ES2622488T3 - Procedimiento de producción de reforzadores del blanqueador - Google Patents

Abstract

Procedimiento de producción de compuestos químicos de fórmula I**Fórmula** en la que R es alquilo, que comprende las siguientes etapas: a) producir dihidroisoquinolina a partir de isoquinolina, b) producir, opcionalmente, un glicidiléter a partir de un alcohol y una epiclorhidrina, c) hacer reaccionar dicha dihidroisoquinolina con SO3 y dicho glicidiléter, en el que la dihidroisoquinolina en la etapa a) se produce por ai) reducción de una isoquinolina para dar una tetrahidroisoquinolina y aii) oxidación de dicha tetrahidroisoquinolina para dar la dihidroisoquinolina, en el que la etapa c) comprende las etapas de ci) disolver la dihidroisoquinolina en un disolvente, cii) añadir SO3 a la solución obtenida en ci), en la que SO3 se utiliza en exceso con respecto a la dihidroisoquinolina, ciii) añadir glicidiléter a la solución obtenida en cii), civ) calentar la mezcla obtenida en ciii), cv) inactivar el SO3 restante en la mezcla obtenida en ciii) o civ), cvii) inducir la cristalización, cviii) filtrar los cristales de la mezcla obtenida en cvii), cix) purificar los cristales obtenidos en cviii), cx) secar los cristales obtenidos en cviii) o cix).

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento de produccion de reforzadores del blanqueador

Esta invencion se refiere a un procedimiento de produccion de compuestos, que son utiles como reforzadores del blanqueador, asf como a los compuestos que se pueden obtener mediante dicho procedimiento, y a su uso.

Los agentes blanqueadores de oxfgeno, por ejemplo peroxido de hidrogeno, normalmente se utilizan para facilitar la eliminacion de manchas y la suciedad de la ropa y varias superficies. Desafortunadamente dichos agentes son extremadamente dependientes de la tasa de temperatura. Como resultado, cuando se emplean dichos agentes en soluciones mas fnas, la accion de blanqueo de dichas soluciones disminuye notablemente.

En un esfuerzo por resolver el problema de rendimiento antes mencionado, la industria desarrollo una clase de materiales conocidos como "activadores de blanqueo" o "reforzadores del blanqueador", que tambien se denominan "catalizadores organicos". Sin embargo, puesto que dichos materiales pierden rapidamente su eficacia a temperaturas de solucion de menos de 40 °C, se desarrollaron nuevos catalizadores organicos, tales como la sal interna 3,4-dihidro-2-[2-(sulfoxi)decil]isoquinolinio. En general, aunque dichos catalizadores de la tecnica actual son eficaces en condiciones de temperatura del agua mas bajas, pueden inactivar ciertas enzimas. Dado que la mayona de composiciones de lavandena y de limpieza se formulan con enzimas, la formulacion de productos de limpieza con dichos catalizadores puede ser problematica.

Por consiguiente, existe una necesidad de un catalizador organico que pueda proporcionar los beneficios combinados de flexibilidad de formulacion, el rendimiento de blanqueo a baja temperatura del agua y la compatibilidad de la enzima.

Un procedimiento para producir 1-(4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina) decano-2-sulfato, que es conocido por ser un reforzador del blanqueador, se describe en el documento WO 01/16273:

se disuelve 1,2-decanodiol en tetracloruro de carbono. Se anade gota a gota cloruro de tionilo a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se calienta a 60 °C. Despues de algun tiempo h la mezcla de reaccion se enfna usando un bano de hielo. Se anaden agua y acetonitrilo, asf como clorhidrato de rutenio y peryodato de sodio. Despues de agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se extrae con eter dietflico (4 veces); las capas organicas se lavan posteriormente con agua (5 veces), bicarbonato sodico saturado (3 veces), salmuera (2 veces), se filtra a traves de celite/gel de sflice, y se seca sobre sulfato de magnesio. Despues de eso, el lfquido resultante se concentre para producir un aceite claro, cuyo aceite es el sulfato dclico de 1,2- decanodiol. En la siguiente etapa de reaccion se combinan 4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina y acetonitrilo con el sulfato dclico de 1,2-decanodiol, que se anade en una porcion. Despues de otra adicion de acetonitrilo la mezcla de reaccion se agita durante algunas horas. A continuacion se recoge el precipitado, se lava con acetona y se deja secar para dar 1-(4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina) decano-2-sulfato.

Si bien este procedimiento se puede utilizar a escala de laboratorio, existe una fuerte necesidad de disponer de un procedimiento que sea utilizable a escala industrial, es decir, un procedimiento que evite el uso de productos de partida caros tales como cloruro de tionilo. Por lo tanto, un objetivo de la presente invencion es encontrar un procedimiento que evite el uso de cloruro de tionilo.

Otro tipo de procedimiento para dar un reforzador del blanqueador es conocido del documento WO 03/104199. De acuerdo con el Ejemplo 4 de dicha solicitud de patente, el ester de mono-[2-(3,4-dihidroisoquinolina-2-il)-1-(2-etil- hexiloximetil)-etilo del acido sulfurico es accesible mediante la mezcla de sulfato dclico, tolueno y 3,4- dihidroisoquinolina en un matraz y el mantenimiento de esta mezcla a una temperatura de aproximadamente 20 a 25 °C mientras se agita durante 48 h. Uno termina con el producto deseado en un rendimiento de aproximadamente el 50 % en forma de un solido/gel, que se debe filtrar.

Este procedimiento que da lugar a otro tipo de reforzador del blanqueador tampoco es adecuado para la produccion a gran escala ya que el rendimiento es demasiado bajo; y la manipulacion de un gel causa problemas-especialmente durante las filtraciones.

Por lo tanto el objetivo de la presente invencion no solo es encontrar un procedimiento de produccion de reforzadores del blanqueador, procedimiento que evite el uso de cloruro de tionilo, sino que tambien un objetivo es encontrar un procedimiento de produccion de reforzadores del blanqueador, un procedimiento que de altos rendimientos. Ademas de que se debe evitar el uso de disolventes como el tolueno en la ultima etapa de la reaccion, ya que los disolventes aromaticos en productos de consumo estan planteando debate y por lo tanto deben evitarse en la ultima fase de la smtesis ya que sus residuos podnan ser detectables en el producto final, producto final que se puede utilizar por un consumidor final. Otro objetivo de la presente invencion es encontrar nuevos compuestos, que sean accesibles por este procedimiento y cuyos compuestos se puedan utilizar como reforzadores del blanqueador. Los reforzadores del blanqueador que se encuentren deben mostrar aproximadamente el mismo rendimiento de blanqueo que sistemas conocidos, pero deben tener una mejor seguridad contra colorantes.

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Sorprendentemente, se ha encontrado que estas necesidades se cumplen con el procedimiento y los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "composicion limpiadora" incluye, salvo que se indique lo contrario, agentes de lavado granulares o en forma de polvo para todo uso o para "tareas pesadas", especialmente detergentes de lavandena; agentes de lavado de multiples usos en forma de lfquido, gel o pasta, especialmente los denominados tipos lfquidos de limpieza intensiva; detergentes lfquidos de tejidos finos; agentes lavavajillas a mano o agentes lavavajillas para tareas ligeras, especialmente aquellos que forman mucha espuma; agentes lavavajillas a maquina, incluyendo distintos tipos de pastillas, granulados, lfquidos y abrillantadores para uso domestico e institucional; agentes de limpieza y desinfectantes lfquidos, incluyendo de tipo antibacteriano para el lavado de manos, barras para lavado, enjuagues bucales, limpiadores de dentaduras postizas, champus de coche o alfombras, limpiadores de bano; champus para el cabello y acondicionadores para el cabello; geles de ducha y banos de espuma y limpiadores de metales; asf como agentes auxiliares de limpieza tales como aditivos blanqueantes y "barra quitamanchas" o de tipo pre-tratamiento.

Como se usa en este documento, la frase "se selecciona independientemente del grupo que consiste en..." significa que los restos o elementos que se seleccionan del grupo de referencia Markush pueden ser los mismos, pueden ser diferentes o cualquier mezcla de elementos.

Los procedimientos de ensayo descritos en la seccion Procedimientos de Ensayo de la presente solicitud se deben usar para determinar los respectivos valores de los parametros de la invencion de los solicitantes.

A menos que se indique lo contrario, todos los niveles de componentes o composicion se refieren al nivel activo de ese componente o composicion, y excluidas las impurezas, por ejemplo, disolventes o subproductos residuales, que puedan estar presentes en las fuentes comerciales.

Todos los porcentajes y relaciones se calculan en peso salvo que se indique lo contrario. Todos los porcentajes y relaciones se calculan basados en la composicion total a menos que se indique lo contrario.

Se debe entender que cada limitacion numerica maxima dada a lo largo de esta memoria descriptiva incluye cada limitacion numerica inferior, como si tales limitaciones numericas inferiores estuvieran expresamente en el presente documento. Cada limitacion numerica minima dada a lo largo de esta memoria descriptiva incluira cada limitacion numerica superior, como si dichas limitaciones numericas superiores estuvieran expresamente en el presente documento. Cada intervalo numerico dado lo largo de esta memoria descriptiva incluira cada intervalo numerico mas limitado que este dentro de dicho intervalo numerico mas amplio, como si dichos intervalos numericos mas estrechos estuvieran escritos todos expresamente en este documento.

Un procedimiento de produccion de compuestos qmmicos de formula I

imagen1

en la que R es alquilo, que comprende al menos uno de las siguientes etapas:

a) producir dihidroisoquinolina a partir de isoquinolina,

b) producir, opcionalmente, un glicidileter a partir de un alcohol y una epiclorhidrina,

c) hacer reaccionar dicha dihidroisoquinolina con SO3 y dicho glicidileter

es uno de los aspectos cardinales de la presente invencion.

Este procedimiento se puede utilizar simplemente realizando la etapa c), pero tambien es posible realizar las etapas a) c); asf como a), b) y c). Se prefieren los procedimientos en los que se utilizan dos etapas y es particularmente preferido un procedimiento en el que se utilizan las tres etapas.

Se pueden producir catalizadores organicos adecuados usando una variedad de recipientes y procedimientos de reaccion, incluyendo procedimientos discontinuos, semi-continuos y continuos.

En un aspecto de la invencion del solicitante, el procedimiento de fabricar el catalizador mencionado anteriormente comprende la etapa de hacer reaccionar complejo de 3,4-dihidroisoquinolina y trioxido de azufre con un epoxido para formar dicho catalizador organico.

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En otro aspecto de la invencion del solicitante, el procedimiento de fabricar el catalizador mencionado anteriormente comprende las etapas de hacer reaccionar 3,4-dihidroisoquinolina con un material seleccionado del grupo que consiste en trioxido de azufre, un material que proporciona trioxido de azufre y mezclas de los mismos, para formar un complejo de 3,4-dihidroisoquinolina y trioxido de azufre, y hacer reaccionar dicho complejo de trioxido de azufre y 3,4-dihidroisoquinolina con un epoxido para formar dicho catalizador organico.

