ES2628804T3 - Matriz de análisis con electrodos calefactables - Google Patents

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Abstract

Matriz de análisis con al menos un electrodo calefactable (13) sobre un soporte (3), para la analítica química o bioquímica, cuya superficie de electrodos (1) se lleva, respectivamente, a su propia temperatura, caracterizada por que al menos un electrodo (13) conductor de electricidad extendido alargado con contactos de corriente térmica (5, 5') en cada extremo del electrodo (13) y con moléculas de sondas sobre la superficie de los electrodos (1), está aplicado sobre el soporte (3), de manera que se garantiza una temperatura uniforme sobre toda la superficie de los electrodos (1), variando el área de la sección transversal del electrodo (13) extendido alargado transversalmente el eje longitudinal (8) del electrodo (13), que se extiende desde un extremo del electrodo extendido alargado con el contacto de corriente eléctrica térmica (5) hacia el otro extremo del electrodo extendido alargado con el contacto de corriente eléctrica térmica (5') o estando cubierto el extremo de la superficie de los electrodos en los contactos de corriente térmica con una capa de cubierta aislante térmica y eléctricamente.

Description

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DESCRIPCION
Matriz de analisis con electrodos calefactables
La invencion se refiere a una matriz de analisis con las caractensticas del preambulo de la reivindicacion 1.
Se conoce que en la analftica qmmica y bioqmmica a menudo deben determinarse varias especies analtticas (moleculas de acceso, moleculas analfticas) en una muestra. Asf, por ejemplo, deben realizarse mediciones del pH y la determinacion de diferentes iones con la ayuda de matrices, que estan equipadas con diferentes electrodos sensibles a iones.
En la genetica se plantea, por ejemplo, el problema de explicar una secuencia larga de acido nucleico o re-localizar varias secuencias diferentes de acido nucleo en una muestra. Esto se puede realizar con la ayuda de los llamados Chips-ADN, donde diferentes moleculas de acido nucleico como moleculas especiales estan inmovilizadas sobre elementos de rejilla propios, respectivamente, y sirven para el reconocimiento molecular de las moleculas de acceso. De esta manera, es posible determinar simultaneamente muchas secuencias parciales diferentes de un acido nucleico natural.
En este caso, se recorren diferentes vfas para la deteccion del evento de reconocimiento molecular. La mayona de las veces se aplican procedimientos fluorometricos, pero tambien metodos electroqmmicos individualizados.
Segun el documento DE-OS 199 40 647 A1 se conoce que a traves de la aplicacion de una tension alterna entre electrodo de trabajo y electrodo de referencia o bien contra electrodo se consigue que secuencias no complementarias se expulsen de oligo-sondas.
En cambio, se utiliza la conductividad electrica de cadenas dobles intactas de ADN segun DE-OS 199 21 940 A1, puesto que en el caso de que existan parejas deficientes de bases, se reduce la conductividad.
Tambien pertenece al estado de la tecnica utilizar electrodos calefactables electricamente, que estan modificados con moleculas de acido nucleico. De esta manera es posible realizar o bien medir todas las etapas de la hibridacion y deteccion a la temperatura propia respectiva, como se describe en DE-OS 199 60 398 A1.
Se conoce a partir de US 6.255.677 B1 un chip de analisis para el analisis de productos qmmicos y biologicos, sobre el que estan dispuestos electrodos calefactables individualmente, que se pueden calentar localmente. Los electrodos con sus superficies de reaccion poseen la forma de espirales cuadradas y se pueden calentar directamente. La seccion transversal de la espiral se mantiene igual sobre toda la longitud.
La mayona de las veces, el calentamiento de los electrodos se realiza indirectamente a traves de una fuente laser con sistemas de lentes dispuestos especialmente o a traves de hilos calefactores dispuestos adicionalmente en la proximidad de los electrodos.
En el documento EP 064 473 B1 se describe una disposicion de electrodos para un agregometro. Los electrodos presentan una forma de L invertida, de manera que los extremos inferiores de los electrodos estan cubiertos en este lugar con un material aislante. Sin embargo, los cantos que se proyectan libremente hacia abajo se convierten en zonas activas electricamente, que se sumergen en el medio. El objetivo es aqrn conseguir una zona conductora de electricidad para la medicion exacta de trombocitos. Aqrn no se ejerce ninguna influencia sobre la distribucion de la temperatura dentro del electrodo.
Una disposicion de calentamiento para un sensor semiconductor qmmico se describe en el documento EP 0 795 747 B1. El objetivo es calentar con la calefaccion dispuesta alrededor de la zona de calefaccion. Pero aqrn tambien es un inconveniente que no se consigue una temperatura uniforme sobre la superficie del sensor semiconductor.
En los electrodos y matrices o bien chips de analisis calefactables conocidos, que estan constituidos de electrodos calefactables electricamente, es un inconveniente que la temperatura de la superficie de los electrodos o bien la temperatura de las superficies de reaccion de los electrodos sobre la matriz no es uniforme sobre toda la superficie de los electrodos. Se forman gradientes de temperatura no deseados sobre la superficie de los electrodos. La causa reside en la derivacion de calor a traves de alimentaciones de corriente termica con area grande de la seccion transversal. Estas areas grandes de la seccion transversal son necesarias por que de lo contrario no se calentanan los electrodos calefactable, sino las alimentaciones de corriente.
