EA022324B1 - Рифаксимин в форме порошка, способ его получения и композиции контролируемого высвобождения, содержащие указанный рифаксимин, полезные для достижения длительного эффекта - Google Patents

Рифаксимин в форме порошка, способ его получения и композиции контролируемого высвобождения, содержащие указанный рифаксимин, полезные для достижения длительного эффекта Download PDF

Info

Publication number
EA022324B1
EA022324B1 EA201290734A EA201290734A EA022324B1 EA 022324 B1 EA022324 B1 EA 022324B1 EA 201290734 A EA201290734 A EA 201290734A EA 201290734 A EA201290734 A EA 201290734A EA 022324 B1 EA022324 B1 EA 022324B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
rifaximin
powder
pharmaceutical composition
tablets
spray drying
Prior art date
Application number
EA201290734A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290734A1 (ru
Inventor
Джузеппе Клаудио Вискоми
Паола Маффей
Виттория Лауро
Мирьям Барбанти
Донателла Конфортини
Дарио Брага
Original Assignee
Альфа Вассерманн С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42697389&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022324(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Альфа Вассерманн С.П.А. filed Critical Альфа Вассерманн С.П.А.
Publication of EA201290734A1 publication Critical patent/EA201290734A1/ru
Publication of EA022324B1 publication Critical patent/EA022324B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к рифаксимину в аморфной форме в виде порошка, к способу его получения, к композициям в твердой форме, содержащим указанный рифаксимин, и к их применению в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к рифаксимину в форме порошка, к способу его получения, к твердым композициям, содержащим указанный рифаксимин, и к их применению в качестве лекарственного средства.
Предшествующий уровень техники
Рифаксимин (МНН (международное непатентованное название); см. Тйе Мегск 1пбс.\. XIII Еб.. 8304, САЗ по. 80621-81-4), номенклатура ГОРАС (23,16Ζ,18Ε,203,213,22Κ,23Κ,24Κ,253,263,273,28Ε)5,6,21,23,25-пентагидрокси-27-метокси-2,4,11,16,20,22,24,26-октаметил-2,7-(эпоксипентадека-(1,11,13) триенимино)бензофуро(4,5-е)пиридо(1,2-а)бензимидазол-1,15(2Н)-дион, 25-ацетат) является полусинтетическим антибиотиком, который относится к рифамициновому классу антибиотиков. Более точно, рифаксимин представляет собой пиридо-имидазо-рифамицин, описанный в патенте Италии 1Т 1154655, а в европейском патенте ЕР 0161534 раскрыт и заявлен способ получения рифаксимина с использованием рифамицина О в качестве исходного вещества (Тйе Мегск 1пбе\, XIII Еб., 8301).
В ИЗ 7045620, ИЗ 2008/0262220, ИЗ 7612199, ИЗ 2009/0130201 и Стук!. Епд. Сотт., 2008, 10, 10741081 (2008) раскрыты новые формы рифаксимина.
В \УО 2008/035109 А1 раскрыт способ получения аморфного рифаксимина, включающий взаимодействие рифамицина З с 2-амино-4-пиколином в присутствии органического растворителя, такого как дихлорметан, этилацетат, дихлорэтилен, хлороформ, в инертной атмосфере. При добавлении в реакционную смесь воды образуется твердый осадок, соответствующий аморфному рифаксимину.
Способ, описанный в этом документе, может быть приравнен к интенсивному осаждению, когда использование антирастворителя вызывает осаждение рифаксимина, и не дает никакой информации о физико-химических и биологических характеристиках полученного рифаксимина.
В \УО 2009/108730 А2 описаны разные полиморфные формы рифаксимина, а также аморфные формы рифаксимина. Аморфные формы получают путем измельчения и интенсивного осаждения, и полученный этими двумя разными способами аморфный рифаксимин имеет одинаковые свойства.
Из предшествующего уровня техники следует, что рифаксимин в аморфной форме всегда имеет одинаковые свойства независимо от способа получения.
Известно, что рифаксимин, характеризующийся системным всасыванием, зависящим от твердых форм, в частности от кристаллических или аморфных форм, обладает антибактериальной активностью, например, против бактерий, локализованных в желудочно-кишечном тракте, которые вызывают, к примеру, инфекционные заболевания кишечника, диарею, синдром раздраженного кишечника (ЕВЗ), избыточный рост бактерий в тонкой кишке (ЗГВО), болезнь Крона (СИ), панкреатическую недостаточность, энтерит, фибромиалгию.
Антибиотики или комбинации антибиотиков, такие как, к примеру, неомицин, метронидазол, ципрофлокацин, доксициклин, тетрациклин, пенициллин, амипициллин, канамицин, рифамицин, ванкомицин и рифаксимин, применяют в терапии против бактериальных кишечных инфекций. Среди них предпочтительными являются антибиотики, имеющие низкое системное всасывание, такие как, к примеру, некоторые кристаллические формы рифаксимина. Антибиотики, имеющие низкое системное всасывание, обычно имеют всасывание ниже 10% и, в частности, от 0,05 до 1% от номинальной концентрации.
Кишечный аппарат подвержен различным воспалительным патологиям, которые обычно называются заболеваниями кишечника, известными в литературе как воспалительное заболевание кишечника ОВИ), среди них особое место занимают ГОЗ и СИ.
ГВЗ представляет собой заболевание кишечника, поражающее 10-20% взрослого населения в западных странах. Это заболевание характеризуется постоянным возвратом симптомов, таких как абдоминальная боль, вздутие, метеоризм, ощущение срочности опорожнения или неполное опорожнение, и оно ассоциируется с изменениями интестинальной активности.
СИ представляет собой хроническое воспалительное заболевание, поражающее различные уровни пищеварительного тракта от ротовой полости до ануса. Чаще всего оно локализовано в последней части тонкого кишечника, называемой подвздошной кишкой, и поэтому имеет название терминальное воспаление подвздошной кишки (илеит), или в ободочной кишке и поэтому имеет название воспаление ободочной кишки (колит), или в обоих участках (и поэтому имеет название илеоколит), но иногда только в слизистой оболочке ободочной кишки и в анальной области. Пораженные кишечные тракты демонстрируют воспаление, вздутие и изъязвления во всей стенке кишечника, часто вызывающие стеноз и кровоточащие язвы, в то же время ткань, расположенная между больными участками, выглядит нормальной. Имеет место чередование периодов с воспалительными проявлениями различной тяжести и периодов ремиссии, когда основными симптомами являются диарея, боль в животе и потеря массы тела, часто сопровождающиеся трещинами или периректальными фистулами, зачастую требующими хирургического лечения.
Вообще этиология воспалительных заболеваний все еще нуждается в дополнительных исследованиях, хотя некоторые общие воспалительные, инфекционные, обусловленные питанием, иммуномукозальные и нейро-иммуномукозальные факторы были выявлены. Все же три теории были наиболее успешными: наличие хронического инфекционного стимула, дефект мукозального барьера и измененная ответная реакция мембранной иммунной системы на аутологичные антигены.
- 1 022324
О роли кишечной бактериальной флоры в этиопатогенезе кишечных воспалительных патологий и, в частности, болезни Крона, свидетельствует ряд верных признаков: заболевание чаще локализуется в участках с высокими бактериальными концентрациями, как описано в ΚιηολνίΙζ Η.Ό. с1 а1., 1ийатш. Во\ус1 Όίδ. 1998, 4, 29-39; отведение калового потока приводит к ремиссии эндоскопических поражений, которые появляются вновь при реканализации, как описано в Ви1деег18 Р. с1 а1., Ьапсе1, 1991, 338, 771-774; в экспериментальных моделях на мышах, нокаутированных по гену 1Ь-1О, или других, спонтанный колит не развивается, если поддерживается стерильное состояние, как описано в В1итЬег§ К.8. е1 а1., Сигг. Ορίη. 1ттипо1., 1999, 11(6), 648-56; воспаление слизистой оболочки кишечника развивается как следствие контакта с каловой массой, как описано в Нагрег Р.Н. е1 а1., Си1. 1985, 26(3), 279-84; в случае пациентов, прошедших хирургическое куративное лечение, заключающееся в подвздошно-ободочном анастомозе, лечение антибиотиками задерживает развитие как эндоскопических, так и клинических рецидивов, как описано в Сатегоп ЕЬ. е1 а1., Апп. 8ит§., 1992, 215, 546-52; наличие фистул или абсцессов также указывает на бактериальный вклад в развитие заболевания.
В лекарственной терапии в основном применяют лекарственные средства, способные снижать или контролировать воспаление, такие как кортизоны, салазопирин, месалазин, иммунодепрессанты, специфические химиотерапевтические средства, антибиотики и белковые ингибиторы активности фактора некроза опухоли (ΤΝΡ) или адгезии лейкоцитов.
Во время лечения острой фазы воспалительного заболевания кишечника часто требуются более сильные виды лечения, такие как парентеральное кормление для восполнения потери белков, жидкостей и солей и, прежде всего, для того, чтобы дать кишечнику отдых, способствующий рубцеванию язв.
Целью терапии является снижение частоты повторных появлений симптомов и уменьшение тяжести острых эпизодов, когда они появляются.
Однако при существующих в настоящее время терапиях об острых эпизодах сообщают примерно в 50-70% случаев, но рецидивы происходят у 80% пациентов.
Антибиотики широко применяют для снижения роста люминальных бактерий и, следовательно, для снижения воспалительного состояния, установившегося в результате роста бактерий; для уменьшения симптомов острой фазы заболевания, например диареи, интестинальной боли и метеоризма; и для предупреждения и для излечения септических осложнений, таких как абсцессы, фистулы и токсическое состояние.
Наиболее часто применяемыми антибиотиками являются системно всасываемые антибиотики, например метронидазол, активный против некоторых паразитов и многих анаэробных бактерий, и ципрофлоксацин, активный против таких бактерий, как Е. сой и аэробные энтеробактерии.
Метронидазол применяли в дозе 10-20 мг/кг/сутки в течение 4 месяцев, как описано в 8ип1ет1апй, Ь, Ои1, 1991, 32, 1071-5, тогда как ципрофлоксацин применяли в дозе 1000 мг/сутки в течение 6 недель, как описано в Со1отЬе1 ЕР., Ат. 1. Оа81оеп1его1., 1999, 94, 674-8, а Ртайета С. е1 а1. (Ат. 1. Оа81оейето1., 1996, 91, 328-32) применяли комбинацию этих двух вышеуказанных антибиотиков с использованием метронидазола в дозе 1000 мг/сутки и ципрофлоксацина в дозе 1000 мг/сутки в течение 12 недель.
К сожалению, высокая системная биодоступность этих антибиотиков сопряжена с высокой частотой возникновения побочных эффектов, зарегистрированных при долговременных терапиях, что негативным образом сказывается на их применении.
Преимущество фармацевтических препаратов на основе антибиотиков, применяемых для эффективного лечения воспалительных заболеваний кишечника, заключается в том, что они имеют одну или более следующих характеристик: активность на уровне кишечника, контроль уровня бактерий в просвете кишечника, широкий спектр действия против микробов (например, интестинальных грамположительных, грамотрицательных, аэробных и анаэробных компонентов), возможность проведения долговременной терапии без тяжелых побочных эффектов, легкость введения, способствующая соблюдению пациентами режима и схемы введения даже с возможной необходимостью высоких дозировок.
Антибиотиком, обладающим несколькими из этих характеристик, является рифаксимин, который характеризуется широким спектром действия против многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая аэробные и анаэробные бактерии. Исследования биодоступности у здоровых добровольцев показали, что при пероральном введении всасывается менее 1% рифаксимина, и он концентрируется в просвете кишечника и в фекалиях. Это было подтверждено у пациентов с хроническим заболеванием кишечника (Κ^ζζе11о Р. е1 а1., Еиг. 1. С1ш. Рйатшасо1. (1998) 54, 91-93).
Низкое системное всасывание рифаксимина снижает частоту побочных эффектов, неблагоприятных событий и снижает нежелательный риск фармакологических взаимодействий. Поэтому рифаксимин можно считать полезным в терапии хронического воспалительного заболевания кишечника.
В настоящее время рифаксимин одобрен для лечения патологий, чья этиология частично или полностью обусловлена устойчивыми острыми и хроническими кишечными инфекциями, вызываемыми грамположительными и грамотрицательными кишечными бактериями, с диарейными синдромами, связанными с изменением кишечной микробиологической флоры, такими как зимние диарейные эпизоды, диарея путешественника, энтероколит, для пре- и постхирургической профилактики инфекционных осложнений при желудочно-кишечной хирургии и в качестве вспомогательного лекарственного средства
- 2 022324 при терапии гипераммониемии.
