ES2559361T3 - Sistema de ablación transgénica mediada por un vector de virus adenoasociado inducible - Google Patents

Sistema de ablación transgénica mediada por un vector de virus adenoasociado inducible Download PDF

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ES2559361T3
ES2559361T3 ES12773180.0T ES12773180T ES2559361T3 ES 2559361 T3 ES2559361 T3 ES 2559361T3 ES 12773180 T ES12773180 T ES 12773180T ES 2559361 T3 ES2559361 T3 ES 2559361T3
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zinc finger
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James M. Wilson
Anna P. Tretiakova
Jenny Agnes GREIG
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University of Pennsylvania Penn
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Abstract

Una composición para la administración mediada por VAA de un producto terapéutico que tiene un sistema de ablación de expresión transgénica controlada, comprendiendo dicha composición (a) un vector VAA que contiene una molécula de ácido nucleico que comprende: (i) una secuencia de ácido nucleico que codifica un producto terapéutico unido operativamente a un promotor que controla la transcripción; y (ii) al menos un sitio de ablación de endonucleasa que comprende una secuencia de ácido nucleico de al menos de pares de bases reconocida específicamente por al menos diez (10X) dedos de cinc, localizándose dicho al menos un sitio de ablación de endonucleasa al menos en posición 5' con respecto a la secuencia que codifica el producto terapéutico; (b) al menos un ablacionador que comprende una endonucleasa quimérica que comprende al menos diez copias de un dominio de dedo de cinc, unida a un dominio catalítico de endonucleasa funcional en asociación operativa con un promotor, en el que la actividad de transcripción y/o ablación está inducida en respuesta a un agente farmacológico, reconociendo dicho dominio de al menos diez (10X) dedos de cinc específicamente dicha secuencia de al menos 30 pares de bases de (a) (ii) en dicho al menos un sitio de ablación de endonucleasa y que comprende al menos 10 hélices de reconocimiento.

Description

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Por ejemplo, y no como limitación, las composiciones de virus con replicación defectuosa de la invención pueden usarse para administrar un antagonista de VEGF para el tratamiento de la degeneración macular acelerada en un sujeto humano; el factor VIII para tratar la hemofilia A en un sujeto humano; el Factor IX para tratar la hemofilia B en un sujeto humano; el factor de crecimiento insulínico (IGF) o el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en un sujeto humano; el factor de crecimiento nervioso (NGF) para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto humano; o un anticuerpo neutralizante contra el VIH para el tratamiento de la infección por VIH en un sujeto humano.
Otros productos terapéuticos adicionales que son útiles incluyen hormonas y factores de crecimiento y de diferenciación, incluyendo, sin limitación, insulina, glucagón, hormona de crecimiento (GH), hormona paratiroidea (PTH), factor liberador de la hormona de crecimiento (GRF), hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH), gonadotropina coriónica humana (hCG), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), angiopoyetinas, angiostatina, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico(bFGF), factor de crecimiento de fibroblastos ácido (aFGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores I y II de crecimiento de insulina (IGF-I y IGF-II), uno cualquiera de la familia de factores de crecimiento transformante de la superfamilia α, incluyendo TGFα, activinas, inhibinas, o cualquiera de las proteínas morfogénicas óseas (BMP) BMP 1-15, uno cualquiera de la familia de factores de crecimiento herregulina/neurregulina/ARIA/factor de diferenciación neu (NDF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), neurotrofinas NT-3 y NT-4/5, factor neurotrófico ciliar (CNTF), factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (GDNF), neurturina, agrina, uno cualquiera de la familia de semaforinas/colapsinas, netrina-1 y netrina-2, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), efrinas, nogina, erizo sónico y tirosina hidroxilasa.
