TWI522351B - ５-取代喹唑啉酮衍生物、含其之組合物及其使用方法 - Google Patents

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Description

5-取代喹唑啉酮衍生物、含其之組合物及其使用方法
本文提供5-取代喹唑啉酮衍生物。亦揭示包含該等化合物之醫藥組合物及用於治療、預防及控制各種病症之方法。
癌症及其他疾病之病理學
癌症主要特徵在於源自特定正常組織之異常細胞數增加、鄰近組織受此等異常細胞侵入或惡性細胞經淋巴或血源性擴散至區域淋巴結及遠端部位(癌轉移)。臨床資料及分子生物學研究指示癌症為以可在特定條件下發展為瘤形成之微小腫瘤前期病變起始之多步驟過程。瘤性病變可無性系地演化且尤其在瘤性細胞逃脫宿主之免疫監控的條件下顯現出侵入、生長、轉移及異質之能力增加。Roitt,I.,Brostoff,J及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版，Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
存在詳細描述於醫學文獻中之很多種癌症。實例包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、腦癌及腸癌。癌症之發病率隨著一般人群老齡化、隨著新癌症出現且隨著易患病人群(例如，受AIDS感染或過度暴露於日光之人群)增長而繼續攀升。然而，癌症治療之選擇有限。舉例而言，在血癌(例如多發性骨髓瘤)之狀況下，尤其當習知化學療法失效且不可選擇骨髓移植時，幾乎無可用之治療選擇。因此，對可用於治療患有癌症之患者之新方法及組合物存在極大需要。
許多類型之癌症與新血管形成(稱作血管生成之過程)相關。已闡明涉及腫瘤誘發血管生成之若干機制。此等機制中最具指導性的為由具有血管生成特性之細胞激素之腫瘤細胞分泌。此等細胞激素之實例包括酸性及鹼性纖維母細胞生長因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子(VEGF)及TNF-α。或者，腫瘤細胞可經由產生蛋白酶且隨後使儲存一些細胞激素(例如b-FGF)之細胞外基質分解而釋放血管生成肽。血管生成亦可間接經由發炎性細胞(尤其巨噬細胞)募集且其隨後釋放血管生成細胞激素(例如TNF-α、b-FGF)而誘發。
多種其他疾病及病症亦與不當之血管生成相關或以其為特徵。舉例而言，增強或未經調控之血管生成已牽涉於包括(但不限於)以下各病之許多疾病及醫學病狀中：眼部新生血管疾病、脈絡膜新生血管疾病、視網膜新生血管疾病、虹膜紅變(隅角新血管生成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、發炎性疾病、過敏性疾病及自體免疫疾病。該等疾病及病狀之實例包括(但不限於)：糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、角膜移植排斥反應、新生血管性青光眼、晶狀體後纖維組織增生、關節炎及增生性玻璃體視網膜病變。
因此，可控制血管生成或抑制某些細胞激素(包括TNF α)產生之化合物可適用於治療及預防各種疾病及病狀。
治療癌症之方法
當前之癌症療法可包括手術、化學療法、激素療法及/或輻射治療以根除患者中之瘤性細胞(參見，例如Stockdale,1998,Medicine，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，第IV節)。最近，癌症療法亦可包括生物學療法或免疫療法。所有此等方法對於患者均具有顯著缺陷。舉例而言，手術可因患者健康而不當或可能不為患者所接受。另外，手術可能會不完全移除瘤性組織。輻射療法僅當瘤性組織與正常組織相比顯示對輻射更敏感時有效。輻射療法亦可常引起嚴重副作 用。激素療法很少以單藥劑形式給與。儘管激素療法可能有效，但其常用於在其他治療已移除大部分癌細胞後預防或延遲癌症復發。生物學療法及免疫療法在數量上受限制且可產生副作用，諸如皮疹或腫脹、類流感症狀(包括發熱、發冷及疲勞)、消化道間題或過敏反應。
就化學療法而言，存在可用於治療癌症之多種化學治療劑。大部分癌症化學治療劑藉由抑制DNA合成直接起作用或藉由抑制三磷酸脫氧核糖核苷酸前驅體生物合成以防止DNA複製及伴隨細胞分裂間接起作用。Gilman等人，Goodman及Gilman：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版(McGraw Hill,New York)。
儘管多種化學治療劑具可用性，但化學療法仍具有許多缺陷。Stockdale,Medicine，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，第10節，1998。幾乎所有化學治療劑均有毒，且化學療法引起顯著且通常危險之副作用，其包括嚴重噁心、骨髓抑制及免疫抑制。另外，即使以化學治療劑之組合來投藥，許多腫瘤細胞仍對該等化學治療劑具抗性或發展成抗性。實際上，對治療方案中所使用之特定化學治療劑具抗性之彼等細胞常經證實對其他藥物具抗性，即使彼等藥劑由與特定治療中所使用之藥物之彼等機制不同之機制起作用。此現象稱作多效藥物或多重藥物耐藥性。由於耐藥性，許多癌症經證實或變得難以用標準化學治療方案來治癒。
與不當之血管生成相關或以其為特徵之其他疾病或病狀亦難以治療。然而，諸如魚精蛋白、肝素及類固醇之一些化合物已被提議為適用於治療某些特定疾病。Taylor等人，Nature 297：307(1982)；Folkman等人，Science 221：719(1983)；及美國專利第5,001,116號及第4,994,443號。
對治療、預防及控制癌症及其他疾病及病狀(包括諸如手術、輻射療法、化學療法及激素療法之標準治療所難以治癒之疾病)、同時減少 或避免與習知療法相關之毒性及/或副作用之安全且有效之方法仍存在顯著需要。
本文提供5-取代喹唑啉酮化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如水合物)、前藥、籠形物或立體異構體。
亦提供治療及控制各種疾病或病症之方法。該等方法包含將治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、籠形物或立體異構體投予需要該治療或控制之患者。
本文亦提供預防各種疾病及病症之方法，其包含將預防有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、籠形物或立體異構體投予需要該預防之患者。
本文亦提供包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、籠形物或立體異構體之醫藥組合物、單一單位劑型、給藥方案及套組。
在一實施例中，提供5-取代喹唑啉酮化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、籠形物及立體異構體。
在另一實施例中，提供治療、控制及預防各種疾病及病症之方法，其包含將治療或預防有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、籠形物或立體異構體投予需要該治療或預防之患者。疾病及病症之實例描述於本文中。
在其他實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、籠形物或立體異構體與另一藥物("第二活性劑")或治療組合施與。第二活性劑包括小分子及大分子(例如蛋白質及抗體)，其實例提供於本文中；以及幹細胞。可與投與本文所提供之化合物組合使用之方法或療法包括(但不限於)：手術、輸血、免疫療法、 生物學療法、輻射療法及其他目前用於治療、預防或控制本文所述之各種病症之並非基於藥物之療法。
亦提供可在本文所提供之方法中使用之醫藥組合物(例如單一單位劑型)。在一實施例中，醫藥組合物包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、籠形物或立體異構體及視情況第二活性劑。
化合物
在一實施例中，本文提供式(I)化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，其中：R1為：氫；鹵基；-(CH2)nOH；視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或-(CH2)nNHRa，其中Ra為：氫；視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；-(CH2)n-(6員至10員芳基)；-C(O)-(CH2)n-(6員至10員芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6員至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基視情況經以下基團中之一或多者取代：鹵基；-SCF3；本身視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；-C(O)-(C1-C8)烷基，其中該烷基視情況經一或多個鹵基取 代；-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-環烷基)；-C(O)-(CH2)n-NRbRc，其中Rb及Rc各自獨立地為：氫；視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或視情況經以下基團中之一或多者取代之6員至10員芳基：鹵基；本身視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；或-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6員至10員芳基)；R2為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R3為：氫或視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
在一實施例中，本文提供式(II)化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，其中：R4為：氫；鹵基；-(CH2)nOH；視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；R5為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基； R6為：氫或視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
在一實施例中，R4為氫。在另一實施例中，R4為鹵基。在另一實施例中，R4為視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基。在另一實施例中，R4為-(CH2)nOH或羥基。在另一實施例中，R4為視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基。
在一實施例中，R5為氫。在另一實施例中，R5為-(CH2)nOH或羥基。在另一實施例中，R5為苯基。在另一實施例中，R5為視情況經一或多個鹵基取代之-O-(C1-C6)烷基。在另一實施例中，R5為視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基。
在一實施例中，R6為氫。在另一實施例中，R6為視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基。
在一實施例中，n為0。在另一實施例中，n為1。在另一實施例中，n為2。
本文所提供之化合物涵蓋上述R4、R5、R6及n之組合中之任一者。
在一特定實施例中，R4為甲基。在另一實施例中，R4為甲氧基。在另一實施例中，R4為-CF3。在另一實施例中，R4為F或Cl。
在另一特定實施例中，R5為甲基。在另一實施例中，R5為-CF3。
特定實例包括(但不限於)：
在另一實施例中，本文提供式(III)化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，其中：Rd為：氫；視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；-C(O)-(C1-C8)烷基，其中該烷基視情況經一或多個鹵基取代；-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-環烷基)；-C(O)-(CH2)n-NReRf，其中Re及Rf各自獨立地為：氫；視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或 視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；R7為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R8為：氫或視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
在一實施例中，Rd為氫。在另一實施例中，Rd為視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基。在另一實施例中，Rd為-C(O)-(C1-C8)烷基。在另一實施例中，Rd為-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-環烷基)。在另一實施例中，Rd為-C(O)-(CH2)n-NReRf，其中Re及Rf係如上文所描述。在另一實施例中，Rd為-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基。
在一實施例中，R7為氫。在另一實施例中，R7為-(CH2)nOH或羥基。在另一實施例中，R7為苯基。在另一實施例中，R7為視情況經一或多個鹵基取代之-O-(C1-C6)烷基。在另一實施例中，R7為視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基。
在一實施例中，R8為氫。在另一實施例中，R8為視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基。
在一實施例中，n為0。在另一實施例中，n為1。在另一實施例中，n為2。
本文所提供之化合物涵蓋上述Rd、R7、R8及n之組合中之任一者。
在一特定實施例中，R7為甲基。在另一實施例中，Rd為-C(O)-(C1-C6)烷基。在另一實施例中，Rd為NH2。在另一實施例中，Rd為-C(O)-CH2-O-(C1-C6)烷基。
特定實例包括(但不限於)：
在另一實施例中，本文提供式(IV)化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，其中：Rg為：-(CH2)n-(6員至10員芳基)；-C(O)-(CH2)n-(6員至10員芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6員至10 員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基視情況經以下基團中之一或多者取代：鹵基；-SCF3；本身視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；-C(O)-(CH2)n-NHRh，其中Rh為：視情況經以下基團中之一或多者取代之6員至10員芳基：鹵基；本身視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6員至10員芳基)；R9為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R10為：氫或視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
在一實施例中，Rg為-(CH2)n-(6員至10員芳基)。在另一實施例中，Rg為-C(O)-(CH2)n-(6員至10員芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6員至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基係如上所述視情況經取代。在另一實施例中，Rg為-C(O)-(CH2)n-NHRh，其中Rh為如上所述視情況經取代之6員至10員芳基。在另一實施例中，Rg為-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6員至10員芳基)。
在一實施例中，R9為氫。在另一實施例中，R9為-(CH2)nOH或羥基。在另一實施例中，R9為苯基。在另一實施例中，R9為視情況經一或多個鹵基取代之-O-(C1-C6)烷基。在另一實施例中，R9為視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基。
在一實施例中，R10為氫。在另一實施例中，R10為視情況經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基。
在一實施例中，n為0。在另一實施例中，n為1。在另一實施例中，n為2。
本文所提供之化合物涵蓋上述Rg、R9、R10及n之組合中之任一者。
在一特定實施例中，R9為甲基。在另一實施例中，Rg為-C(O)-苯基或-C(O)-CH2-苯基，其中該苯基視情況經甲基、-CF3及/或鹵基取代。在另一實施例中，Rg為-C(O)-NH-苯基，其中該苯基視情況經甲基、-CF3及/或鹵基取代。
特定化合物包括(但不限於)：
如本文所用且除非另有規定，否則術語"醫藥學上可接受之鹽"係指自包括無機酸及有機酸之醫藥學上可接受之無毒酸所製備之鹽。合適之無毒酸包括無機酸及有機酸，諸如(但不限於)乙酸、海藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、葡萄糖酸、麩胺酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、縮水甘油酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、丙酸、磷酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及類似酸。在一實施例中，合適的為氫氯酸、氫溴酸、磷酸及硫酸。
如本文所用且除非另有規定，否則術語"溶劑合物"意謂進一步包括化學計量或非化學計量之量之由非共價分子間力所結合之溶劑的化合物。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。
如本文所用且除非另有規定，否則術語"前藥"意謂可在生物學條件下(活體外或活體內)水解、氧化或以其他方式反應以提供化合物之該化合物之衍生物。前藥之實例包括(但不限於)包含以下可生物水解部分之化合物：諸如可生物水解之醯胺、可生物水解之酯、可生物水解之胺基甲酸酯、可生物水解之碳酸酯、可生物水解之醯脲及可生物水解之磷酸酯類似物。前藥之其他實例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分之化合物。前藥可通常使用眾所熟知之方法來製備，諸如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff編，第5版1995)及Design of Prodrugs(H.Bundgaard編，Elselvier,New York 1985)中所述之彼等方法。
如本文所用且除非另有規定，否則術語"可生物水解之胺基甲酸酯"、"可生物水解之碳酸酯"、"可生物水解之醯脲"及"可生物水解之磷酸酯"分別意謂具有以下特點之化合物的胺基甲酸酯、碳酸酯、醯脲及磷酸酯：1)不干擾化合物之生物活性但可賦予彼化合物以活體內有利之特性，諸如吸收、作用持續時間或作用起始；或2)生物學上不具活性但活體內轉化成生物學上有活性之化合物。可生物水解之胺基甲酸酯之實例包括(但不限於)包括低碳烷基胺、經取代之乙二胺、胺基酸、羥烷基胺、雜環胺及雜芳族胺及聚醚胺部分之胺基甲酸酯。
如本文所用且除非另有規定，否則術語"立體異構體"涵蓋本文所提供之所有鏡像異構/立體異構純化合物及鏡像異構/立體異構富集之化合物。
如本文所用且除非另有指示，否則術語"立體異構純"意謂包含化合物之一種立體異構體且大體上無彼化合物之其他立體異構體之組合物。舉例而言，具有一個對掌性中心之化合物之立體異構純組合物將大體上無該化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌性中心之化合物之立體異構純組合物將大體上無該化合物之其他非對映體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約20重量%之該化合物之其他立體異構體、大於約90重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約10重量%之該化合物之其他立體異構體、大於約95重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約5重量%之該化合物之其他立體異構體或大於約97重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約3重量%之該化合物之其他立體異構體。
如本文所用且除非另有指示，否則術語"立體異構富集"意謂包含大於約55重量%之化合物之一種立體異構體、大於約60重量%之化合物之一種立體異構體、大於約70重量%或大於約80重量%之化合物之一種立體異構體的組合物。
如本文所用且除非另有指示，否則術語"鏡像異構純"意謂具有一個對掌性中心之化合物之立體異構純組合物。類似地，術語"鏡像異構富集"意謂具有一個對掌性中心之化合物之立體異構富集組合物。
如本文所用且除非另有指示，否則術語"烷基"係指具有如本文所規定之碳原子數目之飽和直鏈或支鏈烴。代表性飽和直鏈烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和支鏈烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基及其類似基團。術語"烷基"亦涵蓋環烷基。
如本文所用且除非另有規定，否則術語"環烷基"意謂含有3至15個碳原子、而在碳原子之間無交替或共振雙鍵之烷基種類。其可含有1至4個環。未經取代之環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及金剛烷基。環烷基可經取代基中之一或多者取代。
如本文所用之術語"芳基"意謂含有5至14個環原子之碳環芳環。碳環芳基之環原子皆為碳原子。芳基環結構包括具有一或多個環結構之化合物，諸如單環、雙環或三環化合物；以及苯幷稠合碳環部分，諸如5,6,7,8-四氫萘基及其類似基團。特定言之，芳基為單環或雙環。代表性芳基包括苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基、菲基及萘基。
應注意，若在所描繪之結構與彼結構所給出之名稱之間存在差異，則更主要根據所描繪之結構。另外，若結構或結構之部分之立體化學並未用(例如)粗體或虛線指示，則將該結構或結構之部分視為涵蓋其所有立體異構體。
治療、預防及控制之方法
本文提供使用本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如水合物)、前藥、籠形物或立體異構體治療、預防及/或控 制各種疾病或病症之方法。在不受特定理論限制的情況下，本文所提供之化合物可控制血管生成或抑制包括(但不限於)TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-18、GM-CSF及/或IL-6之某些細胞激素產生。在不受特定理論限制的情況下，本文所提供之化合物可刺激包括IL-10之某些其他細胞激素產生，且亦充當T細胞活化之協同刺激信號，使得諸如(但不限於)IL-12及/或IFN-γ之細胞激素的產生增加。另外，本文所提供之化合物可增強NK細胞之作用及抗體介導之細胞毒性(ADCC)。此外，本文所提供之化合物可具免疫調節性及/或細胞毒性且由此可適用作化學治療劑。因此，在不受特定理論限制的情況下，本文所提供之化合物所具有之該等特徵中之一些或所有可促使其適用於治療、控制及/或預防各種疾病或病症。
疾病或病症之實例包括(但不限於)：癌症、與血管生成相關之病症、包括(但不限於)複雜區域疼痛症候群("CRPS")之疼痛、黃斑變性("MD")及相關症候群、皮膚病、肺病、石棉相關病症、寄生蟲病、免疫缺陷性病症、CNS病症、CNS損傷、動脈粥樣硬化及相關病症、睡眠功能障礙及相關病症、血紅素病及相關病症(例如貧血)、TNFα相關病症及其他各種疾病及病症。
如本文所用且除非另有規定，否則術語"治療"係指根除或改善疾病或病症或與該疾病或病症相關之一或多種症狀。在某些實施例中，該等術語係指因將一或多種預防劑或治療劑投予患有疾病或病症之受檢者而使得該疾病或病症的擴散或惡化降至最低。
如本文所用且除非另有規定，否則術語"預防"係指預防疾病或病症或其一或多種症狀發作、復發或擴散。
如本文所用且除非另有規定，否則術語"控制"係指預防或減緩疾病或病症或其一或多種症狀發展、擴散或惡化。在某些狀況下，受檢者自預防劑或治療劑所得之有益作用並不使得疾病或病症痊癒。
如本文所用且除非另有規定，否則化合物之"治療有效量"為足以在治療或控制疾病或病症中提供治療效益或足以使與該疾病或病症相關之一或多種症狀得以延遲或降至最低之量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他治療劑組合在治療或控制疾病或病症中提供治療效益之治療劑的量。術語"治療有效量"可涵蓋改良總體治療，減少或避免疾病或病症之症狀或起因，或增強另一治療劑之治療功效之量。
如本文所用且除非另有規定，否則化合物之"預防有效量"為足以預防疾病或病症或預防其復發之量。化合物之預防有效量意謂單獨或與其他藥劑組合在預防疾病中提供預防效益之治療劑的量。術語"預防有效量"可涵蓋改良總體預防或增強另一預防劑之預防功效之量。
癌症及癌症前期病狀之實例包括(但不限於)Muller等人之美國專利第6,281,230號及第5,635,517號中、Zeldis之各個美國專利公開案中所述之彼等病狀，該等美國專利公開案包括於2004年11月4日公開之公開案第2004/0220144A1號(骨髓發育不良綜合症的治療)、於2004年2月12日公開之公開案第2004/0029832A1號(各種類型癌症的治療)及於2004年5月6日公開之公開案第2004/0087546號(脊髓增生病的治療)。實例亦包括於2004年12月2日公開之WO 2004/103274中所述之彼等病狀。所有此等文獻皆以引用的方式全部併入本文中。
癌症之特定實例包括(但不限於)：皮膚癌，諸如黑素瘤；淋巴結癌；乳癌；子宮頸癌；子宮癌；胃腸道癌；肺癌；卵巢癌；前列腺癌；結腸癌；直腸癌；口腔癌；腦癌；頭頸癌；咽喉癌；睾丸癌；腎癌；胰腺癌；骨癌；脾癌；肝癌；膀胱癌；喉癌；鼻腔癌；及AIDS相關癌症。該等化合物亦適用於治療血癌及骨髓癌，諸如多發性骨髓瘤及急性及慢性白血病，例如淋巴母細胞白血病、骨髓性白血病、淋巴球性白血病及髓細胞性白血病。本文所提供之化合物可用於治療、預防或控制原發性腫瘤或轉移性腫瘤。
其他特定癌症包括(但不限於)：晚期惡性癌、澱粉樣變性病、神經母細胞瘤、腦膜瘤、血管外皮瘤、多發性腦轉移瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、預後不良惡性腦腫瘤、惡性神經膠質瘤、復發性惡性神經膠質瘤、多形性星形細胞瘤、多形性少突神經膠質瘤、神經內分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes C期及D期結腸直腸癌、不可切除性結腸直腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、核型急性骨髓母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、低級濾泡性淋巴瘤、轉移性黑素瘤(侷限性黑素瘤，包括(但不限於)眼黑素瘤)、惡性間皮瘤、惡性胸腔積液間皮瘤症候群、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮膚血管炎、蘭格罕氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發育不良、激素難治性前列腺癌、切除高風險性軟組織肉瘤、不可切除性肝細胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、急進型骨髓瘤、惰性骨髓瘤、輸卵管癌、雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性IV期非轉移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化學療法不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、髓性甲狀腺癌及平滑肌瘤。在一特定實施例中，癌症為轉移性的。在另一實施例中，癌症為化學療法或輻射所難以治癒或對化學療法或輻射具有抗性。
在一實施例中，本文提供治療、預防或控制如以引用的方式全部併入之於2006年2月9日公開之美國公開案第2006/0030594號中所揭示之包括復發性、難治癒或具抗性之白血病的各種形式白血病(諸如慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母細胞白血病)之方法。
術語"白血病"係指血液形成組織之惡性贅瘤。白血病包括(但不限於)：慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母細胞白血病。白血病對習知療法而言可為復發性、難治癒或具抗性的。術語"復發"係指治療後白血病已減輕之患者在骨髓中之白血病細胞回升且正常血細胞減少之情形。術語"難治癒或具抗性"係指患者甚至在大強度治療後仍在其骨髓中具有殘餘白血病細胞之情況。
在另一實施例中，本文提供治療、預防或控制包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之各種類型淋巴瘤之方法。術語"淋巴瘤"係指在網狀內皮系統及淋巴系統中所出現之贅瘤之雜合群。"NHL"係指包括淋巴結、骨髓、脾、肝及胃腸道之免疫系統部位中之淋巴細胞的惡性單株增殖。NHL之實例包括(但不限於)：套細胞淋巴瘤(MCL)、中間分化型淋巴球性淋巴瘤、中間型淋巴球性淋巴瘤(ILL)、彌漫性分化不良型淋巴球性淋巴瘤(PDL)、中心細胞性淋巴瘤、彌漫性小核裂細胞淋巴瘤(DSCCL)、濾泡性淋巴瘤及在顯微鏡下可見之任何類型之套細胞淋巴瘤(結節性、彌漫性、母細胞性及套區淋巴瘤)。
與不當血管生成相關或以其為特徵之疾病及病症之實例包括(但不限於)：發炎性疾病、自體免疫疾病、病毒性疾病、遺傳性疾病、過敏性疾病、細菌性疾病、眼部新生血管疾病、脈絡膜新生血管疾病、視網膜新生血管疾病及虹膜紅變(隅角新血管生成)。與不當血管生成相關或以其為特徵之疾病及病症之特定實例包括(但不限於)：關節炎、子宮內膜異位、克羅恩氏病(Crohn's disease)、心臟衰竭、晚期心臟衰竭、腎損害、內發性毒血症、中毒性休克症候群、骨關節炎、反轉錄病毒複製、消耗病、腦膜炎、矽石誘發性纖維化、石棉誘發性纖維化、獸醫病症、惡性相關高鈣血症、中風、循環性休克、牙周炎、齒齦炎、大紅血球性貧血、難治性貧血及5q缺失症候群。
疼痛之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2005年9月15日公開之美國專利公開案第2005/0203142號中所述之彼等疼痛。特定類型之疼痛包括(但不限於)：傷害感受性疼痛、神經痛、傷害感受性疼痛與神經痛之混合型疼痛、內臟性疼痛、偏頭痛、頭痛及術後疼痛。
傷害感受性疼痛之實例包括(但不限於)：與化學灼傷及熱灼傷、皮膚割傷、皮膚挫傷、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌腱炎及肌筋膜疼痛相關之疼痛。
神經痛之實例包括(但不限於)：I型CRPS、II型CRPS、反射性交感神經營養不良(RSD)、反射性神經血管營養不良、反射性營養不良、交感神經維持性疼痛症候群、灼痛、祖德克骨萎縮(Sudeck atrophy of bone)、痛性神經營養不良、肩手症候群、創傷後營養不良、三叉神經痛、疱疹後神經痛、癌症相關疼痛、幻肢痛、肌肉纖維疼痛、慢性疲勞症候群、脊髓損傷疼痛、中樞性中風後疼痛、神經根病變、糖尿病性神經病變、中風後疼痛、梅毒性神經病變及其他疼痛性神經性病狀，諸如由諸如長春新鹼(vincristine)及萬珂(velcade)之藥物所誘發之彼等病狀。
如本文所用之術語"複雜區域疼痛症候群"、"CRPS"及"CRPS及相關症候群"意謂以以下症狀中之一或多者為特徵之慢性疼痛病症：自發性或誘發性疼痛，其包括異常疼痛(對通常不引起疼痛之刺激之疼痛反應)及痛覺過敏(對通常僅引起輕微疼痛之刺激之過度反應)；與刺激事件不成比例之疼痛(例如踝關節扭傷後數年嚴重疼痛)；並不限於單一周邊神經分布之區域疼痛；及與營養性皮膚變化(頭髮及指甲生長異常及皮膚潰瘍)相關之自主調節異常(例如水腫、血流改變及多汗症)。
MD及相關症候群之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2004年5月13日公開之美國專利公開案第2004/0091455號中所 述之彼等疾病。特定實例包括(但不限於)：萎縮性(乾性)MD、滲出性(濕性)MD、年齡相關黃斑變性(ARM)、脈絡膜新血管生成(CNVM)、視網膜色素上皮脫離(PED)及視網膜色素上皮(RPE)萎縮。
皮膚病之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2005年9月29日公開之美國公開案第2005/0214328A1號中所述之彼等疾病。特定實例包括(但不限於)：角化症及相關症狀，以表皮、痤瘡及皺紋過度生長為特徵之皮膚疾病或病症。
如本文所用之術語"角化症"係指以存在角質層侷限性過度生長為標誌之表皮上之任何病變，其包括(但不限於)：光化性角化症、皮脂溢性角化病、角化棘皮瘤、毛囊角化症(達裏埃氏病(Darier disease))、倒轉毛囊角化症、掌蹠角皮症(PPK、掌蹠角化症)、毛髮角化症及灰泥角化症。術語"光化性角化症"亦指代老年性角化症、老年角化病、老年疣(verruca senilis)、老年扁平疣、日光角化症、角皮病或角質瘤。術語"皮脂溢性角化症"亦指代皮脂溢性疣、老年疣(senile wart)或基細胞乳頭狀瘤。角化症特徵在於以下症狀中之一或多者：暴露表面(例如臉、手、耳、頸、腿及胸)上之粗糙外觀、鱗片狀、紅斑狀丘疹、斑塊、針狀體或節結，稱作皮角之角蛋白贅疣、過度角化、毛細管擴張、彈性.組織變性、色素斑、棘層肥厚、角化不全、角化不良、乳頭狀瘤、基細胞色素沈著過度、細胞非典型性、有絲分裂像、異常細胞-細胞黏著、密集發炎性浸潤及鱗狀細胞癌之小發病率。
以表皮過度生長為特徵之皮膚疾病或病症之實例包括(但不限於)以存在表皮過度生長為標誌之任何病狀、疾病或病症，其包括(但不限於)：與乳頭狀瘤病毒相關之感染、砷角化症、萊澤-特雷拉病徵(sign of Leser-Trélat)、疣狀角化不良瘤(WD)、小棘狀毛壅症(TS)、可變性紅斑角皮症(EKV)、斑色魚鱗癬(丑角魚鱗病)、指節墊、皮膚黑棘皮瘤、汗管角化症、牛皮癬、鱗狀細胞癌、融合性網狀乳頭瘤病(CRP)、皮膚贅 瘤、皮角、考登病(cowden disease)(多發性錯構瘤症候群)、黑色丘疹性皮膚病(DPN)、表皮痣症候群(ENS)、尋常性魚鱗病、傳染性軟疣、結節性癢疹及黑棘皮病(AN)。
肺病之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2005年10月27日公開之美國公開案第2005/0239842A1號中所述之彼等病症。特定實例包括肺循環血壓過高及相關病症。肺循環血壓過高及相關病症之實例包括(但不限於)：原發性肺循環血壓過高(PPH)；繼發性肺循環血壓過高(SPH)；家族性PPH；偶發性PPH；前毛細血管性肺循環血壓過高；肺動脈血壓過高(PAH)；肺動脈高血壓；特發性肺循環血壓過高；肺小動脈原位性血栓(TPA)；致叢性肺動脈病；功能性I類至IV類肺循環血壓過高；及與以下各者相關或在其之後繼發之肺循環血壓過高：左室功能不全、二尖瓣病、縮窄性心包炎、主動脈瓣狹窄、心肌症、縱隔纖維化、異常肺靜脈引流、肺靜脈阻塞疾病、膠原血管疾病、先天性心臟病、HIV病毒感染、藥物及毒素(諸如氟苯丙胺(fenfluramine))、先天性心臟病、肺靜脈血壓過高、慢性阻塞性肺病、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡換氣不足症、持續暴露於高海拔、新生兒肺病、肺泡毛細管發育不良、鐮狀細胞病、其他凝血障礙、慢性血栓栓塞、結締組織疾病、包括全身性狼瘡及皮膚性狼瘡之狼瘡、血吸蟲病、類肉瘤病或肺毛細血管瘤。
石棉相關病症之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2005年5月12日公開之美國公開案第2005/0100529號中所述之彼等病症。特定實例包括(但不限於)：間皮瘤、石綿沈著病、惡性胸腔積液、良性滲出性積液、胸膜斑、胸膜鈣化、彌漫性胸膜增厚、圓形肺不張、纖維變性塊及肺癌。
