MX2012010233A - Polvo de rifaximina, proceso para prepararlo y composiciones de liberacion controlada que contienen dicha rifaximina util para obtener un efecto de larga duracion. - Google Patents

Polvo de rifaximina, proceso para prepararlo y composiciones de liberacion controlada que contienen dicha rifaximina util para obtener un efecto de larga duracion.

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Abstract

La presente invención describe polvo de rifaximina y un proceso para prepararlo; la invención se relaciona también con una composición farmacéutica en forma sólida que comprende dicha rifaximina, excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros ingredientes; las composiciones de acuerdo con la invención son adecuadas para administración por vía oral y están caracterizadas por producir una liberación controlada de rifaximina con lo cual se obtiene un efecto de larga duración en un paciente.

Description

POLVO DE RIFAXIMINA, PROCESO PARA PREPARARLO Y COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA QUE CONTIENEN DICHA RIFAXIMINA ÚTIL PARA OBTENER UN EFECTO DE LARGA DURACIÓN La presente invención se relaciona con polvo de rifaximina, un proceso para prepararlo, una composición sólida que comprende dicha rifaximina, y su uso como un medicamento.
ESTADO DE LA TÉCNICA La rifaximina (INN; véase el índice Merck, XIII Ed., 8304, N° CAS 80621-81-4), nomenclatura IUPAC (2S.16Z.18E, 20S, 21 S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E,)-5,6,21 , 23,25 pentahidroxi-27metoxi-2,4,1 1 ,16,20,22, 24,26-octametil-2,7-epoxiopentadeca-(1 ,1 1 ,13) trienimino)benzofuro(4,5-e)pirido(1 ,2-a)bencim¡dazol-1 ,15(2H)-diona,25-acetato) es un antibiótico semisintético que pertenece a la clase de las rifamicinas. Más precisamente la rifaximina es una pirido-imidazol rifaximina descrita en la patente italiana IT 1 154655, mientras que la patente europea EP 0161534 divulga un proceso para la producción de rifaximina usando como materia prima rifamicina O (véase El índice Merck, XIII Ed., 8301).
Las patentes norteamericanas US 7,045,620, US 2008/0262220, US 7,612,199, US 2009/0130201 y Cryst. Eng. Comm., 10: 1074-1081 , 2008 divulgan nuevas formas de rifaximina.
La patente WO 2008/035109 A1 divulga un proceso para preparar rifaximina amorfa, el que comprende la reacción de rifamicina S con 2-amino-4 picolina en presencia de un solvente orgánico como el diclorometano, acetato de etilo, dicloroetileno, cloroformo, bajo una atmosfera inerte. Cuando se añade agua a la mezcla de reacción, se obtiene un precipitado sólido que corresponde a rifaximina amorfa.
El proceso descrito en éste documento puede ser asimilado a una precipitación "crash", en donde el uso de un anti-solvente causa la precipitación de la rifaximina sin entregar ninguna información sobre la fisicoquímica y las características bilógicas de la rifaximina obtenida.
La patente WO 2009/108730 A2 describe distintas formas polimorfas de la rifaximina y también formas amorfas de rifaximina. Las formas amorfas son preparadas mediante molienda y precipitación "crash" y con estos dos diferentes métodos la rifaximina amorfa que se obtiene de estos dos diferentes proceso tiene las mismas características.
De la técnica anterior se desprende que la rifaximina, en su forma amorfa tiene siempre las mismas propiedades independientemente del proceso de obtención La rifaximina, se caracteriza porque su adsorción sistémica depende de las forma sólida en que se encuentre , en particular, si está en forma cristalinas o amorfa; es conocida por su actividad antibacteriana, por ejemplo, contra bacterias localizadas en el tracto gastrointestinal que causan, por ejemplo, enfermedades intestinales infecciosas, diarrea, síndrome del intestino irritable (Sil), sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SIB), enfermedad de Crohn (EC), insuficiencia pancreática, enteritis, fibromialgia.
Antibióticos o combinaciones de antibióticos son usados en las terapias contra las infecciones intestinales bacterianas, tales como, neomicina, metronidazol, ciprofloxacino, doxiciclina, penicilina, ampicilina, kanamicina, rifamicina, vancomicina y rifaximina. Entre ellos, se prefieren los antibióticos que tienen una baja adsorción sistémica, tales como, algunas formas cristalinas de rifaximina. Los antibióticos que presentan baja adsorción sistémica normalmente presentan una adsorción inferior al 10%, y en particular entre 0,05% y 1 % de la concentración nominal.
El aparato intestinal es objeto de varias patologías inflamatorias, generalmente denominadas como enfermedades intestinales, conocidas en la literatura como "enfermedad inflamatoria intestinal" (El I), y entre ellas tienen particular relevancia el Sil y la EC.
El Sil es una enfermedad intestinal que afecta al 10-20% de la población adulta en los países occidentales. Es una enfermedad que se caracteriza por la recurrencia crónica de síntomas, tales como, dolor abdominal, hinchazón, meteorismo, sensación de urgencia por evacuar o sensación de evacuación incompleta, y está asociada a alteraciones de la actividad intestinal.
La EC es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta varios niveles del tracto digestivo, desde la boca al ano. Está predominantemente localizada en la última parte del intestino delgado, llamado íleon, tomando en ese caso el nombre de ileítis terminal, o en el colon, tomando en ese caso el nombre de colitis, o en ambas regiones (tomando en ese caso el nombre de ileocolitis), pero algunas veces sólo afecta la mucosa del colon en la región anal. Las zonas del tracto intestinal afectadas muestran inflamación, hinchazón y ulceraciones en toda la pared intestinal, lo que a menudo causa estenosis y ulceras sangrantes; mientras que el tejido ubicado entre las áreas enfermas parece normal. Se presentan alternadamente períodos con manifestaciones inflamatorias de gravedad variable y periodos de remisión, en donde los principales síntomas están representados por diarrea, dolor abdominal y pérdida de peso, a menudo acompañados de rágades o fístulas perirectales, las que frecuentemente requieren de tratamiento quirúrgico.
Aunque, en términos generales, la etiología de las enfermedades inflamatorias aún necesita de más investigación, se han descubierto algunos factores genéticos, inflamatorios, infecciosos, nutricionales, inmunológicos de la mucosa y neuroinmunológicos de la mucosa, que influyen en ellas. Sin embargo, tres teorías han sido las más exitosas: la presencia de un estímulo infeccioso crónico, un defecto en la barrera mucosa y una respuesta alterada del sistema inmune de la membrana contra antígenos autólogos.
El papel que juega la flora bacteriana intestinal en la etiopatogénesis de las enfermedades inflamatorias intestinales, y en particular en la enfermedad de Crohn, está marcada por una serie de signos inequívocos: la enfermedad está localizada más frecuentemente en áreas donde existe altas concentraciones bacterianas, según lo descrito por H. D. Janowitzet y colaboradores, en Inflamm Bowel D s.,4: 29-39, 1998; la desviación del flujo fecal conduce a la remisión de las lesiones endoscópicas que reaparecen nuevamente al restaura la canalización, según los descrito por P. Rutgeerts y colaboradores, en Lancet, 338:771-774, 1991 ; en modelos experimentales de ratón knockout para el gen IL-IO u otros, la colitis espontánea no se desarrolla si se mantiene una condición "libre de gérmenes", según lo descrito por R. S. Blumberg y colaboradores, en Curr. Opin. Immunol., 11 (6):648-56, 1999; la inflamación de la membrana mucosa intestinal se desarrolla como consecuencia del contacto con materia fecal, según lo descrito por P. H. Harper y colaboradores, en Gut, 26(3): 279-84, 1985; en el caso de pacientes sometidos a una terapia curativa de tipo "quirúrgico" consistentes en anastomosis ileo-cólica, el tratamiento con antibióticos retrasa el desarrollo tanto de recidivas endoscópicas como clínicas, según lo descrito por J. L. Cameron y colaboradores, en Ann. Surg., 215:546-52, 1992; además, la presencia de fístulas o abscesos sin salida apunta a la contribución bacteriana en el desarrollo de la enfermedad.
En la terapia médica, son ampliamente utilizados los medicamentos capaces de reducir o controlar la inflamación, tales como, cortisonas, salazopirina, mesalazina, inmunosupresores, quimioterapéuticos específicos, antibióticos e inhibidores de proteínas de acción sobre el Factor de Necrosis Tumoral (FNT) o sobre la adhesión de leucocitos.
Durante el tratamiento de la fase aguda de la enfermedad inflamatoria intestinal, son a menudo necesarios tratamientos más enérgicos, tales como la alimentación parenteral, para reponer la pérdida de proteínas, líquidos y sales, y sobre todo, para permitir que el intestino repose para facilitar la cicatrización de las ulceras.
El objetivo de la terapia es disminuir la frecuencia de la reaparición de los síntomas y reducir la seriedad de los episodios agudos, cuando éstos se presentan.
Sin embargo, con las terapias actuales, la respuesta al tratamiento en los episodios agudos se da aproximadamente en el 50-70% de los casos, pero las recaídas se presentan en el 80% de los pacientes.
Los antibióticos son ampliamente usados para disminuir el crecimiento de las bacterias luminales y por lo tanto, para disminuir el estado inflamatorio producido como resultado del crecimiento bacteriano; para reducir los síntomas de la fase aguda de la enfermedad, por ejemplo, diarrea, dolor intestinal y meteorismo; y para prevenir y curar las complicaciones de origen séptico, tales como, abscesos, fístulas y estado tóxico.
Los antibióticos usados más frecuentemente son sistemáticamente adsorbidos, por ejemplo, el metronidazol, que actúa activamente contra algunos parásitos y muchas bacterias anaeróbicas; y el ciprofloxacino, que actúa activamente contra bacterias como la E. Coli y las enterobacterias aeróbicas.