Otros productos transgénicos útiles incluyen proteínas que regulan el sistema inmunitario incluyendo, sin limitación, citocinas y linfocinas tales como trombopoyetina (TPO), interleucinas (IL) IL-1 a IL-25 (incluyendo, por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-12 e IL-18), proteína quimioatrayente de monocitos, factor inhibidor de leucemia, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, ligando Fas, factores α y β de necrosis tumoral, interferón α, β,y γ, factor de células madre, ligando flk-2/flt3. Los productos génicos producidos por el sistema inmunitario también son útiles en la invención. Estos incluyen, sin limitaciones, inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA, IgD y IgE, inmunoglobulinas quiméricas, anticuerpos humanizados, anticuerpos monocatenarios, receptores de linfocitos T, receptores de linfocitos T quiméricos, receptores de linfocitos T monocatenarios, moléculas de MHC de clase I y II, así como inmunoglobulinas y moléculas de MHC modificadas por ingeniería genética. Los productos génicos útiles también incluyen proteínas reguladoras del complemento tales como proteínas reguladoras del complemento, proteína de cofactor de membrana (MCP), factor acelerador de la descomposición (DAF), CR1, CF2 y CD59.
Otros productos transgénicos adicionales útiles incluyen uno cualquiera de los receptores para las hormonas, factores de crecimiento, citocinas, linfocinas proteínas reguladoras y proteínas del sistema inmunitario. La invención incluye receptores para la regulación de colesterol y/o modulación de lípidos, incluyendo el receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL), el receptor de lipoproteína de alta densidad (HDL), el receptor de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y receptores eliminadores. La invención también incluye productos génicos tal como miembros de la superfamilia de receptores de hormonas esteroideas, incluyendo receptores de glucocorticoides y receptores de estrógenos, receptores de vitamina D y otros receptores nucleares. Además, los productos génicos útiles incluyen factores de transcripción tales como jun, fos, max, mad, factor de respuesta a suero (SRF), AP-1, AP2, myb, MyoD y miogenina, proteínas que contienen la caja ETS, TFE3, E2F, ATF1, ATF2, ATF3, ATF4, ZF5, NFAT, CREB, HNF-4, C/EBP, SP1, proteínas de unión a la caja CCAAT, factor de regulación de interferón (IRF-1), proteína de tumor de Wilms, proteína de unión a ETS, STAT, proteínas de unión a la caja GATA, por ejemplo, GATA-3, y la familia con cabeza de tenedor (forkhead) de proteínas de hélice aladas.
Otros productos génicos útiles incluyen, carbamoil sintetasa I, ornitin transcarbamilasa, arginosuccinato sintetasa, arginosuccinato liasa, arginasa, fumaril acetato hidrolasa, fenilalanina hidroxilasa, alfa-1 antitripsina, glucosa-6fosfatasa, porfobilinogen desaminasa, cistatión beta-sintasa, descarboxilasa cetoácida de cadena ramificada, albúmina, isovaleril-coA deshidrogenasa, propionil CoA carboxilasa, metil malonil CoA mutasa, glutaril CoA dehidrogenasa, insulina, beta-glucosidasa, piruvato carboxilato, fosforilasa hepática, fosforilasa quinasa, glicina descarboxilasa, proteína H, proteína T, una secuencia reguladora transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), y un producto génico de distrofina [por ejemplo, una mini-o micro-distrofina]. Incluso otros productos génicos útiles incluyen enzimas, tales como las que pueden ser útiles en la terapia de reemplazo enzimático, que son útiles en diversas afecciones resultantes de la actividad deficitaria de las enzimas. Por ejemplo, enzimas que contienen manosa-6-fosfato pueden utilizarse en terapias para enfermedades de almacenamiento lisosomal (por ejemplo, un gen adecuado incluye el que codifica la β-glucuronidasa (GUSB)).
