CN110384802B

CN110384802B - 一种用于预防和/或治疗发热的药物、组合产品及其应用

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Publication number: CN110384802B
Application number: CN201910309194.6A
Authority: CN
Inventors: 姜勋雷; 姜勋东
Original assignee: Shenyang Fuyang Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Shenyang Fuyang Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2018-04-17
Filing date: 2019-04-17
Publication date: 2021-09-17
Anticipated expiration: 2039-04-17
Also published as: CN110384802A

Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种用于预防和/或治疗发热的药物，所述药物的有效成分包括可利霉素、异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的一种；或异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的两种或三种的组合。本发明还涉及一种用于预防和/或治疗发热的组合物产品，所述组合产品包括第一药剂，所述第一药剂的活性成分包括可利霉素、异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的一种；或异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的两种或三种的组合。本发明还涉及上述药物及组合物对预防和/或治疗发热中的应用，具有重大的社会效益和经济效益。

Description

一种用于预防和/或治疗发热的药物、组合产品及其应用

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种用于预防和/或治疗发热的药物、组合产品及其应用。

背景技术

关于“发热”(fever)一词的提出和有关机制的研究已经一百多年了，在此期间，介导发热反应的分子逐渐被确定。发热不是疾病而是机体对疾病的一种保守系统反应，是宿主在神经系统协同免疫系统共同作用下对前炎症介质损害所做出的以调节性体温升高为特点的一种适应性反应(如微生物感染)，而其产生机制是由于机体产热的“去抑制”而导致。虽然，发热作为一种防御机制的结论仍存在很多争议，但可确定的是，发热是临床患病的主要症状表现，是感染、炎症和中毒等疾病最早的报警信号之一。发热是病人急于就诊的主要症状，也是许多病变主要矛盾的反应。发热的消退，往往表示病变的基本控制，所以解除发热，是治愈疾病的重要环节。

可利霉素(Carrimycin)，又称必特螺旋霉素(Bitespiramycin)、生技霉素(Shengjimycin)是由中国医科院生物技术研究所与本申请人合作，通过转基因技术将碳霉素产生菌的4”异戊酰基转移酶基团(4”-o-acyl-transferase)克隆至螺旋霉素产生菌中，定向酰化螺旋霉素4”-OH，在4”位加入异戊酰基侧链所形成的以4”位异戊酰基螺旋霉素为主要组分的新型抗生素。

可利霉素是由多种螺旋霉素衍生物组成，主要活性成分异戊酰螺旋霉素(I+II+III)总含量不低于60％，酰化螺旋霉素的总含量不低于80％，于药学上是一种可接受的药物组合物。中心结构为16元内酯环，与一分子福洛胺糖、一分子碳霉胺糖和一分子碳霉糖连接而成，其主要成分异戊酰螺旋霉素I、II、III与螺旋霉素结构不同之处在于碳霉糖4”位上连接的基团为异戊酰基而不是羟基。化学结构，如式(1)所示，共包含十余种组分。目前可利霉素成品组成标准为药物异戊酰螺旋霉素III≥30％，异戊酰螺旋霉素I、II、III的比例总和≥60％，总酰化螺旋霉素的比例≥80％，其它未知组分的总和≤5％。

可利霉素属于16元大环内酯类抗生素，具有活性基团羧基、烷氧基、环氧基、酮基和醛基以及一对共轭的C＝C，分子量约为884～982。由于具有相似的化学结构，可利霉素与大环内酯类抗生素具有很多共性：易溶于酯类、丙酮、氯仿、醇类等大多数有机溶剂，微溶于石油醚，难溶于水；分子结构中含有两个二甲胺基而呈弱碱性，易溶于酸性水溶液；具有溶解度随温度的升高而降低的“负溶解度”性质。由于可利霉素主要组分异戊酰螺旋霉素4”位碳链较长，亲水性差，其水中溶解度比螺旋霉素及4”-乙酰螺旋霉素小。

