KR101663491B1

KR101663491B1 - 리팍시민 분말, 그를 제조하는 방법 및 장기 지속형 효과를 얻는데 유용한 상기 리팍시민을 포함하는 제어 방출 조성물

Info

Publication number: KR101663491B1
Application number: KR1020127022961A
Authority: KR
Inventors: 주세페 클라우디오 비스코미; 파올라 마페이; 비토리아 라우로; 미리암 바르반티; 도나텔라 콘포르티니; 다리오 브라가
Original assignee: 알파 와셔만 에스.피.아.
Priority date: 2010-03-05
Filing date: 2011-03-04
Publication date: 2016-10-14
Also published as: UA107208C2; WO2011107970A3; AU2011222432A2; HRP20140876T1; NZ602230A; DK2542225T3; RS53609B1; IL220792A0; US8748447B2; JP5932669B2; TN2012000362A1; CA2787123A1; US20130004576A1; IL220792A; CO6551760A2; WO2011107970A2; EP2542225B1; KR20130028901A; EP2542225A2; EA022324B1

Abstract

본 발명은 리팍시민 분말 및 그를 제조하는 방법을 기재한다. 또한 본 발명은 상기 리팍시민, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 선택적으로 다른 성분들을 포함하는 고체 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 경구 투여에 적절하고 리팍시민의 조절된 방출을 형성함을 특징으로 하고 이에 의해 환자에게 장기 지속형 효과가 얻어진다.

Description

리팍시민 분말, 그를 제조하는 방법 및 장기 지속형 효과를 얻는데 유용한 상기 리팍시민을 포함하는 제어 방출 조성물{Rifaximin powder, process for preparing the same and controlled release compositions containing said Rifaximin useful for obtaining a long-lasting effect}

본 발명은 리팍시민 분말, 그를 제조하는 방법, 상기 리팍시민을 포함하는 고체 조성물, 및 의약으로서 이들의 용도에 관한 것이다.

리팍시민 (INN; 머크 인덱스(The Merck Index), XIII Ed., 8304, CAS no. 80621-81-4 참조), IUPAC 명명법 (2S,16Z,18E,20S,21S,22R, 23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25 펜타히드록시-27-메톡시-2,4,11,16,20,22,24,26-옥타메틸-2,7-(에폭시펜타데카-(1,11,13) 트리엔이미노) 벤조퓨로 (4,5-e) 피리도(1,2,-a) 벤즈이미다졸-1,15(2H)-디온,25-아세테이트)는 항생제의 리파마이신 계열에 속하는 반-합성의 항생제이다. 더 정확하게 리팍시민은 이탈리아 특허 IT 1154655에 개시된 피리도-이미다조 리파마이신이고, 반면에 유럽 특허 EP 0161534는 출발 물질로서 리파마이신 O를 이용한 리팍시민 제조 방법을 개시한다(머크 인덱스, XIII Ed., 8301).

US 7,045,620, US 2008/0262220, US 7,612,199, US 2009/0130201 및 Cryst. Eng. Comm., 2008, 10 1074-1081 (2008)은 리팍시민의 새로운 형태를 개시한다.
WO 2008/035109 A1은 불활성 분위기 중에서 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 디클로로에틸렌, 클로로포름과 같은 유기 용매의 존재 하에 리파마이신 S와 2-아미노-4 피콜린의 반응을 포함하는 무정형 리팍시민을 제조하는 방법을 개시한다. 물이 반응 혼합물에 첨가되었을 경우, 무정형 리팍시민에 상응하는 고체 침전물이 수득된다.
이 문헌에서 개시된 방법은 충돌 침전(crash precipitation)으로 이해될 수 있으며, 거기서 반용매(anti-solvent)의 사용은 수득된 리팍시민의 화학적 물리적 및 생물학적 특성에 관한 어떤 정보도 주지 않고 리팍시민의 침전을 초래한다.
WO 2009/108730 A2는 리팍시민의 상이한 다형체 및, 또한 리팍시민의 무정형을 기재한다. 무정형은 밀링 및 충돌 침전에 의하여 제조되고 이러한 두 상이한 방법과 함께 이러한 두 상이한 방법으로부터 수득된 무정형 리팍시민은 동일한 성질을 갖는다.
선행 기술로부터 무정형의 리팍시민은 수득 방법에 독립적으로 항상 동일한 성질을 갖는 것으로 여겨진다.

고체 형태, 특히 결정형 또는 무정형에 의존한 전신 흡수(systemic adsorption)를 특징으로 하는 리팍시민은 예를 들어, 감염성 장질환, 설사, 과민성 대장 증후군 (IBS), 소장 박테리아 과다 증식 (SIBO), 크론씨병(CD), 췌장 부전증, 장염, 섬유근육통을 초래하는 위장관에 위치한, 예를 들어 박테리아에 대해 발휘하는 항박테리아 활성이 알려져 있다.

예를 들어 네오마이신, 메트로니다졸, 시프로플록사신, 독시사이클린, 테트라사이클린, 페니실린, 암피실린, 카나마이신, 리파마이신, 반코마이신 및 리팍시민과 같은 항생제 또는 항생제의 조합물은 박테리아성 장 감염에 대한 요법으로 사용된다. 이들 중 낮은 전신 흡수를 갖는 항생제, 예를 들어 리팍시민의 몇몇 결정형과 같은 항생제가 선호된다. 낮은 전신 흡수를 갖는 항생제는 전형적으로 10% 보다 낮은 흡수, 특히 명목상 농도(nominal concentration)의 0.05% 내지 1%를 갖는다.

장 기관은 일반적으로 장 질환으로 칭하고 문헌에 “장 질환(Intestinal bowel disease”(IBD)으로 알려진 다양한 염증 병리의 대상이 되고, 이들 중 특정 관련은 IBS 및 CD에 주어진다.

IBS는 서구 국가의 성인 인구의 10-20%에서 발병하는 장 질환이다. 이는 복부 통증, 부기, 고창, 절박감(feelings of urgency) 또는 변비(incomplete evacuation)와 같은 증상의 만성 재발을 특징으로 하는 질환이고, 장 활동의 변형과 관련된다.

CD는 구강부터 항문까지 소화 기관의 다양한 레벨에서 영향을 미치는 만성 염증 질환이다. 이는 회장으로 불리는 소장의 마지막 부분(따라서 말단회장염(terminal ileitis)의 이름을 가짐), 결장(따라서 결장염의 이름을 가짐), 또는 모든 영역(따라서 회결장염(ileocolitis)의 이름을 가짐)에 널리 위치하나, 때때로 결장 점막 및 항문 영역에만 위치한다. 발병된 장관은 모든 장벽에서 염증, 부기 및 궤양을 나타내고 종종 협착증 및 출혈성 궤양을 초래하는 반면에, 아픈 부위 사이에 놓여진 조직은 정상으로 보인다. 다양한 중력(variable gravity)의 염증 증세(inflammatory manifestation)를 갖는 기간의 변화 및 완화 기간의 변화가 있고, 여기서 주된 증상은 흔히 수술 치료를 필요로 하는 균열(rhagade) 또는 직장주위 누관(perirectal fistula)을 수반하는 설사, 복부 통증 및 체중 감소로 나타난다.

일반적으로 말해서, 염증 질환의 병인이 추가의 조사를 아직도 필요로 하지만, 몇몇 유전적, 염증적, 감염적, 영양적, 면역-점막적 및 신경-면역-점막적 요인들이 확인되었다. 그러나, 세 가지 이론이 가장 성공적이다: 만성 감염 자극의 존재, 점막 장벽의 결함 및 막 면역 시스템의 자가 항원에 대한 변형된 반응.

장의 염증성 질환 및 특히 크론씨병의 원인병리론(aetiopathogenesis)에서 장 박테리아 균상(intestinal bacterial flora)의 역할은 일련의 명백한 징후에 의하여 주목되었다: Janowitz H. D. et al. in Inflamm. Bowel Dis. 1998, 4, 29-39에 기재된 바와 같이, 이러한 질병은 더 높은 박테리아 농도를 갖는 영역에 더 빈번하게 국소화된다; Rutgeerts P. et al. in Lancet, 1991, 338, 771-774에 기재된 바와 같이, 배설물 흐름(faecal flow)의 변경이 관형성(canalization)의 복구 후 다시 나타나는 내시경적 손상(endoscopic lesion)의 완화를 초래한다; Blumberg R.S. et al. in Curr. Opin. Immunol., 1999, 11(6), 648-56에서 기재된 바와 같이, IL-IO 유전자 또는 다른 것들에 대한 넉아웃 마우스의 실험 모델에서, "무균(germ-free)" 조건이 유지되면 자발성 대장염(spontaneous colitis)은 일어나지 않는다; Harper P.H. et al. in Gut, 1985, 26(3), 279-84에서 기재된 바와 같이, 배설물과의 접촉의 결과로서 장 점막의 염증이 발생한다; Cameron J.L. et al. in Ann. Surg., 1992, 215, 546-52에서 기재된 바와 같이, 회결장 문합술(ileocolic anastomosis)로 구성된 외과적 "치유성(curative)" 치료법을 은 환자의 경우, 항생제 치료는 내시경적 재발 및 임상적 재발의 발생을 지연시킨다; 누공 또는 농양낭(abscess-sacs)의 존재는 이러한 질병의 발생에 대한 박테리아의 기여를 더 지적한다.

의학적 치료법에서, 염증을 감소시키거나 제어할 수 있는 의약, 예를 들면 코르티손, 살라조피린, 메살라진, 면역 억제제, 특정한 화학요법제, 항생제 및 종양괴사인자(TNF; Tumor Necrosis Factor) 또는 백혈구의 점착의 작용의 단백질 억제제가 주로 사용된다.

염증성 장 질환의 급성기의 치료 동안, 비경구적 영양수주(parenteral alimentation)와 같은 강한 치료제가 단백질, 액체 및 염의 손실을 재건하고, 특히 궤양의 반흔화(cicatrisation)을 촉진하기 위해 장이 휴지(rest)하게 하기 위해서 종종 필요하다.

치료법의 목적은 증상의 재발 빈도를 감소시키고 그들이 나타났을 때 급성 에피소드의 심각성을 감소시키는 것이다.

그러나, 현재의 치료법에 의하면, 급성 에피소드는 환자(case)의 약 50-70%에서 반응하나, 환자의 80%에서 재발이 일어난다.

항생제는 주로 장강 박테리아(luminal bacteria)의 성장을 감소시키고 그 때문에 박테리아 성장의 결과 유지되는 염증 상태를 저하시키며; 질병의 급성기의 증상, 예를 들면 설사, 장 통증 및 고창(meteorism)을 경감시키고; 패혈증성 합병증(septic complication), 예를 들면, 농양, 누공 및 중독 상태를 예방하고 치료하기 위해 이용된다.

가장 빈번하게 이용되는 항생제, 예를 들면, 일부 기생충과 많은 혐기성 박테리아에 대해 활성인 메트로니다졸 및 대장균 및 호기성 엔테로박테리아세(enterobacteriaceae)와 같은 박테리아에 대해 활성인 시프로플록사신은 전신으로 흡수된다.

Sunterland, L. Gut, 1991 32, 1071-5에 기재된 바와 같이 메트로니드라졸은 4개월간 10-20 mg/kg/일의 투여량으로 이용되었고, Colombel J.F. in Am. J. Gastoenterol., 1999, 94, 674-8에 기재된 바와 같이 시프로플록사신은 6주간 1000 mg/일의 투여량으로 이용되었으며, Prantera C. et al. in Am. J. Gastoenterol., 1996, 91, 328-32는 12주간 1000 mg/일의 투여량의 메트로니다졸과 1000 mg/일의 투여량의 시프로플록사신의 조합을 채용하였다.

불행하게도, 이 항생제들의 높은 전신성 생체이용률(systemic bioavailability)은 그들의 이용에 부정적으로 영향을 미치는, 장기 치료법에서 발생하는 부작용의 높은 발생률의 근원이다.

