ES2633737T3 - Levocarrimicina, composiciones farmacéuticas, procedimientos de preparación y utilizaciones de la misma - Google Patents
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Abstract
Levocarrimicina, en la que dicha levocarrimicina es una mezcla de isovalerilespiramicina III, II y I como componentes principales y contiene determinadas isobutirilespiramicina III y II, butirilespiramicina III y II, propionilespiramicina III y II, así como acetilespiramicina III y II, siendo, entre las mismas, el contenido de la isovalerilespiramicina III no inferior a 30% en peso, el contenido total de la isovalerilespiramicina III, II y I no inferior a 60% en peso y el contenido de la acilespiramicina 80 a 98% en peso; siendo la rotación óptica específica de dicha levocarrimicina [α]D >= -52º a -57º en la disolución de 0,02 g/ml de cloroformo a temperatura de 25ºC, en la que la isovalerilespiramicina III es un compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina III, la isovalerilespiramicina II es un compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina II, la isovalerilespiramicina I es un compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I; en la que el compuesto cristalino de isovalerilespiramicina III medido mediante la difracción de polvo de rayos X con radiación Cu-K-alfa presenta unos picos característicos de 2Θ a 8,0º, 10,0º, 11,2º, 11,7º, 16,4º, 19,1º, 19,6º, 20,0º, 21,4º, 22,9º, 23,6º y 29,4º; el compuesto cristalino de isovalerilespiramicina II medido mediante la difracción de polvo de rayos X con radiación Cu-K-alfa presenta unos picos característicos de 2Θ a 10,0º, 11,6º, 16,4º, 17,3º, 19,1º, 21,2º, 22,1º, 22,7º, 26,4º, 26,9º, 27,5º y 31,5º; el compuesto cristalino de isovalerilespiramicina I medido mediante la difracción de polvo de rayos X con radiación Cu-K-alfa presenta unos picos característicos de 2Θ a 7,6º, 8,0º, 10,0º, 11,4º, 16,4º, 17,0º, 17,5º, 17,9º, 19,5º, 22,7º, 23,7º y 24,4º.
Description
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[Ejemplo 3] Preparación de levocarrimicina
1) Cultivo y fermentación
Cultivar las cepas fúngicas clonadas WSJ-195 producidas mediante espiramicina que contienen el gen de 4"isovaleril transferasa en un medio de cultivo inclinado, inocularlas en un medio de siembra, después inocularlas en un medio de fermentación después del cultivo, y controlar el proceso de fermentación por medio de glucosa y ácido cítrico. La fermentación dura 115 h en condiciones de valor del pH de 6,0∼7,5. Las curvas de variación del pH en función del tiempo muestran tres fases continuas, la primera fase satisface la fórmula y1=0,0682x1+6,0, en la que 0<x1<22; la segunda fase satisface la fórmula y2=-0,0294x2+8,147, en la que 22<x2<56; la tercera fase satisface la fórmula y3=0,0078x3+6,06, en la que 56<x3<115, véase la figura 3 par la curva de variación; obtener el caldo de fermentación.
2) Extracción
Procesar el caldo de fermentación con sulfato de aluminio para obtener un filtrado, ajustar el pH a 8,6, extraer con acetato de butilo, lavar el extracto de acetato de butilo con agua no salina y NaH2PO4 al 1% respectivamente, después extraer con agua de pH 2,3 para obtener un extracto acuoso, ajustar el pH a 5,2, volatilizar y eliminar el acetato de butilo residual para obtener un extracto hídrico, filtrar y ajustar el pH a 8,7, obtener un precipitado, lavar el precipitado con agua purificada y secarlo para obtener levocarrimicina.
