JP2021517887A - カリマイシン又はその活性成分の用途 - Google Patents
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Abstract
Description
R=COCH3、R’=COCH2CH(CH3)2のとき、イソバレリルスピラマイシンIIである。
R=COCH2CH3、R’=COCH2CH(CH3)2のとき、イソバレリルスピラマイシンIIIである。
カリマイシンは16員環マクロライド系抗生物質に属し、活性基のカルボキシル基、アルコキシ基、エポキシ基、ケトン基及びアルデヒド基、ならびに1対の共役したC=Cを有し、分子量は約884〜982である。似た化学構造を有するため、カリマイシン及びマクロライド系抗生物質は多くの共通性を有する。つまり、エステル類、アセトン、クロロホルム、アルコール類など多くの有機溶媒に易溶であり、石油エーテルに微溶であり、水に難溶である。分子構造中に2つのジメチルアミン基を含んで弱アルカリ性を呈し、酸性水溶液に易溶である。溶解度が温度の上昇に伴って低下する「負の溶解性」の性質を有する。カリマイシンの主要成分であるイソバレリルスピラマイシンの4’’位の炭素鎖は比較的長く、親水性が劣るため、水への溶解度はスピラマイシン及び4’’−アセチルスピラマイシンより低い。
疾患を予防及び/又は治療するための薬物について、前記疾患はアルツハイマー病、糖尿病又は老化である。前記薬物は第1活性成分を含み、前記第1活性成分はカリマイシン、イソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII及びイソバレリルスピラマイシンIIIの1種;
又はイソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII、イソバレリルスピラマイシンIIIの2種若しくは3種の組合せを含む。
好ましくは、前記疾患がアルツハイマー病であるとき、前記第2活性成分は抗アルツハイマー病薬の少なくとも1種である。
前記疾患が糖尿病であるとき、前記第2活性成分は抗糖尿病薬の少なくとも1種である。
前記疾患が老化であるとき、前記第2活性成分は老化を遅らせる、又は寿命を延ばす薬の少なくとも1種である。
或いはイソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII、イソバレリルスピラマイシンIIIの2種又は3種の組合せを含む。
好ましくは、前記疾患がアルツハイマー病であるとき、前記第2薬剤はアルツハイマー病を予防及び/又は治療するための関連薬物の少なくとも1種である。
前記疾患が糖尿病であるとき、前記第2薬剤は糖尿病を予防及び/又は治療するための関連薬物の少なくとも1種である。
前記疾患が老化であるとき、前記第2薬剤は老化を遅らせる、又は寿命を延ばす関連薬物の少なくとも1種である。
糖尿病を予防及び/又は治療するための前記関連薬物は、ビグアニド血糖降下薬、スルホニルウレア血糖降下薬、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン増感剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤又はインスリンの少なくとも1種を含む。
糖尿病を予防及び/又は治療する薬の調製における前記応用は、I型若しくはII型糖尿病又は特殊型糖尿病を予防及び/又は治療する薬の調製における応用であり、好ましくはインスリン分泌を促進する、又は血糖を低下させる、又は膵島β細胞を保護する薬物の調製における応用、或いは糖尿病を予防及び/又は治療して、体重を保持する薬物の調製における応用である。
老化を遅らせる、又は寿命を延ばす薬の調製における前記応用は、転写因子DAF−16の活性を変化させることにより、老化を遅らせる、及び/又は寿命を延ばす薬の調製における応用;SIR2の相同タンパクSIR2.1の発現レベルを高めることにより、SIR2.1がさらにDAF−16活性に影響を及ぼして老化を遅らせる、及び/又は寿命を延ばす薬の調製における応用;或いはAMPKを活性化させることにより、直接FOXO/DAF−16の活性を増強し、老化を遅らせる、及び/又は寿命を延ばす薬の調製における応用である。
本発明の第1の目的は、アルツハイマー病を予防及び/又は治療するための薬物を提供することである。
