ES2927460T3 - Citrato de vareniclina en micropartículas - Google Patents
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Abstract
Citrato hidratado de vareniclina en micropartículas (forma A) que tiene un contenido de agua de 1,5 - 5,0% en peso, métodos que proporcionan de forma fiable esta nueva forma, y composiciones farmacéuticas que comprenden citrato hidratado de vareniclina en micropartículas, que se destacan por su excelente uniformidad de contenido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Citrato de vareniclina en micropartículas
Antecedentes
La presente descripción, con la invención tal como se define en las reivindicaciones independientes y en forma preferida en las reivindicaciones dependientes, se refiere a una nueva forma sólida del citrato de 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina, en particular al polimorfo A.
citrato
El compuesto citrato de 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-hp]benzazepina (en lo sucesivo denominado "citrato de vareniclina") es un agonista parcial de alta afinidad del subtipo a4& del receptor nicotínico de acetilcolina (nACh) que conduce a la liberación de dopamina en el núcleo accumbens cuando se activa, y, por lo tanto, la vareniclina tiene la capacidad de reducir las sensaciones de ansia y abstinencia causadas por dejar de fumar. Por consiguiente, la vareniclina y sus sales farmacéuticamente aceptables se utilizan en el tratamiento de la adicción a la nicotina.
En dicho tratamiento, la vareniclina se administra en dosis de 0,5 a 2 mg diarios, por lo que el fármaco se proporciona en formas farmacéuticas que comprenden tan solo 0,5 o 1 mg de vareniclina (como base libre). Como ocurre con todo principio activo (API) que se administra en dosis tan bajas, lograr la uniformidad de los lotes del propio API, la uniformidad de la mezcla del fármaco mezclado con los excipientes y la uniformidad del contenido de API dentro de la forma farmacéutica final representa un problema habitual en la formulación del citrato de vareniclina. La presente invención aborda este problema.
La uniformidad de los lotes resume las propiedades macroscópicas del fármaco después de su preparación e incluye el contenido de agua del producto, el estado cristalino, la distribución del tamaño de partícula, la superficie específica, la relación de aspecto, etc. La uniformidad de los lotes permite que el producto de cada lote pueda procesarse para obtener la mezcla de fármaco y excipientes y la forma farmacéutica final sin ninguna adaptación de un lote a otro. La uniformidad de la mezcla se refiere a la uniformidad del principio activo dentro de la mezcla a granel del fármaco con los excipientes. La uniformidad de los lotes representa una condición previa obligatoria para la uniformidad del contenido, en particular en el caso de formas farmacéuticas con baja carga de fármaco. La uniformidad del contenido garantiza que se mantenga una dosis constante de API en las dosis individuales para que el paciente reciba la dosis correcta e idéntica cada vez que se administra el medicamento. Normalmente, se sabe que el tamaño de partícula del API afecta a la uniformidad de sus lotes, la uniformidad de su mezcla con los excipientes y/o la uniformidad de su contenido en la forma farmacéutica final; con respecto a todas estas cuestiones, generalmente se prefieren menores tamaños de partícula.
En la patente europea EP 1390366 se describen formas cristalinas muy ventajosas del citrato de vareniclina, que se designan como la forma hidratada A y la forma anhidra B. Ambos polimorfos muestran una buena solubilidad acuosa de >100 mg/ml y un pH nativo de 3,7 en solución acuosa. Sin embargo, en la micronización, un paso del proceso que se aplica regularmente y que generalmente es necesario para obtener partículas pequeñas del fármaco y proporcionar uniformidad de lotes, así como para respaldar la uniformidad de la mezcla y el contenido, la forma hidratada A del citrato de vareniclina, que comprende el 1-5 % en peso de agua en el cristal, se transforma en la forma polimórfica "anhidra o prácticamente anhidra" B, que comprende el 0-1 % en peso de agua (EP 1390366, ejemplo 2). Como se describe en el documento EP 1390366 (figura 5), las formas A y B del citrato de vareniclina pueden distinguirse en función de sus patrones de difracción de rayos X de polvo. Mientras que, en un análisis más detallado del patrón de difracción, la forma A muestra dos picos alrededor de 13° (20), con señales separadas a aproximadamente 12,8° y 13,2° (20), la forma B solo muestra un pico único a aproximadamente 12,9° (20). De manera similar, la forma A muestra tres picos separados alrededor de 20° (a aproximadamente 19,4, 19,7 y 20,0° (20)), mientras que el patrón de difracción de la forma B muestra solo dos señales a 19,7 y 20,1° (20).
