ES2758751T3 - Ciclodextrinas para la administración de ácidos grasos en tabletas - Google Patents

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Abstract

Una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral que comprende al menos 20% en peso de complejo sólido formado entre al menos dos triglicéridos de ácidos grasos y al menos una ciclodextrina, en donde el contenido de dichos al menos dichos dos triglicéridos de ácidos grasos en dicho complejo es 10% en peso o más, en donde la relación en peso de compuestos de ácido graso (total) a ciclodextrina es 1:5 a 5:1 y en donde la ciclodextrina es una beta-ciclodextrina.

Description

DESCRIPCIÓN
Ciclodextrinas para la administración de ácidos grasos en tabletas
Esta invención se refiere a productos farmacéuticos y nutracéuticos en forma de tabletas que comprenden al menos dos triglicéridos de ácidos grasos y al menos una ciclodextrina opcionalmente junto con vitaminas, minerales y/o productos farmacéuticos, y el uso de tales tabletas en el tratamiento o profilaxis de trastornos relacionados con el sistema cardiovascular, piel y hueso. En particular, la invención se refiere al uso de tabletas que comprenden altas concentraciones y altas dosis de ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos en el tratamiento o prevención de hipertrigliceridemia e infección cardíaca.
Los ácidos grasos omega-3 y omega-6 son ácidos grasos esenciales para la salud humana pero que el cuerpo no puede fabricar. Por esta razón, los ácidos grasos omega-3 deben obtenerse de fuentes alimenticias y pueden encontrarse en el pescado y ciertos aceites vegetales. Es importante mantener un equilibrio apropiado de omega-3 y omega-6 (otro ácido graso esencial) en la dieta, ya que estas dos sustancias trabajan juntas para promover la salud. Los ácidos grasos omega-3 y omega-6 juegan un papel crucial en la función cerebral, así como en el crecimiento y desarrollo normales, por ejemplo.
Existen tres tipos principales de ácidos grasos insaturados que se ingieren en los alimentos y son utilizados por el cuerpo: el ácido graso omega-6, ácido alfa-linolénico (ALA) y ácidos grasos omega-3, ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Una vez ingerido, el cuerpo convierte el ALA en EPA y DHA, los dos tipos de ácidos grasos omega-3 más fácilmente utilizados por el cuerpo. Una amplia investigación indica que los ácidos grasos omega-3 reducen la inflamación y ayudan a prevenir ciertas enfermedades crónicas, como enfermedades cardíacas y artritis. Estos ácidos grasos esenciales están altamente concentrados en el cerebro y parecen ser particularmente importantes para la función cognitiva y conductual. De hecho, los bebés que no obtienen suficientes ácidos grasos omega-3 de sus madres durante el embarazo corren el riesgo de desarrollar problemas de visión y nervios.
Como se mencionó anteriormente, es muy importante mantener un equilibrio entre los ácidos grasos omega-3 y omega-6 en la dieta. Por ejemplo, los ácidos grasos omega-3 ayudan a reducir la inflamación, mientras que la mayoría de los ácidos grasos omega-6 tienden a promover la inflamación. Un equilibrio inapropiado de estos ácidos grasos esenciales contribuye al desarrollo de la enfermedad, mientras que un equilibrio adecuado ayuda a mantener e incluso mejorar la salud. Una dieta saludable debe consistir en aproximadamente de una a cuatro veces más ácidos grasos omega-6 que los ácidos grasos omega-3.
Con el desarrollo de alimentos preparados y una disminución general en el consumo de alimentos saludables como pescado fresco, frutas y verduras, la dieta típica estadounidense tiende a contener de 11 a 30 veces más ácidos grasos omega-6 que los ácidos grasos omega-3. ácidos y muchos investigadores creen que este desequilibrio es un factor significativo en la tasa creciente de trastornos inflamatorios en los Estados Unidos.
Sin embargo, en contraste, la dieta mediterránea consiste en un equilibrio más saludable entre los ácidos grasos omega-3 y omega-6 y muchos estudios han demostrado que las personas que siguen esta dieta tienen menos probabilidades de desarrollar enfermedades del corazón. La dieta mediterránea no incluye mucha carne (que es alta en ácidos grasos omega-6) y enfatiza los alimentos ricos en ácidos grasos omega-3, incluidos los granos enteros, frutas y verduras frescas, pescado, aceite de oliva, ajo, así como un consumo moderado de vino.
Por lo tanto, desde su descubrimiento en la década de 1970, y el descubrimiento de que la proporción de ácidos omega-3 a ácidos omega-6 está desequilibrada en las dietas de muchas personas, los ácidos grasos omega-3 o sus derivados se han puesto a disposición de los consumidores como suplementos dietéticos para tratar de restaurar el equilibrio deseado de omega-3 a omega-6. Por lo tanto, los ácidos grasos omega-3 o sus derivados ahora son tomados de manera rutinaria por cientos de miles de personas para prevenir una variedad de enfermedades como la artritis, el infarto cardíaco y el accidente cerebrovascular.
Los ácidos grasos omega-3 a menudo se proporcionan a los consumidores en su forma de triglicéridos naturales. El triglicérido de ácido graso Omega-3 o el ácido graso libre en sí mismo se obtienen generalmente de aceites naturales como los aceites marinos. Dado que es difícil aislar los ácidos omega-3 en alta pureza de los aceites marinos, los suplementos de omega-3 a menudo poseen un sabor a pescado desagradable que no gusta al consumidor. También es un problema importante para muchas personas, como los ancianos y los niños, tragar las cápsulas de gelatina que se usan hoy para contener el material omega-3. Las cápsulas también son caras de preparar. Por lo tanto, sería útil si los compuestos omega-3 se pudieran ofrecer en formas de dosificación alternativas.
Un problema adicional con los ácidos grasos insaturados es su estabilidad. Debido a la presencia de los dobles enlaces en la cadena principal de ácidos grasos, estos materiales se oxidan fácilmente y se vuelven rancios. La vida útil típica de un producto farmacéutico a base de omega-3 en cápsulas de gelatina blanda es de aproximadamente 3 años (Omecor® de Pronova/Pfizer). Por lo tanto, el experto ha estado buscando formas de prevenir la oxidación.
Una solución al problema de estabilidad ha sido formar complejos de los ácidos grasos poliinsaturados con un compuesto como la ciclodextrina. El documento EP-A-470452 (¿tamil) describe métodos para la preparación de complejos de ácidos grasos poliinsaturados con ciclodextrinas en solución acuosa.
El documento U¿ 4,438,106 (Kureaha) describe la preparación de complejos de ciclodextrina EPA y DHA. Estos complejos se preparan usando un gran exceso de ciclodextrinas.
El documento WO00/53637 (Commissariat a L'energie atomique) describe complejos de ácidos grasos con gammaciclodextrina.
El documento GB2146650 (Hayashibara Biochem Lab) describe compuestos de inclusión de EPA y ciclodextrina.
El documento GB2104907 describe compuestos de inclusión de EPA y DHA con ciclodextrinas.
Guang-zhu et al (Zhengzhou Gongcheng Xueyuan Xuebao, Vol. 25, no. 3, 2004, 44-48) describe la inclusión de EPA con beta-ciclodextrina.
Yoshii et al. (Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry 25: 217-220, 1996) describe la estabilidad a la oxidación de EPA y DHA incluida en las ciclodextrinas.
Los complejos de ácido graso entre ácidos grasos y derivados de los mismos con ciclodextrinas se describen así en la técnica anterior, sin embargo, la relación en peso entre ciclodextrina y ácido graso es alta, típicamente alrededor de 3 y superior. Estas divulgaciones de la técnica anterior requieren, por lo tanto, que esté presente una cantidad considerable de ciclodextrina y, por lo tanto, una cantidad limitada del material de ácido graso deseado. Dado que la cantidad de ácido graso requerida para alcanzar una cantidad farmacológicamente activa de ingrediente activo es alta, esto significa que deben administrarse dosis regulares del ácido graso.
Este problema se exacerba aún más cuando el complejo con ciclodextrina se formula en una forma de dosificación. Como la forma de dosificación necesariamente contiene componentes distintos del complejo de ácidos grasos (es decir, excipientes, etc.), la cantidad de material de ácido graso real en la forma de dosificación puede ser bastante baja. Por lo tanto, no es raro que se usen formas de dosificación de gran tamaño simplemente para permitir la administración de material suficiente en el transcurso de un día.
La solución actual a los problemas de la formulación de ácidos grasos omega-3 es, por lo tanto, el uso de una cápsula que contiene una cantidad considerable de líquido oleoso y, por lo tanto, suministra una dosis suficiente. ¿in embargo, como se señaló anteriormente, las cápsulas son caras, dejan un mal sabor a "pescado" en la boca del consumidor y son susceptibles a la oxidación.
La forma de dosificación oral más popular es una tableta, y sería ventajoso que una tableta que contenga ácido graso pudiera estar disponible y que no sufra los problemas de sabor, oxidación, gasto y la necesidad de formas de dosificación múltiples/de gran tamaño.
¿e conocen formas de dosificación en tabletas de ácidos grasos tales como DHA y EPA. El documento U¿ 5843919 (Burger) describe mezclas de glucosamina y EPA. ¿in embargo, esta tableta no contiene ciclodextrina y utiliza el compuesto en partículas específico EPA para formular la tableta. No se tiene en cuenta la formación de tabletas donde el componente de ácido graso está en forma de un aceite.
