ES2340680T3 - Procedimiento para producir composiciones en polvo que contienen esteres de acidos grasos altamente insaturados de acido ascorbico, y composiciones en polvo que contienen los esteres. - Google Patents

Procedimiento para producir composiciones en polvo que contienen esteres de acidos grasos altamente insaturados de acido ascorbico, y composiciones en polvo que contienen los esteres. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para obtener en polvo un éster de ácido ascórbico de un ácido graso poliinsaturado, representándose el éster mediante la siguiente fórmula general (I): (I)RCO-A (en la que RCO- es un grupo acilo procedente de un ácido graso poliinsaturado que tiene 18 a 22 átomos de carbono y un grado de insaturación de 2 a 6; y A es un resto de ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del grupo hidroxilo de ácido ascórbico), comprendiendo el procedimiento: mezclar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100; y secar por pulverización la emulsión para deshidratar y secar la emulsión.

Description

Procedimiento para producir composiciones en polvo que contienen ésteres de ácidos grasos altamente insaturados de ácido ascórbico, y composiciones en polvo que contienen los ésteres.
Campo técnico
La presente invención se refiere a ésteres de ácido ascórbico de ácidos grasos poliinsaturados mostrados mediante la siguiente fórmula general (I):
RCO-A (I)
(en la que RCO- es un grupo acilo procedente de un ácido graso poliinsaturado; y A es un resto de ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del grupo hidroxilo de ácido ascórbico. Los ésteres de la presente invención sirven tanto como proformas de ácidos grasos poliinsaturados que tienen una estabilidad incrementada frente a la oxidación y se convierten en ácidos grasos poliinsaturados una vez en el cuerpo, así como también como proformas de vitamina C, o pro-vitamina C. Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento par formar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado en una composición en polvo que facilita la manipulación del compuesto durante su producción o uso, así como a una composición que contiene los ésteres en polvo.
Incluso más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento para formar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado mostrado mediante la fórmula general (I) (que se puede denominar en lo sucesivo como "éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico") en una composición en polvo mezclando el compuesto, que se puede mezclar opcionalmente con un diluyente, con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, y deshidratando/secando la emulsión mediante secado por pulverización. La presente invención se refiere además a una composición que contiene el éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico en polvo producido mediante el procedimiento anterior.
Antecedentes de la técnica 1. Ácido graso poliinsaturado
Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) generalmente se refieren a ácidos grasos que consisten en 18 a 22 átomos de carbono y tienen un grado de insaturación de 2 a 6. Específicamente, los PUFA varían desde ácido linoleico (18 átomos de carbono, grado de insaturación = 2) hasta el ácido docosahexaenoico (DHA) (22 átomos de carbono, grado de insaturación = 6).
De los diferentes ácidos grasos poliinsaturados, no sólo se sabe que el ácido docosahexaenoico (DHA), el ácido eicosapentaenoico (EPA), el ácido \alpha- o \gamma-linolénico, el ácido dihomo-\gamma-lenolénico (DGLA) y el ácido araquidónico desempeñan papeles importantes como compuestos biológicos, sino también tienen diversas funciones útiles (véase, por ejemplo, Okuyama Hiromi. ed., "Brain Functions and Lipids" (1997) Gakkai Center Kansai; Sato Kiyotaka. ed., "Development of Functional Lipids" (1992); Watanabe Akihiro et al., "Hepatic Diseases and Therapeutic Nutrition" (1992) Dai-ichi Shuppan.). Algunos ya se usan como agentes farmacéuticos, productos alimentarios y nutricionales. En general, estos ácidos grasos poliinsaturados aparecen en forma de glicéridos o fosfolípidos en vez de en forma de ácidos libres, y se usan como aceites que contienen ácidos grasos poliinsaturados.
2. Vitamina C
La vitamina C muestra diversas actividades fisiológicas: facilita la síntesis de colágeno, cuyo agotamiento provoca escorbuto; actúa como un antioxidante biológico, y elimina radicales libres generados en el organismo; y está implicado en la oxidación/reducción de iones hierro de citocromo C. Otras actividades importantes de la vitamina C incluyen actividad anticancerígena, estimulación de funciones inmunitarias y supresión de la síntesis de colesterol, y la actividad antiarteriosclerósica asociada. La actividad antioxidativa y la capacidad para facilitar la síntesis de colágeno, junto con las actividades de fotoenvejecimiento, frente al daño por radiación UV, y antipigmentación asociadas, hacen a la vitamina C un compuesto dermatológicamente importante, adecuado para uso en cosmética (véase, por ejemplo, "Fragrance Journal", vol. 25, marzo (1997) edición especial). La vitamina C también se añade en productos alimentarios y cosméticos como antioxidante.