En otro aspecto de la invencion del solicitante, el procedimiento de fabricar el catalizador mencionado anteriormente comprende la etapa de hacer reaccionar 3,4-dihidroisoquinolina con un complejo de epoxido trioxido de azufre para formar dicho catalizador organico.

En otro aspecto de la invencion del solicitante, el procedimiento de fabricar el catalizador mencionado anteriormente comprende las etapas de reaccion de un epoxido con un material seleccionado del grupo que consiste en trioxido de azufre, un material que proporciona trioxido de azufre y mezclas de los mismos, para formar un complejo de epoxido trioxido de azufre, y hacer reaccionar dicho complejo de epoxido trioxido de azufre con 3,4-dihidroisoquinolina para formar dicho catalizador organico.

El anillo de oxaziridinio que contiene la version del catalizador mencionado anteriormente se puede producir poniendo en contacto un anillo de iminio que contiene la version de dicho catalizador con un agente de transferencia de oxfgeno tal como un acido peroxicarboxflico o un acido peroximonosulfurico, por ejemplo, Oxone®. Dichas especies se pueden formar in situ y se utilizan sin purificacion.

Si bien el experto en la tecnica que procesa las ensenanzas de esta memoria descriptiva puede determinar facilmente las condiciones de reaccion y concentraciones de reactivos deseadas, parametros de reaccion tfpicos para los aspectos de la invencion de los solicitantes mencionados anteriormente incluyen una temperaturas de reaccion de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 150 °C, o de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C, presiones de reaccion de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 atmosferas (10,1 kPa a 10,1 MPa), de aproximadamente 0,3 atmosferas a aproximadamente 10 atmosferas (30,3 kPa a 1,01 MPa) o de aproximadamente 1 atmosfera a aproximadamente 10 atmosferas (101 kPa a 1,01 MPa); tiempos de reaccion de 0,1 horas a aproximadamente 96 horas, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La reaccion tambien se puede realizar bajo una atmosfera inerte o en condiciones por lo demas anhidras, incluyendo, cuando se emplea un disolvente, el uso de un disolvente anhidro.

Los materiales que se emplean en la practica del procedimiento de los solicitantes incluyen 3,4-dihidroisoquinolina; epoxidos y mezclas de los mismos; trioxido de azufre, fuentes de trioxido de azufre y mezclas de los mismos; y disolventes.

Cuando se emplea 3,4-dihidroisoquinolina, la mezcla de reaccion inicial normalmente comprende de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso, de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso, o de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de dicho material. La 3,4-dihidroisoquinolina se puede preparar de acuerdo con el protocolo encontrado en el Ejemplo 1.

Cuando se emplean epoxidos, la mezcla de reaccion inicial normalmente comprende de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso, de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso, o de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de dicho material. Los epoxidos adecuados incluyen, pero no se limitan a epoxidos tales como 2-propilheptil glicidil eter; 2-butiloctil glicidil eter; 2- pentilnonil glicidil eter; 2-hexildecil glicidil eter; n-dodecil glicidil eter; N-tetradecil glicidil eter; n-hexadecil glicidil eter; n-octadecil glicidil eter; iso-nonil glicidil eter; iso-decil glicidil eter; iso-tridecil glicidil eter, y sus mezclas. Dichos materiales pueden contener formas oligomericas del glicidil eter que opcionalmente se pueden retirar antes de emplearse como reactivo. El 2-propilheptil glicidil eter se puede preparar como se describe en el Ejemplo 2 de esta memoria descriptiva. Todos los demas eteres de glicidilo anteriormente mencionados se pueden preparar siguiendo el protocolo generico del Ejemplo 2, sustituyendo el alcohol apropiado en lugar de 2-propilheptanol. Los alcoholes adecuados incluyen 2-propilheptanol, 2-butiloctanol, 2-pentilnonanol, 2-hexildecanol, n-dodecanol, n-tetradecanol, n- hexadecanol, n-octadecanol, iso-nonanol, iso-decanol e iso-tridecanol.

Cuando se emplean fuentes de trioxido de azufre y mezclas de los mismos, la mezcla de reaccion inicial normalmente comprende de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso, de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso, o de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de dicho material. Los materiales adecuados incluyen trioxido de azufre, y complejos de trioxido de azufre tales como trimetilamina trioxido de azufre, dioxano trioxido de azufre, piridina trioxido de azufre, N,N-dimetilformamida trioxido de azufre, sulfolano trioxido de azufre, tetrahidrofurano trioxido de azufre, eter dietflico trioxido de azufre, 3,4-dihidroisoquinolina trioxido de azufre y mezclas de los mismos.

El resto de cualquier mezcla de reaccion normalmente es disolvente. Cuando se emplea un disolvente, la mezcla de reaccion inicial normalmente comprende hasta el 99 % en peso de disolvente, de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 90 % en peso de disolvente, o de aproximadamente el 20 % en peso a aproximadamente el

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80 % en peso de disolvente. Los disolventes adecuados incluyen disolventes aproticos, polares y apolares, tales como acetonitrilo, dioxano, terc-butil metileter, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, sulfolano, clorobenceno, tolueno, 1,2 dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo, eter dietnico, hexanos, pentanos, benceno, xilenos y sus mezclas. Los disolventes adecuados se pueden adquirir de Aldrich, PO Box 2060, Milwaukee, WI 53201, EE.UU.

La presente invencion se refiere a un procedimiento como se describe anteriormente y que comprende la etapa a) en la que la dihidroisoquinolina en la etapa a) se produce por

ai) reduccion de una isoquinolina para dar una tetrahidroisoquinolina y

aii) oxidacion de dicha tetrahidroisoquinolina para proporcionar la dihidroisoquinolina.

Este procedimiento proporciona los mejores resultados en caso de que la oxidacion en la etapa aii) se realice utilizando hipoclorito de sodio y/o hipoclorito de potasio, como se sugiere para este tipo de reacciones en el documento DE 195 07 552 A1, ya que sustancialmente se suprime la sobre-oxidacion del producto de isoquinolina.

Es aun mas preferido tener un procedimiento como se describe anteriormente, en el que la etapa a) comprende ademas etapas de

aiii) extraer la dihidroisoquinolina obtenida en aii) con un disolvente organico aiv) destilar el producto obtenido en aiii).

Es posible extraer la dihidroisoquinolina con todo tipo de disolventes organicos, disolventes que tienen que coincidir con los siguientes criterios: Tienen que ser sustancialmente insolubles en agua, deben ser disolventes aceptables para la dihidroisoquinolina a extraer y deben formar un azeotropo con agua. Ejemplos de dichos disolventes son benceno, tolueno, xileno, siendo preferido el tolueno.

No obstante, tambien es posible realizar el procedimiento como se describe anteriormente sin utilizar un disolvente que cumpla todos los criterios; por ejemplo, tambien es posible utilizar un disolvente que no forme un azeotropo con agua. En tal caso, la propia etapa de extraccion se puede realizar de la misma manera. Sin embargo, se prefiere usar un disolvente que forme un azeotropo con agua, ya que al hacer esto el agua utilizada durante la reaccion se puede extraer facilmente por destilacion conjunta. Este aspecto de la destilacion conjunta es crucial para aplicaciones a gran escala, ya que la destilacion del agua es bastante cara debido a la alta entalpfa de ebullicion del agua.

Tambien son posibles otros procedimientos de purificacion del producto de la etapa a) como se menciona en la etapa aiv) y estan dentro del alcance de la presente invencion. Dichos procedimientos son, por ejemplo cristalizacion o cromatograffa. La purificacion por destilacion es el mas preferido, sin embargo, tambien es posible utilizar el producto raro como educto para la smtesis a seguir.

Son posibles otras dos rutas para producir la dihidroisoquinolina y estan dentro del alcance de la presente invencion: ax): la dihidroisoquinolina puede producirse usando una reaccion de Bischler-Napieralski:

imagen2

Otro objeto preferido de la presente invencion es un procedimiento como se describe anteriormente, en el que la etapa ax) se realiza usando pentoxido de fosforo y un acido, con lo que se prefiere cuando el acido se selecciona del grupo que consiste en acido poli fosforoso, acido trifluorometano, acido formico y acido metanosulfonico. En comparacion con condiciones de reaccion Bischler-Napieralski estandar, la cantidad de compuestos que contienen fosforo, asf como el tiempo de reaccion se podna reducir. Esto hace que la reaccion sea menos costosa y tiene un efecto positivo con respecto a la calificacion ambiental global del procedimiento. En lugar de acido poli fosforoso (PPA) se puede utilizar acido metanosulfonico (MSA). Esto no es posible cuando se usa MSA solo. A temperaturas de aproximadamente 160 °C, que esta por encima de la temperatura de descomposicion del MSA, que es de aproximadamente 140 °C, se pueden obtener buenos resultados.

Ademas, se prefiere cuando en el procedimiento como se describe anteriormente la mezcla de reaccion de la etapa ax) se neutraliza usando KOH, porque esto da lugar a sales que tienen una solubilidad superior.

Otra realizacion preferida de la presente invencion es un procedimiento como se describe anteriormente, en el que despues de la neutralizacion la amina se oxida para dar una imina usando formas de hipoclorito de sodio.

Una alternativa para esta ruta es ay):

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para realizar una reaccion de Pictet-Spengler a partir de (4) a (13), seguido de la escision de la amida para dar (14) y la subsiguiente oxidacion usando hipoclorito de sodio. Una gran ventaja de esta alternativa se observa en el hecho de que la reaccion se puede realizar como una reaccion en una sola etapa. Una ventaja adicional es que se trata de una ruta libre de fosfato para obtener los productos deseados, lo que significa un menor coste para la eliminacion los de residuos y un procedimiento respetuoso con el medio ambiente.

Es ventajosa como fuente de trioxano formaldehndo, ya que tiene un punto de fusion de 62 °C, y por lo tanto se puede aplicar facilmente como lfquido. Es obvio que ventajosamente se puede utilizar una tubena de alimentacion calentada. Como acido se pueden utilizar todo tipo de acidos fuertes, tales como acido trifluoroacetico, acido formico o acido metanosulfonico.

Tambien se prefiere en particular un procedimiento como se describe anteriormente y que comprende la etapa b), en caso de que el glicidileter en la etapa b) se produzca por

bia) adicion de epiclorhidrina al alcohol en presencia de un catalizador acido de Lewis y la posterior reaccion de la clorhidrina resultante con NaOH y/o KOH o

bib) hacer reaccionar la epiclorhidrina con un alcohol en presencia de un catalizador de transferencia de fase junto con NaOH y/o KOH.