本発明は、アルツハイマー病を予防及び/又は治療するための薬物を提供している。前記薬物の有効成分はカリマイシン又はイソバレリルスピラマイシンIII又はイソバレリルスピラマイシンII又はイソバレリルスピラマイシンIの1種;或いはイソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII、イソバレリルスピラマイシンIIIの2種又は3種の組合せを含む。
糖尿病を予防及び/又は治療する薬物において、前記薬物の有効成分はカリマイシン、イソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII、イソバレリルスピラマイシンIIIの1つ、又はイソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII、イソバレリルスピラマイシンIIIの2種若しくは3種の組合せを含む。
前記糖尿病は、I型若しくはII型糖尿病又は特殊型糖尿病である。
老化を遅らせる、及び/又は寿命を延ばす組成物について、前記組成物は第1活性成分を含み、前記第1活性成分はカリマイシン、イソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII、イソバレリルスピラマイシンIIIの1つ、又はイソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII、イソバレリルスピラマイシンIIIの2種若しくは3種の組合せを含む。
線虫の60〜80%の遺伝子及びヒトの関連遺伝子は高度に保存され、さらに現在までに発見されたシグナル伝達経路のうち、線虫は12経路を有するため、本発明は抗老化薬をスクリーニングするモデル生物としてカエノラブディティス・エレガンスを利用する。線虫の豊富な遺伝資源を利用することができ、研究の目的に基づいて、適した突然変異体を選択し、老化及び抗老化のメカニズムを研究する。実質的に老化のメカニズムのいくつかの理論は、線虫で証明されている。従って、線虫に対して抗老化作用を有する薬物は、通常、ヒトにも同様の効果を有すると考えられる。
本発明の実施例の目的、技術案及び利点をより明確にするため、以下、本発明の実施例を組み合わせて、実施例中の技術案を明確、完全に記載する。以下の実施例は本発明を説明するのに用いるが、本発明の範囲を限定するものではない。
規格:200mg/350mg
裸錠の処方:
カリマイシン 200g
微結晶セルロース 110g
カルボキシメチルデンプンナトリウム 22g
ポビドンK30(5%) 15g
ステアリン酸マグネシウム 3g
製造 1000錠
コーティング液の処方:
オパドライII 21g
蒸留水 適量
製造 105ml
裸錠の調製:主薬及び添加剤をそれぞれ100メッシュに通し、処方量のカリマイシン、微結晶セルロース及び処方の1/2量のカルボキシメチルデンプンナトリウムを均一に混合する。その後5%ポビドンK30水溶液を添加して練合物を作製し、18メッシュで造粒し、湿潤顆粒を60℃の通風条件下で2h乾燥させる。乾燥後18メッシュで整粒し、さらに処方の1/2量のカルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加して均一に混合した後、直径11mmの臼で打錠すると、重量が350mg、硬度が6.5kgの薬物含有裸錠が得られる。
処方:
カリマイシン原料粉末 1000g
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(5%) 92.5g
カルボキシメチルデンプンナトリウム(3%) 55.5g
ステアリン酸マグネシウム(1%) 18.5g
デンプン 総重量−その他の原料、添加剤の重量
総重量 1850g
処方:
カリマイシン原料粉末 1000g
デンプン 1080−薬物A原料粉末の重量
薬用3号カプセル 1000粒
流動パラフィン 50ml
処方:
カリマイシン原料粉末 1250g
クエン酸(0.5%) 15g
スクロース 総重量−その他の原料、添加剤
総重量 約5000g
色素(クルクミン) 約1g
処方:
カリマイシン原料粉末 1250g
粉糖 20000g
デキストリン 9000g
5%PVP−K30 適量