3. Ácidos grasos poliinsaturados y proformas de vitamina C
A pesar de su amplio abanico de aplicaciones, los ácidos grasos poliinsaturados y la vitamina C son susceptibles a la oxidación. Por esta razón, se ha dedicado mucho esfuerzo a desarrollar proformas de vitamina C (pro-vitamina C), derivados de vitamina C que se convierten en vitamina C una vez en el interior del cuerpo. Entre las pro-vitaminas C producidas hasta ahora de este modo están los ésteres de ácido 6-O-palmitoil- y 6-O-estearil-ascórbico, que son antioxidantes con una solubilidad elevada en lípido, el ácido 2-O-\alpha-glucopiranosilascórbico que tiene una estabilidad aumentada frente a la oxidación, y aquellos con ácido fosfórico o ácido sulfúrico unido a la posición 2. También se han realizado intentos para obtener proformas combinando un ácido graso poliinsaturado con vitamina C. De tales proformas, se sabe que los derivados de ácido ascórbico en los cuales un grupo acilo que se origina a partir de un ácido graso poliinsaturado se une a la posición 6 vía un enlace de tipo éster tienen una estabilidad frente a la oxidación mayor que el ácido graso poliinsaturado original, y de este modo son útiles (véase, por ejemplo, J. Am. Oil Chem. Soc., 78(2001): 823).
Aparte de las funciones anticipadas del ácido graso poliinsaturado y del ácido ascórbico, estas proformas de ácido graso poliinsaturado y vitamina C pueden mostrar propiedades completamente nuevas. Por ejemplo, de los derivados de ácido ascórbico en los que un grupo acilo que se origina a partir de un ácido graso poliinsaturado se une a una posición 6 vía un enlace de tipo éster, se sabe que el 6-O-docahexaenoil-ascorbato tiene actividad antiarrítmica (Publicación de Patente Japonesa nº Hei 10-139664 Abierta al Público), actividad de antagonista del calcio (Publicación de Patente Internacional nº WO 94/20092), y actividad antialérgica (Publicación de Patente Japonesa nº Hei 6-122627 Abierta al Público). También, se ha demostrado que el 6-O-\gamma-linoleil-ascorbato tiene la capacidad para inhibir aldosa reductasa (patente US nº 6069168), y se ha demostrado que es eficaz frente al modelo de diabetes inducida por estreptozotocina (Diabetologia. 39(1996): 1047).
4. Técnicas para obtener ácido graso poliinsaturado en polvo
Los aceites que contienen ácidos grasos poliinsaturados generalmente se proporcionan en forma de aceite líquido o en forma semi-sólida (pasta). Estos aceites son susceptibles a la oxidación, y por lo tanto son difíciles de manipular. En una técnica para hacer frente a este problema, se mezcla ácido linoleico con un polisacárido soluble en agua, tal como maltodextrina, goma arábiga y polisacárido de haba de soja, en presencia de diversos tensioactivos, y la mezcla se seca por pulverización para formar microcápsulas (formación de polvo). El polvo de ácido linoleico resultante tiene una mayor estabilidad frente a la oxidación que el ácido linoleico original (véase, por ejemplo, J. Agr. Food Chem., 50(2002): 3984, J. Microencapsulation, 19(2002): 181).
Otras técnicas para formar ácidos grasos poliinsaturados en una composición en polvo se han descrito en varias Solicitudes de patentes. Por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa nº Hei 6-228589 Abierta al Público describe una técnica para proporcionar un polvo que se puede preservar de forma estable durante un período de almacenamiento prolongado sin formar peróxidos, se puede dispersar fácilmente en agua, y es de fácil manipulación. En esta técnica, se usa un excipiente soluble en agua, que comprende una proteína o un polisacárido o una sal de metal alcalino del mismo, para formar una emulsión de tipo O/W, que se seca por pulverización. El excipiente soluble en agua sobre la superficie del polvo oleoso resultante se modifica con un ácido o un metal con una valencia de 2 en una forma insoluble en agua, que a su vez se dispersa en una disolución de excipiente soluble en agua. La disolución se seca entonces por pulverización para formar una película soluble en agua sobre la superficie del polvo oleoso.