La forma anhidra B puede reabsorber algo de agua en la formulación o el almacenamiento de la forma farmacéutica final. Por lo tanto, la micronización de la forma A o el uso de la forma B del citrato de vareniclina da como resultado un producto con un contenido de agua no estequiométrico variable que hace muy problemático proporcionar un API con propiedades constantes (uniformidad de lotes), una mezcla de fármaco y excipientes con el citrato de vareniclina disperso uniformemente en la composición a granel (uniformidad de mezcla) y una forma farmacéutica final que comprenda exactamente la cantidad correcta del principio activo (uniformidad de contenido). La pérdida más o menos completa de agua de cristalización durante la micronización y la reabsorción de algo de agua del ambiente durante la formulación y el almacenamiento de la mezcla del fármaco y los excipientes y de la forma farmacéutica final, que es por naturaleza impredecible en intensidad y ritmo, puede dar como resultado un contenido de agua que varía de un lote a otro, lo que, como consecuencia, requiere adaptaciones de un lote a otro al formular la forma farmacéutica final
para lograr la uniformidad de contenido requerida.
Según la patente europea EP 1390366, el polimorfo A del citrato de vareniclina se obtiene tratando una solución de vareniclina con una solución de ácido cítrico (EP 1390366, ejemplo 1). El polimorfo B puede obtenerse reduciendo el tamaño de partícula del producto del ejemplo 1 por micronización (EP 1390366, ejemplo 2).
Por lo tanto, existía la necesidad de proporcionar una forma del citrato de vareniclina que permitiera lograr una uniformidad constante de los lotes del principio activo y, por lo tanto, lograr una uniformidad de mezcla suficiente del principio activo dentro de la mezcla de excipientes, así como la uniformidad de contenido deseada del principio activo dentro de la forma farmacéutica final.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a una nueva forma de la sal citrato de 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina en su forma polimórfica A, que se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvo (PXRD) a 9,8°, 12,8°, 13,2°, 14,6°, 19,4°, 19,6°, 20,0°, 20,5° y 26,1° ± 0,2° (20); a saber, el hidrato de citrato de vareniclina en forma de micropartículas. Además, la forma hidratada A del citrato de vareniclina según la presente invención comprende el 1,5-5 % en peso de agua y se caracteriza por un patrón (PXRD) como se muestra en la figura 1. Asimismo, la presente invención proporciona un método que produce de forma fiable la nueva forma del citrato de vareniclina y abarca composiciones farmacéuticas que destacan por su uniformidad de contenido, altamente ventajosa, y propiedades muy consistentes tales como su contenido de agua idealmente constante.
Descripción detallada de la invención
En sus extensas investigaciones y análisis, los inventores han descubierto sorprendentemente que cuando se añade una solución de vareniclina a una solución de ácido cítrico, la sal de ácido cítrico de la vareniclina precipita en forma de micropartículas, lo que hace que pueda prescindirse por completo de la micronización del API. En una realización preferida se usa una mezcla de isopropanol y agua para preparar la solución de vareniclina, así como para la solución de ácido cítrico, en una realización más preferida se usa isopropanol y agua en una proporción de 50:50 a 80:20, en una de las realizaciones más preferidas se usa una mezcla de isopropanol y agua con una proporción de 80:20 para la solución de vareniclina, así como para la solución de ácido cítrico. Preferiblemente, la solución de vareniclina se añade a la solución de ácido cítrico con agitación vigorosa y/o a temperatura ambiente. En una realización preferida, se usan 3,7-6,4 ml de la mezcla disolvente por gramo de vareniclina, así como de ácido cítrico, respectivamente. Lo más preferiblemente, se usan aproximadamente 5 ml de la mezcla disolvente por gramo de vareniclina y de ácido cítrico.