La consecuencia es una cafda de la temperatura en los electrodos en la direccion de los dos puntos de contacto de corriente termica. Condicionado por ello, con frecuencia durante la hibridacion de acido nucleico se producen involuntariamente detecciones positivas, aunque la seccion de destino y la seccion de sonda no son complementarias el ciento por cien entre sf.
La causa es que cadenas dobles defectuosas presentan todavfa una cierta inestabilidad. La "temperatura de fusion"
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Tm, es decir, la temperatura a la que se separan las dos cadenas de un acido nucleico de cadena doble una de la otra, esta reducida, sin embargo, aproximadamete 5K por pareja deficiente de bases, comparado con el acido nucleico de cadena doble libre de fallos. Esto se puede aprovechar para el reconocimiento de parejas deficientes de bases, pero presupone un ajuste preciso de la temperatura sobre toda la superficie del electrodo. Cuanto mas larga es la cadena doble, tanto mas elevada es su temperatura de fusion. Si la sonda es suficientemente corta entonces Tm esta solo algunos grados sobre la temperatura ambiente. Se produce un desajuste, entonces la cadena doble defectuosa correspondiente es tambien inestable a temperatura ambiente.
El metodo de determinacion descrito en DE-OS 199 40 647 A1 a traves de la aplicacion de una tension / corriente electrica en el electrodo de trabajo tiene el inconveniente de que se pueden producir reacciones secundarias-Redox no deseadas con componentes de la matriz de la muestra o incluso del propio analito. Segun la longitud y el contenido de guanidina/citosina de la frecuencia de la sonda, son necesarias corrientes muy diferentes durante la discriminacion de parejas deficientes de bases.
El aprovechamiento de la conductividad de ADN de doble cadena, como se describe en el documento DE-OS 199 21 940 A1, presenta igualmente inconvenientes. Asf, por ejemplo, el efecto discriminatorio entre cadena completamente complementaria (destino) y cadena deficiente en ciertas parejas de bases se reduce fuertemente o bien apenas existe (timina-timina, timina-citosina).
A traves de la aplicacion de matrices con electrodos de trabajo calefactable, por ejemplo de electrodos modificados con acido nucleico, como se describe en DE-OS 199 60 398 A1 o US 6.255.677 B1, se introduce, en efecto, con la temperatura un parametro variable posteriormente, que debe optimizar y acelerar las etapas de la hibridacion asf como debe posibilitar una regeneracion de las moleculas de la sonda. Sin embargo, es un inconveniente que en un electrodo solamente se puede determinar, respectivamente, una especie analttica o bien la temperatura no es unitaria sobre toda la superficie de reaccion del electrodo individual.
Ademas, son problematicos factores perturbadores, que influyen en la temperatura predeterminada de los electrodos. Asf, por ejemplo, debe compensarse una temperatura ambiente oscilante o una temperatura variable de la solucion de muestra alimentada. Si no se compensan estos factores de interferencia, no es posible un ajuste exacto de las temperaturas necesarias de los electrodos.
Tambien es un inconveniente que durante la medicion y la calefaccion electrica simultaneas, los electrodos calientes individuales de la matriz deben estar separados galvanicamente unos de los otros, porque de lo contrario no son posibles mediciones electroqmmicas individuales.
Otro inconveniente cuando se trabaja con electrodos calientes es con frecuencia el calentamiento considerable de la solucion de muestra. Especialmente en el caso de volumenes muy pequenos de la muestra, como aparecen tfpicamente en analisis bioqmmicos, ya una operacion de corta duracion de electrodos calientes puede conducir a un calentamiento de la solucion de analisis de algunos Kelvin. Esto dificulta el ajuste de la temperatura deseada de los electrodos, reduce el efecto de microagitacion util y tiene como consecuencia una carga termica no deseada de toda la solucion de muestra.
Por lo tanto, un cometido de la invencion es crear una matriz de analisis con electrodos calefactables selectivamente para la analftica qmmica y bioqmmica,
a) cuyas superficies de electrodos individuales se pueden elevar a una temperatura propia respectiva, que tiene el mismo valor sobre toda la superficie de los electrodos, y
b) en la que son posibles simultaneamente calentamiento electrico y mediciones electroqmmicas, sin que se perturben los electrodos individuales entre sf y
c) que no conduce a un calentamiento no deseado de la solucion de muestra.
Este cometido se soluciona por las caractensticas distintivas de la reivindicacion 1. Otras configuraciones ventajosas resultan a partir de las reivindicaciones dependientes.
De acuerdo con ello, segun la invencion, esta previsto que los electrodos de la matriz esten constituidos con preferencia por una disposicion de elementos en forma de capas conductoras electricidad de espesor opcional, especialmente de carbono, platino, paladio, oro, iridio, bismuto, cadmio, mquel, cinc, plata, cobre, hierro, plomo, aluminio, manganeso, mercurio o sus aleaciones, que se fabrican con ventaja a traves de pulverizacion o evaporacion sobre un material de soporte no conductor electrico, como por ejemplo vidrio y sustancias similares al vidrio, ceramica, diferentes tipos de polfmeros, etc. como soportes planos.
Cada electrodo individual sobre el soporte posee en cada extremo un contacto de corriente electrica termica para alimentaciones de corriente y se puede calentar electricamente.
