위축성(건 성) MD(atrophic MD), 삼출성(습성) MD(exudative MD), 연령 관련 황반병증(age-related maculopathy), 맥락막 혈관신생(CNVM), 망막 색소 상피 박리(retinal pigment epithelium detachment, PED)와 망막 색소 상피 위축증(atrophy of retinal pigment epithelium)를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
피부 장애는 예로는 2005년 9월 29일 간행된 미국 특허 출원 공보 제2005/0214328A1호 기재 내용을 들 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 이 공보는 본 명세서의 참고 문헌이다. 구체적인 예로는 각화증과 관련 증상, 표피의 과도 성장 특징을 가지는 피부 질병 또는 장애, 여드름과 주름을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "각화증"이라는 용어는 각질층의 국한된 과도 성장(circumscribed overgrowth)이 존재하는 표피의 모든 병변을 일컫는데, 광선 각화증(actinic keratosis), 지루 각화증(seborrheic keratosis), 각질 가시세포종(keratoacanthoma), 털집 각화증(keratosis follicularis (Darier disease)), 자리바꿈 털집 각화증(inverted follicular keratosis), 손 발바닥 각질 피부증(palmoplantar keratoderma (PPK, keratosis palmaris et plantaris)), 위축 털 각화증(keratosis pilaris)과 벽토양(壁土樣) 피부 각화증(stucco keratosis)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. "광선 각화증"이라는 용어는 노인성 각화증(senile keratosis, keratosis senilis), 노인 사마귀(verruca senilis), 노인성 편평 사마귀(plana senilis), 일광 각화증, 각질 피부증 또는 각질 연화증을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. "지루 각화증"이란 용어는 지루 사마귀, 노인성 사마귀 또는 기저세포 유두종(basal cell papiloma)를 가리키기도 한다. 각화증은 다음 증상을 하나 이상 가지는 것이 특징이다: 노출 표면(예를 들어 얼굴, 손, 귀, 목, 다리와 흉부) 위에 거칠게 보이는 비늘 모양의 홍반 구진(erythematous papules), 플라크(plaques), 조각뼈(spicules) 또는 결절의 존재, 피각(cutaneous horn)이라고 불리는 각질의 돌출(excrescences of keratin), 각화 과다증(hyperkeratosis), 모세혈관 확장(telangiectasias), 탄력 섬유증(elastosis), 착색 흑점 증후군(pigmented lentigines), 가시 세포증, 이상 각화증(parakeratosis), 이상 각화증(dyskeratoses), 유두종증(papillomatosis), 기저 세포 과잉 착색(hyperpigmentation of the basal cells), 비정형 세포(cellular atypia), 체세포 분열적 외형(mitotic figures), 비정상적 세포간 부착(abnormal cell-cell adhesion), 염증 세포의 조밀산 침윤물(dense inflammatory infiltrates)과 약간의 편평 세포 암종 유병률(small prevalence of squamous cell carcinoma).
표피의 과도 성장 특징을 가지는 피부 장애 또는 질병의 예로는 표피의 과도 성장의 존재가 나타나는 모든 질병과 장애, 상태를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 여기에는 유두종 바이러스 관련 감염, 비소 각화증, 레제르-트렐라 징후(sign of Leser-Trelat), 사마귀양 이각화증(warty dyskeratoma, WD), 잔가시 속모증(trichostasis spinulosa, TS), 가변 홍색 각질 피부증(erythrokeratodermia variabilis, EKV), 태아 어린선(ichthyosis fetalis (harlequin ichthyosis)), 손 발가락 관절 방석(knuckle pads), 피부 멜라닌 가시세포종(cutaneous melanoacanthoma), 땀구멍 각화증(porokeratosis), 건선, 편평세포 암종, 융합성 망상 유두종증(confluent and reticulated papillomatosis, CRP), 연성 섬유종(acrochordons), 피각(cutaneous horn), 카우든 병(Cowden disease, 다발성 과오증 증후군(multiple hamartoma syndrome)), 흑색 구진성 피부병증(dermatosis papulosa nigra, DPN), 표피 모반 증후군(epidermal nevus syndrome, ENS), 보통 비늘증(ichthyosis vulgaris), 물사마귀(molluscum contagiosum), 결절성 양진(prurigo nodularis)과 흑색 가시세포증(acanthosis nigricans, AN)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
폐 장애의 예로는 2005년 10월 27일 간행된 미국 출원 공보 제2005/0239842A1호 기재 내용을 들 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 이 공보는 본 명세서의 참고 문헌이다. 구체적인 예로는 폐동맥 고혈압과 관련 장애를 들 수 있다. 폐동맥 고혈압과 관련 장애의 예로는 원발성 폐동맥 고혈압(primary pulmonary hypertension, PPH), 2차성 폐동맥 고혈압(secondary pulmonary hypertension, SPH), 가족성 PPH, 간헐적 PPH, 모세혈관 이전 폐동맥 고혈압(precapillary pulmonary hypertension), 폐순환 승압(pulmonary arterial hypertension, PAH), 폐동맥 고혈압(pulmonary artery hypertension), 특발성 폐동맥 고혈압(idiopathic pulmonary hypertension), 혈전성 폐동맥병증(thrombotic pulmonary arteriopathy, TPA), 얼기형성 폐동맥병증(plexogenic pulmonary arteriopathy), 폐동맥 고혈압 제1~제4 기능군(functional class), 좌심실 기능 이상과 결합·관련된 혹은 그에 의하여 속발된(secondary to) 폐동맥 고혈압, 승모판 막 장애(mitral valvular disease), 협착 심장막염(constrictive pericarditis), 대동맥 협착증, 심근병증, 세로칸 섬유증(mediastinal fibrosis), 폐정맥 환류 이상(anomalous pulmonary venous drainage), 폐정맥 폐쇄 장애(pulmonary venoocclusive disease), 콜라겐 혈관병(collagen vasular disease), 선천성 심장병, 사람면역결핍 바이러스 감염, 펜플루라민(fenfluramine)과 같은 약 또는 독소, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄폐병(obstructive pulmonary disease), 사이질 폐병(interstitial lung disease), 수면 장애성 호흡(sleep-disordered breathing), 폐포 환기 장애(alveolar hypoventilation disorder), 만성 고소 노출(chronic exposure to high altitude), 신생아 폐병(neonatal lung disease), 허파꽈리 실핏줄 형성 이상(alveolar-capillary dysplasia), 낫모양 적혈구 빈혈증, 기타 응고 장애, 만성 혈전 색전(chronic thromboemboli), 연결 조직 장애(connective tissue disease), 전신성과 피부성 낭창(lupus including systemic and cutaneous lupus), 주혈흡충증(schistosomiasis), 사코이드증(sarcoidosis) 또는 폐 모세혈관종증(pulmonary capillary hemangiomatosis)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
석면 관련 장애의 예로는 2005년 5월 12일 발행된 미국 특허 공보 제2005/0100529호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 공보는 본 명세서의 참고 문헌이다. 구체적인 예로는 중피종, 석면증, 악성 흉막삼출(malignant pleural effusion), 양성 삼출(benign exudative effusion), 흉막 석회(pleural plaque), 흉막 석회화(pleural calcification), 확산성 흉막 비 대(diffuse pleural thickening), 원형 무기폐(rounded atelectasis), 섬유화 덩이(fibrotic mass)와 폐암을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
기생충성 질병의 예로는 2006년 7월 13일 간행된 미국 특허 공보 제2006/0154880호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 출원은 본 명세서의 참고 문헌이다. 기생충 장애는 사람의 세포내 기생충인 다음 기생충이 일으키는 질병과 장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp.와 O. volvulus. 사람 외의 동물 세포내 기생충, 예를 들어 Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp ., Hammondia ssp .와 Theileria ssp.를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기생충에 의한 질병과 장애도 역시 포함된다. 구체적인 예로는 말라리아, , 바베스 열원충증(babesiosis), 파동 편모충증(trypanosomiasis), 리슈만 편모충증(leishmaniasis), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 수막뇌염(meningoencephalitis), 각막염(keratitis), 아메바증(amebiasis), 람블편모충증(giardiasis), 와포자충증(cryptosporidiosis), 포자충증(isosporiasis), 원포자충증(cyclosporiasis), 미포자충증(microsporidiosis), 회충증(ascariasis), 편충증(trichuriasis), 구충증(ancylostomiasis), 분선충증(strongyloidiasis), 개회충증(toxocariasis), 선모충증(trichinosis), 림프사상 충증(lymphatic filariasis), 회선사상충증(onchocerciasis), 사상충증, 주혈흡충증 그리고 동물 주혈흡층에 의한 피부염을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
면역결핍 장애의 예로는 2005년 11월 30일 출원한 미국 특허 출원 제11/289,723호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 출원은 본 명세서의 참고 문헌이다. 구체적인 예로는 아데노신 탈아민화효소 결핍증, 면역글로불린 정상 수치 또는 수치 상승을 수반한 항체 결핍, 모세혈관 확장성 조화운동 불능(ataxia-tenlangiectasia), 무표지 림프구 증후군(bare lymphocyte syndrome), 공통 가변성 면역결핍증(common variable immunodeficiency), 고면역글로불린 M 혈증을 동반한 면역글로불린 결핍증(Ig deficiency with hyper-IgM), 면역글로불린 중쇄 결손(Ig heavy chain deletions), 면역글로불린 A 결핍증, 가슴생종을 동반한 면역 결피증(immunodeficiency with thymoma), 세망 이생성(reticular dysgenesis), 네젤로프 증후군(Nezelof syndrome), 선택적 면역글로불린 G 서브클래스 결핍증(selective IgG subclass deficiency), 유아의 일과성 저감마글로불린혈증(transient hypogammaglobulinemia of infancy), 위스콧-알드리치 증후군(Wistcott-Aldrich syndrome), X-연관성 무감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinemia), X-연관성 중증 병합 면역결핍증(X-linked severe combined immunodeficieny)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
중추신경계 장애의 예로는 2005년 6월 30일 발행된 미국 특허 출원 공보 제2005/0143344A1호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 출원 은 본 명세서의 참고 문헌이다. 구체적인 예로는 근육 위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 파킨슨 병, 헌팅턴 무도증, 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 투렛 증후군(Tourette syndrome)과 같은 기타 신경면역 장애, 섬망(delirium) 또는 기타 짧은 기간 동안 일어나는 의식의 교란 또는 다른 중추신경계 손상이 없이 일어나는 개인적 기억 손상(discreet memory impairment)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
중추신경 손상과 그 관련 증후군의 예로는 2006년 6월 8일 간행된 미국 특허 공보 제2006/0122228호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 출원은 본 명세서의 참고 문헌이다. 구체적인 예로는 중추신경 손상/파괴와 관련 증후군을 포함하는데, 여기에는 뇌의 1차 손상(primary brain injury), 뇌의 2차 손상(secondary brain injury), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 소상성 뇌손상(focal brain injury), 미만성 축삭 손상(diffuse axonal injury), 머리 부상, 뇌진탕, 뇌진탕후증후군(post-concussion syndrome), 뇌좌상과 열상(cerebral contusion and laceration), 경막 밑 혈종(subdural hematoma), 경막 외 혈종(epidural hematoma), 외상 후 간질(post-traumatic epilepsy), 만성 식물 상태(chronic vegetative state), 완전 척수 손상(complete SCI), 불완전 척수 손상(incomplete SCI), 급성 척수 손상, 아급성 척수손상, 만성 척수 손상, 중심 척수 증후군(central cord syndrome), 브라운-세쿼드 증후군(Brown-Sequard syndrome), 앞척수 증후군(anterior cord syndrome), 척수 원추 증후군(conus medullaris syndrome), 말총 증후군(cauda equina syndrome), 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 수준의 변화(altered level of consciousness), 두통, 욕지기, 입덧, 기억 상실, 현기증, 겹쳐 보임(diplopia), 흐릿한 시력(blurred vision), 정서 불안정, 수면 장애, 흥분성(irritability), 집중 불능, 불안, 행동 장애, 인식 결손(cognitive deficit)과 발작을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
기타 질병과 장애으로 바이러스성, 유전성, 알레르기성과 자가면역 장애를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 사람면역결핍 바이러스, 간염, 성인성 호흡곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome), 뼈 재흡수 장애(bone resorption diseases), 만성 폐 염증성 장애, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크(endotoxic shock), 혈류역학적 쇼크(hemodynamic shock), 패혈증 증후군(sepsis syndrome), 후허혈성 재관류 손상(post-ischemic reperfusion injury), 수막염, 건선, 섬유화 장애(fibrotic disease), 악액질(cachexia), 이식 대 숙주 장애(graft versus host disease), 이식 거부 반응(graft rejection), 자가면역 장애, 강직 척추염(rheumatoid spondylitis), 크론 병, 궤양 대장염(ulcerative colitis), 염증성 창자병(inflammatory-bowel disease), 다발성 경화증, 전신 홍반 낭창(systemic lupus erythrematosus), 나병 결절 홍반(erythema nodosum leprosum), 방사선 손상, 암, 천식 또는 산소 과잉성 허파꽈리 손상을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
동맥경화와 관련 상태의 예로는 2002년 5월 9일 발행된 미국 특허 공보 제2002/0054899호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 공보는 본 명세서의 참고 문헌이다. 구체적인 예로는 혈관 성형술, 스텐트 삽입, 죽상판 제거 수술(atherectomy), 이식 등의 혈관 시술 후 발생하는 재협착을 포함한 동맥경화에 관련된 모든 병리 상태를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서는 모든 형태의 혈관 시술을 고려하고 있는데, 여기에는 신장 혈관 성형술(renal angioplasty), 경피 관상동맥 시술(percutaneous coronary intervention, PCI), 경피경혈관 관상동맥 확장술(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA), 목동맥 경피경혈관 성형술(carotid percutaneous transluminal angioplasty, CPTA), 관상 동맥 바이패스 이식, 스텐트 삽입을 동반한 혈관 성형, 엉덩 동맥(iliac artery)·넙다리 동맥(femoral artery)·오금 동맥(popliteal artery)의 말초경피경혈관 성형 시술, 삽입된 인조 이식물을 이용한 외과 시술을 비롯한 심혈관계와 신장계의 질병을 포함하고 있지만 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 다음 표는 치료가 필요할 수 있는 주요 전신 동맥(systemic artery)의 목록을 제공하는데, 이들 모두는 본 명세서에서 고려하고 있는 바이다.
동 맥 신 체 부 위
겨드랑 동맥 어깨와 겨드랑이
위팔 동맥 위팔
팔머리 동맥 머리, 목, 팔
복강 동맥 왼위 동맥, 지라와 간동맥으로 분화
온목 동맥 목
온엉덩 동맥 바깥과 속엉덩 동맥으로 분화
관상 동맥 심장
깊은 넙다리 동맥 넙적다리
손가락 동맥 손가락
발등 동맥 발
바깥목 동맥 목과 머리의 바깥 부위
바깥엉덩 동맥 넙다리 동맥
넙다리 동맥 넙적다리
위동맥 위
간동맥 간, 쓸개 주머니, 이자, 십이지장
아래 창자간막 동맥 내림잘룩창자, 직장. 골반벽
속목 동맥 목과 머리의 속 부위
속엉덩 동맥 직장, 방광, 외생식기, 엉덩이 근육, 자궁과 질
왼위 동맥 식도와 위
정중엉치 동맥 엉치뼈
난소 동맥 난소
손바닥 동맥활 손
종아리 동맥 종아리
오금 동맥 무릎
뒤정강 동맥 종아리
폐 동맥 허파
노동맥 아래팔
콩팥 동맥 콩팥
지라 동맥 위, 이자와 지라
빗장밑 동맥 어깨
위 창자간막 동맥 이자, 작은 창자, 오름 창자, 가로잘룩 창자
고환 동맥 고환
자동맥 아래팔
수면 기능 장애와 관련 장애의 예로는 2005년 10월 6일 발행된 미국 특허 공보 제2005/0222209A1호와 2005년 3월 30일 제출된 미국 특허 출원 제11/093,848호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 두 출원은 본 명세서의 참고 문헌이다. 구체적인 예로는 코골이, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 하지불편 증후군(restless leg syndrome), 야경증(sleep terrors), 몽유병, 몽식병(sleep eating)과 만성 신경계 또는 염증성 병리상태와 연관된 수면 장애를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 만성 신경계 또는 염증성 병리상태는 복합 국부 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 만성 요통, 근골격통, 관절염, 신경뿌리병증, 암 관련 통증, 섬유 근육통(fibromyalgia), 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증(bladder pain), 만성 이자염, 신경병증(당뇨성, 대상포진후, 외상성 또는 염증성) 그리고 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 근육 위축 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴 병, 운동 완만증(bradykinesia) 등의 신경변성 장애, 그리고 근육 경직(muscle rigidity), 파킨슨 유사 떨림(Parkinsonian tremor), 파킨슨 유사 걸음걸이(Parkinsonian gait), 운동 동결(motion freezing), 우울증, 장기 기억 결손(defective long-term memory), 루빈스타인-태이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome, RTS), 치매, 자세 불안정(postural instability), 운동 부족병(hypokinetic disorders), 시뉴클레인 장애(synuclein disorders), 다중 전신 위축중(multiple system atrophy), 줄무늬체 흑질 변성(striatonigral degeneration), 올리브다리소뇌 위축(olivopontocerebellar atrophy), 샤이-드라거 증후군(Shy-Drager syndrome), 파킨슨 유사 특징을 가지는 운동 신경 장애(motor neuron disease with parkinsonian features), 레비 소체 치매(Lewy body dementia), 타우 병리 장애(Tau pathology disorders), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 아밀로이드 병리 장애(amyloid pathology disorders), 경증 인지 장애(mild cognitive impairment), 파킨슨 병을 수반한 알츠하이머 병(Alzheimer disease with parkinsonism), 윌슨 병(Wilson disease), 할러포르덴-슈파츠 병(Hallervorden-Spatz disease), 체디악-하가시 병(Chediak-Hagashi disease), SCA-3 척수소뇌성 실조증(SCA-3 spinocerebellar ataxia), X-연관 근육 긴장 이상 파킨슨증(X-linked dystonia parkinsonism), 프리온 질병, 운동 과다 장애(hyperkinetic disorders), 무도병(chorea), 무도병(ballismus), 근육 긴장 이상으로 인한 떨림(dystonia tremors), 중추신경 외상과 간대성 근경련(myoclonus)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
혈색소 병증(hemoglobinopathy)의 예로는 2005년 6월 30일 발행된 미국 특허 공보 제2005/0143420A1호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 출원은 본 명세서의 참고 문헌이다. 구체적인 예로는 혈색소 병증, 낫 모양 적혈구 빈혈증과 CD34+ 세포의 분화에 관련된 모든 다른 장애를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
TNF-α와 관련된 장애의 예로는 WO 98/03502와 WO 98/54170에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 두 출원은 본 명세서의 참고 문헌이다. 구체적인 예로는 내독소 혈증(endotoxemia) 또는 독성 쇼크 증후군, 악액질, 성인 호흡곤란 증후군, 관절염 등의 뼈 재흡수 장애, 고칼슘 혈증, 이식 대 숙주 반응, 뇌 말라리아(cerebral malaria), 염증, 종양의 성장, 만성 폐 염증 장애, 재관류 손상(reperfusion injury), 심근 경색, 뇌졸중, 순환 쇼크, 류마티스성 관절염, 크론병, 사람면역결핍 바이러스 감염과 에이즈, 그리고 류마티스성 관절염, 강직 척추염, 골관절염, 건선 관절염과 기타 관절염, 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 이식 대 숙주 장애, 소모증, 크론병, 궤양 대장염, 다발성 경화증, 전신 홍반 낭창, 나병 결절 홍반, 사람면역결핍 바이러스, 에이즈와 에이즈 기회 감염을 비롯한 기타 장애들, 또한 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈류역학 쇼크와 패혈증 증후군, 후허혈성 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심장 기능 상실, 섬유화 장애(fibrotic disease), 악액질, 이식 거부 반응, 발암성 또는 암 병리상태, 천식, 자가면역 장애, 방사선 손상, 산소 과잉 허파꽈리 손상과 같은 등의 장애들, 그리고 헤르페스 바이러스와 같은 바이러스에 의한 감염, 바이러스성 결막염 또는 아토피성 피부염을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 실시 태양에서는 본 명세서에서 개시하는 화합물을 다양한 면역학 분야에 적용하는 것을 망라하고 있는데, 2005년 9월 1일 제출된 미국 예비 출원 제60/712,823호에 개시된 것과 같은 백신 항원 보강제, 특히 항암용 항원 보강제에 사용하는 것을 포함하고 있으며, 이 출원 전부는 본 명세서의 참고 문헌이다. 이러한 실시 태양은 또한 본 명세서에서 개시하는 화합물을 백신과 함께 사용하여 암 또는 감염성 장애를 치료 또는 예방하는 용도와 면역 조절 화합물과 함께 사용하여 알레르기성 반응을 감소시키거나 민감성을 없애는 것에 관련된다.
본 명세서에서 제공하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물의 1회 투여량은 치료·예방·관리할 구체적인 증상, 환자의 나이와 상태 그리고 제2 유효 성분의 사용이 있는 경우 그 양과 같은 요소들에 따라 달라진다. 일반적으로 본 명세서에서 개시하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물은 하루에 약 0.1 mg에서 약 500 mg의 양을 사용할 수 있는데, 투여는 통상적인 방식(예를 들어 치료나 예방, 관리 기간 동안 매일 같은 양)이나 투여 주기(예를 들어 일주일 간 투여 후 일주일간 투여 중단)에 따라 혹은 치료, 예방, 관리 기간 동안 투여량이 증가하거나 감소하는 방식에 따라 투여량을 조절할 수 있다. 다른 실시 태양에서 1회 투여량은 약 1 mg에서 약 300 mg, 약 0.1 mg에서 약 150 mg, 약 1 mg에서 약 200 mg, 약 10 mg에서 약 100 mg, 약 0.1 mg에서 약 50 mg, 약 1 mg에서 약 50 mg, 약 10 mg에서 약 50 mg, 약 20 mg에서 약 30 mg 또는 약 1 mg에서 20 mg일 수 있다.
3. 제2 유효 성분
본 명세서에서 개시하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체는 본 명세서에서 개시하는 방법과 병행하거나 본 명세서에서 개시하는 조성물에서 다른 약리학적 유효 화합물(“제2 유효 성분”)과 조합하여 쓰일 수 있다. 어떠한 조합은 특정 유형의 질병 또는 장애, 그리고 그 질병 또는 장애에 관련된 상태나 증상을 치료하는데 상승 효과를 낼 수 있을 것이다. 본 명세서에서 개시하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물은 어떠한 제2 유효 성분에 결부되어 있는 부작용을 경감하도록 작용할 수도 있고, 그 반대 경우도 마찬가지이다.
본 명세서에서 개시하는 방법과 조성물에서는 하나 이상의 제2 유효 성분 또는 약제를 쓸 수 있다. 제2 유효 성분은 대형 분자(예를 들어 단백질)이거나 소형 분자(예를 들어 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
대형 분자 유효 성분의 예로는 조혈세포 성장 인자, 사이토킨과 단일클론 또는 다중클론 항체를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 유효 성분의 구체적인 예로는 항CD40 단일 클론 항체(예를 들어 SGN-40), 히스톤 탈아세틸화효소 억제제(예를 들어 SAHA와 LAQ 824), 열충격 단백질-90 억제제(heat-shock protein-90 inhibitors, 예를 들어 17-AAG), 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 키나아제 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나아제 억제제(예를 들어 PTK787), 인슐린 성장 인자 수용체 억제제, 리소포스파티드산 아실전달 효소 억제제(lysophosphatidic acid acyltransferase inhibitors), IκB 키나아제 억제제, p38 MAPK 억제제, EGFR 억제제(예를 들어 게피티닙(gefitinib)과 에를로티닙 염산화물(erlotinib HCl), HER-2 항체(예를 들어 트라스트주맵(trastuzumab(등록상표 Herceptin)과 퍼투주맵(pertuzumab(등록상표 Omnitarg))), VEGFR 항체(예를 들어 베바시주맵(bevacizumab(상표 Avastin)), VEGFR 억제제(예를 들어 flk-1 특이적 키나아제 억제제와 SU5416과 ptk787/zk222584), P13K 억제제(예를 들어 워르트만닌(wortmannin)), C-Met 억제제(예를 들어 PHA-665752), 단일 클론 항체(예를 들어 리툭시맵(rituximab(등록상표 Rituxan))과 토시투모맵(tositumomab(등록상표 Bexxar)), 에드레콜로맵(edrecolomab, 등록상표 Panorex와 G250), 그리고 항TNF-α 항체가 있다. 소형 분자 유효 성분의 예로는 항암제와 항생제(예를 들어 클라리트로마이신(clarithromycin))을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 개시하는 화합물과 조합할 수 있는 구체적인 제2 유효 성분은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 증상에 따라 달라진다.
