ES2397181T3 - Procedimiento para preparar derivados de quinazolina sustituida con aminocrotonilamino - Google Patents

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Georg Dziewas
Thomas Fachinger
Burkhard Jaeger
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Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb indica un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo,tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, Rc indica un grupo metilo, etilo o 2-metoxietilo o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos estos grupos, indican un grupo morfolino uhomomorfolino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, y Rd indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, que comprende las etapas de procedimiento (realización A): a) hacer reaccionar 7-cloro-6-nitro-3H-quinazolin-4-ona con una amina primaria de fórmula Ra-NH2 (XV), en la que Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo, en presencia de POCI3, b) convertir el compuesto resultante de fórmula general en el derivado de sulfonilo de fórmula.

Description

Procedimiento para preparar derivados de quinazolina sustituida con aminocrotonilamino
La invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de quinazolina sustituida con aminocrotonilamino de fórmula general (I)
en la que los grupos Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados dados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva.
Antecedentes de la invención
Los derivados de quinazolina de fórmula general (I) se conocen de los documentos WO 02/50043 y WO 04/074263, que describen compuestos con propiedades farmacológicas valiosas, incluyendo en particular un efecto inhibidor de
10 la transducción de señales mediada por tirosina quinasas y un efecto inhibidor de la transducción de señales mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R). Por lo tanto, los compuestos de este tipo son adecuados para el tratamiento de enfermedades, en particular para el tratamiento de enfermedades tumorales, enfermedades de los pulmones y las vías aéreas y enfermedades del tracto gastrointestinal y los conductos biliares y la vesícula biliar.
15 El documento WO 2002/50043 describe un método de producción en el que se preparan quinazolinas sustituidas con aminocrotonilamino (I) en una reacción en un solo recipiente, a partir del correspondiente componente de anilina (II), ácido bromocrotónico, cloruro de oxalilo y una amina secundaria (véase el diagrama 1).
Diagrama 1:
20 El procedimiento no es adecuado para el uso técnico a escala industrial, ya que los rendimientos obtenidos son como máximo de 50% y en general es necesaria una purificación laboriosa por cromatografía en columna. Además, el educto del ácido bromocrotónico no está disponible en el comercio en grandes cantidades y el correspondiente bromocrotonato de metilo solo está disponible con una pureza de aproximadamente 80%.
El documento WO 2005/037824 describe un procedimiento alternativo para preparar derivados de quinazolina
25 sustituida con aminocrotonilamino de fórmula general (I) por reacción de Wittig-Horner-Emmons de quinazolinas sustituidas con dialquilfosfonoacetamido (III) con un 2-aminoacetaldehído (IV) (diagrama 2), aunque en lugar del aldehído (IV) se puede usar el correspondiente hidrato o un acetal (p. ej., el acetal dietílico correspondiente a (IV)), a partir del cual se libera el aldehído (previamente o in situ).
Diagrama 2:
Los eductos de fórmula III se pueden obtener como sigue según el documento WO 2005/037824: Diagrama 3:
5 Tanto en la técnica anterior descrita anteriormente como dentro del alcance de la invención descrita en lo sucesivo, Ra, Rb, Rc, Rd, R1 y R2 tienen los siguientes significados: Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb indica un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, 10 tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, Rc indica un grupo metilo, etilo o 2-metoxietilo o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos estos grupos, indican un grupo morfolino u homomorfolino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, Rd indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, 15 tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, y R1 y R2 cada uno independientemente del otro indican un grupo alquilo C1-4, por ejemplo cada uno indica un grupo etilo.
Por un grupo homomorfolino se entiende el siguiente homólogo de anillo más grande del grupo morfolino, en concreto el grupo de fórmula
.
Partiendo del ácido 4-cloro-antranílico (V) que se puede obtener en el comercio, la reacción con acetato de
5 formamidina (etapa a) produce la quinazolina (VI), que después se nitra usando ácido sulfúrico y ácido nítrico concentrado (etapa b). El regioisómero (VII) deseado después se clora usando cloruro de tionilo en acetonitrilo (etapa c) y el producto de cloración (IX) se hace reaccionar in situ con la correspondiente amina Ra-NH2 (etapa d). El compuesto de fórmula (X) así obtenido se hace reaccionar por sustitución nucleófila catalizada por base, con Rd-OH para formar el compuesto (XI) (etapa e), que a su vez se convierte por hidrogenación en la correspondiente
10 aminoquinazolina (XII) (etapa f). La aminoquinazolina (XII) después por reacción con ácido di-(alquil C1-4)fosfonoacético, p. ej., con ácido dietilfosfonoacético, en disolventes adecuados tales como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o acetato de etilo, después de la correspondiente activación, por ejemplo, con 1,1carbonildiimidazol, 1,1-carbonilditriazol o anhídrido propanofosfónico, se convierte en la quinazolina sustituida con dialquilfosfonoacetamido (III) necesaria para la reacción de Wittig-Horner-Emmons.