5.1.2. Unidad de ablación
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Tabla -Secuencias de dedo de cinc conservadas
SEC ID Nº:
FSCSWKGCERRFA-------HRRTH
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GSQKPFQCRICMRNFS-------HIRTH
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HKCLECGKCFS-------HQRTH
718
MAERPFQCRICMRKFA-------HTKIH
719
PGEKKFACPECPKRFM-------HIKTH
720
PGEKPFECKDCGKAFI-------HQRTH
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PGEKPFKCPVCGKAFR-------HQRTH
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PGEKPFMCTWSYCGKRFT-HKRTH
723
PGEKPFQCKTCQRKFS-------HTRTH
724
PGEKPFQCNQCGASFT-------HIKLH
725
PGEKPHICHIQGCGKVYG-------HLRWH
726
PGEKPYECDHCGKAFS-------HRRIH
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PGEKPYECDHCGKSFS-------HKRTH
728
PGEKPYECEKCGKAFN-------HKKSH
729
PGEKPYECHDCGKSFR-------HRRIH
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PGEKPYECKECGKAFS-------HQRIH
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PGEKPYECNYCGKTFS-------HQRIH
732
PGEKPYGCHLCGKAFS-------HEMIH
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PGEKPYICRKCGRGFS-------HQRTH
734
PGEKPYKCEECGKAFN-------HKIVH
735
PGEKPYKCEECGKAFR-------HKIIH
736
PGEKPYKCEECGKAFT-------HKKIH
737
PGEKPYKCGQCGKFYS-------HQKIH
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PGEKPYKCHQCGKAFI-------HERTH
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PGEKPYKCKECGKAFN-------HHRIH
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PGEKPYKCKECGQAFR-------HHKLH
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PGEKPYKCKQCGKAFG-------HGRTH
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PGEKPYKCMECGKAFN-------HQRIH
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PGEKPYKCPDCGKSFS-------HQRTH
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PGEKPYKCPECGKSFS-------HQRTH
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PGEKPYMCSECGRGFS-------HQRTH
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PGEKPYRCEECGKAFR-------HKRIH
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PGEKPYRCKYCDRSFS-------HVRNIH
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PGEKPYTCKQCGKAFS-------HETTH
749
PGEKPYTCSDCGKAFR-------HRRTH
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PGEKPYVCDVEGCTWKFA-HKKRH
751
PGEKPYVCRECGRGFR-------HKRTH
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Tabla -Secuencias de dedo de cinc conservadas
SEC ID Nº:
PGEKPYVCSKCGKAFT-------HQKIH
753
PGERPFMCTWSYCGKRFT-HKRTH
754
TGEKPFACDICGKKFA-------HTKIH
755
TGEKPFACDICGRKFA-------HTKIH
756
TGEKPFQCRICMRNFS-------HIRTH
757
TGSQKPFQCRICMRNFS-------HIRTH
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VPERPFQCQICMRNFS-------HIRTH
759
YACHLCAKAFI-------HEKTH
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YACHLCGKAFT-------HEKTH
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YECDHCGKAFS-------HRRIH
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YECDHCGKSFS-------HKRTH
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YECDVCGKTFT-------HQRTH
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YECEKCGKAFN-------HKKSH
765
YECHDCGKSFR-------HRRIH
766
YECKECGKAFS-------HQRIH
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YECNECGKAFA-------HQRIH
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YECNECGKFFS-------HRRSH
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YECNTCRKTFS-------HQRTH
770
YECQDCGRAFN-------HKRTH
771
YECVQCGKGFT-------HQRVH
772
YECVQCGKSYS-------HQRRH
773
YGCHLCGKAFS-------HEMIH
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YHCDWDGCGWKFA-------HYRKH
775
YICRKCGRGFS-------HQRTH
776
YKCDECGKNFT-------HKRIH
777
YKCEECGKAFN-------HKIVH
778
YKCEECGKAFR -------HKIIH
779
YKCEECGKAFT-------HKKIH
780
YKCGQCGKFYS-------HQKIH
781
YKCHQCGKAFI-------HERTH
782
YKCKECGKAFN-------HHRIH
783
YKCKECGQAFR-------HHKLH
784
YKCKQCGKAFG-------HGRTH
785
YKCMECGKAFN-------HQRIH
786
YKCPDCGKSFS-------HQRTH
787
YMCSECGRGFS-------HQRTH
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YQCNICGKCFS-------HQRTH
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Cuando se empaquetan en dos o más reservas víricas, las composiciones de virus con replicación defectuosa pueden administrarse de manera simultánea o secuencial. Cuando dos o más reservas de virus se administran secuencialmente, la última de las reservas de virus administrada puede administrarse uno, dos, tres o cuatro días después de la administración de la primera reserva de virus. Preferentemente, cuando se administran dos reservas víricas secuencialmente, la segunda reserva de virus administrada se administra uno o dos días después de la administración de la primera reserva de virus.