Después de secar a temperatura elevada y/o presión reducida, se obtiene el citrato de vareniclina en forma de un precipitado de color amarillo pálido. Preferiblemente, el precipitado se seca en un horno de vacío a una temperatura de 40-50 °C y/o a una presión de 667-20.000 Pa (5-150 Torr), preferiblemente por debajo de 667 Pa (5 Torr).
El precipitado de color amarillo pálido se obtiene en forma de micropartículas con un valor Dv(90) por debajo de 100 gm, un valor Dv(50) por debajo de 50 gm y un valor Dv(10) por debajo de 20 gm; preferiblemente, un valor Dv(90) por debajo de 60 gm, un valor Dv(50) por debajo de 25 gm y un valor Dv(10) por debajo de 7 gm; y más preferiblemente, el valor Dv(90) está por debajo de 45 gm, el valor Dv(50) está por debajo de 20 gm y el valor Dv(10) está por debajo de 5 gm. El producto seco en micropartículas tiene consistentemente un contenido de agua en el intervalo del 1,5 % en peso al 5,0 % en peso, preferiblemente del 2,0 % en peso al 4,0 % en peso, lo más preferiblemente de entre el 2,5 % en peso y el 3,8 % en peso.
La forma A en micropartículas reivindicada del citrato de vareniclina se caracteriza por picos de PXRD a 9,8°, 12,8°, 13,2°, 14,6°, 19,4°, 19,6°, 20,0°, 20,5° y 26,1° ± 0,2° (20). En la figura 1 se muestra un patrón XRPD ilustrativo de la forma A en micropartículas reivindicada del citrato de vareniclina. Al igual que se describe en el documento EP 1390366 para la forma A, el citrato de vareniclina en micropartículas de la presente invención muestra dos picos alrededor de 13° (20) con señales separadas a 12,8° y 13,2° (20), como se representa con más detalle en la figura 2, y tres picos separados alrededor de 20° (a 19,4°, 19,6° y 20,0° (20)).
La forma A en micropartículas reivindicada del citrato de vareniclina puede caracterizarse además por picos de PXRD adicionales a 14,4°, 21,1°, 25,7°, 29,0° y 29,5° ± 0,2° (20). Los picos de difracción a los ángulos de difracción (20) en un análisis de difracción de rayos X de polvo realizado para la forma A en micropartículas reivindicada se muestran en la tabla I.
Tabla I
El citrato de vareniclina en micropartículas reivindicado se obtiene como forma polimórfica A en forma pura y muestra una distribución del tamaño de partícula constante y un contenido de agua constante. Por lo tanto, el producto de la presente invención muestra una uniformidad de lotes excelente en la forma farmacéutica final, por ejemplo, un comprimido, el API puede formularse en una mezcla de fármaco y excipientes a granel con una uniformidad de mezcla altamente beneficiosa, y dicha mezcla de fármaco y excipientes puede formularse en formas farmacéuticas finales con una impresionante uniformidad de contenido, sin necesidad de ninguna adaptación de la forma farmacéutica final o del proceso para su preparación de un lote a otro. Estas propiedades altamente deseables se logran mediante un enfoque bastante simple y directo y permiten evitar técnicas y métodos laboriosos y complicados, tales como micronización, rehidratación controlada o granulación en seco o en húmedo del principio activo.
Finalmente, las propiedades altamente ventajosas y consistentes de la forma reivindicada del citrato de vareniclina que pone a disposición el proceso de fabricación de la presente invención se trasladan a las composiciones farmacéuticas que comprenden el nuevo producto y que pone a disposición esta invención. Las composiciones farmacéuticas que comprenden la nueva forma de citrato de vareniclina se caracterizan por una excelente uniformidad de contenido y propiedades generales muy consistentes y predecibles; por ejemplo, las formulaciones también tienen un contenido de agua muy uniforme.