Рифаксимин в настоящее время поступает в продажу в виде таблеток и капсул, в виде готовых к употреблению препаратов для приготовления суспензии, или в виде мази для лечения местных инфекций, или в виде глазных примочек против глазных инфекций.
Таблетки ХгГахап®, имеющиеся в продаже в США, содержат полиморф α рифаксимина, и его характеристики сообщаются в РЬукШапк1 Эекк КеГегепсе, 2007, νοί. 62, радек 2790-2791, ТЬоткоп Неа1!Ьсаге, \1оп1\а1е ХР002601190, Ι8ΒΝ: 1-56363-660-3.
В АО 2006/094737 А2 раскрыты гастроустойчивые композиции, содержащие рифаксимин в виде полиморфов α, β, γ, δ и ε, и не раскрыта композиция, содержащая аморфный рифаксимин.
Изготовление микрогранул, покрытых оболочкой, является нелегким процессом в случае с растворимым порошком в виде аморфного рифаксимина, и в АО 2006/094737 А2 нет никакой информации о способе или композиции для получения частиц, покрытых оболочкой, в присутствии аморфного рифаксимина.
При применении антибиотика в клинической практике необходимо строго контролировать дозировку, то есть и количество вводимого антибиотика, и частоту введения. В сущности, терапия антибиотиками нацелена на то, чтобы концентрация антибиотиков в плазме крови ни в коем случае не опускалась ниже терапевтически значимых пороговых значений в течение периода времени 3-7 суток.
Обычно эти пороговые значения устанавливают, основываясь на измерении микробиологической ингибирующей концентрации (М1С), которая представляет собой наименьшую концентрацию антибиотика, необходимую для полного подавления видимого роста микробиологических агентов за период времени 18-24 ч при температуре инкубирования примерно 35°С. Иногда упоминают значения М1С50 и М1С90, которые определяют как наименьшие концентрации, способные ингибировать рост 50 и 90% микробных изолятов.
Что касается возможных неблагоприятных событий, связанных с применением антибиотиков, проблема резистентности бактерий к применяемому антибиотику общеизвестна. В больничных условиях применение антибиотиков также часто ассоциируется с увеличением частоты случаев резистентности к антибиотикам, поскольку пониженное потребление антибиотиков может приводить к снижению резистентности к конкретным лекарственным средствам, как описано в Ош11ето! Ό. е! а1., Сиггеп! Ορίηίοη ίη МюгоЪю1оду, 1999, 2:494-498.
Целью выбора дозировки антибиотиков является поддерживание их концентрации в плазме крови не ниже пороговых значений для того, чтобы гарантировать уничтожение патогенных микроорганизмов. В действительности, если концентрации антибиотиков в плазме крови ниже, чем те концентрации, которые способны ингибировать рост бактерий, или в те периоды времени терапии, когда антибиотик отсутствует, то нельзя гарантировать уничтожение патогенов, и, что еще более драматично, создаются благоприятные условия для вырабатывания у бактерий резистентности к антибиотикам. В присутствии антибиотика в концентрациях ниже М1С или в отсутствие антибиотика бактерии фактически способны репродуцироваться и адаптироваться, что делает действие антибиотика неэффективным.
Необходимо отметить, что рифаксимин является локально действующим агентом, который действует против патогенов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте, на поверхности слизистой оболочки или на интестинальной слизистой оболочке.
Одним из механизмов действия рифаксимина является изменение фактора вирулентности энтеробактериальных патогенов. Этот механизм срабатывает при супра-, а также, что очень важно, при субингибирующих концентрациях рифаксимина, например в 32 раза ниже, чем значения М1С. ЭеЪЫа е! а1. (ί. СЬето!Ьег. 20 (2), 186-94, 2008) пришли к выводу, что этот летальный эффект зависит главным образом от времени, в течение которого антибиотик находится в контакте с бактериями, и, по всей вероятности, не зависит от концентрации антибиотика.
Важность контакта рифаксимина с бактериями в механизме действия также подтвердили Лапд Ζ.Ό. е! а1. в Ιηΐ. ί. ЛпОписгоЪ. Адеп!к 35(3), 278-81, 2010, которые показали, что рифаксимин эффективен в изменении вирулентности энтеротоксогенных изолятов ЕксЬепсЫа сой даже при концентрации в 8 раз ниже, чем М1С, при условии обеспечения непрерывного контакта рифаксимина с патогенами при такой концентрации в течение по меньшей мере 24 ч. Напротив, если контакт поддерживается только в течение 8 ч, вирулентность патогенов не аннулируется.
Доказательство, приведенное Лапд Ζ.Ό., подчеркивает важность обеспечения непрерывного присутствия рифаксимина как в тонкой, так и в толстой кишке во время лечения терапевтическими средствами патологий, при которых бактериальные агенты в кишечном тракте являются причиной заболевания.
Связывая важность времени контакта рифаксимина с патогенами для обеспечения эффективности с тем, что эти патогены локализованы в кишечнике, можно сделать вывод, что лекарственные средства, способные обеспечивать присутствие рифаксимина в кишечнике в течение более длительного времени, могут быть более эффективными.
В связи с этим, следовательно, важно определить время контакта рифаксимина с патогенными бактериями в кишечном тракте.
- 3 022324
Однако такая информация является труднодоступной. Фактически, так как рифаксимин очень плохо растворим в воде, любые модели ίη νίίτο не точно воспроизводят сложную кишечную среду. С другой стороны, исследования ίη νίνο на людях предусматривают использование продукта, меченного радиоактивным изотопом, с соответственными проблемами приготовления препарата, включающего использование радиоактивных веществ.
Тем не менее, полезная информация по времени присутствия рифаксимина в кишечнике может быть не напрямую получена исходя из фармакокинетического (РК) профиля рифаксимина у людей, у которых концентрацию активного ингредиента или активной группировки в биологической жидкости (кровь, плазма, сыворотка и/или моча) измеряют как функцию времени. В сущности, можно утверждать, что ФК профиль перорально введенного соединения будет зависеть от транзиторного количества соединения в тонкой кишке, которая является основным местом всасывания. Увеличение количества соединения в тонкой кишке или пролонгированное время присутствия оба являются факторами, способствующими системному всасыванию.
Одновременное присутствие соединения в крови и в тонкой кишке не обязательно имеет место, поскольку для прохождения соединения из кишечника в кровь требуется некоторый период времени, причем этот период времени зависит как от характеристик соединения, так и от физиологических или патологических характеристик субъекта. У здорового субъекта этот период времени обычно составляет приблизительно один час.
Корреляция между системными концентрациями соединения и нахождением этого же соединения в тонкой кишке общеизвестна и широко используется в фармацевтической области. Известно, что для того, чтобы способствовать всасыванию принимают меры по увеличению присутствия соединения в тонкой кишке. И наоборот, с целью снижения системной концентрации принимают меры по затруднению высвобождения соединения в тонкой кишке, используя, например, технологии, обеспечивающие высвобождение в ободочной кишке.
Наконец, системная биодоступность перорально введенного соединения также зависит от всех тех характеристик лекарственного средства, которые могут влиять на высвобождение и продолжительность нахождения активного ингредиента в кишечнике, таких как характеристики активного ингредиента, композиция лекарственного средства, содержащая активный ингредиент, и форма вводимого лекарственного средства (например, таблетки, капсулы, суспензии, устойчивые к желудочному соку препараты или препараты контролируемого высвобождения).
Способ изготовления лекарственного средства также имеет особое значение. Фактически, через способ изготовления можно модулировать как профиль растворения, так и профиль дезагрегации лекарственного средства, делая за счет этого активный ингредиент более или менее доступным.
Эти концепции полностью применимы к рифаксимину. Следовательно, концентрация рифаксимина, обнаруживаемая в плазме крови в определенный момент времени, должна соответствовать количеству рифаксимина, присутствовавшему в тонкой кишке ранее. Соотношение между количеством рифаксимина в кишечнике и последующими концентрациями в плазме крови зависит от всасывания рифаксимина и от времени прохождения в тонкую кишку.
Таким образом, можно констатировать, что максимальная концентрация рифаксимина в плазме крови, измеренная в определенный момент времени, соответствует максимальному количеству рифаксимина, присутствовавшему в тонкой кишке. Очевидно, что отсутствие рифаксимина в плазме крови в определенный момент времени должно указывать на то, что был период времени, в течение которого рифаксимин не присутствовал в тонкой кишке.
ФК данные рифаксимина после перорального введения таблеток 400 мг у людей приведены в ИексотЬе Ы е1 а1., Ιηί. ί. Οίίη. Рйагтасо1. Ке8., 14 (2), 51-56, (1994). В частности, в этом документе в табл. II указано, что в большинстве случаев у шестнадцати из восемнадцати субъектов никакое количество рифаксимина не обнаруживается в крови через 4 ч после введения, и во всех случаях нет никакого обнаруживаемого количества через 8 ч после введения.
Поскольку продукт, продаваемый в США под товарным знаком ΧΙΡΑΧΑΝ®, содержащий рифаксимин, предназначен для введения в виде таблетки 200 мг каждые 8 ч для лечения диареи путешественника, из вышеизложенного можно придти к заключению, что одобренная схема введения не гарантирует постоянное присутствие рифаксимина в тонкой кишке и, следовательно, оптимальную активность антибиотика.
Отсюда следует, что любую фармацевтическую композицию, содержащую рифаксимин, которая способна высвобождать рифаксимин с длительным временем присутствия в тонкой кишке, можно считать улучшающей терапевтическую эффективность рифаксимина.
Таким образом, существует потребность в усовершенствованных композициях, способных высвобождать постоянное количество рифаксимина, тем самым поддерживая постоянный уровень этого антибиотика в плазме крови в течение длительного времени.
Краткое описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие рифаксимин в твердой порошковой форме, полученной способом распылительной сушки, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципи- 4 022324 ентами и возможно другими ингредиентами, обеспечивают контролируемое высвобождение рифаксимина и длительный эффект антибиотика у пациента.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является рифаксимин в форме порошка, полученный способом распылительной сушки. Указанный рифаксимин в форме порошка характеризуется конкретными распределением частиц по размерам, пористостью и значениями удельной поверхности, как определено в прилагаемой формуле изобретения.
Еще одним аспектом изобретения является способ распылительной сушки, используемый для получения рифаксимина, как он определен выше, который получают с использованием раствора кристаллического или аморфного рифаксимина или их смесей.
Еще одним аспектом изобретения является рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, для применения в качестве лекарственного средства.
Еще одним аспектом изобретения является композиция, содержащая рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки.
Еще одним аспектом изобретения является композиция, содержащая рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, для лечения патологий, таких как воспалительное заболевание и бактериальные инфекции.
Еще одним аспектом изобретения является композиция, содержащая рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, для предупреждения патологий, таких как бактериальные инфекции, и способ лечения человека и животного.
Еще одним аспектом изобретения является композиция, содержащая другие активные ингредиенты и/или другие формы рифаксимина.
Описание графических материалов
Фиг. 1 - профиль концентрации в плазме крови после многократного введения таблетки рифаксимина 200 мг из примера 3 и Ыогт1х® у субъекта У7.
Фиг. 2 - профиль концентрации в плазме крови после многократного введения таблетки рифаксимина 200 мг из примера 3 и Νοηηί.χ®® у субъекта VII.
Фиг. 3 - рентгеновская порошковая дифрактограмма рифаксимина, полученного способом распылительной сушки.
Фиг. 4 - 13С-ЯМР-спектр рифаксимина, полученного способом распылительной сушки.
Фиг. 5 - Фурье-ИК-спектр рифаксимина, полученного способом распылительной сушки.
Фиг. 6 - спектр дифракции рентгеновских лучей рифаксимина, полученного способом измельчения.
Фиг. 7 - кривая РЧР рифаксимина, полученного способом распылительной сушки.
Фиг. 8 - кривая РЧР рифаксимина, полученного способом измельчения.
Фиг. 9 - полученное СЭМ-микроскопией изображение рифаксимина, полученного способом распылительной сушки.