寄生蟲病之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2006年7月13日公開之美國公開案第2006/0154880號中所述之彼等疾 病。寄生蟲病包括由人類細胞內寄生蟲所引起之疾病及病症，該等寄生蟲諸如(但不限於)：鐮狀瘧原蟲(P.falcifarium)、卵形瘧原蟲(P.ovale)、間日瘧原蟲(P.vivax)、三日瘧原蟲(P.malariae)、黑熱病利什曼原蟲(L.donovari)、嬰兒利什曼原蟲(L.infantum)、埃塞俄比亞利什曼原蟲(L.aethiopica)、碩大利什曼原蟲(L.major)、熱帶利什曼原蟲(L.tropica)、墨西哥利什曼原蟲(L.mexicana)、巴西利什曼原蟲(L.braziliensis)、剛地弓形蟲(T.Gondii)、巴貝原蟲(B.microti)、分歧巴貝原蟲(B.divergens)、大腸巴貝原蟲(B.coli)、微小隱孢子蟲(C.parvum)、卡耶塔環孢子蟲(C.cayetanensis)、阿米巴原蟲(E.histolytica)、貝爾氏等孢球蟲(I.belli)、曼遜血吸蟲(S.mansonii)、埃及血吸蟲(S.haematobium)、錐蟲屬(Trypanosoma ssp.)、弓形蟲屬(Toxoplasma ssp.)及蟠尾絲蟲(O.volvulus)。亦涵蓋由非人類細胞內寄生蟲所引起之其他疾病及病症，該等寄生蟲諸如(但不限於)：牛巴貝斯蟲(Babesia bovis)、犬巴貝斯蟲(Babesia canis)、吉甫生焦蟲(Banesia Gibsoni)、達林貝諾孢子蟲(Besnoitia darlingi)、貓胞子蟲(Cytauxzoon felis)、艾美爾球蟲屬(Eimeria ssp.)、哈芒球蟲屬(Hammondia ssp.)及泰勒原蟲屬(Theileria ssp.)。特定實例包括(但不限於)：瘧疾、焦蟲病、錐蟲病、利什曼病、弓蟲病、腦膜腦炎、角膜炎、變形蟲病、梨形鞭毛蟲病、隱孢子蟲病、等孢子蟲病、圓孢子蟲病、微孢子蟲病、蛔蟲病、鞭蟲病、鉤蟲病、桿線蟲病、弓蛔蟲病、旋毛蟲病、淋巴絲蟲病、蟠尾絲蟲病、絲蟲病、血吸蟲病及由動物血吸蟲所引起之皮炎。
免疫缺陷性病症之實例包括(但不限於)：於2005年11月30日申請之美國申請案第11/289,723號中所述之彼等病症。特定實例包括(但不限於)：腺苷脫胺酶缺乏症、具有正常或升高Ig之抗體缺乏症、共濟失調毛細血管擴張症、赤裸淋巴球症候群、普通變異型免疫缺陷症、具有高IgM之Ig缺乏症、Ig重鏈缺失、IgA缺乏症、具有胸腺瘤之免疫缺 陷症、網狀組織發育不全、Nezelof症候群、選擇性IgG亞類缺乏症、嬰兒暫時性低γ球蛋白血症、維斯科特-奧爾德裏奇症候群(Wistcott-Aldrich syndrome)、X聯鎖無γ球蛋白血症、X聯鎖嚴重組合免疫缺陷症。
CNS病症之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2005年6月30日公開之美國公開案第2005/0143344號中所述之彼等病症。特定實例包括(但不限於)：肌肉萎縮性側索硬化；阿茲海默氏病(Alzheimer Disease)；帕金森氏病(Parkinson Disease)；亨爾頓氏病(Huntington's Disease)；多發性硬化症；其他神經免疫病症，諸如妥瑞症候群(Tourette Syndrome)、譫妄或經短時段發生之意識紊亂及失憶症或在無其他中樞神經系統損害的情況下所發生之謹慎記憶力損害。
CNS損傷及相關症候群之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2006年6月8日公開之美國公開案第2006/0122228號中所述之彼等疾病。特定實例包括(但不限於)CNS損傷/損害及相關症候群，其包括(但不限於)：原發性腦損傷、繼發性腦損傷、創傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、震盪、震盪後症候群、腦挫傷及破裂、硬膜下血腫、表皮血腫、創傷後癲癇、慢性植物狀態、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、亞急性SCI、慢性SCI、中央脊髓症候群、布朗希垮得症候群(Brown-Sequard syndrome)、前脊髓症候群、脊髓圓錐症候群、馬尾症候群(cauda equina syndrome)、神經性休克、脊髓休克、意識程度改變、頭痛、噁心、嘔吐、記憶力損失、頭腦昏沉、複視、視力障礙、情緒不穩、睡眠障礙、興奮增盛、注意力無法集中、神經質、行為障礙、認知缺陷及猝發。
其他疾病或病症包括(但不限於)：病毒性、遺傳性、過敏性及自體免疫疾病。特定實例包括(但不限於)：HIV、肝炎、成人呼吸窘迫症候群、骨骼再吸收疾病、慢性肺炎疾病、皮炎、囊腫性纖維化、敗血 性休克、敗血症、內毒素休克、血液動力學休克、敗血症候群、缺血後再灌注損傷、腦膜炎、牛皮癬、纖維化疾病、惡病質、移植物抗宿主疾病、移植排斥反應、自體免疫疾病、類風濕性脊椎炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、麻瘋性ENL、輻射損害、癌症、哮喘或高氧肺泡損傷。
動脈粥樣硬化及相關病狀之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2002年5月9日公開之美國公開案第2002/0054899號中所揭示之彼等疾病。特定實例包括(但不限於)涉及動脈粥樣硬化之所有病狀形式，其包括諸如血管成形術、支架置入術、斑塊旋切術及移植術之血管介入術後再狹窄。所有血管介入術形式由包括心臟血管及腎臟系統之疾病的本文所涵蓋，諸如(但不限於)：腎血管成形術，經皮冠狀動脈介入術(PCI)，經皮經管腔冠狀動脈血管成形術(PTCA)，頸動脈經皮經管腔血管成形術(PTA)，冠狀動脈分流移植術，具有支架植入之血管成形術，髂動脈、股動脈或膕動脈之周邊經皮經管腔介入術及使用經浸漬之人造移植物之手術介入術。下表提供可需要治療之主要全身動脈之列表，其全部由本文所涵蓋：
睡眠功能障礙及相關症候群之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2005年10月6日公開之美國公開案第2005/0222209A1號中所揭示之彼等疾病。特定實例包括(但不限於)：打鼾、睡眠呼吸暫停、失眠、嗜眠、腿不寧症候群、夢驚、夢遊、夢食及與慢性神經或發炎性病狀相關之睡眠功能障礙。慢性神經或發炎性病狀包括(但不限於)：複雜區域疼痛症候群、慢性下背痛、肌肉骨骼痛、關節炎、神經根病變、與癌症相關之疼痛、肌肉纖維疼痛、慢性疲勞症候群、內臟痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、神經病(糖尿病性、疱疹後、創傷性或發炎性)；及神經退化性病症，諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化、多發性硬化症、亨爾頓氏病、運動徐緩；肌肉僵硬；帕金森氏顫抖(parkinsonian tremor)；帕金森氏步態(parkinsonian gait)；運動僵硬；抑鬱症；長期記憶力缺失、魯賓斯坦-泰比氏症候群(Rubinstein-Taybi syndrome，RTS)；癡呆；姿勢不穩；運動功能減退病症；突觸核蛋白病症；多系統萎縮；黑質退化症；橄欖橋腦小腦萎縮症；Shy-Drager症候群；具有帕金森氏病特徵之運動神經元疾病；路易體性癡呆；τ病理學病症；進行性核上麻痹；皮質基底核退化症；額顳葉型癡呆；澱粉狀蛋白病理學病症；輕度認知障礙；具有帕金森氏病之阿茲海默氏病；威爾遜病(Wilson disease)；Hallervorden-Spatz疾病；Chediak-Hagashi疾病；SCA-3脊髓小腦共濟失調；X聯鎖肌張力不全帕金森氏病；朊病毒疾病；運動機能亢進病症；舞蹈病；顫搐；肌張力不全顫抖；肌肉萎縮性側索硬化(ALS)；CNS損傷及肌陣攣。
血紅素病及相關病症之實例包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之於2005年6月30日公開之美國公開案第2005/0143420A1號中所述之彼等病症。特定實例包括(但不限於)：血紅素病、鐮狀細胞性貧 血及與CD34+細胞分化相關之任何其他病症。
TNFα相關之病症之實例包括(但不限於)均以引用的方式全部併入本文中之WO 98/03502與WO 98/54170中所述之彼等病症。特定實例包括(但不限於)：內發性毒血症或中毒性休克症候群；惡病質；成人呼吸窘迫症候群；骨骼再吸收疾病，諸如關節炎；高鈣血症；移植物抗宿主反應；腦性瘧疾；炎症；腫瘤生長；慢性肺炎疾病；再灌注損傷；心肌梗塞；中風；循環性休克；類風濕性關節炎；克羅恩氏病；HIV感染及AIDS；其他病症，諸如類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎及其他關節炎病狀、敗血性休克、敗血症、內毒素休克、移植物抗宿主疾病、消耗病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、麻瘋性ENL、HIV、AIDS及AIDS中之機會性感染；諸如敗血性休克、敗血症、內毒素休克、血液動力學休克及敗血症候群、缺血後再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心臟衰竭、纖維化疾病、惡病質、移植排斥反應、致瘤性或致癌性病狀、哮喘、自體免疫疾病、輻射損害及高氧肺泡損傷之病症；病毒感染，諸如由疱疹病毒所引起之彼等病毒感染；病毒性結膜炎；或異位性皮膚炎。
在其他實施例中，亦涵蓋如以引用的方式全部併入本文中之於2005年9月1日申請之美國臨時申請案第60/712,823號中所揭示之本文所提供之化合物於各種免疫應用中之用途，尤其作為疫苗佐劑、尤其抗癌疫苗佐劑。此等實施例亦係關於與疫苗組合之本文所提供之化合物治療或預防癌症或感染性疾病之用途；及免疫調節化合物之其他各種用途，諸如使過敏反應減少或脫敏。
本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、籠形物、立體異構體或前藥之劑量視以下因素而變，諸如：待治療、預防或控制之特定適應症；患者之年齡及病狀；及所使用之第二活性劑(若 存在)之量。一般而言，本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、籠形物、立體異構體或前藥可以約0.1毫克/日至約500毫克/日之量使用，且可以習知方式(例如在治療、預防或控制時段之每日投與相同量)、以週期(例如一週服用、一週停用)或以在治療、預防或控制過程中漸增或漸減之量來調整。在其他實施例中，劑量可為約1 mg至約300 mg、約0.1 mg至約150 mg、約1 mg至約200 mg、約10 mg至約100 mg、約0.1 mg至約50 mg、約1 mg至約50 mg、約10 mg至約50 mg、約20 mg至約30 mg或約1 mg至約20 mg。
第二活性劑
在本文所提供之方法及組合物中，本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、籠形物或立體異構體可與其他藥理學上有活性之化合物("第二活性劑")組合。某些組合在治療特定類型疾病或病症及與該等疾病或病症相關之病狀及症狀中可協同作用。本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、籠形物、立體異構體或前藥亦可起作用以減輕與某些第二活性劑相關之不利作用，且反之亦然。
在本文所提供之方法及組合物中可使用一或多種第二活性成份或活性劑。第二活性劑可為大分子(例如蛋白質)或小分子(例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。
大分子活性劑之實例包括(但不限於)造血生長因子、細胞激素及單株及多株抗體。活性劑之特定實例為抗CD40單株抗體(諸如SGN-40)；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(諸如SAHA及LAQ 824)；熱休克蛋白質90抑制劑(諸如17-AAG)；胰島素樣生長因子-1受體激酶抑制劑；血管內皮生長因子受體激酶抑制劑(諸如PTK787)；胰島素生長因子受體抑制劑；溶血磷脂酸醯基轉移酶抑制劑；IkB激酶抑制劑；p38MAPK抑制劑；EGFR抑制劑(諸如吉非替尼(gefitinib)及鹽酸埃羅替 尼(erlotinib HCl))；HER-2抗體(諸如曲妥珠單抗(trastuzumab，Herceptin®)及帕妥珠單抗(pertuzumab，OmnitargTM))；VEGFR抗體(諸如貝伐單抗(bevacizumab，AvastinTM))；VEGFR抑制劑(諸如flk-1特異性激酶抑制劑、SU5416及ptk787/zk222584)；P13K抑制劑(諸如渥曼青黴素(wortmannin))；C-Met抑制劑(諸如PHA-665752)；單株抗體(諸如利妥昔單抗(rituximab，Rituxan®)、托西莫單抗(tositumomab，Bexxar®)、依決洛單抗(edrecolomab，Panorex®)及G250)；及抗TNF-α抗體。小分子活性劑之實例包括(但不限於)：抗癌劑及抗生素(例如克拉黴素(clarithromycin))。
可與本文所提供之化合物組合之特定第二活性化合物視待治療、預防或控制之特定適應症而變。
舉例而言，對於治療、預防或控制癌症而言，第二活性劑包括(但不限於)：司馬沙尼(semaxanib)；環孢素(cyclosporin)；依那西普(etanercept)；強力黴素(doxycycline)；硼替佐米(bortezomib)；阿西維辛(acivicin)；阿克拉黴素(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲嘧胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；安吖啶(amsacrine)；安美達錠(anastrozole)；胺茴黴素(anthramycin)；天門冬醯胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑 (carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸洋紅黴素(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞內昔布(celecoxib)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西羅黴素(cirolemycin)；順鉑(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸西斯那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；放線菌素D(dactinomycin)；鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多烯紫杉醇(docetaxel)；阿黴素(doxorubicin)；鹽酸阿黴素；屈洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；磷酸依託泊苷；依託撲靈(etoprine)；鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；氟脲苷(floxuridine)；磷酸氟達拉賓(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱；羥基脲(hydroxyurea)；鹽酸黃膽素(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；異丙鉑(iproplatin)；伊立替康(irinotecan)；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；醋酸柳培林(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)； 鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美倫孕酮(melengestrol acetate)；美法侖(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；巰嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤(methotrexate)；甲胺喋呤鈉；滅特撲靈(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托剋星(mitocarcin)；米托克明(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸(mycophenolic acid)；諾考達唑(nocodazole)；諾拉黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲嗪(simtrazene)；司帕福司鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲佐菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替克加蘭鈉(tecogalan sodium)；紫杉德(taxotere)；喃氟啶(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫卟吩(temoporfin)；替尼泊甙(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睾內酯酮(testolactone)；硫唑嘌呤胺(thiamiprine)；硫 鳥嘌呤(thioguanine)；噻替哌(thiotepa)；噻唑呋啉(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；醋酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)；長春花鹼醯胺(vindesine)；硫酸長春花鹼醯胺；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓(vinorelbine tartrate)；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；及鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
其他第二劑包括(但不限於)：20-表-1,25-二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿克拉黴素；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲嘧胺；胺莫司汀(ambamustine)；阿密道斯(amidox)；胺磷汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；安美達錠；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安塔立克(antarelix)；抗背部化形態發生蛋白質-1；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗新普拉通(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸蚜腸黴素(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調控劑；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；阿斯克靈(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿辛他汀1(axinastatin 1)；阿辛他汀2；阿辛他汀3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托辛(azatoxin)；重氮 酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素III衍生物；巴蘭酚(balanol)；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯幷二氫卟吩(benzochlorin)；苄醯基星孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-阿來辛(beta-alethine)；β-克拉美辛B(betaclamycin B)；白樺酯酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙吖嗪啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德；雙曲汀A(bistratene A)；比折來新；貝氟拉特(breflate)；溴匹立明；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸亞碸胺(buthionine sulfoximine)；鈣泊三醇(calcipotriol)；卡磷斯汀C(calphostin C)；喜樹鹼衍生物；卡西他賓(capecitabine)；甲醯胺-胺基-三唑；羧基醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨源性抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺(castanospermine)；天蠶抗菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克洛靈司(chlorlns)；氯喹喏啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；順卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱；克羅米芬(clomifene)類似物；克黴唑(clotrimazole)；克裏美辛A(collismycin A)；克裏美辛B；克貝司他汀A4(combretastatin A4)；克貝司他汀類似物；克那根靈(conagenin)；卡貝司丁816(crambescidin 816)；西斯那托；念珠藻環肽8(cryptophycin 8)；念珠藻環肽A衍生物；庫卡因A(curacin A)；環戊蒽醌；環鉑姆(cycloplatam)；克培美辛(cypemycin)；十八烷基磷酸阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate)；細胞溶解因子；克特他汀(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；脫氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；膜海鞘素B(didemnin B)；地多克斯(didox)；二乙洛派明(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氫紫杉酚(dihydrotaxol)；二噁美辛(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多烯紫杉醇；二十二烷醇；多拉司瓊(dolasetron)； 去氧氟尿甘(doxifluridine)；阿黴素；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；多卡美辛SA(duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗；依氟鳥胺酸；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑；法紮拉濱；芬維A胺；非格司亭(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；氟伐培多(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；16a-氟-脫氫表雄酮(fluasterone)；氟達拉賓；鹽酸氟達諾辛(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；得克薩菲啉釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑；普蘇伐姆(hepsulfam)；瑞戈靈(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；黃膽素；吲哚昔酚(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新；伊洛馬司他(ilomastat)；伊馬替尼(imatinib，Gleevec®)、咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿黴素(iododoxorubicin)；4-番薯酮醇(ipomeanol)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯加唑(isobengazole)；異高克瑞B(isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；加勒比海碧玉海綿(jasplakinolide)；卡拉利德F(kahalalide F)；三醋酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷納美辛(leinamycin)；雷諾格拉斯蒂姆(lenograstim)；硫酸香菇多醣(lentinan sulfate)；來托他汀(leptolstatin)；來曲唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；柳培林(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直鏈多元胺 類似物；親脂性雙醣肽；親脂性鉑化合物；利索林醯胺7(lissoclinamide 7)；洛巴鉑(lobaplatin)；蚯蚓胺酸(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛索立賓(loxoribine)；洛托替康(lurtotecan)；得克薩菲啉鑥(lutetium texaphyrin)；賴索菲林(lysofylline)；溶解肽；美坦新(maitansine)；美諾他汀A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚；馬司平(maspin)；基質溶解素抑制劑(matrilysin inhibitor)；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴隆(merbarone)；麥特瑞林(meterelin)；蛋胺酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；美服培酮(mifepristone)；滅特複星(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物；米托萘胺(mitonafide)；米托辛(mitotoxin)纖維母細胞生長因子-沙泊寧(saporin)；米托蒽醌；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；愛必妥(Erbitux)，人絨毛膜促性腺激素；單磷醯脂質A+分支桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；氮芥抗癌劑；印度洋海綿B(mycaperoxide B)；分支桿菌細胞壁提取物；美瑞泊隆(myriaporone)；N-乙醯地納靈(acetyldinaline)；N-經取代苄醯胺；那法瑞林(nafarelin)；納瑞斯蒂(nagrestip)；納洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)；納帕伐因(napavin)；納普特平(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼魯米特(nilutamide)；尼颯美辛(nisamycin)；氧化氮調節劑；硝基氧抗氧化劑；尼曲因(nitrullyn)；奧利默森(oblimersen，Genasense®)；O6-苄醯基胍；奧曲肽(octreotide)；奧克西隆(okicenone)；寡核苷酸；奧納司酮(onapristone)；恩丹西酮(ondansetron)；恩丹西酮；奧卡辛(oracin)；口服細胞激素誘導劑；奧馬鉑；奧沙特隆(osaterone)；奧賽力鉑(oxaliplatin)；噁諾美辛(oxaunomycin)；太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇 類似物；太平洋紫杉醇衍生物；帕拉烏胺(palauamine)；帕米托唑辛(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副菌鐵素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶；培德辛(peldesine)；聚戊糖多硫化鈉；噴司他丁(pentostatin)；噴曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺；紫蘇醇(perillyl alcohol)；苯諾美辛(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；必醫你舒(picibanil)；鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；哌利特森(piritrexim)；帕拉塞汀A(placetin A)；帕拉塞汀B；血漿素原活化劑抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼松(prednisone)；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白酶A之免疫調節劑；蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑；微藻(microalgal)；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素(purpurin)；吡唑幷吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆酸酯化血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲噻(raltitrexed)；拉莫司瓊(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基化瑞特利汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸錸Re 186；力索新(rhizoxin)；核糖核酸酶；RII維胺脂(retinamide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；汝吡基隆B1(rubiginone B1)；汝泊西利(ruboxyl)；沙芬戈；塞托平(saintopin)；SarCNU；肉芝軟珊瑚醇A(sarcophytol A)；沙莫司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬劑；司莫司汀；衰老源性抑制劑1；正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；西佐糖(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索伐洛爾(solverol)；體介素結合蛋白質；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；匹卡美辛D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾臟五肽(splenopentin)；硼戈他汀1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)； 蒂派米德(stipiamide)；基質溶素抑制劑；蘇非諾辛(sulfinosine)；超活性激脈腸肽拮抗劑；蘇拉迪他(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；他莫司汀(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替克加蘭鈉；喃氟啶；特拉普利(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫卟吩；替尼泊甙；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四唑明(tetrazomine)；唐松草阿原鹼(thaliblastine)；抗腫瘤環二肽(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬劑；胸腺素(thymalfasin)；胸腺生成素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明；二氯二茂鈦；托普森汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；轉譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯尿苷(triacetyluridine)；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；特普司汀(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇源性生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；伐瑞林B(variolin B)；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆明(veramine)；綠素(verdin)；維替泊芬；長春瑞賓(vinorelbine)；維西阿汀(vinxaltine)；維他克辛(vitaxin)；伏羅唑；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑；亞苄維C(zilascorb)及淨司他丁司替美(zinostatin stimalamer)。
特定第二活性劑包括(但不限於)：2-甲氧基雌二醇、特羅他汀(telomestatin)、多發性骨髓瘤細胞之細胞凋亡誘導劑(諸如TRAIL)、抑制素、司馬沙尼、環孢素、依那西普、強力黴素、硼替佐米、奧利默森(Genasense®)、英利昔單抗(remicade)、多烯紫杉醇、塞內昔布、美法侖、地塞米松(Decadron®)、類固醇、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺(temozolomide)、依託泊苷、環磷醯胺、替莫達(temodar)、卡鉑、丙卡巴肼、戈利德爾(gliadel)、他莫昔芬、拓朴替康(topotecan)、甲胺喋呤、 Arisa®、紫杉酚、紫杉德、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、伊立替康、希羅達(xeloda)、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α(例如PEG INTRON-A)、卡西他賓、順鉑、噻替哌、氟達拉賓、卡鉑、脂質體道諾黴素(liposomal daunorubicin)、阿糖胞苷、紫杉特爾(doxetaxol)、紫杉醇(pacilitaxel)、長春花鹼(vinblastine)、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞賓、唑來膦酸(zoledronic acid)、帕米曲納(palmitronate)、比阿辛(biaxin)、布蘇爾芬(busulphan)、潑尼松、雙膦酸鹽、三氧化二砷、長春新鹼(vincristine)、阿黴素(Doxil®)、太平洋紫杉醇、更昔洛韋(ganciclovir)、阿德力黴素(adriamycin)、雌莫司汀磷酸鈉(Emcyt®)、舒林酸(sulindac)及依託泊苷。
在另一實施例中，根據待治療、預防或控制之適應症，特定第二劑之實例可見於皆全部併入本文中之以下文獻中：美國專利第6,281,230號及第5,635,517號；美國公開案第2004/0220144號、第2004/0190609號、第2004/0087546號、第2005/0203142號、第2004/0091455號、第2005/0100529號、第2005/0214328號、第2005/0239842號、第2006/0154880號、第2006/0122228號及第2005/0143344號；及美國臨時申請案第60/631,870號。
可用於治療、預防及/或控制疼痛之第二活性劑之實例包括(但不限於)：用於治療或預防疼痛之習知治療劑，諸如抗抑鬱劑、抗痙攣劑、抗高血壓藥劑、抗焦慮劑、鈣離子通道阻斷劑、肌肉鬆馳劑、非麻醉性鎮痛劑、鴉片鎮痛劑、消炎劑、cox-2抑制劑、免疫調節劑、α-腎上腺素受體促效劑或拮抗劑、免疫抑制劑、皮質類固醇、高壓氧、氯胺酮(ketamine)、其他麻醉劑、NMDA拮抗劑及見於(例如)Physician's Desk Reference 2003中之其他治療劑。特定實例包括(但不限於)：水楊酸乙酸酯(Aspirin®)、塞內昔布(Celebrex®)、Enbrel®、氯胺酮、加巴噴丁(gabapentin，Neurontin®)、苯妥英(phenytoin，Dilantin®)、痛痙寧 (carbamazepine，Tegretol®)、奧卡西平(oxcarbazepine，Trileptal®)、丙戊酸(valproic acid，Depakene®)、硫酸嗎啡鹼(morphine sulfate)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、潑尼松、灰黃黴素(griseofulvin)、噴斯尼姆(penthonium)、阿侖膦酸鹽(alendronate)、芬達米德(dyphenhydramide)、胍乙啶(guanethidine)、酮洛酸(ketorolac，Acular®)、抑鈣素(thyrocalcitonin)、二甲亞碸(DMSO)、可樂定(clonidine，Catapress®)、溴苄銨(bretylium)、酮色林(ketanserin)、蛇根素鹼(reserpine)、氟哌利多(droperidol)、阿托品(atropine)、酚妥拉明(phentolamine)、布比卡因(bupivacaine)、利多卡因(lidocaine)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、去甲替林(nortriptyline，Pamelor®)、阿米替林(amitriptyline，Elavil®)、丙咪嗪(imipramine，Tofranil®)、多塞平(doxepin，Sinequan®)、氯米帕明(clomipramine，Anafranil®)、氟西汀(fluoxetine，Prozac®)、舍曲林(sertraline，Zoloft®)、萘普生(naproxen)、奈法唑酮(nefazodone，Serzone®)、文拉法辛(venlafaxine，Effexor®)、曲唑酮(trazodone，Desyrel®)、安非他酮(bupropion，Wellbutrin®)、美西律(mexiletine)、硝苯地平(nifedipine)、普萘洛爾(propranolol)、曲馬多(tramadol)、拉莫三嗪(lamotrigine)、萬絡(vioxx)、齊考諾肽(ziconotide)、氯胺酮、右甲嗎喃(dextromethorphan)、苯幷二氮呯、氯苯胺丁酸(baclofen)、替紮尼定(tizanidine)及酚苄明(phenoxybenzamine)。