El metronidazol ha sido usado en dosis de 10-20 mg/kg/día durante un periodo de 4 meses, según lo descrito por L. Sunterland, en Gut, 32:1071-5, 1991 ; mientras que el ciprofloxacino ha sido usado en dosis de 1000 mg/día durante un periodo de 6 semanas, según lo descrito por J. F. Colombel, en Am. J. Gastoenterol., 94:674-8, 1999; mientras que C. Prantera y colaboradores, en Am. J. Gastoenterol, 91 :328-32, 1996, probó la combinación de los dos antibióticos antes mencionados usando metronidazol a una dosis de 1000 mg/día y ciprofloxacino a una dosis de 1000 mg/día durante un periodo de 12 semanas.
Desafortunadamente, la alta biodisponibilidad sistémica de éstos antibióticos es la base de la alta incidencia de los efectos colaterales registrados en las terapias a largo plazo con ellos, lo que impacta negativamente en su empleo.
Es ventajoso para una preparación farmacéutica en base a antibióticos y que es usada para tratar eficazmente las enfermedades inflamatorias intestinales, el tener una o más de las siguientes características: actividad a nivel intestinal, control del nivel bacteriano en el lumen intestinal, acción de amplio espectro contra los microbios (por ejemplo, sobre los componentes intestinales Gram-positivos, Gram-negativos, aeróbicos y anaeróbicos), la posibilidad de utilizarla en una terapia a largo plazo sin la presencia de efectos colaterales severos, facilidad de administración, para así facilitar el cumplimiento del tratamiento aún cuando exista la necesidad potencial de usar altas dosis.
Un antibiótico que posee varias de éstas características es la rifaximina, la cual se caracteriza por su acción de amplio espectro contra muchas bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, incluyendo bacterias aeróbicas y anaeróbicas. Los estudios de biodisponibilidad en voluntarios sanos han mostrado que, cuando se la administra por vía oral, menos del 1 % de la rifaximina es adsorbida y se concentra en el lumen intestinal y en las heces. Éste hecho ha sido confirmado en pacientes afectados enfermedades intestinales crónicas, según lo reportado por F. Rizzello y colaboradores, Eur. J. Clin. Pharmacol. 54:91-93, 1998.
La baja adsorción sistémica de la rifaximina reduce la incidencia de efectos colaterales, efectos adversos y el riesgo indeseado de que se produzcan interacciones farmacológicas. Por lo tanto, la rifaximina puede ser considerada de utilidad en la terapia de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica.
Actualmente, la rifaximina está aprobada para el tratamiento de patologías cuya etiología se debe en parte o totalmente a infecciones intestinales crónicas o agudas provocadas por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, con síndromes diarreicos, diarreas que alteran la flora microbiana intestinal, como los episodios diarreicos en verano; la diarrea del viajero, enterocolitis, profilaxis pre y post cirugía para prevenir complicaciones infecciosas en las cirugías gastrointestinales y como coadyuvante en la terapia de la hiperamonemia.
La rifaximina es actualmente comercializada en forma de comprimidos y cápsulas y en preparaciones listas para su uso para preparar suspensiones, como un ungüento para el tratamiento de infecciones tópicas, como un colino para combatir infecciones oculares.
Los comprimidos de Xifaxan®, comercializados en EE.UU. comprenden el polimorfo a de la rifaximina y se hace referencia a sus características en el libro "Physicians' Desk Refernce", vol. 62, paginas 2790-2791 , 2007, Thomson Healthcare, Montvale XP002601 190, ISBN: 1-56363-660-3.
La patente WO 2006/094737 divulga composiciones gastrorresistentes que comprenden rifaximina en sus polimorfos a, ß, d y e y no divulga la composición que comprende rifaximina amorfa.
La preparación de microgránulos recubiertos no es fácil de lograr con un polvo fácilmente soluble como la rifaximina y la patente WO 2006/094737 A2 no entrega ninguna información sobre el proceso o la composición para obtener partículas recubiertas en presencia de rifaximina amorfa.
El uso de antibióticos en la práctica clínica tiene como un objetivo el control estricto de la dosificación, tanto en la cantidad de antibiótico administrado como en la frecuencia de la administración. En forma general, el objetivo de la terapia antibiótica es lograr concentraciones plasmáticas de antibióticos que nunca caigan significativamente bajo el umbral terapéutico durante un periodo de tiempo de entre 3-7 días.
Normalmente estos umbrales se establecen en base a la medida de las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) antimicrobianas, las cuales representan la concentración de antibióticos más baja que inhibe completamente el crecimiento visible de agentes microbianos durante un periodo de tiempo de aproximadamente 18-24 horas a una temperatura de incubación de aproximadamente 35°C. Algunas veces se hace referencia a los valores CIM50 y CIM90, los cuales están definidos como las concentraciones mínimas capaces de inhibir el crecimiento del 50% y el 90% de aislados microbianos.
Por lo que se refiere a posibles efectos adversos relacionados al uso de antibióticos, es bien conocido el problema de la resistencia bacteriana a los antibióticos actualmente en uso. También en las instalaciones hospitalarias, el uso de antibióticos está frecuentemente asociado con un aumento en la frecuencia de casos que presentan resistencia a antibióticos, mientras que, un consumo reducido de antibióticos puede ir seguido por la disminución de la resistencia a fármacos específicos, según lo descrito por D. Guillemot y colaboradores, en Current Opinión in Microbiology, 2:494-498, 1999.
El propósito de escoger la dosificación de antibióticos es la de mantener su concentración plasmática para que nunca caiga bajo ciertos valores umbralas para así garantizar la erradicación de los microorganismos patogénicos. De hecho, si las concentraciones plasmáticas de antibióticos fueran menores que aquellas capaces de inhibir el crecimiento bacteriano, o en el caso de periodos dentro de una terapia en los cuales no está presente el antibiótico, la erradicación del patógeno no estará garantizada, y aún se puede producir un efecto más dramático, se puede favorecer la generación de bacterias resistentes a los antibióticos. En presencia de concentraciones inferiores a la CMI, o cuando los antibióticos no está presentes, las bacterias son de hecho capaces de reproducirse y adaptarse, haciendo que la acción antibiótica no sea efectiva.
En el caso de la rifaximina debe destacarse que es un agente de acción local, el cual actúa contra los patógenos que están presentes en el tracto gastrointestinal, en la superficie de la mucosa o en la mucosa intestinal.
Uno de los mecanismos de acción de la rifaximina es la alteración del factor de virulencia de las bacterias enteropatógenas. Este mecanismo se produce a concentraciones supra-inhibitorias, pero más importante aún, también a concentraciones sub-inhibitorias de rifaximina tal como, 32 veces menores que los valores de CMI. Debbia y colaboradores, en J. Chemother. 20(2): 186-94, 2008, concluyeron que éste efecto letal depende principalmente del tiempo en que el antibiótico está en contacto con la bacteria y no parece estar influido por la concentración del antibiótico.
La relevancia en el mecanismo de acción de la rifaximina del contacto de ésta con la bacteria también está respaldada por el trabajo de Z.D. Jiang y colaboradores, en Int. Antimicrob. Agents 35(3):278-81 , 2010, quienes muestra que la rifaximina es efectiva en la alteración de la virulencia de aislados enterotoxogénicos de Escherichia coli, aún a una concentraciones 8 veces más baja que la CMI, bajo la condición de que la rifaximina, en tales concentraciones esté en contacto continuo con los patógenos por al menos 24 horas. Por el contrario, si el contacto se mantiene sólo por 8 horas, no se suprime la virulencia de los patógenos.
La evidencia presentada por Z.D. Jiang destaca la importancia de proporcionar una presencia continua de rifaximina tanto en el intestino delgado como en el intestino grueso durante las terapias para tratar patologías, en donde la causa de la enfermedad son los agentes bacterianos en el tracto intestinal Combinando la importancia que tiene en la efectividad de la rifaximina el tiempo de contacto de ésta con los patógenos, con el hecho de que estos patógenos están localizados en el intestino, se puede inferir que podrían resultar más efectivos aquellos fármacos que puedan proporcionar un tiempo de residencia más largo de la rifaximina en el intestino.
A éste respecto, es por lo tanto importante determinar el tiempo de contacto de la rifaximina con las bacterias patogénicas en el tracto intestinal.
Sin embargo, esta información es difícil de obtener. De hecho, como la rifaximina es poco soluble en agua, cualquier modelo in-vitro no reproduce adecuadamente el complejo medioambiente intestinal. Por el contrario, los estudios in-vivo en seres humanos deben tener en cuenta la eventualidad de tener que usar un producto marcado con un isótopo radiactivo, con los problemas relativos a la formulación que implica el uso de materiales radiactivos.
Sin embargo, información útil sobre el tiempo de residencia de la rifaximina en el intestino puede ser obtenida indirectamente conjeturando sobre el perfil farmacocinético (FC) de la rifaximina en seres humanos, en los cuales las concentraciones del ingrediente activo o la fracción activa en el fluido bilógico (sangre, plasma, suero y/o orina) es medida en función del tiempo. En general, se puede afirmar que el perfil FC de un compuesto administrado por vía oral debe considerarse dependiente de la cantidad transitoria del compuesto en el intestino delgado, que es el lugar donde se produce principalmente la absorción. Un aumento en la cantidad del compuesto en el intestino delgado o un tiempo de residencia prologado, son ambos factores que favorecen la absorción sistémica.
La presencia de un compuesto en la sangre y en el intestino delgado al mismo tiempo, no ocurre necesariamente, ya que un compuesto necesita un cierto periodo de tiempo para pasar del intestino a la sangre; periodo de tiempo que depende tanto de las características del compuesto como de las características fisiológicas o patológicas del sujeto. En sujetos sanos, este periodo de tiempo es normalmente de una hora.
La correlación entre las concentraciones sistémicas de un compuesto y su biodisponibilidad en el intestino delgado, es bien conocida y ha sido ampliamente aprovechada en la tecnología farmacéutica. De hecho, para favorecer la absorción, se toman medidas para aumentar la presencia del compuesto en el intestino delgado. Por el contrario, con el fin de combatir la concentración sistémica, se toman medidas para obstaculizar la liberación del compuesto en el intestino delgado, por ejemplo, empleando tecnologías que dirigen la liberación del compuesto en el colon.
En conclusión, la biodisponibilidad sistémica de un compuesto administrado por vía oral depende también de todas aquellas características de un fármaco que pueden afectar la liberación y el tiempo de permanencia del ingrediente activo en el intestino, tales como, las características del ingrediente activo, la composición del fármaco que comprende el ingrediente activo, y la forma de administrar el fármaco (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, suspensiones, preparaciones gastrorresistentes ó preparaciones de liberación controlada).