예를 들어 암의 치료, 예방 또는 관리를 위해서는 제2 유효 성분에 세막시닙(semaxanib), 사이클로스포린(cyclosporin), 에타너셉트(etanercept), 독시사이클린(doxycycline), 보르테조밉(bortezomib), 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 염산화물(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도젤레신(adozelesin), 알데스루킨(aldesleukin), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아세트산아메탄트론(ametantrone acetate), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라긴 가수분해 효소, 아스펄린(asperlin), 아자사이티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스탯(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 바이칼루타미드(bicalutamide), 비스안트렌(bisantrene) 염산화물, 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate), 비젤레신(bizelesin), 황산 블레오마이신, 브레퀴나 나트륨(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부설판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세미드(caracemide), 카르베티머(carbetimer), 카보플라틴, 카르무스틴(carmustine), 카루비신(carubicin) 염산화물, 카르젤레신(carzelesin), 세데핑골(cedefingol), 셀레콕시브(celecoxib), 클로람부실(chlorambucil), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴, 클라드리빈(cladribine), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin) 염산화물, 데시타빈(decitabine), 덱소르마플라틴(dexormaplatin), 데자구아닌(dezaguanine), 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate), 디아지퀴논(diaziquone), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 염산화물, 드롤록시펜, 시트르산 드롤록시펜(droloxifene citrate), 프로피온산 드로모스타놀론(dromostanolone propionate), 듀아조마이신(duazomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에플로르니틴(eflornithine) 염산화물, 엘사미트루신(elsamitrucin), 엔로플라틴(enloplatin), 엔프로메이트(enpromate), 에피프로피딘(epipropidine), 에피루비신(epirubicin) 염산화물, 에르불로졸(erbulozole), 에소루비신(esorubicin) 염산화물, 에스트라무스틴(estramustine), 인산에스트라무수틴 나트륨, 에타니다졸(etanidazole), 에토포사이드(etoposide), 인산에토포사이드, 에토프린(etoprine), 파드로졸(fadrozole) 염산화물, 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 플록스유리딘(floxuridine), 인산플루다라빈(fludarabine), 플루오유라실, 플루오로시타빈(flurocitabine), 포스퀴돈(fosquidone), 포스트리에신 나트륨(fostriecin sodium), 겜시타빈(gemcitabine), 겜시타빈 염산디하이드로요소, 이다루비신(idarubicin) 염산화물, 이포스파미드(ifosfamide), 일모포신(ilmofosine), 이프로플라틴(iproplatin), 이리노테칸(irinotecan), 이리노테칸 염산화물, 아세트산란레오티드(lanreotide), 레트로졸(letrozole), 아세트산 류프롤리드(leuprolide), 리아로졸(liarozole) 염산화물, 로메트렉솔(lometrexol) 나트륨, 로무스틴(lomustine), 로속산트론(losoxantrone) 염산화물, 마소프로콜(masoprocol), 마이탄신(maytansine), 메클로레타민(mechlorethamine) 염산화물, 아세트산 메게스트롤(megestrol), 아세트산 멜렝게스트롤(melengestrol), 멜팔란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메토프린(metoprine), 메튜레데파(meturedepa), 미틴도미드(mitindomide), 미토카르신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin), 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토스퍼(mitosper), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone) 염산화물, 미코페놀산(mycophenolic acid), 노코다졸, 노갈라마이신(nogalamycin), 오르마플라틴(ormaplatin), 옥시수란(oxisuran), 파클리탁셀, 페가스파르가세(pegaspargase), 펠리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 황산페플로마이신(peplomycin sulfate), 퍼포스파미드(perfosfamide), 피포브로만(pipobroman), 피포술판(piposulfan), 피록산트론 염산화물(piroxantrone hydrochloride), 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포르피머 나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카르바진(procarbazine) 염산화물, 퓨로마이신, 퓨로마이신 염산화물, 피라조퓨린(pyrazofurin), 리보퓨린(riboprine), 사핑골(safingol), 사핑골 염산화물, 세무스틴(semustine), 심트라젠(simtrazene), 스파르포세이트 나트륨(sparfosate sodium), 스파르소마이신(sparsomycin), 스피로게르마늄(spirogermanium) 염산화물, 스피로무스틴(spiromustine), 스피로플라틴(spiroplatin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 술로페누르(sulofenur), 탈리소마이신(talisomycin), 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium), 탁소테어(taxotere), 테가푸어(tegafur), 텔록산트론 염산화물(teloxantrone hydrochloride), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스토락톤(testolactone), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티아조퓨린(tiazofurin), 티라파자민(tirapazamine), 시트르산 토레미펜(toremifene citrate), 아세트산 트레스톨론(trestolone acetate), 인산 트리시리빈(triciribine phosphate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 글루쿠론산 트리메트렉세이트(trimetrexate glucuronate), 트립토렐린(triptorelin), 튜불로졸 염산화물(tubulozole hydrochloride), 우라실 머스터드(uracil mustard), 유레데파(uredepa), 바프레오티드(vapreotide), 베르테포르핀(verteporfin), 황산빈블라스틴(vinblastine sulfate), 황산 빈크리스틴(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine), 황산 빈데신, 황산 빈피딘(vinepidine sulfate), 황산 빈글리시네이트(vinglycinate sulfate), 황산 빈류로신(vinleurosine sulfate), 타르타르산 빈오렐빈(vinorelbine tartrate), 황산 빈로시딘(vinrosidine sulfate), 황산 빈졸리딘(vinzolidine sulfate), 보로졸(vorozole), 제니플라틴(zeniplatin), 지노스타틴(zinostatin)과 조루비신(zorubicin) 염산화물이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 제2 유효 성분으로는 20-에피-1,25-디하이드록시비타민 D3, 5-에틴일우라실, 아비라테론(abiraterone), 아클라루비신(aclarubicin), 아실풀벤(acylfulvene), 아데시페놀(adecypenol), 아도젤레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), ALL-TK 길항제, 알트레타민(altretamine), 암바무스틴(ambamustine), 아미독스(amidox), 아미포스틴(amifostine), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 암루비신(amrubicin), 암사크린(amsacrine), 아나그렐리드(anagrelide), 아나스트로졸(anastrozole), 안드로그라폴리드(andrographolide), 혈관 신생 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스(antarelix), 항배방화(抗背方化) 형태 형성 단백질-1(antidorsalizing morphogenetic protein-1), 항안드로겐(antiandrogen), 전립선 암종, 항에스트로겐, 항네오플라스톤(antineoplaston), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 글리신산 아피디콜린(aphidicolin glycinate), 세포자멸사 유전자 조정자, 세포자멸사 조절인자(apoptosis regulators), 아퓨린산(apurinic acid), ara-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 탈아민화효소, 아술라크린(asulacrine), 아타메스탄(atamestane), 아트리무스틴(atrimustine), 악시나스타틴 1(axinastatin 1), 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자세트론(azasetron), 아자톡신(azatoxin), 아자티로신(azatyrosine), 박카틴 III(baccatin III) 유도체, 발라놀(balanol), 바티마스탯(batimastat), BCR/ABL 길항제, 벤조클로린(benzochlorins), 벤조일 스타우로스포린(benzoylstaurosporine), 베타락탐 유도체, 베타알레틴(betaalethine), 베타클라마이신 B(betaclamycin B), 베툴린산(betulinic acid), bFGF 억제제, 비칼루타미드(bicalutamide), 비스안트렌(bisantrene), 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine), 비스나피드(bisnafide), 비스트라텐 A(bistratene A), 비젤레신(bizelesin), 브레플레이트(breflate), 브로피리민(bropirimine), 뷰도티탄(budotitane), 뷰티오닌 술폭시민(buthionine sulfoximine), 칼시포트리올(calcipotriol), 칼포스틴 C(calphostin C), 캄프토테신(camptothecin) 유도체, 카페시타빈(capecitabine), 카르복스아미드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole), 카레스트 M3(CaRest M3), CARN 700, 연골 유래 억제제(cartilage derived inhibitor), 카르젤레신(carzelesin), 카제인 키나아제 억제제(ICOS), 카스타노스퍼민(castanospermine), 세크로핀 B(cecropin B), 세트로렐릭스(cetrorelix), 클롤린(chlorlns), 클로로퀴녹산릴 술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide), 시카프로스트(cicaprost), 시스포르피린(cisporphyrin), 클라드리빈(cladribine), 클라트로마이신(clathromycin), 클로미펜(clomifene) 유사물, 클로트리마졸(clotrimazole), 콜리스마이신 A(collismycin A), 콜리스마이신 B(collismycin B), 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4), 콤브레타스타틴 유사물, 콘아제닌(conagenin), 크램베시딘 816(crambescidin 816), 크리스나톨(crisnatol), 크립토피신 8(cryptophycin 8), 크립토피신 A 유도체, 큐라신 A(curacin A), 사이클로펜트안트라퀴논(cyclopentanthraquinones), 사이클로플라탐(cycloplatam), 시페마이신(cypemycin), 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), 세포 용해 인자(cytolytic factor), 사이토스타틴(cytostatin), 다클릭시맵(dacliximab), 데시타빈(decitabine), 데하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B), 데스로렐린(deslorelin), 덱사메타손 덱시로스파미드(dexamethasone dexifosfamide), 덱스라족산(dexrazoxane), 덱스베라파밀(dexverapamil), 디아지퀴논(diaziquone), 디뎀님 B(didemnin B), 디독스(didox), 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine), 디하이드로-5-아자사이티틴, 디하이드로탁솔(dihydrotaxol), 9-, 디옥사마이신(dioxamycin), 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine), 도세탁셀(docetaxel), 도코사놀(docosanol), 돌라세트론(dolasetron), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신, 드롤록시펜(droloxifene), 드로나비놀(dronabinol), 듀오카르마이신 SA(duocarmycin SA), 에브셀렌(ebselen), 에코무스틴(ecomustine), 에델포신(edelfosine), 에드레콜로맵(edrecolomab), 에플로르니틴(eflornithine), 엘레멘(elemene), 에미트푸어(emitefur), 에피루비신(epirubicin), 에프리스테리드(epristeride), 에스트라무스틴(estramustine) 유사물, 에스트로젠 작용제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸(etanidazole), 인산 에토포시드(etoposide phosphate), 엑스메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 필그라스팀(filgrastim), 피나스테리드(finasteride), 플라보피리돌(flavopiridol), 플레젤라스틴(flezelastine), 플루아스테론(fluasterone), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로다우노루비신(fluorodaunorunicin) 염산화물, 포르페니멕스(forfenimex), 포름에스탄(formestane), 포스트리에신(fostriecin), 포테무스틴(fotemustine), 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin), 질산갈륨, 갈로시타빈(galocitabine), 가니렐릭스(ganirelix), 젤라틴 가수분해효소 억제제, 겜시타빈(gemcitabine), 글루타티온 억제제, 헵술팜(hepsulfam), 헤레귤린(heregulin), 헥사메틸렌 비스아세타미드(hexamethylene bisacetamide), 하이페리신(hypericin), 이반드론산(ibandronic acid), 이다루비신(idarubicin), 이독시펜(idoxifene), 이드라만톤(idramantone), 일모포신(ilmofosine), 일로마스탯(ilomastat), 이마티닙(imatinib (등록상표 Gleevec)), 이미퀴모드(imiquimod), 면역자극성 펩티드, 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 작용제(interferon agonists), 인터페론, 인터류킨, 이오벤구안(iobenguane), 요오도독소루비신(iododoxorubicin), 이포메아놀(ipomeanol), 4-, 이로플락트(iroplact), 이르소글라딘(irsogladine), 이소벵가졸(isobengazole), 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B), 이타세트론(itasetron), 자스플라키놀리드(jasplakinolide), 카할라리드 F(kahalalide F), 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate), 란레오티드(lanreotide), 레이나마이신(leinamycin), 레노그라스팀(lenograstim), 황산 렌티난(lentinan sulfate), 렙톨스타틴(leptolstatin), 레트로졸(letrozole), 백혈병 억제 인자(leukemia inhibiting factor), 백혈구 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon), 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론(leuprolide+estrogen+progesterone), 류프로렐린(leuprorelin), 레바미솔(levamisole), 리아로졸(liarozole), 선형 폴리아민 유사물(linear polyamine analogue), 친지질성 이당류 펩티드, 친지질성 백금 화합물, 리소클린아미드 7(lissoclinamide 7), 로바플라틴(lobaplatin), 롬브리신(lombricine), 로메트렉솔(lometrexol), 로니다민(lonidamine), 로속산트론(losoxantrone), 록소리빈(loxoribine), 루르토테칸(lurtotecan), 류테움 텍사피린(lutetium texaphyrin), 리소필린(lysofylline), 용해성 펩티드(lytic peptides), 메이탄신(maitansine), 만노스타틴 A(mannostatin A), 마리마스탯(marimastat), 마소프로콜(masoprocol), 마스핀(maspin), 마트릴리신 억제제(matrilysin inhibitors), 기질 금속단백분해효소 억제제(matrix metalloproteinase inhibitors), 메노가릴(menogaril), 메르바론(merbarone), 메테렐린(meterelin), 메티오닌 가수분해 효소, 메토클로프라미드(metoclopramide), MIF 억제제, 미페프리스톤(mifepristone), 밀테포신(miltefosine), 미리모스팀(mirimostim), 미토구아존(mitoguazone), 미톨락톨(mitolactol), 미토마이신 유사물(mitomycin analogues), 미토나피드(mitonafide), 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin), 미톡산트론(mitoxantrone), 모파로텐(mofarotene), 몰그라모스팀(molgramostim), 에르비툭스(Erbitux), 사람 융모성 생식샘 자극 호르몬, 모노인지질 A + 마이코박테리아 세포벽 sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk), 모피다몰(mopidamol), 머스타드 항암제(mustard anticancer agent), 마이카퍼옥사이드(mycaperoxide B), 마이코박테리아 세포벽 추출물, 미리아포론(myriaporone), N-아세틸디날린(N-acetyldinaline), N-치환 벤즈아미드, 나파렐린(nafarelin), 나그레스팁(nagrestip), 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine), 나파빈(napavin), 나프테르핀(naphterpin), 나르토그라스팀(nartograstim), 네다플라틴(nedaplatin), 네모루비신(nemorubicin), 네리드론산(neridronic acid), 닐루타미드(nilutamide), 니사마이신(nisamycin), 산화질소 조절제, 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant), 니트룰린(nitrullyn), 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense) O6-벤질구아닌, 옥트레오티드(octreotide), 오키세논(okicenone), 올리고뉴클레오티드, 오나프리스톤(onapristone), 온단세트론(ondansetron), 오라신(oracin), 경구 사이토킨 유도제(oral cytokine inducer), 오르마플라틴(ormaplatin), 오사테론(osaterone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 옥사우노마이신(oxaunomycin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유사물, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민(palauamine), 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin), 팔미드론산(pamidronic acid), 파낙시트리올(panaxytriol), 파노미펜(panomifene), 파라박틴(parabactin), 파젤립틴(pazelliptine), 페가스파르가아제(pegaspargase), 펠데신(peldesine), 펜토산폴리황산나트륨(pentosan polysulfate sodium), 펜토스타틴(pentostatin), 펜트로졸(pentrozole), 퍼플루브론(perflubron), 퍼포스파미드(perfosfamide), 페릴릴 알코올(perillyl alcohol), 펜아지노마이신(phenazinomycin), 아세트산페닐, 인산가수분해효소 억제제, 피시바닐(picibanil), 필로카르핀염산화물(pilocarpine hydrochloride), 피라루비신(pirarubicin), 피리트렉심(piritrexim), 플라세틴 A(placetin A), 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 백금 착물, 백금 화합물, 트리아민백금 착물, 포르피머나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니손(prednisone), 프로필비스-아크리돈(propyl bis-acridone), 프로스타글란딘 J2, 프로테아좀 억제제, 단백질 A 기반 면역 조절제, 단백질 키낭제 C 억제제, 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈(microalgal), 단백질 티로신 인산가수분해효소 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소 억제제, 푸르퓨린(purpurins), 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine), 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합물(conjugate), raf 길항제, 랄티트렉세드(raltitrexed), 라모세트론(ramosetron), ras 파네실 단백질 전달효소 억제제, ras 억제제, ras-GAP 억제제, 탈메틸화 리텔립틴(retelliptine demethylated), 에티드론산레늄 186(rhenium Re 186 etidronate), 리족신(rhizoxin), 리보자임, RII 레티나미드(retinamide), 로히투킨(rohitukine), 로무르티드(romurtide), 로퀴니멕스(roquinimex), 루비기논 B1(rubiginone B1), 루복실(ruboxyl), 사핑골(safingol), 사인토핀(saintopin), 사르CNU(SarCNU), 사르코피톨(sarcophytol A), 사르그라모스팀(sargramostim), Sdi 1 모방체(mimetics), 세무스틴(semustine), 노화 유래 억제제 1(senescence derived inhibitor 1), 센스 올리고뉴클레오티드, 신호 전달 억제제, 시조피란(sizofiran), 소부족산(sobuzoxane), 보로캅트산나트륨(sodium borocaptate), 페닐아세트산나트륨, 솔베놀(solverol), 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein), 소너민(sonermin), 스파르포스산(sparfosic acid), 스피카마이신 D(spicamycin D), 스피로무스틴(spiromustine), 스플레노펜틴(splenopentin), 스폰지스타틴 1(spongistatin 1), 스쿠알라민(squalamine), 스티피아미드(stipiamide), 스트로멜리신(stromelysin) 억제제, 술피노신(sulfinosine), 초활성 혈관작용 장 펩티드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist), 수라디스타(suradista), 수라민(suramin), 스와인소닌(swainsonine), 탈리무스틴(tallimustine), 메트요오드화타목시펜(tamoxifen methiodide), 타우로무스틴(tauromustine), 타자로텐(tazarotene), 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium), 테가푸어(tegafur), 텔루라피릴륨(tellurapyrylium), 끌분절효소 억제제(telomerase inhibitors), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테트라클로로데카옥시드(tetrachlorodecaoxide), 테트라조민(tetrazomine), 탈리블라스틴(thaliblastine), 티오코랄린(thiocoraline), 트롬보포이에틴(thrombopoietin), 트롬보포이에틴 모방체, 티말파신(thymalfasin), 티모포이에틴(thymopoietin) 수용체 작용제, 티모트리난(thymotrinan), 갑상샘 자극 호르몬, 에티오푸르퓨린 에틸주석(tin ethyl etiopurpurin), 티라파자민(tirapazamine), 티타노센 바이클로라이드(titanocene bichloride), 톱센틴(topsentin), 토레미펜(toremifene), 유전암호 해독 억제제, 트레티노인(tretinoin), 트리아세틸유리딘(triacetyluridine), 트리시리빈(triciribine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트립토렐린(triptorelin), 트로피세트론(tropisetron), 튜로스테리드(turosteride), 티로신 키나아제 억제제, 티르포스틴(tyrphostins), UBC 억제제, 유베니멕스(ubenimex), 비뇨생식굴 유래 성장 억제 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor), 유로키나아제 수용체 길항제, 바프레오티드(vapreotide), 바리올린 B(variolin B), 벨라레솔(velaresol), 베라민(veramine), 베르딘(verdins), 베르테포르핀(verteporfin), 비노렐빈(vinorelbine), 빙살틴(vinxaltine), 비탁신(vitaxin), 보로졸(vorozole), 자노테론(zanoterone), 제니플라틴(zeniplatin), 질라스코릅(zilascorb)과 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 제2 유효 성분은 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴(telomestatin), 트레일(TRAIL) 등의 다발성 골수종 세포의 세포자멸사 유도제, 보르테조밉(bortezomib), 스타틴류, 세막사닙(semaxanib), 사이클로스포린, 에탄에르셉트(etanercept), 독시사이클린(doxycycline), 보르테조밉(bortezomib), 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense), 레미케이드(remicade), 도세탁셀(docetaxel), 셀레콕시브(celecoxib), 멜팔란(melphalan), 덱사메타손(등록상표 Decadron), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라틴, 테모졸로미드(temozolomide), 에토포시드(etoposide), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 테모다(temodar), 카보플라틴, 프로카르바진(procarbazine), 글리아델(gliadel), 타목시펜, 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트, 아리사(Arisa, 등록상표), 택솔, 탁소테어(taxotere), 플루오로유라실, 류코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 젤로다(xeloda), CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파(예를 들어 PEG INTRON-A), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴, 티오테파(thiotepa), 플루다라빈(fludarabine), 카보플라틴, 리포솜 다우노루비신(liposomal daunorubicin), 시타라빈(cytarabine), 독세택솔(doxetaxol), 파클리탁셀, 빈블라스틴(vinblastine), 인터류킨-2(IL-2), GM-CSF, 다카르바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸드론산(zoledronic acid), 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부설판(busulphan), 프레드니손(prednisone), 비스포스폰산(bisphosphonate), 삼산화비소, 빈크리스틴(vincristine), 독소루비신(doxorubicin, 등록상표 Doxil), 파클리탁셀, 갠사이클로비어(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 인산에스트라무스틴 나트륨(estramustine sodium phosphate, 등록상표 Emcyt), 순린닥(sulindac)과 에토포시드(etoposide)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 실시 태양에서 치료, 예방 혹은 관리할 증상에 따른 특정 제2 유효 성분의 예시는 이하 특허 문헌에 나와 있는데, 이들은 모두 본 명세서의 참고 문헌이다: 미국 등록특허 제6,281,230호와 5,635,517호, 미국 특허 공보 제2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228과 2005/0143344호, 그리고 미국 예비 출원 60/631,870호.
통증의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 유효 성분의 예로는 항우울증제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 통로 봉쇄제, 근육 이완제, 비마약성 진통제, 아편유사제 진통제, 소염제, COX-2 억제제, 면역조절제, 알파 아드레날린 수용체 작용제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코이드계 스테로이드, 고압 산소, 케타민(ketamine), 기타 마취제, NMDA 길항제와 예를 들어 Physician's Desk Reference 2003에 나와 있는 기타 치료제와 같이 통증의 치료와 예방에 쓰이는 통상적인 약제를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 아세틸살리실산(등록상표 등록상표 Aspirin), 셀레콕시브(등록상표 Celebrex), 엔브렐(Enbrel 등록상표), 케타민, 가바펜텐(gabapentin, 등록상표 Neurontin), 페니토인(phenytoin, 등록상표 Dilantin), 카르밤아제핀(carbamazepine, 등록상표 Tegretol), 옥사카르브아제핀(oxcarbazepine, 등록상표 Trileptal), 발프로산(valproic acid, 등록상표 Depakene), 황산모르핀, 하이드로모르폰(hydromorphone), 프레드니손, 그리세오풀빈(griseofulvin), 펜토늄(penthonium), 알레드로네이트(alendronate), 디펜하이드라미드(dyphenhydramide), 구안티딘(guanethidine), 케토롤락(ketorolac, 등록상표 Acular), 티로칼시토닌(thyrocalcitonin), 디메틸술폭사이드(등록상표 DMSO), 콜로니딘(clonidine, 등록상표 Catapress), 브레틸리움(bretylium), 케탄세린(ketanserin), 리서핀(reserpine), 드로페리돌(droperidol), 아트로핀, 펜톨라민(phentolamine, 부피바케인(bupivacaine), 리도케인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린(nortriptyline, 등록상표 Pamelor), 아미트립틸린(amitriptyline, 등록상표 Elavil), 이미프라민(imipramine, 등록상표 Tofranil), 독세핀(doxepin, 등록상표 Sinequan), 클로미프라민(clomipramine, 등록상표 Anafranil), 플루옥세틴(등록상표 Prozac), 세르트랄린(sertraline, 등록상표 Zoloft), 나프록센, 네파자돈(nefazodone, 등록상표 Serzone), 벤라팍신(venlafaxine, 등록상표 Effexor), 트라조돈(trazodone, 등록상표 Desyrel), 뷰프로피온(bupropion, 등록상표 Wellbutrin), 멕실레틴(mexiletine), 니페디핀(nifedipine), 프로프라놀롤(propranolol), 트라마돌(tramadol), 라모트리진(lamotrigine), 바이옥스(vioxx), 지코노티드(ziconotide), 케타민, 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 벤조디아제핀류, 바클로펜(baclofen), 티자니딘(tizanidine)과 페녹시벤즈아민(phenoxybenzamine)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
MD와 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 제2 유효 성분의 예로는 스테로이드, 광 민감화제(sensitizer), 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴(xanthine) 유도체, 성장 호르몬, 신경 영양 인자, 혈관 신생의 조절 물질, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 식물성 에스트로겐, 소염제 화합물 또는 항혈관신생 화합물 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 베르테포린(verteporfin), 퓨얼리틴(purlytin), 지혈성 스테로이드(angiostatic steroid), rhuFab, 인터페론-2, 펜톡시필린(pentoxifylline), 에티오푸르퓨린 주석(tin etiopurpurin), 모텍사핀(motexafin), 루센티스(lucentis), 류테튬(lutetium), 9-플루오로-11,21-디하이드록시-16,17-1-메틸에틸리덴비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트(latanoprost, 미국 특허 제6,225,348호 참조), 테트라사이클린과 그 유도체, 리파마이신(rifamycin)과 그 유도체, 마크롤리드(macrolides), 메트로니다졸(metronidazole, 미국 특허 제6,218,369호, 6,015,803호 참조), 제니스테인(genistein), 제니스틴(genistin), 6'-O-Mal 제니스틴, 6'-O-Ac 제니스틴, 다이드제인(daidzein), 다이드진(daidzin), 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시텐(glycitein), 글리시틴(glycitin), 6'-O-Mal 글리시틴, 바이오차닌 A(biochanin A, 포르모노네틴(formononetin, 미국 특허 제6,001,368호), 트리암시놀론 아세토미드(triamcinolone acetomide), 덱사메타손(미국 특허 제5,770,589호), 탈리도미드, 글루타티온(미국 특허 제 5,632,984호), 염기성 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 전환 성장 인자-b(TGF-b), 뇌 유래 신경영양 인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF), 플라스미노겐 활성화제 인자 유형 2(PAI2), EYE101(Eyetech Pharmaceuticals社), LY333531(Eli Lilly社), 미라반트(Miravant)와 RETISERT 임플란트(Bausch & Lomb社)를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 든 모든 인용 문헌은 인용에 의하여 그 내용 전부가 본 출원에 포함된다.