可用於治療、預防及/或控制黃斑變性及相關症候群之第二活性劑之實例包括(但不限於)：類固醇、光敏劑、整合素、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管生成調控劑、抗VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、消炎化合物或抗血管生成化合物或其組合。特定實例包括(但不限於)：維替泊芬、普利汀(purlytin)、血管造血類固醇、rhuFab、干擾素-2α、己酮可可鹼(pentoxifylline)、初紫紅素錫(tin etiopurpurin)、得克薩菲啉 (motexafin)、盧森蒂司(lucentis)、鑥、9-氟-11,21-二羥基-16,17-1-甲基亞乙基雙(氧基)孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮、拉坦前列素(latanoprost)(參見美國專利第6,225,348號)、四環素(tetracycline)及其衍生物、利福黴素(rifamycin)及其衍生物、大環內酯、甲硝噠唑(metronidazole)(美國專利第6,218,369號及第6,015,803號)、染料木素(genistein)、染料木甙(genistin)、6'-O-Mal染料木甙、6'-O-Ac染料木甙、大豆甙元(daidzein)、大豆甙(daidzin)、6'-O-Mal大豆甙、6'-O-Ac大豆甙、黃豆黃素(glycitein)、黃豆黃甙(glycitin)、6'-O-Mal黃豆黃甙、鷹嘴豆芽素A(biochanin A)、刺芒柄花素(formononetin)(美國專利第6,001,368號)、乙醯胺縮曲安西龍(triamcinolone acetomide)、地塞米松(美國專利第5,770,589號)、沙立度胺(thalidomide)、麩胱甘肽(glutathione)(美國專利第5,632,984號)、基本纖維母細胞生長因子(bFGF)、轉化生長因子b(TGF-b)、腦源性神經營養因子(BDNF)、2型血漿素原活化因子(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、米瑞伐特(Miravant)及RETISERT植入物(Bausch & Lomb)。本文所引用之所有文獻皆以引用的方式全部併入。
可用於治療、預防及/或控制皮膚病之第二活性劑之實例包括(但不限於)：角質溶解劑、類視色素、α-羥基酸、抗生素、膠原蛋白、肉毒桿菌毒素、干擾素、類固醇及免疫調節劑。特定實例包括(但不限於)：5-氟尿嘧啶、馬索羅酚、三氯乙酸、水楊酸、乳酸、乳酸銨、尿素、維甲酸、異維甲酸(isotretinoin)、抗生素、膠原蛋白、肉毒桿菌毒素、干擾素、皮質類固醇、反式視黃酸及諸如人胎盤膠原蛋白、動物胎盤膠原蛋白、真皮膠原(Dermalogen)、AlloDerm、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、Resoplast及Isolagen之膠原蛋白。
可用於治療、預防及/或控制肺動脈高壓及相關病症之第二活性劑之實例包括(但不限於)：抗凝劑、利尿劑、強心苷、鈣離子通道阻斷 劑、血管擴張劑、前列環素類似物、內皮素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑(例如PDE V抑制劑)、肽鏈內切酶抑制劑、脂質降低劑、凝血脂素抑制劑及已知降低肺動脈壓力之其他治療劑。特定實例包括(但不限於)：華法林(warfarin)(Coumadin®)、利尿劑、強心苷、地高辛-氧(digoxin-oxygen)、地爾硫卓(diltiazem)、硝苯地平、血管擴張劑(諸如前列環素(例如前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(epoprostenol)(EPO，Floran®)、曲前列環素(treprostinil，Remodulin®)))、氧化氮(NO)、波生坦(bosentan，Tracleer®)、胺氯地平(amlodipine)、依前列醇(Floran®)、曲前列環素(Remodulin®)、前列環素、他達那非(tadalafil，Cialis®)、斯伐他汀(simvastatin，Zocor®)、奧馬曲拉(omapatrilat，Vanlev®)、厄貝沙坦(irbesartan，Avapro®)、普伐他汀(pravastatin，Pravachol®)、地高辛、L-精胺酸、伊洛前列素(iloprost)、貝他前列素(betaprost)及西地那非(sildenafil，Viagra®)。
可用於治療、預防及/或控制石棉相關病症之第二活性劑之實例包括(但不限於)：蒽環黴素(anthracycline)、鉑、烷基化劑、奧利默森(Genasense®)、順鉑、環磷醯胺、替莫達、卡鉑、丙卡巴肼、戈利德爾、他莫昔芬、拓朴替康、甲胺喋呤、紫杉德、伊立替康、卡西他賓、順鉑、噻替哌、氟達拉賓、卡鉑、脂質體道諾黴素、阿糖胞苷、紫杉特爾、紫杉醇、長春鹼、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞賓、唑來膦酸、帕米曲納、比阿辛、布蘇爾芬、潑尼松、雙膦酸鹽、三氧化二砷、長春新鹼、阿黴素(Doxil®)、太平洋紫杉醇、更昔洛韋、阿德力黴素、博萊黴素(bleomycin)、玻尿酸酶(hyaluronidase)、絲裂黴素C、美帕克林(mepacrine)、噻替哌、四環素及吉西他濱。
可用於治療、預防及/或控制寄生蟲病之第二活性劑之實例包括(但不限於)：氯喹(chloroquine)、奎寧(quinine)、奎尼丁(quinidine)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、強力黴素、克林黴 素(clindamycin)、甲氟喹(mefloquine)、鹵泛群(halofantrine)、伯胺喹(primaquine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、氯胍(proguanil)、阿托喹酮(atovaquone)、阿奇黴素(azithromycin)、蘇拉明、噴他脒(pentamidine)、美拉胂醇(melarsoprol)、硝呋替莫(nifurtimox)、苄硝唑(benznidazole)、兩性黴素B、五價銻化合物(例如銻醯葡萄糖醛酸鈉(sodium stiboglucuronate))、干擾素γ、伊曲康唑(itraconazole)、死前鞭毛體及BCG之組合、甲醯四氫葉酸、皮質類固醇、磺醯胺、螺旋黴素、IgG(血清學)、三甲氧苄二胺嘧啶(trimethoprim)及磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)。
可用於治療、預防及/或控制免疫缺陷性病症之第二活性劑之實例包括(但不限於)：抗生素(治療性或預防性)，諸如(但不限於)胺苄青黴素(ampicillin)、四環素、盤尼西林(penicillin)、頭孢菌素(cephalosporin)、鏈黴素(streptomycin)、卡那黴素(kanamycin)及紅黴素(erythromycin)；抗病毒劑，諸如(但不限於)三環癸胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、阿昔洛韋(acyclovir)及病毒唑(ribavirin)；免疫球蛋白；血漿；免疫增強藥，諸如(但不限於)左旋咪唑(levami sole)及異丙肌苷(isoprinosine)；生物劑，諸如(但不限於)γ球蛋白(gammaglobulin)、轉移因子、介白素及干擾素；激素，諸如(但不限於)胸腺激素；及其他免疫劑，諸如(但不限於)B細胞刺激劑(例如BAFF/BlyS)、細胞激素(例如IL-2、IL-4及IL-5)、生長因子(例如TGF-α)、抗體(例如抗CD40及IgM)、含有非甲基化CpG基元之寡核苷酸及疫苗(例如病毒疫苗及腫瘤肽疫苗)。
可用於治療、預防及/或控制CNS病症之第二活性劑之實例包括(但不限於)：類鴉片；多巴胺(dopamine)促效劑或拮抗劑，諸如(但不限於)左旋多巴(Levodopa)、L-DOPA、可卡因(cocaine)、α-甲基-酪胺酸、蛇根素鹼、丁苯那嗪(tetrabenazine)、苯紮托品(benztropine)、帕吉林 (pargyline)、甲磺酸芬多拉帕(fenodolpam mesylate)、卡麥角林(cabergoline)、二鹽酸普拉克索(pramipexole dihydrochloride)、羅匹尼羅(ropinirole)、鹽酸三環癸胺(amantadine hydrochloride)、鹽酸司來吉蘭(selegiline hydrochloride)、卡比多巴(carbidopa)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、信尼麥控釋劑(Sinemet CR)及金剛烷胺(Symmetrel)；MAO抑制劑，諸如(但不限於)異丙煙肼(iproniazid)、氯吉靈(clorgyline)、苯乙肼(phenelzine)及異卡波肼(isocarboxazid)；COMT抑制劑，諸如(但不限於)托卡朋(tolcapone)及恩他卡朋(entacapone)；膽鹼酯酶抑制劑，諸如(但不限於)水楊酸毒扁豆鹼(physostigmine salicylate)、硫酸毒扁豆鹼(physostigmine sulfate)、溴化毒扁豆鹼(physostigmine bromide)、溴化新斯的明(neostigmine bromide)、甲硫酸新斯的明(neostigmine methylsulfate)、氯化胺貝諾姆(ambenonim chloride)、氯化艾卓酚(edrophonium chloride)、他可林(tacrine)、氯解磷定(pralidoxime chloride)、雙複磷(obidoxime chloride)、溴化雙解磷(trimedoxime bromide)、二乙醯單希姆(diacetyl monoxim)、依多芬尼(endrophonium)、吡斯的明(pyridostigmine)及地美卡林(demecarium)；消炎劑，諸如(但不限於)萘普生鈉(naproxen sodium)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、雙氯芬酸鉀(diclofenac potassium)、塞內昔布、舒林酸、噁丙嗪(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、美儂西康(meloxicam)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)、羅非昔布(refecoxib)、甲胺喋呤、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、氯金酸鈉(gold salt)、Rho-D免疫球蛋白、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、環孢黴素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司(tacrolimus)、巴利昔單抗(basiliximab)、達利珠單抗(daclizumab)、水楊酸、乙醯水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酸酯(salsalate)、 奧沙拉嗪(olsalazine)、柳氮磺胺吡啶、乙醯胺苯酚、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯胺苯酸鈉(meclofenamate sodium)、托美汀(tolmetin)、酮洛酸、雙氯芬酸(dichlofenac)、氟濱普芬(flurbinprofen)、噁丙嗪、吡羅昔康(piroxicam)、美儂西康、安比昔康(ampiroxicam)、屈噁昔康(droxicam)、匹伐昔康(pivoxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、安替比林(antipyrine)、胺基比林(aminopyrine)、阿紮丙宗(apazone)、齊留通(zileuton)、金硫葡萄糖(aurothioglucose)、硫代蘋果酸金鈉、金諾芬(auranofin)、甲胺喋呤、秋水仙鹼、別嘌醇(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)及苯溴馬隆(benzbromarone)或倍他米松(betamethasone)及其他糖皮質激素；及止吐劑，諸如(但不限於)甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘利酮(domperidone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、異丙嗪(promethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、曲美苄胺(trimethobenzamide)、恩丹西酮、格拉司瓊(granisetron)、羥嗪(hydroxyzine)、乙醯白胺酸單乙醇胺(acetylleucine monoethanolamine)、阿立必利(alizapride)、阿紮司瓊、苯喹胺(benzquinamide)、胺醇醋茶鹼(bietanautine)、甲氧溴苯醯胺(bromopride)、布可利嗪(buclizine)、氯波必利(clebopride)、賽克利嗪(cyclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、地芬尼多(diphenidol)、多拉司瓊、美克利嗪(meclizine)、美沙拉妥(methallatal)、美托哌丙嗪(metopimazine)、納比隆(nabilone)、氧培納多(oxyperndyl)、匹哌馬嗪(pipamazine)、莨菪鹼(scopolamine)、舒必利(sulpiride)、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、硫丙拉嗪(thioproperazine)、托烷司瓊及其混合物。
可用於治療、預防及/或控制CNS損傷及相關症候群之第二活性劑之實例包括(但不限於)：免疫調節劑、免疫抑制劑、抗高血壓劑、抗 痙攣劑、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、精神抑制劑、抗抑鬱劑、苯幷二氮呯、丁螺環酮(buspirone)、三環癸胺及在患有CNS損傷/損害及相關症候群之患者中所使用之其他已知或習知藥劑。特定實例包括(但不限於)：類固醇(例如糖皮質激素，諸如(但不限於)甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松及倍他米松)；消炎劑，包括(但不限於)萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞內昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依託度酸、美儂西康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非昔布、甲胺喋呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、氯金酸鈉、RHo-D免疫球蛋白、黴酚酸嗎啉乙酯、環孢黴素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達利珠單抗、水楊酸、乙醯水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酸酯、奧沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、乙醯胺苯酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯胺苯酸鈉、托美汀、酮洛酸、雙氯芬酸、氟濱普芬、噁丙嗪、吡羅昔康、美儂西康、安比昔康、屈噁昔康、匹伐昔康、替諾昔康、苯基丁氮酮、羥布宗、安替比林、胺基比林、阿紮丙宗、齊留通、金硫葡萄糖、硫代蘋果酸金鈉、金諾芬、甲胺喋呤、秋水仙鹼、別嘌醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆；cAMP類似物，包括(但不限於)db-cAMP；包含哌醋甲酯(methylphenidate)藥之藥劑，其包含l-蘇-哌醋甲酯、d-蘇-哌醋甲酯、dl-蘇-哌醋甲酯、l-赤-哌醋甲酯、d-赤-哌醋甲酯、dl-赤-哌醋甲酯及其混合物；及利尿劑，諸如(但不限於)甘露糖醇、呋喃苯胺酸、甘油及尿素。
可用於治療、預防及/或控制睡眠功能障礙及相關症候群之第二活性劑之實例包括(但不限於)：三環抗抑鬱劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、抗癲癇劑(加巴噴丁、普瑞巴林(pregabalin)、痛痙寧、奧卡西平、左乙拉西坦(levitiracetam)、托吡酯(topiramate))、抗心律失常劑、鈉離子通道阻斷劑、選擇性發炎調節抑制劑、類鴉片劑、第二免疫調節化合物、組合劑及在睡眠治療中所使用之其他已知或習知藥劑。特定實 例包括(但不限於)：雷若尼汀(Neurontin)、羥氫可待因(oxycontin)、嗎啡鹼(morphine)、托吡酯、阿米替林(amitryptiline)、諾曲替林(nortryptiline)、痛痙寧、左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪胺酸、蛇根素鹼、丁苯那嗪、苯紮托品、帕吉林、甲磺酸芬多拉帕、卡麥角林、二鹽酸普拉克索、羅匹尼羅、鹽酸三環癸胺、鹽酸司來吉蘭、卡比多巴、甲磺酸培高利特、信尼麥控釋劑、金剛烷胺、異丙煙肼、氯吉靈、苯乙肼、異卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水楊酸毒扁豆鹼、硫酸毒扁豆鹼、溴化毒扁豆鹼、溴化新斯的明、甲硫酸新斯的明、氯化胺貝諾姆、氯化艾卓酚、他可林、氯解磷定、雙複磷、溴化雙解磷、二乙醯單希姆、依多芬尼、吡斯的明、地美卡林、萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞內昔布、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依託度酸、美儂西康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非昔布、甲胺喋呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、氯金酸鈉、RHo-D免疫球蛋白、黴酚酸嗎啉乙酯、環孢黴素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達利珠單抗、水楊酸、乙醯水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酸酯、奧沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、乙醯胺苯酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯胺苯酸鈉、托美汀、酮洛酸、雙氯芬酸、氟濱普芬、噁丙嗪、吡羅昔康、美儂西康、安比昔康、屈噁昔康、匹伐昔康、替諾昔康、苯基丁氮酮、羥布宗、安替比林、胺基比林、阿紮丙宗、齊留通、金硫葡萄糖、硫代蘋果酸金鈉、金諾芬、甲胺喋呤、秋水仙鹼、別嘌醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、倍他米松及其他糖皮質激素、甲氧氯普胺、多潘利酮、丙氯拉嗪、異丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、恩丹西酮、格拉司瓊、羥嗪、乙醯白胺酸單乙醇胺、阿立必利、阿紮司瓊、苯喹胺、胺醇醋茶鹼、甲氧溴苯醯胺、布可利嗪、氯波必利、賽克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司瓊、美克利嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、納比隆、氧培納多、匹哌馬嗪、莨菪鹼、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉 嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊及其混合物。
可用於治療、預防及/或控制血紅素病及相關病症之第二活性劑之實例包括(但不限於)：介白素，諸如IL-2(包括重組IL-II("rIL2")及金絲雀痘IL-2(canarypox IL-2))、IL-10、IL-12及IL-18；干擾素，諸如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia及干擾素γ-Ib；及G-CSF；羥基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；氧化亞氮；羥基脲；HEMOXINTM(NIPRISANTM；參見美國專利第5,800,819號)；Gardos通道拮抗劑，諸如克黴唑及三芳基甲烷衍生物；去鐵胺(Deferoxamine)；蛋白質C；及血液輸注物或血液替代品(諸如HemospanTM或HemospanTMPS(Sangart))輸注物。
將本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、籠形物、立體異構體或前藥及第二活性劑投予患者可藉由相同或不同投藥途徑而同時或相繼發生。用於特定活性劑之特定投藥途徑之適宜性將視活性劑本身(例如其是否可經口投與而在進入血流之前未分解)及正治療之疾病而定。對於本文所提供之化合物之一種投藥為口服。對於第二活性劑或活性成份之投藥途徑為一般熟習此項技術者所知。參見，例如Physicians' Desk Reference(第60版，2006)。
在一實施例中，第二活性劑係以約1至約1000 mg、約5至約500 mg、約10至約350 mg或約50至約200 mg之量經靜脈內或皮下及每日一次或每日兩次來投與。第二活性劑之特定量將視所使用之特定藥劑、正治療或控制之疾病類型、疾病之嚴重性及階段及並行投予患者之本文所提供之化合物及任何可選其他活性劑之量而定。
如本文別處所論述，亦涵蓋減少、治療及/或預防與習知療法相關之不利作用或不當作用之方法，該習知療法包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物學療法及免疫療法。本文所提供之化合物及其他活性成份可在與習知療法相關之不利作用出現之前、 期間或之後投予患者。
循環療法
在某些實施例中，本文所提供之預防劑或治療劑係循環投予患者。循環療法包括歷時一定時段投與活性劑，接著暫停(亦即中止投藥)一定時段，且重複此依序投藥。循環療法可減少對療法中之一或多者之抵抗性的發展，避免或減少療法中之一者之副作用及/或改良治療功效。
因此，在一實施例中，本文所提供之化合物係在四週至六週週期內以單一或分次給藥每日投與，其中暫停時段為約一週或兩週。循環療法進一步允許給藥週期之頻率、數目及時長增加。因此，另一實施例涵蓋投與本文所提供之化合物歷時比當單獨投與時之典型週期更多之週期。在又一實施例中，投與本文所提供之化合物歷時比與通常將在尚未投與第二活性劑之患者中產生劑量限制性毒性之週期數更多之週期數。
在一實施例中，本文所提供之化合物係以約0.1毫克/日至約500毫克/日之劑量每日且連續投與三或四週，接著暫停一或兩週。在其他實施例中，劑量可為約1 mg至約300 mg、約0.1 mg至約150 mg、約1 mg至約200 mg、約10 mg至約100 mg、約0.1 mg至約50 mg、約1 mg至約50 mg、約10 mg至約50 mg、約20 mg至約30 mg或約1 mg至約20 mg，接著暫停。
在一實施例中，本文所提供之化合物及第二活性劑係經口投與，其中在四至六週之週期中，本文所提供之化合物的投與係在第二活性成份之前30至60分鐘發生。在另一實施例中，本文所提供之化合物及第二活性劑之組合係以每個週期經約90分鐘藉由靜脈內輸注而投與。
通常，將組合治療施予患者期間之週期數將為約1個至約24個週期、約2個至約16個週期或約4個至約3個週期。
醫藥組合物及劑型
醫藥組合物可在個別、單一單位劑型之製劑中使用。本文所提供之醫藥組合物及劑型包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、籠形物或前藥。醫藥組合物及劑型可進一步包含一或多種賦形劑。
本文所提供之醫藥組合物及劑型亦可包含一或多種其他活性成份。可選第二或其他活性成份之實例揭示於上述4.3部分中。
本文所提供之單一單位劑型適合於經口、經黏膜(例如經鼻、經舌下、經陰道、經頰或經直腸)、非經腸(例如經皮下、經靜脈內、快速注射、經肌肉內或經動脈內)、局部(例如滴眼劑或其他眼用製劑)、經皮投予患者。劑型之實例包括(但不限於)：錠劑；囊片；膠囊，諸如軟質彈性明膠膠囊；扁膠劑；片劑；口含劑；分散液；栓劑；散劑；氣溶膠(例如經鼻噴霧或吸入劑)；凝膠；適合於經口或經黏膜投予患者之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑；適合於非經腸投予患者之液體劑型；適合於局部投與之滴眼劑或其他眼用製劑；及可經復水以提供適合於非經腸投予患者之液體劑型之無菌固體(例如結晶或非晶形固體)。
劑型之組成、形狀及類型通常將視其用途而變。舉例而言，在急性治療疾病中所使用之劑型可含有比慢性治療相同疾病中所使用之劑型更大量之一或多種其所包含之活性成份。類似地，非經腸劑型可含有比用於治療相同疾病之口服劑型更少量之一或多種其所包含之活性成份。所使用之特定劑型將各不相同之此等及其他方式將為熟習此項技術者所顯而易見。參見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
在一實施例中，醫藥組合物及劑型包含一或多種賦形劑。合適之 賦形劑為熟習藥劑學技術者所熟知，且合適之賦形劑之非限制性實例提供於本文中。特定賦形劑是否適合併入醫藥組合物或劑型中視此項技術中所熟知之多種因素而定，該等因素包括(但不限於)將劑型投予患者之方式。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可含有不適於在非經腸劑型中使用之賦形劑。特定賦形劑之適宜性亦可視劑型中之特定活性成份而定。舉例而言，一些活性成份的分解可由諸如乳糖之一些賦形劑或當暴露於水時而加速。包含第一胺或第二胺之活性成份對該加速分解尤其敏感。因此，提供含有(若有)很少乳糖、其他單醣或二醣之醫藥組合物及劑型。如本文所用之術語"無乳糖"意謂所存在之乳糖(若有)的量不足以大體上增加活性成份之降解速率。
無乳糖組合物可包含此項技術中所熟知且(例如)在U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中所列出之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物包含醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成份、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在一實施例中，無乳糖劑型包含活性成份、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。
亦提供包含活性成份之無水醫藥組合物及劑型，此係由於水可促進一些化合物降解。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受為模擬長期儲存方式以測定調配物隨時間流逝之諸如存放期或穩定性之特徵。參見，例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995，第379-80頁。實際上，水及熱均加速一些化合物分解。因此，水對調配物的影響可非常顯著，此係由於在製造、加工、封裝、儲存、出貨及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。
無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分成份及低水分或低濕氣條件來製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間會大體上接觸水分及/或濕氣，則包含乳糖及至少一種包含第一胺或第二胺之活性成 份之醫藥組合物及劑型較佳為無水的。
無水醫藥組合物應以維持其無水性質之方式來製備及儲存。因此，在一實施例中，無水組合物係使用已知防止暴露於水之材料來封裝，因此該等材料可包括於合適之調配套組中。合適封裝之實例包括(但不限於)：密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝及條帶包裝。
亦提供包含一或多種減少活性成份將分解之速率之化合物的醫藥組合物及劑型。在本文中稱作"穩定劑"之該等化合物包括(但不限於)：抗氧化劑，諸如抗壞血酸、pH緩衝液或鹽緩衝液。
如同賦形劑之量及類型，劑型中活性成份之量及特定類型可視諸如(但不限於)將其投予患者之途徑的因素而不同。在一實施例中，劑型包含約0.10至約500 mg之量的本文所提供之化合物。在其他實施例中，劑型包含約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500 mg之量的本文所提供之化合物。
在其他實施例中，劑型包含1至約1000 mg、約5至約500 mg、約10至約350 mg或約50至約200 mg之量的第二活性成份。當然，第二活性劑之特定量將視所使用之特定藥劑、正治療或控制之疾病或病症及並行投予患者之本文所提供之化合物及任何可選其他活性劑之量而定。
口服劑型
適合於經口投與之醫藥組合物可以離散劑型提供，該等離散劑型諸如(但不限於)：錠劑(例如咀嚼錠劑)、囊片、膠囊及液體(例如調味糖漿)。該等劑型含有預定量之活性成份且可由熟習此項技術者所熟知之藥劑學方法來製備。一般參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
本文所提供之口服劑型係藉由根據習知醫藥混配技術將精細混雜物中之活性成份與至少一種賦形劑組合來製備。視投藥所需之製劑形式而定，賦形劑可採用多種形式。舉例而言，適合於在口服液體或氣溶膠劑型中使用之賦形劑包括(但不限於)：水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著色劑。適合於在固體口服劑型(例如散劑、錠劑、膠囊及囊片)中使用之賦形劑之實例包括(但不限於)：澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。
在一實施例中，口服劑型為錠劑或膠囊，在此狀況下使用固體賦形劑。在另一實施例中，錠劑可由標準水性或非水性技術加以塗覆。該等劑型可由藥劑學方法中之任一者來製備。一般而言，醫藥組合物及劑型係藉由將活性成份與液體載劑、細粉狀固體載劑或二者均一且精細混雜，且接著必要時使產物定形成所要呈現形式來製備。
舉例而言，錠劑可藉由壓製或模製來製備。壓製型錠劑可藉由在合適之機器中將視情況與賦形劑混合之活性成份壓製成自由流動形式(諸如散劑或顆粒)來製備。模製型錠劑可藉由在合適之機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物而製成。
可在本文所提供之口服劑型中使用之賦形劑之實例包括(但不限於)：黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適合於在醫藥組合物及劑型中使用之黏合劑包括(但不限於)：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃耆膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如2208號、2906號、2910號)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素之合適形式包括(但不限於)：以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售之物質(購自 FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)及其混合物。特定黏合劑為以AVICEL RC-581出售之微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉之混合物。合適之無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM及澱粉1500 LM。
適合於在本文所提供之醫藥組合物及劑型中使用之填充劑之實例包括(但不限於)：滑石、碳酸鈣(例如顆粒或散劑)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。在一實施例中，醫藥組合物中之黏合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約50重量%至約99重量%存在。
崩解劑可在組合物中使用以提供當暴露於水性環境時崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存期間崩解，而含有過少崩解劑之彼等錠劑可能無法以所要速率崩解或在所要環境下無法崩解。因此，可使用既不過多亦不過少而有害地改變活性成份釋放之足夠量之崩解劑以形成固體口服劑型。所使用崩解劑之量基於調配物類型而改變，且可易於由一般熟習此項技術者所辨別。在一實施例中，醫藥組合物包含約0.5至約15重量%之崩解劑或約1至約5重量%之崩解劑。
可在醫藥組合物及劑型中使用之崩解劑包括(但不限於)：瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、陽離子交換樹脂鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻酸、其他纖維素、膠狀物及其混合物。
可在醫藥組合物及劑型中使用之潤滑劑包括(但不限於)：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括(例 如)矽酸鹽矽膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.(Baltimore,MD)製造)、合成二氧化矽之凝聚型氣溶膠(由Degussa Co.(Plano,TX)出售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.(Boston,MA)出售之熱解二氧化矽產品)及其混合物。若完全使用，則潤滑劑可以佔其所併入之醫藥組合物或劑型之小於約1重量%之量使用。
在一實施例中，固體口服劑型包含本文所提供之化合物、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、無水膠狀二氧化矽及明膠。
受控釋放劑型
本文所提供之活性成份可由一般熟習此項技術者所熟知之受控釋放方式或傳遞裝置來投與。實例包括(但不限於)：美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號及第5,733,566號中所述之彼等傳遞裝置，該等專利中之每一者以引用的方式併入本文中。該等劑型可用於使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合提供一或多種活性成份的緩慢或受控釋放，以提供不同比例之所要釋放概況一般熟習此項技術者所知之合適之受控釋放調配物(包括本文所述之彼等調配物)可易於選擇以與本文所提供之活性劑一起使用。在一實施例中，提供適合於經口投與之單一單位劑型，諸如(但不限於)適於受控釋放之錠劑、膠囊、膠囊錠及囊片。
在一實施例中，受控釋放醫藥產品優於由其非受控對應物所達成之藥物療法而改良藥物療效。在另一實施例中，受控釋放製劑在醫藥治療中之用途特徵在於使用最少藥物在最少量之時間內治癒或控制病狀。受控釋放調配物之優勢包括藥物活性擴展、給藥頻率降低及患者 順應性增加。另外，可使用受控釋放調配物以影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且可由此影響副作用(例如不利作用)出現。
在其他實施例中，受控釋放調配物經設計以初始釋放一定量之即時產生所要治療或預防作用之藥物(活性成份)，且逐漸及連續釋放另外量之藥物以經延長之時段維持此治療或預防作用水平。在一實施例中，為使藥物在體內維持恆定量，藥物可以將替代正代謝且自體內排泄之藥物量的速率自劑型釋放。活性成份之受控釋放可受各種條件刺激，該等條件包括(但不限於)：pH值、溫度、酶、水或其他生理學條件或化合物。