Además, tiene particular relevancia el proceso de preparación del fármaco. De hecho, a través del método de preparación se pueden modular tanto le perfil de disolución como el perfil de disgregación, y así lograr que el ingrediente activo esté más o menos disponible.
Estos conceptos son íntegramente aplicables a la rifaximina. Por lo tanto, la concentración detectable de rifaximina en plasma en un momento determinado debe corresponder a la cantidad de rifaximina presente en el intestino delgado en un momento anterior. La correlación entre la cantidad de rifaximina en el intestino y las subsiguientes concentraciones en el plasma, depende de la absorción de rifaximina y del tiempo que se demora en transitar la rifaximina por el intestino delgado.
Por lo tanto, se puede afirmar que la concentración plasmática máxima de rifaximina, media en un determinado momento, corresponde a la cantidad máxima de rifaximina presente en el intestino delgado. Obviamente, la ausencia de rifaximina en el plasma en un momento determinado, debería ser indicativa de que hubo un periodo de tiempo en el cual la rifaximina no estuvo presente en el intestino delgado.
Los datos FC de la rifaximina después de la administración en seres humanos por vía oral de 400 mg en forma de comprimidos son reportados por J.J. Descombe y colaboradores, en Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 14(2): 51-56, 994. En particular, este documento presenta en la Tabla II, que en la mayoría de los casos, dieciséis de un total de dieciocho sujetos, después de 4 horas de la administración no se detecta ninguna cantidad de rifaximina en la sangre, y en todos los casos no se detecta ninguna cantidad de rifaximina después de 8 horas de la administración.
Ya que el producto comercializado en los EE.UU. bajo el nombre comercial de XIFAXAN® que contiene rifaximina, indica la administración de un comprimido de 200 mg cada 8 horas para el tratamiento de la "diarrea del viajero", se puede deducir de lo ya mencionado, que la frecuencia de administración aprobada no garantiza una presencia constante de rifaximina en el intestino delgado y por lo tanto, una actividad antibiótica óptima.
De lo anterior se deduce que, cualquier composición farmacéutica que comprenda rifaximina, que sea capaz de liberar rifaximina de manera tal que tenga un tiempo de residencia prolongado en el intestino delgado, sería considerada como una mejora en la eficiencia terapéutica de la rifaximina.
Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones mejoradas capaces de liberar cantidades constante de rifaximina, y así mantener un nivel constante de éste antibiótico en el plasma durante un tiempo prolongado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se ha encontrado que las composiciones que contienen rifaximina en forma de polvo solido obtenido a través de un proceso de secado spray, el que se lleva a cabo junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros ingredientes; proporciona en un paciente, una liberación controlada de rifaximina y un efecto antibiótico de larga duración en un paciente.
Otro aspecto de la presente invención es un polvo de rifaximina obtenido mediante un proceso de secado spray. Dicho polvo de rifaximina se caracteriza por una distribución de tamaño, porosidad y valores de área superficial particulares, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Otro aspecto de la invención es el proceso de secado spray usado para preparar la rifaximina anteriormente definida, la cual se obtiene usando una solución de rifaximina cristalina o amorfa o sus mezclas.
Otro aspecto de la invención, es el uso como medicamento de la rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray.
Otro aspecto de la invención, es una composición de rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray de la composición que la contiene.
Otro aspecto de la invención, es el uso de la composición que contiene rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray, para el tratamiento de patologías, tales como, enfermedades inflamatorias e infecciones bacterianas.
Otro aspecto de la invención, es el uso de la composición que contiene rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray, para prevenir patologías tales como infecciones bacterianas y el método de tratamiento en seres humanos y animales.
Otro aspecto de la invención, es una composición que comprende otros ingredientes activos y/o otras formas de rifaximina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 : perfil de la concentración plasmática después de múltiples administraciones de un comprimido de 200 mg de la rifaximina del Ejemplo 3 y la administración de Normix® en el sujeto V7.
Figura 2: perfil de la concentración plasmática después de múltiples administraciones de un comprimido de 200 mg de la rifaximina del Ejemplo 3 y la administración de Normix® en el sujeto V1 1.
Figura 3: difractograma de rayos X de polvo de la rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray.
Figura 4: espectro de RMN-C13 de la rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray.
Figura 5: espectro FTIR de la rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray.
Figura 6: espectro de difracción de rayos X de la rifaximina obtenida mediante un proceso de molienda.
Figura 7: curva de DTP de la rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray.
Figura 8: curva de DTP de la rifaximina obtenida mediante un proceso de molienda.
Figura 9: imagen conseguida por microscopía SEM de la rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray.
Figura 10: imagen conseguida por microscopía SEM de la rifaximina obtenida mediante un proceso de molienda.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un polvo de rifaximina, un proceso para prepararlo, composiciones farmacéuticas o preparaciones farmacéuticas que comprenden dicha rifaximina, y el uso de estas composiciones y/o preparaciones para el tratamiento de enfermedades intestinales tales como, enfermedades intestinales inflamatorias, diarrea del viajero, Sil, SIB, EC, terapia para la hiperamonemia, encefalopatía hepática, colitis ulcerosa, enteritis, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, diverticulosis, fibromialgia, lupus eritematoso sistémico y/o pouchitis.
La rifaximina es un compuesto representado por la fórmula La presente invención también se relaciona con composiciones que contienen 4-deoxi-4'-metil-pirido [1 ',2'-1 ,2]imidazo[5,4-c]rifamicina SV y 4-deoxi-pirido[1 ',2':1 ,2]imidazo[5,4-c]rifamicina SV.
La rifaximina está aprobada y se comercializa en varios países para el tratamiento de infecciones intestinales, para el tratamiento de diarrea provocada por infección, para la prevención de infecciones post-quirúrgicas, para el tratamiento de la hiperamonemia y de la encefalopatía hepática. En particular en los EE.UU., GB, Dinamarca y en Alemania, la rifaximina está aprobada para el tratamiento de la enfermedad intestinal conocida como diarrea del viajero, con un tratamiento que prescribe la administración de comprimidos de 200 mg tres veces al día durante tres días seguidos.
Se pueden beneficiar del tratamiento con rifaximina sujetos afectados por enfermedades intestinales (El), sujetos que padecen enfermedades o síndromes activos o agudos y sujetos que se encuentran en remisión después de haber padecido una o más enfermedades intestinales. El término enfermedad intestinal incluye, por ejemplo, síndrome del intestino irritable (Sil), diarrea incontrolable asociada con el Síndrome de Intestino Irritable (dSII), enfermedad de Crohn, la diarrea del viajero, colitis ulcerosa, sobrecrecimiento bacteriano intestinal, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, diverticulosis, fib'romialgia, lupus eritematoso sistémico o encefalopatía hepática.
En particular, los sujetos que pueden beneficiarse de éste tratamiento son aquellos que padecen de o que son susceptibles a padecer diversas formas de enfermedades intestinales.
El término "rifaximina" indica tanto solvatos como formas amorfas y cristalinas de rifaximina. Las formas polimorfas de rifaximina están descritas en las patentes US 7,045,620, US 2008/0262220, US 7,612, 199, US 2009/0130201 y Cryst. Eng. Comm., 10:1074-1081 , 2008.
El término "polimorfo/polimorfismo", en el presente documento, se refiere a diferentes formas cristalinas del compuesto en un estado hidratado que forman parte de algunos compuestos y complejos, sales, solvatos y compuestos amorfos.
Un único compuesto puede existir en una variedad de formas polimórficas, las cuales aunque tienen la misma fórmula molecular tienen propiedades físicas diferentes, tales como, solubilidad, temperatura de fusión, higroscopicidad, tamaño de partícula, densidad y espectro de difracción de rayos X. Más aún, la solubilidad de cada una de estas formas polimorfas puede variar, variando así también su biodisponibilidad. Ésta es la razón por la que la identificación de formas polimorfas farmacéuticas es relevante para obtener formas farmacéuticas con perfiles de solubilidad previsibles. Las formas polimórficas de un compuesto pueden ser determinadas mediante espectroscopia de difracción por rayos X y mediante otros métodos como la espectroscopia IR.
El objeto de la presente invención está representado por una composición farmacéutica que comprende una preparación sólida de rifaximina específicamente preparada para otorgarle solubilidad mejorada, el método para obtener tal preparación de rifaximina, la composición farmacéutica que contiene dicha preparación de rifaximina adecuada para garantizar una liberación prolongada en el tiempo de la rifaximina, el proceso para su preparación y el uso en patologías tales como infecciones bacterianas y el método de tratamiento.
La combinación de las propiedades del polvo de rifaximina de acuerdo a la invención y de la composición farmacéutica que comprende dicha rifaximina, asegura que la composición, en particular en la forma de comprimidos, libere rifaximina a una tasa de liberación predecible y controlada. Ventajosamente, la composición sólida, de acuerdo a la invención, mantiene concentraciones plasmáticas de rifaximina que son efectivas durante el tratamiento.
La composición contiene sólo rifaximina o en una mezcla con otras formas polimórficas de rifaximina, con el fin de modular la absorción in vivo.
Otro aspecto de la presente invención está representado por la preparación de rifaximina en forma sólida, la que está comprendida en la composición farmacéutica.
En un aspecto preferido, la composición para uso oral está en forma de comprimidos o cápsulas que contienen una cantidad de rifaximina comprendida entre 20 y 800 mg. Es así, como la cantidad de rifaximina en la composición farmacéutica puede variar a fin de obtener una cantidad apropiada para lograr la respuesta terapéutica deseada en un paciente, sin causar ningún efecto toxico en el sujeto.
Para la rifaximina un rango de dosificación típico va desde 25 hasta 3000 mg por día, sin causar toxicidad alguna u otros efectos colaterales. La rifaximina en composición farmacéutica es administrada a una concentración que va desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal del paciente.
La composición de la presente invención proporciona una alta efectividad terapéutica gracias a un mayor tiempo de permanencia de la actividad antibiótica en el sitio de infección.