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Una ventaja especial es que estos contactos de corriente termica con las alimentaciones de corriente se utilizan tambien para la conexion de instrumentos de medicion electroqmmicos as^ como electricos, por ejemplo potenciostatos, galvanostatos, ampenmetros o voltimetros. Los contactos de corriente termica y las alimentaciones de corriente electrica estan recubiertos a ser posible con material adecuado, como vidrios, lacas o plasticos poKmeros, para el aislamiento electrico, para impedir aqu el contacto con el electrolito (de la solucion de muestra).
Segun la invencion, la disposicion de los elementos conductores en forma de capas no esta limitada a pulverizacion o evaporacion, sino que se ha mostrado que los electrodos sobre el soporte se pueden fabricar tambien galvanicamente o a traves de la disposicion correspondiente de alambres metalicos, cintas metalicas finas, etc. Se pueden realizar electrodos de carbon calefactables especialmente en forma de capas impresas, como pastas de carbon en polvo o como carbon de vidrio en forma de capas y barras.
Segun la invencion, en los electrodos individuales se vana el area de la seccion transversal al eje longitudinal del electrodo sobre su longitud, de manera que la seccion transversal del electrodo es menor en la proximidad de los contactos de corriente termica, que provocan una perdida de calor grande.
En virtud de la seccion transversal localmente mas reducida en la proximidad de los contactos de corriente termica, esta parte del electrodo se calienta mas fuertemente durante la aplicacion de la misma corriente termica. Sin embargo, debido a la disipacion mayor del calor sobre los contactos de corriente termica con las alimentaciones de corriente electrica conectadas, se compensa precisamente este calentamiento mas fuerte.
Segun la invencion, de esta manera es posible conseguir la misma temperatura sobre toda la superficie de los electrodos.
En este caso, se ha mostrado que es especialmente ventajoso que la superficie de los electrodos presente como superficie de reaccion del electrodo una forma extendida alargada, pero aproximadamente ovalada, de manera que los contactos de corriente termica con las alimentaciones de corriente electrica conectadas estan dispuestos en los extremos estrechos de los electrodos. Tambien es posible una reduccion uniforme del area de la seccion transversal en la direccion de los contactos de corriente termica.
De esta manera, se ha mostrado que la relacion de la seccion transversal minima del electrodo en los contactos de corriente termica con respecto a la seccion transversal maxima del electrodo puede ser de uno a uno y de uno a tres. Se ha revelado que es especialmente ventajosa una relacion de uno a dos.
Pero de acuerdo con la invencion la relacion no esta limitada ello, puesto que siempre depende de diferentes factores de influencia. Por una parte, depende de la magnitud de la disipacion del calor sobre las alimentaciones de corriente en los contactos de corriente termica, pero tambien de la magnitud de la diferencia entre la temperatura de los electrodos y la temperatura ambiente. De acuerdo con las condiciones de empleo se configura optimamente la forma de los electrodos.
A traves de la geometna segun la invencion del electrodo es posible obtener una temperatura uniforme en toda la superficie de los electrodos individuales de la matriz. Esta temperatura uniforme es especialmente necesaria, por ejemplo, para la determinacion de la secuencia exacta en acidos nucleicos que, en el caso de cadenas relativamente cortas de acido nucleico, requiere un ajuste exacto de la temperatura de la superficie de los electrodos. Solo de esta manera es posible la determinacion exacta del material qmmico o bioqmmico a investigar. Los errores en la determinacion, por ejemplo, de secuencias de acido nucleico se pueden excluir, por lo tanto, ya donde hasta ahora incluso inexactitudes pequenas en el ajuste de la temperatura o de gradientes de temperatura sobre la superficie de los electrodos condudan con frecuencia a detecciones erroneas precisamente en secuencias relativamente cortas.
Pero segun la invencion tambien es posible cubrir la zona extrema de las superficies de los electrodos en los contactos de corriente termica adicionalmente con una capa aislante termica y electrica, para que se reduzca la perdida de calor en la proximidad de los contactos de corriente termica, de manera que no se produce ninguna perdida de calor o solo reducida en direccion axial. Esta cobertura puede estar limitada tanto al mero entorno del contacto de corriente termica como tambien a una seccion ampliada de la superficie de los electrodos. Tambien es posible una combinacion de ambos. En el caso de una cobertura parcial del electrodo en los extremos de los contactos de corriente termica, es necesaria una modificacion mas reducida o incluso ninguna modificacion del area de la seccion transversal a lo largo del electrodo, pero de esta manera se limita un poco el tamano de la superficie de reaccion sobre el electrodo individual.
Pero tambien existe la posibilidad de dimensionar la longitud del electrodo extremadamente grande, de manera que las llamadas zonas extremas „fnas“ en la proximidad de los puntos de contacto representan solo una fraccion muy pequena con relacion al electrodo total. En este caso extremo, se puede omitir la desviacion de la temperatura en los extremos.
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Segun la invencion tambien es posible disponer un tercer contacto en el electrodo. Este contacto, el llamado (tercer) contacto medio, debe mantenerse durante el contacto simetrico, con objeto de la conexion de un aparato de medicion electroqmmico, siempre tan pequeno que la perdida de calor en este lugar sea, a ser posible, insignificantemente reducida. Esto es posible sin mas por que las corrientes electroqmmicas a medir son aproximadamente 6 ordenes de magnitud inferiores que la corriente termica.
Las alimentaciones de corriente a los electrodos individuales de la matriz se pueden realizar de diferentes maneras. En una forma de realizacion, las alimentaciones de corriente se conducen despues del electrodo desde abajo a traves del soporte. Pero tambien existe la posibilidad de conducir las alimentaciones de corriente en el mismo plano que el electodo en el borde de la matriz. Ambas variantes, tambien en la forma acoplada, son posibles y no deben limitar la invencion.
