ES2340705T3 - Metodos para preparar cola de fibrina autologa. - Google Patents

Metodos para preparar cola de fibrina autologa. Download PDF

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Abstract

Un método para preparar una red de fibrina sólida capaz de regenerar tejido en un organismo vivo, comprendiendo el método: extraer sangre de un paciente en un dispositivo de recogida principal (10) que tiene un precinto (22); proporcionar un depósito (94) que incluye una cámara (96) y un conducto en comunicación fluida con la cámara (96), estando la cámara (96) al menos parcialmente llena con un activador de la coagulación del calcio (104), estando al menos parcialmente lleno el conducto con un medio de bloqueo (108) para evitar que el activador fluya desde la cámara a condiciones ambientales; conectar el depósito (94) con el dispositivo de recogida principal (10) de modo que la cámara, el conducto y el dispositivo de recogida estarían en comunicación fluida si no fuera por el medio de bloqueo (108); centrifugar el dispositivo de recogida principal (10) a una primera velocidad, siendo la primera velocidad suficiente para separar el plasma de la sangre, aunque no suficiente para mover el medio de bloqueo (108) en el conducto al dispositivo de recogida principal; y centrifugar el dispositivo de recogida principal a una segunda velocidad, siendo la segunda velocidad suficiente para mover al menos una parte del medio de bloqueo (108) desde el conducto al dispositivo de recogida principal, permitiendo de este modo que el activador de la coagulación del calcio fluya al dispositivo de recogida (10) y entre en contacto con el plasma, y continuar centrifugando el dispositivo a la segunda velocidad, formando de este modo una red de fibrina sólida adecuada para regenerar tejido en un organismo vivo.

Description

Métodos para preparar cola de fibrina autóloga.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud es una continuación parcial y reivindica prioridad sobre la solicitud de Estados Unidos Nº 09/446.729 presentada el 13 de julio de 2001 que se expidió como Patente de Estados Unidos Nº 6.368.298 B1, que es una solicitud de 35 U.S.C. \NAK 371 y reivindica prioridad sobre la solicitud internacional Nº PCT/IT98/00173 presentada el 24 de junio de 1998, que reivindica prioridad sobre la solicitud Italiana Nº MI97A001490 presentada el 24 de junio de 1997. Esta solicitud reivindica prioridad sobre cada una de las solicitudes mencionadas anteriormente.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un método para preparar una red sólida de fibrina.
Se sabe que la cola de fibrina es un hemoderivado que se usa en gran medida como adhesivo quirúrgico tópico o agente hemostático. Hay varios kits disponibles en el mercado que contienen fibrinógeno concentrado de donantes, asociado con un activador proteico de origen humano o animal, tal como trombina o batroxobina, para obtener cola de fibrina heteróloga.
Dichos kits conocidos implican el uso de material de origen humano o animal que, debido a su origen, podría provocar una posible contaminación viral y graves riesgos para el destinatario de la cola de fibrina. En el pasado las autoridades se han visto obligadas a retirar del mercado o incluso prohibir los hemoderivados obtenidos usando material de origen humano o animal. Además, se conocen en la bibliografía casos de rechazo provocados por reimplantar fibrina producida usando proteínas humanas o animales en pacientes. Dichos casos de hecho se deben al origen heterólogo, con respecto al organismo destinatario, de la proteína selladora que se reimplanta o algunos de los componentes usados para prepararla.
La cola de fibrina autóloga, es decir, cola de fibrina obtenida de forma autóloga de la propia sangre de un paciente, es más fiable con respecto a los riesgos de rechazo y/o infección. Ya se han descrito varios procedimientos para obtener cola de fibrina autóloga improvisada, pero no está disponible en el mercado ningún kit "listo para usar" aunque pueden encontrarse algunas referencias relevantes en la bibliografía de patentes.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.733.545 describe un concentrado de capa leuco-plaquetaria de plasma para combinar con un activador de fibrinógeno para formar una cola de plaquetas selladora de heridas. El método descrito en esta patente permite procesar la sangre de un paciente para obtener cola de fibrina autóloga, pero los métodos usan trombina o batroxobina como activador de fibrinógeno. Estos activadores son de naturaleza humana o animal e implican por lo tanto el riesgo de rechazo y/o infecciones víricas para el paciente.
El documento WO 98/58689 describe un kit listo para usar para preparar cola de fibrina autóloga. Comprende un recipiente cerrado herméticamente que contiene cloruro cálcico como activador de la coagulación y, posiblemente ácido tranexámico o ácido epsilon-amino-caproico como estabilizador de fibrina. Para producir cola de fibrina autóloga, se extrae sangre venosa de un paciente, por ejemplo usando tubos de ensayo estériles. El tubo de ensayo se introduce después en una centrífuga adecuada. La muestra se centrifuga, separando de este modo los glóbulos rojos del plasma tratado con citrato. El tubo de ensayo que contiene el plasma separado se mantiene tapado en condiciones estériles y se coloca verticalmente en un estante para recuperar el propio plasma. La porción externa de la tapa del tubo de ensayo se esteriliza después usando alcohol desnaturalizado y después se introduce una aguja estéril, que está conectada a una jeringa estéril, en la tapa del tubo de ensayo. La aguja se separa de 3 a 4 mm del menisco de separación de las dos fases, y se retiran 4 ml de plasma. Usando la misma aguja, se perfora la tapa del recipiente mencionado anteriormente, que se ha esterilizado previamente usando alcohol. El plasma tratado con citrato contenido en la jeringa se absorbe completamente en el recipiente. Éste se agita suavemente y, después de aproximadamente dos minutos a 37ºC, se obtiene un coágulo de cola de fibrina estéril autóloga.
El documento WO 98/11925 describe un sistema para preparar cola de fibrina autóloga que comprende un recipiente cerrado herméticamente, para contener un medio de separación de centrífuga, y un recipiente secundario cerrado herméticamente para contener un activador de la coagulación del calcio. Se proporciona un tubo de conexión para conectar los recipientes principal y secundario.
El documento US 6.083.383 describe un sistema para preparar una cola de fibrina autóloga que comprende un recipiente principal cerrado herméticamente, para contener un medio de separación, y un recipiente secundario cerrado herméticamente para contener un activador de la coagulación del calcio.
El documento US 5.030.215 describe un sistema adicional para preparar una cola de fibrina autóloga que comprende un recipiente principal centrifugado cerrado herméticamente y un recipiente secundario cerrado herméticamente que contiene un activador de la coagulación del calcio. Los recipientes están conectados por un conducto.
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La Patente de Estados Unidos Nº 5.555.007 describe un método y un aparato para preparar plasma concentrado para usar como un sellador tisular. El método consiste en separar plasma de sangre completa y retirar el agua de dicho plasma poniéndolo en contacto con un concentrador para proporcionar plasma concentrado que puede coagularse después con una solución que contiene trombina y calcio. El aparato comprende un primer separador de centrífuga en una primera cámara, un concentrador (por ejemplo dextranómero o poliacrilamida) incluido en una segunda cámara que comunica con la primera cámara, y un segundo separador. El método descrito en esta referencia requiere mucho tiempo para obtener el concentrado de plasma necesario para la posterior preparación de cola de fibrina autóloga y el aparato es caro y no desechable. El método no describe el uso de un activador de la coagulación del calcio, y requiere una etapa de preconcentración.
Muchos métodos y sistemas requieren la transferencia de un fluido de un recipiente a otro. Por ejemplo, muchos dispositivos químicos y médicos requieren la transferencia de un volumen requerido de líquido para reaccionar secuencialmente con diversos reactivos y alícuotas volumétricas específicas. Una práctica común es retirar los cierres de dos recipientes y pipetear líquido de un recipiente al otro. Esta práctica, sin embargo, expone la muestra a contaminantes ambientales. Por ejemplo, se usa esta técnica para transferir plasma que se ha separado de los glóbulos rojos en una muestra de sangre. Se requiere una técnica especial, sin embargo, para retirar el plasma en el menisco del interfaz. Frecuentemente los glóbulos rojos de la fracción inferior, no deseables y de alta densidad contaminan el plasma aspirado. Para evitar este problema, la pipeta se mantiene frecuentemente a una distancia segura del menisco (es decir, el separador entre el plasma y los glóbulos rojos), provocando de este modo una transferencia incompleta de la muestra. La transferencia incompleta de la fracción deseable produce un rendimiento de volumen inferior al óptimo y proporciones no estequiométricas de los reactivos de la muestra y los del segundo recipiente. Esta segunda condición puede ser un origen importante de variación en el rendimiento del producto. Este es el caso de muchas reacciones enzimáticas en las que las velocidades de reacción son máximas a ciertas proporciones estequiométricas y disminuyen rápidamente a proporciones mayores o menores.