La composición objeto de la presente invención es de utilidad para el tratamiento de sujetos humanos o animales afectados por enfermedades intestinales u otras enfermedades, tratables con un antibióticos perteneciente a la clase de las rifamicinas, tal como la rifaximina, o para el tratamiento de sujetos que podrían beneficiarse por la administración de dichos antibióticos, o que podrían estar en peligro de desarrollar una enfermedad inflamatoria, o sujetos en estado de remisión de una enfermedad intestinal, o sujetos que presentan una recaída de una enfermedad intestinal, por ejemplo, sujetos inmunodeprimidos, sujetos expuestos a infecciones bacterianas, familiarizados con los síndromes intestinales, sujetos que padecen daño hepático, sujetos con episodios anteriores de EH.
Otro aspecto de la invención, está representado por los métodos de tratamiento, prevención o alivio de los desordenes relacionados con el intestino; los que comprenden administrar al sujeto necesitado del mismo una cantidad efectiva de una composición en forma de dispersión sólida de rifaximina. Los desordenes intestinales incluyen uno o más de entre el síndrome del intestino irritable, diarrea, diarrea asociada a microbios, diarrea asociada a Clostridium difficile, diarrea del viajero, sobrecrecimiento bacteriano intestinal, enfermedad de Crohn, diverticulosis, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, enteritis, colitis, encefalopatía hepática.
La duración del tratamiento para un desorden intestinal en particular, dependerá en parte del tipo de desorden. Por ejemplo, la diarrea del viajero puede sólo necesitar un tratamiento que dure de 12 a 72 horas, mientras que la enfermedad de Crohn puede necesitar un tratamiento que dure desde aproximadamente 2 días a 3 meses.
La rifaximina en una composición farmacéutica es de utilidad para el tratamiento profiláctico de infecciones intestinales.
La rifaximina obtenida mediante el proceso de la presente invención puede ser usada para la preparación de una composición farmacéutica sin ninguna limitación, tal como composiciones farmacéuticas para ser usadas en infecciones vaginales o infecciones tópicas.
La composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser usadas para tatar la dispepsia gástrica, incluyendo gastritis, gastroduodenitis, gastritis antral, erosiones antrales, duodenitis erosiva y úlceras pépticas.
Un aspecto particular de la presente invención está representado por una composición farmacéutica en forma de comprimidos que comprende rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los excipientes farmacéuticos pueden comprender, por ejemplo, uno o más de entre un diluyente, un aglutinante, un lubricante, un disgregante, deslizantes, colorantes, aromatizantes o edulcorantes. La composición puede ser formulada para comprimidos selectivamente recubiertos y comprimidos no recubiertos, cápsulas de gelatina dura y blanda, pildoras recubiertas de azúcar, pastillas, obleas, pellets, y polvos en envases sellados. Las composiciones no está limitadas a composiciones sólidas y la rifaximina preparada mediante un proceso de secado spray puede ser formulada para uso tópico, por ejemplo, como ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones, suspensiones en emulsiones acuosas o no acuosas, elíxires o jarabes que contienen una cantidad predeterminada de una preparación de rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray.
De acuerdo a la invención la rifaximina es administrada al sujeto usando una composición farmacéuticamente aceptable que proporciona la liberación prolongada de la rifaximina.
El polvo de rifaximina, de acuerdo a la presente invención, está descrito en el Ejemplo 1 , en donde la presente rifaximina es preparada usando una técnica de secado spray a partir de formas cristalinas o amorfas de rifaximina ó a partir de mezclas de las mismas. Dicho proceso permite obtener polvos sólidos que tienen característica que serán descritas más adelante y en particular tienen características propias de las formas amorfas.
Las formas cristalinas o amorfas de la rifaximina ó mezclas de las mismas, que son la materia prima del proceso, son cargadas en un aparato de secado spray, tal como un equipo de lecho fluidizado, previamente calentado; tal como, por ejemplo, un equipo Glatt GPCG 60, implementado con, por ejemplo, un sistema Wurster de 45.72 centímetros y una boquilla de atomización, con una cantidad de solvente orgánico comprendida entre 1 y 40 litros por kg de rifaximina. Luego, la suspensión así obtenida es mantenida en agitación hasta logar la disolución completa de la rifaximina.
Se puede usar cualquier solvente orgánico apropiado. Por ejemplo se pueden usar alcoholes C1-C4, siendo preferidos el etanol o el metanol.
Luego, la solución que contiene rifaximina es atomizada dentro del aparato de lecho fluidizado a una presión comprendida entre 0.5 y 2.5 bar bajo un flujo de aire tibio. Entonces la rifaximina sólida, es secada hasta alcanzar un peso constante a un temperatura comprendida entre 20°C y 120°C, preferentemente 35°C y 1 10°C; y las partículas así formadas son secadas a temperaturas comprendidas en un rango de entre 20°C y 120°C, preferentemente entre 35°C y 1 10°C, hasta alcanzar un peso constante.
El polvo sólido obtenido después del secado es analizado por espectroscopia de difracción de rayos X, el difractograma de rayos X obtenido no muestra ningún pico característico que indique la presencia de cristales, como se reporta en la caracterización analítica que se presenta más adelante.
La Figura 3 muestra el difractograma de rayos X, la Figura 4 muestra el espectro de RMN-C13, y la Figura 5 el espectro FTIR de la rifaximina obtenida mediante secado spray. La rifaximina obtenida en forma de polvo se mantiene estable durante tres meses conservada dentro de un rango de temperaturas comprendido entre 30°C y 40°C y con una humedad de hasta un 50%, lo que demuestra que éste ingrediente activo puede ser preparado y almacenado hasta su uso.
El polvo sólido de rifaximina en una forma sustancialmente amorfa también puede ser preparado mediante un proceso de molienda, en donde la molienda puede realizarse manual o automáticamente.
Un polvo sólido de rifaximina que tiene las características de la forma amorfa, obtenido mediante secado spray, fue comparado con un polvo sólido de rifaximina obtenido mediante molienda. Un análisis comparativo del difractograma de rayos X, de la distribución del tamaño de partícula (DTP), de la microscopía electrónica de barrido (SEM, sigla en inglés de scanning electrón microscope), del área superficial específica (BET), de la densidad y la solubilidad, se reportan en el Ejemplo 2.
La Figura 3 y la Figura 6 muestran difractogramas de rayos X de rifaximina obtenida mediante secado spray y molienda, respectivamente. Ambas formas sólidas se caracterizan por presentar un perfil no cristalino, en los cuales la ausencia de picos agudos indica la presencia de formas amorfas de rifaximina. Los picos de difracción de rayos X de polvo en la Figura 3 y la Figura 6 son distintos, y en particular, la rifaximina obtenida mediante secado spray se caracteriza por presentar, picos de gran anchura angular o "halo-peaks" con un máximo a aproximadamente 7.75°+0.2, 14.54°+0.2 y 18.83°+0.2, 2T; la rifaximina obtenida mediante molienda se caracteriza por presentar "halo-peaks" con un máximo a 7.44°+0.2, 14.40°+0.2 y 17.19°±0.2, 2T.
El análisis de la distribución de tamaño de partícula (DTP) muestra que la forma sólida de la rifaximina obtenida mediante secado spray tiene una distribución de tamaño de partícula más homogénea que el polvo de rifaximina obtenido mediante el proceso de molienda, como se muestra en la Figura 7 y en la Figura 8.
En particular, la rifaximina preparada mediante secado spray se caracteriza por tener un perfil sustancialmente simétrico de la distribución de tamaño de partícula alrededor de un diámetro de partícula de 20 micrómetros, mientras que la medida de d90 (porcentaje del 90% de los diámetros de partículas) está comprendido entre los 40 y 120 micrómetros, d50 (porcentaje del 50% de los diámetros de partículas) está comprendido entre los 15 y 30 micrómetros y d-?? (porcentaje del 10% de los diámetros de partículas) está comprendido entre los 2 y 10 micrómetros. La rifaximina obtenida por el proceso de molienda se caracteriza por tener un perfil no simétrico, en donde dgo está comprendido entre los 10 y 20 micrómetros, dso está comprendido entre los 6 y 12 micrómetros y d-jo está comprendido entre los 0.5 y 4 micrómetros.
El análisis de microscopía electrónica de barrido (SEM) muestra que el polvo de rifaximina obtenido mediante secado spray muestra agregados que tienen dimensiones entre aproximadamente 10 pm y 40 pm, mientras que la SEM de la rifaximina obtenida mediante el proceso de molienda muestra agregados que tienen dimensiones entre aproximadamente 3 y 15 micrómetros. La inspección visual de las imágenes obtenidas y presentadas en la Figuras 7 y la Figura 8 demuestran estas diferencias en la forma en polvo.
La densidad aparente de las formas sólidas de rifaximina preparada mediante secado spray fue medida con respecto a la rifaximina sólida obtenida por molienda, correspondiendo a su masa por unidad de volumen. La medición de la densidad aparente de las partículas es una característica física importante del polvo farmacéutico y la densidad de un sólido depende de cómo se formó y por lo tanto varía según la estructura cristalina y el grado de cristalinidad. En particular, cuando un sólido es amorfo o parcialmente amorfo, su densidad además puede depender de su preparación, tratamiento y almacenamiento.
Se tomaros tres medidas a tres muestras diferentes tanto para la rifaximina obtenida mediante secado spray como para la rifaximina obtenida mediante molienda, y la densidad fue calculada en gramos por mililitro usando un matraz aforado de 10 mi.
La densidad aparente de la rifaximina obtenida mediante secado spray fue de entre 0.1 y 0.5 g/ml y la densidad de la rifaximina obtenida mediante molienda fue de entre 0.3 y 0.6 g/ml.
La medición del área superficial específica (BET) basada en la absorción física de un gas inerte, tal como nitrógeno, sobre la superficie de la rifaximina permite mostrar la diferencia en el tamaño de las partículas de la rifaximina obtenida mediante secado spray con respecto a la rifaximina obtenida mediante molienda. El uso de ésta técnica da como resultado que la rifaximina obtenida mediante molienda tiene una superficie específica mayor que la rifaximina obtenida mediante secado spray. En particular, el área BET de los diferentes tamaños de partículas del polvo de rifaximina obtenido mediante molienda pueden variar el rango que va desde 5 a 20 m2/g, y más particularmente entre 9 a 12 m2/g, mientras que el área BET de la rifaximina obtenida mediante secado spray está entre 0.01 hasta 10 m2/g, y más particularmente entre 5 a 8 m2/g.