Se mide la cafda de la tension de la corriente calefactora sobre cada electrodo individual con la forma segun la invencion de la superficie del electrodo. Junto con el valor de la corriente termica, que fluye a traves de este electrodo, se calcula la resistencia segun la formula R = U/I. A traves de la relacion R = Ro(1+aT) (con el valor de referencia de la resistencia Ro y el coeficiente de temperatura a de la resistencia electrica), la resistencia medida es una medida de la temperatura del electrodo.
La resistencia calculada de esta manera se regula en lugar de la temperatura del electrodo para cada electrodo individualmente a traves de adaptacion de la corriente termica respectiva (metodo multi-canal). De esta manera, se compensan influencias de interferencia termica, que pueden actuar sobre cada electrodo tambien individualmente de manera algo diferente. Con preferencia, se conecta el recorrido de medicion con el recorrido de regulacion para la prevencion de interferencias a traves de un optoacoplador.
El suministro de corriente comun se puede realizar, por ejemplo, a traves de un transformador como fuente de corriente. El flujo de corriente a los electrodos individuales se interrumpe a traves de conmutadores dobles multiples conectados delante y detras en el instante de la medicion electroqmmica. La tension que se aplica en los electrodos y la intensidad de la corriente se miden por separado en cada electrodo y los valores calculados se transmiten al regulador respectivo. Cada regulador esta conectado de nuevo con el miembro de ajuste respectivo (por ejemplo, una resistencia electronica), que influye sobre la cantidad de corriente, que debe alimentarse al electrodo. De esta manera es posible regular exactamente la temperatura de cada electrodo individual.
Pero de acuerdo con la invencion tambien es posible controlar globalmente la temperatura de los electrodos individuales, ajustando la corriente para la matriz general por medio de un miembro de ajuste (por ejemplo, de una resistencia electronica). Esto es menos costoso, porque se trata de un sistema monocanal. En este caso, no hay que tener en consideracion oscilaciones individuales de la temperatura. La senal de medicion se obtiene en este caso a traves de un sensor central de temperatura, que esta conectado con la unidad de control.
En esta disposicion sencilla se realiza una prevision de las temperaturas individuales de los electrodos individuales por que ademas del ajuste basico y del control de la matriz general a traves de un miembro de ajuste central, delante de cada electrodo individual esta dispuesta una resistencia de ajuste.
Tambien en este caso se alimenta la matriz con corriente, por ejemplo a traves de un transformador. A traves de al menos un sensor de temperatura, que esta dispuesto sobre la matriz entre los electrodos, se calcula la temperatura y se conduce el valor de la temperatura a la unidad de control, que influye sobre al menos un miembro de ajuste (por ejemplo, una resistencia electronica) para el sistema termico general. De esta manera se consigue que se ajuste y se controle de forma central una intensidad determinada de la corriente, que es necesaria para el calentamiento de los electrodos.
A traves de conmutadores dobles multiple, segun la posicion de los conmutadores, se suministra o no corriente a los electrodos individuales. De esta manera es posible atemperar de manera diferente los electrodos sobre la matriz, controlar globalmente las temperaturas ajustadas y realizar de manera separada en el tiempo una pluralidad de mediciones electroqmmicas, sin que se perturben durante estas ultimas los electrodos individuales.
Si se realizan el calentamiento electico y la medicion electroqmmica sucesivamente, se puede desacoplar galvanicamente, como se ha descrito arriba, por medio de conmutadores dobles multiples, la matriz de electrodos del sistema termico. Este medida se prohibe cuando debe medirse y calentarse al mismo tiempo.
En su lugar debe realizarse aqm una separacion galvanica separando cada electrodo con un transmisor propio del sistema termico. Esto se puede realizar facilmente durante el control global de la temperatura. Durante la regulacion individual de la temperatura, es necesaria adicionalmente una separacion galvanica tambien en los circuitos de regulacion entre los aparatos de medicion para resistencia electrica del electrodo y el miembro de ajuste respectivo (por ejemplo, resistencia electronica) en el sistema termico. Esto se puede realizar, por ejemplo, con optoacopladores.
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Un elemento de refrigeracion con un lado inferior plano, que esta constituido con preferencia de aluminio o cobre, se dispone sobre la matriz, de manera que la solucion de muestra se incluye en una capa fina entre matriz y elemento de refrigeracion. El elemento de refrigeracion puede estar conectado, por ejemplo, con un cuerpo de refrigeracion nervado pasivo suficientemente dimensionado. En el caso de cantidades mayores de calor o temperaturas iniciales por debajo de la temperatura ambiente, se puede conectar tambien un elemento-Peltier con el elemento de refrigeracion o puede ser identico a este. La superficie plana del elemento de refrigeracion, que esta en contacto con
la solucion de muestra, esta revestida ventajosamente con una capa inerte de oro o de platino. El elemento de
refrigeracion se puede emplear en virtud de la superficie grande con ventaja tambien como contra electrodo comun.
Otras ventajas, detalles y caractensticas esenciales de la invencion se deducen como ejemplo a partir de las explicaciones detalladas siguientes de la invencion con la ayuda de los dibujos adjuntos.
La figura 1a muestra una matriz con 16 electrodos en la vista en planta superior.
La figura 1b muestra una matriz con electrodos en la seccion transversal.