非經腸劑型
非經腸劑型可由各種途徑投予患者，該等途徑包括(但不限於)：經皮下、經靜脈內(包括快速注射)、經肌肉內及經動脈內。在一些實施例中，非經腸劑型之投藥繞過患者之抗污染物天然防護，且由此，在此等實施例中，非經腸劑型為無菌的或能夠在投予患者之前滅菌。非經腸劑型之實例包括(但不限於)：待注射溶液、待溶解或懸浮於醫藥學上可接受之注射用媒劑中之乾式產品、待注射懸浮液及乳液。
可用於提供非經腸劑型之合適媒劑為熟習此項技術者所熟知。實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
亦可將增加本文所揭示之活性成份中之一或多者之溶解度的化合物併入非經腸劑型中。舉例而言，可使用環糊精及其衍生物以增加 本文所提供之化合物之溶解度。參見，例如美國專利第5,134,127號，其以引用的方式併入本文中。
局部及經黏膜劑型
本文所提供之局部及經黏膜劑型包括(但不限於)：噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳液、懸浮液、滴眼劑或其他眼用製劑或熟習此項技術者所知之其他形式。參見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版及第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980及1990)；及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。適合於治療口腔內之黏膜組織之劑型可調配成漱口藥或口服凝膠。
可用於提供由本文所涵蓋之局部及經黏膜劑型之合適賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他物質為熟習醫藥技術者所熟知，且視特定醫藥組合物或劑型將施與之特定組織而定。在一實施例中，賦形劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物以形成無毒及醫藥學上可接受之溶液、乳液或凝膠。亦可將增濕劑或保濕劑添加至醫藥組合物及劑型中。其他成份之實例在此項技術中已為熟知。參見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版及第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980及1990)。
亦可調整醫藥組合物或劑型之pH值以改良一或多種活性成份的傳遞。又，可調整溶劑載劑之極性、其離子強度或張力以改良傳遞。亦可將諸如硬脂酸鹽之化合物添加至醫藥組合物或劑型中以改變一或多種活性成份之親水性或親脂性以改良傳遞。在其他實施例中，硬脂酸鹽可充當供調配物用之脂質媒劑、乳化劑或界面活性劑，或傳遞增強劑或穿透增強劑。在其他實施例中，活性成份之鹽、溶劑合物、前藥、籠形物或立體異構體可用於進一步調整所得組合物之特性。
套組
在一實施例中，本文所提供之活性成份並不同時或由相同投藥途徑投予患者。在另一實施例中，提供可使投與適當量之活性成份簡單化之套組。
在一實施例中，套組包含本文所提供之化合物之劑型。套組可進一步包含其他活性成份，諸如奧利默森(Genasense®)、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓朴替康、達卡巴嗪、伊立替康、紫杉德、IFN、COX-2抑制劑、己酮可可鹼、環丙沙星(ciprofloxacin)、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長春瑞賓、異維甲酸、13順-視黃酸或其藥理學上有活性之突變體或衍生物或其組合。其他活性成份之實例包括(但不限於)本文所揭示之彼等活性成份(參見，例如4.3部分)。
在其他實施例中，套組可進一步包含用於投與活性成份之裝置。該等裝置之實例包括(但不限於)：注射器、滴液袋、貼片及吸入器。
套組可進一步包含供移植用細胞或血液以及可用於投與一或多種活性成份之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成份以須經復水以非經腸投與之固體形式提供，則套組可包含合適媒劑之密封容器，活性成份可溶解於其中以形成適合於非經腸投與之無微粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
實例
本發明之某些實施例係由以下非限制性實例來加以說明。
5.1 3-(5-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
步驟1：將2-胺基-6-甲基苯甲酸(10.75 g，71.1 mmol)及CDI(10.75 g，66.3 mmol)於乙腈(150 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。將3-胺基-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(10.75 g，65.3 mmol)及碳酸氫鈉(8.0 g，95 mmol)添加至懸浮液中，且將混合物在50℃下加熱18小時。將懸浮液冷卻至室溫，過濾，且用乙腈(50 mL)、水(2×50 mL)、甲醇(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)洗滌以得到呈白色固體狀之2-胺基-N-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-6-甲基-苯甲醯胺(9.89 g，58%產率)：1H NMR(DMSO-d6)δ 1.98-2.17(m,5H,CH 2,CH 3)2.51-2,56(m,1H,CHH),2.74-2.86(m,1H,CHH),4.68-4.77(m,1H,NCH),5.18(s,2H,NH 2),6.38(d,J=7 Hz,1H,Ar),6.50(d,J=7 Hz,1H,Ar),6.94(t,J=7 Hz,1H,Ar),8.59(d,J=8 Hz,1H,NH),10.90(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 19.14,23.75,30.99,49.10,112.37,17.21,122.28,128.96,134.61,145.22,168.36,172.84,173.00；LCMS：MH=262。
步驟2：將2-胺基-N-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-6-甲基-苯甲醯胺(0.60 g，2.2 mmol)、原甲酸三甲酯(3 mL，26.8 mmol)及對甲苯磺酸(0.060 g)於乙腈(20 mL)中之溶液加熱至回流歷時30小時。將混合物冷卻至室溫。將水(75 mL)及乙醚(20 mL)添加至混合物中，且將所得混合物攪拌2小時。將懸浮液過濾且用水及乙醚(各50 mL)洗滌以得到呈白色固體狀之3-(5-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.28 g，47%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,30/70 CH3CN/0.1% H3PO4,3.08 min(99%)；熔點：262-264℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.09-2.16(m,1H,CHH),2.62-2.84 (m,6H,CH 2,CH 3,CHH),5.42(brs,1H,NCH),7.32(d,J=7 Hz,1H,Ar),7.52(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.69(t,J=8 Hz,1H,Ar),8.30(s,1H,CH),11.12(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 22.35,22.62,30.88,58.00,119.81,125.36,129.57,133.72,140.15,147.08,149.07,160.21,169.91,172.33,172.44；LCMS：MH=272；C14H13N3O3分析計算值：C,61.99；H,4.83；N,15.49；實驗值：C,61.67；H,4.40；N,15.41。
5.2 3-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
將2-胺基-N-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-6-甲基-苯甲醯胺(1.00 g，3.8 mmol)及原乙酸三乙酯(0.9 mL，4.9 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液加熱至回流歷時1小時。將混合物冷卻至室溫。將矽藻土(40 mL)添加至溶液中，且在真空中移除溶劑。將固體負載於SIM上且用ISCO急驟凝膠層析法(矽膠，CH3OH/CH2Cl2)純化以得到呈奶白色固體狀之3-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.46 g，43%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,25/75 CH3CN/0.1% H3PO4,2.95 min(96%)；熔點：292-294℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.11-2.18(m,1H,CHH),2.55-2.65(m,2H,CH 2),2.60(s,3H,CH 3),2.69(s,3H,CH 3),2.78-2.85(m,1H,CHH),5.19(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.25(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.43(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.64(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.99(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.82,22.43,23.32,30.55,56.33,118.69,124.73,128.82,133.72,139.82,148.34,154.58,161.03,169.61,172.60；LCMS：MH=286；C15H15N3O3+1H2O分析計算值：C,59.26；H,5.68；N,13.66；實驗值： C,59.26；H,5.68；N,13.66。
5.3 3S-3-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
步驟1：將2,5-二甲基-苯幷[d][1,3]噁嗪-4-酮(7.4 g，42 mmol)、4S-4-胺基-4-胺甲醯基-丁酸第三丁酯(H-Glu(OtBu)-NH2)(10.0 g，42 mmol)、咪唑(6.3 g，92 mmol)及亞磷酸三苯酯(13.2 mL，50 mmol)於乙腈(100 mL)中之攪拌懸浮液加熱至回流歷時21小時。使混合物冷卻至30℃。將水(100 mL)及己烷(100 mL)添加至混合物中以得到三層。使下面兩層分離且用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。將全部三個有機層組合。將矽藻土(2茶匙)添加至溶液中。在真空中移除溶劑。將固體置放於SIM中且由ISCO管柱層析法(矽膠，CH3CN/CH2Cl2，20 min內0%梯度至50%)純化以得到呈白色固體狀之4S-4-胺甲醯基-4-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丁酸第三丁酯(12.9 g，86%產率)。產物未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟2：將4S-4-胺甲醯基-4-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丁酸第三丁酯(8.7 g，24 mmol)及HCl於乙醚(60 mL，2 N，120 mmol)中之懸浮液在室溫下攪拌2天。在真空中移除溶劑。將固體與乙醚(50 mL)一起攪拌1小時。將懸浮液過濾且用乙醚(20 mL)洗滌以得到黃色固體。將固體在甲醇(50 mL)中攪拌隔夜。將懸浮液過濾且用甲醇洗滌以得到呈白色固體狀之4S-4-胺甲醯基-4-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丁酸(7.0 g，96%產率)。產物未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：在-40℃下使用注射泵(2 mL/min)將亞硫醯氯(7 mL，96 mmol)添加至4S-4-胺甲醯基-4-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3- 基)-丁酸(7.2 g，24 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之攪拌懸浮液中。10分鐘後，使用注射泵(2 mL/min)將吡啶(7.7 mL，96 mmol)添加至混合物中。將混合物在-40℃下攪拌5小時。將水(20 mL)添加至混合物中。5分鐘後，將碳酸氫鈉(飽和100 mL)添加至混合物中。10分鐘後，將混合物轉移至0℃浴中且保持30分鐘。使有機層分離且在真空中濃縮以得到白色固體。使固體與第一水層混合，且將懸浮液攪拌10分鐘。將懸浮液過濾且用水(50 mL)、碳酸氫鈉(飽和50 mL)及水(2×50 mL)洗滌以得到奶白色固體。將固體溶解於乙腈(150 mL)中，且添加矽藻土(3茶匙)。在真空中移除溶劑。使固體分布於三個SIM中，且各SIM由ISCO管柱層析法(矽膠，CH3CN/CH2Cl2，15 min內0%梯度至50%)純化以得到呈白色固體狀之3S-3-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(2.92 g，43%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,20/80 CH3CN/0.1% H3PO4,4.50 min(99.8%)；對掌性HPLC：ChiralPak AD 1 mL/min,240 nm,50/50 iPrOH/己烷，12.62(99.93%)(S-異構體)，18.58(0.07%)(R-異構體)99.86%異構體過量(ee)；熔點：241-243℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.11-2.18(m,1H,CHH),2.55-2.65(m,2H,CH 2),2.60(s,3H,CH 3),2.69(s,3H,CH 3),2.78-2.85(m,1H,CHH),5.19(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.25(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.43(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.64(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.99(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.82,22.43,23.32,30.55,56.33,118.69,124.73,128.82,133.72,139.82,148.34,154.58,161.03,169.61,172.60；LCMS：MH=286；C15H15N3O3+0.5 H2O分析計算值：C,61.22；H,5.48；N,14.28；H2O,3.06；實驗值：C,60.98；H,5.54；N,14.21；H2O,2.89。
5.4 3R-3-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
步驟1：將2,5-二甲基-苯幷[d][1,3]噁嗪-4-酮(7.8 g，45 mmol)、2R-2-胺基-4-胺甲醯基-丁酸第三丁酯(9 g，45 mmol)、咪唑(3.6 g，53 mmol)及亞磷酸三苯酯(17 mL，65 mmol)於乙腈(100 mL)中之攪拌懸浮液加熱至回流歷時21小時。使混合物冷卻至30℃。將水(100 mL)及二氯甲烷(200 mL)添加至混合物中。用二氯甲烷(200 mL)萃取水層。用碳酸氫鈉(飽和100 mL)洗滌經組合之有機層。將矽藻土(2茶匙)添加至有機層中。在真空中移除溶劑。使固體分布於三個SIM中，且各SIM由ISCO管柱層析法(矽膠，CH3CN/CH2Cl2，20 min內0%梯度至50%)純化以得到呈白色固體狀之4R-4-胺甲醯基-2-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丁酸第三丁酯(3.4 g，21%產率)。產物未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟2：將4R-4-胺甲醯基-4-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丁酸第三丁酯(3.4 g，9.4 mmol)及HCl於乙醚(50 mL，2 N，100 mmol)中之懸浮液在室溫下攪拌4天。在真空中移除溶劑。將甲醇(30 mL)添加至固體中。再次在真空中移除溶劑。將固體在二氯甲烷(30 mL)中攪拌隔夜。將懸浮液過濾且用二氯甲烷(20 mL)洗滌以得到呈黃色固體狀之4R-4-胺甲醯基-2-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丁酸(2.6 g，91%產率)。產物未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：在-40℃下使用注射泵(2 mL/min)將亞硫醯氯(3.1 mL，43 mmol)添加至4R-4-胺甲醯基-2-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丁酸(3.2 g，11 mmol)於二氯甲烷(130 mL)中之攪拌懸浮液中。10分鐘後，使用注射泵(2 mL/min)添加吡啶(3.5 mL，43 mmol)。將混合 物在-40℃下攪拌4小時。將水(20 mL)添加至混合物中。5分鐘後，將碳酸氫鈉(飽和140 mL)添加至混合物中。10分鐘後，將混合物轉移至0℃浴中且保持30分鐘。在真空中移除有機溶劑。將懸浮液過濾且用水(50 mL)洗滌以得到奶白色固體。將固體溶解於甲醇(150 mL)中，且添加矽藻土(2茶匙)。在真空中移除溶劑。使固體分布於兩個SIM中，且各SIM由ISCO管柱層析法(矽膠，CH3CN/CH2Cl2，15 min內0%梯度至50%)純化以得到呈白色固體狀之3R-3-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(1.4 g，46%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,25/75 CH3CN/0.1% H3PO4,2.75 min(99.3%)；對掌性HPLC：ChiralPak AD 1 mL/min,240 nm,50/50 iPrOH/己烷，6.23(4.22%)(S-異構體)，8.23(95.38%)(R-異構體)，91.53%異構體過量；熔點：280℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.11-2.18(m,1H,CHH),2.55-2.65(m,2H,CH 2),2.60(s,3H,CH 3),2.69(s,3H,CH 3),2.78-2.85(m,1H,CHH),5.19(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.25(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.43(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.64(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.99(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.82,22.43,23.32,30.55,56.33,118.69,124.73,128.82,133.72,139.82,148.34,154.58,161.03,169.61,172.60；LCMS：MH=286；C15H15N3O3+0.35 H2O分析計算值：C,61.78；H,5.43；N,14.41；H2O,2.16；實驗值：C,61.82；H,5.08；N,14.32；H2O,2.17。
5.5 3-(2-羥基-5-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
將2-胺基-N-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-6-甲基-苯甲醯胺(1.00 g， 3.8 mmol)、CDI(0.62 g，3.8 mmol)及DMAP(0.10 g，0.82 mmol)於乙腈(12 mL)中之溶液在150℃下在微波烘箱中加熱10分鐘。將懸浮液過濾且用乙腈(2×20 mL)、水(2×20 mL)、HCl(1 N，25 mL)、水(25 mL)、甲醇(2×20 mL)及乙酸乙酯(2×20 mL)洗滌以得到呈奶白色固體狀之3-(2-羥基-5-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.89 g，81%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,25/75 CH3CN/0.1% H3PO4,5.72 min(99%)；熔點：373-375℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.90-1.97(m,1H,CHH),2.49-2.58(m,2H,CH 2),2.61(s,1.5H,CH 3),2.69(s,1.5H,CH 3),2.81-2.92(m,1H,CHH),5.55(dd,J=5,11 Hz,0.5H,NCH),5.72(dd,J=5,11 Hz,0.5H,NCH),6.99-7.08(m,2H,Ar),7.50-7.55(m,1H,Ar),10.92(s,0.5H,OH),11.42(s,0.5H,NH),11.56(s,0.5H,NH)(在350 K下觀測)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.90,21.38,,22.11,22.41,30.72,30.77,49.74,50.99,111.52,112.15,113.38,125.67,134.26,134.34,140.29,140.63,141.09,141.45,148.77,149.99,161.60,162.39,170.00,170.38,172.74；LCMS：MH=288；C14H13N3O4分析計算值：C,58.53；H,4.56；N,14.63；實驗值：C,58.40；H,4.32；N,14.59。
5.6 3S-3-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮
將2,5-二甲基-苯幷[d][1,3]噁嗪-4-酮(1.4 g，8.1 mmol)、3S-3-胺基-3-甲基-哌啶-2,6-二酮氫溴酸鹽(1.8 g，8.1 mmol)、咪唑(1.2 g，18 mmol)及亞磷酸三苯酯(2.6 mL，9.7 mmol)於乙腈(50 mL)中之攪拌懸浮液在65℃油浴中加熱隔夜。使混合物冷卻至室溫。將矽藻土添加至混合物 中。在真空中移除溶劑。將固體置放於SIM中且由ISCO管柱層析法(矽膠，CH3CN/CH2Cl2，15 min內0%梯度至100%)純化以得到呈白色固體狀之3S-3-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮(220 mg，9%產率)。HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,20/80 CH3CN/0.1% H3PO4,3.43 min(99.4%)；熔點：187-189℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.90(s,3H,CH 3),2.36-2.42(m,1H,CHH),2.49-2.85(m,9H,2CH 3,3CHH),7.22(d,J=7 Hz,1H,Ar),7.37(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.62(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.79(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 22.17,24.42,26.21,28.13,28.95,62.59,118.82,123.96,128.59,133.64,139.48,147.44,153.73,163.77,171.45,173.10；LCMS：MH=300；C16H17N3O3分析計算值：C,64.20；H,5.72；N,14.04；實驗值：C,64.08；H,5.58；N,13.86。
5.7 3R-3-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮
將2,5-二甲基-苯幷[d][1,3]噁嗪-4-酮(1.6 g，9.0 mmol)、3R-3-胺基-3-甲基-哌啶-2,6-二酮氫溴酸鹽(2.0 g，9.0 mmol)、咪唑(1.3 g，20 mmol)及亞磷酸三苯酯(2.4 mL，9.0 mmol)於乙腈(50 mL)中之攪拌懸浮液在65℃油浴中加熱隔夜。使混合物冷卻至室溫。將矽藻土添加至混合物中。在真空中移除溶劑。將固體置放於SIM中且由ISCO管柱層析法(矽膠，CH3CN/CH2Cl2，15 min內0%梯度至100%)純化以得到呈白色固體狀之3R-3-(2,5-二甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮(90 mg，3.4%產率)。HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,15/85 CH3CN/0.1% H3PO4,6.46 min(99.4%)；熔點： 298-301℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.90(s,3H,CH 3),2.36-2.42(m,1H,CHH),2.49-2.85(m,9H,2CH 3,3CHH),7.22(d,J=7 Hz,1H,Ar),7.37(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.62(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.79(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 22.17,24.42,26.21,28.13,28.95,62.59,118.82,123.96,128.59,133.64,139.48,147.44,153.73,163.77,171.45,173.10；LCMS：MH=300；C16H17N3O3分析計算值：C,64.20；H,5.72；N,14.04；實驗值：C,63.81；H,5.69；N,13.92。
5.8 3-(5-甲氧基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
在室溫下將乙醯氯(1.0 mL，14 mmol)添加至2-胺基-6-甲氧基苯甲酸(2.0 g，12 mmol)及咪唑(1.0 g，14 mmol)於乙腈(20 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將3-胺基-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(2.0 g，12 mmol)、咪唑(1.8 g，26 mmol)及亞磷酸三苯酯(3.8 mL，14 mmol)添加至混合物中且加熱至回流歷時22小時。將水(60 mL)添加至混合物中。將懸浮液過濾且用水(2×50 mL)、乙酸乙酯(2×50 mL)、碳酸氫鈉(飽和50 mL)及水(50 mL)洗滌以得到呈白色固體狀之3-(5-甲氧基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(1.3 g，35%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,15/85 CH3CN/0.1% H3PO4,3.37 min(99.4%)；熔點：274-276℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.09-2.16(m,1H,CHH),2.51-2.63(m,5H,CH 3,2CHH),2.72-2.89(m,1H,CHH),3.83(s,3H,CH 3),5.14(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),6.98(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.12(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.69(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.96(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.84,23.36, 30.55,55.85,56.16,107.96,109.91,118.26,134.98,149.24,155.30,158.13,159.42,169.63,172.63；LCMS：MH=302；C15H15N3O4+1.6H2O分析計算值：C,54.57；H,5.56；N,12.73；實驗值：C,54.19；H,5.42；N,12.55。
5.9 3-(5-氟-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
在室溫下將乙醯氯(2.9 mL，41 mmol)添加至2-胺基-6-氟苯甲酸(5.3 g，34 mmol)及咪唑(2.8 g，41 mmol)於乙腈(60 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將3-胺基-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(6.1 g，37 mmol)、咪唑(5.1 g，75 mmol)及亞磷酸三苯酯(10.6 mL，41 mmol)添加至混合物中且加熱至回流歷時22小時。將水(60 mL)添加至混合物中。將懸浮液過濾且用水(2×50 mL)、乙酸乙酯(2×50 mL)及水(50 mL)洗滌以得到白色固體，將其在甲醇(50 mL)中攪拌隔夜。將懸浮液用甲醇(30 mL)及水(30 mL)洗滌以得到呈白色固體狀之3-(5-氟-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(7.6 g，78%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,20/80 CH3CN/0.1% H3PO4,3.8 min(99.6%)；熔點：275-277℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.13-2.20(m,1H,CHH),2.57-2.69(m,5H,CH 3,2CHH),2.77-2.90(m,1H,CHH),5.25(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.26(ddd,J=0.6,8,11 Hz,1H,Ar),7.44(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.80(dt,J=5,8 Hz 1H,Ar),11.04(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.73,23.45,30.57,56.45,109.79(d,JC-F=6 Hz),112.89(d,JC-F=21 Hz),122.64(d,JC-F=4 Hz),135.39(d,JC-F=11 Hz),148.86,156.22,157.46,160.15(d,JC-F=264 Hz),169.38,172.57；LCMS：MH=290；C14H12N3O3F分析計算值：C,58.13；H,4.18；N,14.53；F,6.57；實驗值：C,57.98；H,4.00；N,14.45；F,6.73。
5.10 3-(5-氯-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
在室溫下將乙醯氯(1.1 mL，16 mmol)添加至2-胺基-6-氯苯甲酸(2.3 g，13 mmol)及咪唑(1.1 g，16 mmol)於乙腈(25 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將3-胺基-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(2.2 g，13 mmol)、咪唑(2.0 g，30 mmol)及亞磷酸三苯酯(4.2 mL，16 mmol)添加至混合物中且加熱至回流歷時22小時。將水(60 mL)添加至混合物中。將懸浮液過濾且用水(2×50 mL)、乙酸乙酯(2×50 mL)及水(50 mL)洗滌以得到白色固體，將其用製備型HPLC(C18 20/80 CH3CN/H2O)純化以得到呈白色固體狀之3-(5-氯-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(1.3 g，31%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,25/75 CH3CN/0.1% H3PO4,4.16 min(99.9%)；熔點：315℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.13-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.68(m,5H,CH 3,2CHH),2.78-2.85(m,1H,CHH),5.23(dd,J=5,11 Hz,1H,NCH),7.51-7.58(m,2H,Ar),7.74(t,J=8 Hz,1H,Ar),11.03(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.63,23.48,30.53,56.61,117.14,126.18,128.98,132.24,134.52,149.27,155.99,158.39,169.38,172.56；LCMS：MH=306,308；C14H12N3O3Cl+1H2O分析計算值：C,51.94；H,4.36；N,12.98；Cl,10.95；實驗值：C,51.91；H,4.24；N,12.93；Cl,10.20。
5.11 3-(2-甲基-4-側氧基-5-三氟甲基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
在室溫下將乙醯氯(1.3 mL，18 mmol)添加至2-胺基-6-(三氟甲基)苯甲酸(3.0 g，15 mmol)及咪唑(1.2 g，18 mmol)於乙腈(30 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將3-胺基-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(2.4 g，15 mmol)、咪唑(2.2 g，32 mmol)及亞磷酸三苯酯(4.6 mL，18 mmol)添加至混合物中且加熱至回流歷時22小時。將水(100 mL)添加至混合物中。將懸浮液過濾且用水(2×50 mL)、乙酸乙酯(2×50 mL)、碳酸氫鈉(飽和50 mL)及水(50 mL)洗滌以得到呈白色固體狀之3-(2-甲基-4-側氧基-5-三氟甲基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(2.02 g，51%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,30/70 CH3CN/0.1% H3PO4,4.84 min(99.9%)；熔點：268-270℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.14-2.22(m,1H,CHH),2.55-2.70(m,5H,CH 3,2CHH),2.76-2.92(m,1H,CHH),5.29(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.89-7.98(m,3H,Ar),11.06(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.45,23.27,30.43,56.74,117.19,123.19(q,JC-F=273 Hz),125.75(q,JC-F=7 Hz),126.42(q,JC-F=32 Hz),132.05,133.97,149.12,156.58,157.59,169.19,172.48；LCMS：MH=340；C15H12N3O3F3+1H2O分析計算值：C,50.43；H,3.95；N,11.76；F,15.95；實驗值：C,50.26；H,3.82；N,11.66；F,15.71。