Los ensayos de disolución comparativa para los polvos de rifaximina preparados mediante secado spray y mediante molienda, son presentados en el Ejemplo 2. El ensayo fue llevado a cabo en búfer fosfato a pH 6,8 a una temperatura de 30+0.5°C. Los resultados presentados en la Tabla 5 muestran que la rifaximina obtenida mediante secado spray tiene una capacidad de disolución mayor si se la compara , por ejemplo, con la forma de rifaximina preparada mediante molienda, y la concentración de rifaximina solubilizada puede variar entre 1.1 , a 3 veces con respecto a la rifaximina obtenida mediante molienda.
El análisis comparativo demuestra que el espectro de rayos X por el método del polvo, la DTP, el área BET, la densidad aparente y la solubilidad de la rifaximina preparada mediante secado spray tiene características que se derivan de la morfología del polvo, la que a su vez, está determinada por el proceso de preparación.
El método de preparación de la rifaximina mediante el proceso de secado spray le otorga a la preparación de rifaximina propiedades fisicoquímicas particulares, diferentes de otras formas amorfas, tal como, por ejemplo, la rifaximina obtenida mediante un proceso de molienda.
La preparación de comprimidos de acuerdo a la presente invención se lleva a cabo mediante un proceso que comprende las etapas de: a) La granulación en seco de la rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray, opcionalmente mezclado con rifaximina en forma cristalina o en una mezcla con otros hidratos, solvatos o formas amorfas de rifaximina y/o en presencia de excipientes farmacéuticamente aceptables; b) Lubricación del granulado obtenido; c) La formación de comprimidos a partir del granulado obtenido en la etapa b) con excipientes farmacéuticamente aceptables; d) Opcionalmente, pulimento y recubrimiento del núcleo El Ejemplo 3 describe una preparación, no limitante, de comprimidos que comprenden rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray.
El polvo de rifaximina obtenido mediante secado spray está en forma de granulos. Los granos son comprimidos junto con gránulos adicionales de excipientes aceptables en una máquina Kilian, o una máquina equivalente, equipada con estampas del punzón cóncavas de diferentes diámetros, de acuerdo a la forma que se le desea dar a los comprimidos.
El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" incluye, por ejemplo, disgregantes, lubricantes, deslizantes, diluyentes, agentes reguladores de pH, opacificantes, plastificantes, colorantes, aromatizantes.
La composición sólida puede comprender compuestos bioadhesivos que le proporcionan a ésta propiedades bioadhesivas.
Los disgregantes son seleccionados entre, por ejemplo, derivados de celulosa tales como, carboximetilcelulosa sódica, también conocida como carmelosa; carboximetilcelulosa sódica entrecruzada, también conocida como croscarmelosa, hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropiletilcelulosa; ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo; povidona (polímero de la polivinil pirrolidona); copovidona (copolímero de la polivinil pirrolidona); polímeros y copolímeros de acrílico; ftalato de acetato de polivinilo; poliftalato de acetato de polivinilo; o glicolato de almidón sódico y lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de calcio o magnesio, estearil fumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, aceites minerales, polietilenglicoles, laurilsulfato sódico, acilgliceroles, benzoato de sodio o sus mezclas.
Los diluyentes son seleccionados entre celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, almidón, caolín, sulfato de calcio hidratado, carbonato de calcio, lactosa, fosfato, sacarosa, manitol, glucosa, glucanos, xiloglucanos, almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa, tragacanto en polvo, malta, gelatina.
Los comprimidos pueden comprender deslizantes, tales como, talco, celulosa microcristalina o carbonato de magnesio y lubricantes, tales como, estearato de calcio o magnesio, diestearato de glicerol, dibehenato de glicerol.
Los comprimidos también pueden comprender excipientes, tales como, aceites naturales; glicoles, tales como, propilengiicoi; polioles, tales como, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres, tales como, etiloleato y etil laureato; agentes reguladores de pH, tales como, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos; solución salina isotónica, alcohol etílico, soluciones de tampón fosfato, y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Los comprimidos también contienen agentes edulcorantes, tales como, sacarosa, sorbitol, manitol, sacarina, acesulfamo y neoesperidina.
También pueden estar presentes en las composiciones agentes colorantes, agentes de liberación, agentes para recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes, preservantes y antioxidantes.
Los preservantes y los antioxidantes también pueden ser incluidos, tal como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, sulfito de sodio y agentes quelantes metálicos, tales como, ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico.
Otros excipientes son polisacáridos, tales como, almidón, quitosano, sulfato de condroitina, dextrano, goma guar, xiloglucano, xantanos o inulina y pectina; plastificantes, tales como, por ejemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, ftalatos, estearatos y glicoles, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, etilcelulosa, ácidos grasos y sus ésteres, ceras y zeínas.
De manera opcional, se pueden incluir polímeros hidrofílícos, tales como, hidroxietílcelulosa, hidroxipropilcelulosa.
Los comprimidos pueden ser recubiertos con una película de recubrimiento formada por un agente filmógeno, tal como, celulosa microcristalina, hidroximetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa; opacificantes tales como, dióxido de titanio; plastificantes, tales como, propilenglicol o etilenglicol y opcionalmente sustancias colorantes y aromatizantes.
Para prolongar el tiempo de residencia de la rifaximina en él intestino delgado, se considera como apropiado un perfil de disolución comprendido entre 5% y 90%. Para lograr este objetivo se usa una tecnología de granulación especial. En la tecnología farmacéutica, el método más frecuentemente usado por los expertos en la materia, es el método de granulación en húmedo, el cual es adoptado cuando se desea favorecer la disolución de compuestos poco solubles.
El uso de las técnicas conocidas hubiera producido la transformación de la forma amorfa en otras formas con el riesgo de tener una disolución completa o disoluciones a concentraciones inferiores al 5% (Cryst. Eng. Comm, , 10:10674-1081 , 2008).
Por el contrario, al adoptar la técnica de granulación en seco, fue posible prevenir tal transformación y obtener comprimidos caracterizados por una disolución que corresponde a un valor comprendido entre el 5% y 90% de la rifaximina contenida en la composición, de acuerdo a los requerimientos descritos en la European Pharmacopoeia, 6a Ed., pp 266-275.
En un aspecto particular, las composiciones farmacéuticas en comprimidos que comprenden rifaximina en forma sólida obtenida mediante un proceso de secado spray, comprenden uno o más disgregantes, uno o más deslizantes, uno o más diluyentes; en donde la rifaximina puede variar entre el 10-90% en peso de la composición sólida.
La composición preferida comprende rifaximina en una cantidad de entre 30 a 70% en peso, lubricantes entre 2 a 50% en peso; disgregantes entre 3 a 8% en peso; diluyentes entre 5 a 65% en peso; deslizantes entre 0,1 y 2% en peso para completar la composición y opcionalmente agentes aromatizantes y colorantes.
En la composición preferida de la invención, los disgregantes son seleccionados de entre carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa entrecruzada, copovidona, glicolato de almidón sódico.
Los diluyentes son seleccionados de entre celulosa microcristalina, lactosa, celulosa y manitol.
El lubricante es seleccionado entre diestearato de glicerol y dibehenato de glicerol.
Los deslizantes son seleccionados entre talco, sílice y sílice coloidal anhidra.
Los comprimidos pueden ser recubiertos con una película de recubrimiento que comprende opacificantes, agentes colorantes, plastificantes y agentes aromatizantes.
La Tabla 7 presenta el perfil de disolución de los comprimidos de la presente invención, que comprenden rifaximina preparada mediante secado spray, en comparación con el perfil de los comprimidos de rifaximina comerciales, conocidos con el nombre de Normix®. La nueva composición sólida que resulta de la combinación de la forma amorfa de la rifaximina, la morfología del polvo obtenido mediante el método de preparación de secado spray, y la composición farmacéutica sólida en forma de comprimidos, muestra la obtención de un resultado inesperado, que es una composición farmacéutica capaz de proporcionar la liberación prolongada del ingrediente activo rifaximina. La composición farmacéutica en forma de comprimidos que comprenden 200 mg de rifaximina, como en el Ejemplo 3, hace posible que la rifaximina tenga un mayor tiempo de residencia en los órganos humanos, en donde ejerce su acción farmacológica por más tiempo, si se la compara con las preparaciones comercialmente disponibles de rifaximina, sin aumentar drásticamente los niveles de absorción plasmática, lo cual es un aspecto relevante ya que limita los efectos colaterales y/o eventos adversos.
El perfil FC indica que ésta nueva formulación, al proporcionar concentraciones efectivas de rifaximina in-vivo, es capaz de garantizar una mejor acción terapéutica en el caso de la administración vía oral de comprimidos de 200 mg tres veces al día.
Esta evidencia se muestra en el Ejemplo 4, el cual muestra un estudio farmacocinético en que se usan comprimidos preparados de acuerdo al Ejemplo 3, los que contienen rifaximina obtenida mediante secado spray, como se describe en el Ejemplo 1. El estudio se llevó a cabo en comparación con la formulación comercial Normix® que contiene rifaximina en forma cristalina, tal como, el polimorfo de rifaximina a. Un grupo de 24 voluntarios sanos, cuya demografía se presenta en la Tabla 8 y la Tabla 9, recibieron uno o dos comprimidos de 200 mg de rifaximina, preparados como se describe en el Ejemplo 3, en comparación con un número equivalente de comprimidos de 200 mg de Normix®.
La tabla 10 presenta las concentraciones plasmáticas en seres humanos de rifaximina expresadas en nanogramos por mililitro de sangre, medida a lo largo del tiempo, después de la administración oral de un comprimido de 200 mg de rifaximina, preparado como se describe en el Ejemplo 4. Por otra parte, la Tabla 1 1 muestra los valores correspondientes obtenidos al administrar un comprimido de 200 mg de la rifaximina comercialmente disponible bajo el nombre de Normix®.