La figura 2 muestra una matriz con electrodos en disposicion superficial.
La figura 3 muestra una matriz con electrodos en forma de U, estando conectados dos electrodos para formar una disposicion simetrica.
La figura 4 muestra una matriz con 16 electrodos en la vista en planta superior con sensor de temperatura.
La figura 5 muestra un diagrama de bloques de principio de la regulacion de la temperatura individual.
La figura 6 muestra la conexion de la matriz para regulacion individual de la temperatura y acoplamiento sobre conmutador doble multiple.
La igura 7 muestra la conexion de la matriz para regulacion individual de la temperatura y acoplamiento de los electrodos sobre transmisores propios, respectivamente.
La figura 8 muestra un diagrama de bloques de principio del control de temperatura global.
La figura 9 muestra la conexion de la matriz con el control central de temperatura y acoplamiento sobre conmutadores dobles multiples.
La figura 10 muestra la conexion de la matriz con control central de la temperatura y acoplamiento de los electrodos sobre transmisores propios, respectivamente.
La figura 11 muestra la refrigeracion de la solucion de muestra sobre la matriz con un cuerpo de refrigeracion nervado pasivo.
La figura 12 muestra la refrigeracion activa de la solucion de muestra sobre la matriz con un elemento-Peltier y un cuerpo de refrigeracion nervado.
A continuacion se proveen las mismas partes con los mismos signos de referencia.
En las figuras 1a y 1b se representa una matriz con dieciseis electrodos 13 de oro, que estan aplicados a traves de pulverizacion sobre un soporte 3 de vidrio. Cada electrodo esta modificado con un sAm de acido nucleico individual, que esta constituido por cadenas de sondas modificadas-HS, el medio de reaccion 6, que sirve para el reconocimiento de una cadena de acceso en la solucion de muestra 22. El borde de las superficies de los electrodos 7 esta en este caso ligeramente curvado, de manera que la forma de la superficie de los electrodos 1 presenta una geometna ovalada extendida alargada. La relacion entre la anchura maxima de la superficie de los electrodos 1 y la anchura minima directamente en la capa de cubierta 4 de los contactos de corriente termica 5 es de 10 : 7. Los contactos de corriente termica 5, 5' en los extremos del electrodo 13 estan conectados con las alimentaciones de corriente 2, 2' para el calentamiento del electrodo 13 que, como se muestra en la figura 1b, se conducen desde abajo a traves del soporte 3. Los extremos del electrodo 13 estan cubiertos adicionalmente por medio de una capa de cubierta 4, 4' de plastico. De esta manera, existe un aislamiento electrico contra la solucion adyacente y dado el caso, cuando la cobertura de la superficie de los electrodos 1 es mayor, existe tambien una reduccion de la perdida de calor.
Esta claro que la anchura de la superficie de los electrodos 1 se reduce a lo largo del eje longitudinal 8 hacia los contactos de corriente termica 5, 5', en este caso en la relacion de 10 : 7.
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50
55
60
En la figura 2 se representa una disposicion de matriz en forma plana. El electrodo 13 contacta en los extremos con las alimentaciones de corriente 2, 2', que estan dispuestas en este caso exactamente como el electrodo 13 en la horizontal sobre el soporte 3. Las alimentaciones de corriente 2, 2' estan revestidas con un material aislante de plastico como capa de cubierta 4, 4'.
La matriz segun la invencion se forma alternativamente por un paquete, como se representa en la figura 3, de chapas metalicas verticales como alimentaciones de corriente 2, 2'. Las chapas metalicas estan alineadas paralelas y estan separadas por capas aislantes. Los cantos libres superiores dispuestos paralelos de las chapas metalicas (alimentaciones de corriente 2, 2') sirven como contactos de corriente termica 5, 5' para los electrodos calefactables finos 13, 13'. Esta disposicion garantiza que a pesar de las dimensiones reducidas, el area de la seccion transversal de las alimentaciones de corriente 2, 2' es mucho mayor que el area de la seccion transversal de los electrodos calefactables 13, 13'. La uniformidad de la distribucion de la temperatura sobre la superficie 1 de los electrodos 13 y dentro de los electrodos 13 individuales se garantiza por que una parte no reducida de la superficie de los electrodos 1, a calcular empmcamente en cada caso, esta cubierta en la proximidad de la alimentacion de corriente 2 por la caba de cubierta 4 aislante electrica. Los electrodos calefactables 13, 13' estan constituidos por dos partes en forma de U, que estan unidas entre sf y forman una disposicion simetrica. En los puntos de union estan previstos los contactos medios 19, 19' para la conexion de instrumentos electroqmmicos.
En la figura 4 se representa una matriz, similar a la figura 1. Sin embargo, en esta disposicion se mide la temperatura entre los electrodos 13, 13' por un sensor de temperatura 9, que influye en una unidad de control no representada.
La figura 5 muestra el diagrama de bloques de principio de una regulacion de la temperatura de los electrodos de la matriz, donde dos circuitos de regulacion parciales de la matriz se representan como fragmento. La corriente termica alimentada a los electrodos 13, 13' se ajusta por miembros de ajuste (por ejemplo, resistencias electronicas 12, 12'). El control de los miembros de ajuste se realiza sobre los reguladores 17, 17', que adquieren los datos de medicion necesarios desde los miembros de medicion para corriente (ampenmetros 16, 16') y tension (voltfmetros 15, 15').