Síntesis de citrato de vareniclina en micropartículas - forma A
Se disolvieron 545,8 g (2,556 mol) de vareniclina en 2.725 ml de una mezcla de isopropanol y agua (80:20) a temperatura ambiente en un vaso de precipitados de 5 l; se utilizó agitación magnética. Se disolvieron 554 g (2,811 mol, 1,1 eq.) de ácido cítrico en 2.725 ml de una mezcla de isopropanol y agua (80:20) a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo y tres bocas de 10 l equipado con un agitador mecánico y un embudo de goteo de 2 l (para añadir la solución de vareniclina). La solución de vareniclina se añadió a la solución de ácido cítrico durante 30 min con agitación vigorosa a temperatura ambiente. La precipitación espontánea del citrato de vareniclina comenzó casi inmediatamente después de iniciar la adición de la solución de vareniclina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas.
El citrato de vareniclina sólido obtenido se recogió por filtración; el precipitado se lavó a fondo con isopropanol/agua (80:20). El precipitado de color amarillo pálido se secó al vacío (a una temperatura de 45°C y una presión de 6.666 20.000 Pa (50-150 Torr)) durante aproximadamente 2 días. Después de tamizar -separación de las partículas aglomeradas- se obtuvo un producto con un peso de 1.001,4 g (citrato de vareniclina, 96,1 % del valor teórico; pureza por HPLC: 99,6 %).
Análisis de difracción de rayos X de polvo
El patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) para el citrato de vareniclina en micropartículas obtenido se registró con un difractómetro PANalytical/Empyrean equipado con radiación de cobre C uK (1,5406 Á), para una configuración del generador de 45 kV y 40 mA. Los datos se recopilaron de 3,0 a 40,0° en 20 con un tamaño de paso de 0,013° y un tiempo de paso de 73,695 s. Durante la medición, la muestra se hizo girar a una velocidad de 2 s/revolución para mejorar la estadística de conteo.
Los picos de difracción a los ángulos de difracción (20) en el análisis de difracción de rayos X de polvo realizado para el citrato de vareniclina en micropartículas obtenido se muestran en la tabla II. Este se corresponde con el patrón de difracción de la forma hidratada A en el documento EP 1390 366. Sin embargo, las intensidades relativas, pueden variar según el tamaño del cristal y la morfología. El difractograma de polvo medido realmente se muestra en la figura 1.
Tabla II
Distribución del tamaño de partícula
La distribución del tamaño de partícula del citrato de vareniclina obtenido se analizó por difracción láser con el siguiente método. Equipo: Mastersizer 3000 unidad de dispersión húmeda Hydro (modelo MAZ3000 Hydro MV); lente: Fourier inversa (haz convergente); lente del detector: vidrio; distancia focal efectiva: 300 mm; tipo de partícula: no esférica; dispersante: Isopar G, RI 1.420; material: citrato de vareniclina, RI 1,55; análisis: dispersión de Mie y Fraunhofer.
Procedimiento: se disolvieron aproximadamente 1,5 g de lecitina de soja en 200 ml de Isopar G a temperatura ambiente para obtener una solución de lecitina. Se mezclaron aproximadamente 30 mg de la muestra de citrato de vareniclina con 20 ml de la solución de lecitina y la mezcla se sometió a ultrasonidos durante 5 min. La muestra se depositó gota a gota en la celda de medición hasta un oscurecimiento del 13-18 % y se inició la medición para obtener la distribución del tamaño de partícula.
Por defecto, la medición de Mastersizer es fundamentalmente una medición de la distribución del volumen; transformar el resultado en una distribución numérica es un proceso matemático. Los resultados de la medición se expresaron como valores Dv(10), Dv(50) y Dv(90), que son percentiles estándar. Dv(50) es el tamaño en micrómetros (gm) para el que el 50 % de las partículas de la muestra es menor y el 50 % es mayor. Este valor también se conoce como diámetro mediano másico (DMM) o mediana de la distribución del volumen. La v en la expresión Dv(50) muestra que esto se refiere a la distribución del volumen. Dv(10) corresponde al tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 10 % de la muestra y Dv(90) al tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 90 % de la muestra.
Los resultados obtenidos de la muestra de citrato de vareniclina producida fueron los siguientes:
Dv(10): 3,44 gm;
Dv(50): 16,1 gm;
Dv(90): 30,2 gm.