Una técnica descrita en la Publicación de Patente Japonesa nº Hei 7-313057 Abierta al Público usa haba de soja desgrasada para que sirva como excipiente, y es particularmente eficaz mejorando la estabilidad de ácidos grasos poliinsaturados frente a la oxidación. La Publicación de Patente Japonesa nº Hei 10-99056 Abierta al Público describe una técnica para proporcionar composiciones en polvo que contienen EPA o DHA. Según esta técnica, se prepara una emulsión de tipo aceite en agua usando DHA, un aceite que contiene 10% en peso o más de DHA y/o 5% en peso o más de ácido linoleico, 2 a 20% en peso de fibra de dieta como excipiente, 10 a 70% en peso de producto de hidrólisis de almidón o producto de azúcar inferior obtenido mediante degradación reductora del almidón, y 0,01 a 5% en peso de antioxidante. La emulsión resultante se seca a vacío.
La Publicación de Patente Japonesa nº Hei 9-235584 Abierta al Público describe una composición oleosa obtenida añadiendo 0,0001 a 1 parte en peso de ácido ascórbico, junto con 0,0001 a 1 parte en peso de al menos uno seleccionado de ácido cítrico, citrato, ácido málico, y malato, a 100 partes en peso de un aceite. El aceite resultante se emulsiona para obtener una emulsión de tipo W/O, que a su vez se disuelve en una fase acuosa para formar una emulsión de tipo agua en aceite. Esta emulsión se seca entonces para formar un polvo.
Entre la técnica anterior adicional, el documento EP 1.066.761 A2 describe un procedimiento para la fabricación de composiciones que contienen sustancias solubles en grasas, que incluye el secado por pulverización.
Las técnicas descritas anteriormente son algunas de las técnicas conocidas para obtener en polvo aceites que contienen ácidos grasos poliinsaturados. Sin embargo, cada una de estas técnicas implica un aceite que contiene ácidos grasos poliinsaturados que tiene diferentes propiedades físicas, a partir del éster de ácido ascórbico/ácido graso poliinsaturado de la presente invención. Por lo tanto, cada una de las descripciones anteriores ofrece sólo una enseñanza limitada. Las técnicas descritas anteriormente tienen cada una un fin diferente para obtener una composición en polvo: cada una implica la adición de aditivos extra u otros procesos complicados problemáticos, y de este modo no se pueden aplicar directamente para obtener en polvo el éster de ácido ascórbico/ácido graso poliinsaturado.
Específicamente, los ésteres de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado de la presente invención que tienen un grado de insaturación de 3 o mayor, incluyendo DHA, ácido araquidónico y DGLA, no cristalizan fácilmente. En su lugar, tienden a formar una pasta, haciendo difícil su manipulación. Tales características de los ésteres también los hacen inadecuados para uso en productos farmacéuticos o alimentarios. Aunque las preparaciones y composiciones que usan estos compuestos se han descrito en bibliografías, tales como preparaciones orales que usan 6-O-docosahexaenoil-ascorbato descrito en la Publicación de Patente Japonesa nº Hei 10-139664 Abierta al Público y en la Publicación de Patente Internacional nº WO 94/20092, en las que se mencionan excipientes habituales para uso en preparaciones orales (por ejemplo, almidón, lactosa y celulosa cristalina), no se ha descrito ningún proceso de producción específico que resuelva los problemas provocados por las propiedades físicas del compuesto. Ni tampoco se puede encontrar ninguna descripción específica en la patente US. nº 6069168, que describe 6-O-\gamma-linoleil-ascorbato, con relación a excipientes para obtener comprimidos que contienen el compuesto. De este modo, hasta ahora no ha habido técnicas en este campo técnico particular para formar una composición en polvo de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico.
En consecuencia, un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento simple para obtener una composición en polvo que comprende un éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico, que de otro modo forma una pasta y presenta propiedades físicas indeseables. Es otro objetivo de la presente invención proporcionar tal composición en polvo que comprende un éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico.
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Descripción de la invención
Atendiendo a los problemas descritos anteriormente, la presente invención comprende los siguientes:
(1)
un procedimiento para obtener en polvo un éster de ácido ascórbico de un ácido graso poliinsaturado, representándose el éster mediante la siguiente fórmula general (I):
(I)RCO-A
\quad
(en la que RCO- es un grupo acilo procedente de un ácido graso poliinsaturado; y A es un resto de ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del grupo hidroxilo de ácido ascórbico), comprendiendo el procedimiento:
\quad
mezclar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100; y
\quad
secar por pulverización la emulsión para deshidratar y secar la emulsión.
