ES2328697T5 - Composiciones inmunogénicas basadas en micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido - Google Patents
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Description
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Como se utiliza en el presente documento, “tratamiento” (incluyendo variaciones del mismo, por ejemplo, “tratar” o “tratado”) se refiere a cualquiera de (i) la prevención de un patógeno o un trastorno en cuestión (por ejemplo, cáncer
o una infección patogénica, como con una vacuna tradicional), (ii) la reducción o eliminación de síntomas, y (iii) la eliminación sustancial o completa del patógeno o del trastorno en cuestión. El tratamiento se puede efectuar de forma profiláctica (antes de la llegada del patógeno o trastorno en cuestión) o de forma terapéutica (después de la llegada del mismo).
Las expresiones “cantidad eficaz” o “cantidad farmacéuticamente eficaz” de una composición inmunogénica de la presente invención se refieren en el presente documento a una cantidad suficiente de la composición inmunogénica para tratar un trastorno de interés. La cantidad exacta necesaria variará de sujeto a sujeto, dependiendo, por ejemplo, de la especie, edad y estado general del sujeto; la gravedad de la afección a tratar; el antígeno particular de interés; en el caso de una respuesta inmunológica, la capacidad del sistema inmunitario del sujeto para sintetizar anticuerpos, por ejemplo, y el grado de protección deseado; y el modo de administración, entre otros factores. Alguien con habilidades ordinarias en la técnica puede determinar una cantidad “eficaz” apropiada en cualquier caso individual. Por lo tanto, una “cantidad terapéuticamente eficaz” normalmente estará incluida en un intervalo relativamente amplio que se puede determinar a través de experimentos de rutina.
Por “sujeto vertebrado” o “animal vertebrado” se entiende cualquier miembro del subfilo Chordata, que incluye, pero sin limitación, mamíferos tales como ganado bovino, ovejas, cerdos, cabras, caballos y seres humanos; animales domésticos tales como perros y gatos; y aves, que incluyen aves domésticas, silvestres y de caza, tales como gallos y gallinas incluyendo pollos, pavos y otras aves gallináceas. El término no indica una edad particular. Por lo tanto, se incluye a animales adultos y recién nacidos.
Por “farmacéuticamente aceptable” o “farmacológicamente aceptable” se entiende un material que no es biológicamente o de otra forma no conveniente, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin provocar en el individuo algún efecto biológico excesivamente no conveniente, o sin que interactúe de una manera excesivamente nociva con alguno de los componentes de la composición en la cual está contenido.
El término “excipiente” se refiere a cualquier sustancia esencialmente accesoria que puede estar presente en la forma de dosificación acabada. Por ejemplo, el término “excipiente” incluye vehículos, aglutinantes, disgregantes, rellenos (diluyentes), lubricantes, emolientes (potenciadores del flujo), coadyuvantes de compresión, colores, edulcorantes, conservantes, agentes de suspensión/dispersión, formadores/recubrimientos de película, saborizantes y tintas de impresión.
Por “pH fisiológico” o un “pH en el intervalo fisiológico” se entiende un pH en el intervalo de aproximadamente 7,2 a 8,0 inclusive, más normalmente en el intervalo de aproximadamente 7,2 a 7,6 inclusive.
Como se utiliza en el presente documento, la frase “construcción de vector” se refiere en general a cualquier conjunto que tenga la capacidad de dirigir la expresión de una secuencia (o secuencias) de ácido nucleico o de un gen (o genes) de interés. Una construcción de vector normalmente incluye un elemento (o elementos) promotor/potenciador transcripcional o de definición de locus, u otros elementos que controlen la expresión génica mediante otros medios tales como corte y empalme alternativo, exportación de ARN nuclear, modificaciones post traduccionales del mensajero, o modificaciones post transcripcionales de la proteína. Además, la construcción de vector normalmente incluye una secuencia que, cuando se transcribe, está unida operativamente a la secuencia (o secuencias) o gen (o genes) de interés y actúa como una secuencia de iniciación de la traducción. La construcción de vector puede también incluir de forma opcional una señal que dirige la poliadenilación, un marcador de selección, así como uno o más sitios de restricción y una secuencia de terminación de la traducción. Además, si la construcción de vector está emplazada en un retro virus, la construcción de vector puede incluir una señal de empaquetamiento, repeticiones terminales largas (LTR) y sitios de unión de cebador en la cadena positiva y negativa apropiados para el retrovirus utilizado (si estos no están ya presentes).