カリマイシン原料粉末500mgおよび等モルのアジピン酸を秤取して均一に混合した後、5ml水中に溶解すると、淡黄色の透明な溶液が得られ、pHは4.6〜5.6の間である。さらに凍結乾燥支持剤としてマンニトール40mgを添加し、低温で9h急速冷凍させた後、凍結乾燥させると、淡黄色の軟らかな塊が得られる。使用前に10mlの滅菌水で溶解する。
測定の目的は、測定試料カリマイシンの体外での膵島β細胞保護作用を評価することである。
細胞株:ラットインスリノーマ細胞INSは、中国医学科学院基礎研究所細胞資源中心から購入する。
試薬:
RPMI1640培地、ウシ血清は米国Gibco社から購入する。トリプシン、グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メチルチアゾリルテトラゾリウム(MTT)、アロキサン(Alloxan monohydrate、純度≧98.0%)はいずれも米国Sigma社から購入する。
機器:
炭酸ガスインキュベータ(Sanyo、Japan)、酵素免疫測定装置(Tecan、Austria)、96ウェル培養プレート(Corning、USA)、倒立顕微鏡(Motic、China)。
接着細胞:
INS−1は接着細胞である。対数期のINS−1細胞をトリプシンで消化し、完全培地で吹き付けて、単一の細胞懸濁液を調製し、細胞濃度を1×105個/mlに調整する。96ウェル細胞プレートに各ウェル100μlで接種し、5%CO2、37℃インキュベータで24h培養する。実験の需要に基づいて群分けし、投与群の細胞に24mmol/Lのアロキサンを投与して損傷させ、それと同時にそれぞれ異なる濃度(0.2、0.4、0.8mM)の測定薬物カリマイシンを投与する。各濃度に4つの重複ウェルを設定し、37℃で引き続き24h培養する。他に、正常対照群(いずれの薬物も投与しない)、モデル群(アロキサンのみを投与して損傷させる)、陽性対照群(アロキサン処理を基にメトホルミン0.5mmol/Lを添加する)も設定する。上清液を捨て、PBSで慎重に3回洗浄し、各ウェルに0.5mg/mlのMTTを含む新しく調製した培地を100μL添加し、37℃で続けて4h培養する。慎重に上清を除去し、150mLのDMSOを添加し、小型振盪器で10min均一に混合した後、マイクロプレートリーダを用いて492nm部分の光学密度値を測定する。
下式により、薬物によるINS−1細胞の生存率を計算する。
INS細胞の生存率(%)=A492(投与群)/A492(正常対照群)×100%
結果:膵島細胞の保護に対する測定薬物の評価結果は、下表1の通りである。
測定の目的は、糖尿病マウスの血糖に対する測定試料カリマイシンの作用を評価することである。
試薬:
アロキサン(Alloxan monohydrate、純度≧98.0%)及びメトホルミン(Metformin、純度97%)は、いずれもSigma−Aldrich社から提供される。
インスリン測定キットは、上海栄盛生物薬業有限公司から購入する(ロット番号:E02I0006)。
機器:
One−touch血糖測定器及び血糖値試験紙(米国ジョンソンエンドジョンソン)、電子分析天秤。
動物:
SPFグレード昆明マウス、体重18〜20g。
カリマイシンの血糖降下作用の研究は、昆明マウスを用い、アロキサン160mg/kgを1回腹腔注射してモデルを作製する。その後、血糖値がモデルレベル(10〜25mmol/L)で安定したマウスを選んで、無作為にモデル対照群、陽性対照群(メトホルミン200mg/kg)、投与群(薬物のカリマイシン、25、50、100mg/kg)に分け、さらに生理食塩水を胃内注入する正常対照群も設定する。
AUC=0.25×(Bg0+4×Bg0.5+3×Bg2)。
インスリン抵抗指数=空腹時血糖×空腹時インスリン/22.5(最近>2.6であればインスリン抵抗性有と判断すると示された)
実験動物:
健康な雄Sprague Dawleyラット(SPFグレード)(体重220〜260g)は、遼寧長生生物技術有限公司(許可証番号:SCXK(遼)2015−0001)から購入する。
実験薬品及び試薬:
カリマイシン
Aβ1−42:Sigma(USA)から購入
レスベラトロール(Resveratrol):阿拉丁公司(Lot#K1414052)(L.A.、CA、USA)
実験機器:
脳定位固定装置:米国Stoelting、型番51600(Kiel、WI、USA)
Morris水迷路及び自動収集分析装置:北京碩林苑科技有限公司(Beijing、China)