5.12 3-(5-氯-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
步驟1：將2-胺基-6-氯苯甲酸(3.0 g，17 mmol)及CDI(2.6 g，16 mmol)於乙腈(40 mL)中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。將3-胺基-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(2.6 g，16 mmol)及碳酸氫鈉(1.8 g，21 mmol)添加至懸浮液中，且將混合物在50℃下加熱21小時。將懸浮液冷卻至室溫歷時1小時。將懸浮液過濾且用水(50 mL)及乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將固體在真空烘箱中乾燥隔夜以得到呈白色固體狀之2-胺基-N-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-6-氯-苯甲醯胺(1.7 g，35%產率)：HPLC：Waters Symmetry C-18,3.9×150 mm,5 μm,1 mL/min,240 nm,5/95梯度至95/5歷時5 min CH3CN/0.1% H3PO4,4.01；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.92-1.98(m,1H,CHH),2.05-2.20(m,1H,CHH),2.49-2.57(m,1H,CHH),2.76-2.88(m,1H,CHH),4.67-4.76(m,1H,NCH),5.61(s,2H,NH 2),6.57(d,J=8 Hz,1H,Ar),6.63(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.04(t,J=8 Hz,1H,Ar),8.83(d,J=8 Hz,1H,NH),10.95(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 23.50,30.96,49.31,113.29,115.51,120.97,130.03,130.19,147.03,165.60,172.92,172.97；LCMS：MH=282,284。
步驟2：將2-胺基-N-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-6-氯-苯甲醯胺(0.8 g，2.8 mmol)及原甲酸三甲酯(4 mL)及對甲苯磺酸(280 mg)之溶液經由微波烘箱加熱至150℃歷時30分鐘。將甲醇(15 mL)添加至混合物中，且將混合物攪拌5分鐘。將懸浮液過濾且用甲醇洗滌以得到呈白色固體狀之3-(5-氯-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(400 mg，48%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,30/70 CH3CN/0.1% H3PO4,2.35 min(99.2%)；熔點：308-310℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.13-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.72(m,2H,2CHH),2.83-2.89(m,1H,CHH),5.43(br,1H,NCH),7.60(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),7.66(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),7.79(t,J=8 Hz,1H,Ar),8.39(s,1H,CH),11.16(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 22.18,30.84,56.16, 118.35,126.81,129.74,132.45,134.54,148.18,149.98,157.62,169.68,172.39；LCMS：MH=292,294；C13H10N3O3Cl+0.15H2O分析計算值：C,53.04；H,3.53；N,14.27；實驗值：C,52.68；H,3.14；N,14.17。
5.13 3-(2-乙基-5-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
步驟1：將2-胺基-6-甲基苯甲酸(45 g，297 mmol)及CDI(45 g，278 mmol)於乙腈(500 mL)中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。將3-胺基-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(45 g，273 mmol)及碳酸氫鈉(34 g，409 mmol)添加至懸浮液中，且將混合物在50℃下加熱21小時。將懸浮液冷卻至室溫歷時1小時。過濾懸浮液。將固體與水(150 mL)及乙酸乙酯(150 mL)一起攪拌3小時。將懸浮液過濾且用水(2×50 mL)及乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌。將固體在真空烘箱中乾燥隔夜以得到呈白色固體狀之2-胺基-N-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-6-甲基-苯甲醯胺(41.3 g，58%產率)：HPLC：Waters Symmetry C-18,3.9×150 mm,5 μm,1 mL/min,240 nm,5/95梯度至95/5歷時5 min CH3CN/0.1% H3PO4,4.44(91%)；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.98-2.17(m,5H,CH 2,CH 3)2.51-2.56(m,1H,CHH),2.74-2.86(m,1H,CHH),4.68-4.77(m,1H,NCH),5.18(s,2H,NH 2),6.38(d,J=7 Hz,1H,Ar),6.50(d,J=7 Hz,1H,Ar),6.94(t,J=7 Hz,1H,Ar),8.59(d,J=8 Hz,1H,NH),10.90(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 19.14,23.75,30.99,49.10,112.37,117.21,122.28,128.96,134.61,145.22,168.36,172.84,173.00；LCMS：MH=262。
步驟2：將2-胺基-N-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-6-甲基-苯甲醯胺(0.5 g，1.9 mmol)及原丙酸三乙酯(0.42 mL，2.1 mmol)於DMF(5 mL) 中之溶液在150℃下在微波烘箱中加熱1.5小時。將水(30 mL)添加至混合物中。在冰水浴中冷卻混合物。過濾懸浮液以得到固體，將其在甲醇(15 mL)中攪拌隔夜。將懸浮液過濾且用甲醇(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)洗滌以得到呈白色固體狀之3-(2-乙基-5-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.13 g，22%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,5 min內10/90梯度至90/10 CH3CN/0.1% H3PO4,5.74 min(98.9%)；熔點：228-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.27(t,J=7 Hz,3H,CH 3),2.07-2.13(m,1H,CHH),2.50(s,3H,CH 3),2.51-2.65(m,2H,2CHH),2.82-2.92(m,3H,CH 2,CHH),5.21(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.25(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.46(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.64(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 11.18,21.05,22.48,28.02,35.51,55.26,118.64,125.00,128.86,133.70,139.82,148.27,157.69,161.14,169.75,172.63；LCMS：MH=300；C16H17N3O3分析計算值：C,64.20；H,5.72；N,14.04；實驗值：C,61.30；H,5.34；N,13.28。
5.14 3-(2-丁基-5-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
將2-胺基-N-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-6-甲基-苯甲醯胺(0.65 g，2.5 mmol)及原戊酸三甲酯(0.66 mL，3.8 mmol)及對甲苯磺酸(140 mg)於DMF(7 mL)中之溶液在150℃下在微波烘箱中加熱20分鐘。用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)萃取混合物。用乙酸乙酯(50 mL)萃取水層。用水(50 mL)、HCl(1 N，50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌經組合之有機層。在真空中移除溶劑以得到油，將其用管柱層析法(矽膠，15 min內甲醇/ 二氯甲烷0%梯度至5%)及接著逆層管柱層析法(C-18，15 min內乙腈/水0%梯度至100%)純化以得到呈白色固體狀之3-(2-丁基-5-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(80 mg，10%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,5 min內10/90梯度至90/10 CH3CN/0.1% H3PO4,6.59 min(95.4%)；熔點：190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 0.95(t,J=8 Hz,3H,CH 3),1.40-1.49(m,2H,CH 2),1.67-1.75(m,2H,CH 2),2.05-2.09(m,1H,CHH),2.51-2.67(m,3H,CH 2,CHH),2.69(s,3H,CH 3),2.81-2.90(m,3H,CH 2,CHH),5.20(dd,J=5,11 Hz,1H,NCH),7.25(d,J=7 Hz,1H,Ar),7.44(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.64(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 13.80,21.11,21.72,22.48,28.60,30.50,34.42,55.41,118.63,124.98,128.83,133.70,139.81,148.25,156.95,161.17,169.75,172.65；LCMS：MH=328；C18H21N3O3分析計算值：C,66.04；H,6.47；N,12.84；實驗值：C,65.87；H,6.61；N,12.89。
5.15 3-(5-甲基-4-側氧基-2-三氟甲基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
在0℃下將無水三氟乙酸(0.9 mL，6.4 mmol)添加至2-胺基-N-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-6-甲基-苯甲醯胺(1.0 g，3.8 mmol)及三乙胺(1.6 mL，11.5 mmol)於乙腈(20 mL)中之攪拌懸浮液中。將混合物保持於0℃下歷時2小時。接著將混合物在50℃下加熱12小時。將水(50 mL)添加至混合物中。將懸浮液過濾且用水(50 mL)洗滌以得到棕色固體。將固體在試劑醇(10 mL)中攪拌3小時。將懸浮液過濾且用試劑醇(10 mL)洗滌以得到呈奶白色固體狀之3-(5-甲基-4-側氧基-2-三氟甲基-4H-喹唑 啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(200 mg，15%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,40/60 CH3CN/0.1% H3PO4,6.39 min(98.1%)；熔點：308-310℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.06-2.12(m,1H,CHH),2.51-2.75(m,2H,2CHH),2.75(s,3H,CH 3),2.89-2.99(m,1H,CHH),5.12(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.53(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.69(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.83(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 21.28,22.37,30.23,56.37,117.8(q,JC-F=277 Hz),120.05,126.43,132.22,134.76,140.67,141.31(q,JC-F=35 Hz),145.57,160.44,168.84,172.46；LCMS：MH=340；C15H12N3O3F3分析計算值：C,53.10；H,3.57；N,12.39；實驗值：C,52.92；H,3.49；N,12.14。
5.16 3-(5-甲基-4-側氧基-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
步驟1：將2-胺基-6-甲基苯甲酸(1.0 g，6.6 mmol)及苯甲酸酐(3.3 g，15 mmol)於乙腈(15 mL)中之混合物加熱至回流歷時17小時。使溶液冷卻至室溫。過濾懸浮液以得到5-甲基-2-苯基-苯幷[d][1,3]噁嗪-4-酮及苯甲酸之混合物(1：0.4，1.0 g)。固體未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟2：將來自步驟1之固體(1.0 g)、3-胺基-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.71 g，4.3 mmol)及亞磷酸三苯酯(1.3 mL，5.1 mmol)於吡啶(10 mL)中之攪拌懸浮液加熱至回流歷時20小時。將矽藻土(1茶匙)添加至混合物中，且在真空中移除溶劑。將所得固體置放於SIM中且由ISCO管柱層析法(矽膠，15 min內CH3CN/CH2Cl2 5%梯度至100%)純化。收集含有產物之彼等管。在真空中移除溶劑以得到固體，將其與試劑醇(30 mL)一起攪拌隔夜。過濾懸浮液以得到呈白色固體狀之3-(5-甲基-4-側氧基-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(404 mg，27%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,35/65 CH3CN/0.1% H3PO4,6.24 min(100%)；熔點：298-300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.02-2.09(m,1H,CHH),2.42-2.73(m,3H,CH 2,CHH),2.76(s,3H,CH 3),4.81(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.34(d,J=7 Hz,1H,Ar),7.51-7.64(m,6H,Ar),7.71(t,J=7 Hz,1H,Ar),10.94(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 21.14,22.53,30.25,57.76,118.95,125.47,127.76,128.83,128.58,130.05,134.06,134.84,140.07,148.11,155.92,151.17,159.69,172.40；LCMS：MH=348；C20H17N3O3分析計算值：C,69.15；H,4.93；N,12.10；實驗值：C,68.76；H,4.81；N,12.14。
5.17 3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
步驟1：在0℃下將3-硝基鄰苯二甲醯亞胺(25.0 g，130 mmol)分批添加至氫氧化鉀(16.1 g，286 mmol)於水(500 mL)中之溶液中。將懸浮液在0℃下攪拌3小時，且接著加熱至30℃歷時3小時。將HCl(100 mL，6 N)添加至溶液中。將所得懸浮液冷卻至0℃歷時1小時。將懸浮液過濾且用冷水(2×10 mL)洗滌以得到呈白色固體狀之3-硝基-鄰胺甲醯苯甲酸(24.6 g，90%產率)：1H NMR(DMSO-d6)δ 7.69(brs,1H,NHH),7.74(t,J=8 Hz,1H,Ar),7.92(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),8.13(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),8.15(brs,1H,NHH),13.59(s,1H,OH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 125.33,129.15,130.25,132.54,136.72,147.03,165.90,167.31。
步驟2：在0℃下將溴(6 mL)、氫氧化鉀(13.2 g，234 mmol)於水(240 mL)中之混合物添加至3-硝基-鄰胺甲醯苯甲酸(24.6 g，117 mmol)及氫氧化鉀(6.56 g，117 mmol)於水(118 mL)中之混合物中，接著添加氫氧化鉀(19.8 g，351 mmol)於水(350 mL)中之溶液。在0℃下5分鐘後，將混合物在100℃油浴中加熱1小時。將反應溶液冷卻至室溫，且接著於冰水浴中30分鐘。在0℃下將HCl(240 mL，2 N)之溶液逐滴添加至混合物中，且將所得混合物保持1小時。將懸浮液過濾且用水(5 mL)洗滌以得到呈黃色固體狀之2-胺基-6-硝基-苯甲酸(15.6 g，73%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,CH3CN/0.1% H3PO4，經5 min 5%梯度至95%,5.83 min(85%)；1H NMR(DMSO-d6)δ 6.90(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),7.01(dd,J=1,9 Hz,1H,Ar),7.31(t,J=8 Hz,1H,Ar),8.5-9.5(brs,3H,OH,NH 2)；13C NMR(DMSO-d6)δ 105.58,110.14,120.07,131.74,149.80,151.36,166.30；LCMS：MH=183。
步驟3：將2-胺基-6-硝基-苯甲酸(1.5 g，8.2 mmol)於乙酸酐(15 mL)中之混合物在200℃下在微波烘箱中加熱30分鐘。將混合物過濾且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液。將固體在乙醚(20 mL)中攪拌2小時。將懸浮液過濾且用乙醚(20 mL)洗滌以得到呈淺棕色固體狀之2-甲基-5-硝基-苯幷[d][1,3]噁嗪-4-酮(1.4 g，85%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,CH3CN/0.1% H3PO4,5 min內5%梯度至95%,5.36 min(92%)；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.42(s,3H,CH 3),7.79(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),7.93(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),8.06(t,J=8 Hz,1H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.87,107.79,121.54,128.87,137.19,147.12,148.46,155.18,161.78；LCMS：MH=207。
步驟4：兩個將各具有5-硝基-2-甲基-苯幷[d][1,3]噁嗪-4-酮(0.60 g，2.91 mmol)及3-胺基-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.48 g，2.91 mmol)於吡 啶(15 mL)中之懸浮液之瓶在170℃下在微波烘箱中加熱10分鐘。將懸浮液過濾且用吡啶(5 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液。將所得混合物在HCl(30 mL，1 N)、乙酸乙酯(15 mL)及乙醚(15 mL)中攪拌2小時。將懸浮液過濾且用水(30 mL)及乙酸乙酯(30 mL)洗滌以得到暗棕色固體，在室溫下將其與甲醇(50 mL)一起攪拌隔夜。將懸浮液過濾且用甲醇洗滌以得到呈黑色固體狀之3-(2-甲基-5-硝基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(490 mg，27%產率)。固體未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟5：將3-(2-甲基-5-硝基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(250 mg)及碳上Pd(OH)2(110 mg)於DMF(40 mL)中之混合物在氫氣(50 psi)下震盪12小時。將懸浮液經矽藻土襯墊過濾且用DMF(10 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷)純化所得油以得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(156 mg，69%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4,3.52 min(99.9%)；熔點：293-295℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.10-2.17(m,1H,CHH),2.53(s,3H,CH 3),2.59-2.69(m,2H,CH 2),2.76-2.89(m,1H,CHH),5.14(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),6.56(d,J=8 Hz,1H,Ar),6.59(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.02(s,2H,NH 2),7.36(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.98,23.14,30.52,55.92,104.15,110.48,111.37,134.92,148.17,150.55,153.62,162.59,169.65,172.57；LCMS：MH=287；C14H14N4O3+0.3H2O分析計算值：C,57.65；H,5.05；N,19.21；實驗值：C,57.50；H,4.73；N,19.00。
5.18 (S)-3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
步驟1：將2-甲基-5-硝基-4H-苯幷[d][1,3]噁嗪-4-酮(2.0 g，9.7 mmol)、(S)-3-胺基-3-甲基哌啶-2,6-二酮氫溴酸鹽(2.2 g，9.7 mmol)、咪唑(1.5 g，21 mmol)及亞磷酸三苯酯(3.7 g，12 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物於氮氣下在45℃下攪拌40小時。蒸發混合物，且將殘餘物使用二氯甲烷-乙腈梯度進行矽膠層析。將產物於15%乙腈中溶離，得到呈黃色固體狀之(S)-3-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.70 g，22%產率)；1H NMR(DMSO-d 6)δ 1.94(s,3H,CH 3),2.35-2.40(m,1H,CHH),2.45-2.59(m,2H,2CHH),2.71-2.83(m,4H,CH 3,CHH),7.75-7.82(m,2H,Ar),7.95(dd,J=8,8 Hz,1H,Ar),10.86(s,1H,NH)。
步驟2：將(S)-3-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，1.0 mmol)及10% Pd-C(0.2 g，50%濕度)於200 mL之3：1乙酸乙酯-甲醇中之混合物在50 psi H2下震盪45分鐘。經矽藻土過濾混合物，且蒸發溶劑。將殘餘物再溶解於200 mL之4：1二氯甲烷-丙酮中，且添加二氧化錳(0.20 g，2.2 mmol)。將此混合物攪拌16小時。經矽藻土過濾混合物，且蒸發濾液。將殘餘物使用二氯甲烷-乙腈梯度進行矽膠層析，溶離出呈米色固體狀之(S)-3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(0.10 g，37%產率)：HPLC：Waters Symmetry C-18,3.9×150 mm,5 μm,1 ml/min,240 nm,20/80 CH3CN/0.1% H3PO4,1.63(99.20%)；熔點297-299℃；1H NMR(DMSO-d 6)δ 1.88(s,3H,CH 3),2.31-2.36(m,1H,CHH),2.53-2.59(m,2H,2CHH),2.62(s,3H,CH 3),2.71-2.84(m,1H,CHH),6.53-6.56(m, 2H,Ar),6.95(br,2H,NH 2),7.35(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.72(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d 6)δ 24.5,26.3,28.3,29.0,62.2,104.2,110.5,110.8,135.0,147.4,150.4,152.9,164.9,171.5,173.0；C15H16N4O3分析計算值：C,59.99；H,5.37；N,18.66；實驗值：C,59.61；H,5.43；N,18.59。
5.19 (R)-3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
步驟1：將2-甲基-5-硝基-4H-苯幷[d][1,3]噁嗪-4-酮(2.0 g，9.7 mmol)、(R)-3-胺基-3-甲基哌啶-2,6-二酮氫溴酸鹽(2.2 g，9.7 mmol)、咪唑(1.5 g，21 mmol)及亞磷酸三苯酯(3.7 g，12 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物於氮氣下在45℃下攪拌40小時。蒸發混合物，且將殘餘物使用二氯甲烷-乙腈梯度進行矽膠層析。將產物於60%乙腈中溶離，得到呈黃色固體狀之(R)-3-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.60 g，19%產率)；1H NMR(DMSO-d 6)δ 1.94(s,3H,CH 3),2.35-2.40(m,1H,CHH),2.45-2.59(m,2H,2CHH),2.71-2.83(m,4H,CH 3,CHH),7.75-7.82(m,2H,Ar),7.95(dd,J=8,8 Hz,1H,Ar),10.86(s,1H,NH)。
步驟2：將(R)-3-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g，1.2 mmol)及10% Pd-C(0.2 g，50%濕度)於200 mL之3：1乙酸乙酯-甲醇中之混合物在50 psi H2下震盪3小時。經矽藻土過濾混合物，且蒸發溶劑。將殘餘物使用二氯甲烷-乙腈梯度進行矽膠層析，得到呈奶白色固體狀之(R)-3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基喹唑啉 -3(4H)-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(0.16 g，44%產率)：HPLC：Waters Symmetry C-18,3.9×150 mm,5 μm,1 ml/min,240 nm,20/80 CH3CN/0.1% H3PO4,1.62(98.71%)；熔點295-297℃；1H NMR(DMSO-d 6)δ 1.88(s,3H,CH 3),2.31-2.36(m,1H,CHH),2.53-2.59(m,2H,2CHH),2.62(s,3H,CH 3),2.71-2.84(m,1H,CHH),6.53-6.56(m,2H,Ar),6.95(br,2H,NH 2),7.35(t,J=8 Hz,1H,Ar),10.72(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d 6)δ 24.5,26.3,28.3,29.0,62.2,104.2,110.5,110.8,135.0,147.4,150.4,152.9,164.9,171.5,173.0；C15H16N4O3分析計算值：C,59.99；H,5.37；N,18.66；實驗值：C,59.73；H,5.26；N,18.69。
5.20 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-2-甲氧基-乙醯胺
將甲氧基乙醯氯(0.06 mL，0.70 mmol)添加至3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.11 g，0.35 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之攪拌混合物中且在80℃下加熱1小時。將混合物用數滴甲醇中止。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-2-甲氧基-乙醯胺(44 mg，35%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min,6.77 min(96.3%)；熔點282-284℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 2.20-2.22(m,1H,CHH),2.60-2.85(m,6H,CHCH 2,CH 3),3.40(s,3H,oCH 3),4.04(s,2H,oCH 2),5.30(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.30-8.64(m,3H,Ar),11.09(s,1H,NH), 12.31(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.77,23.31,30.62,56.71,59.04,71.88,107.95,115.39,120.94,135.51,138.89,147.90,154.84,162.69,169.12,169.34,172.64。LCMS MH=359；C17H18N4O5+0.7H2O分析計算值：C,55.04；H,5.27；N,15.10；實驗值：C,54.75；H,5.32；N,14.91。
5.21 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺
將乙醯氯(0.63 mL，8.8 mmol)添加至3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.45 g，1.5 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌混合物中且在80℃下加熱1小時。將混合物用數滴甲醇中止。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺(80 mg，16%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，5.15 min(98.6%)；熔點320-322℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 2.16(s,3H,CH 3),2.18-2.24(m,1H,CHH),2.59-2.90(m,6H,CHCH 2,CH 3),5.32(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.28-8.54(m,3H,Ar),11.08(s,1H,NH),11.70(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.65,23.35,25.29,30.57,56.71,107.39,115.09,120.38,135.63,139.84,147.84,154.71,163.01,168.67,169.29,172.60。LCMS MH=329；C16H16N4O4+2.2H2O分析計算值：C,52.23；H,5.59；N,15.23；實驗值：C,52.20；H,5.57；N,15.21。
5.22 2-環丙基-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺
將環丙烷羰基氯(0.24 mL，2.7 mmol)添加至3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.41 g，1.3 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之攪拌混合物中且在80℃下加熱1小時。將混合物用數滴甲醇中止。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之2-環丙基-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺(110 mg，23%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,35/65 CH3CN/0.1% H3PO4,2.78 min(98.2%)；熔點239-241℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 0.87(d,J=5 Hz,4H,CH 2CH 2),1.70-1.75(q,J=6 Hz,1H,CH),2.20-2.25(m,1H,CHH),2.59-2.88(m,5H,CH 2,CH 3),5.33(dd,J=6,12 Hz,1H,CH),7.26-8.52(m,3H,Ar),11.10(s,1H,NH),12.03(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 7.88,7.99,16.26,20.68,23.34,30.56,56.73,115.24,120.29,135.64,139.80,147.85,154.72,163.14,169.34,171.92,172.60。LCMS MH=355；C18H18N4O4+1.7H2O分析計算值：C,56.16；H,5.60；N,14.55；實驗值：C,55.90；H,5.50；N,14.31。
5.23 庚酸[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-醯胺