염증성 장 질환을 효과적으로 치료하기 위하여 이용되는 항생제에 기반한 약제학적 제제는 하나 이상의 다음 특징을 갖는 것이 유리하다: 장 수준 활성(intestinal level activity), 장강(intestinal lumen)에서 박테리아 수준 제어, 미생물에 대한 광범위한 작용 스펙트럼(예, 장 그람-양성, 그람-음성, 호기성 및 혐기성 성분), 심각한 부작용없는 장기 치료법의 가능성, 고 투여량의 필요성의 가능성에도 불구하고 순응도(compliance)를 촉진하는 투여의 용이성.

수 개의 이와 같은 특징을 갖는 항생제가 리팍시민이고, 리팍시민은 호기성 박테리아 및 혐기성 박테리아를 포함한 다수의 그람-양성 박테리아 및 그람-음성 박테리아에 대한 광범위한 작용 스펙트럼을 특징으로 한다. 건강한 지원자 내 생체이용률 연구는 경구로 투여되는 경우 1% 미만의 리팍시민이 흡수되고 리팍시민은 장강 및 배설물 내에 농축된다는 것을 보여주었다. 이는 만성 장질환을 앓는 환자에서 Rizzello F. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. (1998) 54, 91-93에 의하여 확인되었다.

리팍시민의 낮은 전신 흡수는 부작용, 이상반응 및 약제학적 상호작용의 원치하는 리스크의 발생을 감소시킨다. 따라서, 리팍시민은 염증성 만성 장 질환의 치료법에서 유용한 것으로 고려될 수 있다.

현재, 리팍시민은 그 병인이 부분적으로 또는 전적으로 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 의하여 지속되는 장의 급성 및 만성 감염에 기인하는 질병의 치료를 위해 허가되었으며, 설사 증후군, 변형된 장내 미생물 균상(altered intestinal microbial flora), 여름 설사 에피소드와 같은 설사(diarrhoea like summer diarrhoeic episode), 여행자 설사(traveller's diarrhoea), 전장염, 위장의 외과적 수술에서 감염성 합병증의 수술-전 및 수술-후 예방 및 고암모니아혈증 치료법에서 보조제(coadjuvant)로 허가받았다.

리팍시민은 정제 및 현재 현탁액을 위한 즉시사용가능한(ready-to-use) 제제인 캡슐, 또는 국소 감염의 치료를 위한 연고, 또는 안구 감염에 대한 세안약으로 판매되고 있다.
미국에서 상업화된 Xifaxan^®정제는 리팍시민의 다형체 α를 포함하고 이의 특성은 “Physicians's Desk Reference”, 2007, vol. 62, pages 2790-2791, Thomson Healthcare, Montvale XP002601190, ISBN: 1-56363-660-3에 보고되었다.
WO 2006/094737 A2는 다형체 α, β, γ, δ 및 ε의 리팍시민을 포함하는 위내성 조성물을 개시하고 이는 무정형 리팍시민을 포함하는 조성물을 개시하지 않는다.
코팅된 미세과립을 무정형 리팍시민으로서 가용성 분말과 함께 제조하는 것은 용이하지 않고 WO 2006/094737 A2는 무정형 리팍시민의 존재 하에 코팅된 입자를 수득하는 방법 또는 조성물에 관한 어떤 정보도 주지 않는다.

임상 실시에서 항생제의 사용은 투여된 항생제의 양 및 투여 빈도로서 투여량의 엄중한 통제에 의하여 지시된다. 일반적으로 말해서, 항생제 치료법에서 표적은 3-7일의 시한에 걸쳐 치료적으로 유의성있는 한계치(threshold) 아래로 가지 않는 항생제의 혈장 농도를 제공하는 것이다.

통상적으로 이러한 한계치는 항생제의 최저 농도를 나타내는 MIC(microbial inhibitory concentrations)의 측정에 근거하여 확립되며, MIC는 약 35℃의 배양 온도에서 약 18-24 시간의 기한에 걸쳐 균제(microbial agent)의 가시적 성장을 완전히 억제할 수 있는 항생제의 최저 농도를 나타낸다. 때때로 MIC50 및 MIC90 값에 참조되어지며, 이는 균 분리체(microbial isolate)의 50% 내지 90%의 성장을 억제할 수 있는 가장 낮은 농도로 정의된다.

항생제의 사용과 관련된 가능한 이상반응에 관하여, 사용중인 항생제에 대한 균 내성의 문제는 잘 알려져 있다. 또한 Guillemot D. et al., Current Opinion in Microbiology, 1999, 2:494-498에서 기재된 바와 같이, 병원 환경에서 항생제의 사용은 항생제 내성의 빈도의 증가와 종종 연관되는 반면, 항생제의 감소된 사용이 특정 의약에 대한 내성의 감소에 의하여 일어날 수 있다.

항생제 투여량을 선택하는 목적은 병원성 미생물의 박멸을 확신하기 위하여 어떤 한계치 값의 아래가 아닌 항생제의 혈장 농도를 유지하는 것이다. 사실상, 혈장의 항생제 농도가 균 성장을 억제할 수 있는 농도보다 더 낮다면, 또는 항생제가 존재하지 않는 경우의 치료법의 기간의 경우, 병원균의 박멸이 확신되지 않으며, 심지어 항생제에 대한 균 내성의 형성이 선호될 수 있는 더 극적인 영향을 수반할 수 있다. MIC보다 더 낮은 농도의 존재 하에, 또는 항생제가 존재하지 않는 경우, 박테리아는 사실상 증식하고 적응할 수 있어 항생제 작용이 효과적이지 못하게 한다.

리팍시민의 경우 이는 국부적으로-작용하는 제제이고 이는 위-장관 내, 점막 표면에 또는 장점막에 존재하는 병원균에 대하여 작용한다는 것이 주목되어야 한다.

리팍시민의 작용의 메카니즘의 하나는 장의 균 병원균의 독성 인자의 변형이다. 이러한 메카니즘은 더 중요하게는 MIC 값보다 32-배 더 낮은 리팍시민의 억제 농도의 위나, 더 중요하게는 아래에서 일어난다. 이는 Debbia et al., J. Chemother. 20 (2), 186-94, 2008에 의하여 이러한 치명적인 영향은 주로 항생제가 균과 접촉하는 시간에 주로 의존하고 항생제 농도에 의하여 영향을 받는 것 같지 않다고 결론 내려진다.

또한 작용의 메카니즘에서 균과의 리팍시민 접촉의 관련성은 Jiang Z.D. et al. in Int. J. Antimicrob. Agents 35(3), 278-81, 2010에 의하여 지지되고, 이는 리팍시민이 심지어 MIC 보다 8-배 더 낮은 농도에서, 적어도 24 시간 동안 그러한 농도로 리팍시민의 연속적인 접촉을 제공하는 환경에서 병원균과 함께 장독소생성 대장균 분리체의 독성의 변경에 효과적이다는 것을 보여준다.반면에, 이러한 접촉이 오직 8시간 동안 유지된다면, 병원균의 독성은 없어지지(abolish) 않을 것이다.

Jiang Z.D.에 의하여 보고된 증거는 장 장관의 박테리아성 감염원(bacterial agent)이 질병의 원인인 것인 병원균을 치료하는 치료법 동안 소장 및 대장 모두에서 리팍시민의 연속적인 존재 제공의 중요성을 강조한다.

이러한 병원균은 장에서 국소화된 사실과 병원균에 효과적인 리팍시민의 접촉 시간의 중요성을 조합하여, 장 내에 리팍시민의 더 오래 지속되는 체류 시간을 제공할 수 있는 의약이 더 효과적이게 할 수 있다는 것이 암시될 수 있다.

이러한 점에서 따라서 장관의 병원성 박테리아와 접촉하는 리팍시민의 시간을 결정하는 것이 중요하다.

그러나, 이러한 정보는 거의 구하기 어렵다. 사실상, 리팍시민은 물에 무시할 수 있게 녹으며, 인-비트로 모델도 복잡한 장의 환경을 정확하게 재현할 수 없다. 반면에, 사람에 대한 인-비보 연구는 방사성 물질의 사용에 의하여 나타난 제형의 상대적 문제를 갖는 방사성 동위원소로 표지된 산물의 사용을 예견한다.

그러나, 리팍시민 장 체류 시간에 대한 유용한 정보는 생물학적 유체(피, 혈장, 혈청 및/또는 뇨)의 활성 성분 또는 활성 모이어티(moiety)의 농도가 시간의 기능으로서 측정되는 사람의 리팍시민의 의약동태(PK; pharacokinetic) 프로파일에 대한 추측에 의하여 간접적으로 획득될 수 있다. 일반적으로 말해서, 경구 투여되는 화합물의 PK 프로파일은 주된 흡수 장소인 소장 내 화합물의 일시적인 양에 의하여 의존되는 것으로 고려되었다. 소장 내 화합물의 양의 증가 또는 오래 계속되는 체류 시간이 모두 전신 흡수를 선호하는 요인이다.

화합물은 장에서 혈관으로까지 통과하는 특정 기간, 화합물의 특성 및 개체의 생리적 또는 병리학적 특성에 모두 의존하는 기간을 필요로 하기 때문에, 혈장 및 소장 내 화합물의 동시의 존재는 필수적으로 일어나는 것은 아니다. 건강한 개체에서, 이러한 기간은 보통 약 1 시간이다.

화합물의 전신 농도 및 소장 내 화합물의 이용률의 상관관계는 잘 알려져 있고 약제학적 기법에 의하여 주로 활용된다. 사실상, 흡수를 유리하게 하기 위하여, 소장 내 화합물의 존재를 증가시키기 위한 조치가 취하여진다. 반면에, 전신성 농도에 반대하기 위하여 소장 내 화합물의 방출을 방해하기 위한, 예를 들면 결장 방출 기법(colonic release technology)과 같은 조치가 취하여진다.

결론적으로, 경구로 투여되는 화합물의 전신성 생체이용률은 또한 방출 및 장 내 활성 성분의 영구성의 지속에 영향을 미칠 수 있는 의약의 모든 그러한 성질, 예를 들어 활성 성분의 특성, 활성 성분을 포함하는 의약 조성물, 및 투여되는 의약의 형태(예, 정제, 캡슐, 현탁액, 위-내성 제제 또는 제어된-방출 제제)에 의존한다.

또한, 의약 제조 방법은 특별한 관련성을 갖는다. 사실상, 제조 방법을 통해 의약의 용해도 프로파일 및 분해 프로파일이 모두 조절되어, 거의 이용가능한 활성 성분을 만들 수 있다.

이러한 개념은 전적으로 리팍시민에 적용될 수 있다. 따라서, 혈장에서 특정 시간에 검출가능한 리팍시민은 소장에서 이른 시간에 존재하는 리팍시민 양에 해당하여야 한다. 소장 내 리팍시민의 양 및 이어지는 혈장 농도 간의 상관관계는 리팍시민의 흡수 및 소장으로의 통과의 시간에 의존한다.

따라서, 이는 특정 시간에 측정된 리팍시민의 최고치 혈장 농도는 소장 내 존재하는 리팍시민의 최고치 양에 해당한다고 말할 수 있다. 명확하게, 특정 시간에 혈장 중의 리팍시민의 부재는 리팍시민이 소장에 존재하지 않는 기간이 있다는 지표가 될 수 있다.

사람에서 400 mg 정제의 경구 투여 후 리팍시민의 PK 데이터가 Descombe J.J. et al. in Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 14 (2), 51-56, (1994)에 의하여 보고되었다. 특히, 이러한 문헌은 표 Ⅱ에서 대부분의 경우 18명의 피험자 중 16명이 투여 후 4 시간 혈액에서 리팍시민의 양이 검출가능하지 않고, 모든 경우에서 투여 후 8 시간에 검출되는 양이 없다고 보고한다.