Y迷路及び自動収集分析装置:北京碩林苑科技有限公司(Beijing、China)
群分け:雄SDラット(体重220〜260g)に3日間適応給餌する。自由に飲水、摂餌させ、12hで昼夜を繰り返す。無作為に仮手術対照群、モデル群、カリマイシン25、50及び100mg/kg、陽性薬レスベラトロール30mg/kgの6群に分ける。
選好指標の計算式は以下の通りである。
選好指標(1h)=tB/(tA1+tB)
選好指標(24h)=tC/(tA1+tC)
識別指数の計算式は以下の通りである。
識別指数(1h)=(tB−tA1)/(tA1+tB)
識別指数(24h)=(tC−tA1)/(tA1+tC)
Y迷路はラットの動作記憶能力を測定する。実験結果は、仮手術対照群と比較して、モデル群ラットのY迷路自発的交替行動率は顕著に低下し;モデル群と比較して、カリマイシン(25、50、100mg/kg)群及びレスベラトロール(30mg/kg)対照群ラットのY迷路自発的交替行動率は顕著に増加することを表している(図1を参照)。各群ラットの総アーム進入回数は有意差を示さない(図2を参照)。Aβ1−42誘導によるラットの動作記憶障害をカリマイシンが改善することができることがわかる。
実験材料、試薬及び機器
1.1菌株、線虫
E.coli OP50 瀋陽薬科大学実験室に保存
C.elegance N2 瀋陽薬科大学実験室に保存
1.2主要な試薬
無水エタノール(分析試薬) 北京化工廠
水酸化ナトリウム(分析試薬) 北京化工廠
トリプトン OXOID
寒天末 鼎国生物工程公司
酵母粉末 OXOID
塩化ナトリウム(分析試薬) 北京化工廠
塩化カルシウム(分析試薬) 北京化工廠
コレステロール(分析試薬) 上海化学試剤公司
硫酸マグネシウム(分析試薬) 北京化工廠
硫酸カリウム(分析試薬) 北京化工廠
リン酸二水素カリウム(分析試薬) 上海試剤二廠
リン酸水素二ナトリウム(分析試薬) 北京化工廠
ジメチルスルホキシド
1.3主要な機器
ゲル撮影装置 Image Master、Pharmacia社
クリーンベンチ 蘇州浄化設備有限公司
生化学インキュベータ 哈爾濱東聯電子技術開発有限公司
752型分光光度計 上海精密科学儀器
光学顕微鏡 OLYMPUS
恒温空気浴振とう器 哈爾濱東聯電子技術開発有限公司
低温遠心分離機 Hettich zentrifug
ウォーターバス 河北黄ファ航天儀器
オートクレーブ 日本SANYO
電気送風乾燥器 南京実験儀器廠
電子分析天秤 SHIMADZU
1.1 線虫の培養
大腸菌OP50(E.coli OP50)を塗布した線虫の標準培地(Nematode growth medium、NGM)上で雌雄同体の線虫を飼育する。培養温度は20℃である。線虫の成長状況を観察し、新しくE.coli OP50を塗布したNGM培地に線虫を定期的に移す。
まず、産卵期の数匹の線虫を同一プレート中に採取する(具体的な数量は必要な線虫の数を判断して決める。一般的に1匹の産卵期の線虫は1時間で8個前後の卵を産むことができる)。30min後、プレートの線虫を取り出し、プレート中の卵が孵化すると、同一の発育時期にある。
系統のために、線虫の寿命を正確に測定する。液体培養の方法を使用し、投与群及びブランク群を設定する。投与群の薬物濃度を選定し、生理食塩水で薬物を必要な濃度に希釈する。24ウェルプレートを使用し、各ウェルにそれぞれ420マイクロリットルの液体培地、30マイクロリットルの菌液、50マイクロリットルのカリマイシン薬物(ブランク群はS−medium液体培地を使用する)を加え、各ウェルの液体の総体積を500マイクロリットルにする。各ウェルに25匹の同期化した線虫を入れ、それぞれ24h後、生存している線虫を同じ条件の次の新しい培地ウェル中に移し、死亡するまで続ける。機械的刺激に反応がない、及び嚥下又は排泄しない線虫は死亡したと判断する。24hごとに移動させ、各群の生存数を記録し、各群線虫の最長生存日数及び平均生存日数の統計をとる。
試薬:試験例4と同じ
機器:試験例4と同じ
実験対象:カエノラブディティス・エレガンス
方法:投与群の線虫及び対照群の線虫をそれぞれ同期化処理し、各群で得られた一定数の同期化した線虫を培養する。これらが成虫期(一般的に3日目)に入ると、カリマイシンを投与し、48時間後、その運動速度を測定する。24時間おきに、各群から無作為に10匹の線虫を採取し、一定時間内に運動した距離を測定し、20秒内に線虫が通り過ぎた峰数を記録する。