피부 질병의 치료, 예방 및/또는 관리에 쓰일 수 있는 제2 유효 성분의 예에는 케라토리틱(keratolytics), 레티노이드(retinoids), 알파하이드록시산(α-hydroxy acids), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 스테로이드와 면역조절제가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 5-플루오로유라실, 마소프로콜(masoprocol), 트리클로로아세트산, 살리실산, 젖산, 젖산암모늄, 요소, 트레티노인(tretinoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 코르티코이드계 스테로이드, 트랜스레티논산(transretinoic acid)와 사람 태반 콜라겐이나 동물 태반 콜라겐 등의 콜라겐, 더말로겐(Dermalogen), 알로덤(AlloDerm), 파시아(Fascia), 시메트라(Cymetra), 오톨로겐(Autologen), 지덤(Zyderm), 지플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast)와 이솔라겐(Isolagen)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
폐 고혈압과 그 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 쓰일 수 있는 제2 유효 성분의 예에는 항응고제, 이뇨제, 심배당체(cardiac glycosides), 칼슘 통로 봉쇄제, 혈관 확장제, 프로스타사이클린(prostacyclin) 유사체, 엔도텔린(endothelin) 길항제, 인산디에스테르 가수분해효소 억제제(예를 들어 PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 강하제(lipid lowering agents), 트롬복산(thromboxane) 억제제 및 폐동맥 혈압을 낮추는 것으로 알려진 다른 치료제가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 와파린(등록상표 Coumadin), 이뇨제, 심배당체, 디곡신-산소(digoxin-oxygen), 딜티아젬(diltiazem), 니페디핀(nifedipine), 프로스타사이클린 등의 혈관 확장제(예를 들어 프로스타글란딘 I2 (PGI2), 에포프로스테놀(epoprostenol, EPO 등록상표 Floran), 트레프로스티닐(treprostinil, 등록상표 Remodulin), 산화질소(NO), 보센탄(bosentan, 등록상표 Tracleer), 암로디핀(amlodipine), 에포프로스테놀(epoprostenol, 등록상표 Floran), 트레프로스티닐(treprostinil, Remodulin), 프로스타사이클린(prostacyclin), 타달라필(tadalafil, 등록상표 Cialis), 심바스타틴(simvastatin, 등록상표 Zocor), 오마파트릴랏(omapatrilat, 등록상표 Vanlev), 이르베사르탄(irbesartan, 등록상표 Avapro), 프라바스타틴(pravastatin, 등록상표 Pravachol), 디곡신(digoxin), L-아르기닌, 일로프로스트(iloprost), 베타프로스트(betaprost)와 실데나필(sildenafil, 등록상표 Viagra)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
석면 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 쓰일 수 있는 제2 유효 성분의 예에는 안트라사이클린(anthracycline), 백금, 알킬화제, 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense), 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 테모다르(temodar), 카보플라틴, 프로카르바진(procarbazine), 글리아델(gliadel), 타목시펜, 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트, 탁소테어(taxotere), 이리노테칸(irinotecan), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴, 티오테파(thiotepa), 플루다라빈(fludarabine), 카보플라틴, 리포좀 다우노루빈신(liposomal daunorubicin), 시타라빈, 독세탁솔(doxetaxol), 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸드론산(zoledronic acid), 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부설판(busulphan), 프레드니손, 비스포스폰산, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신(등록상표 Doxil), 파클리탁셀, 갠사이클로비어(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 히알루로니다아제(hyaluronidase), 미토마이신 C(mitomycin C), 메파크린(mepacrine), 티오테파, 테트라사이클린과 겜시타빈이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
기생충 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 유효 성분의 예에는 클로로킨, 퀴니네, 퀴니딘(quinidine), 피리메타민(pyrimethamine), 설파디아진(sulfadiazine), 독소사이클린(doxycycline), 클린다마이신(clindamycin), 메플로퀸(mefloquine), 할로판트린(halofantrine), 프리마퀸(primaquine), 하이드록시클로로퀸, 프로구아닐(proguanil), 아토바쿠온(atovaquone), 아지트로마이신(azithromycin), 수라민(suramin), 펜타미딘(pentamidine), 멜라르소프롤(melarsoprol), 니푸르티목스(nifurtimox), 벤즈니다졸(benznidazole), 암포테리신 B(amphotericin B), 5가 안티몬 화합물(예를 들어 스티보글루쿠로산나트륨(sodium stiboglucuronate)), 인터페론 감마, 이트라코나졸(itraconazole), 죽은 전편모형(dead promastigotes)과 BCG의 조합, 류코보린(leucovorin), 코르티코이드계 스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신(spiramycin), 면역글로불린 G(혈청학), 트리메토프림(trimethoprim)과 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
면역 결핍 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 유효 성분의 예에는 암피실린, 테트라사이클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신과 에리트로마이신을 포함하지만 이에 그치지는 않는 항생제(치료 또는 예방용)와 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 어사이클로비어(acyclovir)와 리바비린(ribavirin)을 포함하지만 이에 그치지는 않는 항바이러스제, 면역 글로불린, 혈장, 레바미솔(levamisole)과 이소프리노신(isoprinosine)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 면역 기능 향상제; 감마글로불린, 전달 인자(transfer factor), 인터류킨과 인터페론을 포함하지만 그에 그치지는 않는 생물학 제제, 가슴샘 호르몬을 포함하지만 그에 그치지는 않는 호르몬, B 세포 자극제(예를 들어 BAFF/BlyS), 사이토킨(예를 들어 IL-2, IL-4, and IL-5), 성장 인자(예를 들어 TGF-α), 항체(예를 들어 항CD40과 면역글로불린 M)을 포함하지만 이에 그치지는 않는 기타 면역 제제, 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드, 그리고 백신(예를 들어 바이러스와 종양 펩티드 백신)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
중추신경 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 유효 성분의 예에는 오피오이드, 도파민 작용제 또는 길항제로서 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 리서핀(reserpine), 테트라베나진(tetrabenazine), 벤조트로핀(benzotropine), 파르질린(pargyline), 페노돌팜 메실레이트(fenodolpam mesylate), 카버골린(cabergoline), 프라미펙솔 이염산화물(pramipexole dihydrochloride), 로피노롤(ropinorole), 아마타딘 염산화물, 셀레질린 염산화물(selegiline hydrochloride), 카비도파(carbidopa), 퍼골리드 메실레이트(pergolide mesylate), 신메트 CR(Sinemet CR)과 시메트렐(Symmetrel)이 있지만 이에 그치지는 않으며, MAO 억제제로서 이프로니아지드(iproniazid), 클로질린(clorgyline), 페넬진(phenelzine)과 이소카복사지드(isocarboxazid)가 있지만 이에 그치지는 않고; COMT 억제제로서 톨카폰(tolcapone)과 엔타카폰(entacapne)이 있지만 이에 그치지는 않으며, 콜린에스테르 가수분해효소 억제제로 살리실산피소스티그민(physostigmine saliclate), 황산피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민(meostigmine bromide), 메틸황산네오스티그민(neostigmine methylsulfate), 염화암베노님(ambenonim chloride), 염화에드로포늄(edrophonium chloride), 타크린(tacrine), 염화 프랄리독심(pralidoxime chloride), 염화 오비독심(obidoxime chloride), 브롬화 트리메독심(trimedoxime bromide), 디아세틸 모녹심(diacetyl monoxim), 엔드로포늄(endrophonium), 피리도스티그민(pyridostigmine)과 데메카리움(demecarium)이 포함되지만 이에 그치지는 않고, 소염제로서 나프록센나트륨(naproxen sodium), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜로시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone) 또는 베타메타손(betamethasone)과 기타 당질 코르티코이드가 있지만 이에 그치지는 않으며, 항구토제(antiemetic)로서 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴라민(scopolamine), 설피리드(sulpiride), 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron)과 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
중추신경 손상과 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 유효 성분의 예에는 면역 조절제, 면역 억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소 용해 물질(fibrinolytic agents), 항혈소판제(antiplatelet agents), 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀류, 부시피론(buspirone), 아만타딘(amantadine) 및 중추신경 손상/파괴와 관련 증후군 환자에 사용되는 공지 또는 통상적인 약제가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 스테로이드(예를 들어 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손, 베타메타손을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 당질 코르티코이드), 소염제로서 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 남부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone)이 있지만 이에 하정되지는 않으며, cAMP 유사체로서 db-cAMP가 있지만 이에 그치는 것은 아니며, 메틸페니데이트 약물(methylphenidate drug)로서 1-트레오-메틸페니데이트(l-threo-methylphenidate), d-트레오-메틸페니데이트(d-threo-methylphenidate), dl-트레오-메틸페니데이트, 1-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트와 이들의 혼합물을 포함하며, 이뇨제로 만니톨, 퓨로세미드(furosemide), 글리세롤과 요소를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
수면 기능 장애와 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 유효 성분의 예에는 삼중고리(tricyclic) 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제(가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 카르밤아제핀, 옥스카르브아제핀(oxcarbazepine), 레비티라세탐(levitiracetam), 토피라메이트(topiramate)), 항부정맥제, 나트륨 통로 봉쇄제, 선택적 염증 매개 억제제, 아편 유사물 약제, 2차 면역 조절 화합물, 조합 제제와 기타 수면 요법에서 공지되었거나 통상적으로 쓰이는 약제가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 뉴론틴(Neurontin), 옥시콘틴(oxycontin), 모르핀, 토피라메이트(topiramate), 아미트립틸린(amitryptiline), 노르트립틸린(nortryptiline), 카르밤아제핀(carbamazepine), 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 리서핀(reserpine), 테트라베나진(tetrabenazine), 벤조트로핀(benzotropine), 파르질린(pargyline), 페노돌팜 메실레이트(fenodolpam mesylate), 카버골린(cabergoline), 프라미펙솔 이염산화물(pramipexole dihydrochloride), 로피노롤(ropinorole), 아마타딘 염산화물, 셀레질린 염산화물(selegiline hydrochloride), 카비도파(carbidopa), 퍼골리드 메실레이트(pergolide mesylate), 신메트 CR(Sinemet CR)과 시메트렐(Symmetrel), 이프로니아지드(iproniazid), 클로질린(clorgyline), 페넬진(phenelzine), 이소카복사지드(isocarboxazid), 톨카폰(tolcapone), 엔타카폰(entacapne), 살리실산피소스티그민(physostigmine saliclate), 황산피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민(meostigmine bromide), 메틸황산네오스티그민(neostigmine methylsulfate), 염화암베노님(ambenonim chloride), 염화에드로포늄(edrophonium chloride), 타크린(tacrine), 염화 프랄리독심(pralidoxime chloride), 염화 오비독심(obidoxime chloride), 브롬화 트리메독심(trimedoxime bromide), 디아세틸 모녹심(diacetyl monoxim), 엔드로포늄(endrophonium), 피리도스티그민(pyridostigmine)과 데메카리움(demecarium), 나프록센나트륨(naproxen sodium), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜로시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone) 또는 베타메타손(betamethasone), 기타 당질 코르티코이드, 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴라민(scopolamine), 설피리드(sulpiride), 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron)과 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
혈색소병증과 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 쓰일 수 있는 제2 유효 성분의 예에는 IL-2(재조합 IL-II ("rIL2")와 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2)를 포함한다), IL-10, IL-12와 IL-18 등의 인터류킨, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 α-n1, 인터페론 α-n3, 인터페론 β-Ia와 인터페론 γ-Ib 등의 인터페론, G-CSF, 수산화요소, 부티르산화물 또는 부티르산 유도체, 산화질소, 수산화요소, 헤목신(HEMOXIN 상표, NIPRISAN 상표 미국 등록 특허 제5,800,819호 참조), 클로트리마졸(clotrimazole)과 트리아릴메탄 유도체 등의 가르도스 통로 길항제(Gardos channel antagonists), 데페록사민(Deferoxamine), 단백질 C, 피 또는 헤모스판(상표) 또는 헤모스판 PS(상표, Sangart社) 등의 혈액 대체물의 수혈이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
환자에 대하여 본 명세서에서 제공하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물과 제2 유효 성분을 투여하는 일은 같은 경로나 다른 경로로, 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 특정 유효 성분에 대하여 택한 특정 투여 경로가 적절한지 여부는 그 유효 성분 자체(예를 들어 혈류 속에 나타나기 전에 분해되지 않고 경구 투여할 수 있는 약제인지)와 치료할 질병에 따라 달라진다. 본 명세서에서 제공하는 화합물의 한 가지 투여 경로는 경구 투여이다. 제2 유효 성분 또는 약제의 선호 투여 경로는 이 분야의 평균적 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어 Physicians' Desk Reference(60판, 2006년)을 참조하라.
한 실시 태양에서, 제2 유효 성분은 하루에 1~2회 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 500 mg, 약 10 내지 350 mg, 또는 약 50 내지 200 mg 분량으로 정맥내 또는 피하 투여된다. 제2 유효 성분의 구체적인 양은 쓰인 약제의 구체적인 종류, 치료 또는 관리할 병의 종류, 질병의 심각한 정도와 병기, 그리고 본 명세서에서 개시하는 화합물과 환자에게 동시 투여되는 선택적 유효 성분의 양에 따라 달라진다.
본 명세서의 다른 부분에서 설명한 것처럼, 본 명세서에서는 또한 종래 치료법에 관련된 부작용 또는 원하지 않는 효과를 감소 대처 및/또는 예방하는 방법을 망라하는데, 종래 치료법의 예로는 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법과 면역 요법이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 제공하는 화합물과 기타 활성 성분은 종래 치료법과 관련된 상기 부작용의 발생 전, 발생 도중 또는 발생 후에 환자에게 투여될 수 있다.
4. 순환 요법
몇몇 실시 태양에서 본 명세에서 제공하는 예방 또는 치료제는 환자에게 순환 투여된다. 순환 요법은 유효 성분을 일정 기간 동안 투여한 다음, 얼마간 휴지기(즉 투여의 중지)를 두고, 다시 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 수반한다. 순환 요법은 하나 이상의 요법에 대한 저항성이 생기는 것을 막을 수있고, 상기 요법의 부작용을 피할 수 있게 해 주거나, 줄여주는 것 및/또는 치료법의 효능을 향상시키는 장점이 있다.
따라서 한 실시 태양에서, 본 명세서에서 제공하는 화합물은 1회 또는 여러 복용회수에 나뉘어서 4 내지 6 주 동안 매일 투여되다가 휴지기를 1~2 주 가지게 된다. 순환 요법에서는 나아가 복용 순환의 빈도, 수 그리고 기간을 늘릴 수도 있다. 따라서 다른 실시 태양에서는 본 명세서에서 개시하는 화합물을 단독 투여할 경우에 전형적인 순환 수보다 순환 수를 더 늘리는 것을 포함한다. 또 다른 실시 태양에서는 본 명세서에서 개시하는 화합물을 동시에 투여받고 있지 않은 환자에게, 전형적으로는 독성 때문에 복용량을 제한받을 정도로 많은 순환 수로 이 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시 태양에서 본 명세서에서 개시하는 화합물은 3 내지 4 주 동안 연속적으로 매일 투여되는데, 그 투여량은 하루 약 0.1 mg 내지 약 500 mg이며, 1 내지 2 주 동안 휴지기가 이어진다. 다른 실시 태양에서 이 투여량은 약 1 내지 약 300 mg, 약 0.1 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 50 mg, 약 20 mg 내지 30 mg 또는 약 1 mg 내지 20 mg 분량이며, 휴지기가 뒤따른다.
한 실시 태양에서 본 명세서에서 제공하는 화합물과 제2 유효 성분은 경구 투여되는데, 여기서 본 명세서에서 제공하는 화합물은 제2 유효 성분의 투여 30 내지 60 분 전에 이루어지며, 투약 순환은 4 내지 6주에 걸쳐 이루어진다. 다른 실시 태양에서, 본 명세서에서 개시하는 화합물과 제2 유효 성분의 조합은 정맥내 주입으로 매 순환마다 약 90 분 동안 투여된다.
상기 약제 조합을 환자에게 투여하는 동안의 순환 수는 약 1 내지 24 순환인 것이 전형적이며, 약 2 내지 16 순환인 것이 더 전형적이고, 약 서너 순환인 것이 더욱 전형적이다.
5. 약학 조성물과 투여 형태
개별, 단위 투여 형태(single unit dosage form)를 마련하기 위하여 약학 조성물을 사용할 수 있다. 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물과 투여 형태는 본 명세서에서 개시하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함한다. 본 명세서에서 개시하는 약학 조성물과 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 개시하는 약학 조성물과 투여 형태는 하나 이상의 추가적 유효 성분을 포함할 수 있다. 선택적인 제2 또는 추가적 유효 성분의 예는 앞서 3절에서 보인 바 있다.
본 명세서에서 개시하는 단위 투여 형태는 환자에 대한 구강, 점막(예를 들어 코, 혀밑, 질, 볼점막 또는 직장), 비경구(예를 들어 피하, 정맥내, 약괴(bolus) 주입, 근육내 또는 동맥내), 국소(예를 들어 점안액 또는 기타 안과 제형), 경피(transdermal 또는 transcutaneous) 투여에 적합하다. 투여 형태의 예에는 정제, 캐플렛(caplets), 연질 탄성 젤라틴 캡슐 등의 캡슐, 카세제(cachets), 트로키, 로젠지(lozenges), 분산액(dispersions), 좌약, 분말, 에어로졸(예를 들어 코 분무액 또는 흡입기), 겔, 환자에게 구강 또는 점막내 투여하기에 적합한 액체 투여 형태로서 현탁액(예를 들어 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유적형(oil-in-water) 유탁액 또는 유중수적형(water-in-oil) 액체 유탁액), 용액과 엘릭시르(elixirs), 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태, 국소 투여에 적합한 점안액 또는 기타 안과 제형 그리고 살균 고체(sterile solid, 예를 들어 결정질 또는 비결정질 고체)로서 재생되었을 때 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 낳을 수 있는 것들을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 개시하는 투여 형태의 조성, 모양과 종류는 그 용법에 따라 달라지는 것이 전형적이다. 예를 들어 어떤 질병의 급성 치료에 쓰이는 투여 형태는 그 안에 함유하는 하나 이상의 유효 성분을 같은 질병의 만성 치료에 쓰는 투여 형태보다 더 많이 가지고 있다. 비슷하게, 비경구 투여 형태는 그 안에 함유하는 하나 이상의 유효 성분을 경구 투여 형태보다 덜 가질 수 있다. 사용되는 특정 투여 형태를 변형하는 이러한 방식과 그 밖의 방식은 이 분야에서 숙련된 자에게 익숙할 것이다. 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)를 참조하라.
한 실시 태양에서, 약학 조성물과 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적절한 부형제는 약학의 숙련 기술자에게 잘 알려져 있는데, 본 명세서에서는 적절한 부형제의 예를 제시하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 투여 형태에 포함되는데 적절한지 여부는 업계에서 잘 알려진 요소들에 따라 달라지는데, 이러한 요소에는 그 투여 형태를 환자에게 투여하는 방식이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 맞지 않은 부형제를 가질 수 있다. 적절한 부형제의 적합 여부는 그 투여 형태의 구체적 유효 성분에 또한 달려 있다. 예를 들어 일부 유효 성분의 분해는 락토오스 등의 부형제 또는 물에 노출된 경우에 촉진될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 유효 성분은 특히 이와 같은 촉진된 분해에 취약하다. 따라서 여기서는 락토오스 또는 기타 단당류 또는 이당류를 불포함하거나 거의 가지지 않는 약학 조성물과 투여 형태를 제공하고 있다. 본 명세서에서 “무락토오스”란 용어는 락토오스가 혹 포함되어 있을지라도 유효 성분의 분해 속도를 실질적으로 늘리기에는 불충분한 양이라는 것을 뜻한다.
무락토오스 조성물은 이 업계에서 잘 알려진, 예를 들어 미국 약전(USP) 25-NF20(2002년)에 등재된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로 무락토오스 조성물은 유효 성분, 결합제/충전제와 활제를 약학적 상용성(相容性 compatibility)이 있고 허용되는 분량으로 포함한다. 한 실시 태양에서 무락토오스 투여 형태는 유효 성분, 마이크로결정성 셀룰로오스, 사전 젤라틴 처리한 녹말과 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명은 나아가 유효 성분을 갖춘 무수(無水) 약학 조성물과 투여 형태를 망라하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시키기 때문이다. 예를 들어 물을 첨가하는 것(약 5%)은 저장 기간 또는 제형의 시간에 따른 안정성 등의 특성을 결정하기 위한 장기적 보관 상황을 모의하는 방법으로 조제학 분야에서 널리 받아들여지고 있다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability : Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379~380쪽을 참조하라. 실제적으로 물과 열은 일부 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송과 사용에 있어서 수분 및/또는 습도에 흔히 노출되므로 제형에 대한 물의 효과는 매우 중요한 의미가 있다.
무수 약학 조성물과 투여 형태는 무수 혹은 수분 함량이 낮은 성분과 저수분 혹은 저습도 조건을 이용하면 얻을 수 있다. 락토오스와 1급 또는 2급 아민을 함유하는 유효 성분을 적어도 하나 가지는 약학 조성물과 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장시 수분 및/또는 습도에 대한 상당한 노출이 예상될 경우 무수성인 것이 바람직하다.
무수 약학 조성물은 그 무수 특성이 유지되도록 조제, 저장되어야 한다. 따라서 한 실시 태양에서는 무수 조성물을 물에 대한 노출을 막는다고 알려진 재료로 포장하여 적절한 제형 키트 속에 포장한다. 적절한 포장 재료의 예로는 완전 밀봉 박막, 플라스틱, 단위 투여 용기(예를 들어 비알), 블리스터 팩(blister pack)과 스트립 팩(strip pack)를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
한편 본 명세서에서는 유효 성분이 분해하는 속도를 줄이는 화합물을 하나 이상 포함하는 약학 조성물과 투여 형태를 제공한다. 이러한 화합물은 본 명세서에서 “안정제”로 일컬어지는데, 안정제에는 아스코르브산 등의 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 부형제의 종류와 양과 마찬가지로 한 투여 형태 내의 유효 성분의 종류와 양은 환자에 대한 투여 경로와 같은 요소에 따라 달라질 수 있는데, 이러한 요소는 투여 경로에만 한정되지 않는다. 한 실시 태양에서 투여 형태는 본 명세서에서 제공하는 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg으로 함유한다. 다른 태양에서는 본 명세서에서 개시하는 화합물을 대략 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg으로 함유한다.
다른 태양에서 투여 형태는 제2 유효 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 200 mg으로 함유한다. 물론 상기 제2 유효 성분의 구체적인 양은 쓰인 유효 성분의 구체적인 종류, 치료 또는 관리 대상인 암의 종류, 그리고 본 명세서에서 제공하는 화합물과 환자에게 동시 투여된 모든 추가적 유효 성분의 양에 따라 달라진다.
5.1 경구 투여 형태
약학 조성물로서 경구 투여에 적절한 것은 정제(예를 들어 씹을 수 있는 정제), 캐플렛, 캡슐, 액체(예를 들어 가미 시럽) 등의 개별적인 투여 형태로 가공될 수 있지만, 여기에 국한되지는 않는다. 이러한 투여 형태는 미리 정한 양의 유효 성분을 함유하며 이 분야에서 잘 알려진 약학적 방법으로 제조할 수 있다. 일반적인 참조를 위하여 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing간, 미국 필라델피아주 Easton(1990년)을 보라.
본 명세서에서 제공하는 경구 투여 형태는 유효 성분들을 종래 약제 기술의 복합 방법(compounding technique)에 따른 적어도 하나의 부형제와 함께 밀접 혼합물(intimate admixture)을 이루도록 결합시킴으로써 제조할 수 있다. 부형제는 원하는 투여에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 형상을 할 수 있다. 예를 들어 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 조미제, 보존제, 착색제가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 고형 경구 투여 형태(예를 들어 분말, 정제, 캡슐과 캐플렛)에 적합한 부형제의 예로는 녹말, 당류, 마이이크로결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제와 붕해제를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
한 실시 태양에서는 정제와 캡슐이 경구 투여 형태가 되는데, 이 경우 고체 부형제가 쓰이게 된다. 다른 태양에서는 정제를 표준적인 수성 또는 비수성 방법에 의하여 피복할 수 있다. 이러한 투여 형태의 제조를 위해서는 약학의 모든 방법을 사용할 수 있다. 일반적으로 약학 조성물과 투여 형태는 유효 성분을 액체 담체 혹은 잘게 나뉜 고형 담체 또는 양쪽 모두와 균일하고 밀접하게 혼합한 다음 필요한 경우 이 생성물을 원하는 형상으로 가공함으로써 제조된다.