La figura 6 muestra el diagrama de flujo para la regulacion individual de la intensidad de la corriente de una matriz de acuerdo con la invencion, en la que se realizan la calefaccion y la medicion electroqmmica sucesivamente. La alimentacion de corriente se realiza a traves del transformador central 14 representado. Unos conmutadores dobles multiples 11, 11' delante y detras de los electrodos 13, 13', 13'' conmutan el flujo de corriente a traves de los electrodos 13,13',13" para el calentamiento de estos y permiten una separacion galvanica de los electrodos 13,13',13" entre sf con la finalidad de mediciones electroqmmicas. Al mismo tiempo se miden a traves de voltfmetros 15,15',15" las tensiones que se aplican en los electrodos 13,13',13" y las intensidades de la corriente por medio de los ampenmetros 16,16',16". Los datos obtenidos se emiten a los reguladores 17, 17', 17'' asociados a los electrodos 13,13',13", que influyen sobre las resistencias electronicas 12, 12',12" para el flujo de corriente.
La figura 7 muestra el diagrama de conexiones para una regulacion de la temperatura individual, en la que se realizan simultaneamente la calefaccion y la medicion electroqmmica. En este caso, los electrodos calientes 13, 13' estan separados galvanicamente entre sf en cada instante. El acoplamiento a la alimentacion de corriente termica se realiza con la ayuda de transmisores 18, 18' individuales. Para la conexion simetrica del aparato de medicion electroqmmico en los electrodos calientes 13, 13' sirven los contactos medios 19, 19'.
La figura 8 muestra la estructura de principio de un control central de temperatura de todos los electrodos con un miembro de ajuste central (por ejemplo, resistencia electronica 12), que influye en la corriente calefactora para todos los electrodos 13, 13',13". A traves de la unidad de control 10 se controla cuales de sus datos son tomados por el miembro de medicion (sensor de temperatura 9). Se consigue un calentamiento diferente a traves de resistencias de ajuste 20, 20', 20'' anteconectadas.
En la figura 9 se representa una variante sencilla, en la que no estan previstas calefaccion y mediciones electroqmmicas simultaneas. El suministro de corriente se realiza tambien aqm a traves de un transformador central 14, siendo controlada la corriente, que debe fluir a traves de los electrodos 13, 13', 13'', de forma centralizada sobre la resistencia electronica 12. Esta resistencia 12 se controla a traves de la unidad de control 10, es influenciada por el sensor de temperatura 9, que esta dispuesto sobre la matriz, como se deduce a partir de la figura 4. Delante y detras de los electrodos 13, 13', 13'' estan dispuestos de nuevo conmutadores dobles multiples 11, 11', que permiten una separacion galvanica de los electrodos entre sf para fines de mediciones electroqmmicas. A traves de las resistencias de ajuste 20, 20', 20'', que estan asociadas directamente a los electrodos 13, 13', 13'', se puede ajustar la diferencia de la intesidad de la corriente para el calentamiento entre los electrodos 13, 13', 13" individuales, para que se realice un calentamiento diferente de los electrodos 13, 13', 13".
La figura 10 ilustra una variante sencilla, para separar los electrodos 13, 13' de manera galvanica permanente entre sf, con la ayuda de transmisores 18, 18' individuales, de manera que son posibles al mismo tiempo la calefaccion y
mediciones electroqmmicas. Para la conexion simetrica de un aparato de medicion electroqmmico en los electrodos calientes sirven tambien aqu los contactos medios 19, 19'.
En la figura 11 se representa como se mantiene constante la temperatura de la solucion de muestra 22 con la ayuda 5 de un cuerpo de refrigeracion pasivo 21. La solucion de muestra 22 se encuentra en forma de una capa fina entre la matriz de electrodos (que esta constituida por los electrodos 13 sobre el soporte 3) y el cuerpo de refrigeracion 21.
La figura 12 muestra una variante con refrigeracion activa de la solucion de muestra 22. Entre el cuerpo de refrigeracion 21 y la solucion de muestra 22, que se encuentra sobre el electrodo 13 y el soporte 3, esta dispuesto 10 un elemento-Peltier 23. En la superficie caliente 24 del elemento-Peltier 23 se apoya un cuerpo de refrigeracion 21. De esta manera, se puede refrigerar, por una parte, la solucion de muestra 22 en la superficie fria refrigerada 25 del elemento-Peltier 23 a valores por debajo de la temperatura ambiente y, por otra parte, se puede ajustar la temperatura de la solucion de muestra 22 a traves de la influencia de la corriente Peltier a un valor opcional. Con ventaja, el lado inferior del cuerpo de refrigeracion 21 o del elemento Peltier 23, que esta en conexion con la solucion 15 de muestra 22, esta recubierto con oro o platino. Esta capa de oro o platino sirve como contra electrodo comun para los electrodos de trabajo de la matriz para fines de medicion electroqmmica.
Ejemplo 1
La matriz esta constituida por una disposicion de elementos de metales nobles en forma de capa, electrodos 13, que ha sido producida a traves de pulverizacion o evaporacion sobre el soporte 3 de vidrio. La forma ovalada segun la 20 invencion de los electrodos 13 se representa en las figuras 1, 2 y 4. A traves de esta forma se consigue segun la invencion un calentamiento superficial uniforme de los electrodos 13 individuales, tan pronto como se conecta la corriente termica. Cada electrodo 13 posee dos contactos de corriente electrica termica 5, 5', en los que estan conectadas alimentaciones de corriente 2, 2' de cobre con area de la seccion transversal grande y se puede calentar electricamente. Los contactos de corriente termica 5, 5' sirven igualmente para la conexion de instrumentos de 25 medicion electroqmmicos, por ejemplo potenciostatos, galvanostatos, voltfmetros. En la figura 1b se representan capas de cubierta 4, 4', que afslan electricamente los contactos de corriente termica 5, 5' y las alimentaciones de corriente electrica 2, 2'.