可利霉素是一种白色非结晶粉末，略有引湿性，比旋度约为-80.8°，紫外最大吸收波长为231～232nm，本身带有弱荧光发色基团，遇浓硫酸或盐酸呈紫色反应，产生强紫色荧光，在231～232nm处有最大吸光值。

该药具有亲脂性好，组织渗透能力强，口服吸收快，体内维持时间长，有持续的抗生素后效应。根据药效与化学构象的关系，大环内酯类抗生素4”位酰化后，其亲脂性和体内活性提高，体内抗菌活性与临床治疗效果均得到了显著提升，并且抗生素在体内的稳定性随着4”羟基酯的碳链增长而增强，即异戊酰螺旋霉素＞丁酰螺旋霉素＞丙酰螺旋霉素＞乙酰螺旋霉素。

初步体内外药效学试验表明，该药不仅对多数G⁺菌有较好抗菌活性，对部分G^-菌也有一定作用，各项技术指标明显优于阿奇霉素、红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素，尤其对肺炎支原体的抗菌活性最强，对红霉素耐药菌、淋球菌、肺炎球菌、金葡菌、绿脓假单胞菌、流感杆菌、流感嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、军团菌、多行杆菌和产气荚膜梭菌也有一定抗菌活性，对临床耐红霉素的金葡球菌仅有极少交叉耐药性。可利霉素将主要用于治疗革兰氏阳性菌感染性疾病，尤其是上呼吸道感染，并可能用于泌尿系统感染等。

药代动力学研究结果表明，可利霉素中具有活性的有效组分主要为异戊酰螺旋霉素I、II、III。可利霉素进入体内后很快代谢为螺旋霉素，以母体异戊酰螺旋霉素I、II、III和活性代谢物螺旋霉素I、II、III的AUC_0-t总和计算，其口服绝对生物利用度平均为91.6％。文献报道，螺旋霉素人体口服绝对生物利用度为30-40％[Frydman AM et al JAntimicrob Chemother.1988，22(suppl B):90-103]。说明异戊酰螺旋霉素的结构明显改善了活性成分螺旋霉素的生物利用度。单次服药可利霉素消除较慢，T_1/2β在23-27小时之间。

迄今为止，未见有可利霉素治疗发热的记载和报道。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种用于预防和/或治疗发热的药物，该药物能有效预防和治疗发热，具有重大的社会效益和经济效益。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种用于预防和/或治疗发热的药物，所述药物的有效成分包括可利霉素、异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的一种；

或异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的两种或三种的组合。

进一步的，所述药物包括医学上可接受的载体。

进一步的，所述药物制备成临床上可接受的片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释剂及各种微粒给药系统。

一种用于预防和/或治疗发热的药物，所述药物的有效成分包括可利霉素的衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物、药物前体；

异戊酰螺旋霉素III的衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物、药物前体；

异戊酰螺旋霉素II的衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物、药物前体；

以及异戊酰螺旋霉素I的衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物、药物前体中的至少一种。

一种用于治疗发热的组合产品，所述的组合产品包括第一药剂，所述第一药剂的有效成分包括可利霉素、异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的一种；

或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ中两种或三种的组合。

进一步的，所述的组合产品还包括第二药剂，所述第二药剂包括用于预防和/或治疗普通发热的相关药物中的至少一种。

进一步的，所述用于预防和/或治疗普通发热的相关药物包括抗生素类药物、解热镇痛类药物和抗病毒类药物。

一种用于治疗发热的组合产品，所述组合产品包括第一药剂，所述第一药剂的有效成分包括可利霉素的衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物、药物前体；