(2)
un procedimiento para obtener en polvo un éster de ácido ascórbico de un ácido graso poliinsaturado, representándose el éster mediante la siguiente fórmula general (I):
(I)RCO-A
\quad
(en la que RCO- es un grupo acilo procedente de un ácido graso poliinsaturado que tiene 18 a 22 átomos de carbono y un grado de insaturación de 2 a 6; y A es un resto de ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del grupo hidroxilo de ácido ascórbico), comprendiendo el procedimiento:
\quad
mezclar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado con un diluyente;
\quad
después, mezclar la mezcla resultante del éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado y el diluyente con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) y el diluyente al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100; y
\quad
secar por pulverización la emulsión para deshidratar y secar la emulsión.
(3)
El procedimiento según (2) anterior, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) y el diluyente al excipiente está en el intervalo de 1:2 a 1:20.
(4)
El procedimiento según (2) o (3) anteriores, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al diluyente está en el intervalo de 1:1 a 1:100.
(5)
El procedimiento según (2) o (3) anteriores, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al diluyente está en el intervalo de 1:3 a 1:10.
(6)
El procedimiento según uno cualquiera de (1) a (5) anteriores, en el que el polisacárido soluble en agua se selecciona de maltodextrina, goma arábiga, almidón soluble, y polisacárido de haba de soja.
(7)
El procedimiento según cualquiera de (2) a (6) anteriores, en el que el diluyente es un ácido graso de cadena larga o un éster del mismo, un tensioactivo, o un aceite líquido.
\newpage
(8)
El procedimiento según (7) anterior, en el que el diluyente se selecciona de oleato de metilo, ácido oleico, ácido linoleico, aceite de oliva, lecitina de haba de soja, un monoglicérido de un ácido graso, y un éster de azúcar de un ácido graso.
(9)
El procedimiento según uno cualquiera de (1) a (8) anteriores, en el que A en el compuesto de la fórmula general (I) es un resto procedente del grupo 6 hidroxilo de ácido ascórbico.
(10)
El procedimiento según uno cualquiera de (1) a (9) anterior, en el que RCO- en el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona de grupos acilo de ácido araquidónico, ácido dihomo-\gamma-linolénico, y ácido docosahexaenoico.
(11)
Una composición que contiene el compuesto en polvo representado por la fórmula general (I) y producido por el procedimiento según uno cualquiera de (1) a (10) anteriores.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una gráfica que muestra los resultados del Ejemplo 4.
Los símbolos mostrados en la gráfica son los siguientes:
un cuadrado blanco indica el resultado para un polvo (microcápsula) a base de goma arábiga de 6-O-araquidonoil-ascorbato obtenido en el Ejemplo 1;
un cuadrado negro indica el resultado para un polvo a base de goma arábiga de ácido araquidónico proporcionado como control;
un triángulo blanco indica el resultado para un polvo a base de polisacárido de haba de soja (Soyafibe (nombre comercial registrado)) de 6-O-araquidonoil-ascorbato obtenido en el Ejemplo 2;
un triángulo negro indica el resultado de un polvo a base de polisacárido de haba de soja Soyafibe (nombre comercial registrado)) de ácido araquidónico proporcionado como control;
un círculo blanco indica el resultado para un polvo a base de maltodextrina (Pinedex #100) de 6-O-araquidonoil-ascorbato obtenido en el Ejemplo 3;
un círculo negro indica el resultado para un polvo a base de maltodextrina (Pinedex #100) de ácido araquidónico proporcionado como control;
un diamante blanco indica el resultado para 6-O-araquidonoil-ascorbato no pulverulento; y
un diamante negro indica el resultado para ácido araquidónico no pulverulento.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Como se describe anteriormente, la presente invención proporciona específicamente un procedimiento que implica mezclar el éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico de la fórmula general (I) con una disolución acuosa de un polisacárido soluble en agua, un tipo de excipiente, para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento del compuesto de la fórmula general (I) al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100, y después secar la emulsión mediante secado por pulverización. El éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico en polvo (microencapsulado) resultante no sólo se hace muy manejable, sino también muestra una estabilidad significativamente mejorada frente a la oxidación.
Los ésteres de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico en polvo proporcionados según la presente invención se pueden mezclar de forma adecuada con otros componentes para obtener comprimidos, cápsulas blandas o duras, y otras preparaciones, y se espera que encuentren aplicaciones prácticas en los campos de productos farmacéuticos, productos alimentarios, y cosméticos.