[Ejemplo 4] Preparación de levocarrimicina
1) Cultivo y fermentación
Cultivar las cepas fúngicas clonadas WSJ-195 producidas mediante espiramicina que contienen el gen de 4"isovaleril transferasa en un medio de cultivo inclinado que contiene el 2% de harina de soja, 1% de glucosa, 3% de almidón, 0,5% de CaCO3, 0,4% de NaCl y 2% de agar durante 15 días a 28ºC, inocularlas en medio de siembra que contiene el 1,5% de harina de soja, 3,0% de almidón, 0,4% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,3% de peptona y 0,05% de KH2PO4 durante 80 horas a 25ºC, inocularlas después en medio de fermentación que contiene el 0,5% de glucosa, 6,0% de almidón, 0,5% de levadura en polvo, 2,0% de harina de pescado, 0,6% de NH4NO3, 1,0% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,05% de KH2PO4, 0,1% de MgSO4, 0,5% de aceite de soja y 0,02% de desespumante con un tamaño de inoculación del 0,1%, y controlar el proceso de fermentación mediante glucosa y agua amoniacal. La fermentación dura 120 h a un valor del pH de 6,0∼9,0. Las curvas de variación del pH en función del tiempo muestran tres fases continuas, la primera fase satisface la fórmula y1=0,1364x1+6,0, en la que 0<x1≤22; la segunda fase satisface la fórmula y2=-0,0735x2+10,64, en la que 22≤x2≤56; y la tercera fase satisface la fórmula y3=0,0078x3+6,06, en la que 56≤x3≤120, y se obtiene el caldo de fermentación.
2) Extracción
Procesar el caldo de fermentación con sulfato de aluminio para obtener un filtrado, ajustar el pH a 8,5, extraer con acetato de butilo, lavar el extracto de acetato de butilo con agua no salina y NaH2PO4 al 1% respectivamente, después extraer con agua de pH 2,0 para obtener un extracto acuoso, ajustar el pH a 4,5, volatilizar y eliminar el acetato de butilo residual para obtener un extracto hídrico, filtrar y ajustar el pH a 8,5, obtener un precipitado, lavar el precipitado con agua purificada, secarlo para obtener levocarrimicina.
[Ejemplo 5] Preparación de levocarrimicina
1) Cultivo y fermentación
Cultivar las cepas fúngicas clonadas WSJ-195 producidas mediante espiramicina que contienen el gen de 4"isovaleril transferasa en un medio de cultivo inclinado que contiene el 2% de harina de soja, 1% de glucosa, 3% de almidón, 0,5% de CaCO3, 0,4% de NaCl y 2% de agar durante 8 días a 38ºC, inocularlas en medio de siembra que contiene el 1,5% de harina de soja, 3,0% de almidón, 0,4% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,3% de peptona y 0,05% de KH2PO4 durante 40 horas a 30ºC, inocular después en medio de fermentación que contiene el 0,5% de glucosa, 6,0% de almidón, 0,5% de levadura en polvo, 2,0% de harina de pescado, 0,6% de NH4NO3, 1,0% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,05% de KH2PO4, 0,1% de MgSO4, 0,5% de aceite de soja y 0,02% de desespumante con un tamaño de inoculación del 20%, y controlar el proceso de fermentación mediante glucosa y agua amoniacal. La fermentación dura 115 h a un valor del pH de 6,0∼7,5 a 30ºC. Las curvas de variación del pH en función del tiempo muestran tres fases continuas, la primera fase satisface la fórmula y1=0,0682x1+6,0, en la que 0<x1≤22; la segunda fase satisface la fórmula y2=-0,0294x2+8,147, en la que 22≤x2≤56; la tercera fase satisface la fórmula y3=0,0078x3+6,06, en la que 56≤x3≤115, véase la figura 3 para la curva de variación; obtener el caldo de fermentación.
