ITMI20100370A1 - Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo - Google Patents
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Description
Descrizione
“FORMULAZIONI COMPRENDENTI RIFAXIMINA UTILI PER OTTENERE UN EFFETTO PROLUNGATO NEL TEMPOâ€
La presente invenzione si riferisce a composizioni solide comprendenti rifaximina, alle forme di rifaximina contenuta, ai processi per l’ottenimento della rifaximina e della forma farmaceutica solida e al loro uso come medicamento.
Stato dell’arte
La rifaximina (INN, si veda The Merck Index, XIII ed., 8304, CAS No. 80621-81-4), nomenclatura IUPAC 2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25
pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentadeca-(1,11,13) trienimino) benzofuro (4,5-e)pyrido(1,2,-a benzimidazole-1,15(2H)dione, 25-acetate) à ̈ un antibiotico semisintetico appartenente alla classe delle rifampicine, precisamente à ̈ una piridoimidazo rifamicina descritta in IT 1154655, mentre EP 0161534 descrive un processo per la produzione a partire dalla rifamicina O (The Merck Index XIII ed., 8301).
US 7,045,620, US 2008/0262220, US 7,612,199, US 2009/0130201 e Cryst. Eng Comm., 2008,10 1074-1081(2008) descrivono nuove forme di rifaximina.
La rifaximina à ̈ caratterizzata da un basso assorbimento sistemico ed à ̈ nota per la sua attività antibatterica esercitata, per esempio, contro batteri localizzati nel tratto gastrointestinale che causano, per esempio, infezioni intestinali, diarrea, sindrome dell’intestino irritabile, noto come “irritable bowel disease†(IBS), crescita batterica nel piccolo intestino, noto anche come “small intestinal bowel overgrowth†(SIBO), morbo di Crohn’s, noto come “Crohn’s disease†(CD), insufficienza pancreatica, enteriti, fibromialgia.
Antibiotici o combinazioni di antibiotici come per esempio neomicina, metronidazolo, ciprofloxacina, doxiciclina, tetraciclina, penicillina, ampicillina, kanamicina, rifamicina, vancomicina e rifaximina sono utilizzati nella terapia delle infezioni intestinali batteriche. Tra questi sono da preferire gli antibiotici che hanno un basso assorbimento sistemico come per esempio la rifaximina. Antibiotici a basso assorbimento sistemico hanno tipicamente un assorbimento minore del 10% e in particolare tra 0,05% e 1% della concentrazione nominale.
L’apparato intestinale à ̈ soggetto a varie patologie infiammatorie che vengono indicate con il termine generale di malattie intestinali, note in letteratura come “intestinal bowel disease†(IBD) e tra di esse un rilievo particolare à ̈ assunto da IBS e CD.
IBS à ̈ un disordine intestinale con una prevalenza del 10-20% nella popolazione adulta dei paesi occidentali. È una malattia caratterizzata dalla ricorrenza cronica di sintomi quali dolore addominale, gonfiore, flatulenza, sensazione di urgenza o incompleta evacuazione, ed à ̈ associata con alterazioni dell’attività dell’intestino.
CD à ̈ una malattia infiammatoria cronica osservata a vari livelli dell'apparato digerente, dalla bocca all'ano, che si localizza prevalentemente nell’ultima parte dell’intestino tenue, chiamata ileo, da cui il nome di ileite terminale o nel colon, da cui il nome (colite) o in entrambi (ileo-colite), ma anche talvolta solo nella mucosa del colon e nella regione anale. I tratti intestinali colpiti presentano infiammazione, gonfiore ed ulcerazioni che interessano tutto lo spessore della parete intestinale sino alla stenosi e ad ulcere spesso sanguinanti, mentre il tessuto interposto fra le aree ammalate appare normale. Si alternano periodi con manifestazioni infiammatorie di gravità variabile con altri di remissione i cui sintomi principali sono costituiti da diarrea, dolore addominale e perdita di peso spesso accompagnati da ragadi o fistole peri-rettali che frequentemente necessitano di trattamento chirurgico.
Sebbene, in generale, l’eziologia delle malattie infiammatorie intestinali rimanga ancora da definire, sono stati individuati fattori genetici, infiammatori, infettivi, nutrizionali, immuno-mucosali e neuro-immunomucosali. Tre teorie riscuotono, tuttavia, maggiori consensi: la presenza di uno stimolo infettivo cronico, un difetto della barriera mucosa ed una alterata risposta del sistema immunitario di membrana agli antigeni autologhi.
Il ruolo della flora batterica intestinale nell’eziopatogenesi delle patologie infiammatorie intestinali ed particolare in quella del morbo di Crohn à ̈ sottolineata da una serie di evidenze: la malattia à ̈ localizzata più frequentemente nelle zone ad alta concentrazione batterica come descritto da Janowitz H.D et al. in Inflamm. Bowel Dis. 1998, 4, 29-39; la diversione del flusso fecale porta alla remissione delle lesioni endoscopiche che si ripresentano al ristabilimento della canalizzazione come descritto da Rutgeerts P. et al. in Lancet, 1991, 338, 771-774; in modelli sperimentali di topi knock out per il gene di IL-10 od altri, non si sviluppa la colite spontanea se viene mantenuta la condizione di “germ-free†, come descritto da Blumberg R.S. et.al. in Curr. Opin. Immunol., 1999, 11(6), 648-56; l’infiammazione della mucosa intestinale si sviluppa a seguito del contatto con il materiale fecale come descritto da Harper P.H., et al. in Gut 1985 26(3), 279-84; nel caso di pazienti sottoposti a terapia chirurgica “curativa†consistente in anastomosi ileo-colica, la terapia antibiotica ritarda la comparsa di recidive endoscopiche / cliniche come descritto da Cameron J.L. et al. in Ann. Surg.,1992, 215, 546-52; la presenza di fistole o raccolte ascessuali sottolinea ulteriormente l’apporto batterico alla attività della malattia.
Nella terapia medica sono largamente usati farmaci capaci di diminuire o controllare l’infiammazione come i cortisonici, salazopirina, mesalazina, immunosopressori, chemioterapici specifici, antibiotici e proteine inibitrici dell’azione del Tumor Necrosis Factor (TNF) oppure dell’adesione dei leucociti.
Nel trattamento della fase acuta delle patologie infiammatorie intestinali talora sono necessari trattamenti più energici, quali l’alimentazione parenterale totale, per ricostituire la perdita di proteine, liquidi e sali e soprattutto per mettere a riposo l’intestino per far sì che le ulcere cicatrizzino.
Lo scopo della terapia à ̈ quello di diminuire la frequenza di ricomparsa dei sintomi e di ridurre la gravità degli episodi acuti quando essi si verificano.
La malattia acuta risponde alle diverse terapie farmacologiche in circa il 50-70% dei casi ma la recidiva à ̈ frequente e si verifica in circa l’80% dei pazienti.
Gli antibiotici vengono ampiamente utilizzati con l’obiettivo di ridurre la crescita dei batteri luminali e quindi ridurre lo stato infiammatorio da essi sostenuto, per migliorare i sintomi della fase acuta della malattia quali diarrea, dolore intestinale e meteorismo e per prevenire e curare le complicanze settiche, quali ascessi, fistole e stato tossico.
Gli antibiotici maggiormente usati sono sistemici, in particolare il metronidazolo, attivo nei confronti di alcuni parassiti e di molti batteri anaerobi e la ciprofloxacina, attiva nei confronti di batteri come Escherichia coli e le Enterobacteriacee aerobiche.
Il metronidazolo à ̈ stato impiegato alla dose di 10 o 20 mg/Kg/die per 4 mesi come descritto da Sutherland L., et al. in Gut, 1991, 32, 1071-5, mentre la ciprofloxacina à ̈ stata usata alla dose di 1000 mg/die per 6 settimane come descritto da Colombel J.F et al., Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 674-8, mentre Prantera C. et al. in Am. J. Gastroenterol., 1996, 91, 328-32, hanno adottato il trattamento combinato dei due suddetti antibiotici usando 1000 mg/die di metronidazolo e 1000 mg/die di ciprofloxacina per 12 settimane.
Purtroppo l’elevata biodisponibilità sistemica di questi antibiotici à ̈ alla base dell’elevata incidenza di effetti collaterali registrati nelle terapie a lungo termine, al punto da condizionarne significativamente l’impiego.
Una preparazione farmaceutica a base di antibiotici per essere veramente efficace nel trattamento delle patologie infiammatorie, dovrebbe avere le seguenti caratteristiche: azione esclusivamente a livello intestinale, controllo della carica batterica all’interno del lume intestinale, ampio spettro d’azione verso le componenti microbiche intestinali Gram-positive, Gram- negative, aerobiche ed anaerobiche, possibilità di somministrazione per lunghi periodi di tempo senza gravi effetti collaterali, facilità di somministrazione per favorire la compliance del paziente anche nel caso siano necessari alti dosaggi.
Un antibiotico che risponde a molte di queste caratteristiche à ̈ la rifaximinacaratterizzata da un ampio spettro d’azione nei confronti della maggior parte dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi, compresi i batteri aerobi ed anaerobi. Studi di biodisponibilità nel soggetto sano hanno dimostrato che la rifaximina ha un assorbimento inferiore all’1% dopo somministrazione orale e che si concentra nel lume intestinale e nelle feci. Tale evidenza à ̈ stata confermata in soggetti affetti da malattie intestinali croniche da Rizzello F., et al. in Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, 54, 91-93.
Il basso assorbimento sistemico di rifaximina riduce l’incidenza di effetti indesiderati, eventi avversi ed il rischio di interazioni farmacologiche e pertanto la rifaximina può ricoprire anche un importante ruolo nella terapia delle malattie infiammatorie croniche.
Attualmente la rifaximina à ̈ autorizzata per il trattamento di patologie la cui eziologia à ̈ in parte o in tutto riconducibile ad infezioni intestinali acute e croniche sostenute da batteri Gram-positivi e Gram-negativi, sindromi diarroiche, diarree da alterato equilibrio della flora microbica intestinale come diarree estive, diarrea del viaggiatore, enterocoliti, nelle profilassi pre- e postoperatorie delle complicanze infettive negli interventi di chirurgia del tratto gastroenterico e come coadiuvante nella terapia delle iperammoniemie.