Como se describe anteriormente, la presente invención proporciona un procedimiento eficaz para obtener en polvo el éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico de la fórmula general (I). El compuesto de la fórmula general (I) tiene las actividades fisiológicas deseables de la vitamina C y, al mismo tiempo, presenta las actividades fisiológicas de ácidos grasos poliinsaturados, tales como DHA, EPA, y ácido araquidónico, cada uno un compuesto biológico importante. En otras palabras, el compuesto de la fórmula general (I) se puede considerar como una "proforma dual" que sirve tanto como una proforma de un ácido graso poliinsaturado que tiene una estabilidad elevada frente a la oxidación, como también como provitamina C. De este modo, ha habido grandes expectativas para encontrar para los compuestos de la fórmula general (I) un amplio intervalo de aplicaciones en productos alimentarios, cosméticos, productos farmacéuticos, y en otros diversos campos. No obstante, los compuestos de la fórmula general (I) tienden a formar una pasta, la característica que hace a los compuestos difíciles de manipular. En el transcurso de su estudio, el presente inventor ha encontrado que el compuesto de la fórmula general (I) se puede formar en polvo de manera simple seleccionando un polisacárido particular soluble en agua que sirve como excipiente, mezclándolo con una disolución acuosa del polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, y secando por pulverización la emulsión. Sorprendentemente, ha resultado que el ácido graso poliinsaturado es significativamente más estable frente a la oxidación en el material en polvo resultante que en la forma de pasta original del éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico. Fueron estos hallazgos los que finalmente condujeron a la presente invención.
La presente invención se describirá ahora con referencia a realizaciones específicas, que no están destinadas a limitar el alcance de la invención de ninguna forma.
Los derivados de ácido ascórbico representados mediante la fórmula general (I) en la que un grupo acilo procedente de un ácido graso poliinsaturado está unido a la posición 6 vía un enlace de tipo éster se pueden sintetizar químicamente mediante condensación de un ácido graso poliinsaturado con ácido ascórbico usando un agente deshidratante habitual, tal como diciclohexilisoureacarbodiimida, o tratando un cloruro de ácido de un ácido graso poliinsaturado con ácido ascórbico (véase, por ejemplo, la patente US nº 6069168). Como alternativa, los derivados de ácido ascórbico se pueden sintetizar enzimáticamente tratando un ácido graso poliinsaturado y ácido ascórbico con lipasa en un disolvente orgánico tal como acetona (véase, por ejemplo, J. Am. Oil. Chem. Soc. 78(2001): 823). Si es necesario, los compuestos resultantes se pueden purificar mediante cromatografía en gel de sílice.
Al obtener en polvo el compuesto de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico resultante de la fórmula general (I), la presente invención también proporciona un segundo procedimiento, en el que el compuesto se mezcla con un diluyente, tal como un ácido graso de cadena larga o un éster del mismo, incluyendo oleato de metilo, o un aceite tal como aceite de oliva, antes del mezclamiento con la disolución acuosa del polisacárido soluble en agua para que sirva como excipiente. El compuesto de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico se puede mezclar directamente con el excipiente sin usar el diluyente, dependiendo de la propiedad del compuesto.
La relación (en peso) de mezclamiento del derivado de ácido ascórbico, o compuesto de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico, al diluyente está generalmente en el intervalo de 1:1 a 1:100, y preferiblemente en el intervalo de 1:3 a 1:10. En lugar de un éster de ácido graso o un aceite, se puede usar como diluyente un tensioactivo, que puede formar micelas. Tal tensioactivo puede ser monoestearato de glicerilo, un monoglicérido de un ácido graso para uso en productos alimentarios, o un éster de azúcar (éster de ácido graso con sacarosa), o lecitina de haba de soja, y se puede usar en la misma relación.
La mezcla resultante se mezcla entonces con el excipiente para formar una emulsión. El excipiente usado es un polisacárido soluble en agua disuelto previamente en agua. Los ejemplos de tal polisacárido soluble en agua incluyen, pero no se limitan a, dextrina, en particular maltodextrina, almidón soluble, goma arábiga, o polisacáridos derivados de haba de soja, tal como "Soyafibe" fabricado y comercializado por Fuji Oil, Co., Ltd. La relación de mezclamiento (en peso) de la mezcla oleosa, esto es, el compuesto de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico, o la mezcla del compuesto de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico con el diluyente, al excipiente está en el intervalo de 1:1 a 1:100, y preferiblemente en el intervalo de 1:2 a 1:20. Usando un homogeneizador, la mezcla resultante se agita entonces vigorosamente para formar una emulsión (emulsión de tipo O/W, siendo la fase dispersa las gotitas de aceite).