15 El procedimiento descrito en el documento WO 2005/037824 también tiene una serie de desventajas graves para el uso técnico. Por ejemplo, el uso de cloruro de tionilo en la etapa (c) es problemático por razones de seguridad. Los alcoholes cíclicos o heterocíclicos necesarios para introducir el grupo Rd en un exceso de aproximadamente 2 equivalentes (eq.) son materiales de partida que son difíciles de obtener o caros, y también es necesaria la catálisis de transferencia de fase, por ejemplo usando 18-corona-6, para hacerlos reaccionar según la etapa (e) en el
20 diagrama 3 a una escala industrial. El producto de reacción debe purificarse por recristalización para eliminar el catalizador de transferencia de fase. La hidrogenación de la etapa (f) se lleva a cabo con la adición de ácido acético, si el educto contiene un átomo de cloro, para así prevenir la formación de subproductos desclorados que son difíciles de separar. La adición de ácido acético hace que se disuelvan trazas de níquel necesario como catalizador, y este es arrastrado a la etapa final y da lugar a un problema de metal pesado que es inaceptable para uso
25 farmacéutico. Además, la capacidad de las reacciones parciales individuales debe mejorar; por ejemplo, la capacidad en la etapa (e) según el diagrama 3 es solo de 1/60 (1 kg de material de partida requiere un volumen de reactor de 60 litros).
A la luz de las desventajas del método de producción conocido descrito antes, el problema de la presente invención es proporcionar un método mejorado, adecuado para la síntesis a una escala industrial, que permita la preparación
30 segura de derivados de quinazolina sustituida con aminocrotonilamino (I) usando materiales de partida que se puedan obtener fácilmente, de alta pureza y a un coste técnico menor.
Descripción detallada de la invención
El problema expuesto antes se resuelve según la invención por el siguiente procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general
35 en la que de Ra a Rd son como se han descrito en lo que antecede, que comprende las siguientes etapas (realización A):
a) hacer reaccionar 7-cloro-6-nitro-3H-quinazolin-4-ona con una amina primaria de fórmula Ra-NH2 (XV), en la que Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4fluorofenilo, en presencia de POCI3,
b) convertir el compuesto resultante de fórmula general
en el derivado de sulfonilo de fórmula
en la que
R3 indica un grupo alquilo C1-4 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, o
10 un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C1-3, átomos de halógeno, en particular átomos de flúor, cloro o bromo, grupos ciano o nitro, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y donde Ra en las dos fórmulas (X) y (XIII) tiene el significado dado en a),
c) convertir el derivado de sulfonilo de fórmula (XIII) en un compuesto de fórmula
15 por reacción con un alcohol de fórmula Rd-OH (XVI) en presencia de una base,
en la que Ra tiene los significados dados en a) y Rd indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilmetilo,
d) reducir el compuesto de fórmula (XI) así obtenido al derivado amino de fórmula
20 en la que Ra tiene los significados dados en a) y Rd tiene los significados dados en c), e) convertir los derivados amino de fórmula (XII) en el éster fosfónico de fórmula
en la que Ra tiene los significados dados en a) y Rd tiene los significados dados en c), y R1 y R2 cada uno independientemente del otro indica un grupo alquilo C1-4, pero preferiblemente grupos etilo,
f) hacer reaccionar el éster fosfónico de fórmula (III) resultante con un aducto de hidrogenosulfito de fórmula
en la que M+ indica un catión, por ejemplo el ion sodio, o un protón y Rb indica un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo,
10 tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, Rc indica un grupo metilo, etilo o 2-metoxietilo o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos estos grupos, representan un grupo morfolino u
homomorfolino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, en la forma de una reacción de Wittig-Horner-Emmons.