將庚醯氯(0.88 mL，5.7 mmol)添加至3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.49 g，1.6 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌混合物中且在80℃下加熱兩小時。將混合物用數滴甲醇中止。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之庚酸[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-醯胺(120 mg，18%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4,5 min內梯度至95/5，保持5 min，7.12 min(95.5%)；熔點230-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 0.86(t,J=7 Hz,3H,CH 3),1.24-1.36(m,6H,3CH 2),1.56-1.65(m,2H,CH 2),2.18-2.23(m,1H,CHH),2.40(t,J=7 Hz,2H,CH 2),2.59-2.88(m,6H,CHCH 2,CH 3),5.32(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.26-8.55(m,3H,Ar),11.09(s,1H,NH),11.74(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 13.87,20.65,21.89,23.35,24.66,28.05,30.60,30.95,37.64,56.73,107.43,115.12,120.32,135.63,139.85,147.86,154.71,163.07,169.28,171.51,172.57。LCMS MH=399；C21H26N4O4+0.3H2O分析計算值：C,62.45；H,6.64；N,13.87；實驗值：C,62.28；H,6.66；N,13.61。
5.24 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-2-乙氧基-乙醯胺
將DMF(0.02 mL)添加至乙氧基乙酸(0.39 mL，4.2 mmol)、乙二醯氯(0.34 mL，3.9 mmol)於乙醚(3 mL)中之攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌兩小時，接著添加3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3- 基)-哌啶-2,6-二酮(0.60 g，2.0 mmol)及四氫呋喃(20 mL)。將混合物回流隔夜且接著冷卻且由甲醇(約5 mL)中止。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-2-乙氧基-乙醯胺(90 mg，12%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4,5 min內梯度至95/5，保持5 min，5.75 min(99.6%)；熔點291-293℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.23(t,J=6 Hz,3H,CH2CH 3),2.18-2.25(m,1H,CHH),2.58-2.92(m,6H,CHCH 2,CH 3),3.57(q,J=7 Hz,2H,CH 2CH3),4.01-4.12(dd,J=16 Hz,2H,CH 2O),5.30(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.30-8.64(m,3H,Ar),11.07(s,1H,NH),12.52(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 14.61,20.81,23.25,30.52,56.64,67.05,70.09,107.95,115.13,120.83,135.55,138.97,147.90,154.80,162.61,169.38,169.54,172.51。LCMS MH=373；C18H20N4O5分析計算值：C,58.06；H,5.41；N,15.05；實驗值：C,57.83；H,5.37；N,14.92。
5.25 2-二甲基胺基-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺鹽酸鹽
在室溫下將於THF中之二甲基胺(3.6 mL，2 N，7.2 mmol)添加至2-氯-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺(0.75 g，2.1 mmol)於DMF(3 mL)中之攪拌懸浮液中。2天後，將碳酸氫鈉(飽和10 mL)及水(10 mL)添加至混合物中。1小時後，將懸浮液過濾且用水(5 mL)洗滌以得到白色固體。在室溫下將於乙醚 中之HCl(2 mL，2 N，4 mmol)添加至上述固體於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌懸浮液中。18小時後，將懸浮液過濾且用二氯甲烷(2×20 mL)洗滌以得到呈白色固體狀之2-二甲基胺基-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺鹽酸鹽(0.72 g，85%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4,2.50 min(62.2%)及2.71(37.7%)；熔點：256-258℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.21-2.28(m,1H,CHH),2.61-2.70(m,2H,2CHH),2.73(s,3H,CH 3),2.88(s,6H,2CH 3),2.93-3.00(m,1H,CHH),4.40(d,J=4 Hz,2H,CH 2),5.44(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.45(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),7.88(t,J=8 Hz,1H,Ar),8.46(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),10.48(brs,1H,HCl),11.11(s,1H,NH),11.50(brs,1H,HCl),11.86(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.57,23.04,30.52,43.16,56.83,58.16,107.98,116.49,120.95,135.94,138.34,146.82,155.92,162.45163.75,169.02,172.63；LCMS：MH=372；C18H21N5O4+1.8HCl+0.5H2O分析計算值：C,48.47；H,5.38；N,15.70；Cl,14.31；實驗值：C,48.34；H,5.03；N,15.39；Cl,14.03。
5.26 2-氯-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺
將3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(4.0 g，14 mmol)及氯乙醯氯(7.7 mL，98 mmol)之攪拌混合物在100℃油浴中加熱15分鐘。使混合物冷卻至室溫。將乙腈(5 mL)添加至混合物中。將懸浮液過濾且用乙酸乙酯(2×10 mL)洗滌以得到白色固體。將固體在 甲醇(50 mL)中攪拌隔夜。將懸浮液過濾且用甲醇(20 mL)洗滌以得到呈白色固體狀之2-氯-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺(4.5 g，90%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,20/80 CH3CN/0.1% H3PO4,12.79 min(97.6%)；熔點：275-277℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.18-2.25(m,1H,CHH),2.61-2.80(m,5H,CH 3,2CHH),2.86-2.91(m,1H,CHH),4.48-4.53(m,2H,CH 2),5.36(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.39(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),7.83(t,J=8 Hz,1H,Ar),8.57(dd,J=1,8 Hz,1H,Ar),10.7(brs,1H,HCl),11.11(s,1H,NH),12.26(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.66,23.10,30.60,43.56,56.84,107.89,115.65,120.87,135.77,138.87,147.17,155.49,162.67,165.55,169.14,172.60；LCMS：MH=363,365；C16H15N4O4Cl+l.05HCl分析計算值：C,47.92；H,4.03；N,13.97；Cl,18.12；實驗值：C,48.24；H,3.79；N,13.84；Cl,18.27。
5.27 [3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-胺基甲酸乙酯
將氯甲酸乙酯(0.45 mL，4.7 mmol)添加至3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.41 g，1.3 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌混合物中且在80℃下加熱3小時。將混合物用數滴甲醇中止。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-胺基甲酸乙酯(130 mg，27%產 率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.26 min(99.2%)；熔點284-286℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.26(t,J=7 Hz,3H,CH2CH 3),2.15-2.19(m,1H,CHH),2.58-2.90(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.16(q,J=7 Hz,2H,CH 2CH3),5.31(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.23-8.24(m,3H,Ar),11.08(s,1H,NH),11.30(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 14.28,20.72,23.28,30.53,56.70,60.99,107.14,113.36,119.59,135.73,140.00,147.95,152.66,154.73,169.31,172.54。LCMS MH=359；C17H18N4O5+0.8H2O分析計算值：C,54.78；H,5.30；N,15.03；實驗值：C,54.67；H,4.99；N,14.80。
5.28 [3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯
步驟1：將2-甲基-6-硝基-苯甲酸甲酯(99 g，508 mmol)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(DBH)(80 g，279 mmol)於乙酸甲酯(600 mL)中之混合物在78℃下加熱40分鐘，同時用機械攪拌器攪拌。接著添加2,2'-偶氮二異丁腈(AIBN)(4.2 g，25 mmol)於乙酸甲酯(80 mL)中之溶液且在75℃下加熱11小時。使混合物冷卻至15℃且攪拌2小時以使沈澱物陳化。將懸浮液過濾，用10℃乙酸甲酯(2×50 mL)洗滌以得到棕色濾液。將庚烷(500 mL)添加至濾液中。將溶液用2%鹽水(2×500 mL)及水(2×500 mL)洗滌。將有機層濃縮至約2體積，添加第三丁基甲基醚(300 mL)，在70℃下加熱15分鐘，經1小時將溶液冷卻至53℃，在45℃下、接著在20至25℃下以產物(約250 mg)接種，同時用玻璃吸管吹入氮氣 隔夜。將所得懸浮液經由中等孔尺寸漏斗過濾，用預冷卻至10℃之庚烷/MTBE(1/2 vol/vol)混合溶劑洗滌且在通風櫃中抽吸乾燥隔夜以得到呈奶白色固體狀之2-溴甲基-6-硝基-苯甲酸甲酯(49 g，35%產率)。固體未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟2：將2-溴甲基-6-硝基-苯甲酸甲酯(36.6 g，134 mmol)、亞胺基二甲酸二-第三丁酯(29.1 g，134 mmol)、碳酸銫(89.3 g，274 mmol)及碘化鋰(0.89 g，6.7 mmol)於2-丁酮(400 mL)中之攪拌混合物在100℃油浴中加熱至回流歷時12小時，同時用機械攪拌器攪拌。使混合物冷卻至室溫。將鹽水(300 mL)、水(300 mL)、乙酸乙酯(750 mL)添加至混合物中且攪拌10分鐘，接著經矽藻土襯墊過濾懸浮液。使兩層分離，且將有機層蒸發至較小體積且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取水層。將經組合之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，同時在室溫下用木炭脫色30分鐘。經矽藻土襯墊過濾黑色混合物。蒸發濾液以得到呈棕色油狀之2-(二-第三丁氧基羰基胺基-甲基)-6-硝基-苯甲酸甲酯(51.53 g，94%產率)。產物未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：將三氟乙酸(18.2 mL，245 mmol)添加至2-(二-第三丁氧基羰基胺基-甲基)-6-硝基-苯甲酸甲酯(51.53 g，126 mmol)於二氯甲烷(600 mL)中之攪拌棕色溶液中，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將飽和碳酸氫鈉(400 mL)添加至溶液中，且將混合物攪拌10分鐘。使有機層分離，經硫酸鎂乾燥且蒸發以得到呈棕色油狀之2-(第三丁氧基羰基胺基-甲基)-6-硝基-苯甲酸甲酯(41.4 g，106%粗產率)。產物未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟4：在室溫下將2-(第三丁氧基羰基胺基-甲基)-6-硝基-苯甲酸甲酯(38.96 g，126 mmol)、氫氧化鋰(3.61 g，151 mmol)於甲醇(450 mL)及水(225 mL)中之混合物用機械攪拌器攪拌隔夜。蒸發甲醇且將1 N HCl(200 mL)添加至水溶液中以形成沈澱物。添加乙醚(300 mL)，且將 混合物在0℃下攪拌2小時。將懸浮液過濾，用水(100 mL)及乙醚(100 mL)洗滌，且在通風櫃中抽吸乾燥隔夜以得到呈黃色固體狀之2-(第三丁氧基羰基胺基-甲基)-6-硝基-苯甲酸(22.4 g，60%產率)。產物未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟5：將2-(第三丁氧基羰基胺基-甲基)-6-硝基-苯甲酸(2.19 g，75 mmol)於甲醇(530 mL)及鈀/碳(0.2 g)中之混合物用Parr震盪器在51 psi下氫化隔夜。將黑色混合物經矽藻土襯墊過濾，且蒸發濾液以得到泡沫狀棕色油，將其在乙醚(300 mL)中攪拌隔夜。過濾懸浮液以得到呈黃色固體狀之2-胺基-6-(第三丁氧基羰基胺基-甲基)-苯甲酸(13.0 g，65%產率)。產物未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟6：將乙醯氯(4.18 mL，58.6 mmol)添加至2-胺基-6-(第三丁氧基羰基胺基-甲基)-苯甲酸(13.0 g，48.8 mmol)、咪唑(3.99 g，58.6 mmol)於乙腈(160 mL)中之攪拌溶液中，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將3-胺基-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(8.03 g，48.8 mmol)、咪唑(6.65 g，97.6 mmol)及亞磷酸三苯酯(15.4 mL，58.6 mmol)添加至混合物中，且將混合物加熱至回流歷時6小時。將混合物冷卻至室溫，且添加水(500 mL)。將懸浮液過濾，用水(50 mL)、乙酸乙酯(20 mL)、乙醚(50 mL)洗滌，且抽吸乾燥以得到呈棕色固體狀之[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(10.5 g，54%產率)：HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,30/70 CH3CN/0.1% H3PO4,5.50 min(98.5%)；熔點：206-208℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.40(s,9H,3CH 3),2.15-2.20(m,1H,CHH),2.55-2.68(m,5H,CH 3,2CHH),2.79-2.86(m,1H,CHH),4.63-4367(m,2H,CH 2),5.22(dd,J=6,11 Hz,1H,NCH),7.20(t,J=6 Hz,1H,NH),7.32(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.48(d,J=8 Hz,1H,Ar),7.76(t,J=8 Hz,1H,Ar),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.79,23.27, 28.19,30.57,42.82,56.47,77.91,117.53,123.86,125.33,133.92,141.76,148.44,154.76,155.67,161.01,169.51,172.59；LCMS：MH=401；C20H24N4O5+0.5H2O分析計算值：C,58.67；H,6.15；N,13.68；實驗值：C,58.45；H,5.88；N,13.34。
5.29 3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮
步驟1：將於乙醚(304 mL)中之2 M HCl添加至[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(10.4 g，25.9 mmol)於甲醇(108 mL)及二氯甲烷(108 mL)中之攪拌棕色溶液中，且將混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑，且將殘餘物在乙醚(200 mL)中攪拌2小時。過濾懸浮液以得到呈淺黃色固體狀之3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(8.9 g，102%粗產率)。產物未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟2：將3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1.0 g)在異丙醇(10 mL)中攪拌隔夜，且過濾懸浮液。將所得固體在甲醇(10 mL)中進一步攪拌隔夜，且過濾懸浮液。將固體溶解於純水(60 mL)中，且用乙酸乙酯(2×100 mL)洗滌溶液。蒸發水層以得到呈奶白色固體狀之3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.35 g，35%產率)；HPLC：Waters Xterra RP 18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,Waters LC Module 1,05/95 CH3CN/0.1%(HCO2)NH4,8.04 min(99.9%)；熔點256℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.14-2.20(m,1H,CHH),2.58-2.92(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.25-4.32(m,1H,NHCHH),4.58-4.64(m,1H,NHCHH), 5.33(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.53-7.89(m,3H,Ar),8.31(brs,3H,ClNH 3),11.06(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.58,23.15,30.508,41.38,56.64,118.38,127.51,129.25,134.20,134.33,147.86,155.63,160.86,169.26,172.59。LCMS MH=301；C15H17N4O3Cl+0.5H2O及+0.55HCl分析計算值：C,49.25；H,5.11；N,15.31；Cl,15.02；實驗值：C,49.23；H,5.00；N,15.24；Cl,14.97。
5.30 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-乙醯胺
將乙醯氯(0.13 mL，1.8 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.70 mL，4.3 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.65 g，1.9 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-乙醯胺(104 mg，16%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，3.93 min(99.0%)；熔點293-291℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.92(s,3H,CH 3),2.14-2.20(m,1H,CHH),2.57-2.86(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.73-4.77(m,2H,CH 2NH),5.23(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.31-7.76(m,3H,Ar),8.22(t,J=6 Hz,1H,CH2NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.78,22.60,23.26,30.58,41.49,56.48,117.65,124.48,125.42,133.83,141.06,148.44,154.75,160.95,169.32,169.51,172.58。 LCMS MH=343；C17H18N4O4分析計算值：C,59.64；H,5.30；N,16.37；實驗值：C,59.46；H,5.05；N,16.24。
5.31 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-丁醯胺
將丁醯氯(0.25 mL，2.4 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.65 mL，3.9 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.53 g，1.6 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-丁醯胺(270 mg，46%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，5.18 min(98.6%)；熔點250-252℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 0.88(t,J=7 Hz,3H,CH 3),1.56(m,J=7 Hz,2H,CH2CH 2CH3),2.15-2.20(m,3H,CH 2,CHH),2.57-2.89(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.77-4.85(m,2H,CH 2NH),5.23(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.30-7.76(m,3H,Ar),8.18(t,J=5 Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 13.65,18.67,20.77,23.27,30.58,37.32,41.39,56.47,117.63,124.28,125.38,133.83,141.23,148.44,154.76,160.95,169.51,172.14,172.60。LCMS MH=371；C19H22N4O4分析計算值：C,61.61；H,5.99；N,15.13；實驗值：C,61.49；H,5.76；N,15.00。
5.32 庚酸[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹 唑啉-5-基甲基]-醯胺
將庚醯氯(0.34 mL，2.2 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.60 mL，3.7 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.49 g，1.5 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之庚酸[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-醯胺(280 mg，47%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.10 min(97.8%)；熔點208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 0.86(t,J=6 Hz,3H,CH 3),1.25-2.21(m,11H,CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2,CHH),2.57-2.89(m,6H,CHCH2,CH 3),4.68-4.84(m,2H,CH 2NH),5.23(dd,J=6,12 Hz,1H,CH),7.29-7.75(m,3H,Ar),8.18(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 13.87,20.77,21.98,23.27,25.22,28.31,30.59,31.96,35.37,38.68,38.96,39.23,39.51,39.79,40.07,40.35,41.39,56.47,117.63,124.30,125.39,133.78,141.23,148.44,154.75,160.95,169.51,172.29,172.59。LCMS MH=413；C22H28N4O4分析計算值：C,64.06；H,6.84；N,13.58；實驗值：C,64.05；H,6.80；N,13.58。
5.33 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-3,3-二甲基-丁醯胺
將第三丁基乙醯氯(0.31 mL，2.2 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.60 mL，3.7 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.49 g，1.5 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-3,3-二甲基-丁醯胺(120 mg，22%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，5.74 min(98.4%)；熔點212-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 0.96(s,9H,3CH 3),2.08(s,2H,CH 2Me3),2.12-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.86(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.68-4.85(m,2H,CH 2NH),5.24(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.34-7.76(m,3H,Ar),8.11(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.76,23.28,29.69,30.47,30.58,41.43,48.76,56.47,117.65,124.64,125.42,133.77,141.19,148.42,154.75,160.93,169.51,170.97,172.60。LCMS MH=399；C21H26N4O4+0.1H2O分析計算值：C,63.02；H,6.60；N,14.00；實驗值：C,62.86；H,6.70；N,13.92。
5.34 環丙烷甲酸[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-醯胺
將環丙烷甲酸氯化物(0.16 mL，1.7 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.59 mL，3.6 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.53 g，1.6 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈奶白色固體狀之環丙烷甲酸[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-醯胺(310 mg，54%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，5.50 min(98.6%)；熔點：在298℃下分解；1H NMR(DMSO-d6)δ 0.67-0.70(m,4H，環-CH 2CH 2),1.65-1.73(m,1H，環-CH),2.11-2.20(m,1H,CHH),2.57-2.89(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.77-4.87(m,2H,CH 2NH),5.23(dd,J=6,12 Hz,1H,CH),7.31-7.78(m,3H,Ar),8.44(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 6.28,13.57,20.76,23.28,30.58,41.53,56.47,117.65,124.50,125.44,133.89,141.14,148.44,154.77,160.94,169.53,172.60,172.73。LCMS MH=369；C19H20N4O4+0.1H2O分析計算值：C,61.65；H,5.50；N,15.13；實驗值：C,61.48；H,5.47；N,14.97。
5.35 2-二甲基胺基-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-乙醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(0.35 g，2.1 mmol)添加至在40℃油浴中之二甲基胺基-乙酸(0.27 g，1.9 mmol)於DMF(8 mL)中之攪拌溶液中且攪拌1小時。接著添加3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶 -2,6-二酮鹽酸鹽(0.65 g，1.9 mmol)且攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之2-二甲基胺基-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-乙醯胺(340 mg，46%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,05/95 CH3CN/0.1% H3PO4,7.29 min(99.8%)；熔點275℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.16-2.19(m,7H,CHH及NMe 2),2.63-2.91(m,8H,CHCH 2,CH 3及NCH 2),4.74-4.76(m,2H,CH 2NH),5.25(dd,J=6,12 Hz,1H,CH),7.31-7.76(m,3H,Ar),8.26(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.03(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.68,23.31,30.59,41.62,45.54,56.51,62.81,117.69,125.53,125.74,133.96,140.54,148.52,154.82,161.03,169.42,169.63,172.63。LCMS MH=386；C19H23N5O4分析計算值：C,59.21；H,6.01；N,18.17；實驗值：C,58.95；H,6.05；N,17.79。
5.36 3-氯-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-苯甲醯胺
將3-氯苯甲醯氯(0.68 mL，5.3 mmol)添加至3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.46 g，1.5 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌混合物中且在80℃下加熱3小時。將混合物用數滴甲醇中止。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之3-氯-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-苯甲醯胺(300 mg，46%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，7.04 min(98.2%)；熔點326-328℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.18-2.28(m,1H,CHH),2.61-2.92(m,6H,CHCH 2,CH 3),5.36(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.37-8.70(m,7H,Ar),11.12(s,1H,NH),12.72(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.74,23.39,30.66,40.41,56.90,115.69,121.28,125.21,127.12,131.13,132.14,135.78,163.46,169.30,172.59,172.62。LCMS MH=425,427；C21H17N4O4Cl+0.3H2O分析計算值：C,58.62；H,4.12；N,13.02；Cl,8.24；實驗值：C,58.46；H,3.74；N,12.70；Cl,7.98。
5.37 2-苯甲氧基-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺
將苯甲氧基乙醯氯(0.75 mL，4.8 mmol)添加至3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(0.42 g，1.4 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌混合物中且在80℃下加熱3小時。將混合物用數滴甲醇中止。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之2-苯甲氧基-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基]-乙醯胺(280 mg，47%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.46 min(99.2%)；熔點272-274℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.17-2.22(m,1H,CHH),2.65-2.93(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.13-4.30(dd,J=15,36 Hz,2H,CH 2),4.64(s,2H,CH 2),5.33(dd,J=5,11 Hz,1H,CH),7.25-8.68(m,8H,Ar),11.10(s,1H,NH),12.48(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.62,23.38,30.83,56.93,70.17,72.80,107.95,115.38,120.97,127.47,127.53,128.13,135.52,137.33,138.95,147.90,154.90,162.73,168.94,169.28,172.51,172.62。LCMS MH=435；C23H22N4O5+0.6H2O分析計算值：C,62.04；H,5.25；N,12.58；實驗值：C,61.82；H,4.90；N,12.49。