리팍시민을 함유하는 상표 XIFAXAN^®를 갖는 미국에서 상업화된 산물은 여행자 설사병의 치료를 위하여 매 8시간 200 mg 정제의 투여를 예견하므로, 이는 전술한 것으로부터 허가된 투여 계획은 소장 내 리팍시민의 일정한 존재를 보장하지 않고 따라서 최적의 항생 활성을 보장하지 않는다고 추론된다.

소장에서 연장된 체류 시간을 갖는 리팍시민을 방출할 수 있는 리팍시민을 함유하는 약제학적 조성물은 리팍시민의 치료 효능을 증대시키는 것으로 고려된다.

따라서 리팍시민의 일정량을 방출할 수 있는 향상된 조성물에 대한 요구가 존재하고, 그렇게 함으로써 연장된 시간 동안 혈장 내 이 항생제의 일정 수준을 유지한다.

발명의 간단한 설명

약제학적으로 허용되는 부형제 및 선택적으로 다른 성분들과 함께 분무 건조 방법에 의하여 얻어진 고체 분말 형태의 리팍시민을 포함하는 조성물은 리팍시민의 제어 방출 및 환자에게 장기-지속되는 항생 효과를 제공한다는 것을 놀랍게도 확인하였다.

본 발명의 다른 양태는 분무 건조 방법에 의하여 얻어진 리팍시민 분말이다. 상기 리팍시민 분말은 첨부된 청구항에서 정의된 특정한 입자 크기 분포, 다공성 및 표면적 값을 특징으로 한다.

본 발명의 다른 양태는 결정형 또는 무정형 리팍시민 또는 그들의 혼합물의 용액을 사용하여 얻어진 것인, 상기 정의된 리팍시민을 제조하는데 사용된 분무-건조 방법이다.

본 발명의 다른 양태는 약제로서 사용하기 위한 분무 건조에 의하여 얻어진 리팍시민이다.

본 발명의 다른 양태는 분무 건조에 의한 리팍시민 조성물을 포함하는 조성물이다.

본 발명의 다른 양태는 염증성 질환 및 박테리아성 감염과 같은 병리의 치료용 분무 건조에 의한 리팍시민을 포함하는 조성물이다.

본 발명의 다른 양태는 박테리아성 감염과 같은 병리 예방용 분무 건조에 의한 리팍시민을 포함하는 조성물 및 인간 및 동물의 치료 방법이다.

본 발명의 다른 양태는 다른 활성 성분 및/또는 리팍시민의 다른 형태를 포함하는 조성물이다.

도 1: V7 피험자에 실시예 3의 리팍시민의 200 mg 정제 및 노르믹스®의 다중 투여 후 혈장 농도의 프로파일.
도 2: V11 피험자에 실시예 3의 리팍시민의 200 mg 정제 및 노르믹스®의 다중 투여 후 혈장 농도의 프로파일.
도 3: 분무 건조 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 X-선 분말 회절도.
도 4: 분무 건조 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 ¹³C-NMR 스펙트럼.
도 5: 분무 건조 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 FT-IR 스펙트럼.
도 6: 밀링 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 X-선 회절 스펙트럼.
도 7: 분무 건조 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 PSD 곡선.
도 8: 밀링 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 PSD 곡선.
도 9: 분무 건조 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 SEM 현미경 이미지.
도 10: 밀링 방법에 의한 리팍시민의 SEM 현미경 이미지.

본 발명은 리팍시민 분말, 그를 제조하는 방법, 상기 리팍시민을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제, 및 이러한 조성물의 용도 및/또는 장 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환, 여행자 설사병, IBS, SIBO, CD, 고암모니아혈증 치료법, 간성뇌증, 궤양성 대장염, 장염, 만성 췌장염, 췌장 부전증, 대장염, 게실 질환, 섬유근육통, 전신성 루푸스 및/또는 맹낭염(pouchitis)의 치료를 위한 제제에 관한 것이다.

리팍시민은 화학식에 의하여 나타나는 화합물이다.

또한 본 발명은 4-데옥시-4'-메틸-피리도 [1',2'-1,2] 이미다조 [5,4-c]리파마이신 SV 및 4-데옥시-피리도 [1',2':1,2] 이미다조 [5,4-c] 리파마이신 SV를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

리팍시민은 수개의 국가에서 장 감염의 치료, 감염에 기인한 설사의 치료, 수술 후 감염의 예방, 고암모니아혈증 및 간성뇌증의 치료용으로 허가되고 상업화된다. 특히 미국, 영국, 덴마크 및 독일에서, 리팍시민은 연이어 3일 동안 하루에 세 번 200 mg 정제의 투여를 예상하는 치료 일정과 함께, 여행자 설사병으로 불리는 장 염증의 치료용으로 허가된다.

장 질환(BD)을 앓는 개체, 활성 또는 급성 질환 또는 증후군을 앓고 있는 개체 또는 하나 이상의 장 질환 후 완화 중인 개체는 리팍시민 치료에 의하여 이득을 볼 수 있다. 상기 용어 장 질환은 예를 들면, 과민성 대장 증후군(IBS), 제어되지 않는 설사-연관된 과민성 대장 증후군(dIBS), 크론씨병, 여행자 설사병, 궤양성 대장염, 장염, 소장 박테리아 과다증식, 만성 췌장염, 췌장 부전증, 대장염(colitis), 게실 질환, 섬유근육통, 전신 루푸스 또는 간성뇌증을 포함한다.

특히, 이 처리에 의하여 이득을 볼 수 있는 개체는 장 질환의 형태를 앓거나 민감한 개체들이다.

상기 용어 “리팍시민(rifaximin)”은 리팍시민의 용매화물 및 결정질 및 무정형을 가리킨다. 이 다형체 리팍시민 형태는 US 7,045,620, US 2008/0262220, US 7,612,199, US 2009/0130201 in Cryst. Eng. Comm., 2008, 10 1074-1081에 기재되어 있다.

상기 용어 “다형성/다형(polymorphous/polymorphism)”은 본 명세서에서 일부 화합물 및 복합체, 염, 용매화물 및 무정형의 특성으로서 수화 상태에서 이 화합물의 상이한 결정질 형태를 가리킨다.

단일 화합물은 다양한 다형체로 존재할 수 있고, 이는 동일한 분자 화학식을 가지나, 용해도, 융합 온도, 흡습성, 입자의 크기, 밀도 및 X-선 회절 스펙트라와 같은 상이한 물리적 특성을 가진다. 또한, 각 다형체의 용해도는 다양할 수 있으며, 또한 이로 인해 이의 생체이용률도 다양할 수 있다. 이것이 약제학적 다형체의 동정이 예견가능한 용해도 프로파일을 갖는 약제학적 제형을 얻는 것과 관련 있는 이유이다. 화합물의 다형체는 X-선 회절 분광학 및 IR 분광학과 같은 다른 방법에 의하여 결정될 수 있다.

본 발명의 목적은 특히 향상된 용해도를 부여하기 위하여 제조된 리팍시민 고체 제제를 함유하는 약제학적 조성물, 상기 리팍시민 제제를 얻기 위한 방법, 리팍시민의 시간의 연장된 방출을 보장하는데 적합한 상기 리팍시민 제제를 포함하는 약제학적 조성물, 이들 제제를 위한 방법 및 박테리아성 감염과 같은 병리에서의 사용 및 치료 방법에 의하여 나타난다.

본 발명에 따른 리팍시민 분말의 특성 및 상기 리팍시민을 포함하는 약제학적 조성물의 조합은 조성물, 특히 정제의 형태가 리팍시민을 예견이능하고 통제된 방출로 리팍시민을 방출하는 것을 보장한다. 유리하게 본 발명에 따른 이 고체 조성물은 치료 동안 혈장 내 유효한 리팍시민 농도를 유지한다.

이 조성물은 리팍시민 단독 또는 인 비보 흡수를 조절하기 위한 리팍시민의 다른 다형체를 가진 혼합물을 포함한다.

본 발명의 다른 양태는 약제학적 조성물 중에 포함된 리팍시민 고체 제제에 의하여 나타난다.

경구 사용을 위한 조성물의 바람직한 양태는 20 내지 800 mg 범위의 리팍시민의 양을 포함하는 정제 또는 캡슐의 형태이다. 따라서 약제학적 조성물 내 리팍시민의 양은 개체에 대하여 어떤 독성을 초래하지 않고, 환자 내 원하는 치료 반응을 달성하는데 적합한 양을 얻기 위하여 달라질 수 있다.

리팍시민을 위한 전형적인 투여량 범위는 어떤 독성 또는 다른 부작용을 초래하지 않는, 하루 당 25 내지 3000 mg이다. 약제학적 조성물 내 리팍시민은 환자의 신체 킬로그램 당 약 1 mg 내지 약 200 mg의 농도로 투여된다.

본 발명의 조성물은 감염 부위에 항생 작용 수행의 더 긴 시간 덕분에 높은 치료 효과를 제공한다.

본 발명의 조성물 목적은 리팍시민과 같은 리파마이신 종류(class)에 속하는 항생제로 치료 가능한 장 질환 또는 다른 질환을 앓는 인간 또는 동물 개체의 치료 또는 상기 항생제의 투여에 의하여 이득을 볼 수 있거나 발전하는 장 질환의 위험에 있는 개체, 또는 장 질환으로부터 완화 중에 있는 개체, 또는 장 질환에 재발된 개체, 예를 들면 면역억제를 앓는 개체, 장 증후군에 친숙한 박테리아성 감염에 노출된 개체, 간 손상을 앓는 개체, HE의 과거 에피소드를 가진 개체의 치료에 유용하다.

본 발명의 다른 양태는 이를 필요로 하는 개체에 리팍시민의 고체 분산 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 장 연관 질환을 치료, 예방, 또는 경감하는 방법에 의하여 나타난다. 장 연관 질환은 하나 이상의 과민성 대장 증후군, 설사, 미생물에 연관된 설사(microbe associated diarrhoea), 클로스트리듐 디피실리균에 연관된 설사, 여행자 설사병, 소장 박테리아 과다증식, 크론씨병, 게실 질환, 만성 췌장염, 췌장 부전증, 장염, 대장염, 간성뇌증을 포함한다.

특정 장 질환을 위한 치료의 길이는 상기 질환에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들면, 여행자 설사병은 단 12 내지 약 72 시간의 기간 치료를 요구하는 반면에, 크론씨병은 약 2일 내지 3 개월의 기간 치료를 요구할 수 있다.

약제학적 조성물 내 리팍시민은 장 감염의 예방적 치료에 유용하다.

본 발명의 방법에 의하여 얻어진 리팍시민은 질 감염 또는 국소 감염과 같은 제약 없이, 약제학적 조성물의 제조를 위하여 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 위염, 위십이지장염, 유문동염, 유문동 침식(antral erosion), 미란성 십이지장염(erosive duodenitis) 및 위 궤양을 포함하는 위 소화불량의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 특정 양태는 약제학적으로 허용되는 부형제를 가진 분무 건조에 의하여 얻어진 리팍시민을 포함하는 정제의 형태의 약제학적 조성물에 의하여 나타난다.

약제학적 부형제는 예를 들면, 하나 이상의 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 활택제, 착색제, 향미제 또는 감미제를 포함할 수 있다. 조성물은 선택된 코팅 정제 및 코팅되지 않은 정제, 경질 캡슐 및 연질 캡슐, 당의알약, 로렌지, 웨이퍼 시트, 펠릿, 및 동봉된 패킷 중 분말을 위하여 제제화될 수 있다. 고체 조성물은 제한되지 않고 분무 건조에 의하여 제조된 리팍시민은 분무 건조에 의하여 제조된 리팍시민의 미리 결정된 양을 포함하는 국소 사용, 예를 들면 연고, 포마드, 크림, 겔 및 로션, 수성 또는 비수성 에멀전 내 현탁액, 영약(elixir) 또는 시럽으로 제제화될 수 있다.