15 En otro aspecto, la invención se refiere a los derivados de sulfonilo de fórmula
en la que Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo y
20 R3 indica un grupo alquilo C1-4 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, o
un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C1-3, átomos de halógeno, en particular átomos de flúor, cloro o bromo, grupos ciano o nitro, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
25 que son componentes valiosos para la síntesis para preparar derivados de quinazolina de fórmula general (I) farmacológicamente activos.
Por ejemplo, R3 en la fórmula (XIII) puede indicar el grupo p-toluenosulfonilo, p-bromo-bencenosulfonilo, fenilo, pnitro-bencenosulfonilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, nonafluorobutilsulfonilo o 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo.
Los siguientes se mencionan como compuestos particularmente preferidos de fórmula (XIII):
(1)
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(4-metil-fenilsulfonil-)-6-nitro-quinazolina,
(2)
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(4-bromo-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(3)
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(4)
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(4-nitro-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(5)
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(metilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(6)
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(7)
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(nonafluorobutilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(8)
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-6-nitro-quinazolina
(9)
4-(bencilamino)-7-(4-metil-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(10)
4-(bencilamino)-7-(4-bromo-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(11)
4-(bencilamino)-7-(fenilsuIfonil)-6-nitro-quinazolina,
(12)
4-(bencilamino)-7-(4-nitro-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(13)
4-(bencilamino)-7-(metilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(14)
4-(bencilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(15)
4-(bencilamino)-7-(nonafluorobutilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(16)
4-(bencilamino)-7-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(17)
4-(1-feniletilamino)-7-(4-metil-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(18)
4-(1-feniletilamino)-7-(4-bromo-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(19)
4-(1-feniletilamirio)-7-(fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(20)
4-(1-feniletilamino)-7-(4-nitro-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(21)
4-(1-feniletilamino)-7-(metilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(22)
4-(1-feniletilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
(23)
4-(1-feniletilamino)-7-(nonafluorobutilsulfonil)-6-nitro-quinazolina y
(24)
4-(1-feniletilamino)-7-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-6-nitro-quinazolina.
Los eductos usados en el procedimiento de acuerdo con la invención y no descritos con más detalle se conocen de la bibliografía o se pueden preparar a partir de precursores conocidos de la bibliografía mediante métodos análogos sencillos. Por ejemplo, el aducto de hidrogenosulfito de sodio de fórmula (XIV) se puede obtener a partir del correspondiente acetal liberando el correspondiente aldehído en disolución de ácido clorhídrico y posterior precipitación por adición de disolución de NaHSO3. El acetal dietílico se puede preparar a partir del correspondiente aldehído por métodos convencionales.
Específicamente, la invención descrita en la realización A tiene los siguientes aspectos parciales B, C y D.
B) Preparación del componente de la síntesis de fórmula en la que Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo y Rd indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo,
tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, por a) reacción de 7-cloro-6-nitro-3H-quinazolin-4-ona
con una amina primaria de fórmula Ra-NH2 (XV), en la que Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4fluorofenilo, en presencia de POCl3,
b) conversión del compuesto resultante de fórmula general
en el derivado de sulfonilo de fórmula
en la que
R3 indica un grupo alquilo C1-4 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por 15 átomos de flúor, o
un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C1-3, átomos de halógeno, en particular átomos de flúor, cloro o bromo, grupos ciano o nitro, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y donde Ra en las dos fórmulas (X) y (XIII) tiene los significados dados en a),
c) conversión del derivado de sulfonilo de fórmula (XIII) en un compuesto de fórmula
20 por reacción con un alcohol de fórmula Rd-OH (XVI) en presencia de una base,
en la que Ra tiene los significados dados en a) y Rd indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilmetilo.
C) Preparación del componente de la síntesis de fórmula
5 en la que Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo, Rd indica un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-il-metoxi,
tetrahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidro-piran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, y R1 y R2 cada uno independientemente del otro indica un grupo alquilo C1-4,
10 por preparación del componente de la síntesis de fórmula
en la que Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo y Rd indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo,
15 tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, según el procedimiento descrito en B) y posteriormente por d) reducción del compuesto de fórmula (XI) así obtenido al derivado amino de fórmula
en la que 20 Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo y
Rd indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, y e) conversión de los derivados amino de fórmula (XII) en el éster fosfónico de fórmula
en la que Ra y Rd tienen los significados dados en d), y R1 y R2 cada uno independientemente del otro indica un grupo alquilo C1-4.
