JP2013528167A - レボロキタマイシン、その薬物組成物、調製方法及び応用 - Google Patents
レボロキタマイシン、その薬物組成物、調製方法及び応用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
そのうち、
イソバレリルスピラマイシンIがレボイソバレリルスピラマイシンI結晶体化合物である場合、該結晶体を、Cu−Kα放射線を用いて測定し得られるX−放射線粉末回折は、2θが7.6°、8.0°、10.0°、11.4°、16.4°、17.0°、17.5°、17.9°、19.5°、22.7°、23.7°及び24.4°であるときに、特徴的なピークがある。
本発明におけるレボロキタマイシン薬物組成物については、レボロキタマイシンの用量は1剤形10〜1500mg、好ましくは100〜1000mg、より好ましくは200〜500mgとする。
流動相:アセトニトリル(A)、100mM酢酸アンモニア水溶液(B)
グラデーション条件:0〜60分間、Aは25%〜65%、61〜90分間、Aは65%〜90%という線形グラデーションを用いる。
サンプル注入量:10mL
サンプル注入濃度:0.5g/mL
検出波長:231nm
収集方式:UVトリガ収集
レボイソバレリルスピラマイシンIの保留時間RT 44.759分によってレボイソバレリルスピラマイシンIのサンプルを収集し、又はレボイソバレリルスピラマイシンIIの保留時間RT 43.34分によってレボイソバレリルスピラマイシンIIのサンプルを収集し、或いはレボイソバレリルスピラマイシンIIIの保留時間RT 48.009分によってレボイソバレリルスピラマイシンIIIのサンプルを収集し、そして回転蒸発によってアセトニトリルを除去し、1倍の量の酢酸エチルで抽出を行い、回転蒸発によって抽出液の中の酢酸エチルを除去し、ペースト状サンプルを得、石油エーテル再溶解によって得られたサンプルを用い、さらに回転蒸発によって石油エーテルを除去し、レボイソバレリルスピラマイシンI、II又はIIIの白色の粉末状固形物を得る。
1)培養発酵
4”−イソバレリルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するスピラマイシンが生じる細菌クローニング菌株WSJ−195を、斜面培養基において培養後、種培養基に接種し、培養後、さらに発酵培養基に接種し、ブドウ糖とアンモニア水によって発酵過程をコントロールし、pH値6.0〜9.0の条件下で120h発酵を行い、またpH値が時間が経つに伴って変化する曲線は3つ連続的な段階を呈し、第一段階は方程式y1=0.1364x1+6.0を満たし、そのうち0<x1≦22とし、第二段階は方程式y2=−0.0735x2+10.64を満たし、そのうち22≦x2≦56とし、第三段階は方程式y3=0.0078x3+6.06を満たし、そのうち56≦x3≦120とし、曲線の変化は図1の示すとおりであり、発酵液を得る。
発酵液を硫酸アルミニウムを用いて処理し、ろ液を得、pHを9.0まで調節し、酢酸ブチルを用いて抽出を行い、酢酸ブチル抽出液を無塩水及び1%NaH2PO4で洗浄し、さらにpH2.5の水で抽出を行い、水相抽出液を得、pHを4.5まで調節し、揮発によって残りの酢酸ブチルを除去し、水抽出液を得、ろ過を行い、ろ液のpHを8.5まで調節し、沈澱物を得、精製水を用いて沈澱物をすすぎ、湿品を得、乾燥させ、レボロキタマイシンを得る。
1)培養・発酵
4”−イソバレリルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するスピラマイシンが生じる細菌クローニング菌株WSJ−195を、斜面培養基において培養後、種培養基に接種し、培養後、さらに発酵培養基に接種し、ブドウ糖と水酸化ナトリウムによって発酵過程をコントロールし、pH値6.0〜8.0の条件下で110h発酵を行い、またpH値が時間が経つに伴って変化する曲線は3つの連続的な段階を呈し、第一段階は方程式y1=0.0909x1+6.4を満たし、そのうち0<x1<22とし、第二段階は方程式y2=−0.0441x2+7.8を満たし、そのうち22<x2<56とし、第三段階は方程式y3=0.0078x3+6.06を満たし、そのうち56≦x3≦110とし、曲線の変化は図2の示すとおりであり、発酵液を得る。
発酵液を硫酸アルミニウムを用いて処理し、ろ液を得、pHを8.9まで調節し、酢酸ブチルを用いて抽出を行い、酢酸ブチル抽出液を無塩水及び1%NaH2PO4で洗浄し、さらにpH2.2の水で抽出を行い、水相抽出液を得、pHを4.2まで調節し、揮発によって残りの酢酸ブチルを除去し、水抽出液を得、ろ過を行い、ろ液のpHを8.6まで調節し、沈澱物を得、精製水を用いて沈澱物をすすぎ、湿品を得、乾燥させ、レボロキタマイシンを得る。
1)培養・発酵
4”−イソバレリルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するスピラマイシンが生じる細菌クローニング菌株WSJ−195を、斜面培養基において培養後、種培養基に接種し、培養後、さらに発酵培養基に接種し、ブドウ糖とクエン酸によって発酵過程をコントロールし、pH値6.0〜7.5の条件下で115h発酵を行い、またpH値が時間が経つに伴って変化する曲線は3つの連続的な段階を呈し、第一段階は方程式y1=0.0682x1+6.0を満たし、そのうち0<x1<22とし、第二段階は方程式y2=−0.0294x2+8.147を満たし、そのうち22<x2<56とし、第三段階は方程式y3=0.0078x3+6.06を満たし、そのうち56<x3<115とし、曲線の変化は図3の示すとおりであり、発酵液を得る。
発酵液を硫酸アルミニウムを用いて処理し、ろ液を得、pHを8.6まで調節し、酢酸ブチルを用いて抽出を行い、酢酸ブチル抽出液を無塩水及び1%NaH2PO4で洗浄し、さらにpH2.3の水で抽出を行い、水相抽出液を得、pHを5.2まで調節し、揮発によって残りの酢酸ブチルを除去し、水抽出液を得、ろ過を行い、ろ液のpHを8.7まで調節し、沈澱物を得、精製水を用いて沈澱物をすすぎ、湿品を得、乾燥させ、レボロキタマイシンを得る。
1)培養・発酵