Para determinar el número de copias del genoma (CG) de las composiciones de virus con replicación defectuosa de la invención puede usarse cualquier método conocido en la técnica. Un método para realizar un ajuste del número de CG del VAA es el siguiente: primero se tratan muestras purificadas del vector VAA con DNasa para eliminar el ADN del genoma del VAA no encapsidado o ADN plasmídico contaminante del proceso de producción. Las partículas resistentes a DNasa se someten después a un tratamiento térmico para liberar el genoma de la cápside. Los genomas liberados se cuantifican después mediante PCR en tiempo real usando conjuntos de cebador/sonda que se dirigen a la región específica del genoma viral (normalmente señal poli A).
En una realización, las composiciones de virus con replicación defectuosa de la invención se administran por vía sistémica a través del hígado mediante inyección de un afluente mesentérico de la vena porta a una dosis de aproximadamente 3,0 x 1012 GC/kg. En otra realización, las composiciones de virus con replicación defectuosa de la invención se administran por vía sistémica a través del músculo mediante hasta 20 inyecciones intramusculares en cualquiera de los músculos cuádriceps o bíceps a una dosis de aproximadamente 5,0 x 1012 GC/kg. En otra realización, las composiciones de virus con replicación defectuosa de la invención se administran a la región prosencefálica basal del cerebro que contiene el núcleo basal de Meynert (NBM) mediante inyección bilateral estereotáctica a una dosis de aproximadamente 5,0 x 1011 GC/kg. En otra realización, las composiciones de virus con replicación defectuosa de la invención se administran al SNC por inyección bilateral intraputaminal y/o intranigral a una dosis en el intervalo de aproximadamente 1,0 x 1011 GC/kg a aproximadamente 5,0 x 1011 GC/kg. En otra realización, las composiciones de virus con replicación defectuosa de la invención se administran a las articulaciones mediante inyección intraarticular a una dosis de aproximadamente 1,0 x 1011 GC/ml de volumen articular para el tratamiento de artritis inflamatoria. En otra realización, las composiciones de virus con replicación defectuosa de la invención se administran al corazón por inyección mediante infusión intracoronaria a una dosis en el intervalo de aproximadamente 1,4 x 1011 GC/kg a aproximadamente 3,0 x 1012 GC/kg. En otra realización, las composiciones de virus con replicación defectuosa de la invención se administran a la retina mediante inyección en el espacio subretiniano a una dosis de aproximadamente 1,5 x 1010 GC/kg.
La Tabla 2 muestra ejemplos de transgenes que pueden administrarse a través de un tejido/órgano particular mediante el sistema PITA de la invención para tratar una enfermedad particular.
Tabla 2: Tratamiento de enfermedades
Enfermedad
Ejemplos de transgenes Tejido diana
Degeneración macular relacionada con la edad
s-FIt-1, un anticuerpo anti-VEGF tal como bevacizumab (Avastín), ranibizumab (Lucentis), o un anticuerpo de dominio (dAB) Retina
VIH
Un anticuerpo neutralizante contra el VIH Músculo y/o hígado
Cáncer
Agentes antiangiogénicos (s-Fit-1, un anticuerpo anti-VEGF tal como bevacizumab (Avastín), ranibizumab (Lucentis), o un anticuerpo de dominio (dAB); citocinas que potencian las respuestas inmunitarias tumorales, anti-EGFR, IFN Músculo y/o hígado.
Enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, artritis, lupus sistémico con activación de linfocitos T; eritematoso, psoriasis, citocinas que predisponen a esclerosis múltiple inmunitaria (MS).