Una “construcción de vector de ADN” se refiere a una molécula de ADN que tiene la capacidad de dirigir la expresión de una secuencia (o secuencias) de ácido nucleico o un gen (o genes) de interés.
Un tipo específico de construcción de vector de ADN es un plásmido, que es una molécula de ADN episomal circular que tiene la capacidad de replicación autónoma en una célula hospedadora. Normalmente, un plásmido es un ADN bicatenario circular cerrado en el que se pueden ligar segmentos de ADN adicionales. pCMV es un plásmido específico que es bien conocido en la técnica. Un vector pCMV preferente es uno que contiene el potenciador/promotor temprano inmediato del CMV y un terminador de la hormona de crecimiento bovina. Se describe en detalle en Chapman, B. S., y col. 1991. "Effect of intron A from human cytomegalovirus (Towne) immediate-early gene on heterologous expression in mammalian cells." Nucleic Acids Res. 19:3979-86.
Se conocen otras construcciones de vector de ADN, las cuales son a base de virus de ARN. Estas construcciones de vector de ADN normalmente comprenden un promotor que funciona en una célula eucariótica, hacia el 5’ de una secuencia de ADNc para la que el producto de transcripción es una construcción de vector de ARN (por ejemplo, un replicón vector de ARN de alfavirus), y una región de terminación 3’. Preferentemente, la construcción de vector de ARN comprende un genoma de ARN procedente de un piconavirus, togavirus, flavivirus, coronavirus, paramyxovirus,
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Estados Unidos N.º 2.800.457; Masters, K. (1976) Spray Drying 2ª Ed. Wiley, New York; técnicas de recubrimiento por suspensión de aire, tal como recubrimiento por lavado y recubrimiento Wurster, como se describe en Hall y col., (1980) The A Wurster Process@ in Controlled Release Technologies Methods, Theory, and Applications (A.F. Kydonieus, ed.), Vol. 2, pág. 133-154 CRC Press, Boca Raton, Florida y Deasy, P.B., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. (1988) S (2):99-139; y gelificación iónica como se describe en, por ejemplo, Lim y col., Science (1980) 210:908
910.
En realizaciones preferentes, para formar las micropartículas se puede utilizar un sistema de evaporación de disolvente de agua en aceite en agua (a/a/a), según los criterios descritos en O’Hagan y col., Vaccine (1993) 11:965969, el documento PCT/US99/17308 (WO 00/06123) para O’Hagan y col. y Jeffery y col., Pharm. Res. (1993)
10:362.
En general, se disuelve PLG en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, dimetilcloruro (también denominado cloruro de metileno o diclorometano), acetonitrilo, acetona, cloroformo y similares. El polímero normalmente se proporcionará en una solución aproximadamente del 1-30 %, más normalmente aproximadamente del 2-15 %, incluso más normalmente aproximadamente del 3-10 % y muy normalmente, aproximadamente del 48 %, en disolvente orgánico. Después, la solución de polímero se combina con un primer volumen de solución acuosa y se emulsifica para formar una emulsión de aceite/agua. La solución acuosa puede ser, por ejemplo, agua desionizada, solución salina normal, una solución tamponada, por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato (PBS) o una solución tampón de citrato de sodio/ácido etilendiaminotetracético (citrato de sodio/EDTA). Estas últimas soluciones pueden (a) proporcionar una tonicidad, es decir, osmolalidad, que es esencialmente la misma que la de los líquidos fisiológicos normales y (b) mantener un pH compatible con las condiciones fisiológicas normales. Como alternativa, la tonicidad y/o las características de pH de las composiciones de la presente invención se pueden ajustar después de la formación de las micropartículas y antes de la administración. Preferentemente, la proporción de volumen de solución de polímero con respecto a la solución acuosa varía de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1, más preferentemente aproximadamente 10:1. La emulsificación se realiza utilizando cualquier equipo apropiado para esta tarea y normalmente es un dispositivo de alto cizallamiento tal como, por ejemplo, un homogeneizador.
En algunas realizaciones, están inmovilizados dentro de las micropartículas uno o más componentes adicionales. Por ejemplo, se puede introducir el antígeno adicional y/o los componentes suplementarios descritos a continuación añadiendo los mismos (a) a la solución de polímero, si está en forma soluble en aceite o dispersable en aceite o (b) a la solución acuosa, si está en forma soluble en agua o dispersable en agua.