4”-イソバレリルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するスピラマイシンが生じる細菌クローニング菌株WSJ−195を、大豆粕粉2%、ブドウ糖1%、でんぷん3%、CaCO3 0.5%、NaCl 0.4%及び寒天2%を含有する斜面培養基において、温度28℃の条件下で15日培養し、大豆粕粉1.5%、でんぷん 3.0%、NaCl 0.4%、CaCO3 0.5%、ペプトン0.3%及びKH2PO4 0.05%を含有する種培養基に接種し、温度25℃の条件下で80時間培養し、0.1%の接種量でブドウ糖 0.5%、でんぷん 6.0%、酵母粉0.5%、魚粉2.0%、NH4NO3 0.6%、NaCl 1.0%、CaCO3 0.5%、KH2PO4 0.05%、MgSO4 0.1%、豆油0.5%及び消泡剤0.02%を含有する発酵培養基に植え込み、ブドウ糖とアンモニア水によって発酵過程をコントロールし、pH値6.0〜9.0の条件下で120h発酵を行い、またpH値が時間が経つに伴って変化する曲線は3つの連続的な段階を呈し、第一段階は方程式y1=0.1364x1+6.0を満たし、そのうち0<x1≦22とし、第二段階は方程式y2=−0.0735x2+10.64を満たし、そのうち22≦x2≦56とし、第三段階は方程式y3=0.0078x3+6.06を満たし、そのうち56≦x3≦120とし、発酵液を得る。
発酵液を硫酸アルミニウムを用いて処理し、ろ液を得、pHを8.5まで調節し、酢酸ブチルを用いて抽出を行い、酢酸ブチル抽出液を無塩水及び1%NaH2PO4で洗浄し、さらにpH2.0の水で抽出を行い、水相抽出液を得、pHを4.5まで調節し、揮発によって残りの酢酸ブチルを除去し、水抽出液を得、ろ過を行い、ろ液のpHを8.5まで調節し、沈澱物を得、精製水を用いて沈澱物をすすぎ、湿品を得、乾燥させ、レボロキタマイシンを得る。
1)培養・発酵
4”-イソバレリルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するスピラマイシンが生じる細菌クローニング菌株WSJ−195を、大豆粕粉2%、ブドウ糖1%、でんぷん3%、CaCO30.5%、NaCl 0.4%及び寒天2%を含有する斜面培養基において、温度38℃の条件下で8日培養し、大豆粕粉1.5%、でんぷん 3.0%、NaCl 0.4%、CaCO3 0.5%、ペプトン0.3%及びKH2PO4 0.05%を含有する種培養基に接種し、温度30℃の条件下で40時間培養し、20%の接種量でブドウ糖 0.5%、でんぷん 6.0%、酵母粉0.5%、魚粉2.0%、NH4NO3 0.6%、NaCl 1.0%、CaCO3 0.5%、KH2PO4 0.05%、MgSO4 0.1%、豆油0.5%及び消泡剤0.02%を含有する発酵培養基に植え込み、ブドウ糖とアンモニア水によって発酵過程をコントロールし、pH値6.0〜7.5、温度30℃の条件下で115h発酵を行い、またpH値が時間が経つに伴って変化する曲線は3つの連続的な段階を呈し、第一段階は方程式y1=0.0682x1+6.0を満たし、そのうち0<x1<22とし、第二段階は方程式y2=−0.0294x2+8.147を満たし、そのうち22<x2<56とし、第三段階は方程式y3=0.0078x3+6.06を満たし、そのうち56<x3<115とし、曲線の変化は図3の示すとおりであり、発酵液を得る。
発酵液を硫酸アルミニウムを用いて処理し、ろ液を得、pHを9.0まで調節し、酢酸ブチルを用いて抽出を行い、酢酸ブチル抽出液を無塩水及び1%NaH2PO4で洗浄し、さらにpH2.5の水で抽出を行い、水相抽出液を得、pHを4.5−5.5まで調節し、揮発によって残りの酢酸ブチルを除去し、水抽出液を得、ろ過を行い、ろ液のpHを9.0まで調節し、沈澱物を得、精製水を用いて沈澱物をすすぎ、湿品を得、乾燥させ、レボロキタマイシンを得る。
1)培養・発酵
4”-イソバレリルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するスピラマイシンが生じる細菌クローニング菌株WSJ−195を、大豆粕粉2%、ブドウ糖1%、でんぷん3%、CaCO30.5%、NaCl 0.4%及び寒天2%を含有する斜面培養基において、温度30℃の条件下で12日培養し、大豆粕粉1.5%、でんぷん 3.0%、NaCl 0.4%、CaCO3 0.5%、ペプトン0.3%及びKH2PO4 0.05%を含有する種培養基に接種し、温度28℃の条件下で60時間培養し、10%の接種量でブドウ糖 0.5%、でんぷん 6.0%、酵母粉0.5%、魚粉2.0%、NH4NO3 0.6%、NaCl 1.0%、CaCO3 0.5%、KH2PO4 0.05%、MgSO4 0.1%、豆油0.5%及び消泡剤0.02%を含有する発酵培養基に植え込み、ブドウ糖とアンモニア水により発酵過程をコントロールし、pH値6.0〜7.5、温度28℃の条件下で90h発酵を行い、またpH値が時間が経つに伴って変化する曲線は3つの連続的な段階を呈し、第一段階は方程式y1=0.0682x1+6.0を満たし、そのうち0<x1<22とし、第二段階は方程式y2=−0.0294x2+8.147を満たし、そのうち22<x2<56とし、第三段階は方程式y3=0.0078x3+6.06を満たし、そのうち56<x3<90とし、曲線の変化は図3の示すとおりであり、発酵液を得る。
発酵液を硫酸アルミニウムを用いて処理し、ろ液を得、pHを8.7まで調節し、酢酸ブチルを用いて抽出を行い、酢酸ブチル抽出液を無塩水及び1%NaH2PO4で洗浄し、さらにpH2.2の水で抽出を行い、水相抽出液を得、pHを5.0まで調節し、揮発によって残りの酢酸ブチルを除去し、水抽出液を得、ろ過を行い、ろ液のpHを8.7まで調節し、沈澱物を得、精製水を用いて沈澱物をすすぎ、湿品を得、乾燥させ、レボロキタマイシンを得る。
1)培養・発酵