Anticuerpos que interfieren con las respuestas, por ejemplo, β-IFN; anticuerpo contra la molécula de adhesión integrina a4 Músculo y/o hígado
Mieloma múltiple
Anticuerpo anti-CD20 Músculo y/o hígado
Diabetes
GLP-1, IL-6 Músculo y/o hígado
Hepatitis C
β-IFN, ARNhp que se dirige a IRES Músculo y/o hígado
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Enfermedad
Ejemplos de transgenes Tejido diana
Enfermedad de Alzheimer
NGF Sistema nervioso central (SNC)
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
IGF-1 SNC
Enfermedad de Huntington
NGF, BDNF AND CNTF, ARNhp que se dirige a Huntington mutante SNC
Epilepsia
Galanina, neuropéptido Y (NPY), factor neurotrófico derivado de líneas de células gliales (GDNF) SNC
EPOC
Quimiocinas de la familia IL 8, antagonista de TNF Pulmón
Artritis inflamatoria
Antagonista de TNF, IL-1, anti-CD 20, IL-6, antagonista de IL-1 r Articulaciones
Infarto de miocardio
Hemooxigenasa-1 Corazón
Insuficiencia cardiaca congestiva
Factor de crecimiento insulínico (IGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) Corazón
Enfermedad de Parkinson
GDNF, descarboxilasa L-aminoacídica aromática (ADCC), NGF SNC
En un aspecto de la divulgación, un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en un sujeto humano comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición de virus con replicación defectuosa, en la que el producto terapéutico es un antagonista de VEGF.
En otro aspecto de la divulgación, un método para el tratamiento de la hemofilia A en un sujeto humano comprende administrar una cantidad eficaz de una composición de virus con replicación defectuosa de la invención, en la que el producto terapéutico es el Factor VIII o sus variantes, tal como la cadena ligera y cadena pesada del heterodímero y el dominio con B delecionado. Patente de Estados Unidos n.º 6.200,560 y patente de Estados Unidos n.º 6.221.349). El gen del Factor VIII codifica 2351 aminoácidos y la proteína tiene seis dominios, denominada desde el extremo amino al extremo carboxilo A1-A2-B-A3-C1-C2 [Wood et al, Nature, 312:330 (1984); Vehar et al., Nature 312:337 (1984); y Toole et al, Nature, 342:337 (1984)]. El Factor VIII humano se procesa dentro de la célula para producir un heterodímero que comprende principalmente una cadena pesada que contiene los dominios A1, A2 y B y una cadena ligera que contiene los dominios A3, C1 y C2. Tanto el polipéptido monocatenario como el heterodímero circulan en el plasma como precursores inactivos, hasta que se activan mediante la escisión con trombina entre los dominios A2 y B que libera el dominio B y da como resultado la cadena pesada que consta de los dominios A1 y A2. El dominio B se deleciona en la forma procoagulante activada de la proteína. Además, en la forma nativa, dos cadenas polipeptídicas (“a” y “b”), que flanquean el dominio B están unidas a un catión de calcio divalente. En algunas realizaciones, el minigén comprende los 57 primeros pares de bases de la cadena pesada del Factor VIII que codifica la secuencia señal de 10 aminoácidos, así como la secuencia de poliadenilación de la hormona del crecimiento humano (hGH). En realizaciones alternativas, el minigén comprende adicionalmente los dominios A1 y A2, así como 5 aminoácidos del extremo N del dominio B y/o 85 aminoácidos del extremo C del dominio B, así como los dominios A3, C1 y C2. En otras realizaciones adicionales, los ácidos nucleicos que codifican la cadena pesada del Factor VIII y la cadena ligera se proporcionan en un solo minigén separados por 42 ácidos nucleicos que codifican 14 aminoácidos del dominio B [patente de Estados Unidos n.º 6.200.560]. Pueden encontrarse ejemplos de formas de origen natural recombinantes del Factor VII en la bibliografía de patente y científica incluyendo la patente de Estados Unidos n.º 5.563.045, patente de Estados Unidos n.º 5.451.521, patente de Estados Unidos n.º 5.422.260, patente de Estados Unidos n.º 5.004.803, patente de Estados Unidos n.º 4.757.006, patente de Estados Unidos n.º 5.661.008, patente de Estados Unidos n.º 5.789.203, patente de Estados Unidos n.º 5.681.746, patente de Estados Unidos n.º 5.595.886, patente de Estados Unidos n.º 5.045.455, patente de Estados Unidos n.º 5.668.108, patente de Estados Unidos n.º 5.633.150, patente de Estados Unidos n.º 5.693.499, patente de Estados Unidos n.º 5.587.310, patente de Estados Unidos n.º 5.171.844, patente de Estados Unidos n.º 5.149.637, patente de Estados Unidos n.º 5.112.950, patente de Estados Unidos n.º 4.886.876, publicación de patente internacional n.º WO 94/11503, WO 87/07144, WO 92/16557, WO 91/09122, WO 97/03195, WO 96/21035, y WO 91/07490, solicitud de patente europea n.º EP 0 672 138, EP 0 270 618, EP 0 182 448, EP 0 162 067, EP 0 786 474, EP 0 533 862, EP 0 506 757, EP 0 874 057, EP 0 795 021, EP 0 670 332, EP 0 500 734, EP 0 232 112, y EP 0 160 457; Sanberg et al., XXth Int. Congress of the World Fed. Of Hemophilia (1992), y Lind et al., Eur. J. Biochem., 232:19 (1995).