本发明还提供了一种上述任一所述药物及组合产品在预防和/或治疗发热中的应用。

本发明还提供了上述任一所述药物或组合产品在抑制环氧合酶的活性，减少或阻止前列腺素合成中的应用。

发热为外源性致热原刺激致热原细胞产生内源性致热原，其分子量小，可通过血-脑屏障直接或间接作用于体温调节中枢，使体温调定点上移，从而引起发热。所述外源性致热原包括微生物性致热原和非微生物性致热原。其中微生物性致热原包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、病毒和真菌。非微生物性致热原为抗原抗体复合物，这些抗原抗体复合物对致热原细胞有激活作用，许多自身免疫疾病都有顽固发热，如系统红斑狼疮、类风湿、皮肌炎等。所述致热原细胞包括免疫活细胞(中性细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等)和内皮细胞、星形细胞等。发热时体温由两种介质相互作用调节，一个是正调节介质，使体温上升，另一个为负调节介质，促使体温下降。

发烧作为人体免疫系统重要的调节机制，具有缩短疾病时间、增强抗生素的效果、使感染不具传染性等众多作用。但如体温超过40℃(小儿超过39℃)则可能引起惊厥、昏迷，甚至严重后遗症，故应及时应用退热药及镇静药。而导致发热疼痛的一个重要物质就是前列腺素，前列腺素经体内花生四烯酸代谢产生，病原体刺激巨噬细胞释放细胞因子，引发环氧合酶催化细胞膜中的花生四烯酸生成前列腺素，从而引起发烧、疼痛和炎症，本发明的药物或组合产品通过抑制环氧合酶的活性，减少或阻止前列腺素的合成，从而达到有效预防和治疗发热的目的。同时，本发明的药物或组合产品还通过抑制中枢神经系统前列腺素合成以及阻断痛觉神经末梢的冲动而产生镇痛作用，通过下视丘体温调节中枢产生周围血管扩张、出汗散热而解热，解热镇痛作用较强。

采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益：

本发明在治疗发热方面具有良好的治疗效果，具有重要的社会效益和经济效益。

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。

附图说明

图1为本发明药物及组合产品对LPS发热模型大鼠体温变化的折线图。

图2为本发明药物及组合产品对干酵母发热模型大鼠体温变化的折线图。

需要说明的是，这些附图和文字描述并不旨在以任何方式限制本发明的构思范围，而是通过参考特定实施例为本领域技术人员说明本发明的概念。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1、片剂

规格：200mg/350mg

片芯处方：

药物A为可利霉素或异戊酰螺旋霉素III或异戊酰螺旋霉素II或异戊酰螺旋霉素I中的一种，或异戊酰螺旋霉素III、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素I中两种或三种的组合，或其对应的衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物、药物前体中的一种或几种。

制备工艺：

片芯的制备：主药和辅料分别过100目筛，将处方量药物A、微晶纤维素与1/2处方量的羧甲淀粉钠混合均匀，然后加入5％聚维酮K₃₀水溶液制软材，以18目筛制粒，湿颗粒在60℃通风条件下干燥2h；干燥后以18目筛整粒，再加入1/2处方量的处方量羧甲淀粉钠与硬脂酸镁混合均匀后，用直径11mm的浅凹冲模压片，制得片重350mg、硬度6.5kg的含药片芯。

包衣液的配制：称好所需的欧巴代II(白色)在配液容器中加入所需量的水，分次加入，待全部加入后，降低搅拌速度，使蜗旋消失，继续搅拌30min，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，确定包衣条件，主机速度为20r/min，进风温度40℃，出风温度30℃，喷雾压力0.02Mpa，喷浆流量为1ml/min进行包衣，恒定后持续喷包1.5h，至片粒表面光滑、色泽均匀，符合薄膜衣检验标准为合格。包衣增重5％左右。

实施例2、素片(按10000片计算)

处方：

药物A为可利霉素或异戊酰螺旋霉素III或异戊酰螺旋霉素II或异戊酰螺旋霉素I中的一种或多种，或异戊酰螺旋霉素III、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素I中两种或三种的组合，或其对应的衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物、药物前体中的一种或几种。