El documento EP342795 (Taiyo) describe composiciones para mejorar la función cerebral que contienen DHA. Las tabletas se mencionan como una posible forma de dosificación. No se tiene en cuenta la formación de tabletas donde el componente de ácido graso está en forma de un aceite y nuevamente estas composiciones están libres de ciclodextrina.
El documento WO88/02221 (Kabivitrum) describe un granulado de EPA/DHA para la preparación de tabletas usando portadores de azúcar.
El documento U¿ 4831022 (Hijiya) describe complejos de inclusión de EPA con ciclodextrinas gamma con hasta 47.6% de EPA en el sólido preparado. Esta invención usa un ácido graso libre puro en lugar de una mezcla aceitosa del mismo. No se tiene en cuenta la formación de tabletas donde el componente de ácido graso está en forma de un aceite.
Mientras que las tabletas que comprenden ácidos grasos y derivados de las mismas, incluidas las tabletas que comprenden complejos de ácidos grasos de ciclodextrina, se describen en la técnica anterior, todas estas tabletas comprenden cantidades relativamente bajas de ácidos grasos, comprenden solo el compuesto caro EPA y no otros ácidos grasos omega-3 ácidos y están formulados utilizando materiales de partida compuestos de ácidos grasos en partículas.
Como se indicó anteriormente, los ácidos grasos y sus derivados cuando se usan como productos farmacéuticos y nutracéuticos deben estar presentes en dosis relativamente altas. Una dosis típica de ácidos grasos puede ser de aproximadamente uno a varios gramos por día. Las formulaciones de tabletas de la técnica anterior que comprenden pequeñas cantidades de ácidos grasos y derivados de las mismas, por lo tanto, no son formulaciones útiles para uso humano. Aunque tales formulaciones se conocen en la técnica desde hace varios años, el mercado todavía está saturado con formas de dosificación a base de aceite, tales como cápsulas que comprenden aceites.
Los productos a base de ácido graso se usan en dosis altas en todo el mundo, tanto como productos farmacéuticos como productos nutracéuticos, y existe la necesidad de nuevas formulaciones de una dosis baratas y estables, especialmente tabletas, que comprendan una alta dosis de ácido graso o derivados de los mismos.
Sorprendentemente, ahora hemos encontrado que los triglicéridos de ácidos grasos en forma de complejos con ciclodextrinas preparadas como materiales sólidos estables, pueden transformarse fácilmente en tabletas con una concentración muy alta del compuesto de ácido graso. Los presentes inventores se han dado cuenta de que las formas de dosificación ideales para estos compuestos son tabletas y estas se tragan fácilmente y son baratas de fabricar. En particular, los inventores han descubierto que las tabletas que contienen complejos de triglicéridos de ácidos grasos con ciclodextrina pueden prepararse por compresión directa y, además, pueden prepararse con una concentración muy alta del agente activo deseado.
Por lo tanto, visto desde un aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral que comprende al menos 20% en peso de complejo sólido formado entre al menos dos triglicéridos de ácidos grasos y al menos una ciclodextrina, en donde el contenido de dicho al menos dos triglicéridos de ácido graso en dicho complejo es 10% en peso o más, en donde la relación en peso de compuestos de ácido graso (total) a ciclodextrina es 1:5 a 5: 1 y en donde la ciclodextrina es una beta-ciclodextrina.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral que comprende un complejo formado entre al menos un ácido graso o derivado del mismo y al menos una ciclodextrina en donde el al menos un ácido graso o derivado del mismo está en la forma de un aceite cuando se combina con la ciclodextrina.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describió anteriormente que comprende más del 25% en peso, especialmente más del 50% en peso de un complejo sólido formado entre al menos dos triglicéridos de ácidos grasos y al menos uno ciclodextrina.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describió anteriormente que comprende más de 170 mg, por ejemplo, al menos 300 mg de al menos dos triglicéridos grasos y al menos una ciclodextrina.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describió anteriormente que comprende un ácido graso omega-3 o derivado del mismo y beta-ciclodextrina.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describió anteriormente que comprende triglicéridos DHA y EPA o derivados de los mismos y betaciclodextrina.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describió anteriormente que comprende triglicéridos de EPA y DHA y carbonato de calcio.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describió anteriormente que comprende además una sal de calcio.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describe anteriormente que comprende un complejo formado entre al menos dos triglicéridos de ácidos grasos, al menos una ciclodextrina y simvastatina.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describió anteriormente que comprende un complejo formado entre al menos dos triglicéridos de ácidos grasos, al menos una ciclodextrina y atorvastatina.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describe anteriormente que comprende un complejo formado entre al menos dos triglicéridos de ácidos grasos, al menos una ciclodextrina y glucosamina.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describió anteriormente que comprende un complejo formado entre al menos dos triglicéridos de ácidos grasos, al menos una ciclodextrina y al menos una vitamina.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describe anteriormente que comprende un complejo formado entre al menos dos triglicéridos de ácidos grasos, al menos una ciclodextrina y ácido fólico.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona una tableta farmacéutica como la descrita anteriormente para su uso en el tratamiento y el tratamiento profiláctico de enfermedades del sistema cardiovascular y los huesos.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona un método para la fabricación de una tableta como se definió aquí anteriormente mediante compresión directa.
Por nutracéutico se entiende cualquier sustancia que es un alimento o parte de un alimento y proporciona beneficios médicos o de salud, incluyendo la prevención y el tratamiento de enfermedades.
Por derivado de un ácido graso, por ejemplo, el ácido graso omega-3 u omega-6 significa una sal, amida o éster del mismo, o cualquier otro compuesto en el que el grupo COOH se funcionaliza de tal manera que volverá a un grupo COOH después del tratamiento, por ejemplo, tras la hidrólisis, por ejemplo, un fosfolípido del mismo. Los compuestos de ácido graso en las tabletas de la invención están en forma de triglicéridos, es decir, el derivado de ácido graso es un triglicérido. Las sales preferidas son las de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o amonio, en particular sales de poliaminoalcohol. Pueden estar presentes mezclas de derivados y/o ácidos.
En la descripción que sigue, el término "compuesto de ácido graso" se usa para cubrir un ácido graso per se o un derivado del mismo.
El al menos un ácido graso o derivado del mismo presente en las tabletas de la invención es preferiblemente insaturado, especialmente poliinsaturado. Más preferiblemente, las tabletas de la invención comprenden al menos un compuesto de ácido graso omega-3.
Cualquier compuesto de ácido graso, preferiblemente un compuesto de ácido graso omega-3, presente en la tableta puede ser preferiblemente sintético o semisintético, pero preferiblemente se deriva de una fuente natural tal como un aceite vegetal o un aceite animal. Los aceites que contienen ácidos grasos, típicamente presentes como ésteres de los ácidos grasos, son bien conocidos en la técnica. Los aceites vegetales adecuados incluyen aceite de colza, aceite de maíz, aceite de soja, aceite de girasol, aceite vegetal y aceite de oliva. Sin embargo, preferiblemente, la fuente natural del ácido graso es un aceite animal tal como aceite de sebo.
Muy preferiblemente, la fuente del compuesto de ácido graso es un aceite marino, tal como un aceite de pescado o aceite de krill. El aceite marino crudo utilizado en esta invención puede derivarse de cualquier fuente marina como el pescado, especialmente pescado de agua de mar como atún, sardinas, salmón, caballa, arenque, trucha, fletán, bacalao, abadejo, bagre, lenguado, etc. El uso de grasas se prefiere el pescado. Sin embargo, lo ideal sería que el aceite marino crudo provenga de mamíferos marinos como focas, morsa o leones marinos, preferiblemente focas o krill. Se ha descubierto que el aceite de foca es especialmente rico en compuestos de ácidos grasos omega-3, por ejemplo, del orden de 20-25% en peso y, por lo tanto, forma un material de partida ideal para formar las tabletas de la invención. Los aceites de foca están disponibles en una variedad de fuentes comerciales.
La tableta contiene al menos dos triglicéridos de ácidos grasos. Preferiblemente, contiene una mezcla de compuestos de ácidos grasos, especialmente compuestos de ácidos grasos insaturados, especialmente una mezcla de compuestos de ácidos grasos poliinsaturados. Se apreciará que las tabletas de la invención también pueden contener compuestos de ácidos grasos saturados ya que estos también están presentes en fuentes de compuestos de ácidos grasos insaturados que se producen naturalmente.
Un compuesto de ácido graso insaturado contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono en la cadena principal de carbono. Preferiblemente, la cadena principal de carbono es poliinsaturada. Preferiblemente, al menos un ácido graso es un compuesto de ácido graso omega-3 en el que el doble enlace más alejado de la funcionalidad del ácido carboxílico se encuentra en el tercer enlace contado desde el extremo (omega) de la cadena de carbono. El compuesto de ácido graso también puede ser un compuesto de ácido graso omega-6 donde el doble enlace más distante de la funcionalidad del ácido carboxílico se encuentra en el sexto enlace contado desde el extremo (omega) de la cadena de carbono. Una tableta de la invención contiene más preferiblemente una variedad de compuestos de ácidos grasos omega-3 y omega-6.
La concentración total de compuestos de ácidos grasos omega-3 en un aceite crudo varía dependiendo de la fuente natural en cuestión, pero, por ejemplo, en los peces de mar, la cantidad de compuestos de omega-3 es aproximadamente del 25% en peso.
Los compuestos de ácidos grasos insaturados que pueden formar parte de la tableta de la invención pueden ser los de fórmula (I):
CHa(CH2)n-(CH=CH-CH2)m-(CH2)s-COOH (I)
en donde n, m y s son enteros, por ejemplo, de 1 a 10;
0 un derivado del mismo.