예를 들어 정제는 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립처럼 자유로운 유동 형태이며 선택적으로 부형제가 혼합된 유효 성분을 적절한 기계 안에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계 안에서 성형하여 제조할 수 있다.
본 명세서에서 제공하는 경구 투여 형태로 쓰일 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 약학 조성물과 투여 형태에 적합한 결합제로는 옥수수 녹말, 감자 녹말 또는 기타 녹말, 젤라틴, 아카시아 등의 천연 및 합성 검(gum), 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알긴산화물, 분말 트라가칸트(tragacanth), 구아검, 셀룰로오스와 그 유도체(예를 들어 에틸셀룰로오스, 아세트산셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨,), 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 젤라틴화 처리 전 녹말, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들어 2208, 2906, 2901호), 마이크로결정성 셀룰로오스와 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
마이크로결정성 셀룰로오스의 적절한 형태에는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(미국 펜실베니아주 Marcus Hook 소재 Avicel Sales의 American Viscose Division의 FMC Corporation社 판매)의 이름으로 시판되는 셀룰로오스와 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 결합제의 예는 마이크로결정성 셀룰로오스와 AVICEL RC-581 명칭으로 시판되는 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨의 혼합물이다. 무수 또는 저습 부형제 또는 첨가제로 적당한 것에는 AVICEL-PH-103(상표)와 Starch 1500 LM이 포함된다.
약학 조성물과 투여 형태에 쓰이기 적합한 충전제의 예로서 본 명세서에서 개시하는 것에는 활석, 탄산칼슘(예를 들어 과립 또는 분말), 마이크로결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트(dextrate), 고령토(kaolin), 만니톨, 규산(silicic acid), 소르비톨, 녹말, 젤라틴화 처리 전 녹말과 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 한 실시 태양에서, 약학 조성물 속의 충전제 또는 결합제는 상기 약학 조성물 또는 투여 형태 중량의 50 내지 99 중량%의 비율로 포함된다.
수성(水性) 환경에 놓였을 때 붕해하는 정제를 만들기 위하여 조성물에 붕해제를 쓸 수 있다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 보관 중에 붕해할 수 있으며, 반면에 붕해제가 너무 적은 정제는 원하는 속도로 혹은 원하는 조건 하에서 붕해하지 못할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 고형 경구 투여 형태를 이루기 위하여서는 너무 많은 또는 너무 적은 붕해제를 사용하여 유효 성분의 방출을 불리하게 변질시키지 않도록 적절한 양을 사용하여야 한다. 사용할 붕해제의 양은 제형의 종류에 따라 달라지는데, 이는 이 분야의 당업자가 쉽게 판단할 수 있다. 한 실시 태양에서, 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%로 붕해제를 함유하거나, 약 1 내지 약 5 중량%로 함유한다.
약학 조성물과 투여 형태에 쓰일 수 있는 붕해제로는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 마이크로결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose soidum), 크로스포비돈(crospovidone), 폴라크릴린칼륨(polacrilin potassium), 글리콜산녹말나트륨(sodium starch glycolate), 감자 또는 타피오카 녹말, 기타 녹말, 젤라틴화 처리 전 녹말, 기타 녹말, 점토, 기타 알긴류, 기타 셀룰로오스, 검과 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
약학 조성물과 투여 형태에 쓰일 수 있는 윤활제로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 황산라우릴나트륨(sodium lauryl sulfate), 수소 첨가 식물성유(예를 들어 땅콩 기름, 면실유, 해바리기 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유), 스테아르산아연, 올레산에틸, 에틸라우리에이트(ethyl laureate), 한천과 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 윤활제의 예를 더 들자면, 실로이드 실리카겔(미국 메릴랜드주 볼티모어의 W. R. Grace Co. 제조 AEROSIL200), 합성 규사의 응고 에어로졸(미국 텍사스주 Plano의 Degussa Co. 판매), CAB-O-SIL(미국 매사추세츠주 보스톤의 Cabot Co.에서 판매하는 발열성 이산화규소 제품)과 이들의 혼합물을 들 수 있다. 윤활제를 사용하는 경우는 윤활제를 함유하는 상기 약학 조성물 또는 투여 형태 중량의 1 중량% 미만으로 함유하는 것이 전형적이다.
한 실시 태양에서, 고형 경구 투여 형태는 본 명세서에서 개시하는 화합물, 무수 락토오스, 마이크로결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 규사와 젤라틴을 함유한다.
5.2 조절 방출 투여 형태
본 명세서에서 제공하는 유효 성분은 조절 방출(controlled release) 수단이나 이 분야의 당업자에게 잘 알려진 전달 수단을 통하여 투여할 수 있다. 그 예로는 미국등록 특허 제3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123호 그리고 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556호와 5,733,566호에서 기술하고 있는 것들을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이들 특허 문헌은 각각이 본 명세서의 참고 문헌이다. 이러한 투여 형태는 이를 테면 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 기타 고분자 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다중층 피복, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로스피어(microsphere) 또는 이들의 조합 등을 이용하여 하나 이상의 유효 성분을 서방 또는 조절 방출함으로써 다양한 비율로 원하는 방출 특성을 얻는데 쓰일 수 있다. 본 명세서에서 기술하고 있는 것을 포함하여 이 분야의 당업자에게 알려진 적절한 조절 방출 제형을 본 명세서에서 개시하는 유효 성분과 함께 사용하기 위하여 고르는 일은 어렵지 않다. 한 실시 태양에서는 경구 투여에 적합한, 정제, 캡슐, 겔캡(gelcap)과 조절 방출용으로 변경된 캐플렛을 포함하지만 이에 한정되지 않는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
한 실시 태양에서는 조절 방출 약학 제품이 비조절 방출 형태가 이룰 수 있는 정도보다 약물 치료 효과를 향상시킨다. 다른 실시 태양에서, 치료에 최적 설계된 조절 방출 제제를 사용하면 가장 적은 시간 동안 증상을 치료 또는 관리하기 위하여 쓰이는 약물을 가장 적게 사용하게 되는 특징이 있다. 조절 방출 제형의 이점에는 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소, 환자의 협조 증가가 포함된다. 또한 조절 방출 제형은 약효의 개시 시각이나 약물의 혈중치와 같은 기타 특성을 조절하는데 쓰일 수 있어서 (예를 들어 유해한) 부작용의 발생에 영향을 미친다.
다른 실시 태양에서 조절 방출 제형은 원하는 치료 효과를 신속하게 발생시키는 일정 분량의 약물(유효 성분)을 처음에 방출한 다음, 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 장기간 유지할 수 있게 하는 다른 분량의 약물을 점진적으로 꾸준하게 방출하도록 설계된다. 한 실시 태양에서, 체내에서 이러한 일정한 양의 약물을 유지하기 위해서는, 체내에서 대사되거나 배출되는 그 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 약물이 그 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 유효 성분의 조절 방출은 다양한 조건하에서 촉진될 수 있는데, 여기에는 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
5.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내(약괴 주입을 포함한다), 근육내와 동맥내 투여를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 몇몇 태양에서, 비경구 투여 형태는 오염 물질에 대한 환자의 자연적 방어 기제를 우회하게 되므로, 이러한 태양에서는 비경구 투여 형태가 살균 형태이거나 환자에게 투여 전 살균된다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사 가능 용액, 주사용으로 약학적으로 허용되는 매개체에 용해되거나 현탁된 건조 제품, 주사 가능 현탁액과 유탁액을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여 형태를 제공하는데 쓰일 수 있는 적절한 매개체는 이 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 그 예로는 미국 약전의 주사용 물과 수성 매개체로서 염화나트륨 주사액, 링거액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스와 염화나트륨 주사액 및 젖산 첨가 링거액(lactated Ringer's injection) 등이 있지만 이에 그치지는 않으며, 물과 혼합할 수 있는 매개체로서 에틸알코올, 폴리에틸렌글리콜과 폴리프로필렌글리콜 등이 있지만 이에 한정되지는 않으며, 비수성 매개체로서 옥수수 기름, 면실유, 땅콩 기름, 참기름, 올레산에틸, 미리스트산이소프로필(isopropyl myristate)과 벤조산벤질을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 개시된 유효 성분의 어느 하나 또는 그 이상의 용해도를 증가시키는 화합물도 비경구 투여 형태에 포함될 수 있다. 예를 들어 사이클로덱스트린과 그 유도체는 본 명세서에서 개시하는 면역 조절 화합물과 그 유도체의 용해도를 늘리기 위하여 쓰일 수 있다. 참조예로서 본 명세서의 참조 문헌인 미국 특허 제5,134,127호를 보라.
5.4 국소와 점막 투여 형태
본 명세서에서 개시하는 국소와 점막 투여 형태로는 분무, 에어로졸, 유탁액, 현탁액, 점안액 또는 기타 안과 제제 또는 이 분야의 당업자에게 알려진 기타 형태를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 미국 펜실베니아주 Easton 소재 Mack Publishing社의 Remington's Pharmaceutical Sciences, 16판과 18th판(1980, 1990년)과 같은 주 필라델피아 소재 Lea & Febiger의 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4판(1985)을 보라. 구강 내의 점막 조직을 다루는데 적절한 투여 형태는 입 헹굼액이나 구강겔의 제형으로 만들 수 있다.
본 명세서에서 망라하는 국소와 점막 투여 형태를 제조하는데 쓰이는 적절한 부형제(예를 들어 담체와 희석제)와 다른 물질은 제약 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 어떤 약학 조성물이나 투여 형태가 가해질 구체적인 조직에 따라 달라진다. 한 실시 태양에서는, 부형제로 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부탄-1,3-디올, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 미네랄오일과 이들의 혼합물을 들 수 있는데, 이에 한정되는 것은 아니며, 이들을 이용하여 무독성이고 약학적으로 허용되는 용액, 유탁액 또는 겔을 형성한다. 가습제나 습윤제 또한 필요할 경우 약학 조성물과 투여 형태에 추가할 수 있다. 추가적 성분의 예는 이 분야에서 잘 알려져 있는데, 미국 펜실베니아주 Easton 소재 Mack Publishing社의 Remington's Pharmaceutical Sciences, 16판과 18판(1980, 1990년)을 참조하라.
약학 조성물과 투여 형태의 pH는 유효 성분 중 어느 하나 또는 그 이상의 전달을 향상시키기 위하여 조절할 수 있다. 마찬가지로 용매 매개체의 극성, 이온 세기 또는 저장성, 고장성, 등장성 여부는 전달 효율을 높이기 위하여 조절할 수 있다. 스테아르산화물 등의 화합물도 하나 또는 그 이상의 유효 성분의 친수성이나 친지질성을 개선하여 전달 효율을 높이기 위하여 약학 조성물과 투여 형태 속에 포함될 수 있다. 다른 태양에서, 스테아르산화물은 제형의 지질성 매개체, 유화제나 계면활성제 그리고 전달성 향상 또는 투과성 개선제 역할을 할 수 있다. 다른 태양에서는 유효 성분의 다른 염, 수화물 또는 용매화물이 최종 조성물의 특성을 더 조절하기 위하여 쓰일 수 있다.
6. 키트
한 실시 태양에서는 본 명세서에서 개시하는 유효 성분들을 환자에게 동시에 투여하거나 같은 투여 경로로 투여하지 않는다. 또 하나의 실시 태양에서는 의료 시술자가 사용하였을 때 환자에게 유효 성분을 적절한 분량으로 투여하는 것을 단순화시켜 주는 키트를 망라하고 있다.
한 실시 태양에서 키트는 본 명세서에서 제공하는 화합물의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에서 망라하고 있는 키트는 오블리머센(등록상표 Genasense), 멜팔란(melphalan), G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸(topotecan), 다카르바진(dacarbazine), 이리노테칸(irinotecan), 탁소테어(taxotere), IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린(pentoxifylline), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, 아라-C(Ara-C), 비노렐빈(vinorelbine), 이소트레티노인(isotretinoin), 13 시스레티논산 또는 이들의 약리학적으로 유효한 변이체 또는 유도체 혹은 이들의 조합과 같은 추가적 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 추가적 유효 성분의 예로는 본 명세서에서 개시하고 있는 것을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다(예를 들어 3절을 보라).
다른 태양에서, 키트는 이 유효 성분을 투여하는데 쓰이는 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 적하 백(滴下 drip bag), 패치와 흡입기(inhaler)를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
키트는 수혈용 세포 또는 혈액 뿐 아니라 하나 이상의 유효 성분을 투여하는데 쓰이는, 약학적으로 허용되는 매개체를 더 포함할 수 있다. 예를 들어 어느 유효 성분이 비경구 투여를 위해서는 재구성(reconstitution)되어야 하는 고형인 경우, 이 키트는 적절한 매개체를 담고 있는 밀폐 용기를 갖추고 있을 수 있는데, 이 유효 성분은 상기 매개체에 용해되어 비경구 투여에 적합한, 입자상 물질이 없는(particulate-free) 살균 용액을 형성한다. 약학적으로 허용되는 매개체의 예로는 미국 약전의 주사용 물과 수성 매개체로서 염화나트륨 주사액, 링거액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스와 염화나트륨 주사액 및 젖산 첨가 링거액(lactated Ringer's injection) 등이 있지만 이에 그치지는 않으며, 물과 혼합할 수 있는 매개체로서 에틸알코올, 폴리에틸렌글리콜과 폴리프로필렌글리콜 등이 있지만 이에 한정되지는 않으며, 비수성 매개체로서 옥수수 기름, 면실유, 땅콩 기름, 참기름, 올레산에틸, 미리스트산이소프로필(isopropyl myristate)과 벤조산벤질을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 몇몇 실시 태양은 이하의 비제한적인 실시예를 통하여 설명할 수 있다.
<실시예 1>
3-(5- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00010
1단계: 2-아미노-6-메틸벤조산(10.75 g, 71.1 mmol)과 CDI(10.75 g, 66.3 mmol)이 아세토니트릴(150 mL) 속에 담겨 있는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 현탁액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산화물(10.75 g, 65.3 mmol)과 탄산수소나트륨(8.0 g, 95 mmol)을 가하고, 그 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 현탁액을 실온까지 식히고, 거른 다음 아세토니트릴(50 mL), 물(2×50 mL), 메탄올(50 mL)과 아세트산에틸(50 mL)로 씻어 주어, 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-6-메틸벤즈아미드를 흰 고체(9.89 g, 58% 수득률)로 얻었다.
: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.98-2.17 (m, 5H, CH 2, CH 3) 2.51~2.56 (m, 1H, CHH), 2.74-2.86 (m, 1H, CHH), 4.68-4.77 (m, 1H, NCH), 5.18 (s, 2H, NH 2), 6.38 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6.50 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6.94 (t; J = 7 Hz, 1H, Ar), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10.90 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 19.14, 23.75, 30.99, 49.10, 112.37, 17.21, 122.28, 128.96, 134.61, 145.22, 168.36, 172.84, 173.00; LCMS: MH= 262.
2단계: 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-6-메틸벤즈아미드(0.60 g, 2.2 mmol), 오르토포름산트리메틸(3 mL, 26.8 mmol)과 파라톨루엔술폰산(0.060 g)의 아세토니트릴(20 mL) 속 혼합물을 가열하여 30시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 실온으로 식혔다. 이 혼합물에 물(75 mL)과 에테르(20 mL)를 가하고 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 걸러 주고, 물과 에테르(각각 50 mL씩)로 세척하여 3-(5-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온을 흰 고체(0.28 g, 47%)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.08분 (99%); mp: 262-264℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.09-2.16 (m, 1H, CHH), 2.62-2.84 (m, 6H, CH 2, CH 3, CHH), 5.42 (brs, 1H, NCH), 7.32 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.69 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.30 (s, 1H, CH), 11.12 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22.35, 22.62, 30.88, 58.00, 119.81, 125.36, 129.57, 133.72, 140.15, 147.08 ,149.07, 160.21, 169.91, 172.33, 172.44; LCMS: MH = 272; 화학식 C14H13N3O3에 대한 계산값: C, 61.99; H, 4.83; N, 15.49. 측정값: C, 61.67; H, 4.40; N, 15.41
<실시예 2>
3-(2,5-디메틸-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00011
2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-6-메틸벤즈아미드(1.00 g, 3.8 mmol)와 오르토아세트산트리에틸(0.9 mL, 4.9 mmol)의 DMF(10 mL) 용액을 1시간 동안 가열하여 환류하였다. 이 혼합물을 실온으로 식혔다. 이 용액에 셀라이트(Celite, 40 mL)를 가하고 용매를 진공 속에서 제거하였다. 이 고체를 SIM에 적 재하고, ISCO 속성(flash) 겔 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 3-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(0.46 g, 43%)을 흰 고체로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.95분 (96%); mp: 292-294℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m, 1H, CHH), 2.55-2.65 (m, 2H, CH 2), 2.60 (s, 3H, CH 3), 2.69 (s, 3H, CH 3), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.99 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 22.43, 23.32, 30.55, 56.33, 118.69, 124.73, 128.82, 133.72, 139.82, 148.34, 154.58, 161.03, 169.61, 172.60; LCMS: MH = 286; 화학식 C15H15N3O3 + 1 H2O에 대한 계산값: C, 59.26; H, 5.68; N, 13.66. 측정값: C, 59.26; H, 5.68; N, 13.66.
<실시예 3>
3S-3-(2,5-디메틸-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00012
1단계: 아세토니트릴(100 mL) 용매 속 2,5-디메틸-벤조[d][1,3]옥사진-4- 온(7.4 g, 42 mmol), 4S-4-아미노-4-카르밤오일-부티르산 3급 부틸 에스테르(H-Glu(Ot-Bu)NH2)(10.0 g, 42 mmol), 이미다졸(6.3 g, 92 mmol)과 트리페닐포스파이트(13.2 mL, 50 mmol)의 현탁액을 교반과 함께 21시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 30℃까지 식혔다. 이 혼합물에 물(100 ml)과 헥산(100 mL)을 가하여 세 개 층으로 나누었다. 아래쪽 두 개 층을 분리하고 염화메틸렌(2×100 mL)으로 추출하였다. 유기층 세 개 모두를 합쳤다. 이 용액에 셀라이트(2 티스푼)를 가하였다. 용매를 진공 속에서 제거하였다. 이 고체를 SIM에 적재하고, ISCO 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세토니트릴/염화메틸렌, 0% 농도구배로부터 20분만에 50%까지)로 정제하여 생성물 4S-4-카르밤오일-4-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)부티르산 3급부틸 에스테르(12.9 g, 86%)를 흰 고체로 얻었다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
2단계: 4S-4-카르밤오일-4-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)부티르산 3급부틸 에스테르(8.7 g, 2.4 mmol)와 HCl(60 mL, 2N, 120 mmol)의 에테르 속 현탁액을 실온에서 이틀 동안 교반하였다. 용매를 진공 속에서 제거하였다. 그 고형물을 에테르(50 mL) 속에서 1시간 동안 저어 주었다. 이 현탁액을 거른 다음, 에테르(20 mL)로 씻어 노란 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올(50 mL) 속에서 밤새 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고 메탄올로 세척하여 4S-4-카르밤오일-4-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)부티르산(7.0 g, 96%)을 흰 고체로 얻었다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
3단계: 4S-4-카르밤오일-4-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)부티르산(7.2 g, 24 mmol)의 염화메틸렌(250 mL) 용액에 -40℃에서 교반과 함께 주사 펌프(2 mL/분)를 이용하여 염화티오닐(7 mL, 96 mmol)을 가하였다. 10분 뒤, 피리딘(7.7 mL, 96 mmol)을 주사 펌프(2 mL/분)를 통하여 이 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 -40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(20 mL)을 가하였다. 5분 뒤 탄산수소나트륨(포화 100 mL)를 가하였다. 10분 뒤 이 혼합물을 0℃ 중탕으로 옮겨 30분 동안 두었다. 그 유기층을 분리하고 진공 속에서 농축하여 흰 고체를 얻었다. 이 고체를 첫번째 유기층과 섞은 다음 그 현탁액을 10분 동안 저어주었다. 이 현탁액을 거르고 물(50 mL), 탄산수소나트륨(포화 50 mL)과 물(2×50 mL)로 씻어 다른 색이 섞여 있는 흰 빛깔의 고체를 얻었다. 이 고체를 아세토니트릴(150 mL)에 녹이고 셀라이트(3 티스푼)를 가하였다. 용매를 진공 속에서 제거하였다. 이 고체를 세 개의 SIM에 걸쳐 나누고 각 SIM을 ISCO 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세토니트릴/염화메틸렌, 0% 농도구배로부터 15분만에 50%)로 정제하여 3S-3-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온을 흰 고체(2.92 g, 43%)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.50분 (99.8 %); 키랄 HPLC: ChiralPak AD 1 mL/분, 240 nm, 50/50 iPrOH/헥산, 12.62 (99.93%) (S-이성질체), 18.58 (0.07%) (R-이성질체) 99.86%ee; mp: 241-243℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m, 1H, CHH), 2.55-2.65 (m, 2H, CH 2), 2.60 (s, 3H, CH 3), 2.69 (s, 3H, CH 3), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.99 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 22.43, 23.32, 30.55, 56.33, 118.69, 124.73, 128.82, 133.72, 139.82, 148.34, 154.58, 161.03, 169.61, 172.60; LCMS: MH = 286; 화학식 C15H15N3O3 + 0.5 H2O에 대한 계산값: C, 61.22; H, 5.48; N, 14.28; H2O, 3.06. 측정값: C, 60.98; H, 5.54; N, 14.21; H2O, 2.89.
<실시예 4>
3R-3-(2,5-디메틸-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00013
1단계: 아세토니트릴(100 mL) 용매 속 2,5-디메틸-벤조[d][1,3]옥사진-4-온(7.84 g, 45 mmol), 2R-2-아미노-4-카르밤오일-부티르산 3급 부틸 에스테르(9 g, 45 mmol), 이미다졸(3.6 g, 53 mmol)과 트리페닐포스파이트(17 mL, 65 mmol)의 현탁액을 교반과 함께 21시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 30℃까지 식혔다. 이 혼합물에 물(100 ml)과 염화메틸렌(200 mL)을 가하였다. 수성층을 염화메틸렌(200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨(포화 100 mL)으로 씻었다. 이 유기층에 셀라이트(2 티스푼)를 가하였다. 용매를 진공 속에서 제거하였다. 이 고체를 SIM 세 개에 나누고, 각 SIM을 ISCO 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세토니트릴/염화메틸렌, 0% 농도구배로부터 20분만에 50%까지)로 정제하여 생성물 4R-4-카르밤오일-2-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)부티르산 3급부틸 에스테르(3.4 g, 21%)를 흰 고체로 얻었다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
2단계: 4R-4-카르밤오일-2-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)부티르산 3급부틸 에스테르(3.4 g, 9.4 mmol)와 HCl(50 mL, 2N, 100 mmol)의 에테르 속 현탁액을 실온에서 나흘 동안 교반하였다. 용매를 진공 속에서 제거하였다. 그 고형물에 메탄올(30 mL)을 가하였다. 이 용매를 진공 속에서 제거하였다. 이 고형물을 염화메틸렌(30 mL) 속에서 밤새 저어 주었다. 이 현탁액을 거른 다음, 염화메틸렌(20 mL)으로 씻어 4R-4-카르밤오일-2-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)부티르산(2.6 g, 91%)을 노란 고체로 얻었다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
3단계: 4R-4-카르밤오일-2-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)부티르산(3.2 g, 11 mmol)의 염화메틸렌(130 mL) 용액에 -40℃에서 교반과 함께 주사 펌프(2 mL/분)를 이용하여 염화티오닐(3.1 mL, 43 mmol)을 가하였다. 10분 뒤, 피리딘(3.5 mL, 43 mmol)을 주사 펌프(2 mL/분)를 통하여 이 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 -40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(20 mL)을 가하였다. 5분 뒤 탄산수소나트륨(포화 140 mL)를 혼합물에 가하였다. 10분 뒤 이 혼합물을 0℃ 중탕으로 옮겨 30분 동안 두었다. 유기 용매를 진공 속에서 제거하였다. 이 현탁액을 거르고 물(50 mL)로 씻어 다른 색이 섞여 있는 흰 빛깔의 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올(150 mL)에 녹이고 셀라이트(3 티스푼)를 가하였다. 용매를 진공 속에서 제거하였다. 이 고체를 두 개의 SIM에 걸쳐 나누고 각 SIM을 ISCO 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세토니트릴/염화메틸렌, 0% 농도구배로부터 15분만에 50%)로 정제하여 3R-3-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온을 흰 고체(1.4 g, 46%)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.75분 (99.3 %); 키랄 HPLC: ChiralPak AD 1 mL/분, 240 nm, 50/50 iPrOH/헥산, 6.23 (4.22%) (S-이성질체), 8.23 (95.38%) (R-이성질체), 91.53%ee; mp: 280℃ (분해); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m, 1H, CHH), 2.55-2.65 (m, 2H, CH 2), 2.60 (s, 3H, CH 3), 2.69 (s, 3H, CH 3), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.99 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 22.43, 23.32, 30.55, 56.33, 118.69, 124.73, 128.82, 133.72, 139.82, 148.34, 154.58, 161.03, 169.61, 172.60; LCMS: MH = 286; 화학식 C15H15N3O3 + 0.35 H2O에 대한 계산값: C, 61.78; H, 5.43; N, 14.41; H2O, 2.16. 측정값: C, 61.82; H, 5.08; N, 14.32; H2O, 2.17.