En general, se desean métodos y sistemas para preparar cola de fibrina autóloga o una fibrina sólida que sea capaz de regenerar tejido en un organismo vivo.
Descripción detallada de los dibujos
La Figura 1 es una vista en perspectiva de un ejemplo de referencia de un sistema que no pertenece a la invención reivindicada pero que ilustra ciertas características de la invención.
La Figura 2 es una vista en sección transversal de un recipiente principal del ejemplo mostrado en la Figura 1.
La Figura 3 es una vista en sección transversal de una realización diferente del recipiente principal de la Figura 2.
La Figura 4 es una vista en sección transversal de una realización diferente del recipiente principal de la Figura 2.
La Figura 5 es una vista en sección transversal parcial ampliada de una porción del ejemplo de la Figura 1 que representa un primer extremo de un dispositivo de transferencia que comienza a perforar un recipiente principal cerrado herméticamente.
La Figura 6 es una vista similar a la expuesta en la Figura 5 que representa el primer extremo del dispositivo de transferencia perforando completamente el recipiente principal cerrado herméticamente y un segundo extremo del dispositivo de transferencia perforando completamente un recipiente principal secundario cerrado herméticamente.
La Figura 7 es una vista similar a la Figura 2 que muestra el tubo principal y sus contenidos invertidos.
La Figura 8 es una vista en planta desde arriba del ejemplo mostrado en la Figura 1.
La Figura 9 es una vista en sección transversal parcial de la Figura 8 que muestra el recipiente principal, el recipiente secundario y el dispositivo de transferencia acoplado, y los contenidos del primer recipiente transfiriéndose al segundo recipiente.
La Figura 10 es una vista en planta desde arriba de un kit que representa un ejemplo de referencia de un sistema que no pertenece a la invención reivindicada pero que ilustra ciertas características de la invención.
La Figura 11 es una vista en perspectiva de una realización para realizar la invención.
La Figura 12 es una vista en sección transversal de la segunda realización de la invención mostrada en la Figura 11.
La Figura 13 es una vista en sección transversal similar a la Figura 12 que muestra el depósito y el dispositivo de recogida principal que perfora el dispositivo de recogida principal.
La Figura 14 es una vista en sección transversal similar a la Figura 12 que muestra el depósito que perfora el dispositivo de recogida principal, y que vacía sus contenidos en el dispositivo.
La Figura 15 es una vista en perspectiva de una realización adicional para realizar la invención.
La Figura 16 es una vista en sección transversal de una tercera realización de la invención mostrada en la Figura 15.
La Figura 17 es una vista en perspectiva de un dispositivo de transferencia que representa un ejemplo de referencia que no pertenece a la invención reivindicada pero que ilustra ciertas características de la invención.
La Figura 18 es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la línea 18-18 en la Figura 17.
Antes de que se expliquen con detalle las realizaciones de la invención y ejemplos de referencia, debe entenderse que la invención no se limita en su aplicación a los detalles de construcción y a la disposición de los componentes expuesta en la siguiente descripción o ilustrada en los dibujos. La invención tiene capacidad para otras realizaciones y para ponerse en práctica o realizarse de diversas maneras. Además, debe entenderse que la fraseología y terminología usadas en este documento son para propósitos de descripción y no deben interpretarse como limitantes.
Sumario de la invención
En un aspecto, un ejemplo de referencia que no pertenece a la invención proporciona un sistema para preparar una red de fibrina sólida autóloga adecuada para regenerar tejido en un organismo vivo. El sistema comprende un recipiente principal cerrado herméticamente que contiene un medio de separación y un líquido de baja densidad y alta viscosidad. El medio de separación es capaz de separar glóbulos rojos del plasma cuando el recipiente contiene sangre y se centrifuga, y el recipiente principal tiene una primera presión. El sistema comprende además un recipiente secundario cerrado herméticamente que contiene un activador de la coagulación del calcio. El recipiente secundario tiene una segunda presión que es menor que la primera presión. El sistema comprende también un dispositivo de transferencia que incluye una cánula que tiene un primer extremo y un segundo extremo. El primer y el segundo extremos son capaces de perforar los recipientes principal y secundario cerrados herméticamente para proporcionar comunicación fluida entre el primer y el segundo recipientes. El líquido de baja densidad y alta viscosidad del recipiente principal es capaz de bloquear el flujo a través de la cánula después de entrar en su interior.
En otro aspecto, un ejemplo de referencia que no pertenece a la invención proporciona otro sistema para preparar una red de fibrina sólida capaz de regenerar tejido en un organismo vivo. El sistema comprende un recipiente principal cerrado herméticamente que tiene una primera presión que es capaz de extraer la sangre de su interior. El sistema comprende además un recipiente secundario cerrado herméticamente que tiene una segunda presión y que contiene un activador de la coagulación del calcio. La segunda presión es menor que la primera presión. El sistema también comprende un dispositivo de transferencia que incluye una cánula que tiene un primer y un segundo extremos. El primer y el segundo extremos son capaces de perforar los recipientes cerrados herméticamente, y el dispositivo de transferencia es capaz de transferir una parte de la sangre extraída en el recipiente principal al segundo recipiente por diferencia de presión. El sistema también incluye una centrifuga para centrifugar y coagular de forma simultánea la parte de sangre transferida desde el recipiente principal al recipiente secundario a través del dispositivo de transferencia y puesta en contacto con el activador de la coagulación del calcio para formar una red de fibrina sólida que es capaz de regenerar tejido en un organismo vivo.
En otro aspecto, un ejemplo de referencia que no pertenece a la invención proporciona un método para preparar una red de fibrina sólida para regenerar tejido corporal en un organismo vivo. El método comprende extraer sangre de un paciente en un recipiente principal y separar el plasma de la sangre en el recipiente principal. El plasma del recipiente principal se transfiere a un recipiente secundario que contiene un activador de la coagulación del calcio usando un dispositivo de transferencia que comprende una cánula que tiene un primer extremo y un segundo extremo para poner en contacto el plasma con el activador de la coagulación del calcio. El plasma y el activador de la coagulación del calcio se coagulan y centrifugan simultáneamente en el recipiente secundario para formar una red de fibrina sólida. La red de fibrina sólida es adecuada para regenerar tejido corporal en un organismo vivo.
En otro aspecto, un ejemplo de referencia que no pertenece a la invención proporciona otro sistema para preparar una red de fibrina sólida capaz de regenerar tejido en un organismo vivo. El sistema comprende un dispositivo de recogida principal cerrado herméticamente que tiene un interior y que contiene un medio de separación. El dispositivo de recogida principal es capaz de contener sangre extraída en el interior, y el medio de separación es capaz de separar el plasma de los glóbulos rojos cuando el dispositivo de recogida principal contiene sangre y se centrifuga. El sistema comprende además un depósito que tiene una cámara y un conducto en comunicación fluida con ella. La cámara tiene un activador de la coagulación del calcio en su interior, y el conducto está al menos parcialmente lleno con un medio de bloqueo para evitar que el activador fluya desde la cámara en condiciones ambientales.
La invención definida por la reivindicación 1 proporciona un método para preparar una red de fibrina sólida capaz de regenerar tejido en un organismo vivo. El método comprende extraer sangre de un paciente en un dispositivo de recogida principal que tiene un precinto y proporcionar un depósito que incluye una cámara y un conducto en comunicación fluida con la cámara. La cámara está al menos parcialmente llena con un activador de la coagulación del calcio, y el conducto está al menos parcialmente lleno con un medio de bloqueo para evitar que el activador fluya desde la cámara a condiciones ambientales. El depósito está conectado con el dispositivo de recogida principal de modo que la cámara, el conducto y el dispositivo de recogida estarían en comunicación fluida si no fuera por el medio de bloqueo. El dispositivo de recogida principal se centrifuga después a una primera velocidad. La primera velocidad es suficiente para separar el plasma de la sangre, aunque no suficiente para mover el medio de bloqueo en el conducto al dispositivo de recogida principal. Después se centrifuga el dispositivo de recogida principal a una segunda velocidad. La segunda velocidad es suficiente para mover al menos una parte del medio de bloqueo desde el conducto al dispositivo de recogida principal, permitiendo de este modo que el activador de la coagulación del calcio fluya al dispositivo de recogida y entre en contacto con el plasma, formando de este modo una red de fibrina sólida adecuada para regenerar tejido en un organismo vivo.