試薬:試験例4と同じ
機器:試験例4と同じ
実験対象:カエノラブディティス・エレガンス
方法:正常な培養条件下で、線虫をL4期まで同期培養し、一定数の雌雄同体の線虫を、2mlのS−mediumを加えた30mmの使い捨てシャーレに採取し、20℃で引き続き培養する。培地はカリマイシン、E.coli OP50菌体(OD600=0.2〜0.3)、50μMのFUdR(子世代の線虫の成長を阻止する)を含み、対照群はカリマイシンを含まないS−medium液体培地で培養する。毎日、線虫を新鮮な培地を含むシャーレに採取して、培地を交換すべきことに注意する。48h以降、線虫を37℃に移して引き続き10h培養し、培養終了後に生存している線虫の数を該実験の生存率として記録する。実験は並行して2〜3回繰り返すべきであり、平均値を最終的な生存率の結果とする。
試薬:試験例4と同じ
機器:試験例4と同じ
実験対象:カエノラブディティス・エレガンス
方法:I4期まで同期化した線虫の実験培養プレートを紫外灯下に固定して、予め照射をそれぞれ240秒間行い、線虫の死亡、生存数を記録する。線虫の死亡基準は寿命試験と同じである。紫外線の波長は254nm、紫外灯から培養プレートまでの高さは15cm、電力は1×10−3W/cm3である。実験の群分けはブランク群及び投与群である。
実験は少なくとも3回繰り返す。結果は平均値及び標準偏差の形式で示す。有意差検定はt検定を主とする。すべてのデータの統計分析及び製図は、Excel及びSPSS16.0ソフトウェアを使用する。
方法:寿命試験における培養方法に基づいて、10日間、15日間、20日間培養する。NaN3で麻酔後、倒立蛍光顕微鏡下、励起光340〜380nm、放射光430nmで、線虫体内のリポフスチンレベルを観察する。蛍光写真を撮影し、Image Jソフトウェアで線虫体内のリポフスチンの蛍光レベルを分析処理する。
sod−3含量を測定すると、投与群の線虫は投与後に体内のsod−3発現量が低下することを表しており、リポフスチンの蛍光含量については、投与群は投与後にリポフスチン含量が低下することを表している。本発明は、sod−3の上流遺伝子daf−16及びdaf−15に対してカリマイシンが影響するかどうかを考察する。
方法:本実験は、gfp標識を有する線虫株CF1553を採用してsod−3の発現量を観察する。成熟期に入った線虫をカリマイシンで6日間続けて処理し、それぞれ10mMのアジ化ナトリウムで2群の線虫を麻酔し、5%アガロースゲル中に固定する。その後励起波長488nm、発光波長500nm〜530nmの蛍光顕微鏡で線虫の蛍光強度を観察、撮影する。Image Jソフトウェアで蛍光強度を定量分析する。各群の線虫試料は15匹であり、実験は2回繰り返す。
方法:各群30匹のL4期にあるTJ356(DAF−16::GFP)線虫を、OP50により成長が良好なNGMプレートに採取し、3〜4時間産卵させ、線虫の同期化を完了する。卵が成虫に成長した後、各群30匹に群分けして投与する。6日間投与したTJ356線虫におけるDAF−16の核内移行状況を測定し、倒立蛍光顕微鏡を使用してDAF−16の核内移行状況を観察する。
Claims (10)
- 疾患を予防及び/又は治療するための薬物であって、前記疾患はアルツハイマー病、糖尿病又は老化であり;前記薬物は第1活性成分を含み、前記第1活性成分はカリマイシン、イソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII及びイソバレリルスピラマイシンIIIの1種;
又はイソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII、イソバレリルスピラマイシンIIIの2種若しくは3種の組合せを含むことを特徴とする薬物。 - 第2活性成分も含み;
好ましくは、前記疾患がアルツハイマー病であるとき、前記第2活性成分は抗アルツハイマー病薬の少なくとも1種であり;
前記疾患が糖尿病であるとき、前記第2活性成分は抗糖尿病薬の少なくとも1種であり;