Фиг. 10 - полученное СЭМ-микроскопией изображение рифаксимина, полученного способом измельчения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к рифаксимину в форме порошка, к способу его получения, к фармацевтическим композициям или фармацевтическим препаратам, содержащим указанный рифаксимин, и к применению этих композиций и/или препаратов для лечения заболеваний кишечника, таких как, например, воспалительные заболевания кишечника, диарея путешественника, ΙΒδ, δΙΒΟ, С'.Н. гипераммониемия, печеночная энцефалопатия, неспецифический язвенный колит, энтерит, хронический панкреатит, панкреатическая недостаточность, колит, дивертикулярное заболевание, фибромиалгия, системная красная волчанка и/или паучит.
Рифаксимин представляет собой соединение, имеющее формулу
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим 4-дезокси-4'-метилпиридо[1',2'-1,2]имидазо[5,4-с]рифамицин δν и 4-дезоксипиридо[1',2':1,2]имидазо[5,4-с]рифамицин δν.
- 5 022324
Рифаксимин разрешен для применения и продается в нескольких странах для лечения кишечных инфекций, для лечения диареи, обусловленной инфекцией, для предупреждения постхирургических инфекций, для лечения гипераммониемии и печеночной энцефалопатии. В частности, в США, Великобритании, Дании и Германии рифаксимин разрешен для лечения заболеваний кишечника, называемых диареей путешественника, со схемой лечения, которая предусматривает введение таблетки 200 мг три раза в сутки в течение трех суток подряд.
Субъекты, пораженные заболеваниями кишечника (ΒΌ), субъекты, страдающие активными или острыми заболеваниями или синдромами, и субъекты в стадии ремиссии после одного или более заболеваний кишечника могут получить пользу в результате лечения рифаксимином. Термин заболевания кишечника включает, например, синдром раздраженного кишечника (ΙΒδ), синдром раздраженного кишечника, ассоциированный с неконтролируемой диареей (άΙΒδ), болезнь Крона, диарею путешественника, неспецифический язвенный колит, энтерит, избыточный рост бактерий в тонкой кишке, хронический панкреатит, панкреатическую недостаточность, колит, дивертикулярное заболевание, фибромиалгию, системную красную волчанку или печеночную энцефалопатию.
В частности, субъектами, которым может быть полезно это лечение, являются субъекты, страдающие формами заболеваний кишечника или восприимчивые к формам заболеваний кишечника.
Термин рифаксимин относится к сольватам и кристаллическим и аморфным формам рифаксимина. Эти полиморфные формы рифаксимина описаны в И8 7045620, И8 2008/0262220, И8 7612199, И8 2009/0130201 и в Сгу51. Епд. Сотт., 2008, 10 1074-1081.
Термин полиморфный/полиморфизм здесь относится к разным кристаллическим формам соединения в гидратированном состоянии как свойству некоторых соединений и комплексов, солей, сольватов и аморфным формам.
Одно-единственное соединение может существовать в различных полиморфных формах, которые, хотя и имеют одну и ту же молекулярную формулу, обладают разными физическими свойствами, такими как растворимость, температура плавления, гигроскопичность, размер частиц, плотность и спектр дифракции рентгеновских лучей. Более того, растворимость каждой полиморфной формы может отличаться и, соответственно, может отличаться ее биодоступность. Это и есть причина, почему идентификация фармацевтических полиморфных форм важна для получения фармацевтических форм с предсказуемыми профилями растворимости. Полиморфные формы соединения могут быть определены методом спектроскопии дифракции рентгеновских лучей и другими методами, такими как ИК-спектроскопия.
Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции, содержащей твердый препарат рифаксимина, специально полученный с целью придания улучшенной растворимости, способа получения указанного препарата рифаксимина, фармацевтической композиции, содержащей указанный препарат рифаксимина, подходящий для обеспечения пролонгированного высвобождения рифаксимина, способа их получения и применения при патологиях, таких как бактериальные инфекции, и способа лечения.
Благодаря совокупности свойств рифаксимина в форме порошка по изобретению и фармацевтической композиции, содержащей указанный рифаксимин, композиция, в частности в форме таблеток, высвобождает рифаксимин в режиме предопределенного и контролируемого высвобождения. Предпочтительно твердая композиция по изобретению поддерживает во время лечения эффективную концентрацию рифаксимина в плазме крови.
Композиция содержит только рифаксимин или рифаксимин в смеси с другими полиморфными формами рифаксимина для модулирования всасывания ίη νίνο.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является твердый препарат рифаксимина в составе фармацевтической композиции.
В предпочтительном аспекте композиция для перорального применения находится в форме таблеток или капсул, содержащих рифаксимин в количестве, составляющем от 20 до 800 мг. Количество рифаксимина в фармацевтической композиции можно варьировать таким образом, чтобы получить количество, подходящее для достижения желаемой терапевтической ответной реакции у пациента, не оказывающее токсического воздействия на субъекта.
Для рифаксимина типичный диапазон доз составляет от 25 до 3000 мг в сутки, не вызывающий какой-либо токсичности или других побочных эффектов. Рифаксимин в фармацевтической композиции вводят в концентрации от примерно 1 до примерно 200 мг на 1 кг массы тела пациента.
Композиция по настоящему изобретению обладает высокой терапевтической эффективностью благодаря более длительному времени постоянства активности антибиотика в месте инфекции.
Композиция как объект настоящего изобретения полезна в лечении субъектов-людей или субъектов-животных, пораженных заболеваниями кишечника или другими заболеваниями, требующими лечения антибиотиком, относящимся к классу рифамицина, таким как рифаксимин, или в лечении субъектов, которым может быть полезно введение указанных антибиотиков, или которые могут находиться в опасности развития кишечного заболевания, или субъектов в состоянии ремиссии после кишечного заболевания, или субъектов с рецидивом заболеваний кишечника, к примеру субъектов, страдающих иммунодепрессией, субъектов, подверженных бактериальным инфекциям, знакомых с кишечными синдромами,
- 6 022324 субъектов, страдающих поражениями печени, субъектов с эпизодами НЕ (печеночная энцефалопатия) в прошлом.
Еще одним аспектом настоящего изобретения являются способы лечения, предупреждения или облегчения кишечных расстройств, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества твердых дисперсных композиций на основе рифаксимина. Кишечные расстройства включают одно или более из следующих: синдром раздраженного кишечника, диарея, микробная диарея, диарея, ассоциированная с С1о8йг6шт 6|ГПсйс. диарея путешественников, избыточный рост бактерий в тонкой кишке, болезнь Крона, дивертикулярное заболевание, хронический панкреатит, панкреатическая недостаточность, энтерит, колит, печеночная энцефалопатия.
Длительность лечения для конкретного кишечного расстройства будет зависеть частично от расстройства. Например, при диарее путешественника может потребоваться продолжительность лечения только от 12 до примерно 72 ч, а при болезни Крона может потребоваться продолжительность лечения от примерно 2 суток до 3 месяцев.
Рифаксимин в фармацевтической композиции полезен для профилактического лечения кишечных инфекций.
Рифаксимин, полученный способом по настоящему изобретению, можно применять для приготовления фармацевтической композиции без какого-либо ограничения, такого как вагинальные инфекции или местные инфекции.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения желудочной диспепсии, включая гастрит, гастродуоденит, антральный гастрит, антральные эрозии, эрозийный дуоденит и пептические язвы.
В конкретном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям в форме таблеток, содержащим рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Фармацевтические эксципиенты могут включать, например, один или более из следующих агентов: разбавляющий агент, связывающий агент, смазывающий агент, разрыхляющий агент, скользящие вещества, красящий агент, корригирующий агент или подслащивающий агент. Композиция может быть приготовлена в форме таблеток, без покрытия или покрытых выбранной оболочкой, твердых и мягких желатиновых капсул, дражированных пилюль, пастилок, облаток, гранул и порошков в закрытом пакете. Твердая композиция не является ограничивающей, и рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, может быть приготовлен для местного применения, например, в форме мази, помадки, крема, геля и лосьона, в форме суспензии в водной или неводной эмульсии, эликсира или сиропа, содержащих предопределенное количество рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки.
Согласно изобретению рифаксимин вводят субъекту, используя фармацевтически приемлемую композицию, которая обеспечивает пролонгированное высвобождение рифаксимина в организме субъекта.
Рифаксимин в форме порошка по настоящему изобретению описан в примере 1, где данный рифаксимин получают способом распылительной сушки из кристаллических или аморфных форм рифаксимина или их смесей. Указанный способ позволяет получать твердые порошки, имеющие характеристики, описанные ниже, и, в частности, характеристики аморфной формы.
Исходные кристаллические или аморфные формы рифаксимина или их смеси загружают в аппарат для распылительной сушки, такой как аппарат с псевдоожиженным слоем, предварительно нагретый, например в аппарат О1а11 ОРСО 60, оснащенный, например, 18-дюймовой системой ^иг81ег и насадкойраспылителем, с органическим растворителем в количестве от 1 до 40 л на 1 кг рифаксимина. Полученную суспензию затем перемешивают до полного растворения рифаксимина.
Может быть использован любой подходящий органический растворитель. Например, могут быть использованы С1-С4 спирты, причем предпочтительными являются этанол или метанол.
Раствор, содержащий рифаксимин, затем распыляют в аппарате с псевдоожиженным слоем при давлении от 0,5 до 2,5 бар (от 50 до 250 кПа) в потоке теплого воздуха. Затем твердый рифаксимин сушат до постоянной массы при температуре от 20 до 120°С, предпочтительно от 35 до 110°С и образованные частицы сушат при температуре в диапазоне от 20 до 120°С, предпочтительно от 35 до 110°С до постоянной массы.
Полученный после сушки твердый порошок анализируют методом спектроскопии дифракции рентгеновских лучей. Полученная рентгеновская дифрактограмма не показывает никаких пиков, характеризующих кристалличность, как указано при аналитическом определении характеристик ниже.
На фиг. 3 представлена рентгеновская дифрактограмма, на фиг. 4 представлен 13С-ЯМР-спектр и на фиг. 5 представлен Фурье-ИК-спектр рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки. Полученный рифаксимин в форме порошка стабилен после хранения в течение трех месяцев при температуре в диапазоне от 30 до 40°С и при влажности выше 50%, что свидетельствует о том, что этот активный ингредиент можно получить и хранить до его применения.
Твердый порошок рифаксимина, по существу, в аморфной форме может быть получен также путем измельчения, причем измельчение можно осуществлять вручную или автоматически.
Твердый порошок рифаксимина, имеющий характеристики аморфной формы, полученный посред- 7 022324 ством распылительной сушки, сравнивали с твердым порошком рифаксимина, полученным измельчением. Сравнительный анализ рентгеновских дифрактограмм, распределения частиц по размерам (РЧР), результатов сканирующей электронной микроскопии (СЭМ), удельной поверхности (метод БЭТ (метод Брюнера-Эммета-Теллера)), плотности и растворимости приведен в примере 2.
На фиг. 3 и 6 представлены рентгеновские дифрактограммы рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки и измельчением соответственно. Обе твердые формы характеризуются некристаллическим профилем, в котором отсутствие острых пиков указывает на присутствие аморфных форм рифаксимина. Пики дифракции рентгеновских лучей на порошке на фиг. 3 и 6 различаются, и, в частности, рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, характеризуется гало-пиками с максимумом при примерно 7,75°±0,2, 14,54°±0,2 и 18,33°±0,2° 2θ; рифаксимин, полученный посредством измельчения, характеризуется гало-пиками с максимумом при 7,44°±0,2, 14,40°±0,2; 17,19°±0,2° 2θ.
Анализ распределения частиц по размерам (РЧР) показывает, что твердая форма рифаксимина, полученная распылительной сушкой, имеет распределение частиц по размерам более однородное по сравнению с рифаксимином в форме порошка, полученным способом измельчения, как показано на фиг. 7 и 8.
В частности, рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, характеризуется, по существу, симметричным профилем распределения частиц по размерам с диаметром частиц около 20 мкм, где показатель ά90 (диаметр 90% частиц) составляет от 40 до 120 мкм, ά50 (диаметр 50% частиц) составляет от 15 до 30 мкм и ά10 (диаметр 10% частиц) составляет от 2 до 10 мкм. Рифаксимин, полученный способом измельчения, характеризуется несимметричным профилем, где ά90 составляет от 10 до 20 мкм, ά50 составляет от 6 до 12 мкм и ά10 составляет от 0,5 до 4 мкм.
Анализ методом сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) показывает, что рифаксимин в форме порошка, полученный посредством распылительной сушки, демонстрирует агрегаты, имеющие размеры от примерно 10 до 40 мкм, тогда как СЭМ рифаксимина, полученного способом измельчения, показывает агрегаты, имеющие размеры от примерно 3 до 15 мкм. Визуальное исследование изображений, полученных и представленных на фиг. 7 и 8, продемонстрировало эти различия в порошковой форме.