Descripción detallada de la invención
Esta solicitud es una continuación parcial y reivindica prioridad sobre la solicitud de Estados Unidos Nº 09/446.729 presentada el 13 de julio de 2001 que se expidió como Patente de Estados Unidos Nº 6.368.298 B1, que es una solicitud de 35 U.S.C. \NAK 371 y reivindica prioridad sobre la solicitud internacional Nº PCT/IT98/00173 presentada el 24 de junio de 1998, que reivindica prioridad sobre la solicitud Italiana Nº MI97A001490 presentada el 24 de junio de 1997.
El objeto de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar un kit preparado para usar que permita obtener rápidamente cola de fibrina autóloga y que no provoque infecciones víricas y/o casos de rechazo cuando se use en cirugía.
Dicho objeto se consigue usando un activador de la coagulación, que no es de origen humano ni animal, sino un compuesto inorgánico que por lo tanto no puede estar infectado ni puede provocar rechazo. Particularmente, el objeto se consigue por un método de acuerdo con la invención 1.
El kit "preparado para usar" de acuerdo con un ejemplo de referencia que no es la presente invención comprende un recipiente cerrado herméticamente que contiene cloruro cálcico como activador de la coagulación. El cloruro cálcico activa el fibrinógeno presente en el plasma de un paciente cuando se introduce en el recipiente cerrado herméticamente.
Los sistemas y kits de acuerdo con los presentes ejemplos para realizar la invención tienen la gran ventaja de permitir la preparación de cola de fibrina autóloga que puede usarse sin riesgo de infecciones víricas o casos de rechazo. Otra ventaja del kit de acuerdo con el ejemplo de referencia es que permite la preparación de cola de fibrina autóloga a partir del plasma del paciente en muy poco tiempo así como en la formación de coágulos o membrana o pulverización. Otra ventaja más del kit preparado para usar de acuerdo con el ejemplo de referencia es que permite que se obtenga la cola de fibrina autóloga a costes proporcionalmente más bajos con respecto a los sistemas conocidos.
Serán evidentes ventajas adicionales del kit de acuerdo con la presente invención para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada de algunas realizaciones de la misma.
Los recipientes adecuados para el kit de acuerdo con la presente invención incluyen un recipiente de vidrio para antibióticos como se describe a continuación en este documento en el Ejemplo 1. También pueden usarse tubos de ensayo de vidrio o de plástico. El volumen preferido del recipiente es desde 5 a 15 ml. Los tubos de ensayo tienen preferiblemente un diámetro que varía de 12 a 16 mm y una altura que varía de 75 a 100 mm. El recipiente debe ser adecuadamente grueso para resistir las tensiones provocadas por la diferencia de presión entre su espacio interno y la atmósfera cuando se evacue. Los tubos hemisféricos o de fondo cónico son preferiblemente de 0,7 mm de grosor, los tubos de fondo plano son de 1 mm de grosor. Los recipientes de plástico están hechos preferiblemente de resina de poliéster transparente, de 0,2-0,8 mm de grosor, para asegurar el mantenimiento del vacío durante al menos 12 meses después de la producción. Después de la preparación, los tubos de ensayo de plástico, se introducen preferiblemente en un recipiente hermético de vacío de chapa de estaño que tiene una capa interna de polietileno precintada con calor para asegurar un precintado perfecto hasta la fecha de uso.
Debe observarse que es aconsejable la evacuación de recipientes o tubos de ensayo, aunque no es necesaria para poner en práctica la presente invención.
Los recipientes o tubos de ensayo se cierran herméticamente mediante tapones perforables de goma o de silicio, que son adecuados para asegurar que el recipiente es perfectamente hermético y para permitir el cierre al vacío después de la introducción de los componentes químicos y antes de la etapa de esterilización por vapor o radiación.
Después del precintado, los recipientes pueden esterilizarse por vapor a 121ºC durante 30 minutos. La esterilización también puede realizarse por irradiación con rayos gamma o haz de electrones.
Aunque puede usarse un ácido tranexámico estabilizador de fibrina, también es adecuado el ácido epsilon-amino-caproico puro y cristalino. La cantidad será de aproximadamente 1 g cuando se usa un recipiente de 25 ml, adecuado para una cantidad de plasma de 20 ml. Algunas veces no es necesario usar un estabilizador de fibrina.
Como activador de la coagulación se usa CaCl_{2}\cdot2H_{2}O o una solución líquida que contiene calcio en la presente invención aunque pueden usarse activadores de la coagulación diferentes (enumerados a continuación). Por ejemplo, se introducirán 11,76 mg de CaCl_{2}\cdot2H_{2}O en un recipiente de 5 ml, usando un dosímetro de precisión (error máximo: 1-2 mg), para evitar que se introduzcan componentes extraños contaminantes.
En el caso de un recipiente de 15 ml para una cantidad de plasma de 12 ml, la cantidad de cloruro cálcico deshidratado sólido a introducir será tan elevada como 35,28 mg, mientras que la cantidad de ácido tranexámico será proporcionalmente tan elevada como 300 mg de cristales.
En el caso de un recipiente de 25 ml para una cantidad de plasma de 20 ml, la cantidad de cloruro cálcico deshidratado a introducir será tal elevada como 58,8 mg mientras que la cantidad de ácido tranexámico será proporcionalmente tan elevada como 500 mg de cristales.
Además, de la forma deshidratada usada en los Ejemplos, el cloruro cálcico puede estar en cualquier otra forma adecuada disponible en el mercado, por ejemplo en forma de CaCl_{2}\cdot2H_{2}O. También puede usarse una solución de esta sal, como se describe en el Ejemplo 1.
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Ejemplos Ejemplo 1
(Referencia)
En un recipiente de vidrio de 5 ml para antibióticos, que se puede precintar al vacío, hecho de vidrio blanco transparente, inerte y de 1 mm de grosor se introdujeron 100 mg de ácido tranexámico, que actúa como estabilizante de fibrina. El ácido tranexámico sintético, que es más del 98% puro, se comercializa por la compañía Americana Sigma Inc. Por separado, se preparó una solución de CaCl_{2} 1 M pesando en una balanza de precisión 147,0 g de CaCl_{2}\cdot2H_{2}O (>99% puro), de la misma compañía Americana Sigma Inc.
Esta sal se disolvió en exactamente 1 litro de agua destilada libre de pirógenos ultra pura, durante varios minutos a temperatura ambiente, con agitación frecuente. Usando un dosificador de pistón de precisión, que tiene una precisión de dosificación de \pm 5% (tipo Eppendorf), se introdujeron 80 \mul de la solución activadora en el recipiente de vidrio. En esta etapa, al mismo tiempo que se dosificaba, se realizó un filtrado usando un filtro esterilizante Millpore de 0,22 \mum, evitando cuidadosamente la posible contaminación de polvos o filamentos de cualquier clase. Finalmente se tapó el recipiente de vidrio con una tapa de goma perforable y que se puede cerrar al vacío, teniendo cuidado de no tapar completamente el recipiente, para permitir el posterior cierre al vacío y posiblemente una esterilización adicional usando gas. El recipiente se introdujo después en un dispositivo adecuado para el cierre al vacío, evitando cualquier posible contaminación de partículas sólidas en la atmósfera (filtración ULPA o HEPA en cámara estéril). Se aplicó un vacío de hasta 4 ml, usando una bomba de vacío de membrana y un control micrométrico, a la atmósfera interna del dispositivo. Para controlar el nivel de vacío en la atmósfera interna, se usó un calibre de vacío de precisión (precisión 1 mbar). Finalmente, sin descargar el dispositivo, se cerró el recipiente al vacío, para recuperarlo en lo sucesivo para su uso como se describe en el siguiente Ejemplo.