Una realizacion particularmente preferida de la presente invencion es un procedimiento como se describe anteriormente, en el que el glicidileter obtenido en la etapa bia) y/o bib) se purifica por destilacion. Como ya se ha discutido anteriormente con respecto a la etapa a), la destilacion es el procedimiento mas preferido de purificacion, es decir, tambien son posibles y se encuentran dentro del alcance de la presente invencion otros procedimientos de purificacion tales como cristalizacion o cromatograffa.

Segun la presente invencion, la etapa c) comprende las siguientes etapas:

ci) disolver la dihidroisoquinolina en un disolvente,

cii) anadir SO3 a la solucion obtenida en ci), en la que SO3 se utiliza en exceso con respecto a la dihidroisoquinolina,

ciii) anadir glicidileter a la solucion obtenida en cii), civ) calentar la mezcla obtenida en ciii),

cv) enfriar rapidamente el SO3 restante en la mezcla obtenida en ciii) o civ), cvii) inducir la cristalizacion,

cviii) filtrar los cristales fuera de la mezcla obtenida en cvii), cix) purificar los cristales obtenidos en cviii), cx) secar los cristales obtenidos en cviii) o cix), etapa que comprende opcionalmente ademas

cvi) intercambiar una parte sustancial del disolvente de la mezcla obtenida en ciii), civ), o cv).

Las realizaciones preferidas de la presente invencion son aquellos procedimientos como se describe anteriormente, en los que:

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a) el disolvente en la etapa ci) es inerte con respecto a SO3 y/o x) etapa cii) se realiza a una temperatura de 0 °C o superior y/o

8) el glicidileter en la etapa ciii) se utiliza en exceso con respecto a la dihidroisoquinolina y/o £) etapa ciii) se realiza a una temperatura de 0 °C o superior y/o

9) el SO3 en la etapa cii) se utiliza en mayor exceso con respecto a la dihidroisoquinolina que es el glicidileter en la etapa ciii) y/o

Y) el calentamiento en la etapa civ) se realiza a reflujo y/o

r|) la inactivacion en la etapa cv) se realiza usando una base y/o

r|a) la cantidad de base utilizada segun n) coincide exactamente con el excedente de SO3 o supera el excedente de SO3 y/o

t) al menos el 50 % del disolvente de la mezcla en la etapa cv) se intercambia y/o 9) el disolvente que se anade en la etapa cvi) es un alcohol o

una mezcla de alcoholes o

una mezcla de uno o mas alcoholes con uno o mas disolvente(s) aprotico(s) polar(es) y/o

k) la cristalizacion en la etapa cvii) es inducida por la disminucion de la temperatura con una rampa de temperatura que tiene cero, una o mas mesetas y/o

A) la cristalizacion en la etapa cvii) es inducida por la disminucion de la temperatura usando una rampa de temperatura con la temperatura que se reduce a una velocidad de 1 a 20 °C/h.

Un procedimiento como se describe anteriormente, en el que:

a') el disolvente en la etapa ci) es dicloroetano o dioxano o una mezcla de ambos y/o

p') el SO3 en la etapa cii) se utiliza en una cantidad de 1,5 a 1,15 moles por mol de dihidroisoquinolina y/o

X') la etapa cii) se realiza a una temperatura de 29 °C o superior y/o

8') el glicidileter en la etapa ciii) se utiliza en una cantidad de 1,1 a 1,11 moles por mol de dihidroisoquinolina y/o £') la etapa cii) se realiza a una temperatura de 29 °C o superior y/o

9') la relacion del exceso de SO3 en la etapa cii) al exceso del glicidileter en la etapa ciii) -ambos con respecto a la dihidroisoquinolina-esta en el intervalo de 1,01-10:1 y/o Y') la temperatura en la etapa civ) es de 60 °C o superior y/o

n') la inactivacion en la etapa cv) se realiza usando uno o mas seleccionados del grupo que consiste en aminas, dihidroisoquinolina, NaOH, KOH y/o una base ammica y/o

n'a) la cantidad de KOH y/o NaOH y/o amina utilizada segun n') coincide exactamente con el excedente de SO3 o supera el excedente de SO3 y/o

t') al menos el 80 % del disolvente de la mezcla en la etapa cv) se intercambia y/o 9') el disolvente alcoholico que se anade en la etapa cvi) es EtOH, MeOH o iPrOH, la mezcla de alcoholes comprende al menos uno de EtOH, MeOH o iPrOH o

la mezcla de alcohol(es) y el disolvente aprotico polar comprende ester de acido acetico como el componente

disolvente aprotico polar

y/o

k') la cristalizacion en la etapa cvii) se induce disminuyendo la temperatura con una rampa de temperatura que tiene tres mesetas y/o

A') la cristalizacion en la etapa cvii) se induce disminuyendo la temperatura usando una rampa de temperatura con la temperatura que se reduce a un ritmo de 5 a 10 °C/h

forma una realizacion aun mas preferida de la presente invencion.

Para obtener buenos resultados utilizando los procedimientos descritos anteriormente, se prefiere disolver la dihidroisoquinolina en un disolvente, disolvente que en la etapa ci) es inerte con respecto a SO3. Una realizacion en la que el disolvente en la etapa ci) es dicloroetano es la mas preferida. Tambien se puede utilizar dioxano dando buenos resultados -lo mismo es cierto para mezclas de estos disolventes. El uso de dicloroetano es ventajoso en comparacion con el uso de otros disolventes tales como por ejemplo, acetonitrilo, que se describen en el estado de la tecnica. El acetonitrilo, asf como por ejemplo, el propionitrilo, el butironitrilo, el THF, el dibutileter y el ester de acido acetico no son inertes frente a SO3. Esto es importante ya que se desea el uso de SO3 para evitar el cloruro de tionilo mas caro (vease abajo). Esto significa que es posible realizar el procedimiento usando dichos disolventes pero los rendimientos son bastante bajos (aproximadamente el 45 %). Otros disolventes tales como diclorometano tampoco son inertes con respecto a SO3 y ademas tiene un punto de ebullicion que es bastante bajo. La diglima, glima, tolueno, clorobenceno, N-metilpirrolidona (NMP) o carbonato de propileno tambien dan lugar a bajos rendimientos, cuando se usan en combinacion con complejos de SO3formados in situ.

En la etapa cii) se prefiere que SO3 se anada a la solucion obtenida en ci). Esto reemplaza la necesidad de manejar laboriosamente aislados caros de complejos de SO3. El SO3 se anade como una sustancia pura, es decir, recien destilado o estabilizado. Esto da lugar a una ventaja inesperada con respecto a la pureza del producto. Se encontro que en el caso de la utilizacion de complejos de sO3-amina, las aminas, por ejemplo, la NMe3, tienden a reaccionar con el glicidileter y que en caso de la utilizacion de complejos de SO3-dioxano, se incorpora dioxano al producto. Por lo tanto el uso de SO3 no solo es mas facil y mas barato que el uso de complejos, sino que tiene la ventaja adicional de que da lugar a productos que contienen menos impurezas. El rendimiento del producto puede incrementarse aun

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mas usando SO3 en exceso con respecto a la dihidroisoquinolina y los mejores resultados se obtuvieron en caso de que se utilice SO3 en una cantidad de 1,5 a 1,15 moles por mol de dihidroisoquinolina. La temperatura en esta etapa cii) puede ser de -20 °C, preferentemente de 0 °C o superior, se prefiere que la temperatura sea 29 °C o superior. En general se pueden utilizar temperaturas de aproximadamente -10 °C hasta el punto de ebullicion del disolvente, se prefiere una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 40 °C, es mas preferida una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 35 °C, es aun mas preferida una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 32 °C, y lo mas preferido es una temperatura de aproximadamente 30 °C, tal como por ejemplo 28, 29, 30 o 31 °C.

Como etapa siguiente se anade el glicidileter a la solucion obtenida en cii), con lo que se prefiere que el glicidileter se utilice en exceso con respecto a la dihidroisoquinolina. En una realizacion preferida de la presente invencion, el glicidileter se utiliza en una cantidad de 1,01 a 1,1 mol por mol de dihidroisoquinolina. La temperatura en esta etapa ciii) puede ser de -20 °C, preferentemente de 0 °C o superior, se prefiere que la temperatura sea 29 °C o superior. En general se pueden usar temperaturas de aproximadamente -10 °C hasta el punto de ebullicion del disolvente, se prefiere una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 40 °C, es mas preferida una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 35 °C, se prefiere aun mas una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 32 °C, y lo mas preferido es una temperatura de aproximadamente 30 °C, tal como por ejemplo 28, 29, 30 o 31 °C.

En una realizacion particularmente preferida de la presente invencion, la relacion del exceso de SO3 en la etapa cii) al exceso del glicidileter en la etapa ciii) -ambos con respecto a la dihidroisoquinolina- esta en el intervalo 1,01-10:1. En un caso en el que se utiliza 1,0 eq. de dihidroisoquinolina, 1,1 eq. de SO3 y 1,05 eq. de glicidileter, el exceso de SO3 es de 0,1, el exceso de glicidileter es de 0,05 y por lo tanto la relacion sena de 2:1. Se prefieren relaciones de transmision desde 1,1 a 5:1, incluso son mas preferidas relaciones de transmision desde 1,5 a 3:1.

A continuacion, la mezcla de reaccion obtenida en ciii) se puede calentar, prefiriendose el calentamiento. Una realizacion preferida de la presente invencion es un procedimiento en el que el calentamiento en la etapa civ) se realiza bajo reflujo y una realizacion aun mas preferida es un procedimiento en el que la temperatura es de 60 °C o superior.

Posteriormente, el resto de SO3 en la mezcla obtenida en ciii) o civ) se inactiva, por lo que la inactivacion en la etapa cv) preferentemente se realiza usando una base y mas preferentemente se realiza utilizando uno o mas seleccionados del grupo que consiste en aminas, dihidroisoquinolina, isoquinolina, NaOH y KOH.

Cuando se inactiva el excedente de SO3 existen dos procedimientos preferidos:

Una de ellos es realizar la inactivacion de la etapa cv) con una cantidad de base que coincide con el excedente de SO3. Dicho procedimiento tiene la ventaja de que se utiliza la cantidad minima de base, lo que se necesita para la inactivacion, que mantiene los costes bajos de dos maneras: primero, reduciendo la cantidad de base usada y segundo al obtenerse un producto de desecho que no necesita neutralizarse. Por lo tanto este procedimiento tambien es ventajoso desde un punto de vista medioambiental.