Si la cantidad del aceite es mayor que 1:1 en términos de la relación de mezclamiento (en peso) del compuesto de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico, o de la mezcla del compuesto de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico con el diluyente, al excipiente, puede que la mezcla no forme con éxito un polvo. Preferiblemente, el tamaño de las gotitas de aceite en la emulsión está en el intervalo de 0,1 a 5 \mum. Aunque las gotitas de aceite pueden ser más pequeñas que este intervalo, las gotitas de un tamaño igual o mayor que 5 \mum tienden a desestabilizar la emulsión, y de este modo no son adecuadas. Más preferiblemente, el tamaño de las gotitas de aceite está en el intervalo de 0,01 a 1 \mum, puesto que las gotitas de aceite con un tamaño menor pueden conducir a la formación de un polvo favorable menos susceptible a la oxidación.
La emulsión resultante se seca entonces con una secadora por pulverización (100 a 200ºC) para dar polvo del éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico microencapsulado. Aunque tal proceso de secado se puede llevar a cabo usando cualquier técnica, el secado por pulverización usando una secadora por pulverización puede convertir a la emulsión en un polvo de una manera más simple según se compara con otras medidas de secado, tales como secado en tambor, liofilización a vacío, y secado a vacío (tipo tambor y tipo cinta continua), y de este modo se usa en la presente invención.
El polvo microencapsulado resultante de 6-O-araquidonoil-ascorbato se dejó en aire a 37ºC y una humedad de 12% durante 30 días para determinar la estabilidad del polvo frente a la oxidación (véase el Ejemplo 4 a continuación). Durante el período de 30 días, se tomaron muestras a intervalos predeterminados y se hidrolizaron en araquidonato de metilo, que a su vez se sometió a cromatografía de gases para determinar la cantidad de ácido araquidónico no oxidado. Los resultados se muestran en la Figura 1. Como se muestra, la estabilidad de cualesquiera polisacáridos usados mejoró al formar el polvo. El incremento de la estabilidad frente a la oxidación fue particularmente significativa en el polisacárido de goma arábiga y de haba de soja.
Como se expone anteriormente, la presente invención proporciona un procedimiento para formar un polvo para mejorar las propiedades físicas de ésteres de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico que muestran diversas actividades fisiológicas. Los ésteres de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico, convertidos en polvo mediante el procedimiento de la presente invención, demostraron ser significativamente más estables frente a la oxidación según se comparan con sus contrapartes que no están en forma de polvo, que fueron muy susceptibles a la oxidación. De este modo, la presente invención facilita el uso de los ésteres de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico de la fórmula general (I) en productos farmacéuticos, productos alimentarios, productos nutricionales, y productos cosméticos.
Ejemplos
La presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a los Ejemplos, que se proporcionan sólo a título de ejemplo y no están destinados a limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Como referencia, también se presenta un proceso de producción de un derivado de ácido ascórbico que tiene un grupo acilo procedente de diferentes ácidos grasos poliinsaturados unidos a la posición 6 vía un enlace de tipo éster.
Ejemplo 1 de referencia
Síntesis de 6-O-araquidonoil-ascorbato
Se disolvió ácido araquidónico (2,0 g, 6,6 mmoles) en benceno (20 ml). A esta disolución, se añadió cloruro de oxalilo (5,4 ml, 7,9 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. Subsiguientemente, la mezcla se concentró a presión reducida para obtener cloruro de araquidonilo como un producto oleoso. Mientras tanto, se añadió ácido L-ascórbico (1,4 g, 7,9 mmoles) a una mezcla de N-metilpirrolidona (15 ml) y HCl 4 N/dioxano (2,4 ml), y la mezcla se enfrió en hielo. A esta disolución, se añadió el cloruro de araquidonilo en cloruro de metileno (aprox. 2 ml), y la mezcla se agitó toda la noche mientras se enfrió en hielo. Al terminar la reacción, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (dos veces), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente = metanol/cloruro de metileno (gradiente de 1% a 20% de metanol)) y se secó a presión reducida para dar el producto deseado como una pasta (2,7 g, 90% de rendimiento).
RMN (\delta ppm, CDCl_{3}); 0,87 (3H, t), 1,2-1,4 (6H, m), 1,73 (2H, q), 2,0-2,2 (4H, m), 2,36 (2H, t), 2,8-2,9 (6H), 4,2-4,3 (3H, m), 4,79 (1H, s), 5,36 (8H, m).