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Ejemplo 2
(Referencia)
Se retiraron 10 ml de sangre venosa de un paciente de acuerdo con las condiciones de los patrones cualitativos para análisis clínico, por ejemplo usando tubos de ensayo estériles VACUTAINER® de Becton-Dickinson, a los que se había añadido una solución de citrato sódico 0,106 M. Para este propósito también pueden usarse tubos de ensayo a los que se había añadido etilendiaminotetraacetato disódico o dipotásico. La muestra se mantuvo estéril cuidadosamente durante la extracción de sangre. Finalmente, la muestra se agitó suavemente para mezclar completamente los componentes, asegurando de este modo la acción anticoagulante del citrato sódico. El tubo de ensayo se introdujo después en una centrifuga adecuada, equilibrando cuidadosamente el peso del rotor para evitar que la misma centrifuga sufriera daños. Una vez se cerró herméticamente la tapa, la muestra se centrifugó a 3500 rpm durante 15 minutos, separando de este modo los glóbulos rojos (que son más espesos) del plasma tratado con citrato (sobrenadante). En este caso, el rendimiento de plasma, que depende principalmente de las características de la sangre del donante, era de hasta el 55%. El tubo de ensayo que contenía el plasma separado se mantuvo cerrado en condiciones estériles y se colocó verticalmente en un estante para recuperar el propio plasma, en esta etapa se tuvo cuidado de no agitar el tubo de ensayo, para evitar que se mezclaran las dos fases separadas en el centrifugado. La porción externa de la tapa del tubo de ensayo se esterilizó después usando alcohol desnaturalizado y después se introdujo una aguja estéril, que estaba conectada a una jeringa estéril en la tapa del tubo de ensayo. La aguja se acercó hasta 3-4 mm de separación del menisco de separación de las dos fases, y se extrajeron 4 ml de plasma. Usando la misma aguja, la tapa del recipiente de acuerdo con la presente invención, que se había preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1, se perforó, que se había esterilizado previamente usando alcohol. Tan pronto como la aguja perforó la tapa, el plasma tratado con citrato contenido en la jeringa se aspiró completamente en el recipiente. Éste se agitó suavemente y, después de aproximadamente 2 minutos a 37ºC, se obtuvo un coágulo de cola de fibrina autóloga estéril, preparada para usarse inmediatamente.
Ejemplo 3
(Referencia)
Se extrajeron aproximadamente 18 ml de sangre venosa de un paciente de 49 años de edad normotipo usando tubos de ensayo VACUTAINER® de Becton Dickinson con 5 ml de citrato sódico, teniendo cuidado de agitar suavemente inmediatamente después de la extracción de la muestra. La sangre tomada de esta manera se sometió inmediatamente a centrifugación (15 minutos a 2500 rpm) para separar el plasma. El plasma (12 ml) se transfirió cuidadosamente a dos tubos de ensayo de 10 ml, que contenían 120 \mul de CaCl_{2} (10 g/100 ml) cada uno, que se habían preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sin usar ácido tranexámico. Después de mezclar el plasma con el activador, los tubos de ensayo se centrifugaron durante 30 minutos a 3000 rpm, obteniendo finalmente dos muestras de fibrina masivas que se insertaron, con todas las precauciones de esterilidad, en 2-3 horas desde la preparación, en la gran cavidad mandibular vesicular resultante de la extracción del canino izquierdo incrustado y del segundo incisivo derecho, así como de la abscisión del quiste presente en el área central de los dientes incisivos. Finalmente los bordes de la encía se cerraron con ocho puntos. Un control por radiografía 15 días después mostró la fibrina aún en su posición, aparentemente intacta. La histología 7 meses después demostró el completo reemplazo de la fibrina con tejido óseo, con un mejor desarrollo post-operatorio que con los métodos tradicionales, que requerían más de 12 meses para conseguir el mismo resultado. Puesto que no se ha usado ningún agente antifibrinolítico para la preparación de fibrina autóloga, puede afirmarse en este caso que dicho aditivo fue útil para el propósito específico.
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Ejemplo 4
(Referencia)
Para producir una cola de fibrina adhesiva se transfirieron 12 ml de plasma, obtenido como en el Ejemplo 3, con todas las medidas para conservar la esterilidad, en un recipiente de 20 ml de acuerdo con la presente invención, preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Después de agitar cuidadosamente, el plasma mezclado se vertió en un portaobjetos de vidrio estéril, del tipo usado en laboratorios químicos, donde el plasma se mezcló con carbonato de calcio estéril y muy puro de origen colarino (BIOCORAL^{TM} \cdot NOTEBS, S.A. Francia), o con fluoruro de calcio (>98% Sigma Inc.). Estas sales de calcio son ambas bien conocidas para el experto en la materia como estimuladores de fibroblastos.
Mezclando una parte del plasma con una parte de carbonato de calcio, (por ejemplo; 2 ml con 500 mg) se obtuvo una pasta maleable, estéril y adhesiva y se usó como una carga para los espacios subgingivales o diferentes cavidades después de la abscisión de sacos mucosales infectados. La pasta, colocada como para llenar los espacios vacíos, formó en pocos minutos una red de fibrina sólida que actuaba como un tapón hemostático y creaba un sustrato biológico antólogo que soportaba los bordes mucosos en su posición y donde comenzó la migración posterior de células conectivas.
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Ejemplo 5
(Referencia)
Para obtener una membrana de cola de fibrina se pusieron 20 ml de plasma, obtenido como en el Ejemplo 3, en un recipiente de fondo plano de 25 ml de acuerdo con la presente invención preparado como en el Ejemplo 1. Después del agitado cuidadoso normal, el recipiente se centrifugó durante 40 minutos a 4000 rpm con un rotor de giro externo. Al final de la operación de centrifugado, desde el fondo del tubo de ensayo se recuperó una membrana de color blanco, muy compacta y de tensión fuerte, que tenía el mismo tamaño que el fondo del tubo de ensayo (24 mm de diámetro) y un grosor de 3 mm. Esta membrana autóloga, debido a su compactación y fuerza, se usó como una membrana de mantenimiento y separación en cirugía dental y general, como un sustituto para membranas sintéticas porosas. La membrana obtenida puede almacenarse estéril durante varios días a 4ºC.
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Ejemplo 6
(Referencia)
Para obtener membranas de gran tamaño de cola de fibrina se extrajeron aproximadamente 200 ml de plasma tratado con citrato de un paciente, se recogieron y se separaron en una bolsa de transfusión doble. El plasma se sometió a crioprecipitación congelándolo a -80ºC durante 12 horas, realizando la descongelación durante una noche a 4ºC (este procedimiento es bien conocido para los expertos en la materia). La misma mañana el plasma obtenido mediante este procedimiento se sometió a centrifugación durante 15 minutos a 5000 rpm a 4ºC para obtener aproximadamente 20 ml de crioprecipitado. Después de la retirada cuidadosa del sobrenadante usando un dispositivo de presión (por ejemplo XP1000 de la compañía Jouan S.A. Francia) se tomó el crioprecipitado con 20 ml de plasma completo del mismo paciente. Los 40 ml resultantes se pusieron en un recipiente de polipropileno estéril de 35 mm de diámetro, de fondo plano, de acuerdo con la presente invención, que contenía la cantidad adecuada de activador, como en el Ejemplo 1. Después de la agitación cuidadosa, el recipiente se centrifugó durante 40 minutos a 5000 rpm para obtener una membrana como en el Ejemplo 5, pero más compacta y más fuerte a la tensión debido al mayor contenido de fibrina. Dicha membrana también puede almacenarse en forma estéril durante varios días a 4ºC.
La membrana obtenida por el método descrito en el Ejemplo 5, además de la utilización descrita en el Ejemplo 4, puede usarse como sustrato para el cultivo in vitro de células dérmicas del mismo paciente, para obtener injertos a transplantar en caso de quemaduras muy graves.
También pueden obtenerse membranas de buena calidad útiles para los propósitos mencionados anteriormente, a partir de plasma completo separado transferido directamente al recipiente de acuerdo con la presente invención. La membrana obtenida será más delgada que la descrita anteriormente, pero seguirá siendo útil para usos quirúrgicos y como sustrato para el crecimiento celular.
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Ejemplo 7
(Referencia)
Para obtener fibrina de pulverización a partir de un crioprecipitado como en el Ejemplo 5, se tomaron 20 ml de crioprecipitado con 10 ml de plasma completo a temperatura ambiente y se agitaron cuidadosamente hasta completar la disolución. El plasma resultante se transfirió cuidadosamente a un recipiente de 50 ml de acuerdo con la presente invención, preparado como en el Ejemplo 1, agitando cuidadosamente para un mezclado perfecto de los componentes. Después de 120 segundos a temperatura ambiente, el tubo de ensayo se conectó a un compresor de aire estéril de tipo Venturi, conocido para los expertos en la materia, para distribuirlo uniformemente sobre la superficie de un órgano sangrante que se está sometiendo a cirugía (pulmón, corazón, bazo, anastomosis arteriosa). El plasma concentrado, que contenía fibrinógeno concentrado, trombina, iones de calcio y otras enzimas de coagulación, se distribuyó sobre el órgano, coaguló en pocos segundos, debido también a las enzimas activadoras de la coagulación tisular presentes en el endotelio del paciente creando una película de fibrina que tenía una función hemostática protectora.
La operación quirúrgica concluyó, por lo tanto, con la reducción de hemorragias internas y se evitaron de este modo transfusiones sanguíneas o complicaciones adicionales.