5.38 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-2-苯基-乙醯胺
將苯基乙醯氯(0.22 mL，1.7 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.57 mL，3.5 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.51 g，1.5 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-2-苯基-乙醯胺(254 mg，40%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，5.70 min(98.5%)；熔點275-277℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.11-2.18(m,1H,CHH),2.58-2.86(m,6H,CHCH 2,CH 3),3.53(s,2H,CH 2),4.74-4.78(m,2H,CH 2NH),5.23(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.21-7.71(m,8H,Ar),8.35(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.01(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.74,23.27,30.58,41.69,42.41,56.48,117.69,124.70,125.56,126.34,128.20,129.03,133.80,136.30,140.74,148.44,154.79,160.91,169.48,170.23,172.58。 LCMS MH=419；C23H22N4O4+0.2H2O分析計算值：C,65.45；H,5.35；N,13.27；實驗值：C,65.32；H,5.04；N,13.10。
5.39 吡啶-2-甲酸[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-醯胺
將甲基吡啶醯氯鹽酸鹽(0.32 g，1.8 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.62 mL，3.8 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.55 g，1.6 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈奶白色固體狀之吡啶-2-甲酸[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-醯胺(67 mg，10%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.85 min(99.4%)；熔點261-263℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.08-2.27(m,1H,CHH),2.64-2.93(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.91-5.05(m,2H,CH 2NH),5.27(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.33-8.69(m,7H,Ar),9.32(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.06(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.73,23.31,30.62,42.12,56.57,117.72,121.86,125.18,125.76,126.60,134.05,137.82,140.30,148.55,149.77,154.87,161.17,163.79,169.47,172.65。LCMS MH=406；C21H19N5O4+0.5H2O分析計算值：C,60.86；H,4.86；N,16.90；實驗值：C,60.72；H,4.62；N,16.69。
5.40 2-(4-氯-苯基)-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基 -3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-乙醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(0.33 g，2.0 mmol)添加至在40℃油浴中之(4-氯-苯基)-乙酸(0.31 g，1.8 mmol)於DMF(8 mL)中之攪拌溶液中且攪拌1小時。將3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.62 g，1.8 mmol)添加至混合物中，且將混合物攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈奶白色固體狀之2-(4-氯-苯基)-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-乙醯胺(580 mg，70%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.10 min(98.5%)；熔點285℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.14-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.86(m,6H,CHCH 2,CH 3),3.54(s,2H,ArCH 2),4.74-4.78(m,2H,CH 2NH),5.23(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.26-7.72(m,7H,Ar),8.39(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.74,23.28,30.59,41.49,41.72,56.48,117.68,124.72,125.59,128.13,130.92,131.08,133.82,135.32,140.64,148.44,154.80,160.90,169.50,169.88,172.59。LCMS MH=453,455；C23H21N4O4Cl+0.15H2O+0.06CH2Cl2分析計算值：C,60.12；H,4.69；N,12.16；Cl,8.62；實驗值：C,59.78；H,4.60；N,12.22；Cl,9.00。
5.41 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(0.29 g，1.8 mmol)添加至在40℃油浴中之(4-氯-苯基)-乙酸(0.35 g，1.6 mmol)於DMF(8 mL)中之攪拌溶液中且攪拌1小時。將3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.54 g，1.6 mmol)添加至混合物中，且將混合物攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙醯胺(600 mg，74%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.46 min(99.1%)；熔點217-219℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.14-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.89(m,6H,CHCH2,CH 3),3.58(s,2H,ArCH 2),4.69-4.85(m,2H,CH 2NH),5.24(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.26-7.71(m,7H,Ar),8.44(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.74,23.27,30.58,41.42,41.70,56.48,117.69,120.79,124.67,125.59,130.89,133.78,135.86,140.65,147.00,148.44,154.81,160.91,169.50,169.88,172.59。LCMS MH=503；C24H21N4O5F3分析計算值：C,57.37；H,4.21；N,11.15；F,11.34；實驗值：C,57.10；H,3.97；N,10.97；F,11.14。
5.42 2-(3,4-二氯-苯基)-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-乙醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(0.26 g，1.6 mmol)添加至在40℃油浴中之(3,4-二氯-苯基)-乙酸(0.30 g，1.5 mmol)於DMF(8 mL)中之攪拌溶液中且攪拌1小時。將3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.50 g，1.5 mmol)添加至混合物中，且將混合物攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之2-(3,4-二氯-苯基)-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-乙醯胺(540 mg，74%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.41 min(98.4%)；熔點262-264℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.14-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.89(m,6H,CHCH 2,CH 3),3.57(s,2H,ArCH 2),4.69-4.85(m,2H,CH 2NH),5.24(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.26-7.73(m,6H,Ar),8.42(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.73,23.28,30.60,40.98,41.76,56.49,117.70,124.84,125.65,129.06,129.55,130.27,130.63,131.11,133.82,137.43,140.52,148.46,154.81,160.90,169.42,169.49,172.59。LCMS MH=487,489；C23H20N4O4Cl2分析計算值：C,56.69；H,4.14；N,11.50；Cl,14.55；實驗值：C,56.50；H,3.95；N,11.25；Cl,14.29。
5.43 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-乙醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(0.26 g，1.6 mmol)添加至在40℃油浴中之(4-氟-苯基)-乙酸(0.23 g，1.5 mmol)於DMF(8 mL)中之攪拌溶液中且攪拌1小時。將3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.49 g，1.5 mmol)添加至混合物中，且將混合物攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-乙醯胺(480 mg，76%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，5.83 min(99.2%)；熔點：在290℃下分解；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.12-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.91(m,6H,CHCH 2,CH 3),3.53(s,2H,ArCH 2),4.68-4.83(m,2H,CH 2NH),5.23(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.09-7.72(m,7H,Ar),8.36(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.74,23.28,30.58,41.36,41.70,56.48,114.89(d,JC-F=21 Hz),117.69,124.72,125.58,130.86(d,JC-F=7 Hz),132.45(d,JC-F=3 Hz),133.82,140.68,148.44,154.80,160.91,161.00(d,JC-F=242 Hz),169.50,170.15,172.59。LCMS MH=437；C23H21N4O4F分析計算值：C,63.30；H,4.85；N,12.84；F,4.35；實驗值：C,63.25；H,4.66；N,12.73；F,4.21。
5.44 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(0.27 g，1.6 mmol)添加至在40℃油浴中之(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酸(0.25 g，1.5 mmol)於DMF(8 mL)中之攪拌溶液中且攪拌1小時。將3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.50 g，1.5 mmol)添加至混合物中，且將混合物攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙醯胺(500 mg，74%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.10 min(99.3%)；熔點264-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.15-2.20(m,4H,CHH及CH 3Ar),2.57-2.91(m,6H,CHCH 2,CH 3),3.51(s,2H,ArCH 2),4.73-4.78(m,2H,CH 2NH),5.23(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),6.99-7.72(m,6H,Ar),8.34(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.01(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 13.76(d,JC-F=3 Hz),20.73,23.27,30.59,41.60,41.72,56.48,115.43(d,JC-F=22 Hz),117.69,121.98(d,JC-F=17 Hz),124.82(d,JC-F=7 Hz),124.83,125.59,131.23(d,JC-F=5 Hz),133.80,136.12(d,JC-F=8 Hz),140.64,148.44,154.80,160.38(d,JC-F=242 Hz),160.91,169.49,169.90,172.58。LCMS MH=451；C24H23N4O4F分析計算值：C,63.99；H,5.15；N,12.44；F,4.22；實驗值：C,63.61；H,5.19；N,12.33；F,4.20。
5.45 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑 啉-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(0.22 g，1.4 mmol)添加至在40℃油浴中之(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(0.26 g，1.3 mmol)於DMF(8 mL)中之攪拌溶液中且攪拌1小時。將3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.42 g，1.3 mmol)添加至混合物中，且將混合物攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈奶白色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺(450 mg，74%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.36 min(99.1%)；熔點199-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.14-2.19(m,1H,CHH),2.57-2.87(m,6H,CHCH 2,CH 3),3.66(s,2H,ArCH 2),4.75-4.86(m,2H,CH 2NH),5.24(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.27-7.72(m,7H,Ar),8.48(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),11.02(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.74,23.28,30.58,41.75,41.93,56.48,117.69,124.72,125.01(d,JC-F=4 Hz),125.01(d,JC-F=10 Hz),125.61,129.91,133.82,140.58,141.19,148.45,154.81,160.90,169.50,169.54,172.59。LCMS MH=487；C24H21N4O4F3分析計算值：C,57.76；H,4.52；N,11.23；F,11.42；實驗值：C,57.38；H,4.49；N,11.07；F,11.64。
5.46 1-(4-氯-苯基)-3-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-脲
在5至10℃下將異氰酸4-氯苯酯(0.21 mL，1.7 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.44 g，1.3 mmol)及三乙胺(0.25 mL，1.8 mmol)於THF(8 mL)中之攪拌懸浮液中且攪拌10分鐘。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用甲醇(約1 mL)中止，且蒸發溶劑。由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之1-(4-氯-苯基)-3-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-脲(390 mg，66%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.34 min(98.7%)；熔點255-257℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.17-2.23(m,1H,CHH),2.59-2.94(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.72(d,J=6 Hz,2H,CH 2NH),5.27(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),6.65(t,J=5 Hz,1H,CH2NH),7.21-7.78(m,7H,Ar),8.92(s,1H,NH),11.04(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.70,23.31,30.62,42.30,56.51,117.81,119.02,124.42,125.77,126.21,128.42,133.99,139.47,141.32,148.50,154.76,154.88,161.02,169.49,172.65。LCMS MH=454,456；C22H20N5O4Cl分析計算值：C,58.22；H,4.44；N,15.43；Cl,7.81；實驗值：C,58.11；H,4.24；N,15.16；Cl,7.80。
5.47 1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-脲
在5至10℃下將異氰酸3-氯-4-甲基苯酯(0.27 mL，1.9 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.51 g，1.5 mmol)及三乙胺(0.30 mL，2.1 mmol)於THF(15 mL)中之攪拌懸浮液中。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用甲醇(約1 mL)中止，且蒸發溶劑。由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈奶白色固體狀之1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-脲(520 mg，73%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.58 min(99.1%)；熔點250-252℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.17-2.22(m,4H,CHH,ArCH 3),2.59-2.93(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.71(d,J=6 Hz,2H,CH 2NH),5.27(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),6.64(t,J=6 Hz,1H,CH2NH),7.06-7.78(m,6H,Ar),8.88(s,1H,NH),11.04(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 18.69,20.70,23.31,30.62,42.31,56.52,116.24,117.46,117.81,125.78,126.28,127.24,130.98,132.96,133.99,139.66,141.30,148.49,154.76,154.88,161.02,169.49,172.65。LCMS MH=468,470；C23H22N5O4Cl+0.2H2O分析計算值：C,58.59；H,4.79；N,14.85；Cl,7.52；實驗值：C,58.42；H,4.55；N,14.57；Cl,7.83。
5.48 1-(3,4-二甲基-苯基)-3-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-脲
在5至10℃下將異氰酸3,4-二甲基苯酯(0.29 mL，2.1 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.53 g，1.6 mmol)及三乙胺(0.31 mL，2.2 mmol)於THF(15 mL)中之攪拌懸浮液中。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用甲醇(約1 mL)中止，且蒸發溶劑。由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈奶白色固體狀之1-(3,4-二甲基-苯基)-3-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-脲(520 mg，73%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.14 min(96.6%)；熔點241-243℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.11-2.21(m,7H,CHH,2ArCH 3),2.59-2.94(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.71(d,J=5 Hz,2H,CH 2NH),5.27(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),6.56(t,J=5 Hz,1H,CH2NH),6.92-7.78(m,6H,Ar),8.58(s,1H,NH),11.05(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 18.58,19.59,20.70,23.24,30.62,42.26,56.52,115.18,117.76,118.99,125.54,126.28,128.50,129.46,134.01,136.03,138.15,141.69,148.27,154.87,155.11,160.94,169.47,172.65。LCMS MH=448；C24H25N5O4+2.0H2O分析計算值：C,59.62；H,6.05；N,14.48；實驗值：C,59.36；H,5.95；N,14.24。
5.49 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-4-甲基-苯甲醯胺
將對甲苯甲醯氯(0.37 mL，2.8 mmol)及三乙胺(0.79 mL，5.6 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.47 g，1.4 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(360 mg，61%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，5.97 min(97.3%)；熔點283-285℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.17-2.23(m,1H,CHH),2.37(s,3H,CH 3),2.58-2.92(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.90-5.07(m,2H,CH 2NH),5.25(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.29-7.84(m,7H,Ar),8.85(t,1H,J=6 Hz,CH2NH),11.05(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.82,20.93,23.29,30.60,42.07,56.53,117.65,120.97,124.02,125.40,127.21,128.89,131.43,133.92,141.11,141.17,148.50,154.80,161.11,166.14,169.54,172.62。LCMS MH=419；C23H22N4O4+0.4H2O分析計算值：C,64.90；H,5.40；N,13.16；實驗值：C,64.96；H,5.37；N,13.15。
5.50 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-3-甲基-苯甲醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(0.31 g，1.9 mmol)添加至在40℃油浴中之間甲基苯甲酸(0.24 g，1.8 mmol)於DMF(8 mL)中之攪拌懸浮液中且攪拌1小時。將3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.59 g，1.8 mmol)添加至混合物中，且將混合物攪拌45分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈淺綠色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-3-甲基-苯甲醯胺(560 mg，76%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.00 min(99.2%)；熔點263-265℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.18-2.21(m,1H,CHH),2.38(s,3H,CH 3Ar),2.59-2.88(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.95-5.12(m,2H,CH 2NH),5.26(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.33-7.76(m,7H,Ar),8.89(t,J=5 Hz,1H,CH2NH),11.05(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.83,20.92,23.29,30.60,42.12,56.52,117.65,123.98,124.32,125.40,127.76,128.26,131.85,133.93,134.23,137.65,141.04,148.50,154.80,161.11,166.39,169.53,172.61。LCMS MH=419；C23H22N4O4+0.6H2O分析計算值：C,64.36；H,5.45；N,13.05；實驗值：C,64.36；H,5.24；N,13.22。
5.51 4-氯-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-苯甲醯胺
將4-氯-苯甲醯氯(0.27 mL，2.2 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.62 mL，3.6 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.48 g，1.4 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之4-氯-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-苯甲醯胺(390 mg，62%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.18 min(98.0%)；熔點276-278℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.18-2.23(m,1H,CHH),2.58-2.93(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.97-5.08(m,2H,CH 2NH),5.26(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.33-7.96(m,7H,Ar),9.01(t,1H,J=6 Hz,CH2NH),11.05(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.82,23.29,30.60,42.21,56.54,117.66,124.16,125.52,128.45,129.17,132.95,133.95,136.13,140.69,148.52,154.84,161.10,165.23,169.54,172.63。LCMS MH=439,441；C22H19N4O4Cl+0.1H2O分析計算值：C,59.96；H,4.39；N,12.71；Cl,8.05；實驗值：C,59.80；H,4.13；N,12.61；Cl,8.30。
5.52 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-3-氟-苯甲醯胺
將3-氟-苯甲醯氯(0.25 mL，2.1 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.61 mL，3.5 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.47 g，1.4 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混 合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-3-氟-苯甲醯胺(230 mg，40%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，5.80 min(98.8%)；熔點240-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.18-2.24(m,1H,CHH),2.59-2.93(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.93-5.10(m,2H,CH 2NH),5.28(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.36-7.80(m,7H,Ar),9.08(t,1H,J=6 Hz,CH2NH),11.06(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.79,23.07,30.58,42.16,56.58,113.94,114.24,117.52,118.09,118.36,123.38,123.41,124.16,124.99,130.52,130.62,134.12,136.52,136.61,140.79,147.84,155.29,160.39,160.90,163.62,164.99,165.02,169.45,172.60。LCMS MH=423；C22H19N4O4F+0.4H2O分析計算值：C,61.51；H,4.65；N,13.04；F,4.42；實驗值：C,61.32；H,4.44；N,12.97；F,4.27。
5.53 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺
將4-三氟甲基-苯甲醯氯(0.30 mL，2.0 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.58 mL，3.3 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.45 g，1.3 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且由急驟管柱 層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺(420 mg，67%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.46 min(97.2%)；熔點253-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.18-2.24(m,1H,CHH),2.59-2.94(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.94-5.11(m,2H,CH 2NH),5.27(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.36-8.13(m,7H,Ar),9.16(t,J=5 Hz,1H,CH2NH),11.06(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.82,23.28,30.60,42.31,56.56,117.68,124.28,125.39,125.44,125.57,125.74,128.16,130.99,131.41,133.98,137.96,140.45,148.50,154.89,161.10,165.12,169.54,172.63。LCMS MH=473；C23H19N4O4F3+0.5H2O分析計算值：C,57.38；H,4.19；N,11.64；F,11.84；實驗值：C,57.01；H,4.05；N,11.53；F,11.56。
5.54 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲醯胺