La rifaximina à ̈ disponibile commercialmente sotto forma di compresse e capsule in preparazioni pronte per la sospensione o in pomate per il trattamento di infezioni topiche oppure in colliri per infezioni oculari.
L’uso di un antibiotico nella pratica clinica à ̈ diretto ad un controllo del dosaggio, inteso come quantità e frequenza di somministrazione.
Generalmente, l’obiettivo in una terapia antibiotica à ̈ di fornire in un tempo da 3 a 7 giorni concentrazioni plasmatiche di antibiotico che mai siano inferiori ai valori terapeuticamente significativi.
Di solito, tali valori minimi di concentrazioni plasmatiche sono stabiliti sulla base della minima concentrazione inibente (MIC), che rappresenta la più bassa concentrazione di antibiotico in grado di inibire la crescita di agenti microbici in un tempo di circa 18-24 ore ad una temperatura di incubazione di circa 35°C. Talora si fa anche riferimento a MIC50e MIC90, con cui si intendono le concentrazioni di antibiotico in grado di inibire la crescita del 50% e del 90% di microbi.
Per quanto riguarda i possibili eventi avversi connessi all’uso di antibiotici, à ̈ ben noto il problema della resistenza batterica all’antibiotico in uso. Durante l’ospedalizzazione l’uso degli antibiotici à ̈ spesso associato con un aumento della resistenza, mentre un ridotto consumo di antibiotici può essere seguito da una riduzione alla resistenza di specifici farmaci, come descritto da Guillemot et al. in Current. Opin. Microbiol.2, 494-8, 1999.
L’obiettivo della scelta del dosaggio di antibiotici à ̈ di mantenere le loro concentrazioni plasmatiche mai al di sotto di un valore minimo di soglia, allo scopo di garantire l’eradicazione dei microorganismi patogeni. Infatti, qualora si generassero concentrazioni plasmatiche di antibiotici inferiori a quelle in grado di inibire le crescita batterica o addirittura periodi di terapia in cui l’antibiotico risulta assente, non à ̈ assicurata l’eradicazione dei patogeni e, effetto ancor più grave, si può agevolare la selezione di ceppi batterici resistenti all’antibiotico. In presenza di concentrazioni inferiori alle MIC o quando l’antibiotico non à ̈ presente, i batteri sono infatti in grado di replicarsi e di adattarsi, rendendo inefficace l’azione antibiotica.
Nel caso della rifaximina, va considerato che essa agisce mediante un’azione locale, esercitando la sua azione antibiotica contro i patogeni presenti nel tratto gastrointestinale, sulla superficie mucosale o sulla mucosa dell’intestino.
Uno dei meccanismi di azione della rifaximina à ̈ l’alterazione del fattore di virulenza dei batteri patogeni enterici. È stato dimostrato che questo meccanismo d’azione avviene a concentrazioni di rifaximina superiori a quelle inibitorie, ma anche a concentrazioni sub-inibitorie, fino a 32 volte inferiore ai valori di MIC. Debbia E.A. et al in J. Chemother. 20(2), 186-94, 2008 riporta che questo effetto letale dipende principalmente dal tempo di contatto dell’antibiotico con il batterio e appare meno influenzato dalla concentrazione dell’antibiotico.
L’importanza del contatto di rifaximina con i batteri nel meccanismo di azione à ̈ anche riportata da Jang Z.D et al in Int. J.Antimicrob. Agents 35(3), 278-81, 2010: l’efficacia della rifaximina nell’eliminazione della virulenza di Escherichia coli enterotoxogenici isolati à ̈ stata dimostrata anche a concentrazioni otto volte inferiori alla MIC, a condizione di assicurare un contatto continuo della rifaximina con i patogeni per almeno 24 ore. Al contrario, se il contatto à ̈ mantenuto, ad esempio, per sole otto ore, la virulenza dei patogeni non à ̈ eliminata.
L’evidenza riportata da Jiang Z.D. conferma l’importanza di assicurare una presenza continua di rifaximina sia nel piccolo che grande intestino durante le terapie per il trattamento di patologie provocate da batteri presenti nel tratto intestinale.
L’importanza del tempo di contatto affinché la rifaximina sia efficace contro i patogeni, associata al fatto che questi patogeni siano localizzati nell’intestino, porta alla conclusione che sarebbe necessario e utile avere a disposizione farmaci in grado di provvedere un tempo di residenza della rifaximina più duraturo nell’intestino.
In tale contesto risulta pertanto importante determinare quale sia il tempo di contatto della rifaximina con i batteri patogeni nel tratto intestinale.
Tale informazione, però, à ̈ difficilmente disponibile. La rifaximina, infatti, à ̈ poco solubile in acqua e ogni modello in vitro non à ̈ in grado di riprodurre accuratamente il complesso ambiente intestinale. Studi in vivo direttamente sull’uomo, invece, dovrebbero prevedere l’uso di un prodotto marcato con un isotopo radioattivo con i conseguenti problemi di formulazione connessi all’uso di materiali radioattivi.
Tuttavia, informazioni utili sul tempo di residenza della rifaximina nell’intestino possono essere ottenute in modo indiretto analizzando i profili di farmacocinetica (PK) della rifaximina nell’uomo, in cui la concentrazione del principio attivo à ̈ misurata in funzione del tempo in un fluido biologico(sangue, plasma, siero e/o urine) dopo somministrazione in bocca. In generale à ̈ possibile affermare che il profilo di PK un composto somministrato oralmente, deve essere considerato dipendente dalla quantità e dal tempo di residenza dello stesso composto nel piccolo intestino, che à ̈ il principale sito di assorbimento. Un aumento della quantità di un composto nel piccolo intestino oppure un prolungato tempo di permanenza sono entrambi fattori che favoriscono l’assorbimento sistemico.
La contemporanea presenza di un composto nel sangue e nel piccolo intestino, non si verifica necessariamente in quanto un composto impiega un certo periodo di tempo nel passaggio dall’intestino al sangue; tempo che dipende sia dalle caratteristiche del composto sia dalle caratteristiche fisiologiche o patologiche del soggetto. In un soggetto sano di norma tale periodo di tempo à ̈ stimato essere di circa un’ora.
La correlazione tra concentrazioni sistemiche di un composto e la disponibilità dello stesso nel piccolo intestino à ̈ ben nota ed ampiamente sfruttata dalla tecnologia farmaceutica. Infatti, qualora si desideri favorire l’assorbimento, si adottano accorgimenti per aumentarla presenza del composto nell’intestino piccolo. Al contrario, qualora si desideri sfavorire la concentrazione sistemica, si adottano accorgimenti che impediscono il rilascio del composto nel piccolo intestino, ricorrendo ad esempio alle tecnologie a rilascio colonico.
In conclusione, la biodisponibilità sistemica di un composto somministrato oralmente dipende anche da tutte quelle caratteristiche di un farmaco che possono avere un effetto sul rilascio e la durata nella permanenza del principio attivo nell’intestino, quali le caratteristiche del principio attivo, composizione del farmaco comprendente il principio attivo; forma del farmaco somministrato (ad esempio, compresse, capsule, sospensioni, preparazioni gastro-resistenti oppure preparazioni a rilascio controllato).
Anche il processo di preparazione del farmaco ha una particolare influenza, in quanto attraverso il metodo di preparazione à ̈ possibile modulare sia il profilo di dissoluzione che di disaggregazione del medicinale, rendendo così più o meno disponibile il principio attivo.
Tali concetti sono interamente applicabili alla rifaximina. Risulta quindi che ad una concentrazione di rifaximina rivelabile nel plasma ad un certo tempo deve corrispondere una quantità di rifaximina presente nel piccolo intestino ad un tempo antecedente. La correlazione tra la quantità di rifaximina presente nell’intestino e le concentrazioni plasmatiche conseguenti dipende dall’assorbimento della rifaximina e dal tempo di passaggio nel piccolo intestino.
Si può pertanto affermare che un massimo della concentrazione plasmatica di rifaximina, misurata ad un certo tempo, corrisponde ad una massima quantità di rifaximina presente nel piccolo intestino. Risulta come ovvia conseguenza che, se per un certo periodo di tempo non si rileva rifaximina nel plasma, ne deve risultare un intervallo di tempo in cui la rifaximina non à ̈ stata presente nel piccolo intestino.
Dati di PK di rifaximina dopo somministrazione orale in compresse di 400 mg nell’uomo sono riportati da Descombe J.J. et al. in Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994). In particolare dalla Tabella II risulta che nella maggioranza dei casi, sedici su diciotto soggetti, non ci sono quantità di rifaximina rilevabili nel sangue dopo 4 ore dalla somministrazione e in tutti i casi non ci sono quantità rilevabili dopo 8 ore dalla somministrazione.
Poiché nel prodotto commercializzato negli USA con il marchio XIFAXAN® contenente rifaximina, à ̈ prevista una somministrazione di una compressa da 200 mg ogni 8 ore, per il trattamento della “diarrea del viaggiatore†, si può dedurre per tutto quanto esposto in precedenza che lo schema di somministrazione approvato non garantisce una costante presenza della rifaximina nel piccolo intestino e quindi non un’ottimale azione antibiotica.
Ne consegue che orme farmaceutiche di rifaximina, le quali a parità di dosaggio prolungano il tempo di residenza nel piccolo intestino sono da considerarsi migliorative nell’efficacia terapeutica di rifaximina.
Descrizione dell’invenzione
La presente invenzione descrive preparazioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, l’ottenimento della rifaximina stessa e l’uso di queste preparazioni per trattare e/o migliorare malattie intestinali quali ad esempio infezioni intestinali, diarree del viaggiatore, IBS, SIBO, CD, trattamento di iperammonemie, encefalopatia epatica, coliti ulcerose, enteriti, pancreatiti croniche, insufficienza pancreatica, coliti, sindromi diverticolari, fibromialgia, lupus sistemico eritromatoso e/o pauciti.
La rifaximina à ̈ rappresentata dalla formula
CH3CH3
HO O
CH3
O
O
H3C OH OH OH CH3
CH3
O NH
H3C
CH3
O N
O N
O
CH3
CH3
L’invenzione riguarda anche composizioni contenenti 4-deossi-4’-metil -pirido[1’,2’-1,2]imidazo[5,4-c]rifamicina SV e 4-deossipirido[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-c]rifamicina SV.