La presente invención también proporciona un método para formar una red de fibrina sólida o una cola autóloga capaz de regenerar tejido en un organismo vivo. En este método, se obtiene plasma anticoagulado por centrifugación de una muestra de sangre. Los dispositivos de transferencia descritos en este documento y que no forman una parte de la invención posibilitan que el plasma se transfiera a un segundo recipiente que contiene agentes coagulantes de calcio y después se centrifugue inmediatamente para obtener una red de fibrina y plaquetas autóloga, densa y estable. Los dispositivos de transferencia descritos en este documento también pueden usarse para transferir otros líquidos en otras aplicaciones. En otras palabras, los dispositivos y sistemas de transferencias descritos en este documento posibilitan la centrifugación y coagulación simultáneas. Usando estos sistemas y métodos, pueden conseguirse varias ventajas: 1) la muestra se manipula de manera por la cual se mantiene la esterilidad; 2) el volumen total de plasma se transfiere para maximizar un rendimiento completo de un coagulo; 3) la proporción estequiométrica de anticoagulante y agente coagulante de calcio se mantiene en un intervalo estrecho para minimizar el periodo de coagulación; 4) la transferencia se completa rápidamente; 5) los asistentes sanitarios que no realizan normalmente estas operaciones (por ejemplo, dentistas) pueden realizar fácilmente estos métodos y hacer funcionar los sistemas; y 6) los dispositivos son de un solo uso para evitar la reutilización y la posible contaminación por patógenos en sangre.
La invención proporciona un método para preparar una red o cola autóloga de fibrina sólida que puede usarse para generar tejido en un organismo vivo. En un ejemplo que no pertenece a la invención pero que es útil para entender la invención (mostrado en la Figura 1), el sistema comprende un recipiente principal 10, un recipiente secundario 14 y un dispositivo de transferencia 18. Preferiblemente, los recipientes principales y secundarios 10, 14 son tubos, y más particularmente, tubos de ensayo, aunque cualquier recipiente que sea capaz de alojar un fluido o líquido y de centrifugarse es adecuado para su uso con la invención. Preferiblemente, los recipientes 10, 14 están hechos de vidrio o plástico.
El recipiente principal 10 debe ser capaz de extraer sangre en su interior usando técnicas de punción venosa convencionales. Preferiblemente, el recipiente principal 10 se precinta con un precinto 22 mientras la sangre se extrae para evitar la contaminación, aunque el recipiente 10 puede precintarse inmediatamente después. Puede usarse una diversidad de precintos 22 para precintar el recipiente principal 10, por ejemplo, un tampón de goma, una tapa, espuma, elastómero u otro compuesto. El precinto 22 debe poder perforarse o agujerearse, y por lo tanto goma y la silicona son materiales preferidos a partir de los cuales se fabrica el precinto, aunque puede usarse cualquier material que proporcione un precinto y pueda perforarse. El recipiente principal 10 puede contener una solución anticoagulante 25. El anticoagulante 25 en la solución comprende preferiblemente un agente de unión a calcio. Más particularmente, el anticoagulante 25 puede comprender citrato sódico, sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético, sal dipotásica, y tripotásica, del ácido etilendiaminotetraacético, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el recipiente principal 10 contiene una solución de citrato sódico. El anticoagulante 25 tiende a diluir la sangre recogida en el recipiente principal 10 para ponerla en condiciones para la centrifugación. Además, el recipiente principal incluye un medio de separación en gradiente de densidad 26, aire 27 así como un fluido de alta viscosidad y baja densidad 28 (véase la Figura 10 que muestra un kit que se describe adicionalmente a continuación).
El medio de separación en gradiente de densidad 26 debe ser capaz de separar diferentes fracciones de un líquido o fluido particular en el recipiente principal 10 que tiene diferentes densidades. El medio de separación 26 permite que las fracciones densas y no deseadas del líquido se separen por centrifugación, y posteriormente se retiren. Por ejemplo, el medio de separación 26 puede separar glóbulos rojos 30 del plasma rico en plaquetas 34 durante la centrifugación de una muestra de sangre. En un ejemplo, el medio de separación 26 puede encontrarse en el fondo del recipiente principal 10. En otros ejemplos, el medio de separación 26 puede aplicarse como un anillo alrededor del interior del recipiente principal 10, o cualquier otra posición interior adecuada. Aunque cualquier medio de separación en gradiente de densidad 26 capaz de separar líquidos que tengan diferentes densidades durante la centrifugación es adecuado para su uso con la invención, preferiblemente, el medio 26 es un gel, y más preferiblemente, un gel tixotrópico. La Figura 2 ilustra el recipiente principal 10 después de que haya tenido lugar la centrifugación de una muestra de sangre, y muestra también el medio de separación en gel 26. Preferiblemente, el gel tixotrópico tiene un límite de fluencia suficiente de modo que no fluye en o no se mueve alrededor del recipiente principal 10 en condiciones ambientales habituales, pero fluye a fuerzas centrífugas mayores que se experimentan durante la centrifugación. Más preferiblemente, se prefiere un gel que tiene una densidad que es menor que la alta densidad de la fracción de glóbulos rojos no deseada 30, pero mayor que la densidad de la fracción de plasma deseada 34. En otras palabras, lo más preferido es un gel u otro medio que sea capaz de separar glóbulos rojos 30 del plasma 34 después de que se haya centrifugado una muestra de sangre. Dicho medio 26 se moverá o fluirá dentro del recipiente durante la centrifugación, pero no fluirá después, creando de este modo una barrera semi-permanente entre las fracciones separadas cuando se completa la centrifugación.
Como se muestra en la Figura 3, otro medio de separación en gradiente de densidad 26 adecuado que puede emplearse en el recipiente principal 10 es una pluralidad de perlas de plástico 26 que tienen la densidad deseada para la separación de fracciones. Las perlas pueden suspenderse en el fluido de alta viscosidad y de baja densidad requerido para el precintado posterior del dispositivo de transferencia 38. Durante la centrifugación, las perlas 26 migran hasta la superficie de contacto entre las dos fracciones 30, 34 y se compactan, como por sinterizado, para formar una barrera estable entre las fracciones que tienen diferentes densidades (es decir glóbulos rojos 30 y el plasma 34). El fluido residual de alta viscosidad y baja densidad que cubre los sedimentos contribuye a la estabilidad de la capa compactada.
Otro medio de separación en gradiente de densidad adecuado incluye dispositivos flotantes poliméricos tales como los que se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.560.830 y 5.736.033 expedidas para Coleman. La Figura 4 muestra un dispositivo flotante polimérico 26.
El fluido inmiscible de baja densidad y alta viscosidad 28 ("fluido LDHV") del recipiente principal comprende generalmente un aceite inerte. Más preferiblemente, el fluido LDHV es poliéster, silicona u otro fluido inerte, y se aplica al recipiente principal en una posición por encima del gel por desplazamiento o bombas de presión. El fluido LDHV debe ser capaz de bloquear o eliminar el flujo a través de la cánula 38 del dispositivo de transferencia 18 después de la entrada en su interior como se describe adicionalmente a continuación.
El recipiente secundario 14 (mostrado, inter alia, en las Figuras 1 y 10) contiene los reactivos químicos necesarios para las reacciones particulares. El segundo recipiente 14 se precinta por un precinto 24 de manera similar que el primer recipiente 10, es decir, mediante un tapón de goma, tapa, espuma, elastómero u otro compuesto. En una aplicación de la invención como se analiza a continuación, el tubo secundario puede contener un activador de la coagulación del calcio 36. Los ejemplos de activadores de la coagulación del calcio adecuados incluyen, aunque sin limitación, cloruro cálcico, fluoruro cálcico, carbonato cálcico y combinaciones de los mismos, sin embargo, cualquier sal que contenga calcio será suficiente como activador de la coagulación del calcio. Además, otros activadores incluyen gluconato cálcico, fumarato cálcico, piruvato cálcico y otras sales orgánicas de calcio que son solubles en agua y son compatibles con la vida humana. El activador de la coagulación coagula el plasma cuando entra en contacto con él. El recipiente secundario 14 puede evacuarse completamente a una presión interna que es sustancialmente cero. La evacuación del recipiente secundario 14 facilita la transferencia de fluido desde el recipiente principal 10 hasta el recipiente secundario 14 a través del dispositivo de transferencia 18. Como no hay moléculas gaseosas presentes cuando se llena el recipiente secundario 14 durante la transferencia, no hay compresión del gas residual con el aumento resultante de la temperatura. Como resultado, se maximiza el caudal, se facilita la transferencia completa, se mantiene la esterilidad eliminando la necesidad de ventilación y se mantiene la proporción estequiométrica deseada para la reacción deseada.