4”-イソバレリルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するスピラマイシンが生じる細菌クローニング菌株WSJ−195を、大豆粕粉2%、ブドウ糖1%、でんぷん3%、CaCO30.5%、NaCl 0.4%及び寒天2%を含有する斜面培養基において、温度35℃の条件下で10日培養し、大豆粕粉1.5%、でんぷん 3.0%、NaCl 0.4%、CaCO3 0.5%、ペプトン0.3%及びKH2PO4 0.05%を含有する種培養基に接種し、温度26℃の条件下で55時間培養し、15%の接種量でブドウ糖 0.5%、でんぷん 6.0%、酵母粉0.5%、魚粉2.0%、NH4NO3 0.6%、NaCl 1.0%、CaCO3 0.5%、KH2PO4 0.05%、MgSO4 0.1%、豆油0.5%及び消泡剤0.02%を含有する発酵培養基に植え込み、ブドウ糖とアンモニア水によって発酵過程をコントロールし、pH値6.0〜7.5、温度27℃の条件下で115h発酵を行い、またpH値が時間が経つに伴って変化する曲線は3つの連続的な段階を呈し、第一段階は方程式y1=0.0682x1+6.0を満たし、そのうち0<x1<22とし、第二段階は方程式y2=−0.0294x2+8.147を満たし、そのうち22<x2<56とし、第三段階は方程式y3=0.0078x3+6.06を満たし、そのうち56<x3<110とし、曲線の変化は図3の示すとおりであり、発酵液を得る。
発酵液を硫酸アルミニウムを用いて処理し、ろ液を得、pHを8.6まで調節し、酢酸ブチルで抽出を行い、酢酸ブチル抽出液を無塩水及び1%NaH2PO4で洗浄し、さらにpH2.3の水で抽出を行い、水相抽出液を得、pHを4.8まで調節し、揮発によって残りの酢酸ブチルを除去し、水抽出液を得、ろ過を行い、ろ液のpHを8.8まで調節し、沈澱物を得、精製水を用いて沈澱物をすすぎ、湿品を得、乾燥させ、レボロキタマイシンを得る。
1)培養・発酵
4”-イソバレリルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するスピラマイシンが生じる細菌クローニング菌株WSJ−195を、大豆粕粉2%、ブドウ糖1%、でんぷん3%、CaCO30.5%、NaCl 0.4%及び寒天2%を含有する斜面培養基において、温度36℃の条件下で13日培養し、大豆粕粉1.5%、でんぷん 3.0%、NaCl 0.4%、CaCO3 0.5%、ペプトン0.3%及びKH2PO4 0.05%を含有する種培養基に接種し、温度27℃の条件下で75時間培養し、0.5%の接種量でブドウ糖 0.5%、でんぷん 6.0%、酵母粉0.5%、魚粉2.0%、NH4NO3 0.6%、NaCl 1.0%、CaCO3 0.5%、KH2PO4 0.05%、MgSO4 0.1%、豆油0.5%及び消泡剤0.02%を含有する発酵培養基に植え込み、ブドウ糖とアンモニア水によって発酵過程をコントロールし、pH値6.0〜8.0、温度29℃の条件下で98h発酵を行い、またpH値が時間が経つに伴って変化する曲線は3つの連続的な段階を呈し、第一段階は方程式y1=0.0909x1+6.4を満たし、そのうち0<x1<22とし、第二段階は方程式y2=−0.0441x2+7.8を満たし、そのうち22<x2<56とし、第三段階は方程式y3=0.0078x3+6.06を満たし、そのうち56≦x3≦110とし、曲線の変化は図2の示すとおりであり、発酵液を得る。
発酵液を硫酸アルミニウムを用いて処理し、ろ液を得、pHを8.9まで調節し、酢酸ブチルで抽出を行い、酢酸ブチル抽出液を無塩水及び1%NaH2PO4で洗浄し、さらにpH2.4の水で抽出を行い、水相抽出液を得、pHを4.6まで調節し、揮発によって残りの酢酸ブチルを除去し、水抽出液を得、ろ過を行い、ろ液のpHを8.6まで調節し、沈澱物を得、精製水を用いて沈澱物をすすぎ、湿品を得、乾燥させ、レボロキタマイシンを得る。
高速液体クロマトグラフィー(中国薬典2005年版二部付録V D)に準拠して測定する。
イソバレリルスピラマイシンIII%=AイソバレリルIII×WS×P/(AS×WT)×100%
イソバレリルスピラマイシン(I+II+III )%=(AイソバレリルI+AイソバレリルII+AイソバレリルIII)×WS×P/(AS×WT)×100%
アシル化スピラマイシンの合計含量%=(AアセチルII+AアセチルIII+AプロピオニルII+AプロピオニルIII+AイソブチリルII+AイソバレリルI+AイソブチリルIII+AイソバレリルII+AイソバレリルIII)×WS×P/(AS×WT)×100%
スピラマイシンIII%=AスピラIII×WS×P/(AS×WT)×100%
未知の成分%=AW×WS×P/(AS×WT)×100%
式中:WS−標準品の重量、g
AS−標準品中のイソバレリルスピラマイシンIIIのピーク面積
WT−試験品の重量、g
AW−試験品中の未知成分のピーク面積の和
P−標準品の中のイソバレリルスピラマイシンIIIの純度
実施例4で提供したレボロキタマイシンの抽出プロセス及び実施例9で提供したHPLC定量検出法を用いて、レボロキタマイシンについて発酵を8ロット行い、発酵液について抽出を行い、得られる製品の各成分のHPLC検出状況は表1の示すとおりであり、液体クロマトグラフは図5の示すとおりである。
本発明の実施例において調製したレボロキタマイシンをとって正確に秤量し、クロロホルムを加えて溶解させ、1mlごとに約20mgを含む溶液に希釈し、ナトリウムスペクトルのD線(589.3nm)を用いて旋光度を測定し、測定長さ1dm、測定温度25℃とし、目盛り0.0001°までかつテスト済みの旋光計を使用する。
処方:実施例4のレボロキタマイシン原末1000g
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(5%)92.5g
カルボキシメチルデンプンナトリウム(3%) 55.5g
ステアリン酸マグネシウム(1%)18.5g
でんぷん総重量−他の原材料と補助材料の重量
総重量1850g
調製方法:でんぷんを適量とり、濃度を15%まで希釈し、ペースト状まで加熱し、接着剤にする。主要材料ロキタマイシン、補助材料でんぷん、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムをそれぞれ100メッシュの篩に通し、処方量にて必要な主要材料と補助材料をとり、ロキタマイシン、でんぷん、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを十分かつ均一に混合後、でんぷん濃度15%のでんぷん糊を用いて柔らかい素材を作り、14メッシュの篩を用いて粒を作り、50−60℃にて乾燥させ、水分を3−5%にし、14メッシュの篩を用いて粒を整え、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、顆粒の含量を測定し、顆粒の含量に基づいて錠の重さを計算し、圧錠を行い(Φ9mm 凹部の浅いパンチ)、錠の重さの違いを測定し、検査合格後に包装する。