Измеряли объемную плотность, соответствующую массе на единицу объема, твердой формы рифаксимина, полученной распылительной сушкой, и твердого рифаксимина, полученного посредством измельчения. Измерение объемной плотности частиц является важной физической характеристикой фармацевтического порошка, и плотность твердого вещества зависит от его строения и, следовательно, варьирует в зависимости от кристаллической структуры и степени кристалличности. В частности, когда твердое вещество является аморфным или частично аморфным, тогда его плотность может также зависеть от получения, обработки и хранения.
Выполняли по три измерения трех разных образцов для рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки, и для рифаксимина, полученного посредством измельчения, и плотность в граммах на миллиметр измеряли с использованием мерной колбы на 10 мл.
Объемная плотность рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки, составляет от 0,1 до 0,5 г/мл, и плотность рифаксимина, полученного посредством измельчения, составляет от 0,3 до 0,6 г/мл.
Измерение удельной поверхности (методом БЭТ), основанное на физической адсорбции инертного газа, такого как азот, на поверхности рифаксимина, позволяет показать различие в размере частиц рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки, относительно рифаксимина, полученного посредством измельчения. Результаты измерений этим методом показывают, что рифаксимин, полученный посредством измельчения, имеет удельную поверхность больше, чем рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки. В частности, удельная поверхность, измеренная методом БЭТ, порошка с размерами частиц рифаксимина, полученного посредством измельчения, может находиться в пределах от 5 до 20 м2/г и более конкретно от 9 до 12 м2/г, тогда как удельная поверхность, измеренная методом БЭТ, рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки, составляет от 0,01 до 10 м2/г и более конкретно от 5 до 8 м2/г.
Сравнительные тесты на растворение для рифаксимина в форме порошка, полученного посредством распылительной сушки, и рифаксимина в форме порошка, полученного посредством измельчения, приведены в примере 2. Тест проводили в фосфатном буфере при рН 6,8 при температуре 30±0,5°С. Результаты, приведенные в табл. 5, показывают, что рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, имеет более высокую способность растворяться, если сравнивать, к примеру, с формой рифаксимина, полученной измельчением, и концентрация растворенного рифаксимина может быть в 1,1-3 раза выше по сравнению с рифаксимином, полученным измельчением.
Сравнительный анализ демонстрирует, что спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, РЧР, удельная поверхность (метод БЭТ), объемная плотность и растворимость рифаксимина, приготовленного распылительной сушкой, являются отличительными признаками морфологии порошка, которая в свою очередь определяется способом получения.
Способ получения рифаксимина посредством распылительной сушки придает препарату рифаксимина особые физико-химические свойства, отличающиеся от свойств других аморфных форм, таких как,
- 8 022324 к примеру, рифаксимин, полученный способом измельчения.
Изготовление таблеток согласно настоящему изобретению проводят способом, включающим следующие стадии:
а) сухое гранулирование рифаксимина, полученного способом распылительной сушки, возможно смешанного с рифаксимином в кристаллический форме или в смеси с другой гидратной, сольватной или аморфной формой рифаксимина, и/или в присутствии фармацевтически приемлемых эксципиентов;
б) смазывание полученного гранулята;
в) таблетирование гранулята со стадии б) с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
г) возможно приготовление покровного лака и покрытие ядер.
В примере 3 описано не ограничивающее изготовление таблеток, содержащих рифаксимин, полученный способом распылительной сушки.
Рифаксимин в форме порошка, полученный посредством распылительной сушки, находится в форме гранул. Гранулы прессуют в машине КШаи или на эквивалентном оборудовании, оснащенной пуансонами с вогнутой поверхностью, имеющими разные диаметры в соответствии с желаемой формой таблетки, с внегранулярными приемлемыми эксципиентами.
Термин фармацевтически приемлемые эксципиенты включает, к примеру, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, разбавители, буферные агенты, вещества, обеспечивающие непрозрачность, пластификаторы, красители, корригенты.
Твердая композиция может содержать биоадгезивные соединения, обеспечивающие биоадгезивные свойства.
Разрыхлители выбирают, например, из производных целлюлозы, таких как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, называемая также кармелозой, поперечно-сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза, называемая также кросс-кармелозой, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлозы фталат, поливинилацетат-фталат, повидон (полимер поливинилпирролидон), соповидон (сополимер поливинилпирролидона), полимер и сополимер акриловой кислоты, поливинилацетат-фталат или натрия крахмалгликолят, и выбирают смазывающие вещества, такие как, например, стеарат магния или кальция, стеарилфумарат натрия, растительные гидрогенизированные масла, минеральные масла, полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, глицериды, бензоат натрия или их смесь.
Разбавители выбирают из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, крахмала, каолина, гидратированного сульфата кальция, карбоната кальция, лактозы, сахарозы, маннита, глюкозы, глюканов, ксилоглюканов, крахмалов, таких как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, порошкообразного трагаканта, солода, желатина.
Таблетки могут содержать скользящие вещества, такие как тальк, микрокристаллическая целлюлоза или карбонат магния, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния или кальция, дистеарат глицерина, дибенат глицерина.
Таблетки могут также содержать эксципиенты, такие как натуральное масло, гликоли, такие как пропиленгликоль, полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль, сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический физиологический раствор, этиловый спирт, фосфатные буферные растворы и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые для приготовления фармацевтических композиций.
Таблетки могут также содержать подсластители, такие как сахароза, сорбит, маннит, сахарин, ацесульфам и неосперидин.
Красящие агенты, агенты высвобождения, покрывающие агенты, подслащивающие, корригирующие агенты, отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композициях.
В составы композиций могут также входить консерванты и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и металлхелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота.
Другими эксципиентами являются полисахариды, такие как крахмал, хитозан, хондроитина сульфат, декстран, гуаровая камедь, ксилоглюкан, ксантаны или инулин и пектин, пластификаторы, такие как, например, адипаты, азелаты, бензоаты, цитраты, фталаты, стеараты и гликоли, ацетат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы, ацетат-пропионат целлюлозы, этилцеллюлоза, жирные кислоты и их эфиры, воски и зеины.
Возможно, в состав могут быть включены гидрофильные полимеры, такие как гидроксиэтил- и гидроксипропилцеллюлоза.
Таблетки могут быть покрыты пленочной оболочкой, состоящей из пленкообразующего агента, такого как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, вещества, обеспечивающего непрозрачность, такого как диоксид титана, пластификатора, такого как пропиленгликоль или этиленгликоль, и возможно красящих или корригирующих веществ.
Для пролонгирования времени присутствия рифаксимина в тонкой кишке профиль растворения от 5
- 9 022324 до 90% считается подходящим. Чтобы достичь этого, использовали специальную технологию гранулирования. В технологии приготовления фармацевтических препаратов методом, наиболее часто используемым специалистами в данной области, является метод влажного гранулирования, который применяют, когда преследуют цель способствовать растворению плохо растворимых соединений.
Применение известных технологий может приводить к трансформации аморфной формы в другие формы с риском получить полное растворение или растворение в концентрациях ниже 5% (Стук!. Епд. Сотт., 2008, 10, 1074-1081).
С другой стороны, применяя метод сухого гранулирования, можно предотвращать такую трансформацию и получать таблетки, характеризующиеся растворением, соответствующим значению от 5 до 90% от количества рифаксимина, содержащегося в композиции, согласно требованиям, описанным в Европейской Фармакопее (Еигореап Рйаттасорое1а Еб. 6,0 рр. 266-275).
В конкретном аспекте фармацевтические композиции в форме таблеток, содержащих рифаксимин в твердой форме, полученный способом распылительной сушки, содержат один или более разрыхлителей, один или более скользящих веществ, один или более разбавителей, где рифаксимин может составлять 1090 мас.% от массы твердой композиции.
Предпочтительная композиция содержит рифаксимин в количестве от 30 до 70 мас.%, смазывающее вещество в количестве от 2 до 5 мас.%; разрыхлитель в количестве от 3 до 8 мас.%; разбавитель в количестве от 5 до 65 мас.%; скользящие вещества в количестве от 0,1 до 2 мас.% от массы конечной композиции и возможно корригирующий их краситель.
В предпочтительной композиции по изобретению разрыхлитель выбран из карбоксиметилцеллюлозы, поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, соповидона, натрия крахмалгликолята.
Разбавители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, целлюлозы и маннита.
Смазывающее вещество выбирают из дистеарата глицерина и дибената глицерина.
Скользящие вещества выбирают из талька, диоксида кремния и коллоидного безводного диоксида кремния.
Таблетки могут быть покрыты пленочной оболочкой, содержащей вещества, обеспечивающие непрозрачность, красящие агенты, пластификаторы и корригирующие агенты.
В конкретном воплощении композиция по изобретению в форме таблеток имеет следующий состав:
рифаксимин - 10-800,0 мг, натрия крахмалгликолят - 5,0-30,0 мг, дистеарат глицерина - 4,0-400,0 мг, коллоидный безводный диоксид кремния - 0,2-10,0 мг, скользящее вещество тальк - 0,2-10,0 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 10,0-500,0 мг, и возможно покрытых пленочной оболочкой, содержащей вещество, обеспечивающее непрозрачность, пластификатор и краситель.
В табл. 7 приведен профиль растворения таблеток по настоящему изобретению, содержащих рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, по сравнению с коммерческими таблетками рифаксимина под наименованием таблетка Иогт1х®. Новая твердая композиция, являющаяся результатом сочетания аморфной формы рифаксимина, морфологии порошка, полученного способом распылительной сушки, и твердой фармацевтической композиции в форме таблеток, демонстрирует неожиданный результат, заключающийся в получении фармацевтической композиции, способной обеспечивать пролонгированное высвобождение активного ингредиента рифаксимина. Фармацевтическая композиция в форме таблеток, содержащих 200 мг рифаксимина, как в примере 3, способна обеспечивать более длительное время пребывания рифаксимина в органах человека, где он осуществляет свое фармакологическое действие дольше по сравнению с коммерчески доступными препаратами рифаксимина без значительного увеличения уровней плазматического всасывания, что является важным аспектом для ограничения побочных эффектов и/или неблагоприятных событий.
ФК профиль указывает на то, что эта новая композиция за счет обеспечения эффективных концентраций рифаксимина ίη утуо может гарантировать лучшее терапевтическое действие в случае перорального введения таблетки 200 мг три раза в сутки.
Доказательство этому представлено в примере 4, в котором приведено фармакокинетическое исследование с использованием таблеток, полученных согласно примеру 3, содержащих рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, как описано в примере 1. Исследование было проведено в сравнении с коммерческим препаратом Иогт1х®, содержащим кристаллический рифаксимин, такой как полиморф рифаксимин-α. Группа из 24 здоровых добровольцев, чьи демографические данные приведены в табл. 8 и 9, получала таблетки рифаксимина 200 мг, полученные, как описано в примере 3, в сравнении с эквивалентным количеством таблеток Иогт1х® 200 мг.
В табл. 10 указаны концентрации рифаксимина в плазме крови, выраженные в нанограммах на миллилитр крови, измеренные в динамике по времени у людей после перорального введения таблетки рифаксимина 200 мг, полученной, как описано в примере 4. В табл. 11 указаны соответствующие сравни- 10 022324 тельные значения, полученные при введении таблетки 200 мг коммерчески доступного рифаксимина, а именно Νοηηί\®.
Сравнение данных показывает, что таблетки рифаксимина 200 мг, полученные согласно примеру 3, удлиняют интервал времени, в течение которого рифаксимин обнаруживается в плазме крови, если сравнивать с коммерчески доступными таблетками. В примере 4 приведены сравнительные ФК данные у субъектов, которые получали однократную пероральную дозу 200 мг или две дозы по 200 мг композиции, содержащей рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, из примера 3, относительно однократной пероральной дозы 200 мг или двух доз по 200 мг коммерческих таблеток. Результаты демонстрируют, что коммерческий препарат рифаксимин больше не обнаруживается в плазме крови через 4 ч после введения у большинства субъектов и больше не обнаруживается в плазме крови через 6 ч после введения у всех субъектов (табл. 11), тогда как композиция, содержащая рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки согласно настоящему изобретению, обнаруживается в плазме крови у почти всех субъектов через 4 ч после введения (10/12), у большинства субъектов (7/12) даже через 8 ч после введения и у некоторых субъектов даже через 16 ч после введения.