En otro ejemplo, el recipiente secundario también puede contener uno o más de un antibiótico, un analgésico, un agente terapéutico contra el cáncer, un factor de crecimiento de plaquetas y una proteína morfogénica del hueso. También pueden incluirse otros agentes terapéuticos que pueden administrarse por vía tópica. Los ejemplos de antibióticos incluyen, aunque sin limitación, ampicilina, eritromicina y tobramicina. Los analgésicos incluyen, aunque sin limitación, aspirina y codeína. Los agentes terapéuticos contra el cáncer incluyen, aunque sin limitación, 5-fluoro-uracilo.
El dispositivo de transferencia 18 puede comprender dos piezas como se muestra, por ejemplo en la Figura 1, o como alternativa, puede ser de una pieza como se muestra por ejemplo en las Figuras 17-18. Se prefiere un dispositivo de transferencia 18 de una sola pieza, de un único molde. Como se muestra mejor en las Figuras 5-6 y 17-18, el dispositivo de transferencia 18 comprende una cánula 38 que tiene un primer extremo 42 que tiene una primera abertura 46 y un segundo extremo 50 que tiene una segunda abertura 54. Los extremos 42, 50 de la cánula 38 son afilados o puntiagudos (o incluso tienen una superficie biselada sobre ellos) para ser capaces de perforar o penetrar en los precintos 22, 24 de los recipientes principal y secundario, 10, 14. La cánula 38 se hace retroceder y se monta de manera coaxial dentro de la carcasa 58 para evitar pinchazos accidentales en el dedo durante la manipulación de los recipientes. La carcasa 58 tiene dos guías cilíndricas opuestas 62, 64 que están orientadas de forma central y axial con la cánula 38. Las guías 62, 64 sirven para guiar a los recipientes principal y secundario 10, 14 en el primer y segundo extremos 42, 50 del dispositivo de transferencia 18. Las Figuras 5 y 6 muestran las guías 62, 64 que guían los recipientes 10, 14 en el primer y segundo extremos 42, 50.
Los extremos 42, 50 de la cánula 38 pueden estar abarcados o cubiertos por válvulas de seguridad, capas protectoras o fundas elastoméricas 68, 72, que forman un precinto hermético. Las capas protectoras de seguridad 68, 72 también cubren la primera y segunda aberturas 46, 54. Cuando el primer y segundo extremos 42, 50 perforan las fundas elastoméricas 68, 72, las fundas 68, 72 se retraen en consecuencia. La Figura 5 muestra el primer extremo 42 comenzando a perforar el precinto 22 del recipiente principal 10 y la funda 68 retrayéndose en consecuencia, mientras que la funda 72 aún cubre completamente el segundo extremo 50. Los extremos 42, 50 se prolongan lo suficiente para perforar completamente los precintos 22, 24, pero no se prolongan mucho más dentro de los recipientes 10, 14 (como se muestra en la Figura 6). Esto permite la transferencia del volumen máximo del volumen líquido del recipiente principal invertido 10 al recipiente secundario 14. La Figura 6 también muestra al primer y al segundo extremos 42, 50 que han perforado completamente los precintos 22, 24 de los recipientes primero y segundo 10, 14, y las dos fundas 68, 72 retraídas completamente. Las fundas elastoméricas 68, 72 evitan el flujo de gas o líquido cuando no están perforadas. Los materiales adecuados para las fundas 68, 72 incluyen, aunque sin limitación, variedades de goma y elastómeros termoplásticos.
Volviendo ahora al funcionamiento de la primera realización, una vez que se ha extraído sangre al recipiente principal 10 usando técnicas de punción venosa convencionales, la sangre se trata con anti-coagulante mediante el anti-coagulante 25 de su interior. Típicamente, el recipiente principal 10 se precinta mientras se extrae la sangre, sin embargo, puede precintarse después de ello. El precintado del recipiente principal 10 evita la contaminación de los contenidos de su interior. Después de ello, el recipiente principal 10 y sus contenidos (es decir, sangre, anti-coagulante 25, medio de separación 26 y fluido LDHV 28) se centrifugan. La centrifugación aceptable puede tener lugar a una fuerza gravitacional en el intervalo de 900 a 3.500 xG durante 5 a 15 minutos. En una realización preferida, el recipiente principal se centrifuga a una fuerza gravitacional de aproximadamente 1000 xG durante aproximadamente diez minutos. Esta centrifugación inicial separa los contenidos o fracciones del recipiente principal en una pluralidad de capas como se muestra, por ejemplo, en la Figura 2. Las capas incluyen (en orden desde el fondo del recipiente principal 10 hasta la parte superior del recipiente después de la centrifugación): la capa de glóbulos rojos 30, el medio de separación 26, la capa de plasma rico en plaquetas 34, la capa de fluido LDHV 28, y finalmente un volumen de gas residual 27 a una presión igual a la atmosférica. Las proporciones de estas capas pueden variar de una aplicación a otra, y se muestran en este documento en estas proporciones para propósitos ilustrativos solamente. Después de la centrifugación, el soporte principal cerrado herméticamente 10 se invierte antes de que se use el dispositivo de transferencia 18 para perforar el precinto 22. En otras palabras, el recipiente principal 10 se invierte de modo que la abertura precintada esté en la posición vertical inferior como se muestra en la Figura 7. La inversión del recipiente principal cambia el orden en el que se disponen las capas. Por encima del precinto 22 están las siguientes capas en secuencia desde el fondo hasta la parte superior: el plasma rico en plaquetas 34, el fluido inmiscible de alta viscosidad y baja densidad 28, el gas residual 27, el medio de separación 26 y los glóbulos rojos 30.
A continuación, se coloca el recipiente secundario 14 en posición vertical con su abertura precintada 24 en la posición más superior como se muestra mejor en la Figura 8. Esto sitúa el recipiente secundario 14 para la transferencia de los contenidos del soporte principal a su interior. La Figura 8 ilustra el recipiente principal 10 centrifugado en posición invertida sobre el dispositivo de transferencia 18, que está por encima del recipiente secundario 14 en la posición adecuada para la transferencia. La guía del dispositivo de transferencia 64 se coloca después y guía al recipiente secundario 14 en su interior, mientras el recipiente principal invertido 10 se coloca después en la otra guía 62 (o viceversa). En otras palabras, cualquier extremo 42, 50 de la cánula 38 puede usarse para perforar cualquier precinto 22, 24. Como el dispositivo de transferencia 18 es simétrico en ambos extremos, se le proporciona al usuario un grado de funcionamiento infalible. El usuario después empuja los recipientes para juntarlos para perforar los dos precintos 22, 24 con cada extremo respectivo de la cánula 42, 50. Las dos fundas de válvula 68, 72 que cubren los extremos 42, 50 potencian adicionalmente el funcionamiento infalible. En primer lugar, si el primer extremo 42 perfora el precinto principal 22 (de nuevo, puede usarse cualquier extremo para perforar cualquier precinto), la funda 72 no perforada que cubre el otro extremo 50 contendrá el fluido, evitando de este modo que el fluido se derrame. Por otro lado, si el otro extremo 50 perfora el otro precinto 24 (y la funda 72 en consecuencia) en primer lugar, se mantiene el vacío por la funda 68 que cubre el primer extremo 42.
Una vez que los extremos 42, 50 perforan las dos fundas 68, 72 y los precintos 22, 24 como se muestra en las Figuras 6 y 9, el fluido deseado se transfiere desde el recipiente principal 10 al recipiente secundario 14 por diferencia de presión. En otras palabras, como la presión en el recipiente secundario 14 se ha evacuado, los contenidos (más particularmente, el plasma 34) del recipiente principal 10 fluye hacia el recipiente secundario 14. La presión en el recipiente principal 10, originalmente a presión atmosférica, disminuye a medida que disminuye el nivel del líquido y se expande el volumen del gas. Sin embargo, en ningún momento la presión es igual a cero. Como el recipiente secundario 14 se evacua completamente a una presión igual a cero, la presión en su interior no aumenta a medida que el tubo se llena puesto que no hay gas para comprimir. Por consiguiente, el aparato 18 puede usarse para transferir una amplia diversidad de líquidos y soluciones de un tubo a otro, y no debe interpretarse como limitado solamente a la transferencia de sangre.