본 발명에 따르면 리팍시민은 개체에 상기 리팍시민을 연장된 방출을 제공하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 사용하여 상기 개체에 투여된다.

본 발명에 따른 리팍시민 분말은 실시예 1에 기재되고, 실시예1에서 상기 리팍시민은 리팍시민의 결정형 또는 무정형, 또는 이들의 혼합물로부터 출발하여 분무-건조 기법을 이용하여 제조된다. 상기 방법은 하기 기재된 특징을 갖고 특히 무정형의 성질인 고체 분말을 얻는 것을 허용한다.

리팍시민의 출발 결정형 또는 무정형, 또는 이들의 혼합물은 유동상 장치와 같은 분무 건조 장치에서 충전되며, 상기 장치는 이전에 리팍시민의 kg 당 1 내지 40 리터의 유기 용매의 양과 함께, 예를 들어 18-인치 Wurster 시스템 및 분무 노즐과 함께 제공되는 Glatt GPCG 60와 같은 것에서 가열된다. 그 이후 얻어진 현탁액을 리팍시민의 완전한 용해까지 계속 교반시킨다.

적절한 유기 용매가 사용될 수 있다. 예를 들어 알코올 C1-C4가 사용될 수 있고, 에탄올 또는 메탄올이 바람직하다.

그 이후 용액을 포함하는 리팍시민은 유동층 기기안에서 0.5 내지 2.5 바의 압력에서 따뜻한 공기의 흐름 하에 분무된다. 그 이후 고체 리팍시민을 20℃ 내지 120℃, 바람직하게 35℃ 내지 110℃의 온도에서 일정한 중량에 도달할 때까지 건조시키고, 형성된 입자를 20℃ 내지 120℃, 바람직하게 35℃ 내지 110℃의 온도 범위에서 일정한 중량에 도달할 때까지 건조시켰다.

건조 후 획득한 고체 분말을 X-선 회절 분광법으로 분석한다. 획득한 X-선 회절도는 하기 분석 특성 규명에서 표시된 바와 같은 결정성을 특징으로 하는 어떠한 피크도 보이지 않는다.

도 3은 X-선 회절도를 보여주고, 도 4는 ¹³C-NMR 스펙트럼을 보여주고, 도 5는 분무 건조에 의하여 얻어진 상기 리팍시민의 FT-IR 스펙트럼을 보여준다. 분말 형태의 얻어진 리팍시민은 50%보다 더 높은 습도와 30℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 3달 후 안정하고, 이는 이 활성 성분이 그 사용 때까지 제조되고 저장될 수 있다는 것을 나타낸다.

또한 실질적으로 무정 형태의 리팍시민의 고체 분말은 밀링 방법에 의하여 제조될 수 있고, 여기에서 상기 밀링은 수동으로 또는 자동으로 수행될 수 있다.

분무 건조에 의하여 얻어진 무정 형태의 특징을 갖는 리팍시민 고체 분말은 밀링에 의하여 얻어진 리팍시민 고체 분말과 비교된다. X-선 회절도의 비교 분석, 입자 크기 분포(PSD), 주사 전자 현미경(SEM), 비표면적(BET), 밀도 및 용해도는 실시예 2에 표시한다.

도 3 및 도 6은 각각 분무 건조 및 밀링에 의하여 얻어진 리팍시민의 X-선 회절도를 보여준다. 두 개의 이 고체 형태는 뾰족한 피크의 부재가 리팍시민의 무정 형태의 존재를 가리키는 비-결정형 프로파일을 특징으로 한다. 도 3 및 6의 상기 X-선 분말 회절도 피크는 명확하며(distinct), 분무 건조에 의한 리팍시민은 약 7.75 ± 0.2, 14.54 ± 0.2 및 18.33 ± 0.2, 2θ에서 최고치의 할로-피크(halo-peak)를 특징으로 하고, 밀링에 의한 리팍시민은 7.44 ± 0.2, 14.40 ± 0.2; 17.19 ± 0.2, 2θ에서 최고치의 할로-피크를 특징으로 한다.

입자 크기 분포(PSD) 분석은 도 7 및 도 8에서 보이는 바와 같이, 분무 건조에 의하여 얻어진 리팍시민의 고체 형태가 밀링 방법에 의하여 얻어진 리팍시민 분말에 비하여 입자 크기 분포가 더 균일하다는 것을 보여준다.

특히, 분무 건조에 의하여 제조된 리팍시민은 약 20 마이크로미터 입자 직경에서 입자 크기 분포의 실질적으로 대칭적인 프로파일을 특징으로 하고, 거기서 d₉₀(입자 직경의 90%의 백분율)의 측도는 40 내지 120 마이크로미터의 범위이고, d₅₀(입자 직경의 50%의 백분율)은 15 내지 30 마이크로미터의 범위이고, d₁₀(입자 직경의 10%의 백분율)은 2 내지 10 마이크로미터의 범위이다. 밀링 방법에 의하여 얻어진 리팍시민은 비 대칭적 프로파일을 특징으로 하고, 거기서 d₉₀은 10 내지 20 마이크로미터의 범위이고, d₅₀은 6 내지 12 마이크로미터의 범위이고, d₁₀은 0.5 내지 4 마이크로미터의 범위이다.

주사 전자 현미경(SEM; Scanning electron microscopy) 분석은 분무 건조에 의하여 얻어진 리팍시민 분말이 약 10 ㎛ 내지 40 ㎛의 치수(dimenseion)를 갖는 응집체를 보여주는 반면, 밀링 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 SEM은 약 3 내지 15 마이크로미터의 치수를 갖는 응집체를 보여주는 것을 나타낸다. 획득되고 도 7 및 도 8에서 보고된 이미지의 시각 검사는 분말 형태의 이러한 차이점을 나타낸다.

분무 건조에 의하여 제조된 리팍시민 고체 형태의 벌크 밀도(bulk density)를 이의 단위 부피 당 질량에 해당하는 밀링에 의한 고체 리팍시민에 관하여 측정하였다. 입자의 벌크 밀도 측도는 약제학적 분말의 중요한 물리적 특징이고 고체의 밀도는 이의 조립(assembly)에 의존하므로 결정 구조 및 결정도의 정도에 따라 달라진다. 특히 고체가 무정형 또는 부분적 무정형인 경우, 이의 밀도는 더 제조, 처리, 및 보관에 의존할 수 있다.

세 개의 상이한 시료의 세 가지 측정을 분무 건조에 의한 리팍시민과 밀링에 의한 리팍시민을 위하여 수행하고 그 밀도를 10 ml 메스 플라스크를 이용하여 밀리미터 당 그램으로 계산하였다.

분무 건조에 의한 리팍시민의 체적 밀도는 0.1 내지 0.5 g/ml이고 밀링에 의한 리팍시민의 체적 밀도는 0.3 내지 0.6 g/ml이다.

리팍시민 표면에의 질소와 같은 불활성 공기의 물리적 흡수에 기초한 비표면적(BET)의 측정은 밀링에 의하여 얻어진 리팍시민 대비 분무 건조에 의하여 얻어진 리팍시민의 입자 크기의 차이점을 보여준다. 이 기법으로부터 밀링에 의한 리팍시민이 분무 건조에 의한 리팍시민 보다 더 넓은 비표면(specific surface)을 가짐을 알게한다. 특히 밀링에 의한 리팍시민의 분말 입자 크기의 BET는 5 내지 5 내지 20 m²/g, 및 더 구체적으로 9 내지 12 m²/g의 범위이고, 분무 건조에 의한 리팍시민의 BET는 0.01 내지 10 m²/g 및 더 구체적으로 5 내지 8 m²/g의 범위이다.

분무 건조에 의하여 및 밀링에 의하여 제조된 리팍시민 분말을 위한 비교 용해 시험을 실시예 2에 보고한다. 이 시험을 인산염 버퍼에서 pH 6.8에 30±0.5℃에서 수행하였다. 표 5에 표시된 결과는 분무 건조에 의하여 얻어진 리팍시민이 예를 들어, 밀링에 의하여 제조된 리팍시민 형태에 비하여 좀더 높은 용해 능력을 가지고 있고 가용된 리팍시민의 농도가 밀링에 의하여 얻어진 리팍시민에 비하여 1.1 내지 3 배 범위일 수 있음을 보여준다.

비교 분석은 분무 건조에 의하여 제조된 리팍시민의 X-선 분말 회절 스펙트럼, PSD, BET, 부피 밀도 및 용해도가 분말의 형태에 의하여 유래되는 특징임을 보이고, 이는 차례로 제조 공정에 의해 결정된다.

분무 건조 방법에 의한 리팍시민의 제조 방법은 리팍시민 제조에 다른 무정 형태, 예를 들면 밀링 방법에 의하여 얻어진 리팍시민과는 상이한 특정 화학적-물리적 특성을 부여한다.

본 발명에 따른 정제의 제조는 하기 단계를 포함하는 방법에 의하여 수행된다:

a) 선택적으로 결정형의 리팍시민 또는 리팍시민의 다른 수화물, 용매화물 또는 무정형과의 혼합물 중의 리팍시민 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제 존재하에서 혼합된, 분무 건조 방법에 의해 얻어진 리팍시민의 건조 과립화(dry granulation);

b) 얻어진 과립의 윤활(lubrication);

c) 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 단계 b)의 과립의 타정(tabletting);

d) 선택적으로, 코팅 바니쉬(varnish)의 조제 및 코어(core)의 코팅.

실시예 3은 분무 건조 방법에 의하여 얻어진 리팍시민을 포함하는 정제의 제한 없는 제조를 설명한다.

분무 건조에 의하여 얻어진 리팍시민 분말은 과립의 형태이다. 이러한 과립은 상이한 직경을 갖는 오목한 펀치가 장착된 킬리안(Kilian) 기계 또는 이의 등가물에서 정제의 원하는 모양과 함께 추가 과립 허용되는 부형제와 함께 압축된다.

용어 "약제학적으로 허용되는 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 예를 들어, 붕해제(disgregant), 윤활제, 활택제, 희석제, 완충제, 오파사이저(opacizer), 가소제, 착색제, 향미제를 포함한다.

고체 조성물은 바이오접착 성질을 제공하는 바이오접착 화합물을 포함할 수 있다.

붕해제는 예를 들어 또한 카르멜로스(carmelose)라고 불리우는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 또한 크로스카르멜로스(croscarmelose)라고 불리우는 교차 결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 포비돈(폴리비닐피롤리돈의 중합체), 코포비돈(폴리비닐피롤리돈의 공중합체), 아크릴 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트, 또는 소듐 녹말 글리콜레이트 및 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 식물성 수소화 오일(vegetable hydrogenated oil), 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세리드, 소듐 벤조에이트 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활유 중에서 선택된다.

희석제는 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 칼슘 포스페이트, 녹말, 카올린, 수화 칼슘 술페이트, 칼슘 카르보네이트, 락토스, 수크로스, 만니톨, 글루코스, 글루칸스, 자이로글루칸(xyloglucan), 옥수수 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말, 분말화된 트래거캔스, 맥아, 젤라틴 중에서 선택된다.

정제는 탈크, 셀룰로오스 미정질 또는 마그네슘 카르보네이트와 같은 활택제 및 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 디베네이트(glycerol dibenate)와 같은 윤활제를 포함할 수 있다.

또한 정제는 천연유, 프로필렌 글리콜같은 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르, 마그네슘 히드록시드 및 알류미늄 히드록시드와 같은 완충제, 알긴산, 무발열원(pyrogen-free) 물; 등장 식염수(isotonic saline), 에틸 알코올, 포스페이트 완충 용액, 및 약제학적 제제에 적용되는 다른 무독성 적합한 물질과 같은 부형제를 포함할 수 있다.

또한 정제는 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 사카린, 아세설팜 및 네오스페리딘(neosperidin)과 같은 감미제를 포함할 수 있다.

