ES2496771T3 - Polvo de rifaximina, proceso para preparación del mismo y composiciones de liberación controlada que contienen dicha rifaximina útiles para obtener un efecto de larga duración - Google Patents

Polvo de rifaximina, proceso para preparación del mismo y composiciones de liberación controlada que contienen dicha rifaximina útiles para obtener un efecto de larga duración Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación de polvo de rifaximina que tiene un espectro de difracción de rayos X correspondiente a una forma amorfa, que tiene un tamaño de partícula entre 40 y 120 micrómetros en un porcentaje de 90% de las partículas totales como se determina utilizando un analizador de tamaño de partícula Beckman- Coulter LS100 Q equipado con una celdilla de micro-volumen, y una densidad a granel entre 0,1 y 0,5 g/ml como se determina utilizando un matraz aforado de 10 ml, caracterizado por los pasos de: a) solubilización de rifaximina cristalina o amorfa, o sus mezclas, en disolventes orgánicos o sus mezclas; b) pulverización de dicha solución en un aparato de lecho fluido a una presión comprendida entre 0,5 y 2,5 bar en una corriente de aire templado; c) secado de la rifaximina sólida hasta peso constante a una temperatura comprendida entre 20ºC y 120ºC.

Description

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TABLA 1
Comparación de Valores PK perro-hombre que recibieron rifaximina -Valores medios ± error estándar
Cmax (ng/ml)
Tmax (h) AUC0-24h (ng.h/ml)
Valores observados en perros después de administración de 100 mg/kg (Tabla 14) correspondiente a una HED de 54,4 mg/kg
1044,1 ± 588,46 2 2854,31 ± 1489,87
Valores calculados en humanos reducidos proporcionalmente a la dosis de 2,9 mg/kg
56,1 ± 31,63 ND 143,4 ± 80,10
Valores observados en humanos después de administración de tabletas de 200 mg correspondientes a 2,9 mg/kg
3,70 ± 0,55 1,04 11,47 ± 2,35
Por comparación de los valores de los parámetros PK calculados a 2,9 mg/kg HED obtenidos sobre la base del experimento en perros con los observados en humanos, cuando está comprendida en la preparación farmacéutica
5 del Ejemplo 3 la rifaximina del Ejemplo 1, se deduce que la nueva composición, por combinación del efecto de la forma de rifaximina y la composición farmacéutica, como se describe en el Ejemplo 3, reduce los niveles de biodisponibilidad de rifaximina en sangre si se compara con una administración directa de la rifaximina preparada por el método de secado por pulverización, como se describe en el Ejemplo 1.
La composición farmacéutica de las tabletas obtenidas conforme al Ejemplo 3 exhibe de hecho el resultado
10 inesperado derivado de la combinación de parámetros que actúan en direcciones opuestas: la rifaximina producida por el proceso de secado por pulverización conduce a rifaximina más soluble con un posible aumento de la biodisponibilidad, mientras que la composición y la forma farmacéutica en tabletas y el método de producción limitan el nivel de absorción, dando como resultado una liberación controlada.
La evidencia de la propiedad de la formulación se muestra en las Figuras 1 y 2, que consignan los valores de
15 concentraciones en plasma en dos individuos voluntarios diferentes, calculadas después de administraciones repetidas de formulaciones en tabletas que contienen la rifaximina preparada conforme al Ejemplo 3 si se compara con el producto comercial Normix®.
La comparación de los dos perfiles en los dos individuos voluntarios sanos tratados con la formulación de la presente invención demuestra que en ningún intervalo de tiempo a lo largo de la terapia total se exhibe cantidad
20 alguna de rifaximina detectable en el plasma, mientras que los pacientes tratados con las tabletas disponibles comercialmente que contenían rifaximina (Normix®) exhiben concentraciones en plasma de rifaximina no detectables analíticamente.
Por tanto, un aspecto de la invención es una composición capaz de liberar rifaximina en condiciones de liberación predecible y controlada. Dicha composición comprende un polvo de rifaximina que tiene la característica