將4-三氟甲氧基-苯甲醯氯(0.34 mL，2.2 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.63 mL，3.6 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.49 g，1.5 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白 色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲醯胺(370 mg，54%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.54 min(98.6%)；熔點258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.18-2.23(m,1H,CHH),2.59-2.92(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.98-5.09(m,2H,CH 2NH),5.26(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.34-8.07(m,7H,Ar),9.05(t,J=5 Hz,1H,CH2NH),11.05(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.82,23.29,30.60,42.22,56.54,117.66,120.70,124.15,125.52,129.59,133.30,133.96,140.65,148.51,150.33,154.84,161.10,165.05,169.54,172.63。LCMS MH=489；C23H19N4O5F3分析計算值：C,56.56；H,3.92；N,11.47；F,11.67；實驗值：C,56.32；H,3.60；N,11.23；F,11.56。
5.55 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-苯甲醯胺
將苯甲醯氯(0.31 mL，2.7 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.77 mL，4.4 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.59 g，1.8 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-唑唑啉-5-基甲基]-苯甲醯胺(260 mg，36%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min 內梯度至95/5，保持5 min，5.70 min(99.6%)；熔點247-249℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.17-2.23(m,1H,CHH),2.59-2.90(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.92-5.09(m,2H,CH 2NH),5.26(dd,J=6,12 Hz,1H,CH),7.47-7.94(m,8H,Ar),8.93(t,J=5 Hz,1H,CH2NH),11.05(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.82,23.29,30.60,42.12,56.53,117.65,124.01,125.43,127.20,128.37,131.30,133.95,134.21,140.99,148.50,154.81,161.11,166.26,169.54,172.62。LCMS MH=405；C22H20N4O4+0.5H2O分析計算值：C,63.91；H,5.12；N,13.55；實驗值：C,63.78；H,4.82；N,13.45。
5.56 3,4-二氯-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-苯甲醯胺
將3,4-二氯-苯甲醯氯(0.34 g，1.6 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.54 mL，3.3 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.46 g，1.4 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之3,4-二氯-N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-苯甲醯胺(450 mg，70%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.60 min(99.6%)；熔點271-273℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.17-2.22(m,1H,CHH),2.58-2.90(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.97-5.09(m,2H,CH 2NH),5.26(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.34-8.17(m,6H,Ar),9.14(t,J=5 Hz,1H, CH2NH),11.04(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.80,23.29,30.60,42.30,56.52,117.66,124.17,125.56,127.58,129.28,130.76,131.31,133.97,134.11,134.56,140.39,148.50,154.86,161.06,164.10,169.53,172.62。LCMS MH=473,475；C22H18N4O4Cl2 +0.1CH2Cl2分析計算值：C,55.09；H,3.81；N,11.63；Cl,16.19；實驗值：C,54.88；H,3.60；N,11.46；Cl,16.38。
5.57 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(0.27 g，1.6 mmol)添加至在40℃油浴中之3-三氟甲基-苯甲酸(0.28 g，1.5 mmol)於DMF(8 mL)中之攪拌溶液中且攪拌1小時。接著添加3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.50 g，1.5 mmol)且攪拌15分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈奶白色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(440 mg，62%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.37 min(98.3%)；熔點233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.17-2.23(m,1H,CHH),2.58-2.91(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.95-5.12(m,2H,CH 2NH),5.27(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.36-8.27(m,7H,Ar),9.23(t,J=5 Hz,1H,CH2NH),11.05(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.79,23.29,30.60,42.29,56.52,117.68,123.85(q,JC-F=3 Hz),123.98(d,JC-F3=273 Hz), 124.15,125.53,127.90(d,JC-F=3 Hz),129.19(d,JC-F=32 Hz),129.72,131.37,133.97,135.05,140.50,148.50,154.86,161.07,164.85,169.54,172.62。LCMS MH=473；C23H19N4O4F3分析計算值：C,58.48；H,4.05；N,11.86；F,12.06；實驗值：C,58.19；H,3.84；N,11.86；F,12.00。
5.58 N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-4-三氟甲基硫烷基-苯甲醯胺
將4-三氟甲基硫基-苯甲醯氯(0.37 mL，2.2 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.60 mL，3.7 mmol)添加至3-(5-胺基甲基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.49 g，1.5 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發溶劑，且由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷4%/96%)純化殘餘物以得到呈奶白色固體狀之N-[3-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-5-基甲基]-4-三氟甲基-硫烷基-苯甲醯胺(520 mg，70%產率)；HPLC：Waters Symmetry C18,5 μm,3.9×150 mm,1 mL/min,240 nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4，5 min內梯度至95/5，保持5 min，6.70 min(98.3%)；熔點236-238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.17-2.21(m,1H,CHH),2.59-2.88(m,6H,CHCH 2,CH 3),4.95-5.12(m,2H,CH 2NH),5.26(dd,J=6,11 Hz,1H,CH),7.36-8.05(m,7H,Ar),9.12(t,J=5 Hz,1H,CH2NH),11.05(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.82,23.28,30.60,42.28,56.55,117.66,124.19,125.56,126.28(d,JC-F=1 Hz),128.66,129.48(q,JC-F=308 Hz),133.97,135.91,136.81,140.50,148.52,154.85,161.10,165.28,169.54,172.63。LCMS MH=505；C23H19N4O4SF3+1.7H2O 分析計算值：C,51.63；H,4.22；N,10.47；S,5.99；F,10.65；實驗值：C,51.34；H,3.97；N,10.33；S,6.25；F,10.68。
檢定 PMBC中之TNFα抑制檢定
來自正常供體之周邊血液單核細胞(PBMC)係由Ficoll Hypaque(Pharmacia,Piscataway,NJ,USA)密度離心作用而獲得。將細胞在補充有10% AB+人類血清(Gemini Bio-products,Woodland,CA,USA)、2 mM L-麩胺醯胺、100 U/ml盤尼西林及100 μg/ml鏈黴素(Life Technologies)之RPMI 1640(Life Technologies,Grand Island,NY,USA)中培養。
將PBMC(2×105個細胞)一式三份塗於96孔平底Costar組織培養盤(Corning,NY,USA)中。在不存在或存在化合物的情況下，用LPS(來自馬流產沙氏桿菌(Salmonella abortus equi)，Sigma目錄號L-1887，St.Louis，MO，USA)以最終1 ng/ml來刺激細胞。將本文所提供之化合物溶解於DMSO(Sigma)中且在使用前立即在培養基中進行進一步稀釋。所有檢定中最終DMSO濃度可為約0.25%。在LPS刺激前1小時將化合物添加至細胞中。接著將細胞在37℃下在5% CO2中培育18-20小時，且接著將上清液收集，用培養基稀釋且由ELISA(Endogen,Boston,MA,USA)檢定TNFα含量。使用非線性回歸、S形劑量反應曲線(限定上限為100%且下限為0%，允許斜率可變)(GraphPad Prism 3.02版)計算IC50。
由T細胞產生IL-2及MIP-3α
PBMC藉由於37℃、5% CO2恆溫箱中每10 cm組織培養盤置放1×108個PBMC於10 ml完全培養基(補充有10%熱滅活胎牛血清、2 mM L-麩胺醯胺、100 U/ml盤尼西林及100 μg/ml鏈黴素之RPMI 1640)中歷時30-60分鐘來耗盡黏著性單核細胞。將該盤用培養基沖洗以移除所有非黏著性PBMC。對於每1×108個非黏著性PBMC藉由使用以下抗體 (Pharmingen)及Dynabead(Dynal)混合物陰性選擇來純化T細胞：0.3 ml綿羊抗小鼠IgG珠粒、15 μl抗CD16、15 μl抗CD33、15 μl抗CD56、0.23 ml抗CD19珠粒、0.23 ml抗HLA II類珠粒及56 μl抗CD14珠粒。在4℃下將細胞及珠粒/抗體混合物翻滾旋轉30-60分鐘。使用Dynal磁體自珠粒移除經純化之T細胞。藉由流式細胞儀，典型產率為約50% T細胞、87-95% CD3+。
將組織培養96孔平底盤每孔用100 μl於PBS中之5 μg/ml之抗CD3抗體OKT3塗佈，在37℃下培育3-6小時，接著每孔用100 μl完全培養基洗滌四次，隨後即刻添加T細胞。在圓底組織培養96孔盤中將化合物最終稀釋20倍。最終濃度為約10 μM至約0.00064 μM。將本文所提供之化合物之10 mM儲備液於2% DMSO之200 μM第一20倍稀釋液中以1：50完全稀釋且於2% DMSO中以1：5連續稀釋。每200 μl培養物添加10 μl化合物以得到0.1%之最終DMSO濃度。將培養物在37℃、5% CO2下培育2-3天，且由ELISA(R&D Systems)分析上清液之IL-2及MIP-3α。將IL-2及MIP-3α含量標準化成在存在一定量之本文所提供之化合物的情況下所產生之量，且使用非線性回歸、S形劑量反應曲線(限定上限為100%且下限0%，允許斜率可變)(GraphPad Prism 3.02版)計算EC50。
細胞增殖檢定
細胞株Namalwa、MUTZ-5及UT-7係自Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(Braunschweig,Germany)獲得。細胞株KG-1係自美國典型菌種保藏中心(American Type Culture Collection，Manassas,VA,USA)獲得。在所有細胞株中如下量測由併入3H-胸苷所指示之細胞增殖。
將細胞以於培養基中每孔6000個細胞塗於96孔盤中。在37℃下在潮濕恆溫箱中在5% CO2下用在最終濃度為約0.25% DMSO中之約100、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001及0 μM化合物一式三份對細胞 進行預處理歷時72小時。接著將1微居里3H-胸苷(Amersham)添加至每孔中，且將細胞在37℃下在潮濕恆溫箱中在5% CO2下再培育6小時。使用細胞收集器(Tomtec)將細胞收集於UniFilter GF/C濾盤(Perkin Elmer)上，且使該等盤乾燥隔夜。添加Microscint 20(Packard)(25微升/孔)，且將盤在TopCount NXT(Packard)中分析。對每孔進行計數歷時1分鐘。藉由計算全部三份之平均值且標準化成DMSO對照物(抑制0%)來計算細胞增殖之抑制百分數。以三個獨立實驗測試各細胞株中之各化合物。使用非線性回歸、S形劑量反應曲線(限定上限為100%且下限為0%，允許斜率可變)(GraphPad Prism 3.02版)計算最終IC50。
免疫沈澱及免疫墨點
將Namalwa細胞用DMSO或一定量之本文所提供之化合物處理1小時，接著用10 U/ml Epo(R&D Systems)刺激30分鐘。製備細胞溶解產物且用Epo受體Ab使其免疫沈澱或由SDS-PAGE立即分離。免疫墨點係用Akt、磷-Akt(Ser473或Thr308)、磷-Gab1(Y627)、Gab1、IRS2、肌動蛋白及IRF-1 Ab探測且在Storm 860成像器上使用ImageQuant軟體(Molecular Dynamics)分析。
細胞週期分析
將細胞用DMSO或一定量之本文所提供之化合物處理隔夜。使用CycleTEST PLUS(Becton Dickinson)根據製造商方案進行細胞週期之碘化丙啶染色。染色後，藉由FACSCalibur流式細胞儀使用ModFit LT軟體(Becton Dickinson)分析細胞。
細胞凋亡分析
在各個時間點將細胞用DMSO或一定量之本文所提供之化合物處理，接著用膜聯蛋白-V洗滌緩衝液(BD Biosciences)洗滌。將細胞用膜聯蛋白-V結合蛋白質及碘化丙啶(BD Biosciences)培育10分鐘。使用流式細胞儀分析樣本。
螢光素酶檢定
以每1×106個細胞4 μg之AP1-螢光素酶(Stratagene)及3 μl陽離子脂質體2000(Invitrogen)試劑根據製造商說明書轉染Namalwa細胞。轉染6小時，將細胞用DMSO或一定量之本文所提供之化合物處理。螢光素酶活性係使用螢光素酶溶解緩衝液及受質(Promega)檢定且使用光度計(Turner Designs)來量測。
上文所述之本發明之實施例意欲僅為例示性的，且熟習此項技術者應瞭解或僅使用常規實驗即可確定特定化合物、材料及程序之眾多等效物。所有該等等效物被視為處於本發明之範疇內且由隨附申請專利範圍所涵蓋。
本文所提及之所有專利、專利申請案及公開案皆全部併入本文中。本申請案中對任何文獻的引用或認同並非承認該文獻可用作本發明之先前技術。本發明之全部範疇根據隨附申請專利範圍而更好地理解。

Claims (44)

  1. 一種如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體之用途，其係用於製備用於治療或控制血或骨髓之癌症之藥劑， 其中：R1為：鹵基；-(CH2)nOH；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或-(CH2)nNHRa，其中Ra為：氫；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；-(CH2)n-(6員至10員芳基)；-C(O)-(CH2)n-(6員至10員芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6員至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基未經取代或經以下基團中之一或多者取代：鹵基；-SCF3；本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；-C(O)-(C1-C8)烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-環烷基)；-C(O)-(CH2)n-NRbRc，其中Rb及Rc各自獨立地為：氫；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基； 未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或未經取代或經以下基團中之一或多者取代之6員至10員芳基：鹵基；本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；或-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6員至10員芳基)；R2為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R3為：氫或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
  2. 如請求項1之用途，其中該化合物具有式(II)之結構， 其中：R4為：鹵基；-(CH2)nOH；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；R5為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R6為：氫或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
  3. 如請求項2之用途，其中R4為甲基或甲氧基；或 其中R4為F或Cl；或其中R4為-CF3。
  4. 如請求項2之用途，其中該化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  5. 如請求項1之用途，其中該化合物具有式(III)之結構： 其中：Rd為：氫；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；-C(O)-(C1-C8)烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-環烷基)；-C(O)-(CH2)n-NReRf，其中Re及Rf各自獨立地為：氫；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；R7為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R8為：氫或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
  6. 如請求項5之用途，其中R7為甲基；或其中Rd為-C(O)-(C1-C6)烷基；或其中Rd為-C(O)-CH2-O-(C1-C6)烷基。
  7. 如請求項5之用途，其中該化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  8. 如請求項1之用途，其中該化合物具有式(IV)之結構： 其中：Rg為：-(CH2)n-(6員至10員芳基)；-C(O)-(CH2)n-(6員至10員芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6員至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基未經取代或經以下基 團中之一或多者取代：鹵基；-SCF3；本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；-C(O)-(CH2)n-NHRh，其中Rh為：未經取代或經以下基團中之一或多者取代之6員至10員芳基：鹵基；本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6員至10員芳基)；R9為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R10為：氫或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
  9. 如請求項8之用途，其中R9為甲基；或其中Rg為-C(O)-苯基、-C(O)-CH2-苯基或-C(O)-NH-苯基，其中該苯基未經取代或經甲基、-CF3或鹵基中一或多者取代。
  10. 如請求項8之用途，其中該化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  11. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該血或骨髓之癌症為白血病或淋巴瘤。
  12. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該血或骨髓之癌症為多發性骨髓瘤、急進型骨髓瘤或惰性骨髓瘤。
  13. 如請求項11之用途，其中該白血病為霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)。
  14. 如請求項11之用途，其中該白血病為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。
  15. 如請求項14之用途，其中該非霍奇金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、套細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤。
  16. 如請求項11之用途，其中該白血病為慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病或急性骨髓母細胞白血病。
  17. 如請求項1之用途，其中該血或骨髓之癌症為選自由骨髓發育不良綜合症及脊髓增生病組成之群之癌症前期病狀。
  18. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療與不當血管生成相關之疾病及病症之藥劑，其中該與不當血管生成相關之疾病及病症為發炎性疾病、自體免疫疾病、病毒性疾病、遺傳性疾病、過敏性疾病、細菌性疾病、眼部新生血管疾病、脈絡膜新生血管疾病、視網膜新生血管疾病或虹膜紅變。
  19. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療與不當血管生成相關之疾病及病症之藥劑，其中該與不當血管生成相關之疾病及病症為關節炎、子宮內膜異位、克羅恩氏病(Crohn's disease)、心臟衰竭、晚期心臟衰竭、腎損害、內發性毒血症、中毒性休克症候群、骨關節炎、反轉錄病毒複製、消耗病、腦膜炎、矽石誘發性纖維化、石棉誘發性纖維化、獸醫病症、惡性相關高鈣血症、中風、循環性休克、牙周炎、齒齦炎、大紅血球性貧血、難治性貧血或5q缺失症候群。
  20. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療疼痛之藥劑，其中該疼痛為傷害感受性疼痛、內臟性疼痛、偏頭痛、頭痛或術後疼痛。
  21. 如請求項20之用途，其中該傷害感受性疼痛為與化學灼傷及熱灼傷、皮膚割傷、皮膚挫傷、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌腱炎或肌筋膜疼痛相關之疼痛。
  22. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製 備用於治療黃斑變性(MD)之藥劑，其中該MD或相關症候群為萎縮性(乾性)MD、滲出性(濕性)MD、年齡相關黃斑變性(ARM)、脈絡膜新血管生成(CNVM)、視網膜色素上皮脫離(PED)或視網膜色素上皮(RPE)萎縮。
  23. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療皮膚病之藥劑，其中該皮膚病為角化症或相關症狀、與乳頭狀瘤病毒相關之感染、砷角化症、萊澤-特雷拉病徵(sign of Leser-Trélat)、疣狀角化不良瘤、小棘狀毛壅症、可變性紅斑角皮症、斑色魚鱗癬(丑角魚鱗病)、指節墊、皮膚黑棘皮瘤、汗管角化症、牛皮癬、鱗狀細胞癌、融合性網狀乳頭瘤病、皮膚贅瘤、皮角、考登病(cowden disease)(多發性錯構瘤症候群)、黑色丘疹性皮膚病、表皮痣症候群、尋常性魚鱗病、傳染性軟疣、結節性癢疹、黑棘皮病、痤瘡或皺紋。
  24. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療肺病之藥劑，其中該肺病為原發性肺循環血壓過高(PPH)；繼發性肺循環血壓過高；家族性PPH；偶發性PPH；前毛細血管性肺循環血壓過高；肺動脈血壓過高；肺動脈高血壓；特發性肺循環血壓過高；肺小動脈原位性血栓；致叢性肺動脈病；功能性I類至IV類肺循環血壓過高；或與以下各者相關之肺循環血壓過高：左室功能不全、二尖瓣病、縮窄性心包炎、主動脈瓣狹窄、心肌症、縱隔纖維化、異常肺靜脈引流、肺靜脈阻塞疾病、膠原血管疾病、先天性心臟病、HIV病毒感染、肺靜脈血壓過高、慢性阻塞性肺病、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡換氣不足症、持續暴露於高海拔、新生兒肺病、肺泡毛細管發育不良、鐮狀細胞病、凝血障礙、慢性血栓栓塞、結締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、類肉瘤病或肺毛細血管瘤。
  25. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療石棉相關病症之藥劑，其中該石棉相關病症為間皮瘤、石綿沈著病、惡性胸腔積液、良性滲出性積液、胸膜斑、胸膜鈣化、彌漫性胸膜增厚、圓形肺不張、纖維變性塊或肺癌。
  26. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療寄生蟲病之藥劑，其中該寄生蟲病為瘧疾、焦蟲病、錐蟲病、利什曼病、弓蟲病、腦膜腦炎、角膜炎、變形蟲病、梨形鞭毛蟲病、隱孢子蟲病、等孢子蟲病、圓孢子蟲病、微孢子蟲病、蛔蟲病、鞭蟲病、鉤蟲病、桿線蟲病、弓蛔蟲病、旋毛蟲病、淋巴絲蟲病、蟠尾絲蟲病、絲蟲病、血吸蟲病或由動物血吸蟲所引起之皮炎。
  27. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療免疫缺陷性病症之藥劑，其中該免疫缺陷性病症為腺苷脫胺酶缺乏症、具有正常或升高Ig之抗體缺乏症、共濟失調毛細血管擴張症、赤裸淋巴球症候群、普通變異型免疫缺陷症、具有高IgM之Ig缺乏症、Ig重鏈缺失、IgA缺乏症、具有胸腺瘤之免疫缺陷症、網狀組織發育不全、Nezelof症候群、選擇性IgG亞類缺乏症、嬰兒暫時性低γ球蛋白血症、維斯科特-奧爾德裏奇症候群(Wistcott-Aldrich syndrome)、X聯鎖無γ球蛋白血症或X聯鎖嚴重組合免疫缺陷症。
  28. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療睡眠功能障礙或相關症候群之藥劑，其中該睡眠功能障礙或相關症候群為打鼾、睡眠呼吸暫停、失眠、嗜眠、腿不寧症候群、夢驚、夢遊、夢食或與慢性神經或發炎性病狀相關之睡眠功能障礙。
  29. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製 備用於治療血紅素病或相關病症之藥劑，其中該血紅素病或相關病症為血紅素病或鐮狀細胞性貧血。
  30. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療與TNFα相關之病症之藥劑，其中該與TNFα相關之病症為內發性毒血症或中毒性休克症候群；惡病質；成人呼吸窘迫症候群；關節炎；高鈣血症；移植物抗宿主反應；腦性瘧疾；炎症；腫瘤生長；慢性肺炎疾病；再灌注損傷；心肌梗塞；中風；循環性休克；類風濕性關節炎；克羅恩氏病；HIV感染；AIDS；類風濕性脊椎炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎；敗血性休克、敗血症、內毒素休克、移植物抗宿主疾病、消耗病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、麻瘋性ENL、血液動力學休克、缺血後再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心臟衰竭、纖維化疾病、哮喘、自體免疫疾病、輻射損害；高氧肺泡損傷之病症；病毒感染；病毒性結膜炎；或異位性皮膚炎。
  31. 一種如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體之用途， 其係用於製備用於治療或控制皮膚癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌、直腸癌、腦癌、頭頸癌、咽喉癌、胰腺癌、骨癌、肝癌或膀胱癌之藥劑，其中：R1為：鹵基；-(CH2)nOH；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6) 烷氧基；或-(CH2)nNHRa，其中Ra為：氫；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；-(CH2)n-(6員至10員芳基)；-C(O)-(CH2)n-(6員至10員芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6員至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基未經取代或經以下基團中之一或多者取代：鹵基；-SCF3；本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；-C(O)-(C1-C8)烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-環烷基)；-C(O)-(CH2)n-NRbRc，其中Rb及Rc各自獨立地為：氫；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或未經取代或經以下基團中之一或多者取代之6員至10員芳基：鹵基；本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；或-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6員至10員芳基)；R2為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R3為：氫或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且 n為0、1或2。
  32. 如請求項31之用途，其中該化合物具有式(II)之結構： 其中：R4為：氫；鹵基；-(CH2)nOH；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；R5為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R6為：氫或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
  33. 如請求項32之用途，其中R4為甲基或甲氧基；或其中R4為F或Cl；或其中R4為-CF3。
  34. 如請求項32之用途，其中該化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  35. 如請求項31之用途，其中該化合物具有式(III)之結構： 其中：Rd為：氫；未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；-C(O)-(C1-C8)烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-環烷基)；-C(O)-(CH2)n-NReRf，其中Re及Rf各自獨立地為：氫； 未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；R7為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R8為：氫或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
  36. 如請求項35之用途，其中R7為甲基；或其中Rd為-C(O)-(C1-C6)烷基；或其中Rd為-C(O)-CH2-O-(C1-C6)烷基。
  37. 如請求項35之用途，其中該化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  38. 如請求項31之用途，其中該化合物具有式(IV)之結構： 其中：Rg為：-(CH2)n-(6員至10員芳基)；-C(O)-(CH2)n-(6員至10員芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6員至10員雜芳基)，其中該芳基或雜芳基未經取代或經以下基團中之一或多者取代：鹵基；-SCF3；本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；-C(O)-(CH2)n-NHRh，其中Rh為：未經取代或經以下基團中之一或多者取代之6員至10員芳基：鹵基；本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；或本身未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷氧基；或-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6員至10員芳基)；R9為：氫；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或未經取代或 經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；R10為：氫或未經取代或經一或多個鹵基取代之(C1-C6)烷基；且n為0、1或2。
  39. 如請求項38之用途，其中R9為甲基；或其中Rg為-C(O)-苯基、-C(O)-CH2-苯基或-C(O)-NH-苯基，其中該苯基未經取代或經甲基、-CF3或鹵基中一或多者取代。
  40. 如請求項38之用途，其中該化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  41. 如請求項31至40中任一項之用途，其中該皮膚癌為黑素瘤。
  42. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療或控制癌症之藥劑，其中該癌症為直腸腺癌、不可切除性結腸直腸癌、轉移性肝細胞癌、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、不可切除性肝細胞癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌或髓性甲狀腺癌。
  43. 如請求項41之用途，其中該黑素瘤為轉移性黑素瘤。
  44. 一種如請求項1至10中任一項所定義化合物之用途，其係用於製備用於治療或控制癌症之藥劑，其中該癌症為卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、切除高風險性軟組織肉瘤或平滑肌肉瘤。
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