또한 착색제, 방출제(release agent), 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 상기 조성물에 존재할 수 있다.

또한 보존제 및 황산화제는 예를 들면 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술파이트, 소듐 술파이트 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)과 같은 금속 킬레이트 시약, 소르비톨, 타르타르산, 인산을 포함할 수 있다.

다른 부형제는 녹말, 키토산, 콘드로이틴 황산염, 덱스트란, 구아 검, 크실로글루칸, 잔탄(xantane) 또는 이눌린 및 펙틴과 같은 다당류, 아디페이트, 아젤레이트, 벤조에이트, 구연산염, 프탈레이트, 스테아레이트 및 글리콜, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로오스, 지방산 및 이들의 에스테르, 왁스 및 제인과 같은 가소제이다.

선택적으로, 히드록시 에틸 및 히드록시 프로필 셀룰로오스와 같은 친수성의 폴리머가 포함될 수 있다.

정제는 미정질 셀룰로오스, 히드록시 메틸 셀룰로오스 또는 히드록시 프로필 셀룰로오스와 같은 필름형성제(filmogen agent), 티타늄 디옥시드와 같은 오파사이저, 프로필린 글리콜 또는 에틸린 글리콜과 같은 가소제 및 선택적으로 착색 물질 또는 향미제 물질에 의하여 형성되는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다.

소장에서의 리팍시민 체류시간을 연장하기 위하여 5% 내지 9%의 용해 프로파일이 적절하다고 생각된다. 이 목적을 달성하기 위하여 특별한 과립화 기법이 사용되었다. 당해 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 가장 빈번하게 사용되는 방법인 약제학적 기법은 습식 제립법 방법으로, 이는 거의 가용성이 아닌 화합물(poorly soluble compound)의 용해에 알맞기 위한 목적의 경우 적용된다.

알려진 기법의 사용은 5%보다 더 낮은 농도에서 완전한 용해 또는 용해를 갖을 위험이 있는 다른 형태로의 무정형의 변환을 생산하였다(Cryst. Eng. Comm., 2008, 10, 1074-1081).

반면에, 건식 과립법 방법을 적용함으로써 그러한 변환을 막고 유럽 약전(European Pharmacopoeia) Ed. 6.0 pp. 266-275에 기술된 요건에 따라 조성물 내 포함된 리팍시민의 5% 내지 90%의 값에 해당하는 용해를 특징으로 하는 정제를 수득하는 것이 가능하게 되었다.

특정 양태에서, 분무 건조에 의하여 얻어진 고체 형태의 리팍시민을 포함하는 정제 내 약제학적 조성물은 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 활택제, 하나 이상의 희석제를 포함하고, 상기 리팍시민은 고체 조성물의 중량에 의한 10-90% 범위일 수 있다.

바람직한 조성물은 완성된 조성물 대비 중량에 의한 30 내지 70%의 양의 리팍시민, 중량에 의한 2 내지 5%의 윤활제, 중량에 의한 3 내지 8%의 붕해제, 중량에 의한 5 내지 65%의 희석제, 중량에 의한 0.1 내지 2%의 활택제 및 선택적으로 향미제 및 착색제를 포함한다.

본 발명의 바람직한 조성물에서 붕해제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 교차 결합된 카르복시메틸셀룰로오스, 코포비돈, 소듐 녹말 글리코레이트 중에서 선택된다.

희석제는 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 셀룰로오스 및 만니톨 중에서 선택된다.

윤활제는 글리세롤 디스테아레이트 및 글리세롤 디베네이트(dibenate) 사이에서 선택된다.

활택제는 탈크, 실리카 및 콜로이드성 무수 실리카 중에서 선택된다.

정제는 오파사이저, 착색제, 가소제 및 향미제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다.

표 7은 노르믹스® 정제로 불리우는 상업상 리팍시민 정제와 비교하여 분무 건조에 의하여 제조된 리팍시민을 포함하는 본 발명의 정제의 용해 프로파일을 표시한다. 리팍시민의 무정형의 조합으로부터 얻어진 신규 고체 조성물, 제제의 분무 건조 방법에 의하여 얻어진 분말의 형태, 및 정제의 형태의 고체 약제학적 조성물은 리팍시민 활성 성분의 연장된 방출을 제공할 수 있는 약제학적 조성물을 수득하는 예기치 못한 결과를 보여준다. 실시예 3에서의 리팍시민의 200 mg을 포함하는 정제의 형태 중의 약제학적 조성물은 인간 기관에 리팍시민의 체류 시간을 더 길게 허용할 수 있고, 이는 리팍시민의 상업적으로 이용할 수 있는 제제와 비교하여 부작용 및/또는 이상 반응을 제한하기 위한 관련 양태인, 혈장 흡수의 정도를 현저하게 증가시키지 않고 이의 약리작용을 더 길게 갖도록 한다.

PK 프로파일은 이 신규 제제가 인-비보 리팍시민의 효과적인 농도를 제공함으로써, 하루에 3번 200 mg 정제의 경구 투여하는 경우 더 좋은 치료 작용을 보장할 수 있음을 나타낸다.

이러한 증거는 실시예 4에 나타나며, 이는 실시예 1에 기술된 분무 건조에 의하여 얻어진 리팍시민을 포함하는 실시예 3에 따라 제조된 정제를 이용한 약동학적 연구를 보고한다. 본 연구는 리팍시민-α의 다형체와 같은 결정형 리팍시민을 포함하는 상업적 제제 노르믹스®와 비교하여 수행하였다. 인구통계학적 데이터가가 표 8 및 표 9에 표시된 24명의 건강한 지원자의 군은 노르믹스®의 200 mg 정제의 동등 수량과 비교하여 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조된 리팍시민의 하나 또는 둘의 200 mg 정제를 받았다.

표 10은 혈액 밀리리터 당 나노그램으로 표시된 리팍시민의 혈장 농도를 보고하고, 실시예 4에서 제조된 리팍시민의 200 mg 정제의 경구 투여 후에 인간에서 시간에 걸쳐 측정하였다. 반면에, 표 11은 노르믹스®로 명명되는 상업적으로 이용가능한 리팍시민의 200 mg 정제가 투여되는 경우 얻어진 해당하는 값을 표시한다.

이 데이터의 비교는 실시예 3에 따라 제조된 리팍시민의 200 mg 정제가 리팍시민이 상업적으로 이용가능한 정제와 비교하여 혈장에서 검출가능한 시간 간격을 늘림을 보여준다. 실시예 4는 상업적 정제의 단일 경구 200 mg 투여 또는 둘 200 mg 투여에 비하여, 실시예 3의 분무 건조에 의한 리팍시민을 포함하는 조성물의 단일 경구 200 mg 투여, 또는 둘 200 mg 투여를 받은 개체의 PK 비교 데이터를 보고한다. 그 결과는 상업적 제제 리팍시민은 대부분의 개체에서 투여 후 4 시간 더 이상 혈장에서, 모든 피험자에서 투여 후 6 시간 혈장에서 검출가능하지 않음을 나타내는 반면에(표 11), 본 발명에 따른 분무 건조의 리팍시민을 포함하는 조성물은 투여 후 4시간에 거의 모든 피험자(10/12)의, 투여 후 심지어 8 시간에 대부분의 피험자(7/12)의, 및 투여 후 심지어 16시간까지 몇몇 피험자의 혈장에서 측정된다.

실시예 3의 제제를 갖는 리팍시민의 두 200 mg 정제의 투여의 경우, 대부분의 피험자(10/12)는 투여 후 12 시간, 및 심지어 24 시간까지 몇몇 피험자에서 리팍시민의 현저한 양을 보여준다.

이러한 결과는 절대적 혈장 농도가 하나의 200 mg 정제의 투여에 의하여 약 15 ng/ml및 두 200 mg 정제의 투여에 의하여 100 ng/ml를 초과하지 않는다는 사실과 연관된다.

동일한 양의 노르믹스®의 투여에 의하여, 몇몇 피험자는 투여 후 딱 6 시간에 리팍시민의 검출가능한 혈장 농도를 보이고, 투여 후 12 시간 후에는 어느 피험자도 이들을 보이지 않았다.

이러한 조건 하에, 분무 건조에 의하여 제조된 리팍시민을 포함하는 정제를 위한 대부분의 적절한 투여량은 예를 들어 여행자 설사병의 치료에서와 같이 하루에 3 번 리팍시민의 3개의 200 mg 정제이다. 실제로, 이 약량학은 피험자에 대한 리팍시민의 더 좋은 항생 효과를 보장한다. 이 점에서 및 예증적인 목적만을 위하여 도 1 및 도 2는 피험자 V7 및 V11를 위하여 표 10 및 표 11에서 획득한 값의 근거하여, 하루에 3번 리팍시민의 세 200 mg 정제의 반복된 투여의 가설에서 계산된 PK 프로파일을 보인다.

분무 건조에 의하여 얻어진 리팍시민을 포함하는 실시예 3의 정제의 형태의 고체 제제는 치료법 동안에 혈장에서 제한된 최고치 농도를 유지하고 제한된 약물 축적을 형성할지라도, 리팍시민의 더 일정한 존재를 보장한다.

혈장 중의 리팍시민의 최고 농도의 제한의 효과는 정제 조성물, 채택된 약제학적 형태 및 약제학적 형태의 제조 방법의 결과이다. 실제로, 실시예 5의 표 16은 어떠한 추가의 부형제도 없이, 실시예 1에 따라 제조된 리팍시민만이 동물에게 투여된 경우, 개에서 획득한 PK 파라미터를 표시한다. 이러한 데이터를 실시예 3의 표 14에 표시된 인간에게 투여 후 획득한 값과 비교하기 위하여, 상이한 종, 인간 및 개, 및 상이한 투여량이 고려되어야 한다.

종과 관련하여, 두 종의 위의 생리가 매우 유사하므로, Dressmann J.B. in Pharm. Res. 4, 123-31, 1986에 기술된 바와 같이, 인간 및 개종의 생체이용률 데이터를 비교하는 것이 가능한 것이 알려진다.

그러나, 인간 및 개는 소장에서 상이한 pH를 보이며 인간에서는 약 5인 반면에, 개에서는 약 7이다. 이러한 상이점은 이것이 화합물의 용해도와 관련된다면 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 그러나, 리팍시민의 경우에 이러한 상이점은 5 내지 7 사이의 pH 변화가 실시예 6에서 보이는 바와 같은 리팍시민의 용해도에 영향을 미치지 않으므로 관련없다.

인간 및 개종 사이에서 관찰되는 다른 상이점은 개의 더 짧은 장 통과 시간이고, 이는 의약에 대하여 흡착된 더 낮은 분획을 가져올 수 있다.

인간 및 개종의 상이한 생체이용률 인자는 FDA Guidance-for-Industry에 보고된, 0.54의 개의 복용량으로부터 인체 등가 용량(human equivalent dose, HED)의 전환 인자을 채택함으로써 고려하였다. 100 mg/kg의 복용량을 받은 개를 갖는 실시예 5에서, 이는 54 mg/kg HED에 해당한다.

리팍시민의 200 mg 정제를 받은 연구된 환자들의 인간 개체는 표 8에 보이는 바와 같이 67.67 kg의 평균 체중을 가졌으므로 이들은 리팍시민의 평균 2.9 mg/kg, 즉 개에게 투여된 HED에 비하여 리팍시민의 18.6배 더 낮은 양을 받았다. 따라서, PK 파라미터는 표 1에 표시된 대략 동일한 인자에 의하여 비례해서 경감되는 것이 기대될 수 있다.