25 morfológica arriba descrita, y que se obtiene por un proceso de secado por pulverización.
14
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TABLA 2
Parámetros del proceso
Precalentamiento Pulverización Secado
Volumen del aire de entrada
800 ± 200 m3/h 800 ± 200 m3/h 800 ± 200 m3/h
Temperatura del aire de entrada
90 ± 10°C 90 ± 10°C 60 ± 5°C
Presión de pulverización
0,7 ± 0,2 bar
Tasa de pulverización
50 -380 g/min
Temperatura del producto
55 -70°C 50 ± 2°C
El polvo de rifaximina obtenido se analiza por espectroscopia de rayos X, espectrometría 13C-NMR y espectroscopia IR, y es estable a una temperatura de 40ºC ± 2 con una humedad relativa de 75% hasta 3 meses.
5 El espectro de difracción de rayos X se consigna en la Figura 3, que muestra halo-picos que tienen máximos a 7,75º ± 1,02, 14,54º ± 0,2 y 18,33 ± 0,2, 2θ.
El espectro de difracción de rayos X se obtiene por la geometría Bragg-Brentano en las condiciones siguientes: tubo de rayos X: cobre; radiación: K(α1), K(α2); tensión de la corriente del generador: KV 40, mA 40; monocromador: grafito; tamaño de paso 0,02; tiempo de paso: 1,25 segundos; valor angular inicial y final de 2θ: 3,0º-30,0 ± 0,2d.
10 La Figura 4 muestra el espectro 13C-NMR obtenido por el instrumento Varian 400 a 100,56 MHz, por fusión de la muestra de cloroformo que tiene una pureza mayor que 99,8% y que contiene tetrametilsilano como patrón interno.
La Figura 5 muestra el espectro IR obtenido con el equipo Spectrum One, Perkin Elmer, utilizando una dispersión al 0,5% de rifaximina en bromuro de potasio, y registrándose el espectro a frecuencias de 4000 a 450 cm-1 .
La rifaximina así obtenida es estable, como se muestra en la Tabla 3.
15 TABLA 3
Rifaximina obtenida por el Ejemplo 1 y mantenida a T = 40°C ± 2°C con humedad relativa = 75 ± 5%
Test
Criterios de aceptación T0 1 mes 3 meses
Descripción
Polvo amarillo anaranjado Polvo amarillo anaranjado Polvo amarillo anaranjado Polvo amarillo anaranjado
Espectro FT-IT
Cumple con con el estándar Cumple con con el estándar Cumple con con el estándar Cumple con con el estándar
Espectro de difracción de rayos X
Cumple con una forma amorfa de rifaximina Cumple con una forma amorfa de rifaximina Cumple con una forma amorfa de rifaximina Cumple con una forma amorfa de rifaximina
Contenido de agua (Karl Fisher)
≤ 8% 2,2% 4,9% 5,4%
Impurezas totales
≤ 2,0% 0,51% 0,54% 0,95%
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La densidad de la rifaximina obtenida por secado por pulverización es 0,257 g/ml, y la densidad de la rifaximina obtenida por molienda es 0,327 g/ml.
e) Superficie Específica (BET)
Para la determinación de las áreas de superficie baja se utilizó una técnica de gas fluyente. Los análisis se
5 realizaron utilizando nitrógeno gaseoso sobre 300 mg de muestra secada a vacío, aumentado la temperatura desde 25ºC a 100ºC con una tasa de calentamiento de 10ºC/min. La superficie específica de la rifaximina obtenida por secado por pulverización está comprendida entre 0,01 y 5 m2/g, y la superficie específica de la rifaximina obtenida por molienda está comprendida entre 6 y 12 m2/g.
f) Solubilidad
10 500 mg de cada preparación de rifaximina consignada en el Ejemplo 1 y rifaximina obtenida por molienda, respectivamente, se suspendieron por separado en 750 ml de una solución tampón acuosa de fosfatos, pH 6,8, temperatura 30 ± 0,5ºC.
Las soluciones que contienen rifaximina suspendida se agitan por medio de un agitador de barrido durante 150 minutos a la tasa de agitación de 250 rpm. Las muestras tomadas a intervalos de 5 minutos durante la primera hora
15 y a intervalos de 15 minutos en el tiempo restante se analizan en HPLC después de filtración. Los resultados se consignan en la Tabla 5.
TABLA 5
Solubilidad a lo largo del tiempo de la preparación de rifaximina
Concentración (mg/l)
Tiempo (min)
Secado por Pulverización Molienda
5
14,4 10,8
10
30,2 14,3
15
44,0 15,9
20
47,0 16,7
25
38,0 16,9
30
28,7 16,7
35
22,4 16,1
40
17,7 15,4
4S
14,9 14,8
50
13,1 14,0
55
11,8 13,5
60
11,0 12,9
75
9,9 12,1
90
9,5 10,9
105
9,3 9,8
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