Ejemplo 2 de referencia
Síntesis de 6-O-dihomo-\gamma-linolenoil-ascorbato
Usando ácido dihomo-\gamma-linolénico (2,0 g, 6,6 mmoles), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1 de referencia para dar el producto deseado como una pasta (2,43 g, 80% de rendimiento).
RMN (\delta ppm CDCl_{3}); 0,89 (3H, t), 1,2-1,4 (12H, m), 1,63 (2H, t), 2,0-2,1 (4H, m), 2,39 (2H, t), 2,7-2,9 (4H, m), 4,2-4,3 (3H, m), 4,79 (1H, s), 5,2-5,4 (6H, m).
Ejemplo 3 de referencia
Síntesis de 6-O-docosahexaenoil-ascorbato
Usando ácido docosahexaenoico (2,0 g, 6,1 mmoles), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1 de referencia para dar el producto deseado como una pasta (2,5 g, 84% de rendimiento).
RMN (\delta ppm, CDCl_{3}); 0,97 (3H, t), 2,07 (2H, q), 2,43 (4H, q), 2,8-2,9 (10H, m), 4,76 (1H, s), 5,2-5,4 (10H, m), 4,2-4,7 (3H, m), 4,80 (1H, s), 5,2-5,5 (12H, m).
Ejemplo 1 Pulverización de 6-O-araquidonoil-ascorbato usando goma arábiga
Se disolvió goma arábiga (6,75 g) en 45 ml de agua tibia. Mientras tanto, se mezcló uniformemente 1 parte en peso de 6-O-araquidonoil-ascorbato con 4 partes en peso de oleato de metilo. La mezcla (0,675 g) se añadió a la disolución de goma arábiga (San-eigen, fabricado por FFI), y la mezcla se agitó vigorosamente en un homogeneizador (polytron PT20SK, fabricado por KINEMATICA) durante 1 minuto para formar una emulsión. El tamaño medio de las gotitas de aceite presentes en la emulsión resultante fue 0,48 \mum (determinado mediante el analizador de tamaño de partículas SALD-2100, fabricado por SHIMADZU CORP.). Mientras se agitó suavemente, la emulsión se atomizó mediante una pulverizadora centrífuga a 30.000 rpm y se inyectó en una secadora por pulverización LB-8 (fabricada por OOKAWARA) a un caudal de 3,0 kg/h. La temperatura a la entrada fue 200ºC, y la temperatura a la salida fue 100 a 110ºC. El caudal de aire fue aproximadamente 7,5 m^{2}/min. El polvo resultante (microcápsula) se recogió mediante un ciclón como el producto deseado.
Ejemplo 2 Pulverización de 6-O-araquidonoil-ascorbato usando almidón de haba de soja
Usando almidón de haba de soja (6,75 g) (Soyafibe®, disponible de FUJIOIL), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1 para obtener el polvo deseado (microcápsula).
Ejemplo 3 Pulverización de 6-O-araquidonoil-ascorbato usando maltodextrina
Usando maltodextrina (6,75 g) (Pinedex #100, fabricado por MATSUTANI KAGAKU), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1 para obtener el polvo deseado (microcápsula).
Ejemplo 4 Ensayo para determinar la estabilidad frente a la oxidación del resto de ácido araquidónico de 6-O-araquidonoil-ascorbato en microcápsulas
Se colocaron en un recipiente de vidrio de fondo plano (1,5 cm de diámetro interno, 3 cm de altura) 240 mg de cada producto en polvo (microcápsula) obtenido en cada ejemplo. Usando una disolución acuosa de cloruro de litio, la humedad dentro del recipiente se mantuvo a 12%, y el polvo se almacenó a 37ºC. La copa se sacó a intervalos predeterminados, y el 6-O-araquidonoil-ascorbato encapsulado en las microcápsulas se hidrolizó, seguido de la esterificación con grupos metilo. La cantidad de ácido araquidónico no oxidado se determinó mediante cromatografía de gases (GC-14B, fabricado por SHIMADZU CORP.). Las muestras se analizaron usando miristato de metilo como patrón interno. La variación de la proporción del ácido araquidónico que queda sin oxidar durante el período de 30 días se mostró en la Fig. 1 (con respecto a la cantidad de ácido araquidónico en el Día 0 (= 1,0)).