El otro es realizar la inactivacion de la etapa cv) con un exceso de base con respecto al excedente de SO3. Este procedimiento tiene la ventaja de que suprime el desarrollo de compuestos acidos, tales como acido sulfurico o semi-ester del acido sulfurico. Esos compuestos acidos dan lugar a una descomposicion del grupo sulfato en el producto final. Durante esta descomposicion se forma otra especie acida, lo que significa que este procedimiento es autocatalftico y es el motivo de una vida util de almacenamiento reducida. Por lo tanto usando un exceso de base con respecto al excedente de SO3 en la inactivacion de la etapa cv) uno terminara con un producto final que esta suelto y no se aglutina cuando se almacena durante penodos mas largos.

El intercambio de una parte sustancial del disolvente de la mezcla obtenida en ciii), civ) o cv) es otra realizacion preferida de la presente invencion. De este modo se prefiere cuando se intercambia al menos el 50 %, mas preferido al menos el 80 % y muy preferido al menos el 90 % del disolvente de la mezcla en la etapa cv). Se prefiere que el disolvente que se anade en esta etapa sea un alcohol, una mezcla de alcoholes o una mezcla de uno o mas alcoholes con uno o mas disolvente(s) aprotico(s) polar(es), con lo que en las realizaciones mas preferidas de la presente invencion, el disolvente alcoholico que se anade en la etapa cvi) es EtOH, MeOH o iPrOH, la mezcla de alcoholes comprende al menos uno de EtOH, MeOH o iPrOH o la mezcla de alcohol(es) y el disolvente aprotico polar comprende ester de acido acetico como componente disolvente aprotico polar. Para reducir la cantidad de disolvente que se utiliza para el intercambio, dicho intercambio no solo puede realizarse en una sola etapa, sino tambien en mas de una etapa, por ejemplo, en dos, tres, cuatro o mas etapas. Se prefiere un intercambio de una parte sustancial del disolvente, sin embargo, tambien es posible continuar sin intercambio.

A continuacion se induce la cristalizacion. Esto se puede realizar de diferentes maneras, por ejemplo, disminuyendo la temperatura, por destilacion del disolvente, a presion reducida -cuando sea ventajoso, o mediante adicion de disolventes, que reducen la solubilidad del producto en la mezcla disolvente. Se prefiere inducir la cristalizacion en la etapa cvii) disminuyendo la temperatura. El uso de una rampa de temperatura es mas preferido. Esta rampa de temperatura preferentemente tiene cero, una o mas mesetas con lo que se prefiere sobre todo si tiene tres mesetas.

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Una meseta en el sentido de la presente invention es un periodo durante el cual la temperatura no disminuye o disminuye a una velocidad, que es significativamente, es decir, por un factor de al menos 5, mas baja que la velocidad promedio durante los periodos de enfriamiento. Cuando la mezcla se ha enfriado, por ejemplo, de 80 a 60 °C a una velocidad de 10 °C/h y a continuation se enfria durante otra hora a una velocidad de por ejemplo 1 °C/h, este segundo periodo de denomina meseta. Este termino tambien se utiliza en caso de que no se produzca disminucion adicional de la temperatura antes de que la mezcla se filtre.

Se prefiere la induction de la cristalizacion en la etapa cvii) por disminucion de la temperatura usando una rampa de temperatura con la temperatura que se reduce a un ritmo de 1 a 20 °C/h. Es aun mas preferida la induccion de la cristalizacion en la etapa cvii) por disminucion de la temperatura usando una rampa de temperatura con la temperatura que se reduce a un ritmo de 5 a 10 °C/h.

El uso de cristales de siembra para acelerar el procedimiento y/o adaptar el tamano, la forma y/o la modification de los cristales se encuentra dentro del alcance de la presente invencion y forma una realization preferida.

El procedimiento como se describe anteriormente se puede realizar como procedimiento continuo, asi como procedimiento que tiene etapas separadas. En tal caso, cada una de estas etapas se puede realizar como procedimiento discontinuo o semi-discontinuo o como procedimiento continuo. La reaction se puede realizar bajo condiciones normales, es decir, bajo presion atmosferica; sin embargo, tambien es posible durante el procedimiento la presion positiva. Durante la destilacion se pueden utilizar etapas de presion positiva, asi como de presion atmosferica; sin embargo, la destilacion bajo presion reducida es ventajosa. Las temperaturas durante la reaccion en general oscilan de -40 a 200 °C, en particular de -10 a 100 °C, a menos que se indique lo contrario. El gas inerte se puede utilizar en cualquier etapa para proteger los productos o para ayudar en la destilacion.

La presente invencion tambien se refiere a un compuesto, que se puede producir por un procedimiento como se describe anteriormente y por supuesto a un compuesto, que se produce por un procedimiento como se describe anteriormente. Esto tambien incluye mezclas de dichos compuestos independientemente de si se produjeron mediante la realizacion de la reaccion utilizando dos o mas materiales de partida diferentes o mediante la realizacion de dos o mas reacciones -una con cada uno de los dos o mas materiales de partida diferentes solos-y a continuacion la mezcla de los productos finales.

La presente invencion se refiere a un compuesto segun la formula I

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en la que R se selecciona del grupo que consiste en 2-butiloctilo, tridecanilo, 2-propilheptilo, 2-pentilnonanilo y 2- hexildecilo.

Se prefieren aquellos compuestos en los que R en la formula I anterior es un alquilo ramificado y son mas preferidos aquellos en los que R es un alquilo saturado. El mas preferido es un compuesto con R que es un alquilo saturado ramificado. Un compuesto preferido es uno de la formula I anterior, en la que R es un grupo que tiene 9 a 24 atomos de carbono, tales como 9, 10, 11, 12, 13,... o 24 atomos de carbono, preferentemente de 12 a 20 atomos de carbono y aun mas preferida de 12 a 18 atomos de carbono. Mas precisamente, R de la formula I preferentemente es un grupo alquilo ramificado que contiene de 9 a 24 atomos de carbono o un grupo alquilo lineal que contiene de 11 a 24 carbonos. Son aun mas preferidos los compuestos en los que R en la formula I anterior es un grupo alquilo ramificado que contiene de 9 a 18 atomos de carbono o un grupo alquilo lineal que contiene de 11 a 18 carbonos.

Por lo tanto un compuesto como se ha mencionado anteriormente, en el que R de la formula I se selecciona del grupo que consiste en 2-propilheptilo, 2-butiloctilo, 2-pentilnonil, 2-hexildecilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, iso-nonilo, iso-decilo, iso-tridecilo e iso-pentadecilo forma una realizacion preferida de la presente invencion. Y un compuesto en el que R de la formula I se selecciona del grupo que consiste en 2-butiloctilo, tridecanilo, 2-propilheptilo, 2-pentilnonanilo, 2-hexildecilo, iso-tridecilo y iso-pentadecilo forma una realizacion particularmente preferida de la presente invencion. El mas preferido es un compuesto en el que R es 2-butiloctilo.

Los solicitantes han encontrado que el catalizador organico de la presente invencion produce una mejora de la compatibilidad de la enzima. Aunque no se esta limitado por la teoria, los solicitantes creen que esto es debido al reparto favorable del catalizador en ambientes acuosos.

En un aspecto de la invencion de los solicitantes, el catalizador organico de los solicitantes tiene un valor de compatibilidad de la enzima de 70 o mayor, o incluso 80 o superior.

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Estos compuestos se pueden usar como componentes en todo tipo de composiciones de limpieza, que incluye agentes de lavado granulares o en forma de polvo para todo uso o para "tareas pesadas", especialmente detergentes de lavandena; agentes de lavado de multiples usos en forma de lfquido, gel o pasta, especialmente los denominados tipos lfquidos de limpieza intensiva; detergentes lfquidos de tejidos finos; agentes lavavajillas a mano o agentes lavavajillas para tareas ligeras, especialmente aquellos que forman mucha espuma; agentes lavavajillas a maquina, incluyendo distintos tipos de pastillas, granulados, lfquidos y abrillantadores para uso domestico e institucional; agentes de limpieza y desinfectantes lfquidos, incluyendo de tipo antibacteriano para el lavado de manos, barras para lavado, enjuagues bucales, limpiadores de dentaduras postizas, champus de coche o alfombras, limpiadores de bano; champus para el cabello y acondicionadores para el cabello; geles de ducha y banos de espuma y limpiadores de metales; asf como agentes auxiliares de limpieza tales como aditivos blanqueantes y "barra quitamanchas" o de tipo pre-tratamiento.

Sorprendentemente, se encontro que los compuestos de la presente invencion dan lugar a un mejor rendimiento de blanqueo a baja temperatura del agua, cuando se usan en una composicion de limpieza. Ademas de que se encontro el efecto inesperado de una buena compatibilidad de la enzima. Las enzimas tfpicas que se utilizan en composiciones de limpieza incluyen, pero no se limitan a, hemicelulasas, peroxidasas, proteasas, celulasas, xilanasas, lipasas, fosfolipasas, esterasas, cutinasas, pectinasas, mananasas, pectato liasas, queratinasas, reductasas, oxidasas, fenoloxidasas, lipoxigenasas, ligninasas, pululanasas, tanasas, pentosanasas, malanasas, U- glucanasas, arabinosidasas, hialuronidasa, condroitinasa, lacasa, y amilasas, o mezclas de las mismas.

Las composiciones de limpieza se pueden emplear ventajosamente, por ejemplo, en aplicaciones de lavandena, limpieza de superficies duras, aplicaciones de lavavajillas automaticos, asf como aplicaciones cosmeticas tales como dentaduras postizas, dientes, pelo y piel. Sin embargo, debido a las ventajas unicas tanto de una mayor eficacia en soluciones a temperatura mas baja como la compatibilidad superior con las enzimas, los catalizadores organicos de la presente invencion idealmente son adecuados para aplicaciones de lavandena tales como el blanqueado de tejidos usando detergentes que contienen blanqueador o aditivos blanqueadores de lavandena. Ademas, los catalizadores organicos de la presente invencion se pueden emplear tanto en composiciones granulares como lfquidas.

Los catalizadores organicos de la presente invencion tambien se pueden emplear en un producto aditivo de limpieza. Un producto aditivo de limpieza, incluyendo los catalizadores organicos de la presente invencion, es ideal para su inclusion en un procedimiento de lavado cuando se desea una eficacia blanqueadora adicional. Dichos casos pueden incluir, pero no se limitan, a la aplicacion de la solucion de limpieza a baja temperatura. El producto aditivo puede ser, en su forma mas simple, el catalizador organico de los solicitantes. Preferentemente, el aditivo se podna envasar en forma de dosificacion para su adicion a un procedimiento de limpieza, donde se emplea una fuente de peroxfgeno y se desea una mayor eficacia de blanqueo. Dicha forma de dosificacion individual puede comprender una pfldora, tableta, capsula de gel u otra unidad de dosificacion individual tales como polvos o lfquidos premedidos. Se puede incluir una carga o vehfculo para aumentar el volumen de dicha composicion. La carga o vefuculo adecuados incluyen, pero no se limitan a, diversas sales de sulfato, carbonato y silicato asf como talco o arcilla. Las cargas o vehfculos para composiciones lfquidas pueden ser agua o alcoholes primarios y secundarios de bajo peso molecular incluyendo polioles y dioles. Ejemplos de dichos alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol e isopropanol. Las composiciones pueden contener de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 90 % de dichos materiales. Se pueden utilizar cargas acidas para reducir el pH. Como alternativa, el aditivo de limpieza puede incluir una fuente de peroxfgeno activado que se define a continuacion o los ingredientes adyuvantes como se define en su totalidad a continuacion.