리팍시민 - 평균값 ± 표준편차를 받은 개-인간 PK 값의 비교
	C_max (ng/ml)	T_max (h)	AUC₀ _-24h (ng.h/ml)
54.5 mg/kg의 HED에 해당하는 100 mg/kg (표 14)의 투여 후 개에서 관찰된 값	1044.1 ± 588.46	2	2854.31 ± 1489.87
인간에서 비례적으로 투여량 2.9 mg/kg까지 경감되어 계산된 값	56.1 ± 31.63	ND	143.4 ± 80.10
2.9 mg/kg에 해당하는 200 mg 정제의 투여 후 인간에서 관찰된 값	3.70 ± 0.55	1.04	11.47 ± 2.35

개에 대한 실험에 근거하여 얻은 2.9 mg/kg HED로 계산된 PK 파라미터의 값과 인간에 대하여 관찰된 것을 비교함으로써, 실시예 1의 리팍시민이 실시예 3의 약제학적 제제 중에 포함된 경우, 이는 신규 조성물이 실시예 3에 기술된 리팍시민의 형태의 효과와 약제학적 조성물을 조합함으로써 실시예 1에 기술된 분무-건조 방법에 의하여 제조된 리팍시민의 직접 투여와 비교하여 혈액 내 리팍시민의 생체이용률 정도를 경감시키게 하였다.

실시예 3에 따라 얻은 정제 중의 약제학적 조성물은 반대 방법으로 작용하는 파라미터의 조합으로부터 유래된 예기치 못한 결과를 실제로 보인다: 분무 건조 방법에 의하여 형성된 리팍시민은 생체이용률의 가능한 증가와 함께 더 가용성 리팍시민에 이르는 반면에, 조성물 및 정제의 약제학적 형태 및 제조 방법은 통제된 방출을 가져오는 것을 줌으로써 흡수 정도를 제한한다.

제제의 성질의 증거가 상업적 제품 노르믹스®와 비교하여 실시예 3에 따라 제조된 리팍시민을 포함하는 정제의 제형의 반복된 투여 후 계산된 두 상이한 지원자에서의 혈장 농도의 값을 보고한 도 1 및 2에 보인다.

본 발명의 제형으로 치료된 두 건강한 지원자의 두 프로파일의 비교는 전체 요법에 걸쳐 어떤 시간 간격에서도 혈장에서 검출가능한 리팍시민이 보이는 반면에, 리팍시민(노르믹스®)을 포함하는 상업적으로 이용가능한 정제로 치료된 환자는 리팍시민의 비분석적으로 검출가능한 혈장 농도를 보인다는 것을 나타낸다.

따라서 본 발명의 양태는 예견가능하고 통제된 방출로 리팍시민을 방출할 수 있는 조성물이다. 이러한 조성물은 상기 기술된 형태학적 특징을 갖고 분무 건조 방법에 의하여 획득되는 것인 리팍시민 분말을 포함한다.

본 발명의 다른 양태는 허용되는 부형제와 함께 10 내지 800 mg의 양으로 고체 제제 내에 고체 형태의 리팍시민을 포함하는 약제학적 조성물로 표시된다.

본 발명의 다른 양태는 상기 기술된 형태학적 특징을 갖고, 분무 건조에 의하여 제조되고, 연고, 크림 세척(cream lavage), 폼(foam)과 같은 국소 투여로서 사용되기 위한 본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 알려진 허용되는 부형제와 함께 관련된 리팍시민 분말이다.

본 발명의 다른 양태는 상기 기술된 형태학적 특징을 갖고, 분무 건조에 의하여 제조되고, 및 현탁물, 시럽 또는 구강 세정제로서 경구 투여로서 사용되기 위한 본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 알려진 허용되는 부형제와 함께 관련된 리팍시민 분말이다.

본 발명의 추가적 양태는 정제의 형태로 리팍시민의 200 mg 이상의 양의 투여 후 4-12 시간 후 인간의 혈액에 0.5 ng/ml보다 더 많은 리팍시민의 혈장 농도를 형성할 수 있는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 추가적 양태는 정제의 형태로 리팍시민의 400 mg 이상의 양의 투여 후 6-24 시간 후 인간의 혈액에 0.5 ng/ml보다 더 많은 리팍시민의 혈장 농도를 형성할 수 있는 분무 건조에 의하여 획득한 리팍시민을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 추가적 양태는 리팍시민의 200 mg의 투여에 의하여, 약 15 ng/ml보다 더 낮은 혈액 중 리팍시민의 최고 농도를 형성하는 리팍시민의 제제이다.

본 발명의 추가적 양태는 200 mg의 투여에 의하여, 약 100 ng/ml보다 더 낮은 혈액 중 리팍시민의 최고 농도를 형성하는 리팍시민의 제제이다.

본 발명의 추가적 양태는 박테리아성 장 감염의 치료에 상기 제제의 사용이다.

본 발명의 추가적 양태는 분무 건조에 의하여 제조된 상기 기술된 형태학적 특징을 갖는 리팍시민의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 패키지된 조성물이고, 상기 조성물은 장 질환을 앓거나 이에 민감한 개체를 치료하기 위하여 제형화되고, 장 질환을 앓거나 이에 민감한 개체를 치료하기 위한 설명과 함께 패키지시킨다.

또한 본 명세서에서 키트, 예를 들어 개체의 장 질환을 치료하기 위한 키트가 제공된다. 이러한 키트는 예를 들어 분무 건조에 의하여 제조된 상기 기재된 형태학적 특징을 갖는 리팍시민의 하나 이상의 고체 분산물 형태, 및 사용설명서를 포함할 수 있다. 이러한 사용설명서는 처방 정보, 투여 정보. 보관 정보 등을 포함할 수 있다.

리팍시민은 다른 부작용 없이 하루에 2500 mg/일보다 더 많은 투여량으로 투여될 수 있고 이러한 리팍시민 조성물은 약 체중의 킬로그램 당 1 mg 내지 약 200 mg의 농도로 투여될 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 다른 치료 요법과 조합되어 투여될 수 있다.

하기에 본 발명의 비제한적인 실시예를 제공한다.

실시예 1

분무 건조에 의한 리팍시민 분말의 제조 방법

18-인치 Wurster 시스템 및 1.8 mm 분무 노즐이 제공된 유동층 장치 Glatt GPCG 60에서, 리팍시민-α의 40 kg을 채운 후 96% 에탄올 (v/v)의 457.2 리터를 첨가하였다. 그렇게 형성된 현탁물을 리팍시민의 완전한 용해시까지 계속 교반하였다.

에탄올 용액을 가열된 공기의 이전에 가열된 흐름(flow) 하에 1.8 mm 노즐을 통해 1.0 내지 1.5 바(bar)의 압력 하에서 유동층 안에서 분무하였다. 분무기의 종료시에 고체 리팍시민 분말을 과도한 용매를 제거하기 위하여 더 건조시켰다.

분무 방법을 위하여 채용된 조건은 표 2에 상세히 기재하였다.

방법 파라미터	예열	분무	건조
주입구 공기 부피	800 ± 200 m³/h	800 ± 200 m³/h	800 ± 200 m³/h
주입구 공기 온도	90 ± 10 ℃	90 ± 10 ℃	60 ± 5 ℃
분무 압력		0.7 ± 0.2 바
분무 속도		50 - 380 g/분
산물 온도		55 - 70 ℃	50 ± 2 ℃

얻어진 리팍시민 분말을 X-선 분광법, ¹³C-NMR 분광법 및 IR 분광법에 의하여 분석하였고, 3 달까지 75%의 상대적 습도와 함께 40℃+2의 온도에서 안정하였다.

X-선 회절 스펙트럼은 도 3에 표시하였고, 이는 7.75°± 0.2, 14.54°± 0.2 및 18.33°± 0.2, 2θ에서 최고치를 갖는 할로-피크를 보여준다.

X-선 회절 스펙트럼을 하기 조건 하에 브래그-브렌타노 지오메트리(Bragg-Brentano geometry)에 의하여 획득하였다: X-선 파이프: 구리; 방사선: K(α1), K(α2); 전류 장력 형성기(generator current tension): KV 40, mA 40; 분광기(monochromator): 흑연; 스텝 크기(step size): 0.02; 스텝 시간: 1.25 초; 2θ의 초기 및 최종 각 값(angular value): 3.0°-30°±0.2 d.

도 4는 99.8%보다 더 높은 순도를 갖고 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 포함하는 클로로폼에서 시료를 녹임으로써 100.56 MHz에서 베리안(Varian) 400 기구에 의하여 획득한 ¹³C-NMR 스펙트럼을 보여준다.

도 5는 브롬화 칼륨에서 리팍시민의 0.5% 분산물을 이용하여 스펙트럼 원 장비(Spectrum One equipment), 퍼킨 앨머(Perkin Elmer)로 획득한 IR 스펙트럼을 표시하고, 상기 스펙트럼은 4000 내지 450 cm^-1의 진동수로 기록되어있다.

상기 얻어진 리팍시민은 표 3에서 나타난 바와 같이 안정하였다.

실시예 1로부터 수득하고 상대 습도 = 75 ± 5% 및 T = 40℃ ± 2℃에서 보관된 리팍시민
시험	판정( acceptance ) 기준	T 0	1 달	3 달
서술	레드-오렌지 분말	레드-오렌지 분말	레드-오렌지 분말	레드-오렌지 분말
FT-IT 스펙트럼	표준에 맞음	표준에 맞음	표준에 맞음	표준에 맞음
X-선 회절 스펙트럼	리팍시민의 무정형에 따름	리팍시민의 무정형에 따름	리팍시민의 무정형 따름민	리팍시민의 무정형에 따름
함수량 (칼 피셔)	≤ 8%	2.2%	4.9%	5.4%
전체 불순물	≤ 2.0%	0.51%	0.54%	0.95%

실시예 2

분무 건조 및 밀링 방법에 의하여 얻어진 리팍시민 간의 비교 분석

a) X-선 분석

X-선 회절 스펙트럼을 하기 조건하 브래그-브렌타노 지오메트리에 의하여 획득하였다: X-선 파이프: 구리; 방사선: K(α1), K(α2); 전류 장력 형성기: KV 40, mA 40; 분광기: 흑연; 스텝 크기: 0.02; 스텝 시간: 1.25 초; 2θ의 초기 및 최종 각 값: 3.0°-30°±0.2.

도 3 및 도 6은 각각 분무 건조 및 밀링에 의하여 얻어진 리팍시민의 X-선 스펙트럼을 표시하였다.

분무 건조 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 X-선 회절 스펙트럼은 7.75°± 0.2, 14.54°± 0.2 및 18.33°± 0.2, 2θ에서 최고치를 갖는 할로-피크를 특징으로 한다.

밀링 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 X-선 회절 스펙트럼은 7.44 ± 2θ, 14.40 ± 2θ; 17.19 ± 2θ에서 최고치를 갖는 할로-피크를 특징으로 한다.

b) 입자 크기 치수(P article S ize Dimension ; PSD )

입자 크기 분석은 마이크로-볼륨 셀(micro-volume cell)을 갖춘 Bechman Coulter LS100 Q 입자 크기 분석기를 이용하여 수행하였다. 사용된 용매는 백유(White Spirit; WS)이다.

표 4에 분무 건조 및 밀링 방법에 의하여 얻어진 입자의 평균 크기를 표시하였다.

전체 입자의 10% (d10)에 해당하는 백분율은 분무 건조에 대하여 4.56 ㎛ 및 밀링에 대하여 1.84의 평균 크기; 전체 입자의 50% (d50)에 해당하는 백분율은 분무 건조를 위한 19.60 ㎛ 및 밀링을 위한 8.17의 평균 크기를 갖고; 전체 입자의 90% (d90)에 해당하는 백분율은 분무 건조에 대하여 62.21 ㎛ 및 밀링에 대하여 12.92의 평균크기를 갖는다.

	직경 입자(㎛) 분무 건조 방법	직경 입자(㎛) 밀링 방법
d₁₀	4.56	1.84
d₅₀	19.60	8.17
d₉₀	62.21	12.92

도 7 및 도 8은 각각 분무 건조 방법 및 밀링 방법에 의하여 얻어진 리팍시민의 입자 크기 프로파일을 보여준다.

c) SEM 현미경

시료를 SEM에 의하여 분석하였고, 분무 건조 및 밀링에 의하여 얻어진 리팍시민 무정형의 결과를 도 9 및 도 10에 각각 표시하였다.