<실시예 5>
3-(2- 하이드록시 -5- 메틸 -4-옥소- 퀴나졸린 -3일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00014
2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-6-메틸벤즈아미드(1.00 g, 3.8 mmol), CDI(0.62 g, 3.8 mmol)과 DMAP(0.10 g, 0.82 mmol)의 아세토니트릴(12 mL) 용액을 전자레인지에서 10분 동안 150℃로 가열하였다. 이 현탁액을 거르고 아세토니트릴(2×20 mL), 물(2× 20 mL), HCl(1N, 25 mL), 물(25 mL), 메탄올(2×20 mL)과 아세트산에틸(2×20 mL)로 세척하여 3-(2-하이드록시-5-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온을 다른 색깔이 섞여 있는 흰 빛깔 고체(0.89 g, 81% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 5.72분 (99%); mp: 373-375℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90-1.97 (m, 1H, CHH), 2.49-2.58 (m, 2H, CH 2), 2.61 (s, 1.5H, CH 3), 2.69 (s, 1.5H, CH 3), 2.81-2.92 (m, 1H, CHH), 5.55 (dd, J = 5, 11 Hz, 0.5H, NCH), 5.72 (dd, J = 5, 11 Hz, 0.5H, NCH), 6.99-7.08 (m, 2H, Ar), 7.50-7.55 (m, 1H, Ar), 10.92 (s, 0.5H, OH), 11.42 (s, 0.5H, NH), 11.56 (s, 0.5H, NH) (350K에서 관측); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.90, 21.38, ,22.11, 22.41, 30.72, 30.77, 49.74, 50.99, 111.52, 112.15, 113.38, 125.67, 134.26, 134.34, 140.29, 140.63, 141.09, 141.45, 148.77, 149.99, 161.60, 162.39, 170.00, 170.38, 172.74; LCMS: MH = 288; 화학식 C14H13N3O4에 대한 계산값: C, 58.53; H, 4.56; N, 14.63. 측정값: C, 58.40; H, 4.32; N, 14.59.
<실시예 6>
3S-3-(2,5-디메틸-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3일)-3- 메틸피페리딘 -2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00015
아세토니트릴(50 mL) 용매 속 2,5-디메틸-벤조[d][1,3]옥사진-4-온(1.4 g, 8.1 mmol), 3S-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 브롬화수소산화물(1.8 g, 8.1 mmol), 이미다졸(1.2 g, 18 mmol)과 트리페닐포스파이트(2.6 mL, 9.7 mmol)의 현탁액을 교반과 함께 기름 중탕에서 65℃로 가열하여 밤새 환류하였다. 이 혼합물을 실온까지 식혔다. 이 혼합물에 셀라이트를 가하였다. 용매를 진공 속에서 제거하였다. 이 고체를 SIM에 적재하고, ISCO 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세토니트릴/염화메틸렌, 0% 농도구배로부터 15분만에 100%까지)로 정제하여 3S-3-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온(220 mg, 9% 수득률)을 흰 고체로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.43분 (99.4 %); mp: 187-189℃ (분해); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90 (s, 3H, CH 3), 2.36-2.42 (m, 1H, CHH), 2.49-2.85 (m, 9H, 2CH 3, 3CHH), 7.22 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.79 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22.17, 24.42, 26.21, 28.13, 28.95, 62.59, 118.82, 123.96, 128.59, 133.64, 139.48, 147.44, 153.73, 163.77, 171.45, 173.10; LCMS: MH = 300; 화학식 C16H17N3O3에 대한 계산값: C, 64.20; H, 5.72; N, 14.04. 측정값: C, 64.08; H, 5.58; N, 13.86.
<실시예 7>
3R-3-(2,5-디메틸-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3일)-3- 메틸피페리딘 -2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00016
아세토니트릴(50 mL) 용매 속 2,5-디메틸-벤조[d][1,3]옥사진-4-온(1.6 g, 9.0 mmol), 3R-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 브롬화수소산화물(2.0 g, 9.0 mmol), 이미다졸(1.3 g, 20 mmol)과 트리페닐포스파이트(2.4 mL, 9.0 mmol)의 현탁액을 교반과 함께 기름 중탕에서 65℃로 가열하여 밤새 환류하였다. 이 혼합물을 실온까지 식혔다. 이 혼합물에 셀라이트를 가하였다. 용매를 진공 속에서 제거하였다. 이 고체를 SIM에 적재하고, ISCO 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세토니트릴/염화메틸렌, 0% 농도구배로부터 15분만에 100%까지)로 정제하여 3R-3-(2,5-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온(90 mg, 3.4%)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 15/85 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.46분 (99.4 %); mp: 298-301℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90 (s, 3H, CH 3), 2.36-2.42 (m, 1H, CHH), 2.49-2.85 (m, 9H, 2CH 3, 3CHH), 7.22 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.79 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22.17, 24.42, 26.21, 28.13, 28.95, 62.59, 118.82, 123.96, 128.59, 133.64, 139.48, 147.44, 153.73, 163.77, 171.45, 173.10; LCMS: MH = 300; 화학식 C16H17N3O3에 대한 계산값: C, 64.20; H, 5.72; N, 14.04. 측정값: C, 63.81; H, 5.69; N, 13.92.
<실시예 8>
3-(5- 메톡시 -2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00017
2-아미노-6-메톡시벤조산(2.0 g, 12 mmol)과 이미다졸(1.0 g, 14 mmol)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 교반과 함께 염화아세틸(1.0 mL, 14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 염산화물(2.0 g, 12 mmol), 이미다졸(1.8 g, 26 mmol)과 트리페닐포스파이트(3.8 mL, 14 mmol)를 가하고 가열하여 22시간 동안 환류하였다. 이 혼합물에 물(60 mL)을 가하였다. 이 현탁액을 거르고 물(2× 50 mL), 아세트산에틸(2×50 mL), 탄산수소나트륨(포화, 50 mL)과 물(50 mL)로 세척하여 3-(5-메톡시-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온을 흰 고체(1.3 g, 35% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 15/85 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.37분 (99.4 %); mp: 274-276℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.09-2.16 (m, 1H, CHH), 2.51-2.63 (m, 5H, CH 3, 2CHH), 2.72-2.89 (m, 1H, CHH), 3.83 (s, 3H, CH 3), 5.14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.69 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.96 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.84, 23.36, 30.55, 55.85, 56.16, 107.96, 109.91, 118.26, 134.98, 149.24, 155.30, 158.13, 159.42, 169.63, 172.63; LCMS: MH = 302; 화학식 C15H15N3O4 + 1.6 H2O에 대한 계산값: C, 54.57; H, 5.56; N, 12.73. 측정값: C, 54.19; H, 5.42; N, 12.55.
<실시예 9>
3-(5- 플루오로 -2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00018
2-아미노-6-플루오로벤조산(5.3 g, 34 mmol)과 이미다졸(2.8 g, 41 mmol)의 아세토니트릴(60 mL) 용액에 교반과 함께 염화아세틸(2.9 mL, 41 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 염산화물(6.1 g, 37 mmol), 이미다졸(5.1 g, 75 mmol)과 트리페닐포스파이트(10.6 mL, 41 mmol)를 가하고 가열하여 22시간 동안 환류하였다. 이 혼합물에 물(60 mL)을 가하였다. 이 현탁액을 거르고 물(2× 50 mL), 아세트산에틸(2×50 mL)과 물(50 mL)로 세척하여 흰 고체를 얻은 다음 이 고체를 메탄올(50 mL) 속에서 밤새 저어 주었다. 이 현탁액을 메탄올(30 mL)과 물(30 mL)로 세척하여 3-(5-플루오로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온을 흰 고체(7.6 g, 78% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.8분 (99.6 %); mp: 275-277℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.13-2.20 (m, 1H, CHH), 2.57-2.69 (m, 5H, CH 3, 2CHH), 2.77-2.90 (m, 1H, CHH), 5.25 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.26 (ddd, J = 0.6, 8, 11 Hz, 1H, Ar), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.80 (dt, J = 5, 8 Hz 1H, Ar), 11.04 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.73, 23.45, 30.57, 56.45, 109.79 (d, JC -F = 6 Hz), 112.89 (d, JC -F = 21 Hz), 122.64 (d, JC -F = 4 Hz), 135.39 (d, JC -F = 11 Hz), 148.86, 156.22, 157.46, 160.15 (d, JC -F = 264 Hz), 169.38, 172.57; LCMS: MH = 290; 화학식 C14H12N3O3F에 대한 계산값: C, 58.13; H, 4.18; N, 14.53; F, 6.57. 측정값: C, 57.98; H, 4.00; N, 14.45; F, 6.73.
<실시예 10>
3-(5- 클로로 -2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00019
2-아미노-6-클로로벤조산(2.3 g, 13 mmol)과 이미다졸(1.1 g, 16 mmol)의 아세토니트릴(25 mL) 용액에 교반과 함께 염화아세틸(1.1 mL, 16 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 염산화물(2.2 g, 13 mmol), 이미다졸(2.0 g, 30 mmol)과 트리페닐포스파이트(4.2 mL, 16 mmol)를 가하고 가열하여 22시간 동안 환류하였다. 이 혼합물에 물(60 mL)을 가하였다. 이 현탁액을 거르고 물(2× 50 mL), 아세트산에틸(2×50 mL)과 물(50 mL)로 세척하여 흰 고체를 얻은 다음 이 고체를 제조용 HPLC(C18 20/80 아세토니트릴/물)로 정제하여 3-(5-클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온을 흰 고체(1.3 g, 31% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.16분 (99.9 %); mp: 315℃ (분해); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.13-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.68 (m, 5H, CH 3, 2CHH), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.23 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, NCH), 7.51-7.58 (m, 2H, Ar), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11.03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.63, 23.48, 30.53, 56.61, 117.14, 126.18, 128.98, 132.24, 134.52, 149.27, 155.99, 158.39, 169.38, 172.56; LCMS: MH = 306, 308; 화학식 C14H12N3O3Cl + 1 H2O에 대한 계산값: C, 51.94; H, 4.36; N, 12.98; Cl, 10.95. 측정값: C, 51.91; H, 4.24; N, 12.93; Cl, 10.20.
<실시예 11>
3-(2- 메틸 -4-옥소-5- 트리플루오로메틸 -4H- 퀴나졸린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00020
2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산(3.0 g, 15 mmol)과 이미다졸(1.2 g, 18 mmol)의 아세토니트릴(30 mL) 용액에 교반과 함께 염화아세틸(1.3 mL, 18 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 염산화물(2.4 g, 15 mmol), 이미다졸(2.2 g, 32 mmol)과 트리페닐포스파이트(4.6 mL, 18 mmol)를 가하고 가열하여 22시간 동안 환류하였다. 이 혼합물에 물(100 mL)을 가하였다. 이 현탁액을 거르고 물(2× 50 mL), 아세트산에틸(2×50 mL), 탄산수소나트륨(포화, 50 mL)과 물(50 mL)로 세척하여 흰 고체인 3-(2-메틸-4-옥소-5-트리플루오로메틸-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(2.02 g, 51% 수득률)을 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.84분 (99.9 %); mp: 268-270℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.22 (m, 1H, CHH), 2.55-2.70 (m, 5H, CH 3, 2CHH), 2.76-2.92 (m, 1H, CHH), 5.29 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.89-7.98 (m, 3H, Ar), 11.06 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.45, 23.27, 30.43, 56.74, 117.19, 123.19 (q, JC -F = 273 Hz), 125.75 (q, JC -F = 7 Hz), 126.42 (q, JC -F = 32 Hz), 132.05, 133.97, 149.12, 156.58, 157.59, 169.19, 172.48; LCMS: MH = 340; 화학식 C15H12N3O3F3 + 1 H2O에 대한 계산값: C, 50.43; H, 3.95; N, 11.76; F, 15.95. 측정값: C, 50.26; H, 3.82; N, 11.66; F, 15.71.
<실시예 12>
3-(5- 클로로 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00021
1단계: 2-아미노-6-클로로벤조산(3.0 g, 17 mmol)과 CDI(2.6 g, 16 mmol)이 아세토니트릴(40 mL) 속에 담겨 있는 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 현탁액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산화물(2.6 g, 16 mmol)과 탄산수소나트륨(1.8 g, 21 mmol)을 가하고, 그 혼합물을 50℃로 21시간 동안 가열하였다. 이 현탁액을 1시간 동안 실온으로 식혔다. 이 현탁액을 거른 다음 물(50 mL)과 아세트산에틸(20 mL)로 씻어 주었다. 이 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조하여, 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-6-클로로벤즈아미드를 흰 고체(1.7 g, 35% 수득률)로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9×150 mm, 5 ㎛, 1 mL/분, 240 nm, 농도구배 5/95에서 95/5까지 5분, CH3CN/0.1 % H3PO4, 4.01; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.92-1.98 (m, 1H, CHH), 2.05-2.20 (m, 1H, CHH), 2.49-2.57 (m, 1H, CHH), 2.76-2.88 (m, 1H, CHH), 4.67-4.76 (m, 1H, NCH), 5.61 (s, 2H, NH 2), 6.57 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6.63 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.04 (t; J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.83 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10.95 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 23.50, 30.96, 49.31, 113.29, 115.51, 120.97, 130.03, 130.19, 147.03, 165.60, 172.92, 172.97; LCMS: MH= 282, 284.
2단계: 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-6-클로로벤즈아미드(0.8 g, 2.8 mmol), 오르토포름산트리메틸(4 mL)과 파라톨루엔술폰산(280 mg)의 용액을 전자레인지에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 이 혼합물에 메탄올(15 mL)을 가하고 그 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 걸러 주고, 메탄올로 세척하여 3-(5-클로로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온을 흰 고체(400 mg, 48%)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.35분 (99.2%); mp: 308-310℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.13-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.72 (m, 2H, 2CHH), 2.83-2.89 (m, 1H, CHH), 5.43 (br, 1H, NCH), 7.60 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.66 (dd, J =1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.79 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.39 (s, 1H, CH), 11.16 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22.18, 30.84, 56.16, 118.35, 126.81, 129.74, 132.45, 134.54, 148.18, 149.98, 157.62, 169.68, 172.39; LCMS: MH = 292, 294; 화학식 C13H10N3O3Cl + 0.15 H2O에 대한 계산값: C, 53.04; H, 3.53; N, 14.27. 측정값: C, 52.68; H, 3.14; N, 14.17.
<실시예 13>
3-(2-에틸-5- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00022
1단계: 2-아미노-6-메틸벤조산(45 g, 297 mmol)과 CDI(45 g, 278 mmol)이 아세토니트릴(500 mL) 속에 담겨 있는 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 현탁액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산화물(45 g, 273 mmol)과 탄산수소나트륨(34 g, 409 mmol)을 가하고, 그 혼합물을 50℃로 21시간 동안 가열하였다. 이 현탁액을 1시간 동안 실온으로 식혔다. 이 현탁액을 거른 다음, 고형물을 물(150 mL)과 아세트산에틸(150 mL) 속에서 3시간 동안 저어 주었다. 이 현탁액을 거르고, 물(2×50 mL)과 아세트산에틸(2×50 mL)로 씻어 주었다. 이 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조하여, 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-6-메틸벤즈아미드를 흰 고체(41.3 g, 58% 수득률)로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9×150 mm, 5 ㎛, 1 mL/분, 240 nm, 농도구배 5/95에서 95/5까지 5분, CH3CN/0.1 % H3PO4, 4.44 (91%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.98-2.17 (m, 5H, CH 2, CH 3) 2.51-2.56 (m, 1H, CHH), 2.74-2.86 (m, 1H, CHH), 4.68-4.77 (m, 1H, NCH), 5.18 (s, 2H, NH 2), 6.38 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6.50 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6.94 (t; J = 7 Hz, 1H, Ar), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10.90 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 19.14, 23.75, 30.99, 49.10, 112.37, 17.21, 122.28, 128.96, 134.61, 145.22, 168.36, 172.84, 173.00; LCMS: MH= 262.
2단계: 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-6-메틸벤즈아미드(0.5 g, 1.9 mmol), 오르토프로피온산트리에틸(0.42 mL, 2.1 mmol)의 DMF(5 mL) 용액을 전자레인지에서 150℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 물(30 mL)을 가하고 그 혼합물을 얼음 중탕 속에서 식혔다. 이 현탁액을 걸러 주어 고체를 얻었는데, 이를 메탄올(15 mL) 속에서 밤새 저어 주었다. 이 현탁액을 거르고 메탄올(10 mL)과 아세트산에틸(10 mL)로 세척하여 3-(2-에틸-5-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온을 흰 고체(0.13 g, 22%)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 농도구배 10/90에서 90/10까지 5분, CH3CN/0.1% H3PO4, 5.74분 (98.9%); mp: 228-230℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H, CH 3), 2.07-2.13 (m, 1H, CHH), 2.50 (s, 3H, CH 3), 2.51-2.65 (m, 2H, 2CHH), 2.82-2.92 (m, 3H, CH 2, CHH), 5.21 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 11.18, 21.05, 22.48, 28.02, 35.51, 55.26, 118.64, 125.00, 128.86, 133.70, 139.82, 148.27, 157.69, 161.14, 169.75, 172.63; LCMS: MH = 300; 화학식 C16H17N3O3에 대한 계산값: C, 64.20; H, 5.72; N, 14.04. 측정값: C, 61.30; H, 5.34; N, 13.28
<실시예 14>
3-(2-부틸-5- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00023
2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-6-메틸벤즈아미드(0.65 g, 2.5 mmol), 오르토펜티온산트리메틸(trimethyl orthopentioate, 0.66 mL, 3.8 mmol)과 파라톨루엔술폰산(140 mg)의 DMF(7 mL) 용액을 전자레인지에서 20분 동안 150℃로 가열하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸(50 mL)과 물(50 mL)로 추출하였다. 이 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(50 mL), HCl(1N, 50 mL)과 염수(50 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 속에서 제거하여 오일을 얻었는데, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 0% 농도구배로부터 15분만에 5%까지)에 이은 역전층(reversed layer) 컬럼 크로마토그래피(C-18, 아세토니트릴/물 0% 농도구배로부터 15분만에 100%까지)로 정제하여 3-(2-부틸-5-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온을 흰 고체(80 mg, 10% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 농도구배 10/90에서 90/10까지 5분, CH3CN/0.1% H3PO4, 6.59분 (95.4%); mp: 190-192℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J = 8 Hz, 3H, CH 3), 1.40-1.49 (m, 2H, CH 2), 1.67-1.75 (m, 2H, CH 2), 2.05-2.09 (m, 1H, CHH), 2.51-2.67 (m, 3H, CH 2, CHH), 2.69 (s, 3H, CH 3), 2.81-2.90 (m, 3H, CH 2, CHH), 5.20 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.80, 21.11, 21.72, 22.48, 28.60, 30.50, 34.42, 55.41, 118.63, 124.98, 128.83, 133.70, 139.81, 148.25, 156.95, 161.17, 169.75, 172.65; LCMS: MH = 328; 화학식 C18H21N3O3에 대한 계산값: C, 66.04; H, 6.47; N, 12.84. 측정값: C, 65.87; H, 6.61; N, 12.89.
<실시예 15>
3-(5- 메틸 -4-옥소-2- 트리플루오로메틸 -4H- 퀴나졸린 -3일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00024
0℃의 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-6-메틸벤즈아미드(1.0 g, 3.8 mmol)과 트리에틸아민(1.6 mL, 11.5 mmol)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 교반과 교반과 함께 무수 트리플루오로아세트산(0.9 mL, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 놓아 두었다. 그 혼합물을 50℃에서 12시간 가열하였다. 이 혼합물에 물(50 mL)을 가한 그 현탁액을 거르고, 물(50 mL)로 씻어 갈색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 시약용 알코올(10 mL) 속에서 3시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 거르고 시약용 알코올(10 mL)로 세척하여 3-(5-메틸-4-옥소-2-트리플루오로메틸-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온을 다른 색깔이 섞여 있는 흰 고체(200 mg, 15% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.39분 (98.1%); mp: 308-310℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.06-2.12 (m, 1H, CHH), 2.51-2.75 (m, 2H, 2CHH), 2.75 (s, 3H, CH 3), 2.89-2.99 (m, 1H, CHH), 5.12 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.83 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21.28, 22.37, 30.23, 56.37, 117.8 (q, JC -F = 277 Hz), 120.05, 126.43, 132.22, 134.76, 140.67, 141.31 (q, JC -F = 35 Hz), 145.57, 160.44, 168.84, 172.46; LCMS: MH = 340; 화학식 C15H12N3O3F3에 대한 계산값: C, 53.10; H, 3.57; N, 12.39. 측정값: C, 52.92; H, 3.49; N, 12.14.
<실시예 16>
3-(5- 메틸 -4-옥소-2- 페닐 -4H- 퀴나졸린 -3일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00025
1단계: 아세토니트릴(15 mL) 용매 속 2-아미노-6-메틸벤조산(1.0 g, 6.6 mmol)과 벤조산 무수물(3.3 g, 15 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 가열하여 환류하였다. 이 용액을 실온까지 식혔다. 이 현탁액을 걸러 5-메틸-2-페닐벤조[d][1,3]옥사진-4-온과 벤조산(1:0.4, 1.0 g)의 혼합물을 얻었다. 이 고체를 더 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다.
2단계: 피리딘(10 mL) 용매 속 1,3-아미노-피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.71 g, 4.3 mmol), 트리페닐포스파이트(1.3 mL, 5.1 mmol)와 상기 1단계의 고체(1.0 g)의 현탁액을 교반과 함께 20시간 동안 환류하였다. 이 혼합물에 셀라이트(1 티스푼)를 가하고 용매를 진공 속에서 제거하였다. 이렇게 얻은 고체를 SIM 에 적재하고, ISCO 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세토니트릴/염화메틸렌, 5% 농도구배로부터 15분만에 100%까지)로 정제하였다. 생성물과 접촉한 튜브를 모았다. 용매를 진공 속에서 제거하여 고체를 얻었는데, 이를 시약용 알코올(30 mL) 속에서 밤새 저어 주었다. 이 현탁액을 걸러 3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온(404 mg, 27%)을 흰 고체로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 35/65 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.24분 (100 %); mp: 298-300℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.02-2.09 (m, 1H, CHH), 2.42-2.73 (m, 3H, CH 2, CHH), 2.76 (s, 3H, CH 3), 4.81 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.34 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.51-7.64 (m, 6H, Ar), 7.71 (t, J = 7 Hz, 1H, Ar), 10.94 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21.14, 22.53, 30.25, 57.76, 118.95, 125.47, 127.76, 128.83, 128.58, 130.05, 134.06, 134.84, 140.07, 148.11, 155.92, 151.17, 159.69, 172.40; LCMS: MH = 348; 화학식 C20H17N3O3에 대한 계산값: C, 69.15; H, 4.93; N, 12.10. 측정값: C, 68.76; H, 4.81; N, 12.14.
<실시예 17>
3-(5-아미노-2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00026
1단계: 물(500 mL) 속 수산화칼륨(16.1 g, 286 mmol)의 용액에 3-니트로프탈이미드(25.0 g, 130 mmol)을 조금씩 0℃에서 가하였다. 이 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 저어 준 다음, 30℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 용액에 HCl(100 mL, 6N)을 가하였다. 생기는 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 식혔다. 이 현탁액을 거르고 찬 물(2×10 mL)로 세척하여 3-니트로-프탈람산(phthalamic acid)을 흰 고 체(24.6 g, 90% 수득률)로 얻었다.
: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (brs, 1H, NHH), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.92 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.13 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.15 (brs, 1H, NHH), 13.59 (s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 125.33, 129.15, 130.25, 132.54, 136.72, 147.03, 165.90, 167.31.
2단계: 3-니트로-프탈람산(24.6 g, 117 mmol)과 수산화칼륨(6.56 g, 117 mmol)에 물(118 mL)에 녹아 있는 혼합물에 브롬(6 mL)과 수산화칼륨(13.2 g, 234 mmol)이 물(240 mL)에 녹아 있는 혼합물을 0℃에서 가하고, 이어서 수산화칼륨(19.8 g, 351 mmol)이 수용액(350 mL)을 가하였다. 0℃에서 5분 뒤, 이 혼합물을 100℃의 기름 중탕에서 1시간 가열하였다. 이 반응 용액을 실온으로 식힌 다음 얼음 중탕에서 30분 동안 두었다. 이 혼합물에 HCl 용액(240 mL, 2N)을 0℃에서 적하하고, 생긴 혼합물을 1시간 동안 놔 두었다. 이 현탁액을 거르고 물(5 mL)로 세척하여 2-아미노-6-니트로벤조산을 노란 고체(15.6 g, 73% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, CH3CN/0.1% H3PO4, 농도구배 5%에서 95%까지 5분, 5.83분 (85%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.90 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.01 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Ar), 7.31 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.5-9.5 (brs, 3H, OH, NH 2); 13C NMR (DMSO-d6) δ 105.58, 110.14, 120.07, 131.74, 149.80, 151.36, 166.30; LCMS: MH = 183.