Debido a la disposición secuencial particular de las capas en el recipiente principal 10, el plasma rico en plaquetas 34 se transfiere fácilmente. Además, como el recipiente principal 10 también está ajustado previamente a un nivel de evacuación, el recipiente se llena sólo parcialmente después de la recogida de sangre. Esto permite que el gas en el "espacio de cabeza" permanezca significativamente por encima de cero durante la transferencia cuando su volumen se expande, permitiendo de este modo una transferencia completa y rápida al recipiente secundario 14. Esto está impuesto por la ley de los gases ideales y la ecuación de Poiseuille-Hagen.
La transferencia de los contenidos o fragmentos del recipiente principal (es decir el plasma rico en plaquetas) continúa hasta que el fluido LDHV 28 entra en la cánula 38. La alta viscosidad del fluido LDHV tapona la estrecha luz de la cánula 38, provocando de este modo la interrupción del flujo. Esto evita la reutilización del dispositivo de transferencia 18, lo que es particularmente importante para tratar de eliminar dispositivos de transferencia con sangre contaminados, y también evita la contaminación accidental por patógenos transportados por la sangre por un uso anterior o por otro paciente.
La transferencia de la fracción de plasma 34 al recipiente secundario 14 es completa, permitiendo de este modo un rendimiento máximo y el mantenimiento de la proporción estequiométrica apropiada de los reactivos. El plasma 34 después entra en contacto con el activador de la coagulación 36 en el segundo recipiente 14, creando de este modo una mezcla 60 que puede centrifugarse inmediatamente para formar una red de fibrina sólida. La diferencia de presión entre los recipiente principal y secundario 10, 14 se mantiene sustancialmente durante toda la transferencia, permitiendo una transferencia rápida. El dispositivo de transferencia 18 no se ve afectado por el orden de disposición de los tubos, lo que vuelve al sistema prácticamente infalible. Finalmente, la transferencia sucede sin ventilación, manteniendo la esterilidad y la ausencia de contaminación de la muestra.
En general, el dispositivo de transferencia 18 proporciona una manera rápida y eficaz de poner en contacto el plasma 34 con el activador de la coagulación del calcio 36, inmediatamente después de la cual puede tener lugar la coagulación y centrifugación simultánea del plasma para formar la red de fibrina sólida. La red de fibrina sólida es adecuada para regenerar tejido corporal en un organismo vivo. Dicho método alivia la necesidad de pre-concentrar en primer lugar el plasma retirando el agua del mismo antes de que se ponga en contacto el plasma con el activador de la coagulación del calcio 36. Además, puede usarse el dispositivo de transferencia 18 para transferir sangre u otros fluidos en una amplia diversidad de aplicaciones.
La invención también proporciona un kit preparado para usar como se muestra en la Figura 10. El kit comprende un recipiente principal 10, el recipiente secundario 14 y el dispositivo de transferencia 18. En una realización del kit, el kit puede tener dos bandejas 70, 74 que se sacan de un envase. La primera bandeja 70 tiene todos los componentes necesarios para la Etapa 1 y la segunda bandeja 74 tiene todos los componentes requeridos para la Etapa 2. Por supuesto, los componentes pueden disponerse en una amplia diversidad de maneras.
La Etapa 1 comprende recoger sangre en el recipiente principal 10, seguida de la centrifugación para obtener plasma rico en plaquetas. Los componentes de la primera bandeja 70 comprenden un algodón con alcohol 78 para limpiar el sitio de punción venosa, una aguja de recogida de múltiples muestras de sangre 82 (calibre 53,3 cm x 2,5 cm (21 x 1'')), un soporte de seguridad 86, el recipiente principal 10 que contiene el anticoagulante (por ejemplo, citrato), gel, fluido LDHV y una venda 90 para cubrir el sitio de la punción venosa. El sitio de la punción venosa se limpia con el algodón con alcohol estéril 78. Se abre el cartucho de la aguja 84 y se enrosca en el soporte de seguridad 86. Después se inserta la aguja 82 en la vena del paciente y el recipiente 10 se conecta con el soporte 86. Después la sangre llena el recipiente, y la aguja 82 se retira y se introduce de vuelta en el soporte 86. El extremo del soporte se cierra con la solapa plegada. La vena se cierra con la venda 90. El recipiente 10 se centrifuga a aproximadamente 1000 xG durante aproximadamente 10 minutos y se separa el plasma de los glóbulos rojos.
Los componentes de la segunda bandeja son los componentes usados para la etapa 2 e incluyen un tubo AFT (Tubo de Fibrina Autóloga) o recipiente secundario 14 y un dispositivo de transferencia 18. La Etapa 2 comprende colocar el recipiente principal 10 en posición invertida y en el dispositivo de transferencia 18. El recipiente secundario 14 contiene el coagulador y se perfora por el otro extremo del dispositivo de transferencia. Los recipientes 10, 14 se reúnen y el plasma rico en plaquetas fluye desde el recipiente principal 10 hasta el recipiente secundario 14. Después se centrifuga inmediatamente el recipiente secundario a 2300 xG durante aproximadamente 30 minutos para obtener fibrina densa con plaquetas o una red de fibrina sólida.
En una realización para realizar la invención, se proporciona otro sistema integrado para preparar una red de fibrina sólida como se muestra en las Figuras 11-14. El sistema comprende un dispositivo de recogida principal 10, que es muy similar al recipiente principal 10 de la primera realización. El dispositivo de recogida 10 puede contener un medio separador de células en gradiente de densidad 26 (como se ha descrito anteriormente) y un anticoagulante (no mostrado) así como un depósito 94 que puede conectarse al dispositivo de recogida principal 10 o integrarse junto con éste. El análisis anterior que se refiere al ejemplo de realización, y más particularmente, al medio de separación 26, se aplica a la segunda realización de la invención. En otras palabras, pueden usarse los mismos materiales para el medio de separación 26, y se prefieren los mismos materiales. Por ejemplo, más preferiblemente, el medio de separación 26 comprende un gel tixotrópico, cuyo límite de fluencia evita que fluya a condiciones ambientales habituales, pero le permite fluir a las fuerzas centrífugas superiores experimentadas durante la centrifugación. El medio de separación 26 puede localizarse en el fondo como se muestra en la Figura 11 (es decir, en el extremo opuesto de la abertura) del dispositivo de recogida principal. Como alternativa, el medio de separación puede formar un anillo alrededor del interior del dispositivo de recogida principal. El dispositivo de recogida principal 10 es esencialmente igual que el recipiente principal 10 descrito anteriormente, excepto que el dispositivo de recogida principal puede no contener un fluido de alta densidad y baja viscosidad. Preferiblemente, el dispositivo de recogida principal 10 tiene un precinto 22 tal como un tapón o tapa de goma (como se ha descrito anteriormente).
El depósito 94 comprende una cámara 96 y una cánula 100 en comunicación fluida entre sí. La cámara 96 contiene un reactivo líquido 104, más preferiblemente un activador de la coagulación del calcio. Preferiblemente, el activador de la coagulación del calcio es cloruro cálcico, fluoruro cálcico, carbonato cálcico, gluconato cálcico, fumarato cálcico, piruvato cálcico o una combinación de los mismos. La cánula 96 debe ser capaz de perforar el precinto 22 del dispositivo de recogida principal 10. En una realización preferida, la cánula contiene un medio de bloqueo 108 tal como un gel con un límite de fluencia que evita que los reactivos 104 en la cámara 96 fluyan fuera de la cánula 100 a condiciones ambientales. Otros medios de bloqueo adecuados incluyen, aunque sin limitación, sistemas mecánicos accionados por fuerza tales como bolas en resortes, válvulas, válvulas de resorte, membranas perforables y ampollas (es decir, membranas huecas llenas con fluidos o polvos). El límite de fluencia del gel 108 es tal que después de la centrifugación a una fuerza gravitacional particularmente alta, el gel 108 se mueve para permitir la comunicación entre la cámara 96 y el dispositivo de recogida principal 10 cuando los dos están acoplados. El depósito 94 también puede tener una carcasa de guía 110 usada para guiar el depósito en el dispositivo de recogida 10. La cánula 100 puede estar abarcada o cubierta con una funda elastomérica 112 para mantener la esterilidad de la cánula 100. La funda 112 se ha analizado anteriormente con respecto a la primera realización.
En otra realización, la cámara 96 también puede contener uno o más de un antibiótico, un analgésico, un agente terapéutico contra el cáncer, un factor del crecimiento de plaquetas y una proteína morfogénica del hueso. También pueden incluirse otros agentes terapéuticos que pueden administrarse de forma tópica. Los ejemplos de antibióticos incluyen, aunque sin limitación, ampicilina, eritromicina y tobramicina. Los analgésicos incluyen, aunque sin limitación, aspirina y codeína. Los agentes terapéuticos contra el cáncer incluyen, aunque sin limitación, 5-fluoro-uracilo.