処方:実施例4のレボロキタマイシン原末 1000g
でんぷん(薬用)1080−ロキタマイシン原末の重量
薬用3号カプセル1000粒
流動パラフィン 50ml
調製方法:主要材料ロキタマイシン、補助材料薬用でんぷんを所定の配合量にてそれぞれとり、混合器具に入れて1.5−2時間十分混合後;サンプルをとり含量を測定して得られるデータは理論データとほぼ一致するものとし(カプセル1粒に入れる重量は約0.105g)、検査合格後の薬用3号カプセル及び混合後の原料を、全自動カプセル機の操作基準に従ってそれぞれローダーに入れ、充填を行い、充填後のカプセルについて差異検査を行い(±10%以内、<0.3g)、溶出度は要求を満たすものとし、検査合格後のカプセルを研磨機に入れ、流動パラフィンを加え、研磨を15−20分間行った後、取り出して完成品包装箱の検査を行う。
処方:実施例12と同じ。
処方:実施例4のレボロキタマイシン原末1250g
クエン酸(0.5%)15g
ショ糖総重量−他の原材料と補助材料
総重量約500g
色素(クルクミン) 約1g
調製方法:ロキタマイシン原末、クエン酸、ショ糖を、それぞれ高速ジェットミルを用いて、顆粒85%は300メッシュを、15%は180メッシュを通る程度まで粉砕し、そして粉砕後のパウダーを、処方量にてとった後、1〜1.5時間十分混合させ、含量を測定し、充填量を計算し(理論充填量は1袋500mg)、そして混合物を袋詰め機に入れ、アルミ箔を据え付け、充填機の操作基準に従って充填を行い、充填量の差は±5%以内とし、充填完了後、検査し合格になったら外包装を行う。
処方:実施例12参照。
調製方法:錠芯の調製は実施例12に従って行い、合格の錠芯を糖衣鍋に入れ、濃度60〜70%のシロップとタルクパウダーを用いてサブコート層のコーティングを3層行い、そして隔離層のコーティングを行い、10%のゼインアルコール溶液を加え、回転法にて10〜15分間乾燥させ、さらにフタル酸ジエチル、アセトン、酢酸フタル酸セルロース、アルコール溶液すなわち腸溶液を鍋の中に加え、回転法にて10〜15分間、2〜3回乾燥させる。検査合格後、実施例7に従って糖衣コーティングを行う。
処方:実施例12参照。
処方:実施例5のレボロキタマイシン原末1250g
糖粉 20000g
糊精 9000g
5%PVP−K30適量
調製方法:ロキタマイシン原末、糖粉、糊精を120メッシュの篩に通し、処方量にてロキタマイシン、糖粉、糊精をとり、均一に混合し、混合後のものを、5%PVP−K30ゴム液を用いて柔らかい素材を作り、揺り動かす方法によって顆粒剤を作り、70℃にて乾燥させ、粒を整え、検査合格後に包装する。
実施例6のレボロキタマイシン原末を500mgとり、等しいモル数のアジピン酸と均一に混合させ、5mlの水に溶解させ、pH4.6−5.6の淡黄色の透明な液体を得、さらに凍結乾燥プロッパントとしてマンニトール40mgを加え、低温にて9h急速冷凍の後、冷凍乾燥を行い、淡黄色のふっくらとした塊状物を得、前に使用した10mlの無菌水を用いて溶解する。
実施例4のレボロキタマイシン原末を500mgとり、等しいモル数のクエン酸と均一に混合させ、5mlの水に溶解させ、pH4.6−5.6の淡黄色の透明な液体を得、さらに凍結乾燥プロッパントとしてマンニトール40mgを加え、低温にて9h急速冷凍の後、冷凍乾燥を行い、淡黄色のふっくらとした塊状物を得、前に使用した10mlの無菌水を用いて溶解する。
実施例5のレボロキタマイシン原末を500mgとり、等しいモル数のマレイン酸と均一に混合させ、5mlの水に溶解させ、pH4.6−5.6の淡黄色の透明な液体を得、さらに凍結乾燥プロッパントとしてマンニトール40mgを加え、低温にて9h急速冷凍の後、冷凍乾燥を行い、淡黄色のふっくらとした塊状物を得、前に使用した10mlの無菌水を用いて溶解する。
実施例1において得られたレボロキタマイシンを分離・純化させる。
流動相:アセトニトリル(A)、100mM酢酸アンモニア水溶液(B)
グラデーション条件:0〜60分間、Aは25%〜65%、61〜90分間、Aは65%〜90%という線形グラデーションを用いる。
サンプル注入量:10mL
サンプル注入濃度:0.5g/mL
検出波長:231nm
収集方式:UVトリガ収集
レボイソバレリルスピラマイシンIの保留時間RT 44.759分によってレボイソバレリルスピラマイシンIのサンプルを収集し、回転蒸発によってアセトニトリルを除去し、そして1倍の量の酢酸エチルで抽出を行い、回転蒸発によって抽出液の中の酢酸エチルを除去し、ペースト状サンプルを得、石油エーテル再溶解によって得られたサンプルを用い、回転蒸発によって石油エーテルを除去し、レボイソバレリルスピラマイシンIの白色の粉末状固形物を得る。
(1)実施例1において得られたレボイソバレリルスピラマイシンI化合物の固形物を酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1: 10: 1とする。
再結晶以外のステップは実施例22と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンI化合物の固形物を酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1: 10:1とする。
再結晶以外のステップは実施例22と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンI化合物の固形物を酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1:5:0.8とする。
再結晶以外のステップは実施例22と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンI化合物の固形物を酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1:2:1とする。