Como control, se usaron goma arábiga, almidón de haba de soja (Soyafibe (nombre comercial registrado)) y maltodextrina (microcápsula), usados en los respectivos ejemplos, en combinación con ácido araquidónico para obtener productos en polvo (microcápsula) de ácido araquidónico, y los productos en polvo se ensayaron de igual forma. También se ensayaron de igual forma el ácido araquidónico no pulverulento y el 6-O-araquidonoil-ascorbato no pulverulento.
Los resultados se muestran colectivamente en la Fig. 1.
Como se puede observar a partir de los resultados de la Fig. 1, tanto como 80% del ácido araquidónico del 6-O-araquidonoil-ascorbato encapsulado mediante goma arábiga o almidón de haba de soja permaneció sin oxidar después de 30 días, mientras que sólo el 30% del 6-O-araquidonoil-ascorbato no encapsulado permaneció sin oxidar después del mismo período. Esto indica la elevada estabilidad de 6-O-araquidonoil-ascorbato microencapsulado frente a la oxidación. Por el contrario, el ácido araquidónico no encapsulado desapareció en unas pocas horas.
Aplicabilidad industrial
Como se expone, la presente invención proporciona un procedimiento eficaz para obtener productos en polvo de ésteres de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico, compuestos con aplicaciones potenciales en los campos de productos farmacéuticos, productos alimentarios, productos nutricionales, y productos cosméticos. Específicamente, el procedimiento implica mezclar, si es necesario, el éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico con un diluyente, mezclar la mezcla con una disolución acuosa de un polisacárido soluble en agua, un excipiente, para formar una emulsión, y secar por pulverización la emulsión para obtener un producto en polvo que es fácil de manipular. También se proporciona mediante la presente invención un éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico que tiene una estabilidad mejorada frente a la oxidación, y una composición en polvo que contiene tales ésteres.
La composición en polvo de la presente invención, que comprende un éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico, muestra una estabilidad significativamente mejorada frente a la oxidación, de forma que encuentra un amplio intervalo de aplicaciones en los campos de productos farmacéuticos, productos alimentarios, productos nutricionales, y productos cosméticos.

Claims (11)

1. Un procedimiento para obtener en polvo un éster de ácido ascórbico de un ácido graso poliinsaturado, representándose el éster mediante la siguiente fórmula general (I):
(I)RCO-A
(en la que RCO- es un grupo acilo procedente de un ácido graso poliinsaturado que tiene 18 a 22 átomos de carbono y un grado de insaturación de 2 a 6; y A es un resto de ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del grupo hidroxilo de ácido ascórbico), comprendiendo el procedimiento:
mezclar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100; y
secar por pulverización la emulsión para deshidratar y secar la emulsión.
2. Un procedimiento para obtener en polvo un éster de ácido ascórbico de un ácido graso poliinsaturado, representándose el éster mediante la siguiente fórmula general (I):
(I)RCO-A
(en la que RCO- es un grupo acilo procedente de un ácido graso poliinsaturado que tiene 18 a 22 átomos de carbono y un grado de insaturación de 2 a 6; y A es un resto de ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del grupo hidroxilo de ácido ascórbico), comprendiendo el procedimiento:
mezclar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado con un diluyente;
después, mezclar la mezcla resultante del éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado y el diluyente con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) y el diluyente al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100; y
secar por pulverización la emulsión para deshidratar y secar la emulsión.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que la relación de mezclamiento en peso de la mezcla del compuesto de la fórmula general (I) y el diluyente al excipiente está en el intervalo de 1:2 a 1:20.
4. El procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al diluyente está en el intervalo de 1:1 a 1:100.
5. El procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al diluyente está en el intervalo de 1:3 a 1:10.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el excipiente de polisacárido soluble en agua se selecciona de maltodextrina, goma arábiga, almidón soluble, y polisacárido de haba de soja.
7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que el diluyente es un ácido graso de cadena larga o un éster del mismo, un tensioactivo, o un aceite líquido.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que el diluyente se selecciona de oleato de metilo, ácido oleico, ácido linoleico, aceite de oliva, lecitina de haba de soja, un monoglicérido de un ácido graso, y un éster de azúcar de un ácido graso.
9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que A en el compuesto de la fórmula general (I) es un resto procedente del grupo 6-hidroxilo de ácido ascórbico.
10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que RCO- en el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona de grupos acilo de ácido araquidónico, ácido dihomo-\gamma-linolénico, y ácido docosahexaenoico.
11. Una composición que contiene el compuesto en polvo representado por la fórmula general (I) y producido por el procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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