La comparación de los datos, muestra que los comprimidos de 200 mg de rifaximina, preparados como se describe en el Ejemplo 3, prolongaron el intervalo de tiempo durante el cual la rifaximina es detectable en el plasma, si se la compara con los comprimidos comercialmente disponibles. El Ejemplo 4 presenta los datos FC comparativos en sujetos que recibieron una única dosis oral de 200 mg, o dos dosis de 200 mg de la composición que comprende rifaximina obtenida mediante secado spray como se describe en el Ejemplo 3, con respecto a los mismos sujetos que recibieron una única dosis oral de 200 mg, o dos dosis de 200 mg de los comprimidos comerciales. Los resultados demuestran que en la mayoría los sujetos la preparación comercial de rifaximina ya no es detectable en el plasma 4 horas después de su administración, y que en todos los sujetos ya no es detectable en el plasma después de 6 horas de su administración (Tabla 1 1 ); mientras que, la composición que comprende rifaximina obtenida de acuerdo a la presente invención, mediante secado spray, es detectada en el plasma en casi todos los sujetos 4 horas después de su administración (10/12), en la mayoría de los sujetos (7/12) incluso 8 horas después de su administración, y en algunos sujetos incluso hasta 16 horas después de su administración.
En el caso de la administración de dos comprimidos de 200 mg de rifaximina, obtenida como se describe en el Ejemplo 3, la mayoría de los sujetos (10/12) muestran cantidades notables de rifaximina a las 12 horas, y algunos sujetos incluso hasta 24 horas después de su administración.
Estos resultados están asociados al hecho de que la concentración plasmática absoluta no excede aproximadamente a los 15 ng/ml cuando se administran un comprimido de 200 mg, y no excede a los 10 ng/ml cuando se administran dos comprimidos de 200 mg.
Al administrar la misma cantidad de Normix®, unos pocos sujetos muestran concentraciones plasmáticas detectables de rifaximina hasta 6 horas después de la administración, y ningún sujeto las muestra 12 horas después de la administración.
Bajo estas condiciones, la dosificación más apropiada de los comprimidos que comprenden rifaximina preparada mediante secado spray, es de tres comprimidos de 200 mg de rifaximina tres veces al día, como por ejemplo se prescribe en el tratamiento de la diarrea del viajero. De hecho, esta posología garantiza un mejor efecto antibiótico de la rifaximina en el sujeto. A este respecto, y sólo con propósitos ejemplificativos, la Figura 1 y la Figura 2 muestran los perfiles FC calculados bajo la hipótesis de repetidas dosis de tres comprimidos de 200 mg de rifaximina tres veces al día, para los sujetos V7 y V1 1 , en base a los valores obtenidos en la Tabla 10 y en la Tabla 1 1.
La preparación sólida en forma de comprimidos del Ejemplo 3 que comprende rifaximina obtenida mediante secado spray, garantiza una presencia más constante de rifaximina, aunque manteniendo las concentraciones límites máximas en el plasma y generando una acumulación limitada del fármaco durante la terapia.
El efecto de limitación de la concentración máxima de rifaximina en el plasma es el resultado de la composición del comprimido, de la forma farmacéutica adoptada y del método de preparación de la forma farmacéutica. De hecho, la Tabla 16 del Ejemplo 5 presenta los parámetros FC obtenidos en perros cuando se les administra sólo la rifaximina preparada de acuerdo al Ejemplo 1 , sin excipientes adicionales. Para poder comparar éstos datos con los valores obtenidos después de la administración a seres humanos, reportados en la Tabla 14 del Ejemplo 3, se deben tomar en cuenta las diferentes especies, humana y canina, y las diferentes dosificaciones.
Con respecto a las especies, se sabe que es posible comparar los datos de biodisponibilidad entre la especie humana y canina, tal como lo describe J.B. Dressmann, en Phar. Res. 4:123-31 , 1986, ya que la fisiología del estomago en las dos especies es muy similar. Sin embrago, los humanos y los perros tienen un pH diferente en el intestino delgado, el cual en humanos es aproximadamente de 5, mientras que en perros es aproximadamente de 7. Esta diferencia podría afectar la biodisponibilidad si fuera relevante para la solubilidad del compuesto.
En el caso de la rifaximina, sin embargo, esta diferencia no es relevante ya que una variación de pH entre 5 y 7 no afecta la solubilidad de la rifaximina, como se muestra en el Ejemplo 6.
Otra diferencia observada entre las especies humana y canina es que el tránsito intestinal es más corto en los perros, lo que podría implicar una menor fracción de adsorción de los fármacos.
Los diferentes factores de biodisponibilidad en la especie humana y canina han sido tomados en cuenta al adoptar un factor de conversión de dosis para perros a dosis equivalentes para humanos (DEH) de 0,54, de acuerdo a lo reportado en la Guía para la Industria de la FDA. En el ejemplo 5, habiendo recibido los perros una dosis de 100 mg/kg, esta corresponde a 54 mg/kg de DEH.
Los sujetos humanos, de entre los pacientes estudiados, que recibieron un comprimido de 200 mg de rifaximina, tenían un peso corporal medio de 67,67 Kg, como se muestra en la Tabla 8, por lo tanto, ellos recibieron un promedio de 2,9 mg/kg de rifaximina, a saber, una cantidad 18,6 veces menor de rifaximina que la DEH administrada a los perros. Por lo tanto, debería esperarse que los parámetros FC se vieran proporcionalmente reducidos en aproximadamente el mismo factor, como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1 Comparación de los valores FC perro-hombre que recibieron rifaximina- Valores medios + error estándar Al comparar los valores de los parámetros FC calculados a 2.9 mg/kg de DEH, valor obtenido en base al experimento en perros aplicado a las dosis observadas en humanos, cuando la rifaximina del ejemplo 1 está comprendida en la preparación farmacéutica del Ejemplo 3, resulta que la nueva composición, al combinar el efecto de la forma de la rifaximina y la composición farmacéutica, como se describe en el Ejemplo 3, reduce los niveles de biodisponibilidad de la rifaximina en la sangre , si se los compara a la administración directa de la rifaximina preparada mediante el método de secado spray, como se describe en el Ejemplo 1.
La composición farmacéutica en comprimidos obtenida de acuerdo al Ejemplo 3, muestra en efecto un resultado inesperado derivado de la combinación de parámetros que trabajan de manera opuesta: la rifaximina producida mediante el proceso de secado spray conduce a la obtención de una rifaximina más soluble con un posible incremento en su biodisponibilidad, mientras que, la composición y la forma farmacéutica en comprimidos y el método de producción limitan el límite de absorción, dando como resultado una liberación controlada.
La evidencia de ésta propiedad de la formulación se muestra en las figura 1 y 2, en que se presentan los valores de las concentraciones plasmáticas en dos voluntarios diferentes, calculadas después de repetidas administraciones de formulaciones en comprimidos que contienen rifaximina preparada de acuerdo al Ejemplo 3, en comparación con el producto comercial Normix®.
La comparación de los dos perfiles en los dos voluntarios sanos tratados con la preparación de la presente invención, demuestra que en todo el tiempo que dura la terapia siempre hay algo rifaximina detectable en el plasma, mientras que los pacientes tratados con los comprimidos comercialmente disponibles que contienen rifaximina (Normix®) no muestran concentraciones de rifaximina analíticamente detectables en plasma.
Por lo tanto, un aspecto de la invención es una composición capaz de liberar rifaximina a una tasa de liberación controlada y predecible. Tal composición comprende un polvo de rifaximina que tiene la característica morfológica descrita anteriormente, la que se obtiene mediante el proceso de secado spray.
Otro aspecto de la presente invención está representado por formulaciones farmacéuticas que contienen rifaximina en forma solida en una cantidad comprendida entre 10 y 800 mg en una preparación sólida que contiene excipientes aceptables.
Otro aspecto de la invención, es un polvo de rifaximina que tiene las características morfológicas descrita anteriormente, preparado mediante secado spray y asociado con excipientes aceptables conocidos por aquellos expertos en la materia, usado para administración tópica, como ungüentos, cremas de lavado, espumas.
Otro aspecto de la invención, es un polvo de rifaximina que tiene las características morfológicas descrita anteriormente, preparado mediante secado spray y asociado con excipientes aceptables conocidos por aquellos expertos en la materia, usado en administración por vía oral, como suspensiones, jarabes o enjuagues bucales.
Un aspecto adicional de la presente invención son composiciones farmacéuticas capaces de producir concentraciones en plasma de rifaximina superiores a 0.5 ng/mL en sangre humana 4-12 horas después de la administración de una cantidad de rifaximina no inferior a 200 mg, en forma de comprimidos.
Un aspecto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene rifaximina, obtenida mediante secado spray, que es capaz de producir concentraciones plasmáticas de rifaximina superiores a 0.5 ng/mL en sangre humana 6-24 horas después de la administración de una cantidad de rifaximina no inferior a 400 mg, en forma de comprimidos.
Un aspecto adicional de la presente invención es una formulación de rifaximina que, con la administración 200 mg de rifaximina, produce una concentración máxima de rifaximina en sangre inferior a aproximadamente 15 ng/ml.
Un aspecto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene rifaximina que, con la administración 200 mg de rifaximina, produce una concentración máxima de rifaximina en sangre inferior a aproximadamente 100 ng/ml.
Otro aspecto de la presente invención, es el uso de la formulación en el tratamiento de infecciones intestinales bacterianas.
Otro aspecto de la presente invención, es una composición envasada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de rifaximina que tiene las características morfológicas descritas anteriormente, preparada mediante secado spray, y preparada con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; en donde la composición es formulada para tratar a un sujeto que sufre de o es susceptible a sufrir desordenes intestinales, y es envasada con instrucciones para tratar el padecimiento de un sujeto que sufre de o es susceptible a sufrir un desorden intestinal.
Los kits también son proporcionados en el presente documento, por ejemplo, kits para tratar un desorden intestinal en un sujeto. Los kits pueden contener, por ejemplo, una o más formas de dispersiones sólidas de rifaximina que tienen las características morfológicas descritas anteriormente, preparadas mediante secado spray, e instrucciones para su uso. Las instrucciones de uso pueden contener información sobre la prescripción, información sobre la dosificación, información sobre el almacenamiento, y similares.