再結晶以外のステップは実施例22と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンI化合物の固形物を酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1:5:0.8とする。
実施例2において得られたレボロキタマイシンを純化させる。具体的なステップは、レボイソバレリルスピラマイシンIIの保留時間RT 43.34によってレボイソバレリルスピラマイシンIIのサンプルを収集する点以外は、実施例22と同じである。
(1)実施例2において得られたレボイソバレリルスピラマイシンII化合物の固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水アセトン及び無水エタノールの体積比は1: 10: 1とする。
再結晶以外のステップは実施例27と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンII化合物の固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水アセトン及び無水エタノールの体積比は1:10:0.8とする。
再結晶以外のステップは実施例27と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンII化合物の固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水アセトン及び無水エタノールの体積比は1:5:1とする。
再結晶以外のステップは実施例27と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンII化合物の固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水アセトン及び無水エタノールの体積比は1:3:1とする。
再結晶以外のステップは実施例27と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンII化合物の固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水アセトン及び無水エタノールの体積比は1:6:0.8とする。
実施例3において得られたレボロキタマイシンを純化させる。具体的なステップは実施例22と同じであり、レボイソバレリルスピラマイシンIIIの保留時間RT 48.009によってレボイソバレリルスピラマイシンIIIのサンプルを収集する。
(1)実施例3において得られたレボイソバレリルスピラマイシンIII化合物の固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1: 10: 1とする。
再結晶以外のステップは実施例32と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンIII化合物の固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1: 10:1とする。
再結晶以外のステップは実施例32と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンIII化合物の固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1:5:0.8とする。
再結晶以外のステップは実施例32と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンIII化合物の固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1:2:1とする。
再結晶以外のステップは実施例32と同じである。再結晶の方法は次のとおり:
(1)レボイソバレリルスピラマイシンIII化合物の固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1:5:0.8とする。
レボロキタマイシン原末は実施例22において得られたイソバレリルスピラマイシンIがレボイソバレリルスピラマイシンI結晶体化合物であるレボロキタマイシン原末であるという点のほか、処方及び調製方法は実施例12と同じである。
レボロキタマイシン原末は実施例27において得られたイソバレリルスピラマイシンIIがレボイソバレリルスピラマイシンII結晶体化合物であるレボロキタマイシン原末であるという点のほか、処方及び調製方法は実施例12と同じである。
レボロキタマイシン原末は実施例32において得られたイソバレリルスピラマイシンIIIがレボイソバレリルスピラマイシンIII結晶体化合物であるレボロキタマイシン原末であるという点のほか、処方及び調製方法は実施例12と同じである。
レボロキタマイシン原末は実施例23において得られたイソバレリルスピラマイシンIがレボイソバレリルスピラマイシンI結晶体化合物であるレボロキタマイシン原末であるという点のほか、処方及び調製方法は実施例13と同じである。
レボロキタマイシン原末は実施例28において得られたイソバレリルスピラマイシンIIがレボイソバレリルスピラマイシンII結晶体化合物であるレボロキタマイシン原末であるという点のほか、処方及び調製方法は実施例13と同じである。
レボロキタマイシン原末は実施例33において得られたイソバレリルスピラマイシンIIIがレボイソバレリルスピラマイシンIII結晶体化合物であるレボロキタマイシン原末であるという点のほか、処方及び調製方法は実施例13と同じである。
動物体内効果
試験方法:感染菌液の調製:−80℃の冷蔵庫で保存される試験菌液を取り出して室温に1h程度置き、そして肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、腸球菌の菌液を0.1ml吸い取り、それぞれ2ml MHの汁(10%の不活化ウマ血清を加える)に接種し、黄色ブドウ球菌も、上記の方法で0.1mlの菌液を2ml MHの汁に接種し、37℃のインキュベーターに置き、18h培養し、原菌液にし、5%の胃ムチンを用いて原菌液を希釈し、動物感染時の100%の致死菌数を感染菌液とした。