制备工艺：称取适量淀粉，稀释至15％浓度，加热至糊状，制成粘合剂；主料药物A、辅料淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量，称取所需主料和辅料；药物A、淀粉、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀后，用15％淀粉浓度的淀粉糊制成软材，14目筛制粒，50-60℃干燥，水份控制在3-5％，14目筛整粒，加羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁混合，测定颗粒含量；根据颗粒含量，计算片重，压片(Φ9mm浅凹冲头)，检测片重差异；经检验合格后进行包装。

实施例3、胶囊剂(按10000粒计算)

处方：

制备工艺：将主料药物A辅料药用淀粉按工艺配方量分别称取后，装入混合器充分混合后1.5-2小时；取样检测含量所得数据应和理论数据基本一致(每粒胶囊所装重量约为0.105g)，将经检验合格的药用3号胶囊及混合好的待装原料按全自动胶囊机操作要求，分别填入装料器进行填充，将填充好的胶囊进行差异检验(±10％以内，＜0.3g)，溶出度符合要求，将检验后符合要求的胶囊，放入打光机内加入液体石蜡进行15-20分钟的打光，然后取出进行成品包装盒检验。

实施例4、干糖浆(按10000袋计算)

制备工艺：药物A原粉，柠檬酸、蔗糖分别用高速气流粉碎机粉碎成颗粒85％通过300目，15％通过180目，然后将粉碎后的细粉按处方量称取后充分混合1-1.5小时，测其含量，计算装量(理论装量为每袋500mg)，然后将混合物装入袋装机中，装好铝箔纸，按分装机操作要求分装，装量差异在±5％以内，装好后进行检验合格后外包装。

实施例5、颗粒剂(按10000袋计算)

处方：

制备工艺：药物A、糖粉、糊精过120目筛，按处方量称取药物A、糖粉、糊精混合均匀，将混合均匀的上述物料用5％PVP-K₃₀胶浆制成软材，摇摆式颗粒剂制粒70℃干燥、整粒，送检合格后分装。

实施例6、冻干粉针剂

制备工艺：称取药物A 500mg与等摩尔的己二酸混合均匀后溶解于5ml水中，得到淡黄色澄明溶液，pH在4.6-5.6之间。再加入甘露醇40mg作为冻干支撑剂，低温快速冷冻9h后，冷冻干燥，获得淡黄色疏松块状物，使用前用10ml无菌水溶解。

实验例1、药物A对LPS致大鼠普通发热模型的影响

实验动物：

雄性健康Sprague Dawley大鼠(等级SPF)，体重220-260g，购于辽宁长生生物技术有限公司，许可证号：SCXK(辽)2015-0001。

实验药品及试剂：

LPS(100mg)：(Sigma公司)，批号：L2880；

氯化钠注射液(0.45g，500mL)：(石家庄四药有限公司)批号：101217406；0.9％氯化钠注射液溶解稀释成1mg/ml，EP管分装，-80℃保存待用；临用前用0.9％氯化钠注射液稀释成10μg/ml(100μg/kg)的无菌注射液。

实验仪器：

电子体温MC-347型：欧姆龙有限公司生产(大连)，温度误差为±0.1℃；

TE2101-L电子天平：北京赛多利斯仪器系统有限公司；

PB602-N电子天平：梅特勒-托利多仪器有限公司(上海)；

操作步骤如下：

分组：

雄性SD大鼠,体重220-260g，适应性喂养3d，自由饮水进食，12h昼夜循环。随机分为6组，即空白组，模型组，药物A 25、50及100mg/kg或阳性药布洛芬30mg/kg，每组10只。各组按体积1ml/100g体重灌胃给药。

首先适应性饲养4天，每日早晚2次对大鼠施行适应性测量肛温操作，测定肛温前让动物排空粪便。每次测温前电子体温计探头及大鼠肛周用甘油润滑，轻轻插入大鼠肛门2cm，连续4天使其适应环境和测温刺激。正式实验前，每半小时测体温1次，连续3次，选体温变化不超过0.5℃及体温不超过38℃的动物留用，平均体温作为正常体温。