11
- Organismo de ensayo
- Dosis de provocación (UFC/0,5ml/ratón) Fármacos MIC (µg/ml) DE50 (mg/kg)
- Eritrocina
- 1 85,08
- Carrimicina
- 0,03 10,06
- Isovaleril I es un compuesto cristalino
- 0,03 9,94
- Streptococcus pneumonia18
- 9,6×104 Isovaleril II es un compuesto cristalino Isovaleril III es un compuesto cristalino 0,03 0,03 9,08 8,98
- Azitromicina
- 0,06 14,87
- Acetil-espiramicina
- 0,06 37,93
- Eritrocina
- 0,06 57,08
- Carrimicina
- 0,12 16,02
- Isovaleril I es un compuesto cristalino
- 0,06 13,60
- Streptococcus pneumonia57
- 8,8×104 Isovaleril II es un compuesto cristalino Isovaleril III es un compuesto cristalino 0,06 0,06 13,86 12,81
- Azitromicina
- 0,25 19,66
- Acetil-espiramicina
- 1 398,01
- Eritrocina
- 0,25 102,33
- Carrimicina
- 0,12 26,30
- Isovaleril I es un compuesto cristalino
- 0,06 26,15
- Streptococcus pyogenes772
- 6,9×103 Isovaleril II es un compuesto cristalino Isovaleril III es un compuesto cristalino 0,06 0,06 23,37 23,37
- Azitromicina
- 0,25 46,89
- Acetil-espiramicina
- 0,25 98,11
- Eritrocina
- 0,5 101,33
- Carrimicina
- 0,25 87,84
- Isovaleril I es un compuesto cristalino
- 0,12 69,67
- Streptococcus pyogenes102
- 7,8×104 Isovaleril II es un compuesto cristalino Isovaleril III es un compuesto cristalino 0,12 0,12 64,10 64,10
- Azitromicina
- 0,5 159,06
- Acetil-espiramicina
- 0,5 227,07
- Eritrocina
- 0,5 361,01
- Carrimicina
- 0,25 68,48
- Isovaleril I es un compuesto cristalino
- 0,12 61,87
- Isovaleril II es un compuesto cristalino
- 0,12 59,91
- Streptococcus pyogenes 119
- 4,9×104 Isovaleril III es un compuesto cristalino 0,12 59,91
- Azitromicina
- 0,5 98,98
- Acetil-espiramicina
- 0,5 117,53
- Eritrocina
- 0,5 233,72
Tabla 4 Comparación del efecto curativo de 4 antibióticos a la cavidad abdominal de ratones infectados por enterococcus y staphylococcus aureus
- Organismo de ensayo
- Dosis de provocación (UFC/0,5ml/ratón) Fármacos MIC (µg/ml) DE50 (mg/kg)
- Enterococcus 32
- 5,4×104 Carrimicina Isovaleril I es un compuesto cristalino Isovaleril II es un compuesto cristalino Isovaleril III es un compuesto cristalino Azitromicina Acetil-espiramicina Eritrocina 0,5 0,5 0,25 0,25 1 1 2 89,29 85,15 68,54 68,54 146,51 130,34 175,23
- Staphylococcus aureus 16
- 5,2×103 Carrimicina Isovaleril I es un compuesto cristalino Isovaleril II es un compuesto cristalino Isovaleril III es un compuesto cristalino Azitromicina Acetil-espiramicina Eritrocina 0,5 0,5 0,25 0,25 1 1 1 31,98 25,97 26,02 26,02 75,80 43,58 82,36
24
- Organismo de ensayo
- Dosis de provocación (UFC/0,5ml/ratón) Fármacos MIC (µg/ml) DE50 (mg/kg)
- Carrimicina
- 0,5 31,50
- Isovaleril I es un compuesto cristalino
- 0,5 26,50
- Staphylococcus aureus 76