Las composiciones de limpieza y los aditivos de limpieza de los solicitantes requieren una cantidad catalfticamente eficaz de catalizador organico de los solicitantes. El nivel requerido de dicho catalizador se puede conseguir mediante la adicion de una o mas especies de catalizador organico de los solicitantes. Como cuestion practica, y no a modo de limitacion, las composiciones y procedimientos de limpieza en la presente memoria se pueden ajustar para proporcionar del orden de al menos 0,001 ppm, de aproximadamente 0,001 ppm a aproximadamente 500 ppm, de aproximadamente 0,005 ppm a aproximadamente 150 ppm, o incluso de aproximadamente 0,05 ppm a aproximadamente 50 ppm de catalizador organico de los solicitantes en el lfquido de lavado. Con el fin de obtener dichos niveles en el lfquido de lavado, las composiciones tfpicas en el presente documento pueden comprender de aproximadamente el 0,0002 % a aproximadamente el 5 %, o incluso de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 1,5 %, de catalizador organico en peso de las composiciones de limpieza.

Cuando se emplea el catalizador organico de los solicitantes en una composicion granular, puede ser deseable que el catalizador organico de los solicitantes este en forma de partfcula encapsulada para proteger el catalizador organico de los solicitantes de la humedad y/u otros componentes de la composicion granular durante su almacenamiento. Ademas, la encapsulacion tambien es un medio de controlar la disponibilidad del catalizador organico de los solicitantes durante el procedimiento de limpieza y puede mejorar el rendimiento de blanqueo del catalizador organico de los solicitantes. A este respecto, el catalizador organico de los solicitantes se puede encapsular con cualquier material de encapsulacion conocido en la tecnica.

El material de encapsulacion normalmente encapsula al menos parte, preferentemente la totalidad, del catalizador organico de los solicitantes. Normalmente, el material de encapsulacion es soluble en agua y/o dispersable en agua.

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El material de encapsulacion puede tener una temperatura de transicion vttrea (Tg) de 0 °C o superior.

El material de encapsulacion se selecciona preferentemente del grupo que consiste en carbohidratos, gomas naturales o sinteticas, quitina y quitosano, celulosa y derivados de celulosa, silicatos, fosfatos, boratos, alcohol de polivinilo, polietilenglicol, ceras de parafina y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el material de encapsulacion es un carbohidrato, normalmente seleccionado del grupo que consiste en monosacaridos, oligosacaridos, polisacaridos y combinaciones de los mismos. Mas preferentemente, el material de encapsulacion es un almidon. Los almidones preferidos se describen en los documentos EP 0 922 499; Estados Unidos 4.977.252; Estados Unidos 5.354.559 y Estados Unidos 5.935.826.

El material de encapsulacion puede ser una microesfera de plastico tales como termoplasticos, acrilonitrilo, metacrilonitrilo, poliacrilonitrilo, polimetacrilonitrilo y mezclas de los mismos; microesferas disponibles en el mercado que se pueden utilizar son las suministradas por Expancel de Stockviksverken, Suecia bajo la marca comercial Expancel®, y las suministradas por PQ Corp. de Valley Forge, Pennsylvania EE.UU. bajo el nombre comercial de AM 6545, AM 6550, AM 7220, AM 7228, Extendospheres®, Luxsil®, Q-Cel® y Sphericel®.

Las composiciones de limpieza en el presente documento se formularan preferentemente de tal manera que, durante su uso en operaciones de limpieza acuosa, el agua de lavado tendra un pH de entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 11, o incluso entre aproximadamente 7,5 y 10,5. Las formulaciones de productos lfquidos para lavar platos pueden tener un pH entre aproximadamente 6,8 y aproximadamente 9,0. Los productos de lavandena normalmente tienen un pH de aproximadamente 9 a aproximadamente 11. Las tecnicas para controlar el pH a niveles de uso recomendados incluyen el uso de tampones, alcalis, acidos, etc., y son bien conocidas para los expertos en la tecnica.

Materiales adyuvantes

Aunque no es esencial para los fines de la presente invencion, la lista no limitante de adyuvantes que se ilustra mas adelante son adecuados para su uso en las presentes composiciones y se pueden incorporar deseablemente en ciertas realizaciones de la invencion, por ejemplo para ayudar o mejorar el rendimiento de limpieza, para el tratamiento del sustrato a limpiar, o para modificar la estetica de la composicion de limpieza como es el caso de perfumes, colorantes, o tintes. La naturaleza precisa de estos componentes adicionales, y sus niveles de incorporacion, dependera de la forma ffsica de la composicion y de la naturaleza de la operacion de limpieza para la que se va a utilizar. Los materiales adyuvantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos, rellenos, agentes quelantes, agentes inhibidores de transferencia de colorantes, dispersantes, enzimas y estabilizadores de enzimas, materiales catalfticos, activadores del blanqueador, peroxido de hidrogeno, fuentes de peroxido de hidrogeno, peracidos preformados, agentes polimericos dispersantes, agentes para la eliminacion/anti-redeposicion de manchas, abrillantadores, supresores de espuma, colorantes, perfumes, agentes elastizantes de la estructura, suavizantes de tejidos, vehfculos, hidrotropos, adyuvantes del procedimiento, disolventes y/o pigmentos. Ademas de la descripcion siguiente, ejemplos adecuados de otros adyuvantes de este tipo y sus niveles de uso se encuentran en las patentes de Estados Unidos n.° 5.576.282, 6.306.812 B1 y 6.326.348 B1, incorporadas por referencia.

Las composiciones de limpieza se pueden formular en cualquier forma adecuada y se pueden preparar mediante cualquier procedimiento elegido por el formulador, cuyos ejemplos no limitantes se describen en los ejemplos de los solicitantes y en las patentes de Estados Unidos 5.879.584; Estados Unidos 5.691.297; Estados Unidos 5.574.005; Estados Unidos 5.569.645; Estados Unidos 5.565.422; Estados Unidos 5.516.448; Estados Unidos 5.489.392; Estados Unidos 5.486.303 todas ellas que se incorporan en este documento por referencia.

Prueba de compatibilidad del catalizador organico/enzima:

El ensayo descrito a continuacion utiliza un ensayo de actividad de alfa-amilasa para medir el impacto de los catalizadores organicos de la enzima.

Equipo. UV/Vis espectrofotometro capaz de medir a 415 nm, agitador magnetico calentado capaz alcanzar 40 °C, jeringa de bloqueo Luer de 5 ml y filtros (Acrodisc 0,45 pm), medidor de pH, y balanza (analttica de 4 posiciones). Reactivos. Kit Amilasa de Merck (Merck Eurolab, N.° Cat.1.19718.0001.); Trizma Base (Sigma Cat # T-1503, o equivalente); Cloruro de calcio dihidratado (Sigma Cat # C-5080, o equivalente); Tiosulfato de sodio pentahidratado (Sigma Cat # S-6672 o equivalente); Acido clorfndrico (VWR Cat # JT9535-0, o equivalente); Solucion de dureza (Grupo CTC, 3,00 gr/cc o equivalente); percarbonato de sodio; acido peracetico (Aldrich, Cat # 26933-6 o equivalente); Enzimas amilasas: Termamyl, Natalase y Duramyl (Novozymes, Dinamarca); Matriz detergente granular que no contiene enzimas, catalizadores de blanqueo o agentes organicos.

1.) Preparacion de la solucion: preparar lo siguiente:

a) Tampon de ensayo TRIS. Preparar 1 litro de tampon Tris 0,1 M, 0,5 % de tiosulfato de sodio (p/v), 0,11 % de cloruro de calcio (p/v) a pH 8,3.

b) Solucion de detergente en blanco. Preparar un litro de enzima al 0,5 % y el producto detergente granular libre de blanqueador en agua desionizada (p/v) que es H2O2 a 250 ppm (0,77 g de percarbonato) y 10 gpg de dureza

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(880 UI de dureza).

c) Solucion madre de Termamyl, Duramyl y Natalase. Preparar soluciones de 100 ml cada una de 0,1633 mg de Termamyl activo por ml de tampon Tris, 0,1159 mg de Natalase activo por ml de tampon Tris, y 0,1596 mg de Duramyl activo por ml de tampon Tris.

d) Soluciones madre de catalizador organico. Preparar una solucion de ppm 500 en metanol de pm.

e) Solucion madre de acido peracetico. Preparar una solucion de acido peracetico a 3955 ppm en agua desionizada.

f) Reactivo de amilasa. Siga las instrucciones del kit Merck para la preparacion de los Falcon (recipientes) 1 y 2 usando el Falcon3 y la posterior mezcla de los Falcon1 y 2 para producir el reactivo final utilizado en el analisis de la actividad amilasa.

2. ) Analisis de las muestras:

a. ) Analisis de la muestra solamente con la enzima: Anadir 100 ml de solucion de detergente en blanco a un vaso de precipitados de 150 ml. Poner el vaso de precipitados sobre una placa de agitacion calentada y llevar la temperatura a 40 °C con agitacion. Anadir Y pl de solucion madre de enzima al vaso de precipitados donde Y = 612 pl para el Duramyl, 306 pl para el Termamyl, o 918 pl para el Natalase. Anadir solo la enzima de interes. Agitar la muestra durante 1 minuto. Iniciar el temporizador. A los 7 minutos y 45 segundos, extraer muestra y filtrar usando un filtro de jeringa de 0,45 pm (5 ml jeringa). Mezclar 6 pl de muestra filtrada con 250 pl de reactivo de amilasa en una cubeta y colocar la cubeta en un espectrofotometro VIS/UV y vigilar el cambio en la absorbancia a 415 nm. Determinar la cantidad de tiempo (tE) hasta el segundo mas cercano requerido para obtener una lectura de absorbancia de 1,0 para cada enzima. Utilizar el tE de cada enzima en las Etapas 2.)b.) y 2.)c.) a continuacion.

b. ) Analisis de la muestra solo con la enzima y el acido peracetico. Seguir la Etapa 2.)a.), excepto que despues de la adicion de la enzima, permitir que la solucion se agite durante 1 minuto y a continuacion anadir 127 pl de solucion madre de acido peracetico e iniciar el temporizador. Extraer muestra a los 7 minutos y 45 segundos como en la etapa 2.)a.). Una vez que la muestra y el reactivo se mezclan, registrar la absorbancia a tE para la enzima respectiva. Designar dicha absorbancia Ab.

c. ) Analisis de la muestra con la enzima, acido peracetico, y catalizador organico. Seguir la Etapa 2.)a.), excepto por que despues de la adicion de la enzima, permitir que la solucion se agite durante 1 minuto y a continuacion anadir 127 pl de solucion madre de acido peracetico y 100 pl de solucion madre de catalizador organico e iniciar el temporizador. Extraer muestra a los 7 minutos y 45 segundos como en la etapa 2.)a.). Una vez que la muestra y el reactivo se mezclan, registrar la absorbancia a tE para la enzima respectiva. Designar dicha absorbancia Ac.