La rifaximina à ̈ approvata e commercializzata in molti paesi per il trattamento delle infezioni intestinali, trattamento di diarrea dovuta ad infezione, per la prevenzione di infezioni post-chirurgiche per il trattamento di iperammonemie ed encefalopatia epatica. In particolare negli USA ed in Germania, la rifaximina à ̈ approvata per il trattamento di infezioni intestinali dette diarree del viaggiatore con una schema di trattamento che prevede la somministrazione di una compressa da 200 mg per tre volte al giorno per tre giorni consecutivi.
In generale, possono beneficiare dal trattamento con rifaximina, i soggetti affetti da infezioni intestinali (BD), quelli che hanno malattie o sindromi attive o acute e quelli che sono in fase di remissione da una o più infezioni intestinali. Con il termine infezioni intestinali sono comprese per esempio sindromi irritabili intestinali (IBS), sindromi irritabili intestinali con associate diarree non controllate (dIBS), sindrome di Crohn’s, diarree del viaggiatore, coliti ulcerose, enteriti, crescita batterica nel piccolo intestino, pancreatiti croniche, insufficienza pancreatica, coliti, sindromi diverticolari, fibromialgia, lupus sistemico eritromatoso o encefalopatia epatica.
In particolare, soggetti che possono trovare beneficio da questo trattamento sono quelli che soffrono o possono essere suscettibili a forme di infezioni intestinali.
Con il termine “rifaximina†sono intesi solvati e forme cristalline e amorfe di rifaximina. Queste forme polimorfe di rifaximina sono descritte in US 7,045,620, US 2008/0262220, US 7,612,199,US 2009/0130201 e in CrystEngComm., 2008,10 1074-1081(2008).
Con il termine “polimorfo/polimorfismo†sono qui intese diverse forme cristalline del composto in uno stato idrato come proprietà di alcuni composti e complessi, sali, solvati e amorfi.
Un singolo composto può dare una varietà di forme polimorfiche, che pur avendo la stessa formula molecolare, hanno proprietà fisiche distinte, come solubilità , temperatura di fusione, igroscopicità , dimensione delle particelle, densità , e spettri di diffrazione in raggi X. Inoltre la solubilità di ogni polimorfo può variare e quindi anche la sua biodisponibilità può variare, perciò l’identificazione di polimorfi farmaceutici à ̈ importante per l’ottenimento di forme farmaceutiche con prevedibili profili di solubilità . Le forme polimorfiche di un composto possono essere determinate mediante spettroscopia di diffrazione in raggi X e con altri metodi come spettroscopia IR.
Oggetto della presente invenzione sono formulazioni farmaceutiche contenenti una rifaximina specificamente preparata per conferire un’aumentata solubilità , il metodo per ottenere detta preparazione rifaximina, una composizione farmaceutica contenente detta preparazione di rifaximina, una forma farmaceutica che garantisca un opportuno tempo di disaggregazione e di dissoluzione della rifaximina, il processo per la loro preparazione e l’uso in patologie come le infezioni batteriche.
Le formulazioni per uso orale possono essere in forma di compresse o capsule contenenti una quantità di rifaximina da 20 a 800 mg.
Un altro aspetto delle formulazioni oggetto della presente invenzione à ̈ dato dalla capacità di fornire un’elevata efficacia terapeutica mediante un maggior tempo di permanenza dell’attività antibiotica nel sito dell’infezione.
Le formulazioni oggetto della presente invenzione sono utili in soggetti umani e animali che soffrono di infezioni intestinali o altre infezioni trattabili con un antibiotico appartenente alla classe delle rifamicine, come la rifaximina o che potrebbero avere beneficio dalla somministrazione di tali antibiotici, o che potrebbero essere a rischio di sviluppare un’infezione intestinale, o per persone che sono in stato di remissione di una infezione intestinale, o persone che hanno avuto recidive da infezioni intestinali, per esempio soggetti che soffrono di immunosoppressione, soggetti che sono stati esposti a infezioni batteriche, con familiarità alle sindromi intestinali, soggetti con danno epatico, soggetti che in passato hanno avuto episodi di HE.
La rifaximina contenuta nella formulazione della presente invenzione à ̈ descritta nell’esempio 1, in cui a partire da forme cristalline o amorfe o loro miscele, la presente rifaximina à ̈ preparata utilizzando una tecnologia di essiccamento mediante spruzzatura, nota in letteratura anche come “spray-drying†, che permette l’ottenimento di polveri solide di un composto a partire da una soluzione.
Le forme cristalline o amorfe di rifaximina o loro miscele sono caricati in uno strumento a letto fluido, preventivamente riscaldato, quale ad esempio Glatt GPCG 60, munito di un sistema quale ad esempio Wurster da 18 pollici e con ugello di spruzzo, con una quantità di solvente organico in una quantità compresa tra 1 e 40 litri per ogni chilogrammo di rifaximina, dopo che la sospensione à ̈ stata tenuta in agitazione fino a completa dissoluzione della rifaximina.
La soluzione contenente rifaximina à ̈ poi spruzzata all’interno dell’apparato a letto fluido ad una pressione compresa tra 0,5 e 2,5 bar con un flusso di aria calda e poi la rifaximina solida essiccata fino a peso costante ad una temperatura compresa tra 20°C e 120°C, preferibilmente tra 35°C e 110°C e le particelle formatisi sono essiccate un intervallo di temperatura tra 20°C e 120°C, preferibilmente tra 35°C e 110°C, fino a peso costante.
Il prodotto solido ottenuto dopo essiccamento à ̈ analizzato mediante spettroscopia a diffrazione a raggi X e corrisponde ad una forma amorfa di rifaximina come mostrato in Figura 3.
In figura 4 e 5 sono riportati rispettivamente lo spettro<13>C- NMR e FT-IR della rifaximina ottenuta rispettivamente. La forma di rifaximina ottenuta risulta stabile dopo tre mesi in un intervallo di temperatura tra 30°C e 40°C con un’umidità del 75%, dimostrazione che questo principio attivo può essere preparato e immagazzinato fino al momento dell’uso.
Il metodo di preparazione della rifaximina amorfa descritta nell’Esempio 1 che risulta essere amorfa, conferisce alla preparazione di rifaximina un particolare profilo di solubilità distinto da altre forme amorfe, come ad esempio quella descritta nell’Esempio 2, ottenuta con un processo di macinazione.
Nell’Esempio 3 infatti à ̈ mostrato à ̈ mostrato il profilo di dissoluzione delle forme amorfe di rifaximina ottenute negli Esempi 1 e 2. Il saggio à ̈ stato condotto in tampone fosfato a pH 6,8 ad una temperatura di 30+0,5°C. I risultati riportati in Tabella 4 mostrano che la forma amorfa di rifaximina ottenuta per “spray-drying†ha una maggiore capacità di dissoluzione rispetto, ad esempio, alle forme amorfe, come ad esempio, quella descritta nell’Esempio 2. Questo dimostra che il profilo di solubilità della preparazione della rifaximina, descritta nell’Esempio 1 à ̈ una specifica proprietà di questa preparazione e non à ̈ intrinseca a tutte le forme amorfe di rifaximina.
La preparazione delle compresse dell’invenzione avviene con un processo che prevede gli stadi di granulazione a secco della rifaximina, lubrificazione del granulato, ottenimento delle compresse, preparazione del ricoprimento e ricopertura delle compresse come descritto in Esempio 4.
La preparazione dei microgranuli avviene mescolando la rifaximina in forma amorfa in un miscelatore con eccipienti farmaceuticamente accettabili; la miscela ottenuta à ̈ posta in una macchina per la produzione del granulato con dimensioni variabili tra 20 e 600 micrometri.
Con il termine eccipienti farmaceuticamente accettabili possono essere inclusi per esempio polimeri e copolimeri acrilici, polivinilacetato ftalato, derivati della cellulosa quali idrossi propil metil cellulosa, idrossipropiletil cellulosa idrossipropilcellulosa acetato ftalato, cellulosa ftalato, cellulosa acetato ftalato, idrossipropil metilcellulosa ftalato, polivinil acetato ftalato, mono e di esteri dell’acido stearico. Alcuni di questi prodotti sono commercializzati con i marchi KOLLIKOAT<®>, EDRAGIT<®>(e.g., EUDRAGIT 40), AQUATERIC<®>, AQOAT<®>.
Altri eccipienti sono polisaccaridi, come amilosio, chitosano, condroitin solfato, destrano, gomma guar, xiluglucano, xantani, o inulina e pectina, plasticizzanti come per esempio adipati, azelati, benzoati, citrati, ftalati, stearati e glicoli, cellulosa acetato, cellulosa acetato butirrato, cellulosa acetato propionato, etil cellulosa, acidi grassi e loro esteri, cere e zeine.
Altri eccipienti utili nelle formulazioni solide sono talco, silice colloidale, polivinil alcol diossido di titanio, ossido di ferro, silice micronizzata, glicerolo, glicerolo monostearato, magnesio trisilicato e magnesio stearato o una loro miscela, alcoli, lubrifricanti come talco magnesio stearato, calcio stearato, acido stearico, acidi vegetali idrogenati, polietilen glicole, amido di mais o patata, crospidone, agenti coloranti e agenti dolcificanti come saccarosio, sorbitolo, mannitolo, saccarina, acetosulfame e neosperedina.
Opzionalmente possono essere inclusi polimeri idrofilici come idrossietil e idrossi propil cellulosa.
Il granulato ottenuto à ̈ poi compresso in una macchina tipo Kilian con stampi di diametri variabili a seconda della forma desiderata della compressa. Le compresse sono quindi rivestite con un ricoprimento filmogeno costituito da cellulosa microcristallina, idrossimetil cellulosa o idrossipropil cellulosa, diossido di titanio, glicol propilenico o glicol etilenico e sostanze coloranti.
Va sottolineato che l’uso del metodo di granulazione a secco e la definizione della composizione della preparazione sono fatte in modo tale da ottenere una dissoluzione corrispondente ad un valore tra il 5% e il 90%, della rifaximina contenuta nella composizione, secondo le condizioni descritte nella Farmacopea Europea Ed. 6.0 pp. 266-275.