분무 건조에 의하여 제조된 리팍시민은 10 내지 40 ㎛의 치수를 갖는 응집체(aggregate)를 보여주고 그 분말은 다공성의 특성 및 정의된 프로파일을 나타내었다; 밀링에 의한 고체 리팍시민은 3 내지 15 ㎛의 치수를 갖는 응집체를 보여주고 그 분말은 다공성의 특성 및 구면의 프로파일(spherical profile)을 나타내었다.

d) 벌크 밀도( Bluk density )

세가지 상이한 시료와 함께 세가지 측정을 분무 건조에 의한 리팍시민 및 밀링에 의한 리팍시민을 위하여 수행하였고 그 밀도를 10 ml 부피 플라스크를 이용하여 밀리미터 당 그램으로 계산하였다.

분무 건조에 의한 리팍시민의 밀도는 0.257 g/ml이고 밀링에 의한 리팍시민의 밀도는 0.327 g/ml이었다.

e) 비표면적( BET ; Specific surface area )

낮은 표면적의 결정을 위하여 유동 가스 기법을 사용하였다. 그 분석은 진공 하에 건조된 시료의 300 mg에 질소 공기를 이용하고, 10 ℃/분의 가열 속도로 25℃에서 100℃ 까지 온도를 증가하여 수행하였다. 분무 건조에 의한 리팍시민의 비표면적은 0.01 내지 5m²/g이고 밀링에 의한 리팍시민의 비표면적은 6 내지 12 m²/g이었다.

f) 용해도( Solubility )

실시예 1에 보고된 리팍시민 및 밀링에 의한 리팍시민의 각 제조물의 500 Mg, 각각을 인산염의 수성 완충 용액의 750 ml, pH 6.8, 온도 30 ± 0.5℃에 별도로 현탁시켰다.

현탁된 리팍시민을 포함하는 용액을 250 rpm의 교반 속도로 150분 동안 스윕 교반기(sweep stirrer)에 의하여 교반하였다. 첫 시간 동안의 5분 간격 및 남은 시간의 15분 간격에 취득한 시료를 여과 후 HPLC에서 분석하였다. 그 결과를 표 5에 표시하였다.

리팍시민 제조물의 시간에 걸친 용해도
	농도 (mg/l)
시간 (분)	분무 건조	밀링
5	14.4	10.8
10	30.2	14.3
15	44.0	15.9
20	47.0	16.7
25	38.0	16.9
30	28.7	16.7
35	22.4	16.1
40	17.7	15.4
45	14.9	14.8
50	13.1	14.0
55	11.8	13.5
60	11.0	12.9
75	9.9	12.1
90	9.5	10.9
105	9.3	9.8
120	9.1	9.0
135	9.0	8.3
150	8.8	7.9

실시예 3

정제 내 리팍시민의 제조

하기 단계를 포함하는 리팍시민의 200 mg을 포함하는 정제의 제조:

a. 실시예 1에 기재된 바와 같은 분무 건조에 의한 리팍시민 분말의 제조,

b. 압착(compaction)에 의한 건식 과립화,

c. 과립의 윤활,

d. 정제화(Tabletting),

e. 코팅 바니쉬(coating varnish)의 제조,

f. 코어(core)의 코팅.

정제는 표 6에 표시된 양을 포함한다.

200 mg 정제의 조성
의약 물질	양 (mg)	% (w/w)
리팍시민 분말	200.00	55.97
소듐 녹말 글리콜레이트	15.00	4.20
글리세롤 디스테아레이트	18.00	5.04
콜로이드성 무수 실리카	1.00	0.28
희석	1.00	0.28
미정질 셀룰로오스	115.00	32.18
히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스	5.15	1.44
이산화티타늄	1.50	0.42
에데트산 이나트륨	0.02	5.60x10^-3
프로필렌 글리콜	0.50	0.14
산화철 E172	0.15	0.04

소듐 녹말 글리콜레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 탈크 및 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)는 표 6에 표시된 각각의 양으로 무게를 재고 0.8 mm 체(sieve)를 통과하였다. 그 이후 이들을 V-유형 파우더 믹서에 넣고 상기 믹서를 30분 이상 동안 교반하였다.

분말 혼합물을 리팍시민의 각 양과 함께 원하는 보정(calibration)의 입자를 생산하는 연속적 제압기(compacting-granulating) 기기의 호퍼(hopper)에 넣었다.

그 이후 이 과립에 모두 이전에 0.5 mm 체를 통과한 글리세롤 디스테아레이트, 탈크, 미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 무수 실리카를 첨가하였다. 콜로이드성 무수 실리카 및 미정질 셀룰로오스는 체질 전에 미리 혼합하였다. 그 이후 이 혼합물은 믹서에 다시 넣고 7 분 동안 혼합하였다. 이 과립들을 10 mm 지름을 갖는 오목한 펀치가 장착된 회전 정제기(rotative tabletting machine) Kilian 또는 등가물에 의하여 압축시켜 정제를 수득하였다. 코팅 절차를 미기후의(microclimatic) 통제하에 적절한 룸(room)에서 수행하였다.

정제를 따뜻한 공기에 의하여 41℃ - 43℃로 가열하고, 필름 코팅을 정제에 분사하였다. 코팅기의 종료시에 정제를 따뜻한 공기에 의하여 30분 동안 41℃ - 43℃로 건조시켰다.

상기 언급한 제조 방법으로부터 유래한 정제의 붕해 시간은 Ph. Eur. conditions, Ed. 6.3, no. 20901 pp. 3943-3945에 따라 시험을 수행함으로써 5분이었다.

정제를 온도 37 ± 0.5℃, 회전 속도 100 rpm의 1000 ml 인산 완충제 0.1 M pH 7.4에 넣음으로써, Ph. Eur. conditions, Ed. 6.0, no. 20903, pp. 266-275에 따라 용해 시험을 수행함으로써 평가된 정제의 측정된 용해 속도는 표 7에 나타내었다.

그렇게 제조된 정제에 의하여 방출된 리팍시민을 분석하고 리팍시민-α를 포함하는 상업적으로 이용가능한 노르믹스® 정제와 비교하였다. 인산 완충제에서 방출된 리팍시민의 양을 리팍시민의 참조 용액과 비교하여 293 ± 2 nm에 해당하는 파장 분광광도법에 의하여 결정하였다. 180분까지 방출된 리팍시민의 양을 표 7에 표시하였다.

정제의 용해도 프로파일
시간 (분)	실시예 3에 기재된 200 mg 리팍시민	리팍시민-α를 포함하는 200 mg 상업적 리팍시민(노르믹스®)
0	0.0	0.0
15	4.1	2.5
30	9.3	2.8
45	12.5	2.8
60	17.0	3.1
90	19.4	3.2
120	23.0	3.1
180	27.2	2.7

실시예 4

건강한 인간 지원자의 노르믹스 ® 단일 경구 200 mg 용량( dose ) 또는 두 200 mg 용량과 대비하여 실시예 3에서 얻어진 리팍시민 정제의 단일 경구 200 mg 용량 또는 두 200 mg 용량의 안전성 및 PK 프로파일의 평가를 위한 무작위 교차 연구

공복 상태에서, 12명의 건강한 지원자들(이들의 인구통계학적 데이터는 도 7에 표시)은 실시예 3에 기재된 리팍시민의 200 mg를 포함한 정제 또는 노르믹신®의 200 mg 정제를 교차하여 받았고, 12명의 건강한 지원자들(이들의 인구통계학적 데이터는 표 9에 표시)은 실시예 3에 기재된 리팍시민의 두 200 mg 정제 또는 노르믹신®의 두 200 mg 정제를 받았다.

각 피험자는 한 주의 간격으로 분리된 두 리팍시민 제제의 각각을 받았다.

	실시예 3의 리팍시민 하나의 200 mg 정제를 받은 개체의 인구통계학적 파라미터
	나이	신장	체중	BMI
	(년)	( cm )	( kg )	BMI
평균	36.67	169.25	67.67	23.50
SD	8.53	9.35	11.65	2.71
CV %	23.27	5.53	17.22	11.55
Min	27.00	153.00	52.00	19.00
Max	51.00	180.00	86.00	27.00

	실시예 3의 리팍시민 두 200 mg 정제를 받은 개체의 인구통계학적 파라미터
	나이	신장	체중	BMI
	(년)	( cm )	( kg )	BMI
평균	37.67	169.83	72.75	25.08
SD	8.30	7.41	11.23	2.91
CV %	22.05	4.36	15.44	11.59
Min	21.00	158.00	50.00	20.00
Max	51.00	186.00	90.00	30.00

본 연구는 두 리팍시민 제제의 생체이용률을 경구 투여 후 시간에 걸쳐 리팍시민의 혈장 농도를 측정함으로써 결정하였다.

투여 후 각각 0; 0.5; 1; 1.5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 24 시간에 얻은 혈액 시료를 0.5 ng/ml의 양자화 한계를 갖는 LC-MS/MS에 의하여 분석하였고, 실시예 3 및 노르믹스®의 리팍시민 200 mg 정제의 투여에 대한 결과를 표 10 및 표 11에 나타내었다. 표 12 및 표 13에 실시예 3 및 노르믹스®의 리팍시민 두 200 mg 정제의 투여에 해당하는 값을 표시하였다.

실시예 3에 따라 제조된 200 MG 리팍시민 정제의 경구 투여 후 리팍시민(NG/ML)의 혈장 농도
시간 (h)	V1	V2	V3	V4	V5	V6	V7	V8	V9	V10	V11	V12
0	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.
0.5	3.76	n.e.	0.67	2.40	1.77	1.43	0.99	4.48	2.60	0.64	1.44	0.55
1	2.40	n.e.	5.49	4.00	1.47	2.25	1.04	3.71	2.02	1.47	3.37	0.97
1.5	1.41	n.e.	3.85	3.61	1.14	2.06	6.39	2.57	1.56	1.37	4.99	1.31
2	1.16	n.e.	2.32	2.11	0.78	1.14	4.10	1.93	1.25	1.43	7.32	2.98
3	0.99	n.e.	1.46	1.48	n.e.	1.17	2.84	1.04	0.89	1.16	4.03	2.08
4	1.19	n.e.	0.96	1.13	n.e.	0.82	2.60	0.73	0.71	0.75	2.88	1.51
6	1.36	n.e.	0.71	1.24	n.e.	1.15	1.47	0.52	0.93	n.e.	1.89	0.88
8	0.80	n.e.	n.e.	0.98	n.e.	0.64	1.14	n.e.	0.57	n.e.	1.43	0.60
10	0.54	n.e.	n.e.	0.63	n.e.	n.e.	0.79	n.e.	n.e.	n.e.	0.78	0.51
12	n.e.	1.83	n.e.	0.61	n.e.	n.e.	0.73	n.e.	n.e.	n.e.	0.75	n.e.
16	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	0.60	n.e.
24	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.

n.e. = 평가 불가, 본 방법의 검출가능한 한계보다 더 낮기 때문.

노르믹스®의 200 MG 리팍시민 정제의 경구 투여 후 리팍시민(NG/ML)의 혈장 농도

시간 (h)

V1

V2

V3

V4

V5

V6

V7

V8

V9

V10

V11

V12

0

n.e.

0.5

n.e.

2.06

0.68

0.70

n.e.

3.00

1.04

1.27

n.e.

0.76

0.67

1

1.55

0.53

1.88

n.e.

1.44

0.53

4.95

0.76

2.07

0.50

0.94

1.85

1.5

1.04

0.54

1.01

n.e.

0.98

n.e.

0.85

0.53

1.63

0.53

1.70

1.38

2

0.79

n.e.

0.71

n.e.

0.93

n.e.

1.11

n.e.