3. ) Calcular el valor compatibilidad de la enzima (VCE)

a. ) Calcular el VCE para cada enzima espedfica: Termamyl (VCEter), Duramyl (VCEdur) y Natalase (VCEnat). El VCE para cualquier enzima espedfica es de (Ac/Ab) x 100 en la que Ab y Ac son los valores determinados en las etapas 2.)b.) y 2.)c.), respectivamente, para esa enzima.

b. ) El VCE para un catalizador organico dado es la media de los valores de VCE individuales para las tres enzimas. Por lo tanto, VCE = (VCEter + VCEdur + VCEnat)/3.

Ejemplos:

Los ejemplos se dividen en tres secciones generales:

La Seccion 1 (Ejemplos 1-12) se refiere a la smtesis de diferentes sustancias con el foco que esta en los diferentes productos,

La Seccion 2 (Ejemplos 13-56) esta mas dirigida a las diferentes rutas de smtesis y

La Seccion 3 (Ejemplo 57) muestra el comportamiento de los compuestos cuando se analiza de acuerdo con la prueba de compatibilidad del catalizador organico/enzima de los solicitantes.

A menos que se indique lo contrario, los materiales se pueden obtener de Aldrich, PO Box 2060, Milwaukee, WI 53201, EE.UU. En los Ejemplos 1-12, el disolvente acetonitrilo se puede sustituir por otros disolventes, incluyendo, pero no limitado a, 1,2-dicloroetano.

Seccion 1:

Ejemplo 1:

Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(2-propilheptiloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna:

Preparacion de 2-propilheptil glicidil eter:

A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama y equipado con un embudo de adicion cargado con epiclorhidrina (15,62 g, 0,17 mol) se le anade 2-propilheptanol (Pfaltz & Bauer, Inc., 172 E. Aurora Street, Waterbury CT, 06708, eE.UU.) (20 g, 0,127 mol) y cloruro estannico (0,20 g, 0,001 mol). La reaccion se mantuvo bajo una 5 atmosfera de argon y se calento a 90 °C usando un bano de aceite. La epiclorhidrina se goteo en la solucion en agitacion durante 60 minutos seguido de agitacion a 90 °C durante 18 horas. La reaccion esta equipada con una cabeza de destilacion de vado y se destila 1-cloro-3-(2-propil-heptiloxi)-propan-2-ol a un intervalo de temperature de 90 °C -> 95 °C bajo 0,2 mm Hg. Peso = 22,1 g. El 1-cloro-3-(2-propil-heptiloxi)-propan-2-ol (5,0 g, 0,020 mol) se disuelve en tetrahidrofurano (50 ml) y se agita a TA bajo una atmosfera de argon. A la solucion agitada se le anade 10 terc-butoxido potasico (2,52 g, 0,022 mol) y la suspension se agita a TA durante 18 horas. Despues, la reaccion se evapora hasta sequedad, el residuo se disolvio en hexanos y se lavo con agua (100 ml). La fase de hexanos se separo, se seco con Na2SO4, se filtro y se evaporo hasta sequedad para dar el producto en bruto 2-propilheptil glicidil eter, que puede purificarse adicionalmente por destilacion al vado.

Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(2-propilheptiloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal 15 interna:

A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml secado a la llama y equipado con un condensador, una entrada de argon seco, una barra de agitacion magnetica, un termometro, y un bano de calentamiento se le anade 3,4-dihidroisoquinolina (0,38 mol; preparado como se describe en el Ejemplo I de Estados Unidos 5.576.282), 2- propilheptil glicidil eter (0,38 mol, preparado como se ha descrito anteriormente), complejo SO3-DMF (0,38 mol), y 20 acetonitrilo (500 ml). La reaccion se calienta a 80 °C y se agita a temperatura durante 72 horas. La reaccion se enfna a temperatura ambiente, se evapora hasta sequedad y el residuo se recristaliza en acetato de etilo y/o etanol para dar el producto deseado.

Ejemplo 2:

Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(2-butil-octiloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna: 25 El producto deseado se prepara segun el Ejemplo 1, sustituyendo 2-butiloctanol por 2-propilheptanol.

Ejemplo 3:

Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(2-pentil-noniloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna:

El producto deseado se prepara segun el Ejemplo 1, sustituyendo 2-pentilnonanol (obtenido de Pfaltz & Bauer, Inc., 30 Wayerbury, CT 06708) por 2-propilheptanol.

Ejemplo 4:

Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(2-hexil-deciloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna: El producto deseado se prepara segun el Ejemplo 1, sustituyendo 2-hexildecanol por 2-propilheptanol.

Ejemplo 5:

35 Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(dodeciloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna:

El producto deseado se prepara segun el Ejemplo 1, sustituyendo n-dodecanol por 2-propilheptanol.

Ejemplo 6:

Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(tetradeciloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna:

El producto deseado se prepara segun el Ejemplo 1, sustituyendo n-tetradecanol por 2-propilheptanol.

40 Ejemplo 7:

Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(hexadeciloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna:

El producto deseado se prepara segun el Ejemplo 1, sustituyendo n-hexadecanol por 2-propilheptanol.

Ejemplo 8:

Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(octadeciloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna:

45 El producto deseado se prepara segun el Ejemplo 1, sustituyendo n-octadecanol por 2-propilheptanol.

Ejemplo 9:

Preparation de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(iso-noniloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna:

El producto deseado se prepara segun el Ejemplo 1, sustituyendo iso-nonanol (Exxal 9 obtenido de Exxon Mobile Chemical, Houston, Texas, EE.UU.) por 2-propilheptanol.

5 Ejemplo 10:

Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(iso-deciloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna:

El producto deseado se prepara segun el Ejemplo 1, sustituyendo iso-decanol (obtenido de City Qmmicos LLC, West Haven, Connecticut, EE.UU.) por 2-propilheptanol.

Ejemplo 11:

10 Preparacion de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(iso-trideciloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna:

El producto deseado se prepara segun el Ejemplo 1, sustituyendo iso-tridecanol (obtenido de BASF Corporation, Mount Olive, New Jersey EE.UU.) por 2-propilheptanol.

Ejemplo 12:

Preparacion simultanea de mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(iso-trideciloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, 15 sal interna y mono-[2-(3,4 -dihidroisoquinolin-2-il)-1-(iso-pentadeciloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna:

Los productos deseados se preparan de acuerdo con el Ejemplo 1, sustituyendo una mezcla de tridecanoles isomeros a pentadecanoles (obtenidos de BASF Corporation, Mount Olive, New Jersey EE.UU.) por 2- propilheptanol.

Section 2:

20 Ejemplo 13:

Smtesis de:

imagen5

Procedimiento:

25 3,4-dihidroisoquinolina (550 g de grado 94,94%; 3,98 mmol de dihidroisoquinolina, 1,0 eq.; 0,146 mmol de isoquinolina) se disolvieron en 2970 g de dicloroetano. Se anadio SO3 (365,6 g, 4,54 mmol; 1,1 eq.) en 258 min a una temperatura de 30 a 34 °C. Se formo un solido amarillo. La suspension se agita durante otros 30 min a 30 °C. Se anadio 2-etilhexilglicidileter (814 g, 99,15%, 4,33 mmol, 1,05 eq., Fa. Raschig) en 30 min a una temperatura de 30 °C. Cuando se anaden los primeros 30 a 40 ml era detectable un tono de calor ligero (T max = 34 °C). La 30 suspension se calento a reflujo durante 18 h, para lo cual se utilizo una temperatura de bano de 90 °C y se midio una temperatura de 84 °C dentro de la suspension. Para atrapar el exceso de SO3 se anadieron 65 g de dihidroisoquinolina despues de que la reaction hubo terminado.

El dicloroetano se elimino por destilacion a 850 a 700 mbar (85-70 kPa) y con una temperatura del recipiente de 70 a 80 °C. Despues de separar aproximadamente 800 ml de dicloroetano aparecio una composition altamente viscosa. 35 A esta suspension de color amarillo-marron se le anadio etanol (580 ml) y la suspension se separo de nuevo por

destilacion. La destilacion se realizo a una presion de 500 mbar (50 kPa) y a una temperatura de 60 a 75 °C. Despues de separar de nuevo 1080,3 g se anadieron 580 ml de etanol, y la suspension se separo de nuevo por destilacion en las mismas condiciones-esta vez separando 707,3 g. A esta suspension se le anadieron 1650 g de etanol y el solido, que habia precipitado, se disolvio a 78 °C. A continuation, la mezcla se enfria a 60 °C. A esta 40 temperatura el producto precipito. La suspension se agita (275 a 300 rpm) durante 1 h a una temperatura de 60 °C.

Despues, se enfria a 40 °C utilizando una velocidad de enfriamiento de 5 °C/h y se enfria adicionalmente hasta 0 °C usando una velocidad de enfriamiento de 10 °C/h. La suspension se agita durante la noche a 0 °C -con la potencia del agitador a 0,5 W/I esencialmente no hubo ninguna mezcla dentro de la parte superior del recipiente. La suspension se filtra con suction (tiempo de filtration: cerca de 500 s) y la pasta del filtro se lavo dos veces con 45 etanol frio (900 ml cada uno). El tiempo de filtracion fue de 15 min cada vez. La pasta del filtro que tiene un diametro

5

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15

20

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30

de 87 mm se seco a 50 °C y 20 mbar (2 kPa) durante tres dias. Esto dio 1218,5 g de un solido marron claro (74,3 % del teorico) con una pureza del 95,5 %.