La rifaximina puede ser administrada en dosificaciones superiores a 2500 mg/día sin ningún efecto colateral y la composición de rifaximina puede ser administrada a una concentración de aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal.
La composición farmacéutica puede ser administrada en combinación con tratamientos de otras terapias.
A continuación, se proporcionan los siguientes ejemplos de la invención, que no son limitantes de ésta.
EJEMPLO 1 Método de preparación de un polvo de rifaximina mediante secado spray En un equipo de lecho fluidizado Glatt GPCG 60, provisto con un sistema Wurster de 45.72 centímetros y una boquilla de atomización de 1.8 mm; 40 kg de rifaximina a son cargados y luego se añade 457.2 litros de etanol al 96% (v/v). La suspensión así formada se mantiene bajo agitación hasta la completa disolución de la rifaximina.
La solución de etanol es atomizada dentro del lecho fluidizado bajo una presión comprendida entre 1.0 y 1.5 bar, a través de una boquilla de 1 ,8 mm bajo un flujo de aire caliente previamente calentado. Al final de la fase de atomización el polvo sólido de rifaximina es adicionalmente secado para remover el exceso de solvente.
Las condiciones adoptadas para el proceso de atomización se describen en detalle en la tabla 2.
TABLA 2 El polvo de rifaximina así obtenido es analizado por espectroscopia de rayos X, espectroscopia de RMN-C13 y espectroscopia IR; y mostró ser estable a una temperatura de 40°C + 2 a una humedad relativa de 75% durante 3 meses.
El espectro de difracción de rayos X se presenta en la Figura 3, la que muestra "halo-peaks" que tienen un máximo a 7.75°+0.2, 14.54°+0.2 y 18.83°+0.2, 2T.
El espectro de difracción de rayos X fue obtenido mediante la geometría Bragg-Brentano, bajo las siguientes condiciones: tubo de rayos X: cobre; radiación: ?(a1), K(a2); voltaje del generador de corriente: 40 KV, 40 mA; monocromador: grafito; tamaño de paso: 0.02; tiempo de paso: 1 .25 segundos; valor angular de 2T inicial y final: 3.0°-30°+0.2 d.
La Figura 4 muestra el espectro de RMN-C13 obtenido mediante un instrumento Varían 400 a 100.56 MHz, obtenido al fundir la muestra en cloroformo alcanzando una pureza superior al 99.8% y utilizando como patrón de referencia o estándar interno tetrametilsilano.
La figura 5 reporta el espectro IR obtenido con el equipo Spectrum One, de Perkin Elmer, usando un 0,5% de dispersión de rifaximina en bromuro de potasio y el espectro es grabado a las frecuencias de 4000 a 450 cm" .
La rifaximina así obtenida es estable, como se muestra en la Tabla 3.
TABLA 3 Rifaximina obtenida según el Ejemplo 1 y mantenida a T= 40°C + 2°C a una humedad relativa = 75 + 5% EJEMPLO 2 Análisis comparativo entre la rifaximina obtenida mediante secado spray y la obtenida mediante un proceso de molienda a) Análisis de rayos X El espectro de difracción de rayos X fue obtenido mediante la geometría Bragg-Brentano, bajo las siguientes condiciones: tubo de rayos X: cobre; radiación: ?(a1), K(a2); voltaje del generador de corriente: 40 KV, 40 mA; monocromador: grafito; tamaño de paso: 0.02; tiempo de paso: 1.25 segundos; valor angular de 2T inicial y final: 3.0°-30°+0.2 .
La Figura 3 y la Figura 6 reportan el espectro de la rifaximina obtenida mediante secado spray y por molienda, respectivamente.
El espectro de difracción de rayos X de la rifaximina obtenida mediante secado spray está caracterizado por "halo-peaks" que tienen un máximo a 7.75°+0.2, 14.54°+0.2 y 18.83°+0.2, 2T.
El espectro de difracción de rayos X de la rifaximina obtenida mediante un proceso de molienda está caracterizado por "halo-peaks" que tienen un máximo a 7.44°+2?, 14.40°+2T y 17.19°+2T. b) Distribución del Tamaño de Partícula (DTP) El análisis del tamaño de partícula fue realizado usando un analizador de tamaño de partículas Beckman - Coulter LS100 Q equipado con una micro-celda. El solvente usado es White Spirit (WS).
En la Tabla 4 se presenta el tamaño promedio de las partículas obtenidas mediante los procesos de secado spray y molienda.
Un porcentaje correspondiente al 10% (d10) del total de las partículas tiene un tamaño promedio de 4.56 pm para el secado spray y de 1 ,84 para la molienda; un porcentaje correspondiente al 50% (d50) del total de las partículas tiene un tamaño promedio de 19,60 pm para el secado spray y de 8.17 para la molienda; un porcentaje correspondiente al 90% (d90) del total de las partículas tiene un tamaño promedio de 62.21 pm para el secado spray y de 12.92 para la molienda; TABLA 4 La Figura 7 y la Figura 8 muestran el perfil de los tamaños de partícula para la rifaximina obtenida por secado spray y molienda, respectivamente. c) Microscopía SEM Las muestras fueron analizadas mediante microcopía SEM y los resultados se presentan en la Figura 9 y en la Figura 10, para formas de rifaximina amorfa obtenidas mediante secado spray y molienda, respectivamente.
La rifaximina preparad mediante secado spray muestra agregados que tienen tamaños de entre 10 y 40 pm y el polvo presenta características porosas y un perfil definido; la rifaximina sólida obtenida mediante molienda muestra agregados que tienen tamaños de entre 3 y 15 pm y el polvo presenta características porosas y un perfil esférico. d) Densidad aparente Se realizaron tres medidas con tres muestras diferentes de rifaximina obtenida mediante secado spray y para rifaximina obtenida mediante molienda, y la densidad fue calculada en gramos por mililitro usando un matraz de 10 mi.
La densidad de la rifaximina obtenida mediante secado spray es de 0.257 g/ml y la densidad de la rifaximina obtenida mediante molienda es de 0.327 g/ml. e) Área superficial específica (BET) Para la determinación de áreas superficiales bajas se usó una técnica dinámica o de flujo de gas. El análisis fue desarrollado haciendo pasar gas nitrógeno sobre una muestra de 300 mg secada al vacio, aumentando la temperatura desde 25°C hasta 100°C con una velocidad de calentamiento de 10°C/min. El área superficial especifica de la rifaximina obtenida mediante secado spray está entre 0.01 y 5 m2/g y el área superficial específica de la rifaximina obtenida mediante molienda está entre 6 y 12 m2/g. e) Solubilidad 500 mg de cada preparación de rifaximina reportada en el Ejemplo 1 y rifaximina obtenida mediante molienda, respectivamente, fueron suspendidas en forma separada en 750 mL de un tampón acuoso de fosfato, pH 6.8, a una temperatura 30 + 0.5°C.
Las soluciones conteniendo la rifaximina suspendida son agitadas con un agitador de hélice durante 150 minutos a una velocidad de agitación de 250 rpm. Durante la primera hora se tomaron muestras a intervalos de 5 minutos, y a intervalos de 15 minutos durante el resto del tiempo. Las muestras fueron analizadas en HPLC después de ser filtradas. Los resultados se presentan en la Tabla 5.
TABLA 5 Solubilidad a lo largo del tiempo de una preparación de rifaximina EJEMPLO 3 Preparación de rifaximina en comprimidos La preparación de comprimidos de 200 mg de rifaximina comprende las siguientes etapas: a. Preparación de polvo de rifaximina mediante secado spray, tal como se describe en el Ejemplo 1 ; b. Granulación en seco por compactación; c. Lubricación del granulado; d. Formación de los comprimidos; e. Preparación del pulimento; f. Recubrimiento del núcleo.
Un comprimido contiene las cantidades que se presentan TABLA 6 El glicolato de almidón sódico, el diestearato de glicerol, el talco y la celulosa microcristalina son pesadas en las cantidades respectivas en que son presentadas en la Tabla 6 y tamizadas a través de un tamiz de 0.8 mm. Luego son puestas en un mezclador de polvo tipo V y la mezcla es agitada durante al menos 30 minutos.
La mezcla en polvo es puesta junto a la cantidad respectiva de rifaximina en la tolva de una maquina compactadora-granuladora continua, la que produce un granulado del calibre deseado.
Luego, al granulado se le añade diestearato de glicerol, talco, celulosa microchstalina, sílice coloidal anhidra, todos estos compuestos previamente pasados por un tamiz de 0.5 mm. La sílice coloidal anhidra y la celulosa microcristalina son premezclada antes de tamizarlas. Luego, la mezcla es devuelta al mezclador y mezclada durante 7 minutos. Para obtener los comprimidos, el granulado es comprimido mediante un una maquina Kilian de compresión rotativa o un equipo equivalente equipado con estampas de punzón cóncavas de 10 mm de diámetro. El procedimiento de recubrimiento se realiza en una habitación apropiada bajo un microclima controlado.
Los comprimidos son calentados hasta un rango de entre 41°C- 43°C mediante aire tibio, y la película de recubrimiento es atomizada sobre los comprimidos. Al final de la fase de recubrimiento, los comprimidos son secados a una temperatura en el rango de 41°C-43°C mediante aire caliente, durante 30 min.
El tiempo de disolución de los comprimidos, procedentes del proceso de fabricación fue de 5 minutos, realizando la prueba según la Ph. Eur. Conditions, Ed. 6.3, N° 20901 , pp 3943-3945.
La tasa medida de disolución de los comprimidos, evaluada realizando una prueba de disolución de acuerdo a la Ph. Eur. Conditions, Ed. 6.0, N° 20903, pp 266-275, fue realizada colocando un comprimido en 1000 mL de tampón fosfato 0.1M a pH 7.4 a una temperatura de 37 + 0.5°C, y una velocidad de rotación de 100 rpm y se muestra en la Tabla 7.