Infatti avendo a disposizione una preparazione di rifaximina più solubile era necessario sviluppare una tecnica di preparazione delle compresse in grado di dare un profilo di dissoluzione compreso tra il 5% e il 90%. Nella tecnica farmaceutica il metodo più utilizzato dalle persone esperte nell’arte à ̈ il metodo della granulazione ad umido, che favorisce la dissoluzione di composti poco solubili.
Se fosse stato usato il metodo della granulazione ad umido si sarebbe potuto avere un duplice e rischioso effetto: completa dissoluzione o dissoluzione a concentrazioni minori del 5%, qualora la forma amorfa si fosse trasformata nella forma β di rifaximina, evento questo possibile sulla base di quanto descritto in CrystEngComm., 2008,10,1074-1081(2008).
Il profilo di dissoluzione riportato in Tabella 5 in confronto con una compressa di rifaximina commerciale, quali quelli di Normix®, mostra l’effetto inaspettato e pertanto oggetto della presente invenzione di aver ottenuto una composizione farmaceutica la cui proprietà à ̈ il risultato della composizione e del processo per la preparazione delle compresse stesse. È stato sorprendentemente trovato che la formulazione farmaceutica in compresse descritta nell’Esempio 4 permette un maggior tempo di permanenza della rifaximina negli organi umani dove essa esplica la sua azione farmacologica rispetto alle preparazioni di rifaximina commercialmente disponibili senza aumentare di molto i livelli di assorbimento plasmatici, aspetto importante per limitare l’entità degli effetti collaterali e/o eventi avversi.
Dal profilo farmacocinetico si deduce che con questa nuova formulazione si ottengano concentrazioni efficaci di rifaximina in vivo tali da garantire una migliore azione terapeutica nel caso di somministrazioni orali di una compressa da 200 mg tre volte al giorno.
Tale evidenza à ̈ dimostrata nell’Esempio 5 in cui à ̈ descritto uno studio di farmacocinetica utilizzando compresse preparate in accordo all’Esempio 4 contenenti rifaximina ottenuta come in Esempio 1. Lo studio à ̈ stato seguito in confronto alla formulazione commerciale Normix<®>contenente una rifaximina cristallina quale il polimorfo di rifaximina-α.Un gruppo di ventiquattro volontari sani, i cui dati demografici sono riportati nella Tabella 6 e Tabella 7, ricevettero una oppure due compresse da 200 mg di rifaximina preparate come descritto in Esempio 4 in confronto ad un’equivalente numero di compresse da 200 mg di Normix.
In Tabella 9 sono riportate le concentrazioni plasmatiche di rifaximina espresse in nanogrammi per millilitro di sangue misurate nel tempo in soggetti umani dopo la somministrazione orale di una compressa da 200 mg di rifaximina preparata come in Esempio 4. In Tabella 9 sono invece riportati i corrispondenti valori ottenuti quando à ̈ stata somministrata una compressa da 200 mg di rifaximina commercialmente disponibile, Normix<®>.
Confrontando i dati delle due tabelle risulta che le compresse da 200 mg di rifaximina preparate secondo l’Esempio 4 allungano il periodo di tempo in cui la rifaximina à ̈ rilevabile nel plasma rispetto alle compresse commercialmente disponibili. Infatti mentre con quest’ultima preparazione nella maggioranza dei soggetti non à ̈ più rilevabile la rifaximina nel plasma dopo 4 ore dalla somministrazione e in nessun caso dopo le sei ore dalla somministrazione (Tabella 10), nel caso delle compresse dell’Esempio 4 la rifaximina nel plasma à ̈ rivelata in quasi tutti i casi dopo 4 ore dalla somministrazione (10/12), nella maggioranza dei casi (7/12) anche dopo 8 ore della somministrazione ed in alcuni casi fino a 16 ore dalla somministrazione.
Nel caso invece di somministrazione di due compresse da 200 mg di rifaximina con la preparazione dell’Esempio 4 si hanno rilevabili quantità di rifaximina nella maggioranza dei casi (10/12) dopo 12 ore dalla somministrazione ed in alcuni casi fino a 24 ore.
Questi risultati sono accompagnati dal fatto che la concentrazione plasmatica assoluta non eccede circa 15 ng/ml con la somministrazione di una compressa da 200 mg e 100 ng/ml con due compresse da 200 mg.
Alle stesse quantità somministrate di Normix<®>già dopo 6 ore la minoranza dei soggetti e dopo 12 ore nessun soggetto mostra concentrazioni plasmatiche di rifaximina rivelabili.
In queste condizioni, le compresse dell’Esempio 4 risultano più idonee ad essere somministrate al dosaggio di tre compresse da 200 mg di rifaximina tre volte al giorno, come ad esempio prescritto nel trattamento della diarrea del viaggiatore, infatti à ̈ garantita una maggiore copertura del soggetto all’azione della rifaximina. A tal proposito e a titolo esemplificativo sono mostrati in Figura 1 e Figura 2 i profili farmacocinetici simulati nell’ipotesi di dosi ripetute di tre compresse da 200 mg di rifaximina tre volte al giorno, per i soggetti V7 e V11, sulla base dei valori ottenuti in Tabella 8 e Tabella 9.
Risulta immediato come le compresse dell’Esempio 4 garantiscono una più costante presenza di rifaximina, pur mantenendo contenute le concentrazioni massime nel plasma e generando contenuto accumulo del farmaco nel corso della terapia.
L’effetto di contenimento della concentrazione massima di rifaximina nel plasma à ̈ il risultato della composizione delle compresse, della forma farmaceutica adottata e del metodo di preparazione della forma farmaceutica. Infatti nella Tabella 15 dell’Esempio 6 sono riportati i parametri farmacocinetici ottenuti nel cane quando si somministra come polvere solo la rifaximina preparata secondo l’Esempio 4 senza alcun eccipiente. Per poter comparare questi dati con i valori ottenuti dopo somministrazione nell’uomo, riportati nella Tabella 12 dell’Esempio 5, si devono considerare le differenti specie a confronto, uomo e cane, e i diversi dosaggi somministrati.
Per quanto riguarda la specie, à ̈ noto che à ̈ possibile comparare dati di biodisponibilità nella specie umana e canina, come descritto da Dressmann J.B. in Pharm. Res. 4, 123-31, 1986, in quanto la fisiologia dello stomaco tra le due specie à ̈ molto simile. Tra le due specie à ̈ riportata però una differenza di pH nel piccolo intestino che nell’uomo à ̈ di circa 5 mentre nel cane à ̈ di circa 7. Tale differenza potrebbe avere un impatto sulla biodisponibilità , qualora fosse importante per la solubilità del composto.
Nel caso della rifaximina, però, questa differenza non à ̈ rilevante in quanto una variazione di pH tra 5 e 7 non ha effetto sulla solubilità della rifaximina, come mostrato nell’Esempio 7.
Un’altra differenza osservata riguarda il fatto che il cane ha un più corto transito intestinale, che fa pensare ad una minore capacità di assorbimento.
I fattori di differenza nella biodisponibilità tra le specie umana e canina sono stati tenuto in conto attraverso l’adozione di un fattore di conversione riportato nelle Linee Guida emesse dall’agenzia americana FDA, dove si indica un fattore di conversione di 0,54 per trasformare le dosi somministrate sul cane in equivalenti dosi nell’uomo (HED). Avendo somministrato nell’Esempio 6 una dose di 100 mg/kg nel cane, risulta che l’equivalente dose per l’uomo corrisponde a 54 mg/Kg.
I soggetti ai quali à ̈ stata somministrata una compressa da 200 mg di rifaximina avevano un peso medio di 67,67 kg come mostrato in Tabella 6, quindi essi hanno ricevuto in media una quantità di rifaximina pari a 2,9 mg/kg, che à ̈ una dose 18,6 volte inferiore alla HED dell’esperimento sul cane. Pertanto i parametri farmacocinetici di riferimento dovrebbero essere proporzionalmente ridotti, come mostrato in Tabella 1.
TABELLA 1
Comparazione dei valori di farmacocinetica cane-uomo che hanno ricevuto rifaximina Valori medi ± errore standard
CmaxtmaxAUC0-24h(ng/ml) (h) (ng.h/ml) Valori ottenuti in cane dopo
somministrazione di 100 mg/Kg
(Tabella 14) 1044.1± 588.46 2 2854.31± 1489.87 corrispondenti ad un HED di
54,4 mg/kg
Valori calcolati per l’uomo ridotti
proporzionalmente ad dosaggio di 56,1± 31,63 ND 143.4± 80.10 2,9 mg/kg
Valori osservati nell’uomo dopo
somministrazione di 200 mg in 3.70± 0,55 1,04 11.47± 2,35 compresse, equivalenti a 2,9 mg/kg
Dalla comparazione dei valori dei parametri farmacocinetici calcolati alla dose HED di 2,9 mg/Kg ottenuti sulla base dei risultati dell’esperimento sul cane con quelli osservati effettivamente nell’uomo, quando la rifaximina dell’Esempio 1 à ̈ compresa nella preparazione farmaceutica dell’Esempio 4 risulta evidente che l’effetto della preparazione dell’Esempio 4 à ̈ di aver ridotto significativamente i livelli di biodisponibilità della rifaximina nel sangue rispetto ad una somministrazione diretta della rifaximina preparata con il metodo dello spray drying, come descritto in Esempio 1.
Un ulteriore aspetto dell’invenzione à ̈ la composizione farmaceutica in compresse secondo l’Esempio 4 comprendente la rifaximina ottenuta con il processo descritto in Esempio 1. La formulazione in compresse ottenuta secondo Esempio 4 à ̈ il risultato inaspettato derivante dalla combinazione di parametri che agiscono in modo opposto: la rifaximina prodotta col metodo della solubilizzazione e evaporazione mediante nebulizzazione porta ad una rifaximina più solubile e fa aumentare la biodisponibilità , mentre la composizione e la forma farmaceutica in compresse e il metodo di produzione limita il livello di assorbimento, risultando in un rilascio controllato.
L’evidenza della proprietà della formulazione à ̈ mostrata nelle Figura 1 e Figura 2 in cui sono riportati in due diversi volontari i valori delle concentrazioni plasmatiche simulate dopo ripetute somministrazioni di formulazioni in compresse contenenti la rifaximina preparata secondo l’Esempio 4 in confronto al prodotto commerciale Normix<®>.