D) Preparación de un compuesto de fórmula general
5 en la que Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb indica un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo,
tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo,
Rc indica un grupo metilo, etilo o 2-metoxietilo o
10 Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos estos grupos, indican un grupo morfolino u homomorfolino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, y Rd indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo,
tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, por
f) reacción de un éster fosfónico de fórmula en la que
15
en la que
Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo,
Rd
indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo,
tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo y
R1 y R2 cada uno independientemente del otro indica un grupo alquilo C1-4,
20
con el aducto de hidrogenosulfito de fórmula
M+ indica un catión, por ejemplo el ion sodio o un protón,
Rb indica un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo,
Rc indica un grupo metilo, etilo o 2-metoxietilo o
Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos estos grupos, indican un grupo morfolino u homomorfolino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3,
en la forma de una reacción de Wittig-Horner-Emmons.
La reacción (a) de la 7-cloro-6-nitro-3H-quinazolin-4-ona (VII) con una amina primaria de fórmula (XV) para preparar un compuesto de fórmula (X) se lleva a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo en acetonitrilo, dioxano, THF o mezclas de los mismos, p. ej. en una mezcla de acetonitrilo, dioxano y en presencia de 1-2 equivalentes de POCl3, a una temperatura de 50 a 80ºC.
La conversión (b) de un compuesto de fórmula (X) en el derivado de sulfonilo de fórmula (XIII) se lleva a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo en acetonitrilo, dioxano, THF, DMF, dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de los mismos, p. ej., en una mezcla de DMF y NMP, por adición de 1 a 2 equivalentes de una sal de ácido sulfínco correspondiente, por ejemplo la sal de sodio del ácido bencenosulfínico, a una temperatura entre 50ºC y la temperatura de ebullición del disolvente usado, preferiblemente a una temperatura entre 80 y 100ºC.
La conversión (c) del derivado de sulfonilo de fórmula (XIII) en un compuesto de fórmula (XI) se lleva a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo en acetonitrilo, dioxano, THF, DMF, DMA, diglima, terc-butanol o mezclas de los mismos, por adición de 1 a 1,5 equivalentes de un alcohol de fórmula Rd-OH (XVI) y posterior adición en porciones de 2 a 4 equivalentes de una base fuerte, por ejemplo NaOH, KOH o LiOH en polvo, o terc-butóxido de potasio, tercbutóxido de sodio, terc-butóxido de litio, terc-amilato de potasio, terc-amilato de sodio o terc-amilato de litio en forma de sólido, o por la adición gota a gota de una disolución de estas bases en terc-butanol, THF o DMF, a una temperatura entre 0 y 100°C, preferiblemente entre 10 y 50°C, eligiendo inicialmente una temperatura baja y elevando la temperatura después de la adición de la base para completar la reacción.
La reducción (d) de un compuesto de fórmula (XI) al derivado amino de fórmula (XII) se lleva a cabo preferiblemente por hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como níquel Raney, paladio/carbón o platino, en un disolvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, DMF, DMA, NMP, DMF/acetona o DMF/metanol, opcionalmente con la adición de un ácido tal como ácido acético o una sal de ácido, a temperaturas entre 0 y 100ºC, por ejemplo a temperaturas entre 0 y 80ºC, pero preferiblemente a una temperatura entre 20 y 50ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 10 bar, por ejemplo de 1 a 7 bar, pero preferiblemente a una presión de 3 a 5 bar.
La conversión (e) del derivado amino de fórmula (XII) en el éster fosfónico de fórmula (III) se lleva a cabo por reacción con 1,0-2,0 equivalentes de un ácido di-(alquil C1-4)-fosfonoacético, preferiblemente con ácido dietilfosfonoacético, en un disolvente adecuado tal como THF, DMF, tolueno, acetato de etilo, éter de terc-butilo y metilo (MTBE) o mezclas de los mismos, p. ej., en MTBE/THF, después de la correspondiente activación a temperaturas entre 0°C y 100°C. La activación se puede llevar a cabo usando cualquiera de los métodos actuales de unión de amidas, es decir, por ejemplo con 1,1-carbonildiimidazol, 1,1-carbonilditriazol, DCC (N,Ndiciclohexilcarbodiimida), EDC (N'-(dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida), TBTU tetrafluoroborato de O(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, tiazolidin-2-tiona, o por conversión en el correspondiente cloruro de ácido, usando posiblemente cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo. Opcionalmente la activación se lleva a cabo usando bases orgánicas tales como trietilamina o piridina, aunque se puede añadir adicionalmente DMAP (dimetilaminopiridina).