El subíndice n es preferiblemente 1. El subíndice m es preferiblemente de 2 a 8. El subíndice s es preferiblemente de 1 a 6. Idealmente, la cadena de carbono es lineal, aunque está dentro del alcance de la invención que la cadena principal lleve cadenas laterales de alquilo tales como metilo o etilo. (Para esta fórmula DHA n=1, m=6 y s=1, para EPA n=1, m=5 y s=1. En ALA, n=4, m=2 y s=6)
Los compuestos de ácidos grasos omega-3 de uso en las tabletas de la invención son preferiblemente aquellos que contienen al menos 18 átomos de carbono en la cadena principal de carbono. Los ácidos grasos de cadena inferior (los de 17 átomos de carbono o menos en la cadena principal) parecen mostrar menos efectos terapéuticos útiles, pero pueden ser útiles en aplicaciones como piensos para peces o animales.
Por lo tanto, los compuestos de ácidos grasos insaturados preferidos son los de fórmula (I')
CHaCH2CH=CH-R-COOH (I')
en donde R es un grupo alquileno C13+ (por ejemplo, C13-25) que contiene opcionalmente 1 o más dobles enlaces, preferiblemente no conjugado; o un derivado del mismo.
Idealmente, el grupo R es lineal, aunque está dentro del alcance de la invención que la cadena principal lleve cadenas laterales de alquilo tales como metilo o etilo. El número total de átomos de carbono en la cadena es preferiblemente de 16 a 22. Además, R es preferiblemente 13, 15, 17, 19, etc., es decir, el número de átomos de carbono en la cadena es preferiblemente par. Si bien se apreciará que las tabletas enriquecidas con omega-3 de la invención, muy probablemente, contienen una variedad de diferentes compuestos basados en omega-3, los compuestos altamente preferidos de fórmula (I) son el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) o derivados de los mismos, por ejemplo, triglicéridos, fosfolípidos, sal de sodio o sal de poliaminoalcohol de los mismos.
En una realización altamente preferida, los compuestos de ácido graso comprenden una mezcla de DHA y EPA o derivados de los mismos. La relación de tales compuestos puede ser 30:70 a 70:30, preferiblemente 40:60 a 60:40 EPA/DHA. La mayoría de las mezclas de compuestos son mezclas que comprenden al menos EPA y DHA en forma de ácidos libres, sales fisiológicamente aceptables, ésteres etílicos, fosfolípidos y triglicéridos.
Las tabletas de la invención también pueden contener ácidos grasos omega-6. Los ácidos grasos omega-6 preferidos son los de fórmula (II):
CH3CH2CH2CH2CH2CH=CH-R"-COOH (II)
en donde R" es un grupo alquileno C5+ (por ejemplo, C10-22) que opcionalmente contiene 1 o más dobles enlaces; o derivados de los mismos.
Idealmente, el grupo R" es lineal, aunque está dentro del alcance de la invención que la cadena principal transporte cadenas laterales de alquilo tales como metilo o etilo.
El número de átomos de carbono en R" es preferiblemente 10, 12, 14, 16, etc., es decir, el número de átomos de carbono en la cadena es preferiblemente uniforme. En una realización preferida, el compuesto de ácido graso omega-6 es ALA, gamma-ácido linolénico (GLA) o ácido linoleico conjugado (CLA), o un derivado del mismo, por ejemplo, un triglicérido, fosfolípido, sal de sodio o sal de poliaminoalcohol del mismo.
Aunque se apreciará que las tabletas de la invención probablemente contengan una variedad de diferentes compuestos basados en omega-3 y -6, los compuestos altamente preferidos de fórmula (II) son compuestos C18, C20 y C22.
La relación en peso de los compuestos de ácidos grasos omega-3 a omega-6 en las tabletas de la invención puede ser del orden 1:1 a 1:3.
Preferentemente, los ácidos grasos de la invención tendrán al menos 10 átomos de carbono, por ejemplo, al menos 12 átomos de carbono, como al menos 14 átomos de carbono en la porción de ácido graso de la molécula, es decir, un ácido graso debe comprender al menos 10 átomos de carbono.
Idealmente, los compuestos de fórmula (I), (I') o (II) serán múltiplemente insaturados, por ejemplo, contienen de 2 a 10 dobles enlaces, especialmente de 4 a 7 dobles enlaces. Preferiblemente, los dobles enlaces no se conjugan entre sí ni con la funcionalidad carbonilo.
Al menos uno, por ejemplo, 2 o 3, preferiblemente todos los dobles enlaces están preferiblemente en la configuración cis.
Los aceites crudos contienen una variedad de ácidos grasos o derivados de los mismos (por ejemplo, sus ésteres, en particular triglicéridos) que tienen diferentes longitudes de cadena de carbono y diferentes niveles de insaturación. Por supuesto, no todos estos ácidos grasos serán compuestos de ácidos grasos insaturados omega-3, algunos serán omega-6 insaturados, algunos pueden ser aceites saturados. Las tabletas que comprenden una mezcla de estos compuestos de ácidos grasos están, por lo tanto, cubiertas.
Cualquiera sea la naturaleza del material de ácido graso, está fácilmente disponible de fuentes comerciales. Se puede comprar DHA y EPA puros y convertirlos en un derivado apropiado utilizando química trivial.
Las tabletas de la invención pueden contener al menos 10% en peso de triglicéridos de ácidos grasos (en total), por ejemplo, al menos 20% en peso o al menos 25% en peso o al menos 30% en peso o al menos 40% en peso tal como al menos 50% en peso de triglicéridos de ácidos grasos (en total).
Las tabletas de la invención contienen preferiblemente al menos 100 mg, por ejemplo, al menos 125 mg, preferiblemente al menos 150 mg, tal como al menos 200 mg, por ejemplo, al menos 300 mg de triglicéridos de ácidos grasos (en total), preferiblemente al menos 400 mg, más preferiblemente al menos 500 mg, especialmente al menos 600 mg.
En un aspecto preferido de la presente invención, las tabletas comprenden triglicéridos de ácidos grasos omega-3 y/u omega-6 y ciclodextrina, especialmente en forma de un complejo de ciclodextrina de compuesto de ácido graso. La beta-ciclodextrina se usa en la invención. Estos son materiales disponibles comercialmente.
El término “complejo” se usa aquí para designar que los triglicéridos de ácidos grasos están asociados con la ciclodextrina a través de alguna forma de enlaces intermoleculares no covalentes. Estos enlaces incluyen enlaces débiles normalmente relativos, como las interacciones hidrofóbicas. El ácido graso en el complejo de ciclodextrina normalmente se encuentra dentro del núcleo de la molécula de ciclodextrina, pero también podría estar asociado con otras partes de la molécula. El tamaño más preferido de las ciclodextrinas es la beta-ciclodextrina.
Las ciclodextrinas con diferentes tamaños de cavidad pueden sustituirse opcionalmente. El sustituyente preferido incluye grupos alquilo, grupos hidroxialquilo, grupos acilo. Para revisiones sobre derivados de ciclodextrina farmacéuticamente aceptables, véase: K.Uekama et al in J. Inclution Phenomena and Macrocyclic Chemistry (2006)56: página 3-8, T.Loftsson et al. in Am. J.Drug Deliv. (2004)2: página 261-275 y J.Szejtli in J. Inclution Phenomena and Macrocyclic Chemistry (2005)52: 1-11.
La ciclodextrina más preferida según la presente invención es la beta-ciclodextrina no sustituida y sus derivados metilo o hidroxipropilo.
Las ciclodextrinas incluso más preferidas son beta-ciclodextrina e hidroxipropil-ciclodextrina.
La relación en peso entre los triglicéridos de ácidos grasos (o el total de compuestos) y la ciclodextrina puede variar en amplios límites. La relación en peso está en el rango de 1:5 a 5:1 (entre triglicéridos de ácidos grasos (o compuestos totales) y ciclodextrina), preferiblemente 1:2 a 2:1. En algunas realizaciones, la relación entre triglicéridos de ácido graso (o compuestos totales) y ciclodextrina es superior a 1.0:1, más preferiblemente es superior a 1.2:1, incluso más preferiblemente superior a 1.4:1, lo más preferiblemente superior a 1.6:1. Por lo tanto, puede haber más triglicéridos de ácidos grasos presentes que la ciclodextrina. Sorprendentemente, se ha encontrado que esto todavía da como resultado una composición de compuesto de ácido graso estable que resiste la oxidación.
Sin desear estar limitados por la teoría, se apreciará que, dado que hay un exceso de triglicéridos de ácidos grasos presentes en relación con la ciclodextrina, es posible que algunos ácidos grasos no formen complejo y, por lo tanto, se espere que se oxiden fácilmente. Sin embargo, esto no se observa y, por lo tanto, es muy sorprendente que los complejos formados con un exceso de compuesto de ácido graso sean adecuados para su uso en la invención. Las relaciones anteriores entre los triglicéridos de ácidos grasos y la ciclodextrina, por lo tanto, se refieren a las relaciones entre los triglicéridos de ácidos grasos y la ciclodextrina presente. Aunque idealmente en esta realización, todos los compuestos de ácidos grasos presentes estarán complejados, existe la posibilidad de que parte del material de ácidos grasos permanezca sin complejar. Este material todavía se cuenta en las proporciones anteriores o en el peso de un presente complejo.