- 5,8×104 Isovaleril II es un compuesto cristalino Isovaleril III es un compuesto cristalino 0,25 0,25 25,16 25,16
- Azitromicina
- 1 58,79
- Acetil-espiramicina
- 1 66,63
- Eritrocina
- 1 64,17
- Carrimicina
- 2 120,35
- Isovaleril I es un compuesto cristalino
- 1 114,53
- Staphylococcus aureus 12
- 4,8×104 Isovaleril II es un compuesto cristalino Isovaleril III es un compuesto cristalino 1 1 109,59 109,59
- Azitromicina
- 4 217,36
- Acetil-espiramicina
- 2048 >500
- Eritrocina
- 256 266,11
- Carrimicina
- 1 59,30
- Isovaleril I es un compuesto cristalino
- 0,5 42,67
- Staphylococcus aureus 21
- 4,2×104 Isovaleril II es un compuesto cristalino Isovaleril III es un compuesto cristalino 0,5 0,5 47,65 47,65
- Azitromicina
- 4 142,99
- Acetil-espiramicina
- 2048 >500
- Eritrocina
- 4 213,67
Los resultados de los ensayos in vivo indican: el efecto curativo de levocarrimicina en ratones infectados por 12 cepas de bacterias tal como se muestra en la tabla 3 y la tabla 4; los resultados muestran que tiene un buen efecto protector; y la levocarrimicina en la que la levoisovalerilespiramicina I, II o III es el compuesto cristalino de
5 levoisovalerilespiramicina I, II o III muestra un mejor efecto protector.
El mismo ensayo se realiza también sobre la levocarrimicina o preparaciones de levocarrimicina preparadas en otros ejemplos de la presente invención y los resultados son similares.
10 [Ejemplos de ensayo 2] Farmacodinámica in vitro
Determinación de aislados clínicos:
Procedimiento de ensayo: aplicar procedimientos de dilución de placa dobles: verter el medio de cultivo de agar
15 fundido cuantitativo en la placa que contiene series de concentraciones del fármaco para mezclarlo con el líquido (añadir el 5% de sangre de cabra exenta de fibra en estreptococo y enterococo para obtener medio basal sanguíneo y añadir el 7% de sangre de cabra exenta de fibra en medio de Bacillus influenzae y gonococo para obtener el medio basal de chocolate), diluir el líquido de bacterias recién cultivado a 106 UFC/ml después de la solidificación, inocular el agar de cubeta de la levocarrimicina obtenido del ejemplo 4 y grupo de control de
20 azitromicina, acetil-espiramicina y eritrocina mediante un dispositivo de inoculación de varios puntos, cultivarlos a 37ºC durante 18 h; disponer el gonococo en una incubadora con el 5% de CO2 durante 24 h; disponer legionela en una incubadora con el 5% de CO2 durante 48 h; disponer bacterias anaerobias en una caja anaeróbica a 37ºC durante 48 h. Observar que la concentración mínima de fármaco antibacteriano que inhibe el crecimiento de bacterias es la concentración inhibidora mínima (MIC) y calcular la MIC50 y la MIC90 de los fármacos para
25 compararlas con las de los fármacos de control.