3단계: 2-아미노-6-니트로벤조산(1.5 g, 8.2 mmol)의 아세트산 무수물(15 mL) 속 혼합물을 전자레인지에서 30분 동안 200℃로 가열하였다. 이 혼합물을 거르고 아세트산에틸(20 mL)로 세척하였다. 이 여과물을 진공 속에서 농축하였다. 이 고체를 에테르(20 mL) 속에서 2시간 동안 저어 주었다. 이 현탁액을 거르고, 에테르(20 mL) 속에서 교반하여 2-메틸-5-니트로벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 밝은 갈색 고체(1.4 g, 85% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, CH3CN/0.1% H3PO4, 농도구배 5%에서 95%까지 5분, 5.36분 (92%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H, CH 3), 7.79 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.93 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.06 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.87, 107.79, 121.54, 128.87, 137.19, 147.12, 148.46, 155.18, 161.78; LCMS: MH = 207.
4단계: 5-니트로-2-메틸-벤조[d][1,3]옥사진-4-온(0.60 g, 2.91 mmol)과 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.48 g, 2.91 mmol)의 피리딘(15 mL) 속 현탁액을 각각 담은 두 개의 비알(vial)을 전자레인지에서 10분 동안 170℃로 가열하였다. 이 현탁액을 거르고 피리딘(5 mL)으로 세척하였다. 이 여과물을 진공 속에서 농축하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 HCl(30 mL, 1N), 아세트산에틸(15 mL)과 에테르(15 mL) 속에서 2시간 동안 저어 주었다. 이 현탁액을 거르고 물(30 mL)과 아세 트산에틸(30 mL)로 세척하여 얻은 어두운 갈색 고체를 메탄올(50 mL) 속에서 밤새 실온으로 교반하였다. 이 현탁액을 거르고 메탄올로 씻어 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온을 검은색 고체(490 mg, 27% 수득률)로 얻었다. 이 고체를 더 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다.
5단계: 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(250 mg)과 탄소에 지지된 Pd(OH)2의 DMF 혼합물(40 mL)을 수소(50 psi)하에서 12시간 동안 흔들어 주었다. 이 현탁액을 셀라이트 패드로 거르고 DMF(10 mL)로 씻어 주었다. 이 여과물을 진공 속에서 농축하여 얻은 오일을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔,메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온을 흰 고체(156 mg, 69% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.52분 (99.9%); mp: 293-295℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.10-2.17 (m, 1H, CHH), 2.53 (s, 3H, CH 3), 2.59-2.69 (m, 2H, CH 2), 2.76-2.89 (m, 1H, CHH), 5.14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.02 (s, 2H, NH 2), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.98, 23.14, 30.52, 55.92, 104.15, 110.48, 111.37, 134.92, 148.17, 150.55, 153.62, 162.59, 169.65, 172.57; LCMS: MH = 287; 화학식 C14H14N4O3 + 0.3 H2O에 대한 계산값: C, 57.65; H, 5.05; N, 19.21. 측정값: C, 57.50; H, 4.73; N, 19.00.
<실시예 18>
(S)-3-(5-아미노-2- 메틸 -4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일)-3- 메틸피페리딘 -2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00027
1단계: DMF(20 mL) 용매 속 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온(2.0 g, 9.7 mmol), (S)-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 브롬화수소산화물(2.2 g, 9.7 mmol), 이미다졸(1.5 g, 21 mmol)과 트리페닐포스파이트(3.7 g, 12 mmol)의 혼합물을 질소하에서 40시간 동안 45℃로 교반하였다. 이 혼합물을 증발시킨 다음 그 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄-아세토니트릴 농도구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물은 15% 아세토니트릴 지점에서 용리하여 (S)-3-메틸-3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 노란색 고체(0.70 g, 22% 수득률)로 얻었다.
: 1H NMR (DMSO-d 6) δ 1.94 (s, 3H, CH 3), 2.35-2.40 (m, 1H, CHH), 2.45-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.71-2.83 (m, 4H, CH 3, CHH), 7.75-7.82 (m, 2H, Ar), 7.95 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, Ar), 10.86 (s, 1H, NH).
2단계: (S)-3-메틸-3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘- 2,6-디온(0.30 g, 1.0 mmol)과 10% Pd-C(0.2 g, 50% 수분)이 아세트산에틸-메탄올 3:1 혼합물 200 mL 속에 담긴 혼합물을 50 psi의 수소하에서 45분 동안 흔들어 주었다. 이 혼합물을 셀라이트로 거르고 용매를 증발시켰다. 이 잔류물을 4:1 디클로로메탄-아세톤 200 mL에 녹이고 이산화망간(0.20 g, 2.2 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 저어 주었다. 이 혼합물을 셀라이트로 거르고, 그 여과물을 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄-아세토니트릴 농도구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온을 용리한 베이지색 고체(0.10 g, 37% 수득률)로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9×150 mm, 5 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1 % H3PO4, 1.63 (99.20%); mp 297-299℃; 1H NMR (DMSO-d 6) δ 1.88 (s, 3H, CH 3), 2.31-2.36 (m, 1H, CHH), 2.53-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.62 (s, 3H, CH 3), 2.71-2.84 (m, 1H, CHH), 6.53-6.56 (m, 2H, Ar), 6.95 (br, 2H, NH 2), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.72 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO- d 6) δ 24.5, 26.3, 28.3, 29.0, 62.2, 104.2, 110.5, 110.8, 135.0, 147.4, 150.4, 152.9, 164.9, 171.5, 173.0; 화학식 C15H16N4O3에 대한 계산값: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. 측정값: C, 59.61; H, 5.43; N, 18.59.
<실시예 19>
(R)-3-(5-아미노-2- 메틸 -4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일)-3- 메틸피페리딘 -2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00028
1단계: DMF(20 mL) 용매 속 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온(2.0 g, 9.7 mmol), (R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 브롬화수소산화물(2.2 g, 9.7 mmol), 이미다졸(1.5 g, 21 mmol)과 트리페닐포스파이트(3.7 g, 12 mmol)의 혼합물을 질소하에서 40시간 동안 45℃로 교반하였다. 이 혼합물을 증발시킨 다음 그 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄-아세토니트릴 농도구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물은 60% 아세토니트릴 지점에서 용리하여 (R)-3-메틸-3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 노란색 고체(0.60 g, 19% 수득률)로 얻었다.
: 1H NMR (DMSO-d 6) δ 1.94 (s, 3H, CH 3), 2.35-2.40 (m, 1H, CHH), 2.45-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.71-2.83 (m, 4H, CH 3, CHH), 7.75-7.82 (m, 2H, Ar), 7.95 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, Ar), 10.86 (s, 1H, NH).
2단계: (R)-3-메틸-3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(0.40 g, 1.2 mmol)과 10% Pd-C(0.2 g, 50% 수분)이 아세트산에틸-메탄올 3:1 혼합물 200 mL 속에 담긴 혼합물을 50 psi의 수소하에서 3시간 동안 흔들어 주었다. 이 혼합물을 셀라이트로 거르고 용매를 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄-아세토니트릴 농도구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온을 용리한 다른 색깔이 섞인 흰색 고체(0.16 g, 44% 수득률)로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9×150 mm, 5 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1 % H3PO4, 1.62 (98.71%); mp 295-297℃; 1H NMR (DMSO-d 6) δ 1.88 (s, 3H, CH 3), 2.31-2.36 (m, 1H, CHH), 2.53-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.62 (s, 3H, CH 3), 2.71-2.84 (m, 1H, CHH), 6.53-6.56 (m, 2H, Ar), 6.95 (br, 2H, NH 2), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.72 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO- d 6) δ 24.5, 26.3, 28.3, 29.0, 62.2, 104.2, 110.5, 110.8, 135.0, 147.4, 150.4, 152.9, 164.9, 171.5, 173.0; 화학식 C15H16N4O3에 대한 계산값: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. 측정값: C, 59.73; H, 5.26; N, 18.69.
<실시예 20>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일]-2- 메톡시아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00029
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(0.11 g, 0.35 mmol)의 테트라하이드로퓨란(4 mL) 혼합물에 염화 메톡시아세틸(0.06 mL, 0.70 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 혼합물에 메탄올 몇 방울을 가하여 반응을 중지시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일]-2-메톡시아세트아미드(44 mg, 35% 수득률)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 6.77분 (96.3%); mp, 282-284℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.20-2.22 (m, 1H, CHH), 2.60-2.85 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 3.40 (s, 3H,℃H 3), 4.04 (s, 2H,℃H 2), 5.30 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.30-8.64 (m, 3H, Ar), 11.09 (s, 1H, NH), 12.31 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.77, 23.31, 30.62, 56.71, 59.04, 71.88, 107.95, 115.39, 120.94, 135.51, 138.89, 147.90, 154.84, 162.69, 169.12, 169.34, 172.64. LCMS MH = 359; 화학식 C17H18N4O5 + 0.7 H2O에 대한 계산값: C, 55.04; H, 5.27; N, 15.10. 측정값: C, 54.75; H, 5.32; N, 14.91.
<실시예 21>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5- 일]- 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00030
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(0.45 g, 1.5 mmol)의 테트라하이드로퓨란(10 mL) 혼합물에 염화 아세틸(0.63 mL, 8.8 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 혼합물에 메탄올 몇 방울을 가하여 반응을 중지시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일]아세트아미드(80 mg, 16% 수득률)를 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 5.15분 (98.6%); mp, 320-322℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H, CH 3), 2.18-2.24 (m, 1H, CHH), 2.59-2.90 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 5.32 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.28-8.54 (m, 3H, Ar), 11.08 (s, 1H, NH), 11.70 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.65, 23.35, 25.29, 30.57, 56.71, 107.39, 115.09, 120.38, 135.63, 139.84, 147.84, 154.71, 163.01, 168.67, 169.29, 172.60. LCMS MH = 329; 화학식 C16H16N4O4 + 2.2 H2O에 대한 계산값: C, 52.23; H, 5.59; N, 15.23. 측정값: C, 52.20; H, 5.57; N, 15.21.
<실시예 22>
2- 사이클로프로필 -N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일]- 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00031
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(0.41 g, 1.3 mmol)의 테트라하이드로퓨란(8 mL) 혼합물에 염화 사이클로프로판카르보닐(0.24 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 혼합물에 메탄올 몇 방울을 가하여 반응을 중지시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 2-사이클로프로필-N-[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일]아세트아미드(110 mg, 23% 수득률)를 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 35/65 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.78분 (98.2%); mp, 239-241℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 0.87 (d, J = 5 Hz, 4H, CH 2CH 2), 1.70-1.75 (q, J = 6 Hz, 1H, CH), 2.20-2.25 (m, 1H, CHH), 2.59-2.88 (m, 5H, CH 2, CH 3), 5.33 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.26-8.52 (m, 3H, Ar), 11.10 (s, 1H, NH), 12.03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 7.88, 7.99, 16.26, 20.68, 23.34, 30.56, 56.73, 115.24, 120.29, 135.64, 139.80, 147.85, 154.72, 163.14, 169.34, 171.92, 172.60. LCMS MH = 355; 화학식 C18H18N4O4 + 1.7 H2O에 대한 계산값: C, 56.16; H, 5.60; N, 14.55. 측정값: C, 55.90; H, 5.50; N, 14.31.
<실시예 23>
헵탄산[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일]아미드
Figure 112009024594759-pct00032
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(0.49 g, 1.6 mmol)의 테트라하이드로퓨란(10 mL) 혼합물에 염화 헵탄오일(0.88 mL, 5.7 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 혼합물에 메탄올 몇 방울을 가하여 반응을 중지시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 헵탄산[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일]아미드(120 mg, 18% 수득률)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 7.12분 (95.5%); mp, 230-232℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H, CH 3), 1.24-1.36 (m, 6H, 3CH 2), 1.56-1.65 (m, 2H, CH 2), 2.18-2.23 (m, 1H, CHH), 2.40 (t, J = 7 Hz, 2H, CH 2), 2.59-2.88 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 5.32 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-8.55 (m, 3H, Ar), 11.09 (s, 1H, NH), 11.74 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.87, 20.65, 21.89, 23.35, 24.66, 28.05, 30.60, 30.95, 37.64, 56.73, 107.43, 115.12, 120.32, 135.63, 139.85, 147.86, 154.71, 163.07, 169.28, 171.51, 172.57. LCMS MH = 399; 화학식 C21H26N4O4 + 0.3 H2O에 대한 계산값: C, 62.45; H, 6.64; N, 13.87. 측정값: C, 62.28; H, 6.66; N, 13.61.
<실시예 24>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일]-2- 에톡시아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00033
디에틸에테르(3 mL) 속 에톡시아세트산(0.39 mL, 4.2 mmol)과 염화 옥살릴(0.34 mL, 3.9 mmol)의 혼합물에 교반과 함께 DMF(0.02 mL)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 저어 준 다음, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(0.60 g, 2.0 mmol)과 테트라하이드로퓨란(20 mL)을 가해 주었다. 이 혼합물을 밤새 환류하고 식힌 다음, 메탄올(5 mL)을 가하여 반응을 중지시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일]-2-에톡시아세트아미드(90 mg, 12% 수득률)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 5.75분 (99.6%); mp, 291-293℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 6 Hz, 3H, CH2CH 3), 2.18-2.25 (m, 1H, CHH), 2.58-2.92 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 3.57 (q, J = 7 Hz, 2H, CH 2CH3), 4.01-4.12 (dd, J = 16 Hz, 2H, CH 2O), 5.30 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.30-8.64 (m, 3H, Ar), 11.07 (s, 1H, NH), 12.52 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.61, 20.81, 23.25, 30.52, 56.64, 67.05, 70.09, 107.95, 115.13, 120.83, 135.55, 138.97, 147.90, 154.80, 162.61, 169.38, 169.54, 172.51. LCMS MH = 373; 화학식 C18H20N4O5 에 대한 계산값: C, 58.06; H, 5.41; N, 15.05. 측정값: C, 57.83; H, 5.37; N, 14.92.
<실시예 25>
2-디메틸아미노-N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이 드로퀴나졸린-5-일] 아세트아미드 염산화물
Figure 112009024594759-pct00034
실온에서 DMF(3 mL) 속 2-클로로-N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일]아세트아미드(0.75 g, 2.1 mmol)의 현탁액에 교반과 함께 THF 속에 담긴 디메틸아민(3.6 mL, 2N, 7.2 mmol)을 가하였다. 이 혼합물에 이틀 후, 탄산수소나트륨(포화, 10 mL)과 물(10 mL)을 가하여 주었다. 1시간 뒤, 이 현탁액을 거르고, 물(5 mL)로 씻어 흰 고체를 얻었다. 이 고체가 염화메틸렌(20 mL) 속에 담긴 현탁액에 교반과 함께 HCl의 에테르 용액(2 mL, 2N, 4 mmol)을 실온에서 가하여 주었다. 18시간 뒤, 이 현탁액을 거르고, 염화메틸렌(2×20 mL)으로 세척하여 2-디메틸아미노-N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일]아세트아미드 염산화물(0.72 g, 85% 수득률)을 흰 고체로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.50분 (62.2 %) and 2.71 (37.7%); mp: 256-258℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21-2.28 (m, 1H, CHH), 2.61-2.70 (m, 2H, 2CHH), 2.73 (s, 3H, CH 3), 2.88 (s, 6H, 2CH 3), 2.93-3.00 (m, 1H, CHH), 4.40 (d, J = 4 Hz, 2H, CH 2), 5.44 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.45 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.88 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.46 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 10.48 (brs, 1H, HCl), 11.11 (s, 1H, NH), 11.50 (brs, 1H, HCl), 11.86 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.57, 23.04, 30.52, 43.16, 56.83, 58.16, 107.98, 116.49, 120.95, 135.94, 138.34, 146.82, 155.92, 162.45 163.75, 169.02, 172.63; LCMS: MH = 372; 화학식 C18H21N5O4 + 1.8 HCl + 0.5 H2O에 대한 계산값: C, 48.47; H, 5.38; N, 15.70; Cl, 14.31. 측정값: C, 48.34; H, 5.03; N, 15.39; Cl, 14.03
<실시예 26>
2- 클로로 -N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일] 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00035
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(4.0 g, 14 mmol)과 염화 클로로아세틸(7.7 mL, 98 mmol)의 혼합물을 교반과 함께 100℃의 기 름 중탕에서 15분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 식혔다. 아세토니트릴(5 mL)을 이 혼합물에 가하여 주었다. 이 현탁액을 거르고 아세트산에틸(2×10 mL)로 씻어 흰 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올(50 mL) 속에서 밤새 저어 주었다. 이 현탁액을 거르고 메탄올(20 mL)로 씻어 2-클로로-N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5일]아세트아미드를 흰 고체(4.5 g, 90% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 12.79분 (97.6 %); mp: 275-277℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.25 (m, 1H, CHH), 2.61-2.80 (m, 5H, CH 3, 2CHH), 2.86-2.91 (m, 1H, CHH), 4.48-4.53 (m, 2H, CH 2), 5.36 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.39 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.83 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.57 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 10.7 (brs, 1H, HCl), 11.11 (s, 1H, NH), 12.26 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.66, 23.10, 30.60, 43.56, 56.84, 107.89, 115.65, 120.87, 135.77, 138.87, 147.17, 155.49, 162.67, 165.55, 169.14.172.60; LCMS: MH = 363, 365; 화학식 C16H15N4O4Cl + 1.05 HCl에 대한 계산값: C, 47.92; H, 4.03; N, 13.97; Cl, 18.12. 측정값: C, 48.24; H, 3.79; N, 13.84; Cl, 18.27.
<실시예 27>
[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로 - 퀴나졸린 -5일] 카르밤산 에틸 에스테르
Figure 112009024594759-pct00036
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(0.41 g, 1.3 mmol)의 테트라하이드로퓨란(10 mL) 현탁액에 교반과 함께 클로로포름산에틸(0.45 mL, 4.7 mmol)을 첨가하고 80℃에서 세 시간 가열하였다. 이 혼합물에 메탄올을 몇 방울 가하여 반응을 중지시켰다. 용매를 진공 속에서 증발시킨 다음, 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올:염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 [3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-5일]카르밤산 에틸 에스테르를 흰 고체(130 mg, 27%)로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 6.26분 (99.2%); mp, 284-286℃ (분해); 1HNMR (DMSO- d6) δ 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH 3), 2.15-2.19 (m, 1H, CHH), 2.58-2.90 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H, CH 2CH3), 5.31 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.23-8.24 (m, 3H, Ar), 11.08 (s, 1H, NH), 11.30 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.28, 20.72, 23.28, 30.53, 56.70, 60.99, 107.14, 113.36, 119.59, 135.73, 140.00, 147.95, 152.66, 154.73, 169.31, 172.54. LCMS MH = 359; 화학식 C17H18N4O5 + 0.8 H2O에 대한 계산값: C, 54.78; H, 5.30; N, 15.03. 측정값: C, 54.67; H, 4.99; N, 14.80.
<실시예 28>
[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로 - 퀴나졸린 - 5일메틸 ]- 카르밤산 3급부틸 에스테르
Figure 112009024594759-pct00037
1단계: 2-메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르(99 g, 508 mmol), 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인(DBH)(80 g, 279 mmol)이 담긴 아세트산메틸(600 mL) 혼합물을 78℃에서 40분 동안 가열하였는데, 교반기로 저어 주었다. 이어서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(4.2 g, 25 mmol)의 아세트산메틸 용액(80 mL)을 가하고 75℃로 11시간 동안 가열해 주었다. 이 혼합물이 15℃로 식도록 놓아 둔 다음 2시간 동안 저어 주어 침전을 숙성시켰다. 이 현탁액을 거르고 10℃의 아세트산메틸(2×50 mL)로 씻어서 갈색 여과물을 얻었다. 이 여과물에 헵탄(500 mL)을 가했다. 이 용액을 2% 염수(2×500 mL)와 물(2×500 mL)로 씻었다. 이 유기층을 2 부피 정도 농축하고 3급부틸 메틸 에테르(300 mL)를 가한 다음 70℃에서 15분 동안 가열하고, 용액을 53℃까지 1시간에 걸쳐 식혔다. 여기에 유리 피펫을 통하여 질 소를 밤새 불어 넣어 주면서 생성물 결정(약 250 mg)을 45℃에서 접종한 다음 이어서 20~25℃에서 접종하였다. 이렇게 생긴 현탁액을 중간 크기 공극의 깔때기로 거르고 미리 식혀 놓은 10℃의 헵탄/MTBE(1/2 부피/부피) 혼합 용매로 씻고 후드 속에서 밤새 흡입 건조하여 2-브로모메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르를 다른 색이 섞인 흰 고체(49 g, 35% 수득률)로 얻었다. 이 고체를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
2단계: 2-브로모메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르(36.6 g, 134 mmol), 이미노디카르복시산 디-3급부틸(di-tert-butyl iminodicarboxylate)(29.1 g, 134 mmol), 탄산세슘(89.3 g, 274 mmol)과 요오드화리튬(0.89 g, 6.7 mmol)이 담긴 2-부탄온(400 mL) 혼합물을 교반기로 기계 교반하면서 가열하여 100℃ 기름 중탕에서 12시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 실온까지 식혔다. 이 혼합물에 염수(300 mL), 물(300 mL), 아세트산에틸(750 mL)을 가하고 10분 동안 저어 준 다음, 이 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하였다. 두 층을 분리하고, 그 유기층을 증발시켜 부피를 줄이고, 수성층을 아세트산에틸(2×150 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(500 mL)로 씻고 황산마그네슘 위에서 건조함과 동시에 실온의 활성탄으로 30분 동안 탈색하였다. 이 검은 혼합물을 셀라이트 패드로 걸러 주었다. 이 여과물을 증발시켜 2-(디-3급부톡시카르보닐아미노-메틸)-6-니트로벤조산 메틸 에스테르를 갈색 오일(51.53 g, 94% 수득률)로 얻었다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
3단계: 갈색인 2-(디-3급부톡시카르보닐아미노-메틸)-6-니트로벤조산 메틸 에스테르(51.53 g, 126 mmoL)의 염화메틸렌(600 mL) 용액에 교반과 함께 트리플루오로아세트산(18.2 mL, 245 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 저어 주었다. 포화 탄산수소나트륨(400 mL)를 이 용액에 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 저어주었다. 이 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 위에서 건조한 다음 증발시켜 2-(3급부톡시카르보닐아미노-메틸)-6-니트로벤조산 메틸 에스테르를 갈색 오일(41.4 g, 106% 미정제 수득률)로 얻었다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
4단계: 2-(3급부톡시카르보닐아미노-메틸)-6-니트로벤조산 메틸 에스테르(38.96 g, 126 mmol)와 수산화리튬(3.61 g, 151 mmol)이 메탄올(450 mL)과 물(225 mL) 속에 있는 혼합물을 실온에서 밤새 기계 교반하여 주었다. 이 메탄올을 증발시키고 그 수용액에는 1N HCl(200 mL)을 가하여 침전을 생성하였다. 에테르(300 mL)를 가하고 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 저어 주었다. 이 현탁액을 거르고 물(100 mL)과 에테르(100 mL)로 씻은 다음, 후드 속에서 밤새 흡입 건조하여 2-(3급부톡시카르보닐아미노메틸)-6-니트로벤조산을 노란색 고체(22.4 g, 60% 수득률)로 얻었다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
5단계: 2-(3급부톡시카르보닐아미노메틸)-6-니트로벤조산(2.19 g, 75 mmol)이 메탄올(530 mL), 팔라듐/탄소와 섞인 혼합물을 Parr-shaker 속에서 밤새 15 psi의 압력으로 수소첨가하였다. 이 검은 혼합물을 셀라이트 패드로 거르고, 이 여과물을 증발시켜 거품 있는 갈색 오일을 얻었는데, 이를 에테르(300 mL) 속에서 밤새 교반하였다. 이 현탁액을 걸러 2-아미노-6-(3급부톡시카르보닐아미노메틸)벤조산 을 노란 고체(13.0 g, 65% 수득률)로 얻었다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
6단계: 2-아미노-6-(3급부톡시카르보닐아미노메틸)벤조산(13.0 g, 48.8 mmol), 이미다졸(3.99 g, 58.6 mmol)의 아세토니트릴(160 mL) 혼합물에 교반과 함께 염화 아세틸(4.18 mL, 58.6 mmol)을 가하고 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 염산화물(8.03 g, 48.8 mmol), 이미다졸(6.65 g, 97.6 mmol)과 트리페닐포스파이트(15.4 mL, 58.6 mmol)를 가하고 이 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류하였다. 이 혼합물을 실온으로 식히고, 물(500 mL)을 가했다. 이 현탁액을 여과하고 물(50 mL), 아세트산에틸(20 mL), 에테르(50 mL)로 씻은 다음 흡입 건조하여 [3-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-2-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-5일메틸]카르밤산 3급부틸 에스테르를 갈색 고체(10.5 g, 54% 수득률)로 얻었다.