表4:マウス腹腔の腸球菌と黄色ブドウ球菌感染に対する4種の抗生物質の効果比較
マウスの12株細菌感染に対するレボロキタマイシンの効果については、表3、表4を参照のこと。優れた保護効果を示している。イソバレリルスピラマイシンI、II又はIIIがレボイソバレリルスピラマイシンI、II又はIII結晶体化合物であるレボロキタマイシンは、より優れた保護効果を示している。
臨床分離菌の測定:
試験方法:2倍平板希釈法:所定量の溶融寒天培養基を、系列薬物濃度を含む平板内に入れ、薬液と均一に混合し(連鎖球菌と腸球菌の場合、5%のヒツジ脱繊維血液を加えて血液培養基にし、インフルエンザ桿菌の場合、7%加え、淋菌用淋菌培養基の場合、7%のヒツジ脱繊維血液を加えてチョコレート培養基にする)、凝固後、新鮮な培養菌液を106CFU/mLに希釈し、抗菌デタミナーを用いて本発明の実施例4におけるレボロキタマイシンと対照用アジスロマイシン、アセチルスピラマイシンとエリスロマイシンを含む平板寒天に接種し、37℃にて18h培養する。淋菌を5%のCO2インキュベーターに入れて24hインキュベートし、レジオネラ菌を5%のCO2インキュベーターに入れて48h培養し、嫌気性菌を嫌気箱に入れて37℃にて48h嫌気培養する。抗菌薬が細菌増殖を阻止する最低濃度すなわち最低阻止濃度(MIC)を観察し、さらに薬物のMIC50とMIC90を計算し、対照対象の薬と比較する。
MIC90とは90%の細菌増殖を阻止するための最低阻止濃度のことをいう。
試験方法:
1.HEp−2とMcCoy細胞系を、それぞれ96ウェル細胞培養プレート(Costar社)に植え込み、37℃、5%のCO2にて48時間培養し、単層細胞にする。
表6:トラコーマ及び肺炎クラミジアの体外作用に対する4種のマクロライド系抗生物質の最小阻止濃度の比較(MIC)
1、トラコーマ血清型B/TW−5/OTに対し、ロキタマイシンMICは0.25μg/ml、エリスロマイシン、アジスロマイシン(0.5μg/ml)はその次、アセチルスピラマイシン(MICは4μg/ml)は比較的に効果が悪い。
1、試験方法:無菌の12ウェル細胞培養プレートの各ウェルにU−PPLO 0.8mlを加える(菌液対照ウェルは0.9ml加え、培養基対照ウェルは1.0ml加える)。
2、各実験ウェルに104CCU/mlのUu菌液を0.1ml加え、ウェルの中の最終的な菌量は103CCU/mlである(培養基対照ウェルは菌液を加えない)。
3、3組(100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml抗生物質原液)に分けて2倍降順濃度グラデーションにて無菌Tipを用いて各実験ウェルに実験用抗生物質(本発明の実施例6におけるレボロキタマイシン、アセチルスピラマイシン、エリスロマイシン及びアジスロマイシン)100μl、50μl、25μl、12.5μlを加える(菌液対照ウェル、培養基対照ウェルは抗生物質を加えない。同時に、抗生物質対照ウェルを設ける)。
4、上記各ウェルを均一に混合し、培養プレートの口をテープで封じ、37℃のインキュベーターに入れて培養する。
5、実験後の17−24hにUuの増殖状況を観察・記録する。Uu菌液対照ウェルが陽性増殖を示すとき、Uuの増殖を阻止できる最低抗生物質濃度は該薬剤の最低MICであり、実験完了時のMICは最終的なMIC(24h)である。
ロキタマイシンは0.025−0.125μg/mlである。
Claims (21)
- イソバレリルスピラマイシンIII、II、Iの3つの成分を主とする混合物であり、イソブチリルスピラマイシンIII、II、ブチリルスピラマイシンIII、II、プロピオニルスピラマイシンIII、II及びアセチルスピラマイシンIII、IIを所定量含有し、そのうち、イソバレリルスピラマイシンIIIの含量は30重量%を上回り、イソバレリルスピラマイシンIII、II、Iの合計含量は60重量%を上回り、アシル化スピラマイシンの含量は80〜98重量%、好ましくは85〜98重量%、より好ましくは90〜98重量%、最も好ましくは95〜98重量%とし、温度25℃、0.02g/mlのクロロホルム溶液の中での比旋度は[α]D=−52°〜−57°、好ましくは−54°〜−56°、より好ましくは−55°とすることを特徴とするレボロキタマイシン。
- さらにスピラマイシンIII及びその他の成分を含有し、そのうちスピラマイシンIIIの含量は1.0%を下回り、他の成分の合計含量は2.0〜19重量%、好ましくは2.0〜14.0重量%、より好ましくは2.0〜9.0重量%、最も好ましくは2.0〜4.0重量%とすることを特徴とする、請求項1に記載されたレボロキタマイシン。
- 融点は112〜122℃、好ましくは114〜120℃、より好ましくは116〜118℃とすることを特徴とする、請求項2に記載されたレボロキタマイシン。
- イソバレリルスピラマイシンIIIがレボイソバレリルスピラマイシンIII結晶体化合物である場合、該結晶体を、Cu−Kα放射線を用いて測定し得られるX−放射線粉末回折は、2θが8.0°、10.0°、11.2°、11.7°、16.4°、19.1°、19.6°、20.0°、21.4°、22.9°、23.6°及び29.4°であるときに、特徴的なピークがあり;
イソバレリルスピラマイシンIIがレボイソバレリルスピラマイシンII結晶体化合物である場合、該結晶体を、Cu−Kα放射線を用いて測定し得られるX−放射線粉末回折は、2θが10.0°、11.6°、16.4°、17.3°、19.1°、21.2°、22.1°、22.7°、26.4°、26.9°、27.5°及び31.5°であるときに、特徴的なピークがあり;
イソバレリルスピラマイシンIがレボイソバレリルスピラマイシンI結晶体化合物である場合、該結晶体を、Cu−Kα放射線を用いて測定し得られるX−放射線粉末回折は、2θが7.6°、8.0°、10.0°、11.4°、16.4°、17.0°、17.5°、17.9°、19.5°、22.7°、23.7°及び24.4°であるときに、特徴的なピークがある、