50
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047 con la secuencia dirigida a AAC alterada reduce satisfactoriamente la expresión de luciferasa en comparación con el plásmido de primera generación que contiene los mismos elementos de vector pero con los dominios de dedo de cinc de tipo silvestre.
(Listado de secuencias sin texto)
La siguiente información se proporciona para secuencias que contienen texto libre con el identificador <223>.
SEC ID Nº: (contiene texto libre)
Texto libre con <223>
59; enzima Fokl modificada
<221> misc_feature
<222> (1)..(84)
<223> dedo de cinc N1
<221> misc_feature
<222> (85)..(168)
<223> dedo de cinc N2
<221 >misc_feature
<222> (169)..(252)
<223> dedo de cinc N3
<221> misc_feature
<222> (337)..(420)
<223> dedo de cinc N5
<221> misc_feature
<222> (421)..(504)
<223> dedo de cinc N6
<221> misc_feature
<222> (505)..(588)
<223> dedo de cinc N7
<221> misc_feature
<222> (589)..(672)
<223> dedo de cinc N8
<221> misc_feature
<222> (673)..(756)
<223> dedo de cinc N9
<221> misc_feature
<222> (757)..(840)
<223> dedo de cinc N10
<221> misc_feature
<222> (841)..(855)
<223> enlazador de 5 aminoácidos
<222> (856).:(1443)
<223> Dominio catalítico Fokl
136
706-708, 710-715, 718, 760, 761,762, 763, 764, 765, 766, 767 -774, 776 -791,793, 794, 795 -796, 798 -800
<221> misc_feature <222> (12)..(18) <223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
709, 716, 775, 792, 797,
<221> misc feature <222> (14)..(20) <223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
723, 726, 754,
<221> misc feature <222> (19)..(25) <223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
758
<221> misc_feature <222> (18)..(24) <223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
74 75 76 77 78
SEC ID Nº: (contiene texto libre)
Texto libre con <223>
717, 719, 720, 721,722,724,725,727-750, 752, 753, 755, 756, 757, 759, 807
<221> misc_feature <222> (17)..(23) <223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
808
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(594)
<223> Dominio catalítico Fokl
<220>
<221> misc_feature
<222> (595)..(606)
<223> enlazador de 4 aminoácidos
<220>
<221> misc feature
<222> (607)..(687)
<223> dedo de cinc N1
<220>
<221> misc feature
<222> (688)..(771)
<223> dedo de cinc N2
<220>
<221> misc feature
<222> (772)..(855)
<223> dedo de cinc N3
<220>
<221> misc_feature
<222> (856)..(939)
<223> dedo de cinc N4
<220>
<221> misc_feature
<222> (940)..(1023)
<223> dedo de cinc N5
<220>
<221> misc feature
<222> (1024). .(1107)
<223> dedo de cinc N6
<220>
<221> misc_feature
<222> (1108). .(1191)
<223> dedo de cinc N7
<220>
<221> misc_feature
<222> (1192). .(1275)
<223> dedo de cinc N8
<220>
<221> misc_feature
<222> (1276)..(1359)
<223> dedo de cinc N9
<220>
<221> misc_feature
<222> (1360)..(1443)
<223> dedo de cinc N10
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810
<221> misc_feature <222> (1)..(832) <223> potenciador y promotor I.E.(inmediato tardío, immediate early) del CMV <220> <221> misc feature <222> (833)..(1029) <223> Intrón promega <220> <221 > misc_feature <222> (1077)..(1082) <223> Secuencia Kozak <220> <221> misc_feature <222> (1083)..(2732) <223> Luciferasa <220> <221> misc_feature <222> (2752)..(2991) <223> PoliA del SV40
811