В случае введения двух таблеток рифаксимина 200 мг с препаратом примера 3 большинство субъектов (10/12) демонстрируют значительные количества рифаксимина через 12 ч и у некоторых субъектов даже через 24 ч после введения.
Эти результаты связаны с тем, что абсолютная концентрация в плазме крови не превышает примерно 15 нг/мл при введении одной таблетки 200 мг и 100 нг/мл при введении двух таблеток 200 мг.
При введении такого же количества Νοπηί\® несколько субъектов демонстрируют обнаруживаемые концентрации рифаксимина в плазме крови сразу через 6 ч после введения, и ни один субъект не демонстрирует их через 12 ч после введения.
В этих условиях наиболее подходящая дозировка для таблеток, содержащих рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, составляет три таблетки рифаксимина 200 мг три раза в сутки, как, например, предписано для лечения диареи путешественников. В сущности, эта позология гарантирует лучший антибиотический эффект рифаксимина для субъекта. В этом отношении и только в иллюстративных целях на фиг. 1 и 2 представлены вычисленные ФК профили при допущении повторных доз из трех таблеток рифаксимина 200 мг три раза в сутки для субъектов У7 и У11 на основе полученных значений, указанных в табл. 10 и 11.
Твердый препарат в форме таблеток примера 3, содержащий рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, гарантирует более постоянное присутствие рифаксимина, поддерживая ограниченные максимальные концентрации в плазме крови и продуцируя ограниченное накопление лекарственного средства во время терапии.
Эффект ограничения максимальной концентрации рифаксимина в плазме крови является результатом композиции таблетки, выбранной фармацевтической формы и способа получения фармацевтической формы. В сущности, в табл. 16 примера 5 приведены ФК параметры, полученные у собак при введении животному только рифаксимина, полученного согласно примеру 1, без дополнительного эксципиента. Для сравнения этих данных со значениями, полученными после введения людям, которые приведены в табл. 14 примера 3, должны быть приняты во внимание разные виды, человек и собака, и разные дозировки.
Что касается видов, известно, что существует возможность сравнивать данные по биодоступности у людей и собак, как описано в Эгекятаии 1.В., РЬатт. Кек. 4, 123-31, 1986, поскольку физиология желудка у этих двух видов почти аналогичная. Однако люди и собаки демонстрируют разный рН в тонкой кишке, который у людей составляет примерно 5, а у собак примерно 7. Это различие может влиять на биодоступность, если это связано с растворимостью соединения.
В случае рифаксимина, однако, это различие не имеет значения, поскольку колебание рН в пределах от 5 до 7 не влияет на растворимость рифаксимина, как показано в примере 6.
Еще одним наблюдаемым различием между людьми и собаками является более короткое время интестинального транзита у собак, что предположительно может приводить к тому, что будет всасываться меньшая доля лекарственного средства.
Разные факторы биодоступности у людей и собак были учтены при установлении переводного коэффициента из доз для собак в эквивалентные дозы для людей (ΗΕΌ) 0,54, как указано в Руководстве для промышленности Управления по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (ΡΌΑ Ошйаисе-Гог-1пйи81гу). В примере 5 с собаками, получавшими дозу 100 мг/кг, это соответствует 54 мг/кг ΗΕΌ.
Субъекты-люди из тех пациентов, которых исследовали, получавшие таблетку рифаксимина 200 мг, имели среднюю массу тела 67,67 кг, как указано в табл. 8; следовательно, они получили в среднем 2,9 мг/кг рифаксимина, а именно в 18,6 раз меньшее количество рифаксимина, чем ΗΕΌ, введенная собакам. Поэтому можно было ожидать, что ФК параметры будут пропорционально снижены примерно на тот же самый коэффициент, как показано в табл. 1.
- 11 022324
Таблица 1
Сравнение значений ФК параметров у собак и людей, получавших рифаксимин - средние значения ± стандартная погрешность
Стах (нг/мл) Ттах (ч) АиСо-24ч (нг.ч/мл)
Значения, наблюдаемые у собак после введения 100 мг/кг (Таблица 14), соответствующих ΗΕϋ 54,4 мг/кг 1044,1 ±588,46 2 2854,31 ± 1489,87
Значения, вычисленные у людей, пропорционально сниженные до дозировки 2,9 мг/кг 56,1 ±31,63 Не определено 143,4 ±80,10
Значения, наблюдаемые у людей после введения таблеток 200 мг, соответствующих 2,9 мг/кг 3,70 ± 0,55 1,04 11,47 ±2,35
Сравнение значений ФК параметров, вычисленных при 2,9 мг/кг ΗΕΏ, полученных на основе эксперимента на собаках, со значениями, наблюдаемыми в эксперименте на людях, когда рифаксимин примера 1 содержится в фармацевтическом препарате примера 3, показывает, что новая композиция за счет объединения эффекта формы рифаксимина и фармацевтической композиции, как описано в примере 3, снижает уровни биодоступности рифаксимина в кровь, если сравнивать с прямым введением рифаксимина, полученного способом распылительной сушки, как описано в примере 1.
Фармацевтическая композиция в таблетках, полученных согласно примеру 3, демонстрирует действительно неожиданный результат, вытекающий из сочетания параметров, работающих противоположными путями: рифаксимин, полученный способом распылительной сушки, представляет собой более растворимый рифаксимин с возможным увеличением биодоступности, тогда как композиция и фармацевтическая форма в таблетках и способ изготовления ограничивают уровень всасывания, обеспечивая в результате контролируемое высвобождение.
Доказательство этого свойства композиции представлено на фиг. 1 и 2, на которых даны значения концентраций в плазме крови у двух разных добровольцев, вычисленные после повторных введений композиций в виде таблеток, содержащих рифаксимин, полученный согласно примеру 3, в сравнении с коммерческим продуктом Νογπιιχ®.
Сравнение двух профилей у двух здоровых добровольцев, которым вводили композицию по настоящему изобретению, демонстрирует, что нет ни одного промежутка времени за все время терапии, когда рифаксимин не обнаруживается в плазме крови, тогда как у пациентов, которых лечили коммерчески доступными таблетками, содержащими рифаксимин (Когш1х®), имеются промежутки времени, когда концентрации рифаксимина в плазме крови аналитически не обнаруживаются.
Следовательно, одним из аспектов данного изобретения является композиция, способная высвобождать рифаксимин с предопределенным и контролируемым высвобождением. Такая композиция содержит рифаксимин в форме порошка, имеющего морфологические признаки, описанные выше, который получен способом распылительной сушки.
Еще одним аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин в твердой форме в количестве, составляющем от 10 до 800 мг в твердом препарате с приемлемыми эксципиентами.
Еще одним аспектом изобретения является рифаксимин в форме порошка, имеющего морфологические признаки, описанные выше, который получен способом распылительной сушки и ассоциирован с приемлемыми эксципиентами, известными специалистам в данной области, для применения в форме для местного введения, такой как мазь, крем, полоскание, пена.
Еще одним аспектом изобретения является рифаксимин в форме порошка, имеющего морфологические признаки, описанные выше, который получен способом распылительной сушки и ассоциирован с приемлемыми эксципиентами, известными специалистам в данной области, для применения в форме для перорального введения в виде суспензии, сиропа или полоскания для рта.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, способные давать концентрации рифаксимина в плазме крови выше 0,5 нг/мл в крови людей через 4-12 ч после введения рифаксимина в количестве не ниже 200 мг в форме таблеток.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, способная давать концентра- 12 022324 ции рифаксимина в плазме крови выше 0,5 нг/мл в крови людей через 6-24 ч после введения рифаксимина в количестве не менее 400 мг в форме таблеток.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения является композиция рифаксимина, которая при введении 200 мг рифаксимина дает максимальную концентрацию рифаксимина в крови ниже примерно 15 нг/мл.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая рифаксимин, которая при введении 200 мг рифаксимина дает максимальную концентрацию рифаксимина в крови ниже примерно 100 нг/мл.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения является применение композиции в лечении бактериальных кишечных инфекций.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения является упакованная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество рифаксимина, имеющего морфологические признаки, описанные выше, полученного посредством распылительной сушки, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, причем указанная композиция приготовлена в форме для лечения субъекта, страдающего кишечным расстройством или восприимчивого к кишечному расстройству, и упакована вместе с инструкциями для лечения субъекта, страдающего кишечным расстройством или восприимчивого к кишечному расстройству.
Предложены также наборы, например наборы для лечения кишечного расстройства у субъекта. Наборы могут содержать, например, одну или более твердых дисперсных форм рифаксимина, имеющих морфологические признаки, описанные выше, полученных распылительной сушкой, и инструкции по применению. Инструкции по применению могут содержать информацию по применению, информацию о дозировках, информацию о хранении и тому подобное.
Рифаксимин можно вводить в дозировке выше 2500 мг/сутки без каких-либо побочных эффектов, и композицию на основе рифаксимина можно вводить в концентрации от примерно 1 до примерно 200 мг на 1 кг массы тела.
Фармацевтическую композицию можно вводить в комбинации с другим терапевтическим лечением.
Приведены следующие примеры, иллюстрирующие данное изобретение, не ограничивая его объем.
Пример 1. Способ получения рифаксимина в форме порошка посредством распылительной сушки.
В аппарат с псевдоожиженным слоем С1а11 СРСС 60, оснащенный 18-дюймовой системой АигДег и распылительной форсункой 1,8 мм, загружают 40 кг рифаксимина-α и затем добавляют 457,2 л 96%-го этанола (об./об.). Образовавшуюся суспензию перемешивают до полного растворения рифаксимина.
Этанольный раствор распыляют в псевдоожиженном слое под давлением от 1,0 до 1,5 бар (от 100 до 150 кПа) через форсунку 1,8 мм в предварительно нагретом потоке нагретого воздуха. В конце фазы распыления твердый рифаксимин в форме порошка дополнительно сушат для удаления избытка растворителя.
Условия, которые применяли для осуществления процесса распыления, подробно описаны в табл. 2.
Таблица 2
Параметры процесса Предварительный нагрев Распыление Сушка
Объем воздуха на 800 ± 200 м3/ч 800 ± 200 м3/ч 800 ± 200 м3/ч
входе
Температура воздуха 90±10°С 90 ± 10°С 60 ± 5°С
на входе
Давление распыления 0,7 ± 0,2 бар (70 ± 20 кПа)
Скорость распыления 50-380 г/мин
Температура продукта 55-70°С 50 ± 2°С
Полученный рифаксимин в форме порошка анализируют методами рентгеновской спектроскопии, 13С-ЯМР-спектрометрии и ИК-спектроскопии, и он является стабильным при температуре 40±2°С с относительной влажностью 75% в течение вплоть до трех месяцев.
Спектр дифракции рентгеновских лучей приведен на фиг. 3, он демонстрирует гало-пики, имеющие максимум при 7,75±0,2°, 14,54±0,2° и 18,33±0,2° 2θ.
Спектр дифракции рентгеновских лучей снят в конфигурации геометрии Брэгга-Бретано в следующих условиях: рентгеновская трубка: медь; излучение: Κ(α1), Κ(α2); напряжение, ток генератора: 40 кВ, 40 мА; монохроматор: графитовый; шаг: 0,02; время шага: 1,25 с; начальное и конечное значение угла 2θ: 3,0-30±0,2°.
На фиг. 4 представлен 13С-ЯМР-спектр, полученный на приборе Уапаи 400 при 100,56 МГц, используя расплав образца в хлороформе, имеющем чистоту выше 99,8% и содержащем тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта.
На фиг. 5 представлен ИК-спектр, полученный на аппарате 8рее1гит Опе, Регкт Е1тег, используя
- 13 022324
0,5%-ную дисперсию рифаксимина в бромиде калия, спектр снят при частотах от 4000 до 450 см-1. Полученный рифаксимин стабилен, как показано в табл. 3.
Таблица 3
Рифаксимин, полученный в Примере 1 и выдержанный при Т = 40°С ± 2°С при относительной влажности = 75 ± 5%
Тест Критерии соответствия ТО 1 месяц 3 месяца
Красно- Красно- Красно- Красно-
Описание оранжевый оранжевый оранжевый оранжевый
порошок порошок порошок порошок
Фурье-ИК- Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
спектр стандарту стандарту стандарту стандарту
Спектр Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
дифракции аморфной аморфной аморфной аморфной
рентгеновских форме форме форме форме
лучей рифаксимина рифаксимина рифаксимина рифаксимина
Содержание воды (по Карлу Фишеру) <8% 2,2% 4,9% 5,4%
Суммарное содержание примесей < 2,0% 0,51% 0,54% 0,95%
Пример 2. Сравнительный анализ рифаксимина, полученного способом распылительной сушки, и рифаксимина. полученного способом измельчения.