Contenido de agua
El contenido de agua del citrato de vareniclina obtenido en forma de micropartículas se determinó como el 2,6 % mediante la valoración volumétrica de Karl Fischer según el capítulo 2.5.12 de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.
2.5.12).
Uniformidad de contenido de dos lotes de comprimidos fabricados con citrato de vareniclina en micropartículas
Proceso de fabricación
Todos los materiales de la etapa A se tamizan a través de un tamiz adecuado y se mezclan en una mezcladora durante el tiempo suficiente. La mezcla anterior se compacta y el material compactado se somete a molienda para generar gránulos. Los gránulos molidos se lubrican con los materiales de la etapa B y se comprimen para obtener comprimidos. Finalmente, los comprimidos se recubren con el material de recubrimiento de película de la etapa C.
El lote de comprimidos de 1 mg se fabricó con citrato de vareniclina en micropartículas con un valor Dv(10) de 3,19 gm, un valor Dv(50) de 15,3 gm y un valor Dv(90) de 37,9 gm. El lote de comprimidos de 0,5 mg se fabricó con una mezcla de dos lotes de citrato de vareniclina en micropartículas con un valor Dv(10) de 3,19 gm, un valor Dv(50) de 15,3 gm y un valor Dv(90) de 37,9 gm, y un valor Dv(10) de 2,82 gm, un valor Dv(50) de 15,8 gm y un valor Dv(90) de 42,8 gm, respectivamente.
Ambos lotes de comprimidos mostraron una excelente uniformidad de contenido determinada según el método de "uniformidad de contenido" descrito en capítulo 2.9.40 de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.), como se muestra en la tabla III.
Tabla III
Claims (12)
1. Citrato de vareniclina en micropartículas con un patrón de difracción XRPD con picos a 9,8°, 12,8°, 13,2°, 14,6°, 19,4°, 19,6°, 20,0°, 20,5° y 26,1° ± 0,2° (20), y caracterizado por un valor Dv(50) por debajo de 50 |jm medido por difracción láser.
2. Citrato de vareniclina en micropartículas según la reivindicación 1 con un valor Dv(10) inferior a 20 jm y/o un valor Dv(90) inferior a 100 jm .
3. Citrato de vareniclina en micropartículas según la reivindicación 1 con un valor Dv(50) por debajo de 25 jm .
4. Citrato de vareniclina en micropartículas según las reivindicaciones 1-3 con un valor Dv(10) inferior a 7 jm y/o un valor Dv(90) inferior a 60 jm .
5. Citrato de vareniclina en micropartículas según las reivindicaciones 1-4 con un patrón XRPD como se muestra en la fig. 1.
6. Citrato de vareniclina en micropartículas según las reivindicaciones 1-5 con un contenido de agua del 1,5 % en peso al 5,0 % en peso, preferiblemente del 2,0 % en peso al 4,0 % en peso, lo más preferiblemente de entre el 2,5 % en peso y el 3,8 % en peso.
7. Citrato de vareniclina en micropartículas según las reivindicaciones 1-6 para reducir las sensaciones de ansia y abstinencia causadas por dejar de fumar.
8. Método para la preparación del citrato de vareniclina en micropartículas según las reivindicaciones 1-6 que comprende la adición de una solución de vareniclina a una solución de ácido cítrico.
9. Método para la preparación del citrato de vareniclina en micropartículas según la reivindicación 8, en donde el disolvente utilizado en la preparación de la solución de vareniclina y/o de la solución de ácido cítrico comprende isopropanol y agua.
10. Método para la preparación del citrato de vareniclina en micropartículas según la reivindicación 9, en donde el isopropanol y el agua se utilizan en una proporción de 50:50 a 80:20; preferiblemente, el isopropanol y el agua se utilizan en una proporción de 80:20.
11. Método para la preparación del citrato de vareniclina en micropartículas según la reivindicación 8 que comprende secar el precipitado obtenido a una temperatura de 40°-50° C y/o a una presión reducida inferior a 20.000 Pa (150 Torr).
12. Composición farmacéutica que comprende el citrato de vareniclina en micropartículas según las reivindicaciones 1-7.
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