Notas:
La MIC50 inhibe el 50% de la concentración inhibidora mínima para el crecimiento de bacterias;
30 La MIC90 inhibe el 90% de la concentración inhibidora mínima para el crecimiento de bacterias. Los resultados de ensayo se muestran en la tabla siguiente:
Tabla 5. Distribución sensible de aislados clínicos por carrimicina
- Cepa y número de cepa
- Fármacos Alcance de MIC (µg/ml) MIC50 (µg/ml) MIC90 (µg/ml)
- Streptococcus pneumonia (112)
- Carrimicina Azitromicina Acetil-espiramicina 0,005->64 0,005->64 0,005->64 0,12 0,25 0,12 4 8 >64
25
- Cepa y número de cepa
- Fármacos Alcance de MIC (µg/ml) MIC50 (µg/ml) MIC90 (µg/ml)
- Eritrocina
- 0,005->64 0,25 64
- Streptococcus pyogenes (93)
- Carrimicina Azitromicina Acetil-espiramicina Eritrocina 0,06->64 0,25->64 0,005->64 0,06->64 0,25 0,5 0,25 0,5 64 >64 >64 >64
- Enterococcus (106)
- Carrimicina Azitromicina Acetil-espiramicina Eritrocina 0,5->64 0,25->64 0,12->64 0,5->64 2 8 4 4 64 >64 >64 >64
- Staphylococcus aureus (155)
- Carrimicina Azitromicina Acetil-espiramicina Eritrocina 0,06->64 0,5->64 0,12->64 0,12->64 2 2 64 1 64 >64 >64 >64
- Staphylococcus epidermidis (115)
- Carrimicina Azitromicina Acetil-espiramicina Eritrocina 0,12->64 0,12->64 0,03->64 0,06->64 2 8 64 8 >64 >64 >64 >64
- Bacillus influenzae (37)
- Carrimicina Azitromicina Acetil-espiramicina Eritrocina 0,03-32 0,03->64 0,03->64 0,03->64 0,12 0,25 0,12 0,06 1 2 4 32
- Gonococcus (10)
- Carrimicina Azitromicina Acetil-espiramicina Eritrocina 0,12-16 0,12-64 0,12-64 0,12-64 2 2 4 1 8 8 8 8
El mismo ensayo se realiza también sobre la levocarrimicina o preparaciones de levocarrimicina preparadas en otros ejemplos de la presente invención y los resultados son similares.
5 [Ejemplo de ensayo 3] Determinación in vitro de anti-chlamydia trachomatis y chlamydia pneumoniae
Procedimientos de ensayo:
1. Cultivar las líneas celulares HEp-2 y McCoy en una placa de cultivo celular de 96 pocillos (Costar 10 Company) respectivamente, 37ºC y 5% de CO2, durante 48 h para producir células en monocapa.
2. Diluir las bacterias a 10000∼20000 ufi (unidad de formación de cuerpos de inclusión)/ml, aplicar 0,1 ml/pocillo de inoculación. Inocular la placa de cultivo celular de McCoy con Chlamydia trachomatis serotipo B/TW-5/OT y D/UW-3/Cx e inocular la placa de cultivo celular HEp-2 con Chlamydia pneumoniae 15 CWL-029. En primer lugar, absorber el líquido de cultivo celular en la placa de cultivo de 96 pocillos, y después inocular la placa a 0,1 ml/pocillo. De entre los mismos, no inocular 4 pocillos de A11∼D11 y 2 pocillos de C12 y D12 con bacterias.
3. Después de la inoculación, centrifugar la placa de cultivo celular de 96 pocillos con una máquina 20 centrifugadora de Beckman-Coulter Company, fuerza centrífuga ×1500 g, temperatura de centrifugación 35ºC y tiempo de centrifugación de 60 min.
4. Después de la centrifugación, absorber Chlamydia trachomatis o Chlamydia pneumoniae inoculada, y añadir 4 fármacos antibióticos de dilución seriada en la misma respectivamente, es decir, la 25 levocarrimicina producida en el ejemplo 4 de la presente invención; la acetilespiramicina, la eritrocina y la azitromicina, 0,1 ml/pocillo.
5. Cultivar en placa de ensayo sensible a fármacos de Chlamydia trachomatis a 37ºC y el 5% de CO2 durante 48 h y en placa de ensayo sensible a fármacos de chlamydia pneumoniae durante 72 h. Después 30 de cultivar, absorber la disolución de fármaco antibiótico y lavarla dos veces con PBS (0,01 M, pH 7,4), y después disponerla en el 100% de metanol a temperatura ambiente durante 15 min.
6. Identificación por tinción de inmunofluorescencia indirecta: añadir anticuerpo monoclonal resistente a Chlamydia trachomatis (clon N54) y anticuerpo monoclonal resistente a Chlamydia pneumoniae (clon 35 P33) purificados a una placa de ensayo sensible a fármacos de Chlamydia trachomatis y Chlamydia
26
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