前記疾患が老化であるとき、前記第2活性成分は老化を遅らせる、又は寿命を延ばす薬の少なくとも1種であることを特徴とする、請求項1に記載の薬物。 - 薬学的に許容可能な担体と共に、臨床的に許容可能な製剤、好ましくは錠剤、カプセル、丸剤、注射剤、徐放剤及び各種微粒子送達系が製造されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の疾患を予防及び/又は治療するための薬物。
- 用量が10〜1500mg/kg、好ましくは50〜1000mg/kg、より好ましくは100〜500mg/kgであることを特徴とする、請求項3に記載の疾患を予防及び/又は治療するための薬物。
- 疾患を予防及び/又は治療するための配合剤であって、前記疾患がアルツハイマー病、糖尿病又は老化であり;前記配合剤は第1薬剤を含み、前記第1薬剤の活性成分はカリマイシン又はイソバレリルスピラマイシンI又はイソバレリルスピラマイシンII又はイソバレリルスピラマイシンIIIの1種;
或いはイソバレリルスピラマイシンI、イソバレリルスピラマイシンII、イソバレリルスピラマイシンIIIの2種又は3種の組合せを含むことを特徴とする配合剤。 - 第2薬剤も含み;
好ましくは、前記疾患がアルツハイマー病であるとき、前記第2薬剤はアルツハイマー病を予防及び/又は治療するための関連薬物の少なくとも1種であり;
前記疾患が糖尿病であるとき、前記第2薬剤は糖尿病を予防及び/又は治療するための関連薬物の少なくとも1種であり;
前記疾患が老化であるとき、前記第2薬剤は老化を遅らせる、又は寿命を延ばす関連薬物の少なくとも1種であることを特徴とする、請求項5に記載の配合剤。 - 前記第1薬剤及び前記第2薬剤の用量比が1〜99:99〜1、好ましくは5〜95:95〜5、より好ましくは10〜90:90〜10、さらに好ましくは20〜80:80〜20であることを特徴とする、請求項6に記載の配合剤。
- アルツハイマー病を予防及び/又は治療するための前記関連薬物が、コリン作動系に作用する薬物、N−メチル−D−アスパラギン酸受容体に作用する薬物、抗酸化薬、抗炎症薬、Aβタンパクの生成抑制薬、エストロゲン、神経成長因子、ニモジピン、抗アポトーシス剤を含み;
糖尿病を予防及び/又は治療するための前記関連薬物が、ビグアニド血糖降下薬、スルホニルウレア血糖降下薬、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン増感剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤又はインスリンの少なくとも1種を含むことを特徴とする、請求項6に記載の配合剤。 - アルツハイマー病、益智、糖尿病を予防及び/又は治療する、老化を遅らせる、或いは寿命を延ばす薬の調製における、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬物又は請求項5〜8のいずれか1項に記載の配合剤の使用方法。
- アルツハイマー病、益智を予防及び/又は治療する薬の調製における前記使用方法が、アセチルコリン加水分解を減少させる薬物の調製における使用方法、認知障害及び運動障害を改善する薬物の調製における使用方法、脳内神経細胞を保護する薬物の調製における使用方法、体重が低下しない、免疫力を向上させる、又は白血球を上昇させる薬物の調製における使用方法であり;
糖尿病を予防及び/又は治療する薬の調製における前記使用方法が、I型若しくはII型糖尿病又は特殊型糖尿病を予防及び/又は治療する薬の調製における使用方法であり、好ましくはインスリン分泌を促進する、又は血糖値を低下させる、又は膵島β細胞を保護するための薬物の調製における使用方法、或いは糖尿病を予防及び/又は治療して、体重を保持する薬物の調製における使用方法であり;
老化を遅らせる、又は寿命を延ばす薬の調製における前記使用方法が、転写因子DAF−16の活性を変化させることにより、老化を遅らせる、及び/又は寿命を延ばす薬の調製における使用方法;SIR2の相同タンパクSIR2.1の発現レベルを高めることにより、SIR2.1がさらにDAF−16活性に影響を及ぼして老化を遅らせる、及び/又は寿命を延ばす薬の調製における使用方法;或いはAMPKを活性化させることにより、直接FOXO/DAF−16の活性を増強し、老化を遅らせる、及び/又は寿命を延ばす薬の調製における使用方法であることを特徴とする、請求項9に記載の使用方法。
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