Dalla comparazione dei due profili nei due volontari sani trattati con la formulazione della presente invenzione si evidenzia che non c’à ̈ nessun periodo durante tutta il tempo della durata della terapia, in cui non ci sia rifaximina rivelabile nel plasma, mentre i pazienti trattati con le compresse commercialmente disponibili, contenenti rifaximina (Normix<®>) mostrano concentrazioni plasmatiche di rifaximina non rivelabili analiticamente.
Un altro aspetto della presente invenzione à ̈ rappresentato da rifaximina caratterizzata da uno spettro di diffrazione raggi X in Figura 3.
Un altro aspetto della presente invenzione sono i processi per l’ottenimento della rifaximina caratterizzata da uno spettro di diffrazione a raggi X come mostrato in figura 3.
Un altro aspetto della presente invenzione sono formulazioni contenenti rifaximina aventi una aumentata dissoluzione compresa tra il 5% e il 90%, rispetto alla rifaximina in commercio.
Un altro aspetto della presente invenzione sono formulazioni farmaceutiche contenenti rifaximina ottenuta dall’Esempio 1 in quantità da 10 a 800 mg.
Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ rappresentato dalla forma di rifaximina ottenuta dall’Esempio 1.
Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ rappresentato dalla forma di rifaximina ottenuta dall’Esempio 3.
Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ una formulazione farmaceutica contenente rifaximina ottenuta come in Esempio 4 in grado di produrre concentrazioni plasmatiche di rifaximina maggiori di 0,5 ng/ml nel sangue di soggetti umani da 4 a 12 ore dopo la somministrazione di una quantità di rifaximina non inferiore a 200 mg in forma di compresse.
Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ una composizione farmaceutica contenente rifaximina ottenuta come in Esempio 4 in grado di produrre concentrazioni plasmatiche di rifaximina maggiori di 0,5 ng/ml nel sangue di soggetti umani in un tempo da 6 a 24 ore dopo la somministrazione di una quantità di rifaximina non inferiore a 400 mg in forma di compresse.
Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ una formulazione di rifaximina, che con una somministrazione di 200 mg di rifaximina produce una concentrazione massima di rifaximina nel sangue minore di circa 15 ng/ml.
Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ una composizione farmaceutica comprendente rifaximina, che con una somministrazione di 200 mg produce una concentrazione massima di rifaximina nel sangue minore di circa 100 ng/ml.
Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ l’uso della formulazione nel trattamento delle infezioni batteriche intestinali.
Esempio 1. Metodo di preparazione di una forma di rifaximina attraverso essiccamento in letto fluido
In un’apparecchiatura a letto fluido tipo Glatt GPCG 60, munito di un sistema Wurster da 18 pollici e con ugello di spruzzo da 1,8 mm vengono caricati 40 kg di rifaximina α e poi addizionati con 457,2 litri di etanolo 96%
(v/v). La sospensione viene mantenuta in agitazione fino a completa
dissoluzione della rifaximina.
La soluzione etanolica viene spruzzata all’interno del letto fluido ad
una pressione compresa tra 1,0 e 1,5 bar attraverso l’ugello di 1,8 mm con un
flusso di aria riscaldata preventivamente preriscaldato. Al termine della fase
di spruzzatura la rifaximina solida à ̈ ulteriormente essiccata per eliminare il
solvente in eccesso.
Le condizioni utilizzate durante la fase di spruzzatura sono descritte in
dettaglio nella Tabella 2.
TABELLA 2
Parametri di processo Fase di pre- Fase di Fase di riscaldamento spruzzatura essiccamento Volume dell’aria in 800 /- 200 m<3>/h 800 /- 200 m<3>/h 800 /- 200 m<3>/h entrata
Temperatura dell’aria 90 /- 10°C 90 /- 10°C 60 /- 5°C in entrata
Pressione applicata al 0.7 /- 0.2 Bar
sistema di spruzzo
Flusso del solvente di 50-380 g/min
spruzzatura
Temperatura del 55 – 70°C 50 /-2°C prodotto
La rifaximina ottenuta à ̈ analizzata mediante spettroscopia a raggi X,
spettrometria<13>C-NMR e spettroscopia IR ed à ̈ risultata stabile a temperatura
di 40°C 2 con un’umidità relativa del 75% fino a tre mesi.
Lo spettro raggi X Ã ̈ riportato in Figura 3.
I diffrattogrammi raggi X sono ottenuti con lo strumento a geometria
Bragg Brentano utilizzando le seguenti condizioni: tubo raggi X: rame; radiazione usata: K(α1), K(α2); tensione corrente del generatore:KV 40, mA 40; monocromatore: grafite; step size: 0,02;tempo per step:1,25 sec; valore angolare di 2 Î ̧ iniziale e finale: 3,0°- 30° 0,2d.
In Figura 4 Ã ̈ rappresentato lo spettro<13>C-NMR ottenuto con lo strumento Varian 400 instrument a 100,56 MHz, sciogliendo il campione in cloroformio avente purezza maggiore del 99,8% e contenente tetrametilsilano come standard interno.
In figura 5 à ̈ riportato lo spettro IR ottenuto con lo strumento Spectrum One, Perkin Elmer, utilizzando una dispersione allo 0,5% di rifaximina ottenuta in bromuro di potassio e lo spettro à ̈ registrato a frequenze da 4000 a 450 cm<-1>.
La rifaximina così ottenuta risulta essere stabile come mostrato in Tabella 3.
TABELLA 3
Rifaximina ottenuta da esempio 1 e tenuta a T=40°C ± 2°C con umidità relativa = 75 ± 5%
Analisi<Valutazione>
accettabilità T0 1 mese 3 mesi Descrizione<Polvere rosso->Polvere rosso- Polvere rosso- Polvere rosso-arancioarancio arancio arancio Spettro FT-IT conforme conforme conforme conforme Spettro Conforme ad Conforme ad Conforme ad una Conforme ad diffrazione una forma una forma forma amorfa di una forma Raggi X amorfa di amorfa di Rifaximina amorfa di Rifaximina Rifaximina Rifaximina Contenuto H2O
≤ 8% 2,2% 4,9% 5,4%
(Karl Fisher)
Impurezze totali ≤ 2,0% 0,51% 0,54% 0,95%
Esempio 2. Metodo di preparazione di una forma di rifaximina amorfa attraverso macinazione
500 mg di rifaximina -α sono posti in un mulino a palle. La macinazione à ̈ stata eseguita alla frequenza di 30 Hz con intervalli di 30 minuti per un tempo da 5 a 6 ore. Il campione risultante à ̈ stato accuratamente mescolato per ottenere una polvere omogenea, che à ̈ stata analizzata per diffrazioni a raggi-X di polveri, ottenendo uno spettro di una rifaximina amorfa come mostrato in Figura 6.
Esempio 3. Solubilità nel tempo delle forme amorfe di rifaximina ottenute in Esempio 1 ed Esempio 2
500 mg di ciascuna delle preparazioni di rifaximina riportate negli Esempio 1 e 2 rispettivamente, sono sospesi separatamente in 750 ml di una soluzione acquosa tampone di fosfati al pH di 6,8 a una temperatura di 30 ± 0,5°C.
Le soluzioni contenenti la rifaximina in sospensione sono agitate con un agitatore a pale per 150 minuti alla velocità di agitazione di 250 giri per minuto. Campioni, prelevati a intervalli di cinque minuti nella prima ora e di 15 minuti nel restante tempo, sono analizzati in HPLC, dopo essere stati filtrati. I risultati sono riportati in Tabella 4.
TABELLA 4
Solubilità nel tempo delle forme amorfe di rifaximina ottenute in Esempio 1 ed Esempio 2
Concentrazione (mg/L)
Tempo (min) Esempio 1 Esempio 2
5 14,4 10,8
10 30,2 14,3
15 44,0 15,9
20 47,0 16,7
25 38,0 16,9
30 28,7 16,7
35 22,4 16,1
40 17,7 15,4
45 14,9 14,8
50 13,1 14,0
55 11,8 13,5
60 11,0 12,9
75 9,9 12,1
90 9,5 10,9
105 9,3 9,8
120 9,1 9,0
135 9,0 8,3
150 8,8 7,9
Esempio 4
Preparazione di Rifaximina in Compresse
La preparazione delle compresse contenenti 200 mg di rifaximina comprende i seguenti stadi:
a. Preparazione della polvere di rifaximina come descritto negli Esempi 1 o 2;
b. Granulazione a secco mediante compattazione;
c. Lubrificazione del granulato;
d. Formazione delle compresse;
e. Preparazione del rivestimento filmogeno ricoprente;
f. Rivestimento delle compresse.
Una compressa contiene le quantità riportate in Tabella 5:
TABELLA 5
Composizione di una compressa da 200 mg
Componente Quantità (mg) %(p/p) Rifaximina in polvere 200,00 55,97
Sodio amido glicolato 15,00 4,20
Estere palmitico 18,00 5,04
stearico di glicerolo
Silice colloidale anidra 1,00 0,28
Talco 1,00 0,28
Cellulosa 115,00 32,18 microcristallina
Idrossipropil metil 5,15 1,44
cellulosa
Diossido di Titanio 1,50 0,42
Edetato di sodio 0,02 5,60x10<-3>Glicole propilenico 0,50 0,14
Ossido di ferro E172 0,15 0,04
Il sodio amido glicolato, l’estere palmitico stearico di glicerolo, il talco e la cellulosa microcristallina sono pesati nelle rispettive quantità riportate in tabella 5 e setacciati attraverso un setaccio su rete con maglie da 0,8 mm, posti in un miscelatore V e la miscela tenuta in agitazione per 30 minuti.
La miscela à ̈ posta con la rispettiva quantità di rifaximina in una macchina per la granulazione-compattazione in continuo, per ottenere il granulato della granulazione desiderata.