La reacción (f) del éster fosfónico de fórmula (III) con el aducto de hidrogenosulfito de fórmula (XIV) se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, THF, DMF, tolueno, acetato de etilo y acetonitrilo o mezclas de los mismos, o en una mezcla binaria o ternaria con agua, preferiblemente en etanol o etanol/agua, con la adición de una base adecuada, p. ej., carbonato de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, opcionalmente con la adición de una sal estabilizante tal como cloruro de litio, a una temperatura de 0ºC-50ºC, usando 1-2 equivalentes, preferiblemente 1,2-1,6, p. ej. 1,4 equivalentes de los aductos de hidrogenosulfito en disolución acuosa.
Las realizaciones preferidas del procedimiento de acuerdo con la invención con todas las etapas parciales (a) a (f), así como los aspectos parciales B, C y D, se refieren a la preparación de los compuestos de fórmula (I), en la que
Ra indica un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo y Rb, Rc y Rd se definen como se menciona en la realización A (realización F), o
5 Rb y Rc en cada caso indican un grupo metilo y Ra y Rd se definen como se menciona en la realización A (realización H), o
Ra indica un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb y Rc indican cada uno un grupo metilo y Rd se define como se menciona en la realización A (realización I), o
Rd indica un grupo tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo y Ra, Rb y Rc se definen como se menciona en la 10 realización A (realización J), o
Ra indica un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb y Rc indican en cada caso un grupo metilo y Rd indica un grupo tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo (realización K), o
Ra indica un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos estos grupos indican un grupo morfolina y Rd indica un grupo tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo (realización L), o
15 Ra indica un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos estos grupos indican un grupo homomorfolina y Rd indica un grupo tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo (realización M),
donde Ra, Rb, Rc y Rd en las etapas parciales (a) a (f), que corresponden en cada caso a las realizaciones F a M, adoptan los significados dados en las mismas.
El procedimiento de acuerdo con la invención se usa con ventaja particular para preparar el compuesto
20 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina,
o el correspondiente enantiómero R.
Los derivados de quinazolina sustituida con aminocrotonilamino de fórmula (I) obtenidos por el procedimiento de acuerdo con la invención, posteriormente se pueden convertir en sus sales mediante métodos conocidos, en
25 particular en sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo en fumaratos, tartratos o maleatos. Se prefiere la conversión del compuesto 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina obtenido de acuerdo con la invención, en el correspondiente dimaleato, como se describe en el documento WO 2005/037824.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención con más detalle:
30 Ejemplo 1
4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-cloro-6-nitro-quinazolina
Se suspenden 20 g de 7-cloro-6-nitro-3H-quinazolin-4-ona en 80 ml de acetonitrilo y se combinan con 16,5 g de oxicloruro de fósforo. Después se añaden lentamente gota a gota 10,8 g de trietilamina y la mezcla se calienta a aproximadamente 80°C. Después de 5 h, se añade gota a gota una disolución de 15,5 g de 3-cloro-4-fluoroanilina en
35 100 ml de dioxano y la mezcla se agita durante otra hora. Después se añaden 80 ml de agua, la mezcla se enfría a 20ºC y se hace ligeramente alcalina con disolución de KOH. La suspensión se filtra mediante succión, se lava con agua y etanol y se seca a 50ºC a vacío.
Rendimiento: 29,07 g (89,5% del teórico/solvato de dioxano) P.f.: 272 - 274°C
Ejemplo 2
4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina
Se suspenden 500 g de 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-cloro-6-nitro-quinazolina y 302 g (1,3 eq.) de la sal de sodio
5 del ácido bencenosulfínico a 20ºC en 1500 ml de DMF, se calientan a 90ºC y se mantienen durante 6 h a esta temperatura. Después de enfriar la mezcla de reacción, la suspensión se filtra con succión y el residuo se aclara con 1,5 litros de metanol, 10 litros de agua y 0,5 litros de metanol. El residuo se seca a 50ºC durante aproximadamente 12 h a presión reducida.