Las tabletas de la invención comprenden triglicéridos de ácidos grasos/complejo de ciclodextrina donde el peso del complejo es más del 20% del peso de la tableta, preferiblemente más del 30%, tal como más del 40%. En algunas realizaciones, el complejo puede formar más del 70% del peso de la tableta, preferiblemente más del 80% del peso de la tableta, lo más preferiblemente más del 90% del peso de la tableta.
Los complejos de compuestos de ácidos grasos con ciclodextrina son conocidos en la técnica y, por lo tanto, también se conocen técnicas para su formulación. Un método conveniente implica el uso de agua como disolvente para la ciclodextrina que luego se puede mezclar con los ácidos grasos, por ejemplo, en forma de un éster. Las formas complejas y se pueden separar, por ejemplo, por filtración y lavado.
Una técnica alternativa utiliza solvente orgánico, por ejemplo, un alcohol acuoso, en el que tanto el compuesto de ácido graso como la ciclodextrina pueden calentarse a reflujo. El complejo formado se puede recoger por filtración después de enfriar.
Por lo tanto, los complejos de ciclodextrina con compuestos de ácidos grasos pueden prepararse usando técnicas de vanguardia para la preparación de complejos de ciclodextrina. Los métodos típicos incluyen, por ejemplo, la formación del complejo en agua, en una mezcla de agua y solventes orgánicos o solventes orgánicos libres de agua a temperatura ambiente. Los solventes orgánicos típicos incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetona, DMSO, DMF y acetonitrilo. La relación entre la ciclodextrina y los triglicéridos de ácidos grasos debe ser preferiblemente baja, típicamente inferior a 1. El complejo de ciclodextrina con triglicéridos de ácidos grasos se aísla por filtración, evaporación o liofilización.
El complejo de triglicéridos de ácidos grasos con ciclodextrina es un sólido, preferiblemente un polvo. En una realización altamente preferida, el material es un sólido cristalino. No debe ser un material aceitoso. Se apreciará que a veces para lograr un polvo un sólido puede necesitar ser molido. En una realización preferida adicional, por lo tanto, el complejo será adecuado para la molienda para formar un polvo.
La formación de complejos en polvo de triglicéridos de ácidos grasos y ciclodextrina es nueva y estos polvos forman intermedios en la preparación de las tabletas de la invención.
La invención también proporciona un proceso para convertir un aceite de triglicéridos de ácido graso en un sólido que comprende poner en contacto al menos un ácido graso o derivado del mismo con una ciclodextrina para formar un complejo del mismo y secar para formar un sólido, preferiblemente un polvo.
El secado del complejo puede llevarse a cabo por cualquier medio conocido. El material puede secarse al vacío o simplemente dejarse secar al aire ambiente. Podría calentarse suavemente para favorecer el secado. Sin embargo, los métodos de secado preferidos incluyen liofilización y secado por pulverización. Las técnicas de secado por pulverización se divulgan en el "Spray Drying Handbook", K. Masters, 5a edición, Longman Scientific Technical Uk , 1991, cuya divulgación se menciona al menos por su enseñanza de los métodos de secado por pulverización.
Se apreciará que, como hay presente más de un triglicérido de ácido graso, se puede formar más de un complejo de ciclodextrina. La presente invención se refiere a tabletas que comprenden complejos de ciclodextrina con dos o más compuestos de ácidos grasos. También está dentro del alcance de la invención usar una mezcla de ciclodextrinas, por ejemplo, beta y gamma ciclodextrina o derivados de la misma.
Opcionalmente, además del uso de ciclodextrinas, la invención cubre el uso de calixarenos para formar complejos con los compuestos de ácidos grasos. Los calixarenos son compuestos macrocíclicos capaces de asumir una conformación en forma de cesta (o "calix"). Están formados por p-hidrocarbil fenoles y formaldehído y el término se aplica a una variedad de compuestos derivados de la sustitución del hidrocarburo ciclo{oligo[(1,3-fenileno) metileno]}.
Se puede encontrar una discusión sobre el uso de calixarenos en la formación de complejos de moléculas anfílicas en Nannelli et al., Molecular Crystals and Liquid Crystals (2001), 367621-630.
Visto desde otro aspecto, por lo tanto, la invención proporciona una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se describe en el presente documento que además comprende más del 50% (en peso) de al menos un ácido graso o derivado del mismo y al menos un calixareno.
Las proporciones discutidas anteriormente en relación con la complejación de ciclodextrina también se aplican mutatis mutandis a los complejos de calixareno.
Para formar tabletas, es altamente preferido si el compuesto de ácido graso está en forma de un sólido, especialmente un polvo, especialmente un sólido cristalino. Esto se puede lograr mediante la formación de complejos como se describió anteriormente o lograr aislando un compuesto de ácido graso en forma sólida.
Las tabletas de la invención pueden producirse por compresión o compactación de una formulación que contiene los triglicéridos de ácidos grasos y/o sus complejos y ciertos excipientes, típicamente seleccionados para ayudar en el procesamiento y mejorar las propiedades de la tableta. Las tabletas de la invención pueden estar recubiertas o no recubiertas y pueden estar hechas de materiales cristalinos en polvo. Las tabletas pueden ser lisas, recubiertas con película o con azúcar, bisecadas, en relieve, en capas o de liberación sostenida. Cualquier recubrimiento de película comprende preferiblemente un polímero orgánico soluble en agua fisiológicamente aceptable. Se pueden hacer en una variedad de tamaños, formas y colores.
Los excipientes que pueden estar presentes incluyen diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y, en muchos casos, colorantes. Los excipientes utilizados se clasifican según la función que realizan. Por ejemplo, se puede usar un deslizante para mejorar el flujo de la mezcla de polvo en la tolva y dentro del troquel de la tableta.
Los lubricantes se agregan típicamente para evitar que los materiales de tabletas se adhieran a los punzones, minimizan la fricción durante la compresión de la tableta y permiten la extracción de la tableta comprimida del troquel. Dichos lubricantes se incluyen comúnmente en la mezcla final de tabletas en cantidades usualmente inferiores al 1% en peso. Los lubricantes más utilizados son estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite hidrogenado y estearil fumarato de sodio.
Las tabletas a menudo contienen diluyentes, tales como lactosa, que se agregan para aumentar el peso de la mezcla dando como resultado un tamaño práctico para la compresión. Esto a menudo es necesario cuando la dosis del fármaco es relativamente pequeña, por lo que se favorece el uso de diluyentes en esta invención donde se requieren altas dosis de los compuestos de ácidos grasos. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y otros azúcares. La celulosa puede ser preferiblemente celulosa microcristalina (Avicel).
Los aglutinantes son agentes que imparten cualidades cohesivas al material en polvo. Los aglutinantes utilizados comúnmente incluyen almidón, gelatina, azúcares como sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa, gomas naturales y sintéticas, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, etilcelulosa y ceras.
Los desintegrantes a menudo se incluyen para asegurar que la tableta tenga una velocidad de desintegración aceptable. Los desintegrantes típicos incluyen derivados de almidón, crospovidona, croscaramelosa y sales de carboximetilcelulosa. Algunos aglutinantes, como el almidón y la celulosa, también son excelentes desintegrantes.
Otras características deseables de los excipientes incluyen una alta compresibilidad para permitir la fabricación de tabletas fuertes con bajas fuerzas de compresión, buenas propiedades de flujo que pueden mejorar el flujo de otros excipientes en la fórmula y cohesión (para evitar que la tableta se desmorone durante el procesamiento, envío y manejo). El experto conoce el tipo de excipientes apropiados para la formulación de tabletas.
Se prefiere que el peso total de los excipientes en una tableta de la invención no sea más del 20% en peso de esa tableta, preferiblemente menos del 15% en peso de la tableta, especialmente menos del 10% en peso de la tableta.
Los tres procesos para hacer tabletas comprimidas son granulación en húmedo, compresión directa y granulación en seco (trituración o compactación por rodillo). Si bien los tres métodos pueden usarse para formar las tabletas de la invención, se prefiere si se emplea compresión directa.
La granulación en seco consiste en mezclar, triturar los ingredientes, tamizado en seco, lubricación y compresión. El método de granulación en húmedo se usa para convertir una mezcla de polvo en gránulos que tienen propiedades de flujo y cohesivas adecuadas para la formación de tabletas. El procedimiento consiste en mezclar los polvos en un mezclador adecuado seguido de la adición de la solución de granulación bajo cizallamiento a los polvos mezclados para obtener una granulación. La masa húmeda se tamiza a través de un tamiz adecuado y se seca mediante secado en bandeja o secado en lecho fluidizado. Alternativamente, la masa húmeda puede secarse y pasar a través de un molino. El proceso general incluye: pesaje, mezcla de polvo seco, granulación húmeda, secado, molienda, mezcla de lubricación y compresión.
La compresión directa es un proceso relativamente rápido en el que los materiales en polvo se comprimen directamente sin cambiar las propiedades físicas y químicas del fármaco. Los triglicéridos de ácidos grasos, los excipientes de compresión directa y cualquier otra sustancia auxiliar, como un deslizante y un lubricante, se mezclan, por ejemplo, en una licuadora de doble capa o un aparato similar de bajo cizallamiento antes de ser comprimido en tabletas.
Las ventajas de la compresión directa incluyen la uniformidad de la mezcla, pocos pasos de fabricación involucrados (es decir, el proceso general implica el pesaje de los polvos, la mezcla y la compresión, por lo tanto, el menor costo), la eliminación del calor y la humedad, la disociación de las partículas y la estabilidad física.