а) Рентгеноструктурный анализ.
Спектр дифракции рентгеновских лучей получали в конфигурации Брэгга-Бретано в следующих условиях: рентгеновская трубка: медь; излучение: Κ(α1), Κ(α2); напряжение, ток генератора: 40 кВ, 40 мА; монохроматор: графитовый; шаг: 0,02; время шага: 1,25 с; начальное и конечное значение угла 2θ: 3,030±0,2°.
На фиг. 3 и 6 представлены соответственно рентгеновский спектр рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки, и рифаксимина, полученного посредством измельчения.
Спектр дифракции рентгеновских лучей рифаксимина, полученного способом распылительной сушки, характеризуется гало-пиками, имеющими максимум при 7,75°±0,2, 14,54°±0,2 и 18,33°±0,2 2θ.
Спектр дифракции рентгеновских лучей рифаксимина, полученного способом измельчения, характеризуется гало-пиками, имеющими максимум при 7,44±2θ, 14,40±2θ; 17,19±2θ.
б) Распределение частиц по размерам (РЧР).
Анализ распределения частиц по размерам выполняли с использованием анализатора размера частиц Вескшаи-СоиЙег Б8100 р с микрообъемной ячейкой. Использовали растворитель уайтспирит (^δ).
В табл. 4 приведены средние размеры частиц, полученных способами распылительной сушки и измельчения.
Процентная доля частиц, соответствующая 10% (610) от общего количества частиц, имеет средний размер 4,56 мкм для частиц, полученных распылительной сушкой, и 1,84 мкм для частиц, полученных измельчением. Доля частиц, соответствующая 50% (650) от общего количества частиц, имеет средний размер 19,60 мкм для частиц, полученных распылительной сушкой, и 8,17 мкм для частиц, полученных измельчением. Доля частиц, соответствующая 90% (690) от общего количества частиц, имеет средний размер 62,21 мкм для частиц, полученных распылительной сушкой, и 12,92 мкм для частиц, полученных измельчением.
Таблица 4
Диаметр частиц (мкм) Способ распылительной сушки Диаметр частиц (мкм) Способ измельчения
Фо 4,56 1,84
Ф50 19,60 8,17
Фо 62,21 12,92
На фиг. 7 и 8 показан профиль размеров частиц рифаксимина, полученного способом распылительной сушки и способом измельчения соответственно.
- 14 022324
в) СЭМ микроскопия.
Образцы анализировали методом СЭМ, и результаты представлены на фиг. 9 и 10 соответственно для аморфных форм рифаксимина, полученных распылительной сушкой и измельчением.
Рифаксимин, полученный посредством распылительной сушки, показывает агрегаты, имеющие размеры от 10 до 40 мкм, и порошок демонстрирует пористые характеристики и определенный профиль; твердый рифаксимин, полученный посредством измельчения, показывает агрегаты, имеющие размеры от 3 до 15 мкм, и порошок демонстрирует пористые характеристики и сферический профиль.
г) Объемная плотность.
Были выполнены три измерения с тремя разными образцами для рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки, и для рифаксимина, полученного посредством измельчения, и плотность вычисляли в граммах на миллиметр с использованием мерной колбы на 10 мл.
Плотность рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки, составляет 0,257 г/мл, и плотность рифаксимина, полученного посредством измельчения, составляет 0,327 г/мл.
д) Удельная поверхность (БЭТ).
Для определения невысоких площадей поверхности использовали метод с прокачкой газа. Анализ выполняли с использованием газа азота на 300 мг образца, высушенного под вакуумом, с увеличением температуры от 25 до 100°С со скоростью нагревания 10°С/мин. Удельная поверхность рифаксимина, полученного посредством распылительной сушки, составляет от 0,01 до 5 м2/г, и удельная площадь поверхности рифаксимина, полученного посредством измельчения, составляет от 6 до 12 м2/г.
е) Растворимость.
По 500 мг каждого препарата, т.е. рифаксимина, который описан в примере 1, и рифаксимина, полученного посредством измельчения, соответственно, по отдельности суспендировали в 750 мл безводного буферного раствора фосфатов, рН 6,8, при температуре 30±0,5°С.
Растворы, содержащие суспендированный рифаксимин, перемешивали с помощью свип-мешалки (у\уеер §бггег) в течение 150 мин при скорости вращения 250 об/мин. Образцы, взятые с интервалами 5 мин в течение первого часа и с интервалами 15 мин в оставшееся время, анализировали методом ВЭЖХ после фильтрования. Результаты приведены в табл. 5.
Таблица 5
Растворимость препарата на основе рифаксимина во времени
Концентрация (мг/л)
Время (мин) Распылительная сушка Измельчение
5 14,4 10,8
10 30,2 14,3
15 44,0 15,9
20 47,0 16,7
25 38,0 16,9
30 28,7 16,7
35 22,4 16,1
40 17,7 15,4
45 14,9 14,8
50 13,1 14,0
55 11,8 13,5
60 11,0 12,9
75 9,9 12,1
90 9,5 10,9
105 9,3 9,8
120 9,1 9,0
135 9,0 8,3
150 8,8 7,9
Пример 3. Получение рифаксимина в таблетках.
Изготовление таблеток, содержащих 200 мг рифаксимина, включает следующие стадии:
а) получение рифаксимина в форме порошка распылительной сушкой, как описано в примере 1;
б) сухое гранулирование посредством компактирования;
в) смазывание гранулята;
г) таблетирование;
- 15 022324
д) приготовление покровного лака;
е) покрытие ядер.
Таблетка содержит указанные в табл. 6 количества.
Таблица 6
Композиция таблетки 200 мг
Лекарственное вещество Количество (мг) % (масс./масс.)
Рифаксимин в форме порошка 200,00 55,97
Натрия крахмалгликолят 15,00 4,20
Дистеарат глицерина 18,00 5,04
Коллоидный безводный диоксид кремния 1,00 0,28
Тальк 1,00 0,28
Микрокристаллическая целлюлоза 115,00 32,18
Г идроксипропилметилцеллюлоза 5,15 1,44
Диоксид титана 1,50 0,42
Динатрийэдетат 0,02 5,60x10’3
Пролиленгликоль 0,50 0,14
Оксид железа Е172 0,15 0,04
Натрия крахмалгликолят, дистеарат глицерина, тальк и микрокристаллическую целлюлозу взвешивают в соответствующих количествах, указанных в табл. 6, и пропускают через сито 0,8 мм. Их затем помещают в смеситель для порошков У-типа, и смесь перемешивают в течение по меньшей мере 30 мин.
Порошковую смесь вместе с соответствующим количеством рифаксимина помещают в загрузочную воронку компактирующей-гранулирующей машины, которая производит гранулят желаемого калибра.
В гранулят затем добавляют дистеарат глицерина, тальк, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный безводный диоксид кремния, каждый из которых предварительно был пропущен через сито 0,5 мм. Коллоидный безводный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу предварительно смешивают перед просеиванием. Смесь затем помещают назад в смеситель и смешивают в течение 7 мин. Гранулят прессуют на ротационной таблеточной машине Κΐίΐαη или ее эквиваленте, оснащенной пуансонами с вогнутой поверхностью диаметром 10 мм для получения таблеток. Процедуру нанесения покрытия осуществляют в подходящем помещении под контролем микроклимата.
Таблетки нагревают при 41-43°С теплым воздухом и пленочное покрытие распыляют на таблетки. В конце фазы нанесения покрытия таблетки сушат при 41-43°С теплым воздухом в течение 30 мин.
Время разрыхления таблеток, проходящее от вышеупомянутого процесса изготовления, составляло 5 мин по результатам теста в соответствии с условиями Европейской фармакопеи (РЕ. Еиг., Еб. 6,3, ηο. 20901 рр. 3943-3945).
Измеренная скорость растворения, которую оценивали по результатам теста на растворение в соответствии с условиями Европейской фармакопеи (РЕ. Еиг. соп6Еюпз, Еб. 6,0, ηο. 20903, рр. 266-275), который осуществляли путем введения таблетки в 1000 мл фосфатного буфера 0,1М при рН 7,4 при температуре 37±0,5°С, скорости вращения 100 об/мин, представлена в табл. 7.
Рифаксимин, высвобождаемый изготовленными таким способом таблетками, анализировали и сравнивали с коммерчески доступными таблетками Νοπηΐχ®, содержащими рифаксимин-α. Количество рифаксимина, высвободившегося в фосфатный буфер, определяли спектрофотометрией при длине волны 293±2 нм по сравнению с эталонным раствором рифаксимина. Количества рифаксимина, высвободившегося за период времени вплоть до 180 мин, указаны в табл. 7.
_ _ _ _ _ _ _ _ Таблица 7
Профиль растворения таблеток
Время 200 мг рифаксимина, 200 мг коммерческого рифаксимина
(мин) который описан в Примере 3 (Νοιτηϊχ®), содержащего рифаксимин-а
0 0,0 0,0
15 4,1 2,5
30 9,3 2,8
45 12,5 2,8
60 17,0 3,1
90 19,4 3,2
120 23,0 3,1
180 27,2 2,7
Пример 4. Рандомизированное перекрестное исследование для оценки безопасности и ФК профиля
- 16 022324 однократной пероральной дозы 200 мг или двух доз 200 мг таблеток рифаксимина. которые получены в примере 3, по сравнению с однократной пероральной дозой 200 мг Ыогш1х® или двумя дозами 200 мг у здоровых добровольцев-людей.
В состоянии натощак 12 здоровых добровольцев, чьи демографические данные указаны в табл. 7, получали перекрестно таблетку, содержащую 200 мг рифаксимина, описанную в примере 3, или таблетку Ыогш1х® 200 мг, и 12 здоровых добровольцев, чьи демографические данные указаны в табл. 9, получали две таблетки рифаксимина по 200 мг, описанные в примере 3, или две таблетки Ыогш1х® по 200 мг.
Каждый субъект получал каждый из двух препаратов рифаксимина с интервалом в одну неделю.
Таблица 8
δϋ - стандартное отклонение
СУ - коэффициент вариации
Таблица 9
Демографические параметры субъектов, которые получали две таблетки рифаксимина по 200 мг Примера
Возраст (годы) Рост (см) Массса тела (кг) ΒΜΙ
Среднее значение 37,67 169,83 72,75 25,08
80 8,30 7,41 11,23 2,91
ον% 22,05 4,36 15,44 ......................Ϊΐφ9....................
Минимальное значение 21,00 158,00 50,00 20,00
Максимальное значение 51,00 186,00 90,00 30,00
В исследовании определяли биодоступность двух препаратов рифаксимина путем измерения концентрации рифаксимина в плазме крови с течением времени после перорального введения.
Образцы крови, взятые соответственно через 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 24 ч после введения, анализировали методом ЖХ-МС/МС (жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия) с пределом дискретизации 0,5 нг/мл, и результаты по введению таблетки рифаксимина 200 мг из примера 3 и Ыогт1х® представлены в табл. 10 и 11 соответственно. В табл. 12 и 13 указаны значения, соответствующие введению двух таблеток рифаксимина по 200 мг из примера 3 и Ыогт1х®.
- 17 022324
Таблица 10
КОНЦЕНТРАЦИЯ РИФАКСИМИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ (НГ/МЛ) ПОСЛЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ТАБЛЕТКИ РИФАКСИМИНА 200 МГ, ПОЛУЧЕННОЙ СОГЛАСНО ПРИМЕРУ 3
Время (ч) VI У2 УЗ У4 У5 У6 У7 У8 У9 У10 У11 У12
0 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
0,5 3,76 п.е. 0,67 2,40 1,77 1,43 0,99 4,48 2,60 0,64 1,44 0,55
.....1......... 2,40 п.е. 5,49 4,66 1,47 2,25 1,04 3,71 2,02 1,47 3,37 0,97
1,5........ 1,41 п.е. 3,85 .....3,61...... 1,14 2,06 6,39 2,57 1,56 1,37 4,99 1,31
2 1,16 п.е. 2,32 2,11 0,78 Ϊ,Ϊ4 4,10 1,93 1,25 1,43 ? .....2,98
3 0,99 п.е. 1,46 1,48 п.е. 1,17 2,84 1,04 0,89 1,16 4,03 2,08
4 1,19 п.е. 0,96 1,13 п.е. 0,82 2,60 0,73 0,71 0,75 2,88 1,51
6 1,36 п.е. 0,71 1,24 п.е. 1,15 1,47 0,52 0,93 п.е. 1,89 0,88
8 0,80 п.е. п.е. 0,98 п.е. 0,64 1,14 п.е. 6,57 п.е. 1,43 0,60
.....ю..... 0,54 п.е. п.е. 0,63 п.е. п.е. 0,79 п.е. п.е. п.е. .....0,78 0,51
12 п.е. 1,83 п.е. 0,61 п.е. п.е. 0,73 п.е. п.е. п.е. 0,75 п.е.