Ejemplo 14:

Smtesis de:

imagen6

Procedimiento:

1) 2-propilheptil glicidil eter (PHGE)

En un matraz de fondo redondo de 2 l se agitaron (300 rpm) 2-propilheptanol (316 g, 2 mol, 1,0 eq.), hidroxido de sodio acuoso (50 % en agua, 760 g, 9,5 mol, 4,75 eq.) y dimetil ciclohexil amina (1,7 g, 1,250 ppm) y se calienta a 50 °C. Se anadio epiclorhidrina (280 g, 237 ml, 3 mol, 1,5 eq.) gota a gota durante 1 h. La mezcla resultante se agita a 50 °C durante 5 h, se anadio agua (714 g) y las fases se separaron (el producto en bruto contiene aproximadamente el 3 % de 2-propilheptanol, aproximadamente el 78 % de 2-propilheptil glicidil eter y productos secundarios de mayor punto de ebullicion; cromatografia de gases). La fase organica se destilo (Vigreux 30 cm, 7585 °C, 0,3-0,5 mbar (30-50 Pa)):

Fraccion (A): 65-75 °C, 127 g (81 % de PHGE)

Fraccion (B): 77 °C, 172 g (96 % de PHGE)

2) Mono-[(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(2-propil-heptiloximetil)-etil 2-] ester del acido sulfurico, sal interna

Se disolvio complejo de 3,4-dihidroisoquinolina-trioxido de azufre (2,96 g, 14 mmol, 1,0 eq.; preparado por adicion de trioxido de azufre a dihidroisoquinolina) con agitacion a 30 °C en dioxano (14 ml). Durante 15 min se anadio 2- propilheptil glicidil eter destilado (3,2 g, 14 mmol, pureza 96 %) a 30 °C. La suspension se calento hasta 95 °C y se agita durante 19 h.

La solucion se trato con acetato de etilo (20 ml) y se enfria a 39 °C durante 1 h, a 0 °C durante la siguiente hora, y despues se agita durante 1 h a 0 °C. Los cristales resultantes se separaron por filtracion (agotados a 90 mbar (9 kPa)), se lavo con acetato de etilo (2 x 5 ml, 5 °C) y se agotaron durante 0,5 horas a 90 mbar (9 kPa). Despues de secar a 50 °C bajo vado durante 12 h, se obtuvo el producto deseado (3,2 g, rendimiento del 52 %).

Ejemplo 15:

Smtesis de:

imagen7

Procedimiento:

En una solucion de 1,707 g de dicloroetano y 315 g (94,9% ic-que contiene el 3,8% de isoquinolina) de 3,4- dihidroisoquinolina, que tiene una temperatura de 30 °C se anadieron 210 g de SO3 en 2 h, que hizo que la temperatura aumentara de 30 y 31 °C. Despues de la adicion la mezcla se agita durante otros 30 min a una temperatura de 30 °C. En 15 min se anadieron 604 g (97,6 % ic) de 2-butilctilglicidil eter y la mezcla se calento a 84 °C. Despues de agitar durante 18 h el SO3 en exceso se atrapo usando 27,9 g de 3,4-dihidroisoquinolina (93,6 % de compuesto ic que contiene el 5,0 % de isoquinolina). Se separaron 897 g de dicloroetano, se anadieron 333 g de etanol y de nuevo se destilo 359 g de disolvente a 74 °C. De nuevo se anadieron 333 g de etanol y se destilaron otros 132 g de disolvente a 74 °C. Despues de otra adicion de etanol (948 g), la mezcla se calento a 78 °C, con lo

10

15

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25

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35

40

que se obtuvo una solution transparente y marron. Esta solution se enfria a 70 °C en 10 min; en los siguientes 15 min la temperatura se redujo a 62 °C, seguido por una reduction de la temperatura a 51 °C en los siguientes 15 min; y finalmente una disminucion de la temperatura a 46 °C en 8 min dan lugar al inicio de la cristalizacion. A continuation la solucion se enfria a 0 °C en 1 h. Despues de agitar durante 1 h a 0 °C los cristales se filtraron con aspiration y se lavaron con etanol frio (2 x 516 g). El secado bajo vacm a 50 °C da lugar a cristales de color beige claro (796,1 g; pureza 97,5 %; 73,4 % del teorico), que resulto ser el producto deseado.

Ejemplo 16:

El_Ejemplo 4 muestra otra ruta de smtesis para dar mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(2-butil-octiloximetil)-etil] ester, sal interna:

Procedimiento:

1) N-formil-N-(2-feniletil) amina

A un matraz de fondo redondo de 1 I con 2-feniletilamina (500 g, 4,085 mol) se le anadio gota a gota bajo formiato de metilo (303 g, 4,902 mol) durante 60 min a 20-25 °C con enfriamiento con hielo. Despues de agitar durante 30 min a 20-25 °C, la reaction mostro una conversion de > 95 %. El ligero exceso de formiato de metilo se elimino bajo vacm (1 mbar (100 Pa)) a 60 °C dando el producto en bruto (606 g) que se destilo (126-133 °C a aproximadamente 0,5 mbar (50 Pa)).

Fraction (A) 75-127 °C, 43 g (51,7 % de N-formil-N-(2-feniletil) amina) Fraction (B) 126-135 °C, 555 g (99,3 % de N-formil-N-(2-feniletil) amina)

2) Dihidroisoquinolina

Se calento acido polifosforico (4,42 kg) a 80 °C bajo agitation y se mezclo con P2O5 (0,69 kg). Despues de calentar a 170 °C y agitar durante 1 h a esta temperatura se anadio N-formil-N-(2-feniletil) amina durante 30 min (1,32 kg, 8,84 mol). Despues de agitar durante 4 h a 170 °C, la reaccion se enfria a 80 °C y se mezcla cuidadosamente con una solucion al 20 % de hidroxido de potasio en agua (24,75 kg) con el fin de dar lugar a pH 7-8. La mezcla en bruto se extrajo a 60 °C con tolueno (4 x 4,4 I). De las fases organicas combinadas, que se secaron sobre Na2SO4, se separo el tolueno bajo vacm (1 mbar (100 Pa)) a 60 °C para dar dihidroisoquinolina (1,0 kg, 85% de rendimiento, 99,9 % de pureza mediante cromatograffa de gases).

3) Mono-[(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1-(2-butil-octiloximetil)-etil 2-] ester del acido sulfurico, sal interna

En un recipiente de mini-planta de 750 ml se disolvio 3,4-dihidroisoquinolina destilada (49,85 g, 0,380 mol, 1,0 eq.; pureza por cromatograffa de gases del 99,9 % de dihidroisoquinolina) bajo agitacion (400 rpm) a 30 °C en dicloroetano (285 g). Durante 2 h se anadio gota a gota trioxido de azufre recien destilado (33,47 g, 17,7 ml, 0,418 mol, 1,10 eq., destilado a partir de oleum estabilizado con acido borico al 0,6 % en peso) a 30-34 °C y despues se agita 30 min a 30 °C. Durante 15 min se anadio 2-butiloctil glicidil eter destilado (97,04 g, 0,399 mol, pureza 99,67 %) a 30 °C. La suspension se calento hasta 84 °C y se agita durante 18 h. A la solucion marron se le anadio 3,4- dihidroisoquinolina (5,06 g, 0,0386 mol, 0,12 eq.; pureza por cromatograffa de gases del 99,9% de dihidroisoquinolina) a 84 °C.

Se elimino el dicloro etano (160 g) a 400 mbar (4 MPa) y 55 °C, se anadio etanol (56 g), se elimino la mezcla de disolvente (129 g), se anadio etanol (56 g), se elimino la mezcla de disolvente (57 g), y se anadio etanol (156 g). Despues de calentar a 78 °C la agitacion se redujo (45 rpm), la solucion se enfrio a 50 °C durante 1 h y se trato con mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)- 1-(2-butil-octiloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna (0,5 g) y se agita 1 h a 50 °C, despues se enfria a 0 °C durante la siguiente hora, y despues se agita durante 1 h a 0 °C. Los cristales resultantes se separaron por filtration (agotados a 90 mbar (900 kPa)), se lavo con etanol frio (2 x 86 g, 5 °C) y se agoto durante 0,5 horas a 90 mbar (900 kPa). Despues de secar a 50 °C bajo vacm durante 12 h, se obtuvo el producto deseado (135,35 g, 78,1 % de rendimiento).

Ejemplo 17:

Smtesis de:

imagen8

Procedimiento:

1) tridecil glicidil eter (TDGE)

En un matraz de fondo redondo de 2 l se agitaron (300 rpm) isotridecanol (500 g, 2,5 mol, 1,0 eq.), hidroxido de sodio acuoso (50 % en agua, 950 g, 11,87 mol, 4,75 eq.) y dimetil ciclohexil amina (2,0 g, 1,250 ppm) y se calienta a 5 50 °C. Se anadio epiclorhidrina (350 g, 297 ml, 3,75 mol, 1,5 eq.) gota a gota durante 1 h. La mezcla resultante se

agita a 50 °C durante 5 h, se anadio agua (1250 g) y se separaron las fases (el producto en bruto contiene aproximadamente el 3 % de 2-propilheptanol, aproximadamente el 78 % de 2-propilheptil glicidil eter y productos secundarios de mayor punto de ebullicion; cromatograffa de gases). La fase organica se destilo (Vigreux 30 cm, el 85-115 °C, 0,3-0,5 mbar (30-50 Pa)):

Fraccion (A): 87-108 °C, 255 g (89 % de TDGE)

Fraccion (B): 108-113 °C, 253 g (> 99 % de TDGE)

10

2) Mono-[2-(3,4-dihidro-isoquinolin-2-il)-1 -(isotrideciloximetil)-etil] ester del acido sulfurico, sal interna

Se disolvio complejo de 3,4-dihidroisoquinolina-trioxido de azufre (62,5 g, 296 mmol, 1,0 eq.; preparado por adicion de trioxido de azufre a dihidroisoquinolina) con agitacion a 30 °C en dioxano (261 ml). Durante 15 min se anadio isotridecil glicidil eter destilado (83,5 g, 326 mmol, pureza > 99 %) a 30 °C. La suspension se calento hasta 95 °C y 15 se agita durante 17 h.

La solucion se trato con acetato de etilo (390 ml) y se enfna a 39 °C durante 1 h, a 0 °C durante la siguiente hora, y despues se agita durante 1 h a 0 °C. Los cristales resultantes se separaron por filtracion (agotados a 90 mbar (900 kPa)), se lavo con acetato de etilo (1 x 140 ml, 5 °C) y se agoto durante 0,5 horas a 90 mbar (900 kPa). Despues de secar a 50 °C bajo vacfo durante 12 h, se obtuvo el producto deseado (91,1 g, rendimiento del 62 %).