La rifaximina liberada por los comprimidos preparados de ésta manera, fue analizada y comparada con los comprimidos comercialmente disponibles que contienen rifaximina a, Normix®. La cantidad de rifaximina liberada en el tampón fosfato fue determinada mediante espectrofotometría a una longitud de onda correspondiente de 293 +_2 nm, en comparación con la solución de referencia de rifaximina. Las cantidades de rifaximina liberada hasta los 180 minutos se presentan en la Tabla 7.
TABLA 7 Perfil de disolución de los comprimidos EJEMPLO 4 Estudio cruzado randomizado para la evaluación de la seguridad y del perfil FC en voluntarios humanos sanos, de una única dosis oral de 200 mq o dos dosis de 200 mg de comprimidos de rifaximina obtenidas según lo descrito en el Ejemplo 3, en comparación con una única dosis oral de 200 mg de Normix® o dos dosis de 200 mg En ayunas, 12 voluntarios sanos, cuyos datos demográficos están reportados en la Tabla 7, recibieron en forma cruzada un comprimido conteniendo 200 mg de rifaximina obtenida según lo descrito en el Ejemplo 3 o un comprimido de 200 mg de Normix®; y 12 voluntarios sanos, cuyos datos demográficos están reportados en la Tabla 9, recibieron dos comprimidos de 200 mg de rifaximina obtenidas según lo descrito en el Ejemplo 3 o dos comprimidos de 200 mg de Normix®.
Cada sujeto recibió cada una de las dos preparaciones de rifaximina separadas por un intervalo de tiempo de una semana.
TABLA 8 Parámetros demográficos de los sujetos que recibieron un comprimido de 200 mg de rifaximina preparada según Ejemplo 3 TABLA 9 Parámetros demográficos de los sujetos que recibieron dos comprimidos de 200 mg de rifaximina preparada según Ejemplo 3 El estudio determinó la biodisponibilidad de las dos preparaciones de rifaximina mediante la medición de las concentraciones plasmáticas de rifaximina a lo largo del tiempo, después de su administración por vía oral.
Las muestras de sangre, fueron respectivamente tomadas a las 0; 0.5; 1 ; 1.5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 24 horas después de las administraciones, la muestras fueron analizadas por el método LC-MS/MS con un límite de cuantificacíón de 0.5 ng/mL y los resultados se muestran en la Tabla 10 y en la Tabla 1 1 para la administración de un comprimido de 200 mg de rifaximina preparada según lo descrito en el Ejemplo 3, y Normix®, respectivamente. En la Tabla 12 y en la Tabla 13 se reportan los valores correspondientes a la administración de dos comprimidos de rifaximina preparada según lo descrito en el Ejemplo 3, y Normix®, respectivamente.
TABLA 10 Concentraciones plasmáticas de rifaximina (ng/ml) después de la administración por vía oral de un comprimido de 200 mq de rifaximina preparada según el ejemplo 3 n.e.= no evaluable, porque es inferior al límite inferior detectable por el método.
TABLA 11 Concentraciones plasmáticas de rifaximina (ng/ml) después de la administración por vía oral de un comprimido de 200 mg de rifaximina Normix® . n.e.= no evaluable. porque es inferior al límite inferior detectable por el método TABLA 12 Concentraciones plasmáticas de rifaximina (ng/ml) después de la administración por vía oral de dos comprimidos de 200 mg de rifaximina preparada según el ejemplo 3 n.e.= no evaluable. porque es inferior al limite inferior detectable por el método.
TABLA 13 Concentraciones plasmáticas de rifaximina (nq/ml) después de la administración por vía oral de dos comprimidos de 200 mg de rifaximina Normix® n.e.= no evaluable. porque es inferior al límite inferior detectable por el método.
Los siguientes parámetros de biodisponibilidad son calculados para comparar las dos preparaciones de rifaximina: concentración plasmática máxima (Cmax); tiempo desde la administración hasta alcanzar la Cmax (Tmax); aérea bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo Oh (primer punto experimental) hasta la última muestra (24h después de la administración) ABC (o-24h)- En el caso de la administración de dos comprimidos de 200mg de rifaximina preparada según Ejemplo 3 y de dos comprimidos de 200 mg de Normix®, los resultados se muestran en la Tabla 14 y la Tabla 15.
TABLA 14 Medios aritméticos de los parámetros FC de sujetos humanos que recibieron un comprimido de 200 mg de rifaximina TABLA 15 Medios aritméticos de los parámetros FC de sujetos humanos que recibieron dos comprimidos de 200 mg de rifaximina EJEMPLO 5 Estudio FC en perros de rifaximina preparada mediante secado sprav Cuatro perras hembras de raza Beagle recibieron una única dosis por vía oral de rifaximina preparada de acuerdo al Ejemplo 1 , a una dosificación de 100 mg por kilo de peso corporal del animal.
Les fueron administrados comprimidos de gelatina dura conteniendo sólo rifaximina, y fueron evaluadas mediante observaciones pre y post dosis, peso y se las sometió a examen físico.
Se tomaron muestras de sangre a todos los animales en cada día de dosificación a las 0 (pre-dosis), 1 , 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de cada dosis.
La curva de concentración-tiempo determinó los parámetros FC: ABC (o-24h), Cmax y Tma , los que se presentan en la tabla 16.
TABLA 16 Valores medios de los Parámetros FC de los animales que recibieron 100mg/kg rifaximina EJEMPLO 6 Solubilidad de la rifaximina a diferentes pH El estudio se condujo de acuerdo con principios conocidos y aceptados para cumplir con los requerimientos del Anexo de la Directiva de la Comisión Europea 92/69/EEC y las Pautas para los ensayos de Productos Químicos de la OECD (Método A6 de la ECC, método 105 de la OECD).
La solubilidad del agua fue determinada en agua purificada y en soluciones tampón a pH 4 y 7, mediante el método del matraz en agitación a 20°C.
Se tomaros alícuotas de las soluciones saturadas de rifaximina a, las que fueron adecuadamente diluidas, luego fueron analizadas mediante el método cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).la solubilidad de la rifaximina fue determinada versus soluciones de calibración de rifaximina.
Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 17.
TABLA 17 Solubilidad de la rifaximina a diferentes pH

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un proceso para la preparación de polvo de rifaximina; el cual presenta un espectro de difracción de rayos X que corresponde a una forma amorfa, en que un 90% del total de partículas tiene un tamaño de partícula comprendido entre 40 y 120 micrómetros, según fue determinado usando un analizador de tamaño de partículas Beckman - Coulter LS100 Q equipado con una micro-celda y que tiene una densidad aparente de entre 0.1 y 0.5 g/ml, según lo determinado usando un matraz aforado de 10 mi; caracterizado por las etapas de: a) solubilizar rifaximina amorfa o cristalina, o su mezcla, en solventes orgánicos o sus mezclas; b) atomizar dicha solución en un aparato de lecho fluidizado a una presión comprendida entre 0.5 y 2.5 bar bajo un flujo de aire tibio; c) secar la rifaximina sólida a una temperatura comprendida entre 20°C y 120°C, hasta alcanzar un peso constante.
2 - Un polvo de rifaximina obtenido mediante el proceso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde presenta un espectro de difracción de rayos X que corresponde a una forma amorfa, en que un 90% del total de partículas tiene un tamaño de partícula comprendido entre 40 y 120 micrómetros, según fue determinado usando un analizador de tamaño de partículas Beckman - Coulter LS100 Q equipado con una micro-celda y que tiene una densidad aparente de entre 0.1 y 0.5 g/ml, según lo determinado usando un matraz aforado de 10 mi.
3.- El polvo de rifaximina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque tiene un área superficial específica de entre 0.01 y 10 m2/g, según lo determinado usando una técnica de flujo de gas.
4.- El polvo de rifaximina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicha rifaximina es soluble en una cantidad que va entre 5% y 90% con respecto al total de la rifaximina contenida en 750 mi de una solución acuosa de tampón fosfato a pH 6.8 y a una temperatura de 30°C + 0.5°C, después de 150 minutos de agitación con un agitador de hélice a una velocidad de agitación de 250 rpm.
5. - Una composición farmacéutica que comprende polvo de rifaximina de conformidad con la reivindicación 4, en una cantidad entre 10 y 800 mg junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende polvo de rifaximina en forma amorfa en una cantidad comprendida entre 200 a 400 mg.
7 - La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizada además porque está en forma de comprimidos que comprenden uno o más de disgregantes, diluyentes, edulcorantes, plastificantes, agentes anti-aglomerantes, agentes antiadherentes, deslizantes, aglutinantes y opcionalmente agentes colorantes, reguladores de pH, aromatizantes y edulcorantes.
8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque está en forma de comprimidos que tienen la siguiente composición: - Rifaximina en forma amorfa: 30-70% (p/p) - Disgregantes: 3%-8% (p/p) - Lubricante: 2%-5% (p/p) - Deslizantes: 0.1 -2.0% (p/p) - Diluyentes: 5%-65% (p/p) y opcionalmente agente aromatizante y colorante.
9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque está en forma de comprimidos que tienen la siguiente composición: - Rifaximina 10-800.0 mg - glicolato de almidón sódico 5.0-30.0 mg - Diestearato de glicerol 4.0-400.0 mg - Sílice coloidal anhidra 0.2-10.0 mg - Talco deslizante 0.2-10.0 mg - Celulosa microcristalina 10.0-500.0 mg y opcionalmente recubierta con una película de recubrimiento que comprende un agente opacificante, un plastificante y colorante.
10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada además porque está opcionalmente recubierta con una película de recubrimiento que comprende un agente opacificante, plastificante y colorante.
1 1. - Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 5 a 10, que comprende las siguientes etapas: a) granulación en seco de la rifaximina obtenida mediante un proceso de secado spray, opcionalmente mezclada con rifaximina en su forma cristalina o en una mezcla con otro hidrato, solvato o forma amorfa de rifaximina y/o en presencia de excipientes farmacéuticamente aceptables; b) lubricación del granulado así obtenido; c) formación de comprimidos a partir de los gránulos obtenidos en la etapa b) junto con excipientes farmacéuticamente aceptables; d) opcionalmente, preparación de pulimento y recubrimiento del núcleo.
12.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, para usarse en el tratamiento de infecciones intestinales bacterianas con una liberación controlada del ingrediente activo.
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