Il granulato à ̈ poi addizionato con glicerolo distearato, talco, cellulosa microcristallina, silice anidra microcristallina, in cui la cellulosa microcristallina e la silice anidra microcristallina sono previamente mescolate e poi il tutto setacciato attraverso un setaccio con maglie da 0,5 mm. La miscela à ̈ poi posta nel miscelatore e mescolata per 7 minuti. Il granulato à ̈ poi compresso con una macchina tipo Kilian o equivalente con uno stampo concavo con 10 mm per l’ottenimento delle compresse. Il rivestimento filmogeno à ̈ preparato in un ambiente in condizioni microclimatiche controllate.
Le compresse sono riscaldate in un intervallo di temperature compreso tra 41 e 43°C, mediante insufflazione di aria calda e il rivestimento filmogeno spruzzato sulle compresse. Le compresse sono poi essiccate in un intervallo di temperatura compreso 41° e 43°C con aria calda per un tempo corrispondente a 30 minuti.
Il tempo di disaggregazione delle compresse ottenute determinato con il saggio descritto nella Farmacopea Europea Ed. 6.3, numero 20901 pp.
3943-3945 Ã ̈ stato di 5 minuti.
Il profilo di dissoluzione delle compresse, misurato secondo le condizioni descritte dalla Farmacopea Europea, Ed. 6.0, numero,20903, pp. 266-275, ponendo una compressa in 1000 ml di tampone fosfato 0,1 M a pH 7,4, alla temperatura di 37±0.5°C con una velocità di rotazione di 100 rpm à ̈ mostrato in Tabella 6.
La rifaximina rilasciata dalle compresse così preparate sono state
analizzate in confronto con le compresse di Normix® in commercio,
contenenti rifaximina-α. La quantità di rifaximina rilasciata nel tampone
fosfato à ̈ stata determinata mediante analisi spettrofotometrica a lunghezza
d’onda corrispondente a 293±2 nm in confronto ad una soluzione di
riferimento di rifaximina. Le quantità di rifaximina rilasciate fino a
180 minuti sono riportate in Tabella 6.
TABELLA 6
Profilo di dissoluzione delle compresse
Compresse da 200 mg di rifaximina Compresse da 200 mg commerciale
Tempo (min) di rifaximina come (Normix®),
descritte in Esempio 4 contenente
polimorfo α di rifaximina
0 0,0 0,0
15 4,1 2,5
30 9,3 2,8
45 12,5 2,8
60 17,0 3,1
90 19,4 3,2
120 23,0 3,1
180 27,2 2,7
Esempio 5
Studio randomizzato in cross-over per valutare la sicurezza ed il
profilo farmacocinetico di una singola dose orale da 200 mg o di due dosi
da 200 mg di compresse di rifaximina come ottenute nell’Esempio 4 in
confronto con una singola dosa orale di Normix® da 200 mg o due dosi da 200 mg in volontari umani sani
In condizioni di digiuno, 12 volontari sani, i cui dati demografici sono
riportati in Tabella 7, ricevettero in cross-over una compressa contenente
200 mg di rifaximina descritta nell’Esempio 4 oppure una compressa da
200 mg di Normix<®>e 12 volontari sani, i cui dati demografici sono riportati in
Tabella 8, ricevettero due compresse da 200 mg di rifaximina descritte
nell’Esempio 4 oppure due compresse da 200 mg di Normix<®>.
Ogni soggetto ha ricevuto ognuna delle due preparazioni di rifaximina
intervallate da un periodo di intervallo di una settimana.
TABELLA 7
Parametri demografici dei soggetti che hanno ricevuto una
compressa contenente 200 mg di rifaximina dell’Esempio 4
Età Altezza Peso BMI
(anni) (cm) (Kg)
Media 36,67 169,25 67,67 23,50
SD 8,53 9,35 11,65 2,71
CV% 23,27 5,53 17,22 11,55
Min. 27,00 153,00 52,00 19,00
Max 51,00 180,00 86,00 27,00
TABELLA 8
Parametri demografici dei soggetti che hanno ricevuto due
compresse contenenti 200 mg di rifaximina preparata come
Esempio 4
Età Altezza Peso BMI
(anni) (cm) (Kg)
Media 36,67 169,83 72,75 25,08
SD 8,30 7,41 11,23 2,91
CV% 22,05 4,36 15,44 11,59
Min. 21,00 158,00 50,00 20,00
Max 51,00 186,00 90,00 30,00
Lo studio ha determinato la biodisponibilità delle due preparazioni di rifaximina mediante la misura delle concentrazione plasmatica di rifaximina nel tempo dopo somministrazione orale.
I campioni di sangue, presi ai tempi di 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 24 ore dalle somministrazioni, sono analizzati con un metodo LC-MS/MS avente una sensibilità di 0,5 ng/ml e i risultati sono mostrati in Tabella 9 e Tabella 10 per le somministrazioni con una compressa da 200 mg di rifaximina dell’Esempio 4 e di Normix<®>, rispettivamente. In Tabella 11 e Tabella 12 sono riportati i valori corrispondenti alla somministrazione di due compresse da 200 mg.
TABELLA 9
CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI RIFAXIMINA IN NG/ML DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE DI UNA COMPRESSA DA 200 MG DI RIFAXIMINA PREPARATA COME DESCRITTO IN ESEMPIO 4
Tempo
(h)V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11 V12 0 n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n,d, 0,5 3,76 n.d 0,67 2,40 1,77 1,43 0,99 4,48 2,60 0,64 1,44 0,55 1 2,40 n.d 5,49 4,00 1,47 2,25 1,04 3,71 2,02 1,47 3,37 0,97 1,5 1,41 n.d 3,85 3,61 1,14 2,06 6,39 2,57 1,56 1,37 4,99 1,31 2 1,16 n.d 2,32 2,11 0,78 1,14 4,10 1,93 1,25 1,43 7,32 2,98 3 0,99 n.d 1,46 1,48 n.d 1,17 2,84 1,04 0,89 1,16 4,03 2,08 4 1,19 n.d 0,96 1,13 n.d 0,82 2,60 0,73 0,71 0,75 2,88 1,51 6 1,36 n.d 0,71 1,24 n.d 1,15 1,47 0,52 0,93 n.d 1,89 0,88 8 0,80 n.d n.d 0,98 n.d 0,64 1,14 n.d 0,57 n.d 1,43 0,60 10 0,54 n.d n.d 0,63 n.d n.d 0,79 n.d n.d n.d 0,78 0,51 12 n.d 1,83 n.d 0,61 n.d n.d 0,73 n.d n.d n.d 0,75 n,d, 16 n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d 0,60 n,d, 24 n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n.d n,d,
n.d., non determinato perché inferiore alla sensibilità del metodo TABELLA 10
CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI RIFAXIMINA IN NG/ML DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE DI UNA COMPRESSA DA 200 MG DI RIFAXIMINA DI NORMIX®
Tempo
(h)V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11 V12 0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
0,5 n.d. n.d. 2,06 0,68 0,70 n.d. 3,00 1,04 1,27 n.d. 0,76 0,67 1 1,55 0,53 1,88 n.d. 1,44 0,53 4,95 0,76 2,07 0,50 0,94 1,85 1,5 1,04 0,54 1,01 n.d. 0,98 n.d. 0,85 0,53 1,63 0,53 1,70 1,38 2 0,79 n.d. 0,71 n.d. 0,93 n.d. 1,11 n.d. 0,93 0,68 0,90 1,08 3 0,53 n.d. n.d. n.d. 0,55 n.d. n.d. n.d. 1,10 0,68 0,80 0,69 4 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0,72 0,61 0,58 n.d.
6 0,59 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
8 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
10 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
12 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
16 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
24 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
n.d., non determinato perché inferiore alla sensibilità del metodo TABELLA 11
CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI RIFAXIMINA IN NG/ML DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE DI DUE COMPRESSE DA 200 MG DI RIFAXIMINA PREPARATA COME DESCRITTO IN ESEMPIO 4
Tempo
(h)V13 V14 V15 V16 V17 V18 V19 V20 V21 V22 V23 V24 0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
0,5 4,55 1,10 1,92 3,03 n.d. 2,23 10,48 30,19 13,69 18,73 2,01 2,82 1 12,16 1,80 4,08 6,04 3,77 5,16 10,43 23,33 14,26 57,19 1,43 15,23 1,5 8,79 2,11 3,39 3,73 4,35 5,04 6,35 20,02 18,20 53,66 1,26 16,25 2 4,90 2,17 3,39 2,69 3,99 5,78 5,07 15,47 20,66 32,13 0,97 20,61 3 3,28 1,63 3,61 1,55 4,42 5,26 3,44 9,52 24,89 18,84 0,72 9,25 4 2,20 1,14 4,20 1,26 3,34 4,13 3,77 5,69 24,89 12,89 0,55 4,99 6 3,19 0,85 2,71 1,78 3,36 2,41 2,39 3,95 15,57 6,43 n.d. 3,89 8 2,11 n.d. 1,46 1,00 2,19 1,46 1,31 2,64 10,66 5,59 n.d. 2,93 10 1,81 n.d. 1,07 0,69 1,37 1,06 1,13 1,70 6,68 3,14 n.d. 1,69 12 1,25 n.d. 0,95 0,69 1,09 0,79 0,84 1,33 5,28 2,37 n.d. 1,32 16 0,70 n.d. 0,62 0,67 0,78 n.d. n.d. 0,78 2,56 1,13 n.d. 0,63 24 0,52 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0,50 1,36 0,58 n.d. n.d.
TABELLA 12
Concentrazione plasmatica di rifaximina in ng/ml dopo somministrazione orale di due compresse da 200 mg di rifaximina di Normix<®>
Tempo
(h)V13 V14 V15 V16 V17 V18 V19 V20 V21 V22 V23 V24 0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
0,5 n.d. 1,00 1,50 1,47 n.d. 3,72 2,33 14,95 1,44 5,31 2,02 1,35 1 n.d. 1,32 1,19 2,33 1,02 1,92 1,88 11,04 3,64 6,07 2,65 0,86 1,5 0,50 0,84 0,82 1,97 1,26 1,54 1,35 12,13 3,12 5,15 3,03 0,58 2 0,52 0,78 0,84 2,39 1,09 1,03 1,17 7,27 2,63 4,42 2,75 0,50 3 0,76 0,54 0,54 1,11 0,63 0,71 0,74 8,47 2,40 2,78 1,58 n.d.
4 0,87 n.d. n.d. 0,64 n.d. 0,51 0,63 3,79 1,94 2,02 1,10 n.d.