Sin embargo, la compresión directa generalmente se limita a aquellas situaciones en las que el fármaco o ingrediente activo tiene una estructura cristalina y características físicas requeridas para formar tabletas farmacéuticamente aceptables. Dado que los triglicéridos de ácido graso de la invención típicamente se presentan como aceites, no se informa el uso de compresión directa para formar formas de dosificación oral de compuestos de ácido graso. Además, dado que los excipientes deben agregarse a una formulación de compresión directa para permitir que el proceso de compresión tenga lugar, los fabricantes a menudo se limitan a usar el método de compresión directa en formulaciones que contienen una dosis baja del ingrediente activo por tableta comprimida, ya que de lo contrario el tamaño de la tableta se convierte en grande para tragar.
Una forma de dosificación sólida que contiene un fármaco de dosis alta (es decir, donde el fármaco en sí mismo comprende una porción sustancial del peso total comprimido de la tableta) solo puede comprimirse directamente si el fármaco tiene características físicas suficientes (por ejemplo, cohesión) para que los ingredientes se compriman directamente. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que los compuestos y complejos de ácidos grasos de la invención poseen las características físicas necesarias. Los compuestos y complejos de ácidos grasos de la invención tienen inesperadamente buenas características de flujo y compresión. El material, opcionalmente mezclado con excipientes como se describió anteriormente, por ejemplo, celulosa microcristalina y estearato de magnesio, fluye libremente y es suficientemente cohesivo para actuar como aglutinante.
Por lo tanto, se encuentra sorprendentemente que los triglicéridos de ácidos grasos que pueden presentarse en forma sólida, especialmente como complejos de ciclodextrina, especialmente complejos que comprenden altas cantidades de triglicéridos de ácidos grasos, pueden comprimirse sin granulación previa (es decir, por compresión directa). El método más preferido de producción de tabletas de la invención es, por lo tanto, por compresión directa.
El tamaño de las tabletas, de acuerdo con la presente invención, puede variar. El diámetro de la tableta puede variar de 6 mm a 20 mm, preferiblemente de 8 a 14 mm. El peso de la tableta puede variar de 100 mg a 3 gramos. Las tabletas más preferidas tienen pesos de tableta entre 200 mg y 2 gramos con un diámetro de 8 a 12 mm.
Las tabletas son para administración oral ya sea por ingestión directa de las mismas o por cualquier otro medio conocido, por ejemplo, tabletas masticables, disolución o suspensión de la tableta en un líquido potable, etc.
Mientras que las tabletas son principalmente para uso con consumidores humanos, las tabletas también pueden administrarse a animales, especialmente mamíferos, por ejemplo, mamíferos superiores.
En otro aspecto preferido de la invención, las tabletas que comprenden triglicéridos de ácidos grasos pueden formularse junto con otros agentes activos. Los agentes activos que podrían combinarse con los complejos de la invención incluyen productos farmacéuticos, nutracéuticos, vitaminas, minerales y otros compuestos complementarios para la salud. La combinación con drogas es altamente preferible.
Los fármacos más preferidos para ser formulados junto con triglicéridos de ácidos grasos en tabletas de acuerdo con la presente invención son fármacos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en el sistema cardiovascular y en los huesos. Estos fármacos típicos incluyen inhibidores de la ECA, como por ejemplo enalapril, antagonistas de los receptores de angiotensina II como losartán, betabloqueantes como propranolol, compuestos reductores del colesterol plasmático como estatinas, típicamente simvastatina o atorvastatina, y bisfosfonatos como por ejemplo alendronato. Otros fármacos favorables incluyen glucosamina.
Los componentes adicionales altamente preferidos en las composiciones de la invención también incluyen simvastatina, atorvastatina, glucosamina, vitaminas y/o minerales en particular calcio.
Otro aspecto preferido de la presente invención se refiere a tabletas que comprenden triglicéridos de ácidos grasos de la invención junto con estos ingredientes nutracéuticos o farmacéuticos. Los ingredientes nutracéuticos típicos pueden ser calcio, hierro u otros minerales, vitaminas solubles en agua como la vitamina B o vitamina C, vitaminas solubles en lípidos como la vitamina A, D, K (por ejemplo, K2) o E e ingredientes presentes en la naturaleza como, por ejemplo, hierbas y extractos de los mismos.
En algunas realizaciones también es posible que un ingrediente adicional presente en las composiciones de la invención esté presente como un complejo de ciclodextrina, especialmente cuando se trata de una vitamina, especialmente vitamina K2 y más especialmente MK-7.
Esto forma un aspecto aún más de la invención que, por lo tanto, proporciona un complejo formado entre vitamina K2 y ciclodextrina, en particular un complejo formado entre MK-7 y ciclodextrina, especialmente una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral que comprende dicho complejo.
Estos complejos también se pueden combinar con complejos de ácido graso/ciclodextrina para formar tabletas especialmente preferidas de la invención.
Las composiciones de la invención también pueden contener ácido fólico y otros suplementos de salud de venta libre bien conocidos como la equinácea.
Los beneficios para la salud de los compuestos de ácidos grasos de la invención se han confirmado en muchos estudios. Se ha descubierto que los ácidos grasos poliinsaturados mantienen bajos los niveles de colesterol en suero, estabilizan los latidos cardíacos irregulares, reducen la presión arterial, mejoran las enfermedades autoinmunes, mejoran los trastornos de depresión, tratan la psoriasis, tratan la artritis reumatoide y previenen el cáncer de colon.
Generalmente se aplican en trastornos cardiovasculares y para el tratamiento de trastornos óseos. Las tabletas de la invención son de particular interés en el tratamiento o prevención de hipertrigliceridemia e infección cardíaca. La hipertrigliceridemia es una afección médica caracterizada por una mayor concentración plasmática de triglicéridos. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes:
Ejemplo 1 (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Complejo de EPA y DHA-éster etílico con beta-ciclodextrina. Relación 1:1 derivado de ácido graso y ciclodextrina La beta-ciclodextrina (5.0 gramos) se disolvió en agua (200 ml). La solución se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una mezcla de éster etílico de EPA y DHA (Omacor®) (5.0 gramos). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón en la oscuridad durante 3 días. El producto se aisló por centrifugación y se secó. El producto era un polvo blanco.
Ejemplo 2. (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Complejo de EPA y DHA-éster etílico con beta-ciclodextrina. Relación 5:2 derivado de ácido graso y ciclodextrina. El producto se preparó como en el Ejemplo 1 usando una relación de derivado de ácido graso 5:2 y ciclodextrina. El producto se aisló por liofilización. El producto era un polvo blanco.
Ejemplo 3 (fuera del alcance de la reivindicación 1)
EPA y DHA: complejo de éster etílico con beta-ciclodextrina. Relación 5:1.5 Derivado de ácido graso y ciclodextrina. El producto se preparó como Ejemplo 1 usando una relación de derivado de ácido graso 5:1.5 y ciclodextrina. El producto se aisló por filtración y se secó. El producto era un polvo blanco.
Ejemplo 4 (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Complejo de éster etílico de EPA y DHA con beta-ciclodextrina. Relación 5:1.5 Derivado de ácido graso y ciclodextrina. El producto se preparó como el Ejemplo 3 usando metanol en lugar de agua. El producto era un sólido blanco. Ejemplo 5 (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Preparación de una tableta que comprende complejo de éster etílico de EPA y DHA con beta-ciclodextrina por compresión directa del producto.
Se preparó una tableta (6 mm de diámetro, 300 mg de peso de la tableta) por compresión directa del complejo del ejemplo 1 o 2. La presión de la mano de mortero fue de 0.5 toneladas. La tableta tenía buenas propiedades mecánicas. Ejemplo 6 (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Desintegración de tabletas
El tiempo de desintegración para la tableta preparada en el Ejemplo 5 se determinó a 37°C de acuerdo con el procedimiento de Ph. Eur. El tiempo de desintegración fue de 40 minutos.
Ejemplo 7 (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Una tableta 100000 tabletas Complejo de éster etílico beta-ciclodextrina de EPA/DHA (Ejemplo 2) 650 mg 650000 g Celulosa microcristalina (Avicel PH-101) 60 mg 60000 g Ácido esteárico 10 mg 1000 g Sílice coloidal (Cab-O-Sil) 2 mg 200 g Todos los ingredientes se mezclan. Las tabletas se comprimen usando una máquina para tabletas rotativa Killian con punzón cóncavo estándar de 10 mm. 10 tabletas pesan 7.22 g.
Ejemplo 8 (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Complejo de éster etílico de EPA y DHA con beta-ciclodextrina. Relación derivada de ácido graso 5:8 y ciclodextrina. Se preparó un complejo entre ésteres etílicos de EPA y DHA y beta-ciclodextrina refluyendo los ésteres etílicos de EPA y DHA (500 mg) de Omacor® (Pfizer, Noruega) y beta-ciclodextrina (800 mg) durante 1 hora en metanol (100 ml). El metanol se evaporó y el compuesto del título se aisló.
Ejemplo 9 (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Se pulverizaron tabletas de simvastatina de 40 mg (de Ratiopharm GmbH, Ulm, Alemania) usando un mortero y una mano de mortero. Se añadió complejo de beta-ciclodextrina de éster etílico de EPA y DHA. El polvo se mezcló en el mortero y se prepararon tabletas. Una mezcla de tabletas en polvo (600 mg) y complejo de beta-ciclodextrina de éster etílico de EPA y DHA (200 mg) se comprimió en tabletas que contenían 59 mg de simvastatina y 125 mg de éster etílico de EPA y DHA. Diámetro de la tableta: 13 mm.