前記イソバレリルスピラマイシンIIIはレボイソバレリルスピラマイシンIII結晶体化合物であり、又は前記イソバレリルスピラマイシンIIはレボイソバレリルスピラマイシンII結晶体化合物であり、或いは前記イソバレリルスピラマイシンIはレボイソバレリルスピラマイシンI結晶体化合物であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載されたレボロキタマイシン。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載されたレボロキタマイシンと薬学的に許容されるキャリアを含有することを特徴とするレボロキタマイシン薬物組成物。
- 含量は薬物組成物の10〜90重量%、好ましくは25〜75重量%、より好ましくは40〜60重量%とすることを特徴とする、請求項5に記載されたレボロキタマイシン薬物組成物。
- 薬用に適する製剤形式で存在し、該製剤形式は液体製剤、固体製剤、半固体製剤又は気体製剤であり、上記液体製剤は注射剤、輸液剤、溶液剤、合剤、シロップ剤、チンキ剤、ペプタイザー、芳香水剤、グリセリン剤、コロイド溶液剤、粘質物、懸濁液又は乳濁液であり、上記固体製剤は注射用パウダー、注射用凍結乾燥パウダー、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、丹剤又はフィルム剤であり、上記半固体製剤は軟膏剤、硬膏剤、坐剤、エキス剤又はゲル剤であり、上記気体製剤はエーロゾル剤又はスプレー剤であることを特徴とする、請求項6に記載されたレボロキタマイシン薬物組成物。
- 用量が1剤形10〜1500mg、好ましくは100〜1000mg、より好ましくは200〜500mgであることを特徴とする、請求項5〜7のいずれか一項に記載されたレボロキタマイシン薬物組成物。
- 4”−イソバレリルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するスピラマイシンが生じる細菌クローニング菌株WSJ−195を斜面培養基において培養後、種培養基に接種し、培養後、さらに発酵培養基に接種し、pH調節剤によって発酵過程をコントロールし、pH値6.0〜9.0、好ましくは6.0〜8.0、より好ましくは6.0〜7.5の条件下で発酵を行い、またpH値が時間が経つに伴って変化する曲線は3つの連続的な段階を呈し、第一段階は方程式y1=k1x1+6.0を満たし、そのうち0.0227≦k1≦0.1364、0<x1≦22、第二段階は方程式y2=k2x2+b2を満たし、そのうち−0.0735≦k2<0、6.5<b2≦10.62、22≦x2≦56、第三段階は方程式y3=k3x3+b3を満たし、そのうち0<k3≦0.0078、6.06≦b3<6.5、56≦x3≦120とすることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載された、培養、発酵、抽出を含むレボロキタマイシンの調製方法。
- 前記pH調節剤はブドウ糖、クエン酸、酢酸、塩酸、アンモニア水、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの1つ又はその組み合わせ、好ましくはブドウ糖、クエン酸、酢酸、アンモニア水又はその組み合わせ、より好ましくはブドウ糖、アンモニア水又はその組み合わせとすることを特徴とする、請求項9に記載された調製方法。
- 前記抽出として、培養発酵後の発酵液を、硫酸アルミニウムを用いて処理しろ液を得、pHを8.5−9.0まで調節し、酢酸ブチルを用いて抽出を行い、酢酸ブチル抽出液はそれぞれ無塩水及び1%NaH2PO4を用いて洗浄し、さらにpH2.0−2.5の水で抽出を行い、水相抽出液を得、pHを4.5−5.5まで調節し、揮発によって残りの酢酸ブチルを除去し、水抽出液を得、ろ過を行い、ろ液のpHを8.5−9.0まで調節し、沈澱物を得、精製水を用いて沈澱物をすすぎ、湿品を得、乾燥させ、レボロキタマイシンを得ることを特徴とする、請求項9に記載された調製方法。
- 前記斜面培養基には大豆粕粉2%、ブドウ糖1%、でんぷん3%、CaCO30.5%、NaCl 0.4%及び寒天2%を含有することを特徴とする、請求項9に記載された調製方法。
- 前記種培養基には大豆粕粉1.5%、でんぷん3.0%、NaCl 0.4%、CaCO3 0.5%、ペプトン0.3%及びKH2PO4 0.05%を含有することを特徴とする、請求項9に記載された調製方法。
- 前記発酵培養基にはブドウ糖 0.5%、でんぷん 6.0%、酵母粉0.5%、魚粉2.0%、NH4NO3 0.6%、NaCl 1.0%、CaCO3 0.5%、KH2PO4 0.05%、MgSO4 0.1%、豆油0.5%及び消泡剤0.02%を含有することを特徴とする、請求項9に記載された調製方法。
- 斜面培養基での培養は温度28〜38℃の条件下で8〜15日培養し、種培養基での培養は温度25〜30℃の条件下で40〜80時間培養し、発酵培養基での発酵は26〜30℃の条件下で72〜120時間培養することを特徴とする、請求項9に記載された調製方法。
- 前記調製方法はさらに、
a)レボロキタマイシンについて分離・純化を行い、レボイソバレリルスピラマイシンI、II又はIIIを得る;
b)得られたレボイソバレリルスピラマイシンI、II又はIIIを再結晶させ、レボイソバレリルスピラマイシンI、II及びIII結晶体化合物を得る;
c)ステップa)においてレボイソバレリルスピラマイシンI、II又はIIIの成分を分離・純化した後のレボロキタマイシンを、回転蒸発によってアセトニトリルを除去し、そして1倍の量の酢酸エチルを用いて抽出を行い、回転蒸発によって抽出液の中の酢酸エチルを除去し、ペースト状サンプルを得、石油エーテル再溶解によって得られたサンプルを用い、回転蒸発によって石油エーテルを除去し、レボロキタマイシンを得る;
d)ステップb)において得られたレボイソバレリルスピラマイシンI、II又はIII結晶体化合物をステップc)において得られたレボロキタマイシンと混合させて得られたイソバレリルスピラマイシンI、II又はIIIはレボイソバレリルスピラマイシンI、II又はIII結晶体化合物のレボロキタマイシンであるといったステップを含むことを特徴とする、請求項9〜15のいずれか一項に記載された調製方法。 - ステップa)に記載された分離・純化において、調製型高速液体クロマトグラフィーを用いて最初の分離によって得られたレボロキタマイシンについて純化を行い、ODS調製カラムを用い、アセトニトリルと酢酸アンモニウム緩衝液を用いて勾配溶出を行い、UV検出によって、分離のUVスペクトルを記録し、レボイソバレリルスピラマイシンI、II又はIIIの成分ターゲットピークを収集することを特徴とする、請求項16に記載された調製方法であって、