0.93

0.68

0.90

1.08

3

0.53

n.e.

0.55

n.e.

1.10

0.68

0.80

0.69

4

n.e.

0.72

0.61

0.58

n.e.

6

0.59

n.e.

8

n.e.

10

n.e.

12

n.e.

16

n.e.

24

n.e.

실시예 3에 따라 제조된 두 200 MG 리팍시민 정제의 경구 투여 후 리팍시민(NG/ML)의 혈장 농도
시간 (h)	V13	V14	V15	V16	V17	V18	V19	V20	V21	V22	V23	V24
0	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.
0.5	4.55	1.10	1.92	3.03	n.e.	2.23	10.48	30.19	13.69	18.73	2.01	2.82
1	12.16	1.80	4.08	6.04	3.77	5.16	10.43	23.33	14.26	57.19	1.43	15.23
1.5	8.79	2.11	3.39	3.73	4.35	5.04	6.35	20.02	18.20	53.66	1.26	16.25
2	4.90	2.17	3.39	2.69	3.99	5.78	5.07	15.47	20.66	32.13	0.97	20.61
3	3.28	1.63	3.61	1.55	4.42	5.26	3.44	9.52	24.89	18.84	0.72	9.25
4	2.20	1.14	4.20	1.26	3.34	4.13	3.77	5.69	24.89	12.89	0.55	4.99
6	3.19	0.85	2.71	1.78	3.36	2.41	2.39	3.95	15.57	6.43	n.e.	3.89
8	2.11	n.e.	1.46	1.00	2.19	1.46	1.31	2.64	10.66	5.59	n.e.	2.93
10	1.81	n.e.	1.07	0.69	1.37	1.06	1.13	1.70	6.68	3.14	n.e.	1.69
12	1.25	n.e.	0.95	0.69	1.09	0.79	0.84	1.33	5.28	2.37	n.e.	1.32
16	0.70	n.e.	0.62	0.67	0.78	n.e.	n.e.	0.78	2.56	1.13	n.e.	0.63
24	0.52	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	0.50	1.36	0.58	n.e.	n.e.

노르믹스®의 두 200 MG 리팍시민 정제의 경구 투여 후 리팍시민(NG/ML)의 혈장 농도
시간 (h)	V13	V14	V15	V16	V17	V18	V19	V20	V21	V22	V23	V24
0	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.
0.5	n.e.	1.00	1.50	1.47	n.e.	3.72	2.33	14.95	1.44	5.31	2.02	1.35
1	n.e.	1.32	1.19	2.33	1.02	1.92	1.88	11.04	3.64	6.07	2.65	0.86
1.5	0.50	0.84	0.82	1.97	1.26	1.54	1.35	12.13	3.12	5.15	3.03	0.58
2	0.52	0.78	0.84	2.39	1.09	1.03	1.17	7.27	2.63	4.42	2.75	0.50
3	0.76	0.54	0.54	1.11	0.63	0.71	0.74	8.47	2.40	2.78	1.58	n.e.
4	0.87	n.e.	n.e.	0.64	n.e.	0.51	0.63	3.79	1.94	2.02	1.10	n.e.
6	0.63	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	2.00	1.41	1.14	0.65	n.e.
8	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	1.41	0.91	0.80	n.e.	n.e.
10	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	0.96	0.62	n.e.	n.e.	n.e.
12	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	0.74	0.54	n.e.	n.e.	n.e.
16	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.
24	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.	n.e.

하기 생체이용률 파라미터를 두 리팍시민 제제를 비교하기 위하여 계산하였다: 최고 관찰된 혈장 농도(C_max); C_max를 획득하는 투여로부터 시간(T_max); 시간 0h (첫 실험 포인트)로부터 마지막 샘플링 (투여 후 24 h)까지의 AUC _{(0-24 h)}농도-시간 곡선하 면적. 실시예 3에 기재된 리팍시민의 두 200 mg 정제 및 노르믹스®의 두 200 mg 정제의 투여에 관하여, 그 결과를 표 14 및 표 15에 나타내었다.

리팍시민의 하나의 200 mg 정제를 받은 인간 개체의 PK 파라미터의 산술적 평균
용량 200 mg	실시예 3의 리팍시민 정제			노르믹스®
용량 200 mg	Mean	SD	CV%	Mean	SD	CV%
C_max (ng/ml)	3.70	1.913	51.7	1.59	1.207	75.9
T_max (h)	1.96	3.208	163.7	1.04	0.450	43.3
AUC₀ _-24h (ng/ml x h)	11.47	8.135	70.9	2.32	1.607	69.3

리팍시민의 두 200 mg 정제를 받은 인간 개체의 PK 파라미터의 산술적 평균
투여량 400 mg	실시예 4의 리팍시민 제제			노르믹스®
투여량 400 mg	Mean	SD	CV%	Mean	SD	CV%
C_max (ng/ml)	15.01	16.225	108.1	3.54	3.883	109.7
T_max (h)	1.71	1.157	67.7	1.21	1.010	83.5
AUC₀ _-24 (ng/ml x h)	63.38	63.703	100.5	10.38	13.403	129.1

실시예 5

분무 건조에 의하여 제조된 리팍시민의 개에 대한 PK 연구

4마리의 암컷 비글은 단일 경구 투여로서 실시예 1에 따라 제조된 리팍시민을 동물의 체중의 kg 당 100 mg의 투여량으로 받았다.

리팍시민만을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 투여하였고, 투여 전 및 투여 후 관찰, 그 체중 및 신체 검사를 평가하였다.

혈액 시료를 투여한 매일 모든 동물로부터 각각의 투여 후 0(투여 전), 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간 후에 수집하였다.

이 농도-시간 곡선이 표 16에 표시된 AUC₀ _-24h, C_max 및 T_max의 PK 파라미터를 결정하였다.

리팍시민의 100 mg/kg을 받은 동물의 PK 파라미터의 평균값
평균값(± 표준 편차)
실시예 1에 따른 리팍시민 제제	C_max (ng/ml)	T_max (h)	AUC₀ _-24h (ng·h /ml)
100 mg/kg의 투여량	1044.1±588.46	2	2854.31 ±1489.87

실시예 6

상이한 pH 에서의 리팍시민 용해도

연구를 유럽 위원회 지침 92/69/EEC의 부속서(Annex to European Commission Directive 92/69/EEC) 및 화학물질의 테스트를 위한 OECD 지침(EEC Method A6, OECD Method 105)의 요건을 충족시키기 위하여 수용된 원칙에 따라 수행하였다.

pH4 및 7에서의 정제수 및 버퍼 용액에서 물 용해도를 20℃에서의 진탕 플라스크 방법에 의하여 결정하였다.

리팍시민-α의 포화된 용액의 분액(aliquot)을 적절하게 희석하였고, 그 이후 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 방법에 의하여 분석하였다. 리팍시민의 용해도를 리팍시민의 보정 용액(calibration solution)과 대비하여 결정하였다.

획득한 결과를 표 17에 표시하였다.

상이한 pH에서의 리팍시민 용해도
용매 시스템	용해도 (mg/l)
정제수	3.63
pH 4 완충 용액	4.12
pH 7 완충 용액	3.22
pH 10 완충 용액	299

Claims

하기 단계를 특징으로 하는, 마이크로볼륨 셀(micro-volume cell)이 장착된 Beckman-Coulter LS 100 Q 입자 크기 분석기를 이용하여 결정된 전체 입자의 90%의 백분율에서 40 내지 120 마이크로미터의 입자크기, 및 10 ml 부피 플라스크를 이용하여 결정된 0.1 내지 0.5 g/ml의 벌크 밀도를 갖는, 무정형 리팍시민 분말의 제조 방법:
a) 유기 용매 또는 이들의 혼합물 내에 결정형 또는 무정형 리팍시민, 또는 이들의 혼합물을 용해화시키는 단계;
b) 유동층 장치에서 공기의 흐름 하에 0.5 내지 2.5 바의 압력에서 상기 용액을 분무시키는 단계; 및
c) 20℃ 내지 120℃의 온도에서 고체 리팍시민을 건조시키는 단계.
마이크로볼륨 셀이 장착된 Beckman-Coulter LS 100 Q 입자 크기 분석기를 이용하여 결정된 전체 입자의 90%의 백분율에서 40 내지 120 마이크로미터의 입자크기, 및 10 ml 부피 플라스크를 이용하여 결정된 0.1 내지 0.5 g/ml의 벌크 밀도를 갖고 무정형인 청구항 1의 방법에 의하여 수득된 리팍시민 분말.
청구항 2에 있어서, 플로잉 가스 기법(flowing gas technique)에 의하여 결정된 0.01 내지 10 m²/g의 비표면적(specific surface area)을 특징으로 하는 것인 리팍시민 분말.
청구항 2에 있어서, 상기 리팍시민 분말은 250 rpm의 교반 속도에 스윕 교반기(sweep stirrer)로 150 분 교반 후에, 6.8의 pH 및 30 ± 0.5℃의 온도에서 인산염의 수성 완충 용액의 750 ml에 포함된 총 리팍시민에 비하여 5% 내지 90%의 양이 가용성인 것을 특징으로 하는 리팍시민 분말.
10 내지 800 mg의 양의 청구항 4에 따른 리팍시민 분말 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 200 내지 400 mg의 양으로 무정형의 리팍시민 분말을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 하나 이상의 붕해제(disgregant), 희석제, 감미제, 가소제, 응집방지제, 점착방지제, 활택제, 리간트(ligant), 및 선택적으로 착색제, 완충제, 향미제 및 감미제를 포함하는 정제 형태인 것인 약제학적 조성물.
청구항 7에 있어서, 하기 조성물을 갖는 정제 형태인 것인 약제학적 조성물:
- 리팍시민 무정형: 30%-70% (w/w)
- 붕해제: 3%-8% (w/w)
- 윤활제: 2%-5% (w/w)
- 활택제: 0.1-2.0% (w/w)
- 희석제: 5%-65% (w/w)
및 선택적으로 향미제 및 착색제.
하기 조성을 갖는 정제 형태인 것인 청구항 8에 따른 약제학적 조성물:
- 리팍시민 10-800.0 mg,
- 전분 글리콜산 나트륨 5.0-30.0 mg,
- 글리세롤 디스테아레이트 4.0-400.0 mg,
- 콜로이드성 무수 실리카 0.2-10.0 mg,
- 활택제 탈크 0.2-10.0 mg,
- 미정질 셀룰로오스 10.0-500.0 mg,
및 선택적으로 오파사이저(opacizer), 가소제, 및 착색제를 포함하는 코팅 필름으로 코팅된 조성물.
청구항 7에 있어서, 선택적으로 오파사이저, 가소제, 착색제를 포함하는 코팅 필름으로 코팅된 것인 약제학적 조성물.
하기 단계를 특징으로 하는, 청구항 5 내지 10 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법:
a) 분무 건조 방법에 의하여 수득된 리팍시민의 건조 과립화 단계로서,
상기 리팍시민은 선택적으로 결정형의 리팍시민, 또는 리팍시민의 다른 수화물, 용매화물 또는 무정형과의 혼합물 중의 리팍시민과 혼합되어 분무건조되거나, 또는 상기 리팍시민은 약제학적으로 허용되는 부형제의 존재 하에 분무건조되거나, 또는 상기 리팍시민은 선택적으로 결정형의 리팍시민, 또는 리팍시민의 다른 수화물, 용매화물 또는 무정형과의 혼합물 중의 리팍시민과 혼합되고, 약제학적으로 허용되는 부형제의 존재 하에 분무건조된 것인 단계;
b) 수득된 과립을 윤활시키는 단계;
c) 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 단계 b)의 과립을 타정시키는 단계; 및
d) 선택적으로 코팅 바니쉬(varnish)의 제조 및 코어(core)의 코팅 단계.
활성 성분의 제어 방출에 의한 박테리아성 장 감염의 치료에 사용하기 위한 청구항 5 내지 10 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
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