: HPLC: Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 5.50분 (98.5 %); mp: 206-208℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H, 3CH 3), 2.15-2.20 (m, 1H, CHH), 2.55-2.68 (m, 5H, CH 3, 2CHH), 2.79-2.86 (m, 1H, CHH), 4.63-4367 (m, 2H, CH 2), 5.22 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.20 (t, J = 6 Hz, 1H, NH), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.76 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.79, 23.27, 28.19, 30.57, 42.82, 56.47, 77.91, 117.53, 123.86, 125.33, 133.92, 141.76, 148.44, 154.76, 155.67, 161.01, 169.51, 172.59; LCMS: MH = 401; 화학식 C20H24N4O5 + 0.5 H2O에 대한 계산값: C, 58.67; H, 6.15; N, 13.68. 측정값: C, 58.45; H, 5.88; N, 13.34.
<실시예 29>
3-(5- 아미노메틸 -2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112009024594759-pct00038
1단계: 메탄올(108 mL)과 염화메틸렌(108 mL) 용매 속 [3-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-5일메틸]카르밤산 3급부틸 에스테르(10.4 g, 25.9 mmol)의 갈색 용액에 2M HCl의 에테르 용액(304 mL)을 가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음 그 잔류물을 에테르(200 mL) 속에서 2시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하여 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물을 밝은 노란 고체(8.9 g, 102% 미정제 수득률)로 얻었다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
2단계: 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(1.0 g)을 이소프로판올(10 mL) 속에서 밤새 저어 준 다음, 그 현탁액을 여과하였다. 이렇게 얻은 고체를 메탄올(10 mL) 속에서 밤새 교반한 다음, 이 현 탁액을 여과하였다. 이 고체를 순수(60 mL)에 녹이고, 이 용액을 아세트산에틸(2×100 mL)로 씻었다. 이 수용액을 증발시켜 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물을 다른 색깔이 섞인 흰색 고체(0.35 g, 35% 수득률)로 얻었다.
: HPLC, Waters Xterra RP 18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, Waters LC Module 1, 05/95 CH3CN/0.1% (HCO2)NH4 , 8.04분 (99.9%); mp, 256℃ (decomposed); 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.20 (m, 1H, CHH), 2.58-2.92 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.25-4.32 (m, 1H, NHCHH), 4.58-4.64 (m, 1H, NHCHH), 5.33 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.53-7.89 (m, 3H, Ar), 8.31 (brs, 3H, ClNH 3), 11.06 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.58, 23.15, 30.508, 41.38, 56.64, 118.38, 127.51, 129.25, 134.20, 134.33, 147.86, 155.63, 160.86, 169.26, 172.59. LCMS MH = 301; 화학식 C15H17N4O3 Cl + 0.5 H2O and + 0.55 HCl에 대한 계산값: C, 49.25; H, 5.11; N, 15.31; Cl, 15.02. 측정값: C, 49.23; H, 5.00; N, 15.24; Cl, 14.97.
<실시예 30>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)]-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로 - 퀴나졸린 -5-일 메 틸]- 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00039
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.65 g, 1.9 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 교반과 함께 염화아세틸(0.13 mL, 1.8 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.70 mL, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-2-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-5일메틸]아세트아미드를 밝은 노란색 고체(104 mg, 16%)로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 3.93분 (99.0%); mp, 293-291℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.92 (s, 3H, CH 3), 2.14-2.20 (m, 1H, CHH), 2.57-2.86 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.73-4.77 (m, 2H, CH 2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.31-7.76 (m, 3H, Ar), 8.22 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.78, 22.60, 23.26, 30.58, 41.49, 56.48, 117.65, 124.48, 125.42, 133.83, 141.06, 148.44, 154.75, 160.95, 169.32, 169.51, 172.58. LCMS MH = 343; 화학식 C17H18N4O4에 대한 계산값: C, 59.64; H, 5.30; N, 16.37. 측정값: C, 59.46; H, 5.05; N, 16.24.
<실시예 31>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)]-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로 - 퀴나졸린 -5-일 메 틸]- 부티르아미드
Figure 112009024594759-pct00040
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.53 g, 1.6 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 교반과 함께 염화부티릴(0.25 mL, 2.4 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.65 mL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3일)-2-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-5일메틸]부티르아미드를 밝은 노란색 고체(270 mg, 46%)로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 5.18분 (98.6%); mp, 250-252℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH 3), 1.56 (m, J = 7 Hz, 2H, CH2CH 2CH3), 2.15-2.20 (m, 3H, CH 2, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.77-4.85 (m, 2H, CH 2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.30-7.76 (m, 3H, Ar), 8.18 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.65, 18.67, 20.77, 23.27, 30.58, 37.32, 41.39, 56.47, 117.63, 124.28, 125.38, 133.83, 141.23, 148.44, 154.76, 160.95, 169.51, 172.14, 172.60. LCMS MH = 371; 화학식 C19H22N4O4에 대한 계산값: C, 61.61; H, 5.99; N, 15.13. 측정값: C, 61.49; H, 5.76; N, 15.00.
<실시예 32>
헵탄산[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5- 일메틸 ]아미드
Figure 112009024594759-pct00041
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.49 g, 1.5 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 염화 헵탄오일(0.34 mL, 2.2 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.7 mmol)을 교반과 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 헵탄 산[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]아미드(280 mg, 47% 수득률)를 밝은 노란색 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 6.10분 (97.8%); mp, 208-210℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H, CH 3), 1.25-2.21 (m, 11H, CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.68-4.84 (m, 2H, CH 2NH), 5.23 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.29-7.75 (m, 3H, Ar), 8.18 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.87, 20.77, 21.98, 23.27, 25.22, 28.31, 30.59, 31.96, 35.37, 38.68, 38.96, 39.23, 39.51, 39.79, 40.07, 40.35, 41.39, 56.47, 117.63, 124.30, 125.39, 133.78, 141.23, 148.44, 154.75, 160.95, 169.51, 172.29, 172.59. LCMS MH = 413; 화학식 C22H28N4O4에 대한 계산값: C, 64.06; H, 6.84; N, 13.58. 측정값: C, 64.05; H, 6.80; N, 13.58.
<실시예 33>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)]-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로 - 퀴나졸린 -5-일 메 틸]-3,3- 디메틸부티르아미드
Figure 112009024594759-pct00042
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.49 g, 1.5 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 염화 3급부틸아세틸(0.31 mL, 2.2 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.7 mmol)을 교반과 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-3,3-디메틸부티르아미드(120 mg, 22% 수득률)를 밝은 노란색 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 5.74분 (98.4%); mp, 212-214℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 0.96 (s, 9H, 3CH 3), 2.08 (s, 2H, CH 2Me3), 2.12-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.86 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.68-4.85 (m, 2H, CH 2NH), 5.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.34-7.76 (m, 3H, Ar), 8.11 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.76, 23.28, 29.69, 30.47, 30.58, 41.43, 48.76, 56.47, 117.65, 124.64, 125.42, 133.77, 141.19, 148.42, 154.75, 160.93, 169.51, 170.97, 172.60. LCMS MH = 399; 화학식 C21H26N4O4 + 0.1 H2O에 대한 계산값: C, 63.02; H, 6.60; N, 14.00. 측정값: C, 62.86; H, 6.70; N, 13.92.
<실시예 34>
사이클로프로판카르복시산[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4-디 하이드로퀴나 졸린-5- 일메틸 ]아미드
Figure 112009024594759-pct00043
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.53 g, 1.6 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 염화 사이클로프로판카르복시산(0.16 mL, 1.7 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.59 mL, 3.6 mmol)을 교반과 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 사이클로프로판카르복시산[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]아미드(310 mg, 54% 수득률)를 다른 색이 섞인 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 5.50분 (98.6%); 녹는점: 298℃에서 분해하였음; 1HNMR (DMSO-d6) δ 0.67-0.70 (m, 4H, cyclo-CH 2CH 2), 1.65-1.73 (m, 1H, cyclo-CH), 2.11-2.20 (m, 1H, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.77-4.87 (m, 2H, CH 2NH), 5.23 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.31-7.78 (m, 3H, Ar), 8.44 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 6.28, 13.57, 20.76, 23.28, 30.58, 41.53, 56.47, 117.65, 124.50, 125.44, 133.89, 141.14, 148.44, 154.77, 160.94, 169.53, 172.60, 172.73. LCMS MH = 369; 화학식 C19H20N4O4 + 0.1 H2O에 대한 계산값: C, 61.65; H, 5.50; N, 15.13. 측정값: C, 61.48; H, 5.47; N, 14.97.
<실시예 35>
2-디메틸아미노-N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5- 일메틸 ] 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00044
40℃ 기름 중탕 속의 디메틸아미노아세트산(0.27 g, 1.9 mmol)의 DMF(8 mL) 혼합물에 교반과 함께 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.35 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.65 g, 1.9 mmol)을 가하고 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 2-디메틸아미노-N-[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]아세트아미드(340 mg, 46% 수득률)를 밝은 노란색 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 05/95 CH3CN/0.1% H3PO4, 7.29분 (99.8%); mp, 275℃ (분해됨); 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.16-2.19 (m, 7H, CHH and NMe 2), 2.63-2.91 (m, 8H, CHCH 2, CH 3 and NCH 2), 4.74-4.76 (m, 2H, CH 2NH), 5.25 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.31-7.76 (m, 3H, Ar), 8.26 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.68, 23.31, 30.59, 41.62, 45.54, 56.51, 62.81, 117.69, 125.53, 125.74, 133.96, 140.54, 148.52, 154.82, 161.03, 169.42, 169.63, 172.63. LCMS MH = 386; 화학식 C19H23N5O4에 대한 계산값: C, 59.21; H, 6.01; N, 18.17. 측정값: C, 58.95; H, 6.05; N, 17.79.
<실시예 36>
3- 클로로 -N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일] 벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00045
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(0.46 g, 1.5 mmol)의 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 혼합물에 교반과 함께 염화 3-클로로벤조일(0.68 mL, 5.3 mmol)을 가하고 세 시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 혼합물에 몇 방울의 메탄올을 가하여 반응을 중지시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 3-클로로-N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5일]벤즈아미드를 흰 고체(300 mg, 46% 수득률)로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 7.04분 (98.2%); mp, 326-328℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.28 (m, 1H, CHH), 2.61-2.92 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 5.36 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.37-8.70 (m, 7H, Ar), 11.12 (s, 1H, NH), 12.72 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.39, 30.66, 40.41, 56.90, 115.69, 121.28, 125.21, 127.12, 131.13, 132.14, 135.78, 163.46, 169.30, 172.59, 172.62. LCMS MH = 425, 427; 화학식 C21H17N4O4Cl + 0.3 H2O에 대한 계산값: C, 58.62; H, 4.12; N, 13.02; Cl, 8.24. 측정값: C, 58.46; H, 3.74; N, 12.70; Cl, 7.98.
<실시예 37>
2- 벤질옥시 -N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일] 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00046
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온(0.42 g, 1.4 mmol)의 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 혼합물에 교반과 함께 염화 벤질옥시아세틸(0.75 mL, 4.8 mmol)을 가하고 세 시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 혼합물에 몇 방울의 메탄올을 가하여 반응을 중지시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 2-벤질옥시-N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5일]아세트아미드를 흰 고체(280 mg, 47% 수득률)로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 6.46분 (99.2%); mp, 272-274℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.22 (m, 1H, CHH), 2.65-2.93 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.13-4.30 (dd, J = 15, 36 Hz, 2H, CH 2), 4.64 (s, 2H, CH 2), 5.33 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, CH), 7.25-8.68 (m, 8H, Ar), 11.10 (s, 1H, NH), 12.48 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.62, 23.38, 30.83, 56.93, 70.17, 72.80, 107.95, 115.38, 120.97, 127.47, 127.53, 128.13, 135.52, 137.33, 138.95, 147.90, 154.90, 162.73, 168.94, 169.28, 172.51, 172.62. LCMS MH = 435; 화학식 C23H22N4O5 + 0.6 H2O에 대한 계산값: C, 62.04; H, 5.25; N, 12.58. 측정값: C, 61.82; H, 4.90; N, 12.49.
<실시예 38>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)]-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일 메 틸]-2- 페닐아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00047
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.51 g, 1.5 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 염화 페닐아세틸(0.22 mL, 1.7 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.57 mL, 3.5 mmol)을 교반과 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-2- 페닐아세트아미드(254 mg, 40% 수득률)를 밝은 노란색 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 5.70분 (98.5%); mp, 275-277℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m, 1H, CHH), 2.58-2.86 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 3.53 (s, 2H, CH 2), 4.74-4.78 (m, 2H, CH 2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.21-7.71 (m, 8H, Ar), 8.35 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.27, 30.58, 41.69, 42.41, 56.48, 117.69, 124.70, 125.56, 126.34, 128.20, 129.03, 133.80, 136.30, 140.74, 148.44, 154.79, 160.91, 169.48, 170.23, 172.58. LCMS MH = 419; 화학식 C23H22N4O4 + 0.2 H2O에 대한 계산값: C, 65.45; H, 5.35; N, 13.27. 측정값: C, 65.32; H, 5.04; N, 13.10.
<실시예 39>
피리딘-2-카르복시산[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)]-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5- 일메틸 ]아미드
Figure 112009024594759-pct00048
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 염산화 물(0.55 g, 1.6 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 염화 피콜린오일 염산화물(0.32 g, 1.8 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.62 mL, 3.8 mmol)을 교반과 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 피리딘-2-카르복시산[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]아미드(67 mg, 10% 수득률)를 다른 색이 섞인 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 6.85분 (99.4%); mp, 261-263℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.08-2.27 (m, 1H, CHH), 2.64-2.93 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.91-5.05 (m, 2H, CH 2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.33-8.69 (m, 7H, Ar), 9.32 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.06 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.73, 23.31, 30.62, 42.12, 56.57, 117.72, 121.86, 125.18, 125.76, 126.60, 134.05, 137.82, 140.30, 148.55, 149.77, 154.87, 161.17, 163.79, 169.47, 172.65. LCMS MH = 406; 화학식 C21H19N5O4 + 0.5 H2O에 대한 계산값: C, 60.86; H, 4.86; N, 16.90. 측정값: C, 60.72; H, 4.62; N, 16.69.
<실시예 40>
2-(4- 클로로페닐 )-N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5- 일메틸 ] 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00049
40℃ 기름 중탕 속의 (4-클로로페닐)아세트산(0.31 g, 1.8 mmol)의 DMF(8 mL) 혼합물에 교반과 함께 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.33 g, 2.0 mmol)을 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.62 g, 1.8 mmol)을 가하고 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 2-(4-클로로페닐)-N-[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]아세트아미드(580 mg, 70% 수득률)를 다른 색이 섞인 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 95/5 농도구배까지 5분만에 이른 뒤 5분간 유지, 6.10분 (98.5%); mp, 285℃ (분해); 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.86 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 3.54 (s, 2H, ArCH 2), 4.74-4.78 (m, 2H, CH 2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-7.72 (m, 7H, Ar), 8.39 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.28, 30.59, 41.49, 41.72, 56.48, 117.68, 124.72, 125.59, 128.13, 130.92, 131.08, 133.82, 135.32, 140.64, 148.44, 154.80, 160.90, 169.50, 169.88, 172.59. LCMS MH = 453, 455; 화학식 C23H21N4O4Cl + 0.15 H2O + 0.06 CH2Cl2에 대한 계산값: C, 60.12; H, 4.69; N, 12.16; Cl, 8.62. 측정값: C, 59.78; H, 4.60; N, 12.22; Cl, 9.00.
<실시예 41>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)]-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일 메 틸]-2-(4- 트리플루오로메톡시페닐 ) 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00050
40℃ 기름 중탕 속의 (4-클로로페닐)아세트산(0.35 g, 1.6 mmol)의 DMF(8 mL) 혼합물에 교반과 함께 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.29 g, 1.8 mmol)을 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.54 g, 1.6 mmol)을 가하고 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소- 3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드(600 mg, 74% 수득률)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 농도구배 95/5까지 5분, 5분간 유지, 6.46분 (99.1%); mp, 217-219℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 3.58 (s, 2H, ArCH 2), 4.69-4.85 (m, 2H, CH 2NH), 5.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-7.71 (m, 7H, Ar), 8.44 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.27, 30.58, 41.42, 41.70, 56.48, 117.69, 120.79, 124.67, 125.59, 130.89, 133.78, 135.86, 140.65, 147.00, 148.44, 154.81, 160.91, 169.50, 169.88, 172.59. LCMS MH = 503; 화학식 C24H21N4O5F3에 대한 계산값: C, 57.37; H, 4.21; N, 11.15; F, 11.34. 측정값: C, 57.10; H, 3.97; N, 10.97; F, 11.14.
<실시예 42>
2-(3,4- 디클로로페닐 )-N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5- 일메틸 ] 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00051
40℃ 기름 중탕 속의 (3,4-디클로로페닐)아세트산(0.30 g, 1.5 mmol)의 DMF(8 mL) 혼합물에 교반과 함께 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.26 g, 1.6 mmol)을 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.50 g, 1.5 mmol)을 가하고 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 2-(3,4-디클로로페닐)-N-[3-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]아세트아미드(540 mg, 74% 수득률)를 노란색 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 95/5 농도구배까지 5분에 이른 뒤 5분간 유지, 6.41분 (98.4%); mp, 262-264℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 3.57 (s, 2H, ArCH 2), 4.69-4.85 (m, 2H, CH 2NH), 5.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-7.73 (m, 6H, Ar), 8.42 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.73, 23.28, 30.60, 40.98, 41.76, 56.49, 117.70, 124.84, 125.65, 129.06, 129.55, 130.27, 130.63, 131.11, 133.82, 137.43, 140.52, 148.46, 154.81, 160.90, 169.42, 169.49, 172.59. LCMS MH = 487, 489; 화학식 C23H20N4O4Cl2에 대한 계산값: C, 56.69; H, 4.14; N, 11.50; Cl, 14.55. 측정값: C, 56.50; H, 3.95; N, 11.25; Cl, 14.29
<실시예 43>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일메틸]-2-(4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00052
40℃ 기름 중탕 속의 (4-플루오로페닐)아세트산(0.23 g, 1.5 mmol)의 DMF(8 mL) 혼합물에 교반과 함께 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.26 g, 1.6 mmol)을 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.49 g, 1.5 mmol)을 가하고 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]2-(4-플루오로페닐)아세트아미드(480 mg, 76% 수득률)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분만에 95/5 농도구배 도달, 5분간 유지, 5.83분 (99.2%); mp, decomposed at 290℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.12-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.91 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 3.53 (s, 2H, ArCH 2), 4.68-4.83 (m, 2H, CH 2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.09-7.72 (m, 7H, Ar), 8.36 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.28, 30.58, 41.36, 41.70, 56.48, 114.89 (d, JC-F = 21 Hz), 117.69, 124.72, 125.58, 130.86 (d, JC -F = 7 Hz), 132.45 (d, JC -F = 3 Hz), 133.82, 140.68, 148.44, 154.80, 160.91, 161.00 (d, JC -F = 242 Hz), 169.50, 170.15, 172.59. LCMS MH = 437; 화학식 C23H21N4O4F에 대한 계산값: C, 63.30; H, 4.85; N, 12.84; F, 4.35. 측정값: C, 63.25; H, 4.66; N, 12.73; F, 4.21.
<실시예 44>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일메틸]-2-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 ) 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00053
40℃ 기름 중탕 속의 (3-플루오로-4-메틸페닐)아세트산(0.25 g, 1.5 mmol)의 DMF(8 mL) 혼합물에 교반과 함께 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.27 g, 1.6 mmol)을 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.50 g, 1.5 mmol)을 가하고 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드(500 mg, 74% 수득률)를 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분만에 95/5 농도구배에 도달하고 5분간 유지, 6.10분 (99.3%); mp, 264-266℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.15-2.20 (m, 4H, CHH and CH 3Ar), 2.57-2.91 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 3.51 (s, 2H, ArCH 2), 4.73-4.78 (m, 2H, CH 2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.99-7.72 (m, 6H, Ar), 8.34 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.76 (d, JC-F = 3 Hz), 20.73, 23.27, 30.59, 41.60, 41.72, 56.48, 115.43 (d, JC-F = 22 Hz), 117.69, 121.98 (d, JC-F = 17 Hz), 124.82 (d, JC-F = 7 Hz), 124.83, 125.59, 131.23 (d, JC-F = 5 Hz), 133.80, 136.12 (d, JC -F = 8 Hz), 140.64, 148.44, 154.80, 160.38 (d, JC -F = 242 Hz), 160.91, 169.49, 169.90, 172.58. LCMS MH = 451; 화학식 C24H23N4O4F에 대한 계산값: C, 63.99; H, 5.15; N, 12.44; F, 4.22. 측정값: C, 63.61; H, 5.19; N, 12.33; F, 4.20.
<실시예 45>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일메틸]-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 아세트아미드
Figure 112009024594759-pct00054
40℃ 기름 중탕 속의 (4-트리플루오로메틸페닐)아세트산(0.26 g, 1.3 mmol)의 DMF(8 mL) 혼합물에 교반과 함께 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.22 g, 1.4 mmol)을 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.42 g, 1.3 mmol)을 가하고 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4- 옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드(450 mg, 74% 수득률)를 다른 색이 섞인 흰색 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분만에 농도구배 95/5 지점에 이르고 5분 동안 유지, 6.36분 (99.1%); mp, 199-201℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.87 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 3.66 (s, 2H, ArCH 2), 4.75-4.86 (m, 2H, CH 2NH), 5.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.27-7.72 (m, 7H, Ar), 8.48 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.28, 30.58, 41.75, 41.93, 56.48, 117.69, 124.72, 125.01 (d, JC-F = 4 Hz), 125.01 (d, JC-F = 10 Hz), 125.61, 129.91, 133.82, 140.58, 141.19, 148.45, 154.81, 160.90, 169.50, 169.54, 172.59. LCMS MH = 487; 화학식 C24H21N4O4F3에 대한 계산값: C, 57.76; H, 4.52; N, 11.23; F, 11.42. 측정값: C, 57.38; H, 4.49; N, 11.07; F, 11.64.
<실시예 46>
1-(4- 클로로페닐 )-3-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 - 5일메틸 ]요소
Figure 112009024594759-pct00055
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.44 g, 1.3 mmol)과 트리에틸아민(0.25 mL, 1.8 mmol)의 THF(8 mL) 현탁액에 교반과 함께 이소시안산 4-클로로페닐(0.21 mL, 1.7 mmol)을 5~10℃에서 첨가하고 10분 동안 저어 주었다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올(~1 mL)을 가하여 반응을 중지한 다음, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 1-(4-클로로페닐)-3-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5일메틸]요소(390 mg, 66%)를 노란 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분만에 농도구배 95/5 지점에 이르고 5분 동안 유지, 6.34분 (98.7%); mp, 255-257℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.59-2.94 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.72 (d, J = 6 Hz, 2H, CH 2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.65 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 7.21-7.78 (m, 7H, Ar), 8.92 (s, 1H, NH), 11.04 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.70, 23.31, 30.62, 42.30, 56.51, 117.81, 119.02, 124.42, 125.77, 126.21, 128.42, 133.99, 139.47, 141.32, 148.50, 154.76, 154.88, 161.02, 169.49, 172.65. LCMS MH = 454, 456; 화학식 C22H20N5O4Cl에 대한 계산값: C, 58.22; H, 4.44; N, 15.43; Cl, 7.81. 측정값: C, 58.11; H, 4.24; N, 15.16; Cl, 7.80.
<실시예 47>
1-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-3-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4-디 하이드로퀴나 졸린- 5일메틸 ]요소
Figure 112009024594759-pct00056
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.51 g, 1.5 mmol)과 트리에틸아민(0.30 mL, 2.1 mmol)의 THF(15 mL) 현탁액에 교반과 함께 이소시안산 3-클로로-4-메틸페닐(0.27 mL, 1.9 mmol)을 5~10℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올(~1 mL)을 가하여 반응을 중지한 다음, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5일메틸]요소(520 mg, 73%)를 노란 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분만에 농도구배 95/5 지점에 이르고 5분 동안 유지, 6.58분 (99.1%); mp, 250-252℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.22 (m, 4H, CHH, ArCH 3), 2.59-2.93 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.71 (d, J = 6 Hz, 2H, CH 2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.64 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 7.06-7.78 (m, 6H, Ar), 8.88 (s, 1H, NH), 11.04 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 18.69, 20.70, 23.31, 30.62, 42.31, 56.52, 116.24, 117.46, 117.81, 125.78, 126.28, 127.24, 130.98, 132.96, 133.99, 139.66, 141.30, 148.49, 154.76, 154.88, 161.02, 169.49, 172.65. LCMS MH = 468, 470; 화학식 C23H22N5O4Cl + 0.2 H2O에 대한 계산값: C, 58.59; H, 4.79; N, 14.85; Cl, 7.52. 측정값: C, 58.42; H, 4.55; N, 14.57; Cl, 7.83.