Ejemplo 2
La matriz segun la invencion esta constituida por una disposicion de alambres de oro finos con un diametro de 25 30 pm. Cada pieza de alambre representa un elemento calefactable de la matriz de analisis. Esta modificado en su superficie con una monocapa auto ensamblada de oligomeros de acido nucleico. Todas las piezas de alambre se pueden controlar por separado y, por lo tanto, pueden ser recorridas por corrientes termicas ajustadas individuales, respectivamente. La hibridacion y su deteccion se extienden como se indica en el ejemplo 3. Una temperatura uniforme a lo largo del alambre se consigue a traves de una cubierta parcial con material aislante en la zona de los 35 contactos de corriente termica, cuyas dimensiones se pueden determinar empmcamente.
Ejemplo 3
Los oligonucleotidos, que contienen 45 bases y estan modificados en un extremo con un grupo HS-(CH)6-, se encuentran en forma de una monocapa auto ensamblada sobre una capa de oro o un alambre de oro. Estos oligonucleotidos sirven como moleculas de sondas y entran en conexion con moleculas analfticas o bien moleculas 40 de acceso dado el caso presentes, en el caso de que sus secuencias de bases sean complementarias entre sf de una manera suficiente. De este modo se puede identificar la molecula de acceso como tal con una seguridad determinada. La capa de oro es en su propiedad como resistencia ohmica una parte de un circuito de corriente termica. Esta capa de oro esta conectada tambien con un circuito de medicion electroqmmico. Segun la invencion, esta capa de oro se encuentra junto con otras capas de este tipo sobre una base de vidrio, el soporte, y forma un 45 electrodo de una matriz de analisis termico. Los electrodos de la matriz se generan a traves de pulverizacion o evaporacion de oro sobre el sustrato de vidrio. En la figura 1 se representa una matriz de este tipo, que se compone de 16 elementos. La intensidad de la union entre la molecula de sonda y la molecula de acceso depende, entre otras cosas, de la longitud de la molecula, del contenido de parejas de bases de guanina-citosina asf como del grado de coincidencia entre la secuencia de sonda y la secuencia de acceso. Con una temperatura suficientement alta se 50 produce la separacion de la union. A traves de la seleccion de la temperatura correcta se puede distinguir ahora entre moleculas con coincidencia alta y baja. Puesto que cada electrodo de la matriz se caracteriza por una secuencia de bases propia de las moleculas de sondas inmovilizadas sobre el, posee tambien su propia temperatura "correcta" para la distincion de moleculas totalmente complementarias y moleculas emparejadas erroneas. Segun la invencion, en este caso, se ajusta la temperatura para cada electrodo de la matriz individualmente sobre la corriente 55 termica respectiva y todos los electrodos son controlados juntos de forma centralizada por medio de un sensor de temperatura. De esta manera, se pueden compensar influencias termicas exteriores como temperatura ambiente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
oscilante o soluciones de muestra atemperadas diferentes.
Ejemplo 4
Un gran numero de muestras se analizan con la ayuda de la tecnica de hibridacion segun determinadas secuencias de acido nucleico. La secuencia o bien es muy larga, o el numero a determinar de secciones de la secuencia es muy grande, de manera que es necesario el empleo de una matriz-ADN. La matriz de analisis termico equipada con moleculas de sondas apropiadas se puede emplear en este caso como detector en un aparato de flujo. Cada sonda individual se determina en un ciclo que esta constituido por hibridacion, transduccion de la senal electroqmmica y regeneracion termica. Durante la regeneracion se separan las moleculas de sondas termicamente de las moleculas de acceso a traves de calentamiento sobre la temperatura de fusion de la secuencia de acido nucleico respectiva. A continuacion, la misma matriz esta disponible para la siguiente muestra, con lo que es posible un volumen de muestras grande. La hibridacion se realiza a una temperatura, que permite con alta selectividad, solo con secuencias de acceso totalmente complementarias, la formacion de los complejos fubridos.
Ejemplo 5
Otro ejemplo de aplicacion es el analisis de protemas. En la analttica-Proteom se plantea el problema de tener que caracterizar simultaneamente diferentes especies de protemas, puesto que un proteom se caracteriza por el estado respectivo de todas las protemas presentes y esta sujeto a cambio temporal constante.
Las protemas se pueden determinar a traves de inmunoensayos, que se basan en reconocimiento molecular (Principio-Llave-Cerradura). Esto se puede realizar con la ayuda de una matriz de analisis segun la invencion simultaneamente a diferente temperatura adaptada a las especies respectivas.
Ejemplo 6
Una muestra acuosa debe investigarse sobre valor-pH, contenido de floruro, de glucosa y de plomo. Esto se puede realizar por medio de los metodos electroqmmicos potenciometna, amperimetna y voltimetna inversa. Tambien se puede emplear aqm una matriz de analisis sencilla calentada selectivamente con cuatro superficies de reaccion (electrodos), todas las cuales estan modificada de manera correspondiente. Esta constituida por dos electrodos sensibles a iones para la determinacion potenciometrica del valor-pH o bien del contenido de cloruro a temperatura ambiente, con un electrodo modificado con enzima para la determinacion amperimetrica de glucosa a 40°C y con un electrodo de capa de carbon para la determinacion voltimetrica inversa de plomo con una etapa de enriquecimiento a 80°C.