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(832)
<223> Potenciador y promotor I.E. del CMV
<220>
<221> misc_feature
<222> (833)..(1029)
<223> Intrón promega
<220>
<221> misc feature
<222> (1069). .(1100)
<223> secuencia de 32 pb en orientación directa
<220>
<221> misc_feature
<222> (1101)..(1106)
<223> espaciador
<220>
<221> misc_feature
<222> (1107). .(1138)
<223> secuencia de 32 pb en orientación invertida
<220>
<221> misc_feature
<222> (1147). .(1152)
<223> Secuencia Kozak
<220>
<221> misc_feature
<222> (1153)..(2802)
<223> Luciferasa
<220>
<221> misc_feature
<222> (2822)..(3061)
<223> PoliA del SV40
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812
<220>
<221> misc_feature
<222> (1 )..(832)
<223> Potenciador y promotor I.E. del CMV
<220>
<221> misc_feature
<222> (833)..(1029)
<223> Intrón promega
<220>
<221> misc_feature
<222> (1069). .(1100)
<223> secuencia de 32 pb en orientación directa
<220>
<221> misc_feature
<222> (1101)..(1106)
<223> espaciador
<220>
<221> misc_feature
<222> (1107). .(1138)
<223> secuencia de 32 pb en orientación invertida
<220>
<221> misc_feature
<222> (1147). .(1152)
<223> Secuencia Kozak
<220>
<221> misc_feature
<222> (1153)..(2802)
<223> Luciferasa
<220>
<221> misc_feature
<222> (2815)..(2846)
<223> secuencia de 32 pb en orientación directa
<220>
<221> misc_feature
<222> (2847)..(2852)
<223> espaciador
<220>
<221> misc_feature
<222> (2853)..(2884)
<223> secuencia de 32 pb en orientación invertida
<220>
<221> misc_feature
<222> (2893)..(3131)
<223> PoliA del SV40
813
<220>
<221> misc_feature
<222> (1 )..(832)
<223> Potenciador y promotor I.E. del CMV
<220>
<221> misc_feature
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<223> Intrón promega
<220>
<221> misc feature
<222> (1069). .(1100)
<223> secuencia de 32 pb en orientación directa
<220>
<221> misc_feature
<222> (1115). .(1120)
<223> Secuencia Kozak
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<220>
<221> misc_feature
<222> (1121). .(2770)
<223> Luciferasa
<220>
<221> misc_feature
<222> (2791)..(3029)
<223> PoliA del SV40
814
<220>
<221> misc_feature
<222> (1 )..(832)
<223> Potenciador y promotor I.E. del CMV
<220>
<221> misc_feature
<222> (833)..(1029)
<223> Intrón promega
<220>
<221> misc_feature
<222> (1069). .(1100)
<223> secuencia de 32 pb en orientación directa
<220>
<221> misc_feature
<222> (1115). .(1120)
<223> Secuencia Kozak
<220>
<221> misc_feature
<222> (1121). .(2770)
<223> Luciferasa
<220>
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<222> (2783)..(2814)
<223> secuencia de 32 pb en orientación directa
<220>
<221> misc_feature
<222> (2829)..(3067)
<223> PoliA del SV40
815
<220> <221> misc_feature <222> (1)..(832)
<223> Potenciador y promotor I.E. del CMV <220> <221> misc_feature <222> (833)..(1029) <223> Intrón promega <220> <221> misc_feature <222> (1069). .(1100) <223> secuencia de 32 pb en orientación directa <220> <221> misc_feature <222> (1115). .(1120) <223> Secuencia Kozak <220> <221> misc_feature <222> (1121). .(2770) <223> Luciferasa <220> <221> misc_feature <222> (2789)..(2820) <223> secuencia de 32 pb en orientación directa <220> <221> misc_feature <222> (2829)..(3067) <223> PoliA del SV40

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