ES2533788T3 - Compuestos inhibidores de PI3K de tipo purina y métodos de uso - Google Patents

Compuestos inhibidores de PI3K de tipo purina y métodos de uso Download PDF

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Georgette Castanedo
Irina Chuckowree
Adrian Folkes
Daniel P. Sutherlin
Nan Chi Wan
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C12 y -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), en donde alquilo, alquileno y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 y -S(O)2CH3. R2 se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12)-, -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-, -(alquileno C1-C12)-C(>=O)-(C2-C20 heterociclilo), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20)- y -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NHz, -NHCH3,-NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 y -S(O)2CH3; y R3 es un heteroarilo monocíclico seleccionado entre:**Fórmula** en las que la línea ondulada indica el sitio de la unión.

Description

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Las realizaciones ilustrativas incluyen la estructura:
imagen10
en la que R3 es un heteroarilo monocíclico seleccionado entre:
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en las que la línea ondulada indica el sitio de la unión, y en la que R1 se selecciona entre alquilo C1-C12, -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-, en la que alquilo, alquileno, y heterociclilo, están opcionalmente sustituidos con uno o
10 más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S(O)2CH3.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por tanto existen en formas
15 estereoisoméricas diferentes. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo, pero sin limitación, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
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102
2-(2-(2-amino-4-metilpirimidin-5-il)-9-(2-hidroxietil)-6-morfolino-9Hpurin-8-il)propan-2-ol
103
2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-9-butil-6-morfolino-9H-purin-8-il)propan -2-ol
104
imagen16 2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9-propil-9H-purin-8-il) propan-2-ol
105
3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-8-(2-hidroxipropan-2-il)-6-morfolino-9Hpurin-9-il)propan-1-ol
106
imagen17 2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-9-(2-hidroxietil)-6-morfolino-9H-purin-8il)propan-2-ol
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1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)metil) piperidin-1-il)etanona
108
1-(3-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)metil) pirrolidin-1-il)etanona
109
imagen18 (R)-3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1(3-hidroxipirrolidin-1-il)propan-1-ona
110
(S)-3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1(3-hidroxipirrolidin-1-il)propan-1-ona
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1-(3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)propanoil)N-metilpiperidina-4-carboxamida
112
3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)propan-1-ona
113
3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1-morfolino-1 -ona
114
Ácido 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)propanoico
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115
5-(9-(4-(metilsulfonil)bencil)-6-morfolino-9H-purin-2-il)pirimidin-2amina
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4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)metil) benzoato de metilo
117
imagen19 5-(6-morfolino-9-(2-morfolinoetil)-9H-purin-2-il)pirimidin-2-amina
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5-(9-(3-metoxibencil)-6-morfolino-9H-purin-2-il)pirimidin-2-amina
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3-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)metil) benzoato de metilo
120
imagen20 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)propan-1-ol
121
2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)etanol
122
1-(2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)acetil)-Nmetilpiperidina-4-carboxamida
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2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1-(4(metilsulfonil)piperazin-1-il)etanona
124
2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1morfolinoetanona
125
Ácido 2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)acético
126
2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)acetato de metilo
127
imagen21 5-(9-metil-6-morfolino-9H-purin-2-il)pirimidin-2-amina
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5-(9-metil-6-morfolino-9H-purin-2-il)piridin-2-amina
129
4-(2-(1H-indazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)morfolina
130
2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-il) propan-2-ol
131
2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-il)propan-2 -ol
132
2-(2-(1H-indazol-4-il)-9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-il)propan-2-ol
133
4-(2-(1H-indazol-4-il)-9-(2-metoxietil)-8-((4-(metilsulfonil)piperazin1-il)metil)-9H-purin-6-il)morfolina
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134
N-(4-(9-metil-8-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-6-morfolino-9 H-purin-2-il)fenil)acetamida
135
5-(9-metil-8-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-6-morfolino-9Hpurin-2-il)piridin-2-amina
136
4-(2-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-metil-8-((4-(metilsulfonil)piperazin-1il)metil)-9H-purin-6-il)morfolina
137
4-(9-metil-8-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-(piridin-3-il)-9Hpurin-6-il)morfolina
138
4-(2-(1H-indazol-4-il)-9-metil-8-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il) metil)-9H-purin-6-il)morfolina
139
4-(2-(2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-9H-purin-9-il)acetil)piperazin-2ona
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140
2-(2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-N-metilacetamida
141
3-(6-morfolino-9-(piridin-4-ilmetil)-9H-purin-2-il)fenol
142
3-(9-(4-fluorobencil)-6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol
143
3-(9-bencil-6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol
144
3-(9-(2-hidroxietil)-6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol
145
3-(9-isobutil-6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol
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5-(8-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-9-etil-6-morfolino-9Hpurin-2-il)pirimidin-2-amina
147
5-(8-((4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il)metil)-9-etil-6-morfolino-9Hpurin-2-il)pirimidin-2-amina
148
5-(8-((4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il)metil)-9-etil-6-morfolino-9Hpurin-2-il)-4-metilpirimidin-2-amina
149
2-(4-((2-(2-amino-4-metilpirimidin-5-il)-9-etil-6-morfolino-9H-purin8-il)metil)piperazin-1-il)-2-metilpropanamida
150
5-(8-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-9-etil-6-morfolino-9Hpurin-2-il)-4-metilpirimidin-2-amina
151
imagen22 5-(8-(1,4’-bipiperidin-1’-ylmetil)-9-etil-6-morfolino-9H-purin-2-il)-4metilpirimidin-2-amina
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5-(8-(1,4’-bipiperidin-1’-ylmetil)-9-etil-6-morfolino-9H-purin-2-il) pirimidin-2-amina
153
5-(9-etil-6-morfolino-8-((4-morfolinopiperidin-1-il)metil)-9H-purin-2 -il)-4-metilpirimidin-2-amina
154
imagen23 5-(9-etil-6-morfolino-8-((4-morfolinopiperidin-1-il)metil)-9H-purin-2il)pirimidin-2-amina
155
N-(1-((2-(2-amino-4-metilpirimidin-5-il)-9-etil-6-morfolino-9H-purin8-il)metil)piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida
156
N-(1-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-9-etil-6-morfolino-9H-purin-8-il) metil)piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida
ADMINISTRACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la invención pueden administrarse a través de cualquier vía adecuada para la afección a tratar. Las
5 vías adecuadas incluyen la vía oral, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para el tratamiento inmunosupresor local, los compuestos se pueden administrar mediante administración intralesional, incluyendo la perfusión o poniendo en contacto de otra forma el injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la dolencia
10 del receptor. Cuando el compuesto se administra por vía oral, se puede formular en forma de píldora, cápsula, comprimido, etc., junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Cuando el compuesto se administra por vía parenteral, se puede formular con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable en una forma farmacéutica inyectable, como se detalla a continuación.
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Claims (1)

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