En funcionamiento, se recoge una muestra de sangre 116 del paciente en el dispositivo de recogida principal 10 mediante una técnica de punción venosa convencional como se ha descrito anteriormente. El anticoagulante del dispositivo de recogida principal 10 diluye la sangre antes de la centrifugación. Posteriormente, el depósito 94 se une después al dispositivo de recogida principal 10 perforando con la cánula 100 del depósito 94 a través del precinto 22 del dispositivo de recogida principal 10 como se muestra en las Figuras 13 y 14. La funda 112 se retrae cuando la cánula 100 perfora el precinto 22. La longitud de la cánula 100 es suficiente para perforar el precinto 22, pero la cánula no se prolonga preferiblemente mucho más en el dispositivo de recogida 10, aunque podría hacerlo.
El dispositivo de recogida 10 y el depósito 94 se centrifugan después. La fuerza centrífuga ejercida sobre el tubo se describe por la ecuación F=\omegamr^{2}; donde F = fuerza, m = masa del sistema, r = distancia radial desde el centro del rotor, y \omega = la velocidad de rotación angular. Puesto que el depósito está a una r más pequeña que el gel del tubo principal, el gel en la cánula del depósito no puede moverse puesto que se genera una tensión tangencial insuficiente. El tubo principal 10 gira a la fuerza gravitacional baja hasta que las células se separan y el gel 26 se mueve a la superficie de contacto células/plasma como se muestra en la Figura 13. En otras palabras, de forma similar a la primera realización, el medio de separación 26 separa los glóbulos rojos 30 del plasma rico en plaquetas 34 después de una centrifugación inicial a aproximadamente 1000 xG durante aproximadamente 10 minutos. La centrifugación a una fuerza centrífuga de aproximadamente 900-1500 xG durante aproximadamente 5 a 15 minutos también es aceptable para la centrifugación inicial.
Posteriormente, aumenta la velocidad de la centrífuga y el depósito experimenta una fuerza gravitacional suficientemente alta para que el medio de bloqueo 108 en la cánula 100 se vacíe en el dispositivo de recogida principal 10 y el reactivo líquido 108 (por ejemplo, el activador de la coagulación del calcio) se vacíe desde el depósito como se muestra en la Figura 14. Los contenidos pueden centrifugarse posteriormente a aproximadamente 2300-6000 xG durante aproximadamente 15-40 minutos. A medida que el activador de la coagulación del calcio entra en contacto con el plasma en el dispositivo de recogida principal, se produce la coagulación y centrifugación inmediata y simultánea porque la muestra aún se está centrifugando. Esto provoca la formación de una red de fibrina sólida adecuada para la regeneración de tejido. La operación de separación de células en el tubo principal y la posterior adición del agente coagulante líquido a la proporción estequiométrica adecuada se realiza en un tubo sin transferencia. Programando la centrífuga con respecto a la velocidad y la duración, la invención proporciona un proceso simple e infalible.
En una realización alternativa, el dispositivo de recogida único 10 tiene un compartimiento interior 119 y un depósito 94 como se muestra en las Figuras 15-16. El depósito 94 está integrado con o está conectado al dispositivo de recogida principal 10 y en comunicación fluida con el compartimiento. Un tubo, conducto o abertura 120 proporciona la comunicación fluida entre el compartimiento 119 y el depósito 94, y se cierra herméticamente con el medio de bloqueo 108. De nuevo, el medio de bloqueo 108 tiene un límite de fluencia que se activa y se mueve cuando se expone a una fuerza gravitacional particularmente alta para permitir la comunicación entre el depósito 94 y el dispositivo de recogida principal 10 como se ha descrito anteriormente. El límite de fluencia del gel o del medio es tal que no se mueve durante la centrifugación inicial para separar glóbulos rojos del plasma. En la tercera realización, cada uno de los extremos del dispositivo tiene una abertura y cada extremo se cierra herméticamente mediante un precinto extraíble o no extraíble 22, 122 tal como un tapón de goma, una tapa, espuma, elastómero u otro compuesto. El depósito 94 con tapón 122 se localiza en el extremo opuesto del precinto 22 y de la abertura del dispositivo de recogida.
En otra realización, el depósito 94 también puede contener uno o más de un antibiótico, un analgésico, un agente terapéutico contra el cáncer, un factor de crecimiento de plaquetas y una proteína morfogénica del hueso. También pueden incluirse otros agentes terapéuticos que pueden administrarse de forma tópica. Los ejemplos de antibióticos incluyen, aunque sin limitación, ampicilina, eritromicina y tobramicina. Los analgésicos incluyen, aunque sin limitación, aspirina y codeína. Los agentes terapéuticos contra el cáncer incluyen, aunque sin limitación, 5-fluoro-uracilo.
La realización alternativa se usa de la misma manera que se ha descrito anteriormente con respecto a la realización que se ha mencionado en primer lugar, es decir, la centrífuga se controla a dos fuerzas centrífugas diferentes: 1) siendo la primera una fuerza suficiente para separar el plasma de los glóbulos rojos; y 2) siendo la segunda una fuerza suficiente para mover el medio de bloqueo 108 en el tubo, conducto o abertura 120 entre el depósito y el interior del dispositivo y en el cuerpo principal. Como resultado, se permite que el activador de la coagulación del calcio entre en el interior del dispositivo. Esto a su vez posibilita la centrifugación y la coagulación simultánea del plasma para formar la red de fibrina sólida a medida que continúa la centrifugación a la segunda fuerza gravitacional más alta. El precinto 122 puede retirarse para obtener la red de fibrina sólida o la cola autóloga. En una realización preferida, el precinto 122 tiene rosca y puede desenroscarse del dispositivo 10 como se muestra en la Figura 16.

Claims (6)

1. Un método para preparar una red de fibrina sólida capaz de regenerar tejido en un organismo vivo, comprendiendo el método:
extraer sangre de un paciente en un dispositivo de recogida principal (10) que tiene un precinto (22);
proporcionar un depósito (94) que incluye una cámara (96) y un conducto en comunicación fluida con la cámara (96), estando la cámara (96) al menos parcialmente llena con un activador de la coagulación del calcio (104), estando al menos parcialmente lleno el conducto con un medio de bloqueo (108) para evitar que el activador fluya desde la cámara a condiciones ambientales;
conectar el depósito (94) con el dispositivo de recogida principal (10) de modo que la cámara, el conducto y el dispositivo de recogida estarían en comunicación fluida si no fuera por el medio de bloqueo (108);
centrifugar el dispositivo de recogida principal (10) a una primera velocidad, siendo la primera velocidad suficiente para separar el plasma de la sangre, aunque no suficiente para mover el medio de bloqueo (108) en el conducto al dispositivo de recogida principal; y
centrifugar el dispositivo de recogida principal a una segunda velocidad, siendo la segunda velocidad suficiente para mover al menos una parte del medio de bloqueo (108) desde el conducto al dispositivo de recogida principal, permitiendo de este modo que el activador de la coagulación del calcio fluya al dispositivo de recogida (10) y entre en contacto con el plasma, y
continuar centrifugando el dispositivo a la segunda velocidad, formando de este modo una red de fibrina sólida adecuada para regenerar tejido en un organismo vivo.
2. El método de la reivindicación precedente, en el que se realiza la centrifugación del dispositivo de recogida principal (10) a la segunda velocidad durante un tiempo suficiente para centrifugar y coagular simultáneamente el plasma y el activador para formar la red de fibrina.
3. El método de una de las reivindicación precedentes, en el que el activador de la coagulación del calcio es al menos uno de cloruro cálcico, fluoruro cálcico, carbonato cálcico, gluconato cálcico, fumarato cálcico, piruvato cálcico y combinaciones de los mismos
4. El método de una de las reivindicación precedentes, en el que el conducto es una cánula (100), que tiene un extremo afilado, y en el que se realiza la conexión del depósito (94) al dispositivo de recogida principal (10) por la perforación del precinto con el extremo de la cánula (100).
5. El método de la reivindicación 4, en el que el extremo de la cánula (100) se cubre por una funda elastomérica (112) capaz de retraerse cuando el extremo perfora el precinto.
6. El método de una de las reivindicación precedentes, en el que la cámara (96) contiene uno o más de un antibiótico, un analgésico, un agente terapéutico contra el cáncer, un factor de crecimiento de plaquetas y una proteína morfogénica del hueso.
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