< 실시예 48>
1-(3,4- 디메틸페닐 )-3-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 - 5일메틸 ]요소
Figure 112009024594759-pct00057
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화 물(0.53 g, 1.6 mmol)과 트리에틸아민(0.31 mL, 2.2 mmol)의 THF(15 mL) 현탁액에 교반과 함께 이소시안산 3,4-디메틸페닐(0.29 mL, 2.1 mmol)을 5~10℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올(~1 mL)을 가하여 반응을 중지한 다음, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 1-(3,4-디메틸페닐)-3-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5일메틸]요소(520 mg, 73%)를 노란 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 농도구배 95/5 지점까지 5분, 이후 5분간 유지, 6.14분 (96.6%); mp, 241-243℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.21 (m, 7H, CHH, 2ArCH 3), 2.59-2.94 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.71 (d, J = 5 Hz, 2H, CH 2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.56 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 6.92-7.78 (m, 6H, Ar), 8.58 (s, 1H, NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 18.58, 19.59, 20.70, 23.24, 30.62, 42.26, 56.52, 115.18, 117.76, 118.99, 125.54, 126.28, 128.50, 129.46, 134.01, 136.03, 138.15, 141.69, 148.27, 154.87, 155.11, 160.94, 169.47, 172.65. LCMS MH = 448; 화학식 C24H25N5O4 + 2.0 H2O에 대한 계산값: C, 59.62; H, 6.05; N, 14.48. 측정값: C, 59.36; H, 5.95; N, 14.24.
< 실시예 49>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일메틸]-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00058
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.47 g, 1.4 mmol)의 THF(10 mL) 현탁액에 교반과 함께 염화 파라톨루오일(0.37 mL, 2.8 mmol)과 트리에틸아민(0.79 mL, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-4-메틸벤즈아미드(360 mg, 61%)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 5.97분 (97.3%); mp, 283-285℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.37 (s, 3H, CH 3), 2.58-2.92 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.90-5.07 (m, 2H, CH 2NH), 5.25 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.29-7.84 (m, 7H, Ar), 8.85 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 20.93, 23.29, 30.60, 42.07, 56.53, 117.65, 120.97, 124.02, 125.40, 127.21, 128.89, 131.43, 133.92, 141.11, 141.17, 148.50, 154.80, 161.11, 166.14, 169.54, 172.62. LCMS MH = 419; 화학식 C23H22N4O4 + 0.4 H2O에 대한 계산값: C, 64.90; H, 5.40; N, 13.16. 측정값: C, 64.96; H, 5.37; N, 13.15.
<실시예 50>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일메틸]-3- 메틸벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00059
40℃ 기름 중탕 속의 메타-톨루익산(m-toluic acid)(0.24 g, 1.8 mmol)의 DMF(8 mL) 용액에 교반과 함께 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.31 g, 1.9 mmol)을 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.59 g, 1.8 mmol)을 가하고 45분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-3-메틸벤즈아미드(560 mg, 76% 수득률)를 밝은 녹색 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 농도구배 95/5 지점까지 5분, 이후 5분간 유지, 6.00분 (99.2%); mp, 263-265℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.21 (m, 1H, CHH), 2.38 (s, 3H, CH 3Ar), 2.59-2.88 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.95-5.12 (m, 2H, CH 2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.33-7.76 (m, 7H, Ar), 8.89 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.83, 20.92, 23.29, 30.60, 42.12, 56.52, 117.65, 123.98, 124.32, 125.40, 127.76, 128.26, 131.85, 133.93, 134.23, 137.65, 141.04, 148.50, 154.80, 161.11, 166.39, 169.53, 172.61. LCMS MH = 419; 화학식 C23H22N4O4 + 0.6 H2O에 대한 계산값: C, 64.36; H, 5.45; N, 13.05. 측정값: C, 64.36; H, 5.24; N, 13.22.
<실시예 51>
4- 클로로 -N-3-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로 -퀴 나졸린 -5- 일메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00060
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화 물(0.48 g, 1.4 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 교반과 함께 염화 4-클로로벤조일(0.27 mL, 2.2 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.62 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 4-클로로-N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]벤즈아미드(390 mg, 62%)를 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 6.18분 (98.0%); mp, 276-278℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.23 (m, 1H, CHH), 2.58-2.93 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.97-5.08 (m, 2H, CH 2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.33-7.96 (m, 7H, Ar), 9.01 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.29, 30.60, 42.21, 56.54, 117.66, 124.16, 125.52, 128.45, 129.17, 132.95, 133.95, 136.13, 140.69, 148.52, 154.84, 161.10, 165.23, 169.54, 172.63. LCMS MH = 439, 441; 화학식 C22H19N4O4Cl + 0.1 H2O에 대한 계산값: C, 59.96; H, 4.39; N, 12.71; Cl, 8.05. 측정값: C, 59.80; H, 4.13; N, 12.61; Cl, 8.30.
< 실시예 52>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일메틸]-3- 플루오로벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00061
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.47 g, 1.4 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 교반과 함께 염화 3-플루오로벤조일(0.25 mL, 2.1 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.61 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-3-플루오로벤즈아미드(230 mg, 40%)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 5.80분 (98.8%); mp, 240-242℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.24 (m, 1H, CHH), 2.59-2.93 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.93-5.10 (m, 2H, CH 2NH), 5.28 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.36-7.80(m, 7H, Ar), 9.08 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11.06 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.79, 23.07, 30.58, 42.16, 56.58, 113.94, 114.24, 117.52, 118.09, 118.36, 123.38, 123.41, 124.16, 124.99, 130.52, 130.62, 134.12, 136.52, 136.61, 140.79, 147.84, 155.29, 160.39, 160.90, 163.62, 164.99, 165.02, 169.45, 172.60. LCMS MH = 423; 화학식 C22H19N4O4F + 0.4 H2O에 대한 계산값: C, 61.51; H, 4.65; N, 13.04; F, 4.42. 측정값: C, 61.32; H, 4.44; N, 12.97; F, 4.27.
< 실시예 53>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일메틸]-4- 트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00062
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.45 g, 1.3 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 교반과 함께 염화 4-트리플루오로메틸벤조일(0.30 mL, 2.0 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.58 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(420 mg, 67%)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 6.46분 (97.2%); mp, 253-255℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.24 (m, 1H, CHH), 2.59-2.94 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.94-5.11 (m, 2H, CH 2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.36-8.13 (m, 7H, Ar), 9.16 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.06 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.28, 30.60, 42.31, 56.56, 117.68, 124.28, 125.39, 125.44, 125.57, 125.74, 128.16, 130.99, 131.41, 133.98, 137.96, 140.45, 148.50, 154.89, 161.10, 165.12, 169.54, 172.63. LCMS MH = 473; 화학식 C23H19N4O4F3 + 0.5 H2O에 대한 계산값: C, 57.38; H, 4.19; N, 11.64; F, 11.84. 측정값: C, 57.01; H, 4.05; N, 11.53; F, 11.56.
< 실시예 54>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일메틸]-4- 트리플루오로메톡시벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00063
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.49 g, 1.5 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 교반과 함께 염화 4-트리플 루오로메톡시벤조일(0.34 mL, 2.2 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.63 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드(370 mg, 54%)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 6.54분 (98.6%); mp, 258-260℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.23 (m, 1H, CHH), 2.59-2.92 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.98-5.09 (m, 2H, CH 2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.34-8.07 (m, 7H, Ar), 9.05 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.29, 30.60, 42.22, 56.54, 117.66, 120.70, 124.15, 125.52, 129.59, 133.30, 133.96, 140.65, 148.51, 150.33, 154.84, 161.10, 165.05, 169.54, 172.63. LCMS MH = 489; 화학식 C23H19N4O5F3에 대한 계산값: C, 56.56; H, 3.92; N, 11.47; F, 11.67. 측정값: C, 56.32; H, 3.60; N, 11.23; F, 11.56.
< 실시예 55>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5- 일메틸]- 벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00064
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.59 g, 1.8 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 교반과 함께 염화 4벤조일(0.31 mL, 2.7 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.77 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-벤즈아미드(260 mg, 36%)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 5.70분 (99.6%); mp, 247-249℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.59-2.90 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.92-5.09 (m, 2H, CH 2NH), 5.26 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.47-7.94 (m, 8H, Ar), 8.93 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.29, 30.60, 42.12, 56.53, 117.65, 124.01, 125.43, 127.20, 128.37, 131.30, 133.95, 134.21, 140.99, 148.50, 154.81, 161.11, 166.26, 169.54, 172.62. LCMS MH = 405; 화학식 C22H20N4O4 + 0.5 H2O에 대한 계산값: C, 63.91; H, 5.12; N, 13.55. 측정값: C, 63.78; H, 4.82; N, 13.45.
< 실시예 56>
3,4- 디클로로 -N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5- 일메틸 ]- 벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00065
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.46 g, 1.4 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 혼합물에 교반과 함께 염화 3,4-디클로로벤조일(0.34 mL, 1.6 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.54 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 3,4-디클로로-N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]벤즈아미드(450 mg, 70%)를 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 6.60분 (99.6%); mp, 271-273℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.22 (m, 1H, CHH), 2.58-2.90 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.97-5.09 (m, 2H, CH 2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.34-8.17 (m, 6H, Ar), 9.14 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.04 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.80, 23.29, 30.60, 42.30, 56.52, 117.66, 124.17, 125.56, 127.58, 129.28, 130.76, 131.31, 133.97, 134.11, 134.56, 140.39, 148.50, 154.86, 161.06, 164.10, 169.53, 172.62. LCMS MH = 473, 475; 화학식 C22H18N4O4Cl2 + 0.1 CH2Cl2에 대한 계산값: C, 55.09; H, 3.81; N, 11.63; Cl, 16.19. 측정값: C, 54.88; H, 3.60; N, 11.46; Cl, 16.38.
< 실시예 57>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5-일메틸]-3- 트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00066
40℃ 기름 중탕 속의 3-트리플루오로벤조산(0.28 g, 1.5 mmol)의 DMF(8 mL) 용액에 교반과 함께 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.27 g, 1.6 mmol)을 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.50 g, 1.5 mmol)을 가하고 15분 동안 교반하였 다. 용매를 증발하고 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(440 mg, 62% 수득률)를 다른 색이 섞인 흰 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 농도구배 95/5 지점까지 5분, 이후 5분간 유지, 6.37분 (98.3%); mp, 233-235℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.58-2.91 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.95-5.12 (m, 2H, CH 2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.36-8.27 (m, 7H, Ar), 9.23 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.79, 23.29, 30.60, 42.29, 56.52, 117.68, 123.85 (q, JC -F = 3 Hz), 123.98 (d, JC -F3 = 273 Hz), 124.15, 125.53, 127.90 (d, JC -F = 3 Hz), 129.19 (d, JC -F = 32 Hz), 129.72, 131.37, 133.97, 135.05, 140.50, 148.50, 154.86, 161.07, 164.85, 169.54, 172.62. LCMS MH = 473; 화학식 C23H19N4O4F3에 대한 계산값: C, 58.48; H, 4.05; N, 11.86; F, 12.06. 측정값: C, 58.19; H, 3.84; N, 11.86; F, 12.00.
< 실시예 58>
N-[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -5- 일메틸]-4- 트리플루오로메틸술파닐벤즈아미드
Figure 112009024594759-pct00067
3-(5-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3일)피페리딘-2,6-디온 염산화물(0.49 g, 1.5 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 현탁액에 교반과 함께 염화 4-트리플루오로메틸티오벤조일(0.37 mL, 2.2 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/염화메틸렌 4%/96%)로 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일메틸]-4-트리플루오로메틸-술파닐벤즈아미드(520 mg, 70%)를 다른 색이 섞인 흰색 고체로 얻었다.
: HPLC, Waters Symmetry C18, 5 ㎛, 3,9×150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 5분 안에 95/5 농도구배 도달, 5분 유지, 6.70분 (98.3%); mp, 236-238℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.21 (m, 1H, CHH), 2.59-2.88 (m, 6H, CHCH 2, CH 3), 4.95-5.12 (m, 2H, CH 2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.36-8.05 (m, 7H, Ar), 9.12 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.28, 30.60, 42.28, 56.55, 117.66, 124.19, 125.56, 126.28 (d, JC -F = 1 Hz), 128.66, 129.48 (q, JC -F = 308 Hz), 133.97, 135.91, 136.81, 140.50, 148.52, 154.85, 161.10, 165.28, 169.54, 172.63. LCMS MH = 505; 화학식 C23H19N4O4SF3 + 1.7 H2O에 대한 계산값: C, 51.63; H, 4.22; N, 10.47; S, 5.99; F, 10.65. 측정값: C, 51.34; H, 3.97; N, 10.33; S, 6.25; F, 10.68.
<실시예 59> 분석 방법
59.1 PBMC 속 TNF -α의 저해 분석
정상 기증자로부터 피콜 하이파크(Ficoll Hypaque, 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재 Pharmacia) 밀도 원심분리를 이용하여 말초혈액 단핵세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)를 얻었다. 세포를 10% AB+사람 혈청(미국 캘리포니아주 우드랜드 소재 Gemini Bio-products), 2 mM L-글루타민, 100 단위/mL 페니실린과 100 ㎍/mL 스트렙토마이신(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재 Life Technologies)이 보강된 RPMI 1640(미국 뉴욕주 Grand Island 소재 Life Technologies)에서 배양하였다.
PBMC(2×105 세포)를 96 웰 납작 바닥 코스타 조직 배양 플레이트(flat-bottom Costar tissue culture plate, 미국 뉴욕주 Corning)에 3중으로 도포하였다. 세포를 화합물의 존재 혹은 부재 하에 최종 농도 1 ng/mL의 LPS(미국 미주리주 세인트루이스 소재 Sigma, Sigma 목록 번호 L-1887, Salmonella abortus equi 유래)로 자극하였다. 본 발명의 화합물을 DMSO(Sigma)에 녹이고 사용 직전에 배양액으로 추가적 희석을 하였다. 모든 분석에서 최종 DMSO 농도는 약 0.25%이다. 화합물은 세포에 LPS 자극 1시간 전에 가하여졌다. 이어서 세포를 37℃ 5% 이산화탄소 속에서 18~20 시간 동안 배양한 다음 상청액을 모으고 이를 배양액으로 희석한 다음 ELISA(미국 매사추세츠주 보스턴 소재 Endogen)로 TNF-α 농도를 측정하였다. IC50은 기울기를 가변성으로 놓은 비선형 회귀법, 시그마형 용량 반응 관계(GraphPad Prism v3.02)를 적용하여 최상을 100%, 최하를 0%로 제한함으로써 계산하였다.
59.2 T 세포의 IL -2와 MIP -3α생산
37℃ 5% 이산화탄소 배양기 속에서 10 cm 조직 배양 접시마다 1×108 PBMC를 10 mL 완전 배양액(가열 불활성화한 소 태아 혈청 10%, L-글루타민 2 mM, 페니실린 100 단위/mL, 스트렙토마이신 100 ㎍/mL이 보강된 RPMI 1640) 속에 30~60 분 동안 놓아 PBMC로부터 부착하는 단핵구(adherent monocyte)들을 제거하였다. 이 접시를 배양액으로 세척하여 바닥에 부착하지 않은 모든 PBMC를 제거하였다. T세포는 매 1×108 비부착 PBMC마다 항체들(Pharmingen)과 다이나비드(Dynabead, Dynal사)의 하기 혼합물을 이용하는 소극적 선택 방법으로 정제하였다: 0.3 mL 양 항-마우스 면역글로불린 G 비드, 15 μL 항CD16, 15 μL 항CD33, 15 μL 항CD56, 0.23 mL 항CD19 비드, 0.23 mL 항HLA 클래스 II 비드와 56 μL 항CD14 비드. 이 세포들과 비드/항체 혼합물을 끝에서 끝으로 섭씨 4도에서 30~60 분간 굴렸다. 정제된 T 세포는 다이날(Dynal) 자석을 이용하여 비드로부터 분리하였다. 전형적인 수득률은 T 세포 50%이고 흐름세포 측정법으로 87~95%가 CD3+이다.
조직 배양용 96 웰 납작 바닥 플레이트에 PBS 속의 농도 5 ㎍/mL로 하여 항CD3 항체인 OKT3을 웰마다 100 μL씩 피복하고 섭씨 37도에서 3~6 시간 배양하고, 이어서 T 세포를 가하기 직전에 웰마다 100 μL의 완전 배양액으로 4번 세척하였다. 화합물은 최종 농도의 20배로 조직 배양용 둥근 바닥 96 웰 플레이트 속에서 희석하였다. 최종 농도는 약 10 μM에서 약 0.00064 μM이다. 본 발명의 화합물을 10 mM 농도로 가지는 모액을 2% DMSO로 처음에 200 μM까지 1:50으로 한번에 희석하였고, 이어서 2% DMSO로 1:5로 연속 희석하였다. 화합물 10 μL를 배양액 200 μL마다 가하여 최종 DMSO 농도가 0.1%가 되게 하였다. 세포를 섭씨 37도, 5% 이산화탄소에서 2~3일 동안 배양하고 상청액에 대하여 IL-2와 MIP-3α 농도를 ELISA(R&D systems)로 분석하였다. IL-2와 MIP-3α 농도는 본 발명의 화합물의 존재 하에서 생성되는 양을 기준으로 규격화하였고, EC50은 기울기를 가변성으로 놓은 비선형 회귀법, 시그마형 용량 반응 관계(GraphPad Prism v3.02)를 적용하여 최상을 100%, 최하를 0%로 제한함으로써 계산하였다.
59.3 세포 증식 분석
나말와(Namalwa), MUTZ-5와 UT-7 세포주는 독일 브라운슈바이히 소재 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH에서 얻었다. 세포주 KG-1은 미국 버지니아주 마나사스 소재 Americal Type Culture Collection에서 얻었다. 3H-티미딘 흡수로 측정하는 세포 증식 분석은 아래와 같은 방법으로 모든 세포주에 적용하였다.
세포를 배양액 속에 96 웰 플레이트의 웰마다 6000 세포씩 접종한다. 이 세포를 가습 배양기 속에서 5% 이산화탄소하 섭씨 37도에서 최종 DMSO 농도가 약 0.25%가 되도록 약 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001과 0 μM의 화합물로 전처리하였으며, 이를 3중 실험하였다. 3H-티미딘(Amersham) 1 마이크로큐리를 이어서 각 웰에 가하고, 세포를 가습 배양기 속에서 5% 이산화탄소하 섭씨 37도에서 6시간 다시 배양하였다. 이 세포를 세포 수확기(Cell harvester, Tomtec사)를 이용하여 UniFilter GF/C 필터 플레이트(Perkin Elmer)에 모으고, 이 플레이트를 밤새 마르도록 방치하였다. Microscint 20(Packard사)을 웰마다 25 μL씩 가하고 플레이트를 TopCount NXT(Packard사)로 분석하였다. 웰마다 1분 동안 계측하였다. 세포 증식 억제 정도를 모든 3중 실험 결과에 대해서 평균하고 DMSO 대조군(0% 억제)에 대하여 규격화함으로써 퍼센트값으로 계산하였다. 각 화합물은 각 세포주에 대하여 세 개의 별도 실험으로 시험하였다. 최종 IC50은 기울기를 가변성으로 놓은 비선형 회귀법, 시그마형 용량 반응 관계(GraphPad Prism v3.02)를 적용하여 최상을 100%, 최하를 0%로 제한함으로써 계산하였다.
59.4 면역침강과 면역흡입( immunoblot )
나말와 세포를 DMSO 또는 본 발명의 화합물로 1시간 동안 처리하고 이어서 30 분 동안 10 U/mL의 Epo(R&D systems)로 자극하였다. 세포 용해액을 마련하고 이를 Epo 수용체 항체로 면역침강시키거나 SDS-PAGE로 즉각 분리하였다. Akt, 인 산화-Akt(Ser473 또는 Thr308), 인산화-Gab1(Y627), Gab1, IRS2, 액틴과 IRF-1에 대한 항체를 이용하여 면역흡입 실험을 하고 Storm 860 Imager 장치에서 ImageQuant 소프트웨어(Molecular Dynamics사)를 이용하여 분석하였다.
59.5 세포 주기 분석
세포를 DMSO 또는 본 발명의 화합물로 하룻밤 동안 처리하였다. 요오드화프로피듐(propidium iodide)염색은 CycleTEST PLUS(Becton Dickinson사) 장치를 이용하여 제조사의 설명서에 따라 수행하였다. 염색 후 세포를 FACSCalibur 흐름 세포분석 장치에서 ModFit LT 소프트웨어(Becton Dickinson)를 이용하여 분석하였다.
59.6 세포 자멸사 분석
DMSO 또는 본 발명의 화합물로 세포를 여러 시점에서 처리하고 이어서 아넥신 V 세척 완충액(annexin-V wash buffer, BD Biosciences사)으로 세척하였다. 세포를 아넥신 V 결합성 단백질과 요오드화프로피듐(BD Biosciences)으로 10 분간 배양하였다. 시료를 흐름세포 분석법을 이용하여 분석하였다.
59.7 루시퍼라아제 분석
1×106 나말와 세포마다 4 ㎍의 AP-1 루시퍼라아제(Stratagene)와 3 μL의 리포펙타민 2000(lipofectamine 2000, Invitrogen사) 시약을 가하여 제조사의 설명서에 따라 나말와 세포에 루시퍼라아제 유전자를 주입하였다. 유전자 주입 6시간 뒤, 세포를 DMSO 또는 본 발명의 화합물로 처리하였다. 루시퍼라아제 활성은 루시퍼라아제 용해 완충액과 기질(Promega)과 발광측정기(luminometer, Turner Designs 사)를 이용하여 측정하였다.
상기 본 발명의 실시 태양들은 단순히 예시를 위한 의도로 기술한 것이며, 이 분야에서 숙련된 자는 구체적 화합물, 물질과 방법에 대한 수많은 등가물이 존재한다는 것을 인식하거나 통상적인 실험만을 통하여 확인할 수 있을 것이다. 모든 그러한 등가물은 본 발명의 권리 내에 있는 것으로 간주하며, 이하 첨부하는 청구항이 망라하고 있다.
본 명세서에서 언급한 모든 특허, 특허 출원과 공보는 그 전문을 여기서 참조 문헌으로 삼고 있다. 본 출원에서 어느 참조 문헌을 인용하거나 표시한 것은 그러한 참조 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 구할 수 있는 것이라고 시인하는 것은 아니다. 본 발명의 범위를 더 완벽하게 이해하려면 첨부하는 청구항을 참조하라.

Claims (19)

  1. 삭제
  2. 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    [화학식 II]
    Figure 112013119860328-pct00069
    다만 위 식에서 R4는 할로겐, -(CH2)nOH, 무치환 (C1~C6)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬, 무치환 (C1~C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알콕시이고,
    R5는 수소, -(CH2)nOH, 페닐, -O-(C1~C6)알킬이나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
    R6은 수소나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있으며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R4는 메틸 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  4. 제2항에 있어서,
    R4는 F 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  5. 제2항에 있어서,
    R4는 -CF3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  6. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 아래 구조식에서 선택하는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
    Figure 112009024594759-pct00070
    Figure 112009024594759-pct00071
  7. 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    [화학식 III]
    Figure 112013119860328-pct00072
    다만 위 식에서 Rd는 수소,
    무치환 (C1~C6)알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬,
    무치환 -C(O)-(C1~C8)알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -C(O)-(C1~C8)알킬,
    -C(O)-(CH2)n-(C3~C10-사이클로알킬),
    -C(O)-(CH2)n-NReRf인데, 여기서 Re와 Rf는 서로 독립적으로,
    수소,
    (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로
    선택적 치환될 수 있거나,
    (C1~C6)알콕시인데, 여기서 이 알콕시는 하나 이상의 할로겐으로
    선택적 치환될 수 있고,
    또는 Rd가 -C(O)-(CH2)n-O-(C1~C6)알킬이고,
    R7은 수소, -(CH2)nOH, 페닐, -O-(C1~C6)알킬이나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
    R8은 수소나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있으며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  8. 제7항에 있어서,
    R7은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  9. 제7항에 있어서,
    Rd는 -C(O)-(C1~C6)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  10. 제7항에 있어서,
    Rd는 -C(O)-CH2-O-(C1~C6)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  11. 제7항에 있어서,상기 화합물은 아래 구조식에서 선택하는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
    Figure 112009024594759-pct00073
  12. 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    [화학식 IV]
    Figure 112013119860328-pct00074
    다만 위 식에서 Rg는
    -(CH2)n-(6 내지 10원 아릴),
    -C(O)-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴) 또는 -C(O)-(CH2)n-(6 내지 10원 헤테로아릴)인데, 여기서 이 아릴이나 헤테로아릴은 할로겐, -SCF3, 무치환 (C1~C6)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬, 무치환 (C1~C6)알콕시 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알콕시 중에서 하나 이상에 의하여 선택적 치환될 수 있고,
    -C(O)-(CH2)n-NHRh인데, 여기서 Rh는,
    6 내지 10원 아릴로서, 이 아릴은 할로겐, 무치환 (C1~C6)알킬, 하나
    이상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알킬, 무치환(C1~C6)알콕시 또는 하나 이
    상의 할로겐으로 치환된 (C1~C6)알콕시 중에서 하나 이상에 의하여 선택적
    치환될 수 있고,
    또는 Rg가 -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴)이며,
    R9는 수소, -(CH2)nOH, 페닐, -O-(C1~C6)알킬이나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
    R10은 수소나 (C1~C6)알킬인데, 여기서 이 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적 치환될 수 있고,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  13. 제12항에 있어서,
    R9가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  14. 제12항에 있어서,
    Rg가 -C(O)-페닐, -C(O)-CH2-페닐 또는 -C(O)-NH-페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 페닐은 메틸, -CF3 또는 할로겐 중 하나 이상의 치환 기로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  16. 제12항에 있어서,상기 화합물은 아래 구조식에서 선택하는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
    Figure 112009024594759-pct00075
    Figure 112009024594759-pct00076
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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