Después, se combina un volumen de la emulsión de aceite/agua con un segundo volumen más grande de una solución acuosa, que normalmente contiene un tensioactivo. La proporción de volumen de solución acuosa con respecto a la emulsión a/a normalmente varía de aproximadamente 2:1 a 10:1, más normalmente aproximadamente
4:1. Los ejemplos de tensioactivos apropiados para la práctica de la invención se enumeran anteriormente. Los expertos en la materia pueden seleccionar fácilmente los tensioactivos apropiados para el tipo de especie a adsorber. Por ejemplo, las micropartículas fabricadas en presencia de tensioactivos cargados, tales como tensioactivos aniónicos o catiónicos, pueden producir micropartículas con una superficie que tengan una carga negativa neta o una carga positiva neta, las cuales pueden adsorber una amplia diversidad de moléculas. Por ejemplo, las micropartículas fabricadas con tensioactivos aniónicos, tales como dodecil sulfato de sodio (SDS), por ejemplo, micropartículas de SDS-PLG, adsorben especies cargadas positivamente, por ejemplo, especies que contienen polipéptidos tales como proteínas. De forma similar, las micropartículas fabricadas con tensioactivos catiónicos, tales como CTAB, por ejemplo, micropartículas de PLG/CTAB, adsorben especies cargadas negativamente, por ejemplo, especies que contienen polinucleótidos tales como ADN. Cuando las especies a adsorber tengan regiones de carga positiva o negativa, pueden ser apropiados tensioactivos ya sea catiónicos o aniónicos o no aniónicos. Determinadas especies pueden adsorberse más fácilmente a las micropartículas que tengan una combinación de tensioactivos. Además, en algunos casos, puede ser conveniente añadir tensioactivo a la solución orgánica anterior.
Cuando se utiliza un tensioactivo catiónico tal como CTAB, normalmente se proporciona en una solución aproximadamente al 0,00025-1 %, más normalmente una solución aproximadamente al 0,0025-0,1 %. Cuando se utiliza un tensioactivo aniónico tal como DSS, normalmente se proporciona en una solución aproximadamente al 0,00001-0,025 %, más normalmente una solución aproximadamente al 0,0001-0,0025 %. Cuando se utiliza un tensioactivo no iónico tal como PVA, normalmente se proporciona en una solución aproximadamente al 2-15 %, más normalmente una solución aproximadamente al 4-10 %. Para un tensioactivo catiónico, normalmente se utiliza una proporción de tensioactivo con respecto al polímero en peso en el intervalo de aproximadamente 0,00001:1 a aproximadamente 0,5:1; más normalmente de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 0,1:1 e incluso más normalmente de aproximadamente 0,0025:1 a aproximadamente 0,05:1; para un tensioactivo aniónico tal como DSS, normalmente se utiliza una proporción de tensioactivo con respecto al polímero en peso en el intervalo de aproximadamente 0,00001:1 a aproximadamente 0,025:1, más normalmente de aproximadamente 0,0001:1 a aproximadamente 0,0025:1; para un tensioactivo no iónico tal como PVA normalmente se utiliza una proporción de tensioactivo con respecto al polímero en peso en el intervalo de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 0,1:1, más normalmente se utiliza de aproximadamente 0,0025:1 a aproximadamente 0,05:1.
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incorporadas en el presente documento como referencia en su totalidad; Beames y col., J. Virol. (1995) 69:68336838, Birnbaum y col., J. Virol. (1990) 64:3319-3330 y Zhou y col., J. Virol. (1991) 65:5457-5464.
También se pueden utilizar de forma conveniente en conexión con la presente invención antígenos procedentes de la familia de los virus del herpes, que incluyen proteínas obtenidas del virus del herpes simple (VHS) tipos 1 y 2, tales como las glucoproteínas gB, gD y gH del VHS-1 y el VHS-2; antígenos obtenidos del virus de la varicela zoster (VVZ), virus de Epstein Barr (VEB) y citomegalovirus (CMV) que incluyen gB y gH del CMV, y antígenos obtenidos de otros virus del herpes de ser humano tales como VHH6 y VHH7. (Véase, por ejemplo, Chee y col., Cytomegaloviruses (J.K. McDougall, ed., Springer-Verlag 1990) pág. 125-169, para una revisión del contenido que codifica proteínas del citomegalovirus; McGeoch y col., J. Gen. Virol. (1988) 69:1531-1574, para una discusión sobre las diversas proteínas que codifica el VHS-1; patente de Estados Unidos N.º 5.171.568 para una discusión sobre las proteínas gB y gD del VHS-1 y el VHS-2 y los genes que codifican las mismas; Baer y col., Nature (1984) 310:207211, para la identificación de las secuencias que codifican proteínas en un genoma del VEB, y Davison y Scott, J. Gen. Virol. (1986) 67:1759-1816, para una revisión del VZV).