16 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. 0,60 п.е.
24 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
п.е. = не оценивается, поскольку ниже, чем предел обнаружения данного метода
Таблица 11
КОНЦЕНТРАЦИЯ РИФАКСИМИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ (НГ/МЛ) ПОСЛЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ТАБЛЕТКИ РИФАКСИМИНА ΝΟΗΜΙΧ® 200 МГ
Время (ч) VI У2 УЗ У4 У5 У6 У7 У8 У9 У10 У11 У12
0 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
0,5 п.е. п.е. 2,06 0,68 0,70 п.е. 3,00 1,04 1,27 п.е. 0,76 0,67
1 1,55 0,53 1,88 п.е. 1,44 0,53 4,95 0,76 2,07 0,50 0,94 1,85
1,5 1,04 0,54 1,01 п.е. 0,98 п.е. 0,85 0,53 1,63 0,53 1,70 1,38
2 0,79 п.е. 6,71 п.е. 0.93 п.е. 1 /11 п.е. 0,93 .......0,68........ 0,90 1,08
3 0,53 п.е. п.е. п.е. 0,55 п.е. п.е. п.е. 1,10 0,68........ 6,80 0,69
4 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. 0,72 0,61 0,58 п.е.
6 0,59 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
8 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
10 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
12 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
16 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
24 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
п.е. = не оценивается, поскольку ниже, чем предел обнаружения данного метода
- 18 022324
Таблица 12
КОНЦЕНТРАЦИЯ РИФАКСИМИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ (НГ/МЛ) ПОСЛЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ДВУХ ТАБЛЕТОК РИФАКСИМИНА ПО 200 МГ, ПОЛУЧЕННЫХ СОГЛАСНО ПРИМЕРУ 3
Время (ч) νΐ3 VI4 VI5 У16 VI7 VI8 УЮ \/20 У21 У22 У23 У24
0 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
0,5 4,55 1,10 1,92 3,03 п.е. 2,23 10,48 30,19 13,69 18,73 2,01 2,82
1 12,16 1,80 4,08 6,04 3,77 5,16 10,43 23,33 14,26 57,19 1,43 15,23
1,5 8,79 2,11 3,39 3,73 4,35 5,04 .....6,35 20,02 18,20 53,66 1,26 16,25
2 4,90 2,17 3,39 2,69 3,99 5,78 5,07 15,47 20,66 32,13 0,97 20,61
3 3,28 1,63 3,61 1,55 4,42 5,26 3.44 9,52 24,89 18,84 0,72 9.25
4 ......2,20 1,14 420 1,26 3,34 4.13 3,77 5,69 24,89 12,89 0,55 4,99
6 3,19 0,85 2,71 1,78 3,36 2,41 2.39 АЖ” 15,57 6,43 п.е. 3,89
8 2,11 п.е. 1,46 1,00 2,19 1,46 1,31 2,64 10,66 5,59 п.е. 2,93
ю..... 1,81 п.е. 1,07 0,69 1,37 1,06 1,13 1,70 6,68 3,14 п.е. 1,69
12 1,25 п.е. 0,95 0,69 1,09 0,79 0,84 1,33 5,28 2.37 п.е. 1,32
16 0,70 п.е. 0,62 0,67 0,78 п.е. п.е. 0,78 .....2,56 1,13..... п.е. 0,63
24 0,52 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. 0,50 1,36 0,58 п.е. п.е.
п.е. = не оценивается, поскольку ниже, чем предел обнаружения данного метода _ _ _ _ _ Таблица 13
КОНЦЕНТРАЦИЯ РИФАКСИМИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ (НГ/МЛ) ПОСЛЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ДВУХ ТАБЛЕТОК РИФАКСИМИНА ΝΟΡΜΙΧ® ПО 200 МГ
Время (ч) У13 У14 VI5 νιβ VI7 VI8 VI9 У20 У21 У22 У23 У24
0 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
0,5 п.е. 1,00 1,50 ί,47 п.е. 3,72 2.33 14,95 1,44 5.31 2,02 <35
1 п.е. 1,32 1,19 2,33 1,02 1,92 1,88 11,04 3,64 6,07 2,65 0,86
1,5 0,50 0,84 0,82 1,97 1,26 1,54 1,35 12,13 3,12 5,15 3,03 0,58
2 0,52 6,78 084 2,39 1,09 1,03 1,17 7,27....... 2,63 442 2,75 0,50
3 0,76 0,54 0,54 1,11 0,63 0,71 0,74 8,47 2,40 2,78 1,58 п.е.
0,87 п.е. п.е. 0,64 п.е. 0,51 0,63 3,79“ 1794 2702 1,10 п.е.
......6 0,63 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. 2,00 1,41 1,14 0,65 п.е.
....... 8...... п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. 1,41 0,91 0,80 п.е. п.е.
.............ίο..... п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. 0,96 0,62 п.е. п.е. п.е.
12 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. 0,74 0,54 п.е. п.е. п.е.
16 п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
' 24.................... п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е. п.е.
п.е. = не оценивается, поскольку ниже, чем предел обнаружения данного метода
Вычисляли следующие параметры биодоступности для сравнения двух препаратов рифаксимина: максимальная наблюдаемая концентрация в плазме крови (Стах); время от введения до достижения Стах (Ттах); площадь под кривой концентрация-время от момента времени 0 ч (первая экспериментальная точка) до последнего отбора пробы (24 ч после введения) ЛИС(0-24 ч). Результаты представлены в табл. 14 и 15 в случае введения двух таблеток рифаксимина по 200 мг, которые описаны в примере 3, и двух таблеток Шгпих® по 200 мг.
- 19 022324 _ _ _ _ _ _ Таблица 14
Средние арифметические значения ФК параметров у субъекта-человека, 9 который получал одну таблетку рифаксимина 200 мг
Доза 200 мг Таблетка рифаксимина из Примера 3 ΝοΓΓΠίχ®
Среднее значение δϋ СУ% Среднее значение δϋ СУ%
Стах (НГ/МЛ) 3,70 1,913 51,7 1,59 1,207 75,9
Ттах (ч) 1,96 3,208 163,7 1,04 0,450 43,3
АиСо-24 4 (НГ/МЛ X ч) I 11,47 8,135 70,9 2,32 1,607 69,3
Таблица 15
Средние арифметические значения ФК параметров у субъекта-человека, который получал две таблетки рифаксимина 200 мг
Доза 400 мг Препарат рифаксимина Примера 4 Νογγπϊχ®
Среднее значение δϋ СУ% Среднее значение δϋ СУ%
Стах (НГ/МЛ) 15,01 16,225 108,1 3,54 3,883 109.7
Ттах (Ч) 1,71 1,157 67,7 1,21 1,010 83,5
АиСо-24 (НГ/МЛ X 4) 63,38 63,703 100,5 10,38 13,403 129,1
Пример 5. ФК исследование рифаксимина. полученного посредством распылительной сушки, на собаках.
Четырем самкам гончей собаки однократно перорально вводили рифаксимин, полученный согласно примеру 1, в дозировке 100 мг на 1 кг массы тела животного.
Вводили твердые желатиновые капсулы, содержащие только рифаксимин, и оценивали массу тела и результаты физического обследования до и после введения дозы.
У всех животных брали образцы крови в течение суток, когда вводили дозу, через 0 (предоза), 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после каждого введения дозы.
Кривая концентрация-время определяет ФК параметры АиС0-24 ь, Стах и Ттах, указанные в табл. 16.
Таблица 16
Средние значения ФК параметров у животных, получавших 100 мг/кг рифаксимина
Средние значения (± стандартная погрешность)
Препарат рифаксимина согласно Примеру 1 Стах (НГ/МЛ) Ттах (ч) АиСо-24 ч (нгч /мл)
Доза 100 мг/кг 1044,1± 588,46 2 2854,31 ± 1489,87
Пример 6. Растворимость рифаксимина при разных рН.
Исследование проводили в соответствии с принятыми правилами в соответствии с требованиями Аппех ίο Еигореап Сотт1ззюп ЭйесЕуе 92/69/ЕЕС (Приложение 92/69/ЕЕС к Директиве Европейской комиссии) и ОЕСЭ ОиМеЕпез Гог ТезЕпд оГ СЬет1са1з (Руководства по тестированию химических веществ ОЭСР) (ЕЕС МеШод А6, ОЕСЭ МеШод 105).
Растворимость в воде определяли в очищенной воде и буферных растворах при рН 4 и 7 методом встряхивания колбы при 20°С.
Аликвоты насыщенных растворов рифаксимина-α адекватно разбавляли, затем анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Растворимость рифаксимина определяли относительно калибровочных растворов рифаксимина.
Полученные результаты указаны в табл. 17.
- 20 022324
Таблица 17
Растворимость рифаксимина при разных рН
Система растворителей Растворимость (мг/л)
Очищенная вода 3,63
Буферный раствор рН 4 4,12
Буферный раствор рН 7 3,22
Буферный раствор рН 10 299
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения рифаксимина в виде порошка в аморфной форме, имеющего размер частиц от 40 до 120 мкм, процентное содержание которых составляет 90% от общего количества частиц, при определении с использованием анализатора размера частиц Весктап-СоиНег БЗ 100 О. оснащенного микрообъемной ячейкой, и имеющего объемную плотность от 0,1 до 0,5 г/мл при определении с использованием мерной колбы на 10 мл, характеризующийся следующими стадиями:
    а) солюбилизация кристаллического или аморфного рифаксимина или их смеси в органических растворителях или их смесях;
    б) распыление указанного раствора в аппарате с псевдоожиженным слоем при давлении от 0,5 до 2,5 бар (от 50 до 250 кПа) в потоке теплого воздуха;
    в) сушка твердого рифаксимина до постоянной массы при температуре от 20 до 120°С.
  2. 2. Применение рифаксимина в виде порошка в аморфной форме и имеющего размер частиц от 40 до 120 мкм, процентное содержание которых составляет 90% от общего количества частиц, при определении с использованием анализатора размера частиц Весктап-СоиНег БЗ 100 О. оснащенного микрообъемной ячейкой, и имеющего объемную плотность от 0,1 до 0,5 г/мл при определении с использованием мерной колбы на 10 мл, для приготовления фармацевтической композиции.
  3. 3. Применение по п.2, где рифаксимин в форме порошка характеризуется удельной поверхностью от 0,01 до 10 м2/г при определении методом, осуществляемым в потоке газа.
  4. 4. Применение по п.2, где указанный рифаксимин растворим в количестве от 5 до 90% от общего количества рифаксимина, содержащегося в 750 мл водного буферного раствора фосфатов, при рН 6,8 и температуре 30±0,5°С после перемешивания в течение 150 мин свип-мешалкой (кмеер зНггег) при скорости перемешивания 250 об/мин.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая рифаксимин в форме порошка, имеющего спектр дифракции рентгеновских лучей, соответствующий аморфной форме, и имеющий размер частиц от 40 до 120 мкм, процентное содержание которых составляет 90% от общего количества частиц, при определении с использованием анализатора размера частиц Весктап-СоиНег БЗ 100 О. оснащенного микрообъемной ячейкой, и имеющий объемную плотность от 0,1 до 0,5 г/мл при определении с использованием мерной колбы на 10 мл, в количестве от 10 до 800 мг и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая рифаксимин в форме порошка в аморфной форме в количестве от 200 до 400 мг.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6 в форме таблеток, содержащая один или более разрыхлителей, разбавителей, подсластителей, пластификаторов, агентов против агломерации, агентов против слипания, скользящих веществ, связывающих веществ и возможно красящих, буферных, корригирующих и подслащивающих агентов.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7 в форме таблеток, имеющая следующий состав: рифаксимин в аморфной форме - 30-70% (мас./мас.), разрыхлитель - 3-8% (мас./мас.), смазывающее вещество - 2-5% (мас./мас.), скользящие вещества - 0,1-2,0% (мас./мас.), разбавители - 5-65% (мас./мас.) и возможно содержащая корригирующий и красящий агент.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8 в форме таблеток, имеющих следующий состав: рифаксимин - 10-800,0 мг, натрия крахмалгликолят - 5,0-30,0 мг, дистеарат глицерина - 4,0-400,0 мг, коллоидный безводный диоксид кремния - 0,2-10,0 мг, скользящее вещество тальк - 0,2-10,0 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 10,0-500,0 мг и возможно покрытых пленочной оболочкой, содержащей вещество, обеспечивающее непрозрачность, пластификатор и краситель.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, возможно покрытая пленочной оболочкой, содержащей вещество, обеспечивающее непрозрачность, пластификатор и краситель.