Ejemplo 10. (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Tabletas que comprenden simvastatina y complejo de éster etílico de EPA y DHA con beta-ciclodextrina.
Las tabletas se prepararon como en el Ejemplo 9 a base de polvo de tableta (400 mg) y complejo beta-ciclodextrina de éster etílico de EPA y DHA (400 mg). Cada tableta contenía 39 mg de simvastatina y 250 mg de éster etílico de EPA y DHA. Diámetro de la tableta: 13 mm.
Ejemplo 11
Complejo de aceite que comprende ácido graso omega-3 (Denomega®) y beta-ciclodextrina
Se mezclaron beta-ciclodextrina (20 gramos) y agua (5 ml) en un mortero durante dos minutos. Se añadió Denomega® (Borregard, Noruega) (10 gramos) y se mezcló vigorosamente en el mortero con la mano del mortero durante 30 minutos. El producto se secó al vacío a 50°C durante la noche.
Ejemplo 12
Tabletas que comprenden simvastatina y complejo de beta-ciclodextrina Denomega®
Las tabletas se prepararon como en el Ejemplo 9 basado en polvo de tableta (250 mg) y complejo de beta-ciclodextrina Denomega® (250 mg). Cada tableta contenía 24 mg de simvastatina y 83 mg de aceite Denomega®. Diámetro de la tableta 13 mm.
Ejemplo 13
Tabletas que comprenden simvastatina y complejo de beta-ciclodextrina Denomega®
Se prepararon tabletas como en el Ejemplo 12 a partir de 400 mg de polvo de tableta de simvastatina y 400 mg de complejo de beta-ciclodextrina Denomega®. Cada tableta contenía 39 mg de simvastatina y 133 mg de aceite Denomega®. Diámetro de la tableta 13 mm.
Ejemplo 14
Tabletas que comprenden simvastatina y complejo de beta-ciclodextrina Denomega®
Las tabletas se prepararon como en el Ejemplo 12 a partir de 700 mg de polvo de tableta de simvastatina y 100 mg de complejo Denomega® beta-ciclodextrina. Cada tableta contenía 68 mg de simvastatina y 33 mg de aceite Denomega®. Diámetro de la tableta 13 mm.
Ejemplo 15
Complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 y beta-ciclodextrina. Relación 1 a 1 de aceite y beta-ciclodextrina
La beta-ciclodextrina (50 gramos) y el agua (50 ml) se mezclaron en un mortero durante cinco minutos. Se añadió aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos Omega-3 (Mollers Omega-3, Moller, Noruega) (50 gramos) y se mezcló vigorosamente en el mortero con la mano del mortero durante 30 minutos. El producto se secó al vacío a 50 grados centígrados durante la noche.
Ejemplo 16
Tabletas que comprenden simvastatina y complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3.
Las tabletas se prepararon como en el Ejemplo 14 a partir de 250 mg de polvo de tableta de simvastatina y 250 mg de c complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (del Ejemplo 15). Cada tableta contenía 24 mg de simvastatina y 125 mg de aceite enriquecido con ácidos grasos omega-3. Diámetro de la tableta 13 mm.
Ejemplo 17
Complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 y beta-ciclodextrina. Relación 1 a 4 de aceite a beta-ciclodextrina
Se añaden 2-propanol (100 ml) de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácido graso omega-3 (2 gramos) y ácido graso omega-3 (500 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó y se secó al vacío durante la noche. El compuesto del título se aisló como un polvo blanco.
Ejemplo 18
Tabletas que comprenden simvastatina y complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3.
Las tabletas se prepararon como en el Ejemplo 16 a partir de 600 mg de polvo de tableta de simvastatina y 200 mg de complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (del Ejemplo 17). Cada tableta contenía 58 mg de simvastatina y 40 mg de aceite enriquecido con ácidos grasos omega-3. Diámetro de la tableta 13 mm.
Ejemplo 19
Tabletas que comprenden simvastatina y complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3.
Las tabletas se prepararon como en el Ejemplo 18 a partir de 400 mg de polvo de tableta de simvastatina y 400 mg de complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 y beta-ciclodextrina (del Ejemplo 17). Cada tableta contenía 39 mg de simvastatina y 80 mg de aceite enriquecido con ácidos grasos omega-3. Diámetro de la tableta 13 mm.
Ejemplos 20-22
Tabletas multivitamínicos que complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3
Las tabletas multivitamínicas (Nycoplus® Multi (Nycomed Pharma AS, Asker, Noruega) son tabletas que comprenden 11 vitaminas y 8 minerales. Una tableta cubre la necesidad del cuerpo de vitaminas y minerales importantes. Las tabletas se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y mezclado con complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (del Ejemplo 17). La mezcla se comprimió en tabletas que comprenden diversas cantidades de vitaminas, minerales y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3. Todas las tabletas: 13 mm diámetro
Cada tableta contenía:
Ejemplo 20: 13% más de vitaminas y minerales que las tabletas Nycoplus®Multi más 20 mg de aceite de hígado de bacalao.
Ejemplo 21: 81% de las vitaminas y minerales en las tabletas Nycoplus®Multi más 60 mg de aceite de hígado de bacalao.
Ejemplo 22: 97% de las vitaminas y minerales en Nycoplus® Multi tabletas más 80 mg de aceite de hígado de bacalao. Ejemplo 23
Complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 y beta-ciclodextrina. Relación 1 a 3 de aceite a beta-ciclodextrina
Se añaden 2-propanol (100 ml) de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácido graso omega-3 (1.5 g) y betaciclodextrina (1.5 gramos). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó y se secó al vacío durante la noche. El compuesto del título se aisló como un polvo blanco.
Ejemplo 24
Tabletas multivitamínicos que contienen aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 Las tabletas se prepararon a partir de tabletas multivitamínicas (Nycoplus® Multi (Nycomed Pharma AS, Asker, Noruega) y complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (Ejemplo 23) como se describe en los Ejemplos 20-22. Cada tableta contenida: 21% más de vitaminas y minerales que las tabletas Nycoplus®Multi más 12.5 mg de aceite de hígado de bacalao Diámetro de la tableta: 13 mm.
Ejemplos 25-27
Tabletas de vitamina C que comprenden complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3
Las tabletas de vitamina C (vitamina C Nycoplus® (Nycomed Pharma AS, Asker, Noruega) son tabletas que comprenden 250 mg de vitamina C. Las tabletas se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (del Ejemplo 23). La mezcla se comprimió en tabletas que comprenden diversas cantidades de vitaminas, minerales y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3. Todos los diámetros de la tableta: 13 mm. Cada tableta contenía:
Ejemplo 25: 542 mg de vitamina C más 25 mg de aceite de hígado de bacalao.
Ejemplo 26: 456 mg de vitamina C más 50 mg de aceite de hígado de bacalao.
Ejemplo 27: 380 mg de vitamina C más 75 mg de aceite de hígado de bacalao.
Ejemplo 28-30
T abletas que contienen carbonato de calcio y complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3
Weifa Complete® (Weifa, Oslo, Noruega) son tabletas de calcio que comprenden 250 mg de calcio en forma de carbonato de calcio, 50 microgramos de vitamina K1 y 2.5 microgramos de vitamina D3. Las tabletas se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (del Ejemplo 23). La mezcla se comprimió en tabletas que comprenden diversas cantidades de vitaminas, minerales y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3. Todas las tabletas: 13 mm de diámetro.
Cada tableta contenía:
Ejemplo 28: 90% de las vitaminas y minerales en las tabletas Weifa Complete® más 25 mg de aceite de hígado de bacalao.
Ejemplo 29: 77% de las vitaminas y minerales en las tabletas Weifa Complete® más 50 mg de aceite de hígado de bacalao.
Ejemplo 30: 64% de las vitaminas y minerales en Weifa Complete® más 75 mg de aceite de hígado de bacalao. Ejemplo 31
Complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 y beta-ciclodextrina. Relación 1:5 de aceite a ciclodextrina
La beta-ciclodextrina (250 gramos) y el agua (250 ml) se mezclaron en un mortero durante 30 minutos usando una mano de mortero. Se añadió aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos Omega-3 (62.5 gramos) (M0 llers Omega-3 tran, Moller, Noruega) y se mezcló en el mortero durante 2 horas. El producto se secó al vacío. El compuesto del título se aisló como un polvo blanco.
Ejemplo 32
T abletas que contienen carbonato de calcio y complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3
Las tabletas se prepararon a partir de polvo Weifa Complete® (Weifa, Oslo, Noruega) (300 mg) y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (Ejemplo 31) (500 mg) como se describe en los Ejemplos 20-30. Cada tableta contenía el 39% del mineral y las vitaminas en Weifa Complete® más 100 mg de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3.
Ejemplos 33 y 34. Tabletas que comprenden ácido fólico y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3
Nycoplus® Folsyre (Nycomed AS, Asker, Noruega) son tabletas que contienen 0.4 mg de ácido fólico por tableta. Las tabletas se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (del Ejemplo 23). La mezcla se comprimió en tabletas que comprenden diversas cantidades de ácido fólico y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3. Todas las tabletas: 13 mm de diámetro Cada tableta contenía:
Ejemplo 33: 2.9 mg de ácido fólico y 25 mg de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3. Ejemplo 34: 2.5 mg de ácido fólico y 50 mg de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3. Ejemplo 35. Tabletas que comprenden vitaminas B y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3
Nycoplus® B-total (Nycomed As, Asker, Noruega) son tabletas que contienen varias vitaminas B. Las tabletas se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (del Ejemplo 23). La mezcla se comprimió en tabletas. Diámetro de la tableta: 13 mm, peso de la tableta 800 mg. Cada tableta contenía: 4 veces más vitaminas B que Nycoplus® B-total más 50 mg de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3.