6 0,63 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 2,00 1,41 1,14 0,65 n.d.
8 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 1,41 0,91 0,80 n.d. n.d.
10 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0,96 0,62 n.d. n.d. n.d.
12 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0,74 0,54 n.d. n.d. n.d.
16 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
24 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
I seguenti parametri di biodisponibilità sono stati calcolati per il confronto delle due preparazioni di rifaximina: concentrazione plasmatica massima (Cmax); tempo del massimo della concentrazione (Tmax); area sotto la curva di concentrazione plasmatica su tempo nelle 24 ore (AUC0-24h). I risultati sono mostrati nella Tabella 13 e Tabella 14, nel caso di somministrazione di due compresse da 200 mg di rifaximina descritte nell’Esempio 4 e di due compresse di 200 mg di Normix®.
TABELLA 13
Media aritmetica dei parametri di PK dei soggetti umani che hanno ricevuto una compressa da 200 mg di rifaximina
Preparazione di Normix<®>
rifaximina come
nell’Esempio 4
Dose 200 mg Media SD CV% Media SD CV%
Cmax(ng/mL) 3.70 1.913 51.7 1.59 1.207 75.9 tmax(h) 1.96 3.208 163.7 1.04 0.450 43.3 AUC0-24h
(ng/mL x h)11.47 8.135 70.9 2.32 1.607 69.3
TABELLA 14
Media aritmetica dei parametri di PK dei soggetti umani che hanno ricevuto due compresse da 200 mg di rifaximina
Preparazione di Normix<®>rifaximina come
nell’Esempio 4
Dose 400 mg Media SD CV% Media SD CV%
Cmax(ng/mL) 15.01 16.225 108.1 3.54 3.883 109.7 tmax(h) 1.71 1.157 67.7 1.21 1.010 83.5 AUC0-24(ng/mL x h) 63.38 63.703 100.5 10.38 13.403 129.1
Esempio 6. Studio di farmacocinetica su cani della rifaximina
preparata come indicato in Esempio 1
Quattro femmine di cane di razza beagle ricevettero in singola
somministrazione orale la rifaximina preparata come nell’Esempio 1 alla dose
di 100 mg per kilogrammo di peso dell’animale.
Sono state somministrate capsule di gelatina dura contenenti solo la
rifaximina e si sono valutate le osservazioni pre- e post-dose, il peso corporeo
e l’esame fisico.
Campioni di sangue da ciascun animale sono raccolti il giorno dopo la somministrazione ai tempi di: 0 (pre-dose), 1, 2, 4, 6, 8 e 24 ore dopo la
somministrazione.
Dalla curva della concentrazione plasmatica nel tempo si determinano i
parametri farmacocinetici di AUC0-24h, Cmaxe tmax, riportati in Tabella 15.
TABELLA 15
Valori medi dei parametri di PK degli animali che hanno ricevuto 100 mg/kg di rifaximina
Valori medi (± errore standard)
Preparazione di rifaximina CmaxtmaxAUC0-24h(ng·h come in Esempio 1 (ng/ml) (h) /ml)
Dose di 100 mg/kg<1044.1±>2 2854.31±
588.461489.87
Esempio 7. Solubilità di rifaximina a diversi pH
Lo studio à ̈ stato eseguito in accordo ad Annex to European
Commission Directive 92/69/EEC and the OECD Guidelines for Testing of
Chemicals (EEC Method A6, OECD Method 105).
La solubilità à ̈ stata determinata in acqua e in soluzione di fosfati
tamponata a pH 4 e 7 con il metodo delle beute agitate a 20°C.
Aliquote di una soluzione satura di rifaximina-α sono opportunamente
diluite e analizzate in HPLC. La solubilità di rifaximina à ̈ calcolata in
confronto a opportune soluzioni di calibrazione di rifaximina.
I risultati ottenuti sono riportati in Tabella 16.
TABELLA 16
Solubilità di rifaximina a diversi pH
Sistema Solubilità (mg/l)
solvente
Acqua purificata 3,63
Soluzione 4,12
tampone a pH 4
Soluzione 3,22
tampone a pH 7
Descrizione delle Figure
Figura 1: Profilo simulato della concentrazione plasmatica dopo
somministrazione di rifaximina dopo somministrazione multipla nel soggetto
V7 di una compressa da 200 mg dell’Esempio 4 e di Normix®.
Figura 2: Profilo simulato della concentrazione plasmatica dopo
somministrazione di rifaximina dopo somministrazione multipla nel soggetto
V11 di una compressa da 200 mg dell’Esempio 4 e di Normix®.
Figura 3: Spettro di diffrazione a raggi X di rifaximina ottenuta da
Esempio 1.
Figura 4: Spettro<13>C-NMR di rifaximina ottenuta da Esempio 1.
Figura 5: Spettro FT-IR di rifaximina ottenuta da Esempio 1.
Figura 6: Spettro di diffrazione a raggi X ottenuta da Esempio 2.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche in forma solida per somministrazioni orali comprendenti rifaximina ed eccipienti farmaceuticamente accettabili, caratterizzate dal produrre una dissoluzione della rifaximina compresa tra il 5% e il 90% della quantità contenuta nella formulazione.
- 2. Composizioni farmaceutiche in accordo alle rivendicazione 1 in forma di compresse.
- 3. Composizioni farmaceutiche in accordo alla rivendicazione 1 e 2 comprendenti una quantità di rifaximina da 10 a 800 mg.
- 4. Composizioni farmaceutiche in accordo alle rivendicazioni da 1 a 3 comprendenti una quantità di rifaximina da 200 a 400 mg.
- 5. Composizioni farmaceutiche in accordo alla rivendicazione 4 caratterizzate dal produrre una concentrazione di rifaximina nel plasma maggiore di 0,5 ng/ml in un periodo di tempo compreso tra 4 e 24 ore dopo la somministrazione.
- 6. Composizioni farmaceutiche secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti caratterizzate dal produrre una concentrazione massima di rifaximina nel plasma compresa tra 0,5 ng/ml e 100 ng/ml.
- 7. Composizioni farmaceutiche una qualunque delle rivendicazioni precedenti in compresse in cui gli eccipienti comprendono cellulosa e suoi derivati, sali, diluenti, dolcificanti, plasticizzanti, antiagglomeranti, antiaderenti, glidanti, metalli e ossidi metallici, coloranti.
- 8. Una composizione farmaceutica in compresse avente la seguente composizione: - Rifaximina 10-800,0 mg - sodio amido glicolato 5,0-30 mg - estere palmitico stearico di glicerolo 4,0-400,0 mg -Silice colloidale anidra 0,2-10,0 - Talco 0,2-10,0 mg - cellulosa microcristallina 10-500,0 mg - idrossimetilcellulosa 0,5-20,0 mg - Diossido di titanio 0,2-4,0 mg - edetato di sodio 0,01- 1,0 mg - glicole propilenico 0,01-1,0 mg - Ossido di ferro E 172 0,01-1,0 mg.
- 9. Un processo per la preparazione della formulazione farmaceutica delle rivendicazioni 1-8 caratterizzato dagli stadi: • Produzione di una forma di rifaximina in polvere attraverso un processo di solubilizzazione di rifaximina amorfa e/o cristallina o loro miscele in solventi organici o loro miscele o miscele con acqua, nebulizzazione, evaporazione ed essiccamento; • Produzione di granuli di dimensioni da 5 a 600 micrometri attraverso granulazione a secco; • Compattazione dei granuli, formazione delle compresse; • Rivestimento delle compresse con pellicola filmogena.
- 10. Un processo in accordo alla rivendicazione 9 in cui la rifaximina à ̈ ottenuta con un processo di granulazione a secco.
- 11. Rifaximina ottenibile con un processo comprendente solubilizzazione di rifaximina amorfa e/o cristallina o loro miscele in solventi organici o loro miscele o in miscele con acqua, evaporazione dei solventi mediante spruzzatura ed essiccamento e caratterizzata dallo spettro di diffrazione in raggi X come in Figura 3.
- 12. Rifaximina ottenibile con un processo di macinazione e caratterizzata dallo spettro di diffrazione a raggi X come in Figura 6.
- 13. Uso della formulazione farmaceutica solida in accordo ad ognuno delle rivendicazioni per la preparazione di un medicamento per il trattamento di infezioni batteriche intestinali, in cui detto trattamento à ̈ caratterizzato dal mantenimento di concentrazioni plasmatiche rilevabili di rifaximina in un tempo variabile da 4 a 24 ore dopo la somministrazione.
- 14. Uso secondo la rivendicazione 12 in cui il trattamento prevede due o tre somministrazioni al giorno.
- 15. Uso secondo le rivendicazioni 12 e 13 in cui sono rilevabili concentrazioni plasmatiche di rifaximina per tutto il periodo di trattamento.
- 16. Uso secondo la rivendicazione 14 in cui le concentrazioni plasmatiche non superano 100 µg/ml.