适应性饲养期间，每日早晚2次对大鼠施行适应性测量肛温操作，测定肛温前让动物排空粪便。每次测温前电子体温计探头及大鼠肛周用甘油润滑，轻轻插入大鼠肛门2cm，使其适应环境和测温刺激。

实验过程：取留用大鼠60只随机分为6组，即空白组，模型组，药物A组25、50及100mg/kg或阳性药布洛芬30mg/kg，每组10只。各组按体积1ml/100g体重灌胃给药。正常组和模型组给予等体积蒸馏水，药物A组和阳性药组给予相应剂量的药物，各组连续给药2天，第3天，所有小鼠禁食不禁水6h后，正常组和模型组给予等体积蒸馏水，药物A组和阳性药组末次给药。末次给药后除正常组外，其他组大鼠均腹腔注射(ip)LPS 100μg/kg和背部皮下注射(sc)20％干酵母悬液1ml/100g进行造模造模。给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h，按前述方法测定肛门温度，计算各时间点最大体温上升高度△T(△T＝发热时体温-基础体温)，绘制各组平均升温曲线。实验结果如表1所示：

表1药物A对LPS发热模型大鼠体温变化的影响(means±s，n＝10)

布洛芬组30 36.79±0.35 0.27±0.27 0.33±0.43 0.34±0.38 1.23±0.241.32±0.24 1.23±0.39实验结果表明，与空白组相比，LPS模型组在2h～10h发热明显，其中6h达到高峰期，随后逐渐降低。药物A给药组与模型组相比，能够显著性降低大鼠体温。2h和10h时50mg/kg和100mg/kg具有显著性，4h、6h和8h时间点各剂量组均具显著性(如表1和附图1所示)。因此，可以说明药物A能够改善LPS造成的大鼠普通发热。

实验例2、药物A对干酵母致大鼠普通发热模型的影响

实验药品及试剂：本实验为将实验例1中的LPS替换为干酵母，干酵母为湖北安琪酵母有限公司产品，临用前用0～4℃蒸馏水配置成20％均匀的悬液。

其他实验药品和试剂与实验例1相同。

实验仪器：与实验1相同。

操作步骤：本实验除将实验1中的LPS替换为干酵母，其它实验操作步骤及剂量选择均与实验例1相同，最后根据给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h测定的肛门温度，计算各时间点最大体温上升高度△T(△T＝发热时体温-基础体温)。

实验结果如表2所示：

表2药物A对干酵母发热模型大鼠体温变化的影响(means±s，n＝10)

实验结果表明，与空白组相比，干酵母模型组在2h～10h发热明显，其中6h达到高峰期，随后逐渐降低。药物A给药组与模型组相比，能够显著性降低大鼠体温。2h和10h时50mg/kg和100mg/kg具有显著性，4h、6h和8h时间点各剂量组均具显著性(如表2和附图2所示)。因此，可以说明药物A能够改善干酵母造成的大鼠普通发热。

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims

1.一种可利霉素在制备预防和/或治疗发热的药物中的应用，其特征在于，所述药物的有效成分包括可利霉素。

2.根据权利要求1所述的一种可利霉素在制备预防和/或治疗发热的药物中的应用，其特征在于，所述药物包括医学上可接受的载体。

3.根据权利要求1或2所述的一种可利霉素在制备预防和/或治疗发热的药物中的应用，其特征在于，所述药物制备成医学上可接受的片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释剂及各种微粒给药系统。

4.根据权利要求1所述的一种可利霉素在制备预防和/或治疗发热的药物中的应用，其特征在于，可利霉素通过抑制环氧合酶的活性，减少或阻止前列腺素合成，以预防和/或治疗发热。