Ejemplo 36
Tabletas que contienen calcio, vitamina D y aceite de ácidos grasos omega-3
La vitamina D de Weifa Kalsium (Weifa AS, Oslo, Noruega) son tabletas que comprenden calcio en forma de carbonato de calcio y vitamina D3. Cada tableta contenía 250 mg de calcio y 2.5 microgramos de vitamina D3. Las tabletas se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con el complejo de beta-ciclodextrina Denomega® (del Ejemplo 11). La mezcla se comprimió en tabletas. Diámetro de la tableta: 13 mm, peso de la tableta 800 mg. Cada tableta contenía el 78% de la cantidad de calcio y vitamina D3 presente en la vitamina D3 Kalsium de Weifa más 67 mg de aceite Denomega®.
Ejemplo 37
Tabletas que contienen calcio y aceite de ácidos grasos omega-3
Weifa Kalsium (Weifa AS, Oslo, Noruega) son tabletas que comprenden calcio en forma de carbonato de calcio. Cada tableta contenía 250 mg de calcio. Las tabletas se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con el complejo Denomega® beta-ciclodextrina (del Ejemplo 11). La mezcla se comprimió en tabletas. Diámetro de la tableta: 13 mm, peso de la tableta 800 mg. Cada tableta contenía el 78% de la cantidad de calcio presente en Weifa Kalsium más 67 mg de aceite Denomega®.
Ejemplo 38. (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Complejo de ésteres etílicos de EPA/DHA con beta-ciclodextrina (1:2)
Éster etílico de EPA y DHA (2.5 gramos) (Omacor®, Pfizer, Noruega) y beta-ciclodextrina (5 gramos) y acetona (200 ml) se agitaron durante 5 horas a 40 grados centígrados. La solución se evaporó y el compuesto del título se aisló después de secar.
Ejemplo 39. (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Tabletas que contienen calcio y ésteres etílicos de EPA-/DHA
Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 37 a partir de 600 mg de polvo de Weals Kalsium y 200 mg de beta-ciclodextrina EPA-/DHA (del Ejemplo 38). Las tabletas contenían 192 mg de calcio y 66 mg de éster etílico de EPA-/DHA.
Ejemplo 40a
Complejo de omega-3 (Nycoplus omega-3) beta-ciclodextrina. Relación 1 a 1
Nycoplus®Omega-3 ACDE (Nycomed, Asker, Noruega) son cápsulas que comprenden aceite de omega-3 y varias vitaminas. El aceite de estas cápsulas (5.0 gramos), beta-ciclodextrina (5.0 gramos) y metanol (100 ml) se calentó a reflujo durante una hora y se evaporó. Se aisló el compuesto del título.
Ejemplo 40b. Complejo de omega-3 (Nycoplus omega-3) beta-ciclodextrina. Relación: 1 a 1
Se añadieron beta-ciclodextrina (5.0 gramos) y agua (2.5 ml) a un mortero y se mezclaron con una mano de mortero durante 5 minutos. Se añadieron Nycoplus®Omega-3+ ACDE (5.0 gramos) y se mezclaron durante 30 minutos. El polvo se secó al vacío.
Ejemplo 41
T abletas que contienen calcio, vitamina A, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K y triglicéridos omega-3 Nycoplus® calcio vitamina K y vitamina D (Nycomed AS, Asker, Noruega) son tabletas que comprenden carbonato de calcio, vitamina K y vitamina D. Estas tabletas (750 mg) se trituraron en un mortero y se mezclaron con Nycoplus®Omega3 polvo de beta-ciclodextrina ACDE (del Ejemplo 40b). Se preparó una tableta. Diámetro de la tableta 13 mm, peso de la tableta 800 mg.
Ejemplo 42
Tabletas que contienen calcio, vitamina A, vitamina C, vitamina D y vitamina E
Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 37 a partir de Weifa Kalsium con polvo de vitamina D (600 mg) y polvo de beta-ciclodextrina Nycoplus®Omega-3+ACDE (del Ejemplo 40B) (200 mg). Diámetro de la tableta 13 mm, peso de la tableta 800 mg.
Ejemplo 43
Tabletas que contienen calcio, vitamina A, vitamina C, vitamina D, vitamina E y aceite de ácidos grasos omega-3. Se prepararon tabletas como se describe en el Ejemplo 42. Se usó Weifa Kalsium y no Weifa Kalsium con vitamina D. Ejemplo 44
Tabletas que contienen vitamina D y ácido graso omega-3
La vitamina D Nycoplus® (Nycomed, Asker, Noruega) son tabletas que contienen 10 microgramos de vitamina D en cada tableta. Las tabletas se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero (600 mg de polvo) y se mezclaron con el complejo Nycoplus®omega-3 ACDE beta-ciclodextrina (del Ejemplo 40B) (100 mg). La mezcla se comprimió en tabletas. Diámetro de la tableta: 13 mm, peso de la tableta 700 mg.
Ejemplo 45a
Complejo entre el aceite omega-3 (Weifa Complete® Godt for ledeno) y beta-ciclodextrina. Relación 1 a 1 Weifa Complete® Godt for ledeno (Weifa AS, Oslo, Noruega) son cápsulas con ácidos grasos omega-3 como componente principal. Además, este producto contiene algo de jengibre. Weifa Complete®Godd para aceite de ledeno (5.0 gramos), beta-ciclodextrina (5.0 gramos) y metanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó. El compuesto del título se secó al vacío durante la noche.
Ejemplo 45b
Complejo entre el aceite omega-3 (Weifa complete® Godt para ledeno) y beta-ciclodextrina. Relación 1:1
Se añadieron beta-ciclodextrina (5.0 gramos) y agua (2.5 gramos) a un mortero y se mezclaron durante 5 minutos usando una mano de mortero. Se añadió Weifa Complete®Godd para aceite de ledeno (5.0 gramos) y se mezcló durante 30 minutos usando la misma mano de mortero. El producto se secó al vacío.
Ejemplo 46
Tabletas que contienen calcio, vitamina D, jengibre y omega-3
Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 37 de Weifa Kalsium con vitamina D (600 mg de polvo) y Weifa Complete®Godd para ledeno beta-ciclodextrina (del Ejemplo 45B) (200 mg) en polvo. Diámetro de la tableta l3 mm, peso de la tableta 800 mg.
Ejemplo 47
Tabletas que contienen calcio, jengibre y omega-3
Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 37 a partir de Weifa Kalsium (600 mg de polvo) y Weifa Complete®Godd para ledeno beta-ciclodextrina (del Ejemplo 45b) (200 mg) en polvo. Diámetro de la tableta 13 mm, peso de la tableta 800 mg.
Ejemplo 48
Preparación de complejo de beta-ciclodextrina omega-3 a escala industrial
Se mezclaron beta-ciclodextrina (250 gramos) y agua (250 ml) en un mortero durante 30 minutos. Se añadió aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (62.5 gramos) y se mezcló durante 2 horas usando una mano de mortero. El producto se secó al vacío a 50°C. El compuesto del título se aisló como un polvo blanco.
Ejemplo 49
Preparación de tabletas que comprenden complejo de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 a escala industrial
complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácido graso omega-3 y beta-ciclodextrina (del Ejemplo 48) 260 gramos, celulosa microcristalina MCC PH 102 Emcocel 1400 gramos, estearato de magnesio 33 gramos. El componente omega-3 se tamizó cuidadosamente para eliminar los agregados. Los componentes anteriores se mezclaron completamente y se usaron para la compresión directa de tabletas. Las tabletas se prepararon en una prensa de tabletas Manesty B3B. El peso promedio de la tableta fue de 345 mg y el diámetro de la tableta fue de 10 mm. Se prepararon aproximadamente 5000 tabletas. Las tabletas eran de buena calidad técnica. La resistencia mecánica de las tabletas fue aceptable. El tiempo de desintegración se determinó de acuerdo con el procedimiento de farmacopea estándar fue menor de 1 minuto.
Ejemplo 50
Tabletas que comprenden atorvastatina y omega-3
Las tabletas preparadas en el Ejemplo 49 se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con atorvastatina de calcio amorfo. La mezcla se comprimió en tabletas. El diámetro de la tableta fue de 13 mm y el peso de la tableta fue de 680 mg. Cada tableta contenía 40 mg de atorvastatina de calcio.
Ejemplos 51-56. (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Complejos de ciclodextrina de vitamina K2 (MK7)
La vitamina K2 (menaquinona-7, MK7, CAS No. 2124-57-4) se compró a Wako Pure Chemical Industries, Ltd, Osaka, Japón). La ciclodextrina y el agua se mezclaron en un mortero durante 5 minutos, se añadió menaquinona-7 y se mezcló durante 15 minutos. Los productos se secaron. Los componentes utilizados para la preparación de los diversos complejos de ciclodextrina menaquinona-7 son:
Ejemplo 51: MK-7 (1 mg), beta-ciclodextrina 10 mg, agua 50 mg.
Ejemplo 52: MK-7 (1 mg), beta-ciclodextrina 50 mg, agua 100 mg.
Ejemplo 53: MK7 (1 mg), beta-ciclodextrina 100 mg, agua 250 mg.