20 Ejemplos 18-37:

Tambien se modifico la siguiente etapa de reaccion:

imagen9

con las condiciones y los resultados que se enumeran en la Tabla 1 a continuacion:

Tabla 1:

a partir de 30 g de material (10)

GC [%]

Ejemplo

P2O5 Acido Disolvente Temperatura Tiempo 10 11 12

18

36 g 200 g de PPA ninguno 170 °C 40 min 99

19

18 g 100 g de PPA ninguno 170 °C 40 min 7 91

20

18 g 100 g de PPA ninguno 170 °C 60 min 4 95

21

18 g 100 g de PPA ninguno 170 °C 60 min 3 92 4

22

18 g 100 g de PPA ninguno 200 °C 60 min 95 5

23

18 g 100 g de PPA ninguno 170 °C 30 min 4 92 4

24

18 g 100 g de PPA ninguno 170 °C 120 min 1 94 4

25

18 g 50 g de PPA, MSA 50g ninguno 170 °C 40 min 31 36 1

26

9 g 50 g de PPA ninguno 170 °C 40 min 21 30 20

27

9 g 50 g de PPA ninguno 200 °C 40 min 76

28

9 g 50 g de PPA diclorobenceno 170-180 °C 40 min 40 34 18

(continuacion)

a partir de 30 g de material (10)

GC [%]

Ejemplo

P2O5 Acido Disolvente Temperatura Tiempo 10 11 12

29

nada 1 eq. MSA diclorobenceno 170 °C 50 min 46

30

18 g 180 g de MSA ninguno 130 °C 3 h 12 80 2

31

18 g 72 g de MSA ninguno 130 °C 3 h 7 49 19

32

18 g 180 g de MSA ninguno 115 °C 24 h 22 78

33

18 g 180 g de MSA ninguno 140 °C 3 h dieciseis 69 2

34

18 g 180 g de MSA ninguno 150-160 °C 2 h 91

35

18 g 90 g de MSA ninguno 160 °C 2 h CD V O

36

30 g 300 g de MSA ninguno 130 °C 4 h 6 81 1

37

36 g acido formico 200g ninguno reflujo 4 h 100

Ejemplos 38 a 56:

La siguiente etapa de la reaccion tambien fue objeto de experimentos adicionales, que se resumen en la Tabla 2 a 5 continuacion:

imagen10

a partir de 33 g de material (10)

GC [%]

Ejemplo

CH2O Acido Disolvente Temperatura Tiempo 10 15 16

38

8 g de paraformaldel'ndo ninguno 220 ml de TFA reflujo 4,5 h 97

39

8 g de paraformaldetndo ninguno 100 ml de TFA reflujo 4,5 h 99

40

8 g de paraformaldel'ndo ninguno 75 ml de TFA reflujo 4,5 h 62 32

41

8 g de paraformaldel'ndo ninguno 50 ml de TFA reflujo 4,5 h 62 35

42

8 g de paraformaldel'ndo ninguno 50 ml de TFA reflujo 4,5 h 56 30

43

8 g de paraformaldel'ndo ninguno 25 ml de TFA reflujo 4,5 h 4 32 23

44

8 g de paraformaldel'ndo ninguno acido formico 100 ml reflujo 4,5 h 9 88 2

45

8 g de paraformaldel'ndo ninguno acido propionico 100 ml reflujo 4,5 h 56

46

8 g de paraformaldel'ndo Cl (CH2) 2Cl 1 eq. MSA reflujo 4,5 h 1 95

47

8 g de paraformaldel'ndo Cl (CH2) 2Cl 1 eq. MSA reflujo 4,5 h 95

(continuacion)

a partir de 33 g de material (10)

GC [%]

Ejemplo

CH2O Acido Disolvente Temperatura Tiempo 10 15 16

48

20 g de trioxano ninguno 50 ml de TFA reflujo 4,5 h 61 25

49

20 g de trioxano ninguno 50 ml de TFA reflujo 4,5 h 52 38

50

20 g de trioxano ninguno acido formico 100 ml reflujo 4,5 h 85 12

51

20 g de trioxano ninguno 50 ml de TFA reflujo 4,5 h 63 34

52

20 g de trioxano ninguno acido formico 50 ml reflujo 5 h 15 65 6

Base Disolvente

53

4 eq. de KOH 150 ml de etanol reflujo 2,3h 99

54

4 eq. de KOH ninguno reflujo 3,5 h 1 97

55

1,5 eq. de NaOH ninguno 100 °C 5 h 71 23

56

1,5 eq. de NaOH ninguno 100 °C 13,5 h 38 49

Seccion 3:

Ejemplo 57:

Los catalizadores organicos enumerados a continuacion se analizaron de acuerdo con la Prueba de compatibilidad 5 del catalizador organico/enzima de los solicitantes usando [acido peracetico] = 5,0 ppm; [Catalizador organico] = 0,5 ppm y se obtienen los siguientes resultados.

Valores de compatibilidad de la enzima

Entrada*

Resto catalizador R1 VCEter VCEdur VCEnat VCE

1

terc-butilo 51 86 58 65

2

2-etilhexilo 54 90 57 67

3

2-propilheptil 98 101 99 99

4

2-butiloctilo 101 101 102 101

5

nC-12/14 102 100 100 101

6

iso-nonilo 86 96 88 90

7

iso-decilo 98 97 96 97

8

iso-tridecilo 99 100 101 100

* Las entradas 1 y 2 son, respectivamente, restos alquilo ramificados C4 y Ca, que no estan abarcados por la Formula I de los solicitantes.

Claims (10)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   REIVINDICACIONES

   1. Procedimiento de produccion de compuestos qmmicos de formula I

   imagen1

   en la que R es alquilo,

   que comprende las siguientes etapas:

   a) producir dihidroisoquinolina a partir de isoquinolina,

   b) producir, opcionalmente, un glicidileter a partir de un alcohol y una epiclorhidrina,

   c) hacer reaccionar dicha dihidroisoquinolina con SO3 y dicho glicidileter,

   en el que la dihidroisoquinolina en la etapa a) se produce por

   ai) reduccion de una isoquinolina para dar una tetrahidroisoquinolina y aii) oxidacion de dicha tetrahidroisoquinolina para dar la dihidroisoquinolina,

   en el que la etapa c) comprende las etapas de

   ci) disolver la dihidroisoquinolina en un disolvente,

   cii) anadir SO3 a la solucion obtenida en ci), en la que SO3 se utiliza en exceso con respecto a la dihidroisoquinolina,

   ciii) anadir glicidileter a la solucion obtenida en cii), civ) calentar la mezcla obtenida en ciii),

   cv) inactivar el SO3 restante en la mezcla obtenida en ciii) o civ), cvii) inducir la cristalizacion,

   cviii) filtrar los cristales de la mezcla obtenida en cvii), cix) purificar los cristales obtenidos en cviii), cx) secar los cristales obtenidos en cviii) o cix).
2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la etapa a) comprende ademas las etapas de

   aiii) extraer la dihidroisoquinolina obtenida en aii) con un disolvente organico y aiv) destilar el producto obtenido en aiii).
3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el glicidileter en la etapa b) se produce por

   bia) adicion de una epiclorhidrina a un alcohol en presencia de un catalizador acido de Lewis y la posterior reaccion de la clorhidrina resultante con NaOH y/o kOh

   o

   bib) hacer reaccionar una epiclorhidrina con un alcohol en presencia de un catalizador de transferencia de fase junto con NaOH y/o KOH.
4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que el glicidil eter obtenido en la etapa bia) y/o bib) se purifica por destilacion.
5. 5. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la etapa c) comprende ademas:

   cvi) intercambiar una parte sustancial del disolvente de la mezcla obtenida en ciii), civ) o cv).
6. 6. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que:

   a) el disolvente en la etapa ci) es inerte con respecto al SO3 y/o x) la etapa cii) se realiza a una temperatura de 0 °C o superior y/o

   8) el glicidileter en la etapa ciii) se utiliza en exceso con respecto a la dihidroisoquinolina y/o £) la etapa ciii) se realiza a una temperatura de 0 °C o superior y/o

   9) el SO3 en la etapa cii) se utiliza en mayor exceso con respecto a la dihidroisoquinolina que el glicidileter en la etapa ciii) y/o

   Y) el calentamiento en la etapa civ) se realiza a reflujo y/o

   r|) la inactivacion en la etapa cv) se realiza usando una base y/o

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   r|a) la cantidad de base utilizada segun n) coincide exactamente con el excedente de SO3 o supera el excedente de SO3 y/o

   t) al menos el 50 % del disolvente de la mezcla en la etapa cv) se intercambia y/o 9) el disolvente que se anade en la etapa cvi) es un alcohol,

   una mezcla de alcoholes o

   una mezcla de uno o mas alcoholes con uno o mas disolvente(s) aprotico(s) polar(es) y/o

   k) la cristalizacion en la etapa cvii) es inducida por la disminucion de la temperature con una rampa de temperature que tiene cero, una o mas mesetas y/o

   A) la cristalizacion en la etapa cvii) es inducida por la disminucion de la temperatura usando una rampa de temperatura con la temperatura que se reduce a una velocidad de 1 a 20 °C/h.
7. 7. Procedimiento segun la reivindicacion 6, en el que:

   a') el disolvente en la etapa ci) es dicloroetano o dioxano o una mezcla de ambos y/o

   P') el SO3 en la etapa cii) se utiliza en una cantidad de 1,05 a 1,15 moles por mol de dihidroisoquinolina y/o

   X') la etapa cii) se realiza a una temperatura de 29 °C o superior y/o

   8') el glicidileter en la etapa ciii) se utiliza en una cantidad de 1,01 a 1,1 mol por mol de dihidroisoquinolina y/o e') la etapa cii) se realiza a una temperatura de 29 °C o superior y/o

   9') la relacion del exceso de SO3 en la etapa cii) al exceso del glicidileter en la etapa ciii) -ambos con respecto a la dihidroisoquinolina- esta en el intervalo de 1,01-10:1 y/o Y') la temperatura en la etapa civ) es de 60 °C o superior y/o

   n') la inactivacion en la etapa cv) se realiza usando KOH y/o NaOH y/o una base amrnica y/o

   n'a) la cantidad de KOH y/o NaOH y/o una base amrnica usada de acuerdo con n') coincide exactamente con el

   excedente de SO3 o supera el excedente de SO3 y/o

   t') al menos el 80 % del disolvente de la mezcla en la etapa cv) se intercambia

   9') el disolvente alcoholico que se anade en la etapa cvi) es EtOH, MeOH o iPrOH, la mezcla de alcoholes comprende al menos uno de EtOH, MeOH o iPrOH o la mezcla de alcohol y disolvente aprotico polar comprende ester del acido acetico como componente disolvente aprotico polar y/o

   k') la cristalizacion en la etapa cvii) se induce disminuyendo la temperatura con una rampa de temperatura que tiene tres mesetas y/o

   A') la cristalizacion en la etapa cvii) se induce disminuyendo la temperatura usando una rampa de temperatura reduciendose la temperatura a un ritmo de 5 a 10 °C/h.
8. 8. Compuesto segun la formula I

   imagen2

   en la que R se selecciona del grupo que consiste en 2-butiloctilo, tridecanilo, 2-propilheptilo, 2-pentilnonanilo y 2- hexildecilo.
9. 9. Compuesto segun la reivindicacion 8, que tiene un valor de compatibilidad de la enzima de 70 o superior.
10. 10. Compuesto segun la reivindicacion 9, que tiene un valor de compatibilidad de la enzima de 80 o superior.