    - 21 022324
  11. 11. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.5-10, характеризующийся следующими стадиями:
    а) получение рифаксимина в форме порошка способом по п.1;
    б) сухое гранулирование рифаксимина со стадии а), при необходимости смешанного с рифаксимином в кристаллический форме или в смеси с другой гидратной, сольватной или аморфной формой рифаксимина и/или в присутствии фармацевтически приемлемых эксципиентов;
    в) смазывание полученного гранулята;
    г) таблетирование гранулята со стадии б) вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
    д) при необходимости приготовление покровного лака и нанесение покрытия на ядра.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-10 с контролируемым высвобождением активного ингредиента для применения в лечении бактериальных кишечных инфекций.
EA201290734A 2010-03-05 2011-03-04 Рифаксимин в форме порошка, способ его получения и композиции контролируемого высвобождения, содержащие указанный рифаксимин, полезные для достижения длительного эффекта EA022324B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2010A000370A IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2010-03-05 Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
PCT/IB2011/050933 WO2011107970A2 (en) 2010-03-05 2011-03-04 Rifaximin powder, process for preparing the same and controlled release compositions containing said rifaximin useful for obtaining a long-lasting effect.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290734A1 EA201290734A1 (ru) 2013-04-30
EA022324B1 true EA022324B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=42697389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290734A EA022324B1 (ru) 2010-03-05 2011-03-04 Рифаксимин в форме порошка, способ его получения и композиции контролируемого высвобождения, содержащие указанный рифаксимин, полезные для достижения длительного эффекта

Country Status (28)

Country Link
US (2) US8748447B2 (ru)
EP (1) EP2542225B1 (ru)
JP (1) JP5932669B2 (ru)
KR (1) KR101663491B1 (ru)
CN (1) CN102781432B (ru)
AU (1) AU2011222432B2 (ru)
BR (1) BR112012021681A8 (ru)
CA (1) CA2787123C (ru)
CL (1) CL2012002124A1 (ru)
CO (1) CO6551760A2 (ru)
DK (1) DK2542225T3 (ru)
EA (1) EA022324B1 (ru)
ES (1) ES2496771T3 (ru)
HK (1) HK1174263A1 (ru)
HR (1) HRP20140876T1 (ru)
IL (1) IL220792A (ru)
IT (1) IT1398550B1 (ru)
MX (1) MX2012010233A (ru)
NZ (1) NZ602230A (ru)
PL (1) PL2542225T3 (ru)
PT (1) PT2542225E (ru)
RS (1) RS53609B1 (ru)
SG (1) SG182523A1 (ru)
SI (1) SI2542225T1 (ru)
TN (1) TN2012000362A1 (ru)
UA (1) UA107208C2 (ru)
WO (1) WO2011107970A2 (ru)
ZA (1) ZA201205537B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1698630B1 (en) 2005-03-03 2014-09-03 ALFA WASSERMANN S.p.A. New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal preparations
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
EP2401282B2 (en) 2009-12-28 2017-01-04 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
CA2800235C (en) * 2010-03-10 2018-10-16 Lupin Limited Rifaximin ready-to-use suspension
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
US9849090B2 (en) 2012-12-12 2017-12-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
WO2016019372A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Bioxcel Corporation Methods for reformulating and repositioning pharmaceutical data and devices thereof
WO2016063289A2 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Strides Arcolab Limited Pharmaceutical tablet compositions comprising rifaximin
CN107580493A (zh) * 2015-05-08 2018-01-12 沃克哈特有限公司 包含抗细菌剂的稳定的药物组合物
ES2738024T5 (es) 2016-03-24 2022-10-24 Sandoz Ag Composición estable al almacenamiento que comprende rifaximina alfa
US10576065B2 (en) 2016-03-24 2020-03-03 Sandoz Ag Pharmaceutical composition containing rifaximin alpha and delta
PL3518924T3 (pl) 2016-09-30 2023-01-09 Salix Pharmaceuticals, Inc. Postacie stałej dyspersji ryfaksyminy
WO2020208140A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Sandoz Ag Rifaximin-containing granules
WO2023067485A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Zydus Lifesciences Limited Pharmaceutical combinations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006094737A2 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Alfa Wassermann S.P.A. Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
WO2008035109A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Cipla Limited Rifaximin
WO2009108730A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
DE3113139A1 (de) 1981-04-01 1982-10-21 Smit Transformatoren B.V., 6500 Nijmegen "trockentransformator oder drosselspule mit luftkuehlung"
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
US5356625A (en) 1986-08-28 1994-10-18 Enzacor Properties Limited Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals
GB8816620D0 (en) 1988-07-13 1988-08-17 Lepetit Spa Rifapentine hydrohalides
JP3350861B2 (ja) 1990-06-29 2002-11-25 アベンテイス・バルク・ソチエタ・ペル・アチオニ リファペンチンの純粋の結晶型
IT1253711B (it) 1991-12-17 1995-08-23 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali
IT1264494B1 (it) 1993-03-23 1996-09-24 Alfa Wassermann Spa Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
WO1998016111A1 (en) 1996-10-16 1998-04-23 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Enteric formulations of proanthocyanidin polymer antidiarrheal compositions
IT1290679B1 (it) 1997-02-14 1998-12-10 Alfa Wassermann Spa Uso della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la contengono nel trattamento della diarrea da criptosporidiosi.
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
US20030157174A1 (en) 2000-03-23 2003-08-21 Takayuki Tsukuda Enteric granular preparations of hardly water soluble drugs characterized by containing water-repellent component
US20040170617A1 (en) 2000-06-05 2004-09-02 Finegold Sydney M. Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
US6906087B2 (en) 2000-10-31 2005-06-14 Ciba Specialty Chemicals Corpation Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US20080262024A1 (en) 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
US7923553B2 (en) 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US20050196418A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
EP1698630B1 (en) 2005-03-03 2014-09-03 ALFA WASSERMANN S.p.A. New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal preparations
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
ITMI20071241A1 (it) 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
US8974825B2 (en) 2007-07-06 2015-03-10 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
WO2009008005A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
EP2837378A1 (en) 2007-07-06 2015-02-18 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US7709634B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
WO2010044093A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Strides Arcolab Limited Formulations containing rifaximin
AU2009326167A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cipla Limited Rifaximin complexes
IT1397617B1 (it) 2009-04-20 2013-01-18 Alfa Wassermann Spa Nuovi derivati della rifamicina
ES2762442T3 (es) 2009-10-26 2020-05-25 Borody Thomas J Novedosa terapia de combinación entérica
EP2493456B1 (en) 2009-10-27 2018-11-21 Lupin Limited Solid dispersion of rifaximin
WO2011061748A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Strides Arcolab Limited Rifaximin premix
RU2012126080A (ru) 2009-11-23 2013-12-27 Сипла Лимитед Местная пенообразующая композиция
JP2013511570A (ja) 2009-11-23 2013-04-04 シプラ・リミテッド 局所用泡沫組成物
EP2401282B2 (en) 2009-12-28 2017-01-04 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
CN101773465B (zh) 2010-01-19 2012-11-07 南京泛太化工医药研究所 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
CA2800235C (en) 2010-03-10 2018-10-16 Lupin Limited Rifaximin ready-to-use suspension
CN103269587A (zh) 2010-06-03 2013-08-28 萨利克斯药品有限公司 利福昔明的新形式及其用途
US8883795B2 (en) 2010-06-16 2014-11-11 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of Rifaximin
CN103228662B (zh) 2010-07-12 2016-08-10 萨利克斯药品有限公司 利福昔明的制剂及其用途
US8759513B2 (en) 2010-09-13 2014-06-24 Sequent Scientific Limited Polymorphic form of rifaximin and process for its preparation
US20130315988A1 (en) 2010-09-13 2013-11-28 Cipla Limited Pharmaceutical Composition
IT1403847B1 (it) 2010-09-22 2013-11-08 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
WO2012076832A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Cipla Limited Suppositories comprising rifaximin
PL2672970T3 (pl) 2011-02-11 2018-11-30 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Postacie rifaksyminy i sposoby ich wykorzystania
AU2012251385A1 (en) 2011-05-02 2013-11-21 Ranbaxy Laboratories Limited Rifaximin dimethylformamide solvate
ITMI20110890A1 (it) 2011-05-19 2012-11-20 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
US9359374B2 (en) 2012-06-13 2016-06-07 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
US9849090B2 (en) 2012-12-12 2017-12-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
ITMI20131307A1 (it) 2013-08-02 2015-02-02 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Processo per la preparazione di refaximina k

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006094737A2 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Alfa Wassermann S.P.A. Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
WO2008035109A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Cipla Limited Rifaximin
WO2009108730A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Salix Pharmaceutical Inc.: "Xifaxan" In: "Physicians' Desk Reference", 2007, Thomson Healthcare, Montvale, XP002601190, ISBN: 1-56363-660-3, vol. 62, pages 2790-2791, page 2790, left-hand column, paragraph 1-2 page 2790, middle column - right-hand column, paragraph 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA107208C2 (ru) 2014-12-10
WO2011107970A3 (en) 2012-01-05
AU2011222432A2 (en) 2012-12-06
HRP20140876T1 (hr) 2014-10-24
NZ602230A (en) 2013-11-29
DK2542225T3 (da) 2014-11-17
RS53609B1 (en) 2015-04-30
IL220792A0 (en) 2012-08-30
US8748447B2 (en) 2014-06-10
JP5932669B2 (ja) 2016-06-08
TN2012000362A1 (en) 2014-01-30
CA2787123A1 (en) 2011-09-09
US20130004576A1 (en) 2013-01-03
IL220792A (en) 2015-07-30
CO6551760A2 (es) 2012-10-31
WO2011107970A2 (en) 2011-09-09
EP2542225B1 (en) 2014-08-20
KR20130028901A (ko) 2013-03-20
EP2542225A2 (en) 2013-01-09
IT1398550B1 (it) 2013-03-01
ES2496771T3 (es) 2014-09-19
SI2542225T1 (sl) 2014-12-31
PL2542225T3 (pl) 2015-02-27
BR112012021681A8 (pt) 2017-12-26
CN102781432B (zh) 2014-12-10
ZA201205537B (en) 2013-09-25
AU2011222432A1 (en) 2012-08-09
SG182523A1 (en) 2012-08-30
US9498442B2 (en) 2016-11-22
BR112012021681A2 (pt) 2017-10-31
PT2542225E (pt) 2014-10-13
HK1174263A1 (en) 2013-06-07
JP2013521273A (ja) 2013-06-10
AU2011222432B2 (en) 2014-05-01
CN102781432A (zh) 2012-11-14
EA201290734A1 (ru) 2013-04-30
KR101663491B1 (ko) 2016-10-14
CL2012002124A1 (es) 2012-11-09
ITMI20100370A1 (it) 2011-09-06
MX2012010233A (es) 2012-10-10
US20140235662A1 (en) 2014-08-21
CA2787123C (en) 2014-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022324B1 (ru) Рифаксимин в форме порошка, способ его получения и композиции контролируемого высвобождения, содержащие указанный рифаксимин, полезные для достижения длительного эффекта
EP2493456B1 (en) Solid dispersion of rifaximin
BG106683A (bg) Състави със забавено освобождаване на производни на еритромицин
US10428086B2 (en) Solvated crystal form of rifaximin, production, compositions and uses thereof
KR20120004448A (ko) 그람음성 박테리아 제거용 조성물 및 방법
KR20150123248A (ko) 유기 화합물의 제제
CN112423751A (zh) 包含Fab I抑制剂的口服给药的药物组合物及制备其的方法
KR19990086232A (ko) 쓴맛이 은폐된 록시스로마이신 경구용 약물 조성물 및 그의 제조방법
CN110804057A (zh) 替比培南酯氢溴酸盐晶型及其制备方法、药物组合物和制药用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title