Rendimiento 631,2 g (86,2 % del teórico/solvato de DMF)
10 P.f.: 284 -286°C
Ejemplo 3
4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
Se ponen 810 g de 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina y 175,5 g de (S)-3hidroxitetrahidrofurano (1,3 eq.) a 20°C en 1,04 litros de terc-butanol y se añaden gota a gota 198 ml de DMF, 2556 15 g de terc-butóxido de K en THF (24 %) (3,6 eq.) a 20ºC y después se agita durante 4 h a 25ºC. Después de 2 h más a 40ºC, la mezcla se calienta a 45ºC durante aproximadamente 2 h. Se añaden 2,8 litros de agua y después se separan por destilación aproximadamente 3 litros de disolvente a presión reducida. Se añaden de nuevo 2,8 litros de agua y se separan por destilación aproximadamente 900 ml de disolvente a presión reducida. Después de añadir 1,6 litros de metanol, la mezcla se enfría a 20ºC. La suspensión se filtra con succión y se lava con una mezcla de 3,2
20 litros de agua y 1,6 litros de metanol. El residuo se seca durante la noche a 50ºC a presión reducida.
Rendimiento: 598,6 g (89,6 % del teórico).
P. f.: 238 - 240°C
Ejemplo 4
4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-amino-7-((S)-tetrahidrofuran-3-ioxi)-quinazolina
25 Se hidrogenan 100 g de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina en 400 ml DMF en presencia de 33,1 g de níquel Raney y 18,7 g de cloruro amónico a 40ºC, hasta que se haya absorbido la cantidad de hidrógeno calculada. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se añade gota a gota a 1,2 litros de agua. La suspensión se agita durante 2,5 h a 0ºC, se filtra con succión y se lava con 500 ml de agua. El residuo se seca durante la noche a 55ºC a presión reducida.
30 Rendimiento: 84,36 g (97,1% del teórico).
P. f.: 120 - 130°C Ejemplo 5 {[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-metil}-fosfonato de dietilo
35 Se ponen 3,58 kg de 1,1-carbonildiimidazol (22,16 mol) en 12,8 litros de tetrahidrofurano y se combinan a 40°C con 4,52 kg (22,16 mol) de ácido dietilfosfonoacético disuelto en 6,5 litros de tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 30 min a 40ºC. La disolución así obtenida se denomina disolución A.
Se ponen 6,39 kg (17,05 mol) de N4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina-4,6-diamina en 26,5 litros de tetrahidrofurano y se combinan a 40ºC con la disolución A y se agita durante 2 horas a 30ºC. Se añaden 64 40 litros de éter de terc-butilo y metilo a la suspensión y después de enfriar a 20ºC se separa el precipitado por
centrifugación. Se lava con una mezcla de 16 litros de tetrahidrofurano y 16 litros de éter de terc-butilo y metilo y después con 32 litros de agua y se seca a 50ºC. Rendimiento: 6,58 kg (69,8%) de cristales blancos. Contenido: HPLC 99,1% Fl Ejemplo 6
5 Aducto de dimetilaminoacetaldehído-hidrogenosulfito Se calientan 40 g del acetal dietílico de dimetilaminoacetaldehído a 40ºC en una mezcla de 48 g de ácido clorhídrico concentrado y 20 ml de agua durante 3 h. Después se añade gota a gota una disolución de 42,4 g de pirosulfito sódico en 72 ml de agua (disolución de hidrogenosulfito sódico) y la mezcla se agita durante 1 h. Se añaden 200 ml de etanol y después la mezcla se agita durante 2 h a 0ºC. La suspensión se filtra con succión, se lava con 160 ml de
10 etanol y se seca a 45ºC a vacío. Rendimiento: 42,5 g (89,6% del teórico) Descomposición: a partir de 180°C Ejemplo 7 [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (E)-4-dimetilamino-but
15 2-enoico
Se suspenden 10 g de {[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-metil}fosfonato de dietilo y 0,8 g de cloruro de litio en 60 ml de etanol y se enfrían a -5ºC. Se añaden primero gota a gota 11 g de disolución de hidróxido potásico al 45% y después 4,8 g de aducto de dimetilaminoacetaldehído
20 hidrogenosulfito en 48 ml de agua. La disolución de la reacción se agita durante 1 h y después se añaden 60 ml de agua. La suspensión se filtra con succión, se lava con 40 ml de agua y se seca a vacío a 45ºC.