カラム:ODS調製カラム
流動相:アセトニトリル(A)、100mM酢酸アンモニア水溶液(B)
グラデーション条件:0〜60分間、Aは25%〜65%、61〜90分間、Aは65%〜90%という線形グラデーションを用いる。
流速:260 mL/分
サンプル注入量:10mL
サンプル注入濃度:0.5g/mL
検出波長:231nm
収集方式:UVトリガ収集
レボイソバレリルスピラマイシンIの保留時間RT 44.759分によってレボイソバレリルスピラマイシンIのサンプルを収集し、又はイソバレリルスピラマイシンIIの保留時間RT 43.34分によってイソバレリルスピラマイシンIIのサンプルを収集し、或いはレボイソバレリルスピラマイシンIIIの保留時間RT 48.009分によってレボイソバレリルスピラマイシンIIIのサンプルを収集し、そして回転蒸発によってアセトニトリルを除去し、1倍の量の酢酸エチルで抽出を行ない、回転蒸発によって抽出液の中の酢酸エチルを除去し、ペースト状サンプルを得、石油エーテル再溶解によって得られたサンプルを用い、さらに回転蒸発によって石油エーテルを除去し、レボイソバレリルスピラマイシンI、II又はIIIの白色の粉末状固形物を得る方法。 - イソバレリルスピラマイシンIがレボイソバレリルスピラマイシンI結晶体化合物である場合、該結晶体は次の再結晶方法を用いて得、まず得られたレボイソバレリルスピラマイシンIの白色の粉末状固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、純水を加えながら撹拌し、純水を加えた後、温度を5℃〜15℃まで下げると当時に撹拌を続け、レボイソバレリルスピラマイシンI結晶体化合物を得、使用する混合溶剤における酢酸エチル、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1:0.1〜10:0.5〜1、好ましくは1:2〜8:0.8〜1とし、
イソバレリルスピラマイシンIIがレボイソバレリルスピラマイシンII結晶体化合物である場合、該結晶体は次の再結晶方法を用いて得、まず得られたレボイソバレリルスピラマイシンIIの白色の粉末状固形物を無水メタノール、無水アセトン及び無水エタノールの混合溶剤に溶解させ、そして純水を加えながら撹拌し、純水を加えた後、温度を5℃〜15℃まで下げると当時に撹拌を続け、レボイソバレリルスピラマイシンII結晶体化合物を得、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水アセトン及び無水エタノールの体積比は1:0.1〜10:0.5〜1、好ましくは1:2〜8:0.8〜1とし、
イソバレリルスピラマイシンIIIがレボイソバレリルスピラマイシンIII結晶体化合物である場合、そのレボイソバレリルスピラマイシンIII結晶体の再結晶方法として、まず得られたレボイソバレリルスピラマイシンIIIの白色の粉末状固形物を無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの混合溶剤に溶解させ、そして純水を加えながら撹拌し、純水を加えた後、温度を5℃〜15℃まで下げると当時に撹拌を続け、レボイソバレリルスピラマイシンIII結晶体を得、使用する混合溶剤における無水メタノール、無水エタノール及び無水アセトンの体積比は1:0.1〜10:0.5〜1、好ましくは1:2〜8:0.8〜1とすることを特徴とする、請求項17に記載された調製方法。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載されたレボロキタマイシン又は請求項5〜8のいずれか一項に記載されたレボロキタマイシン薬物組成物の感染症治療・予防薬の調製での応用。
- 前記感染症はグラム陽性菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、肺炎マイコプラズマ、肺炎クラミジア、マイコプラズマウレアリチクム、クラミジアトラコマチス、化膿連鎖球菌、カタル球菌、淋菌、インフルエンザ桿菌、レジオネラ菌又は嫌気性菌による感染に起因する疾病であることを特徴とする、請求項19に記載された応用。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載されたレボロキタマイシン又は請求項5〜8のいずれか一項に記載されたレボロキタマイシン薬物組成物の抗菌薬調製での応用であって、上記の菌は、肺炎連鎖球菌、A群連鎖球菌、化膿連鎖球菌、腸球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、カタル球菌、淋菌、インフルエンザ桿菌、大腸菌、毒素産生性大腸菌、病原性大腸菌、侵襲性大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、プロテウスブルガリス、チフス菌、アシネトバクター属、シトロバクター属、セラチア菌、ソンネ赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、カンジダアルビカンス、並びにレジオネラニューモフィラ、ゴールドマンレジオネラ菌、レジオネラボウズマニイ、レジオネラダモフィイ、レジオネラジョルダニス、レジオネラミクダーディなどのレジオネラ菌、及びバクテロイデスフラジリス、多形性菌、バクテロイデスブルガタス、バクテロイデスディスタソニス、バクテロイデスルミニコラ、ブルセラアサッカロリティカ、口腔ブルセラ、核酸桿菌、フソバクテリウムルッシイ、ビフィズス菌、乳酸桿菌、ペプトストレプトコッカス属、プロピオニバクテリウムアクネス、ウェルシュ菌、酵母様真菌などの嫌気性菌がある応用。
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