Ejemplo 54: MK7 (1 mg), beta-ciclodextrina 1000 mg, agua 500 mg.
Ejemplo 55: MK7 (1 mg), gamma-ciclodextrina 100 mg.
Ejemplo 56: MK7 (1 mg), 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina 1000 mg
Las composiciones de los complejos de ciclodextrina MK7 finales fueron como se indicó anteriormente, no se determinó el contenido de agua.
Ejemplo 57
Tabletas que comprenden complejo de ciclodextrina de vitamina K2 (menaquinona-7) y omega-3
Las tabletas preparadas en el Ejemplo 49 se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con el complejo de ciclodextrina MK7 (100 mg) (del Ejemplo 54). La mezcla se comprimió en tabletas. El diámetro de la tableta fue de 13 mm y el peso de la tableta fue de 740 mg. Cada tableta contenía 0.1 mg de MK7.
Ejemplo 58
Tabletas que comprenden complejo de ciclodextrina de vitamina K2 (menaquinona 7) y omega-3
Las tabletas preparadas en el Ejemplo 49 se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con el complejo de ciclodextrina MK7 (10 mg) (del Ejemplo 54). La mezcla se comprimió en tabletas. El diámetro de la tableta fue de 13 mm y el peso de la tableta de 650 mg. Cada tableta contenía 10 microgramos de MK7.
Ejemplo 59. Tabletas que comprenden calcio, vitamina A, vitamina D y vitamina K2 (MK7) en forma de complejo de beta-ciclodextrina
Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 37 a partir de Nycoplus® calcio vitamina K o vitamina D y beta-ciclodextrina MK7 (del Ejemplo 54) (100 mg) en polvo. Diámetro de la tableta 13 mm, peso de la tableta 900 mg. Cada tableta contenía 0.1 mg de MK7 en forma de complejo beta-ciclodextrina.
Ejemplo 60
Tabletas que contienen alendronato y omega-3
Las tabletas preparadas en el Ejemplo 49 se pulverizaron (640 mg) en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con una tableta de Fosamax® pulverizada (10 mg de alendronato). La mezcla se comprimió en tabletas. El diámetro de la tableta fue de 13 mm. Cada tableta contenía 10 mg de alendronato.
Ejemplo 61
Tabletas que contienen alendronato (10 mg) y ácido graso omega-3 (una tableta por día)
Las tabletas preparadas en el Ejemplo 49 se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con una tableta de Fosamax® pulverizada (10 mg de alendronato). La mezcla se comprimió en tabletas. El diámetro de la tableta fue de 13 mm.
Cada tableta contiene:
Ejemplo 61: Tabletas omega-3 pulverizadas 960 mg, aldendronato 10 mg, peso total de la tableta: 1158 mg Ejemplo 62-63
Tabletas que contienen alendronato (10 mg) y ácido graso omega-3 (una tableta por semana)
Las tabletas preparadas en el Ejemplo 49 se pulverizaron en un mortero con una mano de mortero y se mezclaron con una tableta de Fosamax® pulverizada (70 mg de alendronato). La mezcla se comprimió en tabletas. El diámetro de la tableta fue de 13 mm.
Cada tableta contiene:
Ejemplo 62: Tabletas omega-3 pulverizadas 640 mg, alendronato 70 mg, peso total de la tableta: 983 mg Ejemplo 63: Tabletas omega-3 pulverizadas 960 mg, aldendronato 70 mg, peso total de la tableta: 1303 mg Ejemplo 64. Preparación del complejo omega-3 beta-ciclodextrina (relación 25:20 de aceite a beta-ciclodextrina). La beta-ciclodextrina (20 gramos) y el agua (20 ml) se mezclaron en un mortero durante 2 minutos. Se añadió aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3 (25 gramos) y se mezcló durante 30 minutos usando una mano de mortero. El producto se secó al vacío a 50°C. El compuesto del título se aisló.
Ejemplo 65
Preparación de una tableta que comprende más de 500 mg de complejos de beta-ciclodextrina y aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega-3
Complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácido graso omega-3 y beta-ciclodextrina 53 mg (del Ejemplo 48) (relación 1:4 de aceite a beta-ciclodextrina)
Complejo de beta-ciclodextrina de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácidos grasos omega- 1237 mg 3 (del Ejemplo 64) (relación 25:20 de aceite a beta-ciclodextrina)
Celulosa microcristalina MCC PH 102 Emcocel 285 mg Estearato de magnesio 6.7 mg Se preparó una tableta por compresión directa (10 toneladas)
La tableta contenía 700 mg de omega-3.
Ejemplo 66
Preparación de una tableta que comprende más de 500 mg de compuestos de ácidos grasos omega-3 en forma de complejo de éster etílico de EPA-/DHA y beta-ciclodextrina y complejo de triglicéridos y beta-ciclodextrina
complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácido graso omega-3 y beta-ciclodextrina (del 53 mg Ejemplo 48) (relación 1:4 de aceite a beta-ciclodextrina)
Complejo de éster etílico de EPA-/DHA y beta-ciclodextrina (del Ejemplo 38) 1500 mg Celulosa microcristalina MCC PH 102 Emcocel 285 mg Estearato de magnesio 6.7 mg Se preparó una tableta por compresión directa (10 toneladas)
La tableta contenía 510 mg de compuestos de ácidos grasos omega-3
Ejemplo 67. Preparación de una tableta que comprende complejo de aceite de hígado de bacalao, beta-ciclodextrina y glucosamina
Glucosamina Mezina 400 mg (Mexina UK Ldt, Londres, Reino Unido) son tabletas que comprenden cloruro de potasio y sulfato de glucosamina. Cada tableta contiene 400 mg de glucosamina. Una tableta se trituró en un mortero y se mezcló con:
Complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácido graso omega-3 y beta-ciclodextrina 53 mg (del Ejemplo 48) (relación 1:4 de aceite a beta-ciclodextrina)
Celulosa microcristalina MCC PH 102 Emcocel 285 mg Estearato de magnesio 6.7 mg Se preparó una tableta por compresión directa.
La tableta contenía 400 mg de glucosamina y 53 mg de complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácido graso omega-3 y beta-ciclodextrina.
Ejemplo 68. (fuera del alcance de la reivindicación 1)
Complejo entre EPA y beta-ciclodextrina. Relación 1 a 1 EPA y beta-ciclodextrina
Se mezclaron beta-ciclodextrina (3 gramos) y agua (1 ml) en un mortero durante cinco minutos. Se añadió EPA (3 gramos) y se mezcló vigorosamente en el mortero con la mano de mortero durante 10 minutos. Después de secar el material era un polvo.
Ejemplo 69 Tabletas que comprenden simvastatina y EPA
El polvo de simvastatina (500 mg) de tabletas de simvastatina trituradas (Ratiopharm, Ulm, Alemania) que comprende 48.8 mg de simvastatina se mezcló con:
complejo de aceite de hígado de bacalao enriquecido con ácido graso omega-3 y beta-ciclodextrina 53 mg (del Ejemplo 48) (relación 1:4 de aceite a beta-ciclodextrina
Celulosa microcristalina MCC PH 102 Emcocel 285 mg Estearato de magnesio 6.7 mg Se preparó una tableta por compresión directa.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral que comprende al menos 20% en peso de complejo sólido formado entre al menos dos triglicéridos de ácidos grasos y al menos una ciclodextrina, en donde el contenido de dichos al menos dichos dos triglicéridos de ácidos grasos en dicho complejo es 10% en peso o más, en donde la relación en peso de compuestos de ácido graso (total) a ciclodextrina es 1:5 a 5:1 y en donde la ciclodextrina es una beta-ciclodextrina.
2. Una tableta farmacéutica o nutracéutica para administración oral como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende más de 170 mg de al menos dos triglicéridos grasos y al menos una ciclodextrina.
3. Una tableta farmacéutica o nutracéutica como se reivindica en la reivindicación 1 a 2 que comprende triglicéridos de DHA y/o EPA.
4. Una tableta farmacéutica o nutracéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde dicha tableta comprende un agente activo adicional tal como un compuesto farmacéutico, nutracéutico, vitamínico, mineral u otro compuesto suplementario para la salud.
5. Una tableta farmacéutica o nutracéutica como se reivindica en la reivindicación 4, en donde el agente activo se selecciona de una sal de calcio, simvastatina, atorvastatina, glucosamina, al menos una vitamina y ácido fólico.
6. Una tableta farmacéutica o nutracéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho al menos un ácido graso comprende un ácido graso omega-3.
7. Una tableta farmacéutica o nutracéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho al menos un ácido graso comprende un ácido graso omega-3 y al menos un ácido graso omega-6.
8. Una tableta farmacéutica o nutracéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores preparada por compresión directa.
9. Una tableta farmacéutica o nutracéutica como se reivindica en la reivindicación 5 que comprende carbonato de calcio.
10. Un método para la preparación de una tableta farmacéutica o nutracéutica descrita en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende comprimir directamente al menos 20% en peso de complejo sólido formado entre al menos dos triglicéridos de ácidos grasos y al menos una ciclodextrina, en donde el contenido de dichos al menos dos triglicéridos de ácido graso en dicho complejo es 10% en peso o más, en donde la relación en peso de compuestos de ácido graso (total) a ciclodextrina es 1:5 a 5:1. y en donde la ciclodextrina es una beta-ciclodextrina.
11. Tableta farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 a 9 para uso en el tratamiento y el tratamiento profiláctico de enfermedades del sistema cardiovascular y los huesos.
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