Rendimiento: 8 g (91% del teórico)
P.f.: 100-102ºC.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general
    Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo,
    5 Rb indica un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, Rc indica un grupo metilo, etilo o 2-metoxietilo o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos estos grupos, indican un grupo morfolino u
    homomorfolino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, y
    10 Rd indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, que comprende las etapas de procedimiento (realización A): a) hacer reaccionar 7-cloro-6-nitro-3H-quinazolin-4-ona
    15 con una amina primaria de fórmula Ra-NH2 (XV), en la que Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4fluorofenilo, en presencia de POCI3,
    b) convertir el compuesto resultante de fórmula general
    en el derivado de sulfonilo de fórmula
    en la que R3 indica un grupo alquilo C1-4 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, o
    un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C1-3, átomos de halógeno, en particular átomos de flúor, cloro o bromo, grupos ciano o nitro, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y donde Ra en las dos fórmulas (X) y (XIII) tiene los significados dados en a),
    c) convertir el derivado de sulfonilo de fórmula (XIII) en un compuesto de fórmula
    por reacción con un alcohol de fórmula Rd-OH (XVI) en presencia de una base,
    en la que Ra tiene los significados dados en a) y Rd indica un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 10 tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilmetilo,
    d) reducir el compuesto de fórmula (XI) así obtenido al derivado amino de fórmula
    en la que Ra tiene los significados dados en a) y Rd tiene los significados dados en c), 15 e) convertir los derivados amino de fórmula (XII) en el éster fosfónico de fórmula
    en la que Ra tiene los significados dados en a) y Rd tiene los significados dados en c), R1 y R2 cada uno independientemente del otro indica un grupo alquilo C1-4,
    f) hacer reaccionar el éster fosfónico de fórmula (III) resultante con un aducto de hidrogenosulfito de fórmula
    ,
    20 en la que M+ indica un catión o un protón y
    Rb indica un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-4-il-metilo, Rc indica un grupo metilo, etilo o 2-metoxietilo o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos estos grupos, indican un grupo morfolino u
    homomorfolino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, en la forma de una reacción de Wittig-Horner-Emmons. 2.-Uso del procedimiento según la reivindicación 1, para preparar el compuesto
    10 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina,
    o el correspondiente enantiómero R. 3.-Derivados de sulfonilo de fórmula
    15 en la que Ra indica un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo y R3 indica un grupo alquilo C1-4 en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por
    átomos de flúor, o
    un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C1-3, átomos
    20 de halógeno, en particular átomos de flúor, cloro o bromo, grupos ciano o nitro, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
  2. 4.-Derivados de sulfonilo de fórmula (XIII) según la reivindicación 3, caracterizados porque R3 indica el grupo p-toluenosulfonilo, p-bromo-bencenosulfonilo, fenilo, p-nitro-bencenosulfonilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, nonafluorobutilsulfonilo o 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo.
    25 5.-Derivados de sulfonilo de fórmula (XIII) según una de las reivindicaciones 3 ó 4, seleccionados de:
    (1)
    4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(4-metil-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (2)
    4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(4-bromo-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (3)
    4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (4)
    4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(4-nitro-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina, 30 (5) 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(metilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (6)
    4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (7)
    4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(nonafluorobutilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (8)
    4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-6-nitro-quinazolina
    (9)
    4-(bencilamino)-7-(4-metil-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina, 5 (10) 4-(bencilamino)-7-(4-bromo-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (11)
    4-(bencilamino)-7-(fenilsuIfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (12)
    4-(bencilamino)-7-(4-nitro-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (13)
    4-(bencilamino)-7-(metilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (14)
    4-(bencilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)-6-nitro-quinazolina, 10 (15) 4-(bencilamino)-7-(nonafluorobutilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (16)
    4-(bencilamino)-7-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (17)
    4-(1-feniletilamino)-7-(4-metil-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (18)
    4-(1-feniletilamino)-7-(4-bromo-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (19)
    4-(1-feniletilamirio)-7-(fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina, 15 (20) 4-(1-feniletilamino)-7-(4-nitro-fenilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (21)
    4-(1-feniletilamino)-7-(metilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (22)
    4-(1-feniletilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)-6-nitro-quinazolina,
    (23)
    4-(1-feniletilamino)-7-(nonafluorobutilsulfonil)-6-nitro-quinazolina y
    (24)
    4-(1-feniletilamino)-7-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-6-nitro-quinazolina.
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