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AU2011222432A AU2011222432B2 (en) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Rifaximin powder, process for preparing the same and controlled release compositions containing said rifaximin useful for obtaining a long-lasting effect. |
US13/582,676 US8748447B2 (en) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Rifaximin powder, process for preparing the same and controlled release compositions containing said rifaximin useful for obtaining a long-lasting effect |
RS20140619A RS53609B1 (en) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | RIFAXIMIN POWDER, A PROCEDURE FOR ITS OBTAINING IT AND COMPOSITIONS WITH CONTROLLED RELEASE CONTAINING THE RIFAXIMIN USED TO ACHIEVE A LONG TERM ACTION |
CN201180012550.XA CN102781432B (zh) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | 利福昔明粉末、制备其的方法和用于获得长效作用的含所述利福昔明的控释组合物 |
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SI201130298T SI2542225T1 (sl) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Prašek rifaksimina, postopek za njegovo pripravo in sestavki z nadzorovanim sproščanjem, ki vsebujejo rifaksimin, uporabni za doseganje dolgo delujočega učinka |
MX2012010233A MX2012010233A (es) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Polvo de rifaximina, proceso para prepararlo y composiciones de liberacion controlada que contienen dicha rifaximina util para obtener un efecto de larga duracion. |
CA2787123A CA2787123C (en) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Rifaximin powder, process for preparing the same and controlled release compositions containing said rifaximin useful for obtaining a long-lasting effect |
ES11714663.9T ES2496771T3 (es) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Polvo de rifaximina, proceso para preparación del mismo y composiciones de liberación controlada que contienen dicha rifaximina útiles para obtener un efecto de larga duración |
SG2012051975A SG182523A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Rifaximin powder, process for preparing the same and controlled release compositions containing said rifaximin useful for obtaining a long-lasting effect |
EP11714663.9A EP2542225B1 (en) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Rifaximin powder, process for preparing the same and controlled release compositions containing said rifaximin useful for obtaining a long-lasting effect. |
EA201290734A EA022324B1 (ru) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Рифаксимин в форме порошка, способ его получения и композиции контролируемого высвобождения, содержащие указанный рифаксимин, полезные для достижения длительного эффекта |
JP2012555537A JP5932669B2 (ja) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | リファキシミン粉体、その調製方法、及び長期持続効果を得るために有用な前記リファキシミン含有徐放性組成物 |
KR1020127022961A KR101663491B1 (ko) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | 리팍시민 분말, 그를 제조하는 방법 및 장기 지속형 효과를 얻는데 유용한 상기 리팍시민을 포함하는 제어 방출 조성물 |
DK11714663.9T DK2542225T3 (da) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Rifaximinpulver, fremgangsmåde til deres fremstilling og styret frigivelsessammensætninger indeholdende rifaximinen anvendelig til tilvejebringelse af en langtidsvirkning |
PT117146639T PT2542225E (pt) | 2010-03-05 | 2011-03-04 | Pó de rifaximina, processo para preparação do mesmo e composições de libertação controlada contendo a referida rifaximina úteis para obter um efeito duradouro |
UAA201208484A UA107208C2 (uk) | 2010-03-05 | 2011-04-03 | Порошок рифаксиміну, спосіб його отримання та композиція контрольованого вивільнення, яка містить названий рифаксимін, корисна для отримання тривалої дії |
IL220792A IL220792A (en) | 2010-03-05 | 2012-07-05 | Rifaximin Powder, its preparation and controlled-release pharmaceutical preparations containing the Rifaximin used for long-lasting effect |
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CO12127400A CO6551760A2 (es) | 2010-03-05 | 2012-07-30 | Polco de rifaximina , proceso para prepararlo y composiciones de liberación controlada que contiene dicha rifaeimina útil para obtener un efecto de larga duración |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP1698630B1 (en) | 2005-03-03 | 2014-09-03 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal preparations |
ITBO20050123A1 (it) | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
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CA2800235C (en) * | 2010-03-10 | 2018-10-16 | Lupin Limited | Rifaximin ready-to-use suspension |
ITBO20110461A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali. |
ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
US9849090B2 (en) | 2012-12-12 | 2017-12-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
WO2016019372A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Bioxcel Corporation | Methods for reformulating and repositioning pharmaceutical data and devices thereof |
WO2016063289A2 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Strides Arcolab Limited | Pharmaceutical tablet compositions comprising rifaximin |
CN107580493A (zh) * | 2015-05-08 | 2018-01-12 | 沃克哈特有限公司 | 包含抗细菌剂的稳定的药物组合物 |
ES2738024T5 (es) | 2016-03-24 | 2022-10-24 | Sandoz Ag | Composición estable al almacenamiento que comprende rifaximina alfa |
US10576065B2 (en) | 2016-03-24 | 2020-03-03 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition containing rifaximin alpha and delta |
PL3518924T3 (pl) | 2016-09-30 | 2023-01-09 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Postacie stałej dyspersji ryfaksyminy |
WO2020208140A1 (en) * | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Sandoz Ag | Rifaximin-containing granules |
WO2023067485A1 (en) * | 2021-10-19 | 2023-04-27 | Zydus Lifesciences Limited | Pharmaceutical combinations |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006094737A2 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Alfa Wassermann S.P.A. | Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin |
WO2009108730A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Forms of rifaximin and uses thereof |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1154655B (it) | 1980-05-22 | 1987-01-21 | Alfa Farmaceutici Spa | Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica |
DE3113139A1 (de) | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Smit Transformatoren B.V., 6500 Nijmegen | "trockentransformator oder drosselspule mit luftkuehlung" |
IT1199374B (it) | 1984-05-15 | 1988-12-30 | Alfa Farmaceutici Spa | Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine |
US5356625A (en) | 1986-08-28 | 1994-10-18 | Enzacor Properties Limited | Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals |
GB8816620D0 (en) | 1988-07-13 | 1988-08-17 | Lepetit Spa | Rifapentine hydrohalides |
JP3350861B2 (ja) | 1990-06-29 | 2002-11-25 | アベンテイス・バルク・ソチエタ・ペル・アチオニ | リファペンチンの純粋の結晶型 |
IT1253711B (it) | 1991-12-17 | 1995-08-23 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali |
IT1264494B1 (it) | 1993-03-23 | 1996-09-24 | Alfa Wassermann Spa | Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter |
US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
US5840332A (en) | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
WO1998016111A1 (en) | 1996-10-16 | 1998-04-23 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Enteric formulations of proanthocyanidin polymer antidiarrheal compositions |
IT1290679B1 (it) | 1997-02-14 | 1998-12-10 | Alfa Wassermann Spa | Uso della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la contengono nel trattamento della diarrea da criptosporidiosi. |
US20030059471A1 (en) | 1997-12-15 | 2003-03-27 | Compton Bruce Jon | Oral delivery formulation |
US20030157174A1 (en) | 2000-03-23 | 2003-08-21 | Takayuki Tsukuda | Enteric granular preparations of hardly water soluble drugs characterized by containing water-repellent component |
US20040170617A1 (en) | 2000-06-05 | 2004-09-02 | Finegold Sydney M. | Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora |
UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
US6906087B2 (en) | 2000-10-31 | 2005-06-14 | Ciba Specialty Chemicals Corpation | Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride |
IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
US20080262024A1 (en) | 2003-11-07 | 2008-10-23 | Giuseppe Claudio Viscomi | Rifaximin compositions and method of use |
US7906542B2 (en) | 2004-11-04 | 2011-03-15 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin |
US7923553B2 (en) | 2003-11-07 | 2011-04-12 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin |
ITMI20032144A1 (it) | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
US7902206B2 (en) | 2003-11-07 | 2011-03-08 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin |
US20050196418A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-08 | Yu Ruey J. | Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs |
EP1698630B1 (en) | 2005-03-03 | 2014-09-03 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal preparations |
ITMI20061692A1 (it) | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
EP2069363B1 (en) * | 2006-09-22 | 2013-03-20 | Cipla Ltd. | Rifaximin in an amorphous form |
ITMI20071241A1 (it) | 2007-06-20 | 2008-12-21 | Solmag S P A | Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta |
US8974825B2 (en) | 2007-07-06 | 2015-03-10 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery |
WO2009008005A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
EP2837378A1 (en) | 2007-07-06 | 2015-02-18 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
US7709634B2 (en) * | 2007-09-20 | 2010-05-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
US8486956B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-07-16 | Salix Pharmaceuticals, Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
WO2010044093A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Strides Arcolab Limited | Formulations containing rifaximin |
AU2009326167A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cipla Limited | Rifaximin complexes |
IT1397617B1 (it) | 2009-04-20 | 2013-01-18 | Alfa Wassermann Spa | Nuovi derivati della rifamicina |
ES2762442T3 (es) | 2009-10-26 | 2020-05-25 | Borody Thomas J | Novedosa terapia de combinación entérica |
EP2493456B1 (en) | 2009-10-27 | 2018-11-21 | Lupin Limited | Solid dispersion of rifaximin |
WO2011061748A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Strides Arcolab Limited | Rifaximin premix |
RU2012126080A (ru) | 2009-11-23 | 2013-12-27 | Сипла Лимитед | Местная пенообразующая композиция |
JP2013511570A (ja) | 2009-11-23 | 2013-04-04 | シプラ・リミテッド | 局所用泡沫組成物 |
EP2401282B2 (en) | 2009-12-28 | 2017-01-04 | Silvio Massimo Lavagna | Method for the production of amorphous rifaximin |
CN101773465B (zh) | 2010-01-19 | 2012-11-07 | 南京泛太化工医药研究所 | 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统 |
IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
CA2800235C (en) | 2010-03-10 | 2018-10-16 | Lupin Limited | Rifaximin ready-to-use suspension |
CN103269587A (zh) | 2010-06-03 | 2013-08-28 | 萨利克斯药品有限公司 | 利福昔明的新形式及其用途 |
US8883795B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-11-11 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic forms of Rifaximin |
CN103228662B (zh) | 2010-07-12 | 2016-08-10 | 萨利克斯药品有限公司 | 利福昔明的制剂及其用途 |
US8759513B2 (en) | 2010-09-13 | 2014-06-24 | Sequent Scientific Limited | Polymorphic form of rifaximin and process for its preparation |
US20130315988A1 (en) | 2010-09-13 | 2013-11-28 | Cipla Limited | Pharmaceutical Composition |
IT1403847B1 (it) | 2010-09-22 | 2013-11-08 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso. |
WO2012076832A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Cipla Limited | Suppositories comprising rifaximin |
PL2672970T3 (pl) | 2011-02-11 | 2018-11-30 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Postacie rifaksyminy i sposoby ich wykorzystania |
AU2012251385A1 (en) | 2011-05-02 | 2013-11-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rifaximin dimethylformamide solvate |
ITMI20110890A1 (it) | 2011-05-19 | 2012-11-20 | A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A | Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione |
ITBO20110461A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali. |
US9359374B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-06-07 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic forms of rifaximin |
US9849090B2 (en) | 2012-12-12 | 2017-12-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
ITMI20131307A1 (it) | 2013-08-02 | 2015-02-02 | A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A | Processo per la preparazione di refaximina k |
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2010
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006094737A2 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Alfa Wassermann S.P.A. | Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin |
WO2009108730A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Forms of rifaximin and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"Physicians' Desk Reference", vol. 62, 2007, THOMSON HEALTHCARE, Montvale, ISBN: 1-56363-660-3, article SALIX PHARMACEUTICAL INC.: "Xifaxan", pages: 2790 - 2791, XP002601190 * |
Also Published As
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