Ejemplo 7
La actividad de un enzima debe determinarse simultaneamente a temperaturas de 0, 10, 20, 30, 40, 50 y 60°C. A tal fin se utiliza una matriz de analisis, que esta conectada con un elemento-Peltier para refrigeracion. Las superficies de reaccion se modifican con la enzima correspondiente y se llevan a una celula electroqmmica. Con la ayuda del elemento-Peltier se reduce la temperatura inicial de la matriz a 0°C. A traves de calentamiento selectivo se llevan las superficies de reaccion individuales a las temperaturas deseadas entre 0 y 60°C. La actividad de la enzima se puede seguir despues de la adicion del sustrato con ampenmetro sobre los elementos individuales de la matriz.
Presentacion de los signos de referencia utilizados:
1
Superficie de electrodos
2, 2'
Alimentacion de corriente
3
Soporte
4, 4'
Capa decorativa
5, 5'
Contacto de corriente termica
6
Medio de reaccion
7
Borde de la superficie de reaccion
8
Eje longitudinal
9
Sensor de temperatura
10
Unidad de control
11, 11'
Conmutador
12, 12',
12" Resistencia
13, 13',
13" Electrodo
14
Transformador
10
15,
15', 15" Voltfmetro
16,
16', 16" Ampeiimetro
17,
17', 17" Regulador
18,
18', 18" Transmisor
19,
19', 19" Contactos medios
20,
20', 20" Resistencias de ajuste
21
Cuerpo de refrigeracion
22
Solucion de muestra
23
Elemento-Peltier
24
Superficie caliente del elemento-Peltier
25
Superficie fna del elemento-Peltier

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. - Matriz de analisis con al menos un electrodo calefactable (13) sobre un soporte (3), para la analftica qmmica o bioqmmica, cuya superficie de electrodos (1) se lleva, respectivamente, a su propia temperature, caracterizada por que al menos un electrodo (13) conductor de electricidad extendido alargado con contactos de corriente termica (5, 5') en cada extremo del electrodo (13) y con moleculas de sondas sobre la superficie de los electrodos (1), esta aplicado sobre el soporte (3), de manera que se garantiza una temperature uniforme sobre toda la superficie de los electrodos (1), variando el area de la seccion transversal del electrodo (13) extendido alargado transversalmente el eje longitudinal (8) del electrodo (13), que se extiende desde un extremo del electrodo extendido alargado con el contacto de corriente electrica termica (5) hacia el otro extremo del electrodo extendido alargado con el contacto de corriente electrica termica (5') o estando cubierto el extremo de la superficie de los electrodos en los contactos de corriente termica con una capa de cubierta aislante termica y electricamente.
  2. 2. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que la relacion del area de la seccion transversal del electrodo (13) extendido alargado entre area maxima y minima de la seccion transversal vana desde la relacion minima 1 a 1 hasta la relacion maxima 1 a 3.
  3. 3. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que las conexiones para los instrumentos de medicion electroqmmica se realiza, respectivamente, en los contactos de corriente termica (5, 5').
  4. 4. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que los electrodos individuales (13) estan configurados, respectivamente, como alambre conductor electrico, como cinta o fibra.
  5. 5. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que los electrodos (13) extendidos alargados estan realizados simetricos y en el centro esta dispuesto adicionalmente un contacto menor (19) entre los extremos de los contactos de corriente termica (5, 5') para la conexion de los aparatos de medicion electroqmmica.
  6. 6. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que la superficie (1) del electrodo (13) como superficie de reaccion esta ocupada con moleculas de sondas.
  7. 7. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que entre los electrodos (13) sobre el soporte (3) de la matriz esta dispuesto al menos un sensor de temperatura (9) sobre la superficie de soporte como miembro de medicion para el control de temperatura de los electrodos (13) y el sensor de temperatura (9) esta conectado a traves de una unidad de control (10) con una resistencia electronica (12).
  8. 8. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que para la regulacion de la temperatura individual de los electrodos individuales (13, 13', 13"), unos reguladores (17, 17', 17") estan conectados con resistencias (12, 12', 12") para las corrientes termicas y estan conectados como miembros de medicion con ampenmetros (16, 16', 16") y voltimetros (15, 15' 15") para la medicion de la resistencia de cada electrodo (13) individual.
  9. 9. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que los electrodos (13) individuales de la matriz tienen contacto directo o indirecto con la puerta respectiva de un transistor de efecto de campo asociado.
  10. 10. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que en las alimentaciones de corriente electrica (2, 2'), delante y detras del electrodo (13) estan dispuestos conmutadores dobles multiples (11).
  11. 11. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que los electrodos (13, 13') individuales de la matriz estan separados galvanicamente uno del otro y para la alimentacion de la corriente termica estan dispuestos unos transmisores (18, 18') individuales.
  12. 12. - Matriz de analisis segun la reivindicacion 1, caracterizada por que la matriz esta conectada para la refrigeracion de la solucion de muestra (22) con al menos un elemento-Peltier (23) o con un cuerpo de refrigeracion pasivo (21).
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