También hallarán uso en las composiciones y procedimientos de la presente invención antígenos obtenidos de otros virus, tales como, pero sin limitación, proteínas de miembros de las familias Picomaviridae (por ejemplo, poliovirus, etc.); Caliciviridae; Togaviridae (por ejemplo, virus de la rubeola, virus dengue, etc.) Flaviviridae; Coronaviridae; Reoviridae; Birnaviridae; Rhabdoviridae (por ejemplo, virus de la rabia, etc.); Filoviridae; Paramyxoviridae (por ejemplo, virus de las paperas, virus del sarampión, virus respiratorio sincicial, etc.); Orthomyxoviridae (por ejemplo, virus de la gripe de los tipos A, B y C, etc.); Bunyaviridae; Arenaviridae; Retroviridae (por ejemplo, HTLV-I; HTLV-II; VHI-1 (también conocido como HTLV-III, VAL, ARV, VLTh, etc.)), incluyendo, pero sin limitación, los antígenos procedentes de los aislados VHTIIIb, MSSF2, VIHlav, VSLA VIHMN); VIH-1CM235, VIH-1US4; VIH-2; virus de la inmunodeficiencia del simio (VIS), entre otros. De forma adicional, los antígenos también pueden obtenerse del virus del papiloma humano (VPH) y de los virus de la encefalitis transmitida por garrapatas. Véase, por ejemplo, Virology, 3ª Edición (W.K. Joklik ed. 1988); Fundamental Virology, 2ª Edición (B.N. Fields y D.M. Knipe, eds. 1991), para una descripción de estos y otros virus.
De forma más particular, son conocidas y se han descrito las proteínas de la envoltura gp120 o gp140 de cualquiera de los aislados del VIH anteriores, que incluyen miembros de diversos subtipos genéticos del VIH (véase, por ejemplo, Myers y col., Los Alamos Database, Los Alamos National Laboratory, Los Alamos, New Mexico (1992); Myers y col., Human Retroviruses and Aids, 1990, Los Alamos, New Mexico: Los Alamos National Laboratory y Modrow y col., J. Virol. (1987) 61:570-578, para una comparación de las secuencias de la envoltura de una diversidad de aislados del VIH) y los antígenos obtenidos de cualquiera de estos aislados hallarán uso en los presentes procedimientos. Además, la invención es igualmente aplicable a otras proteínas inmunogénicas obtenidas de cualquiera de los diversos aislados del VIH, que incluyen cualquiera de las diversas proteínas de la envoltura, tales como gp160 y gp41, antígenos gags tales como p24gag y p55gag, así como proteínas obtenidas de las regiones pol y tat.
El virus de la gripe es otro ejemplo de un virus para el que la presente invención sería particularmente útil. Concretamente, las glucoproteínas de la envoltura HA y NA de la gripe A son de particular interés para la generación de una respuesta inmunitaria. Se han identificado numerosos subtipos de la HA de la gripe A (Kawaoka y col., Virology (1990) 179:759-767; Webster y col., "Antigenic variation among type A influenza viruses," pág. 127-168. en:
P. Palese y D.W. Kingsbury (ed.), Genetics of influenza viruses. Springer-Verlag, New York). Por lo tanto, las proteínas obtenidas de cualquiera de estos aislados también pueden utilizarse en las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento.
Las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento también hallarán uso con numerosos antígenos bacterianos, tales como estos obtenidos de los organismos que provocan la difteria (discutido adicionalmente más adelante), cólera, carbunco, tuberculosis, tétanos (discutido adicionalmente más adelante), tos ferina, meningitis y otros estados patogénicos, que incluyen, pero sin limitación Bordetella pertussis, Neisseria meningitides (A, B, C, Y), Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori y Haemophilus influenza. Haemophilus influenza tipo B (HIB), Helicobacter pylori y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de antígenos de Neisseria meningitides B se desvelan en las siguientes solicitudes de patente del mismo propietario que la presente: WO99/57280; WO99/24578y WO99/36544. Los ejemplos de antígenos parasitarios incluyen los obtenidos de los organismos que provocan la malaria y la enfermedad de Lyme.
Los antígenos adicionales incluyen antígenos dirigidos a la plaga, la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, viruela, fiebre tifoidea, tifus, virus de la leucemia felina y la fiebre amarilla.
Los antígenos adicionales para su uso con la invención, que no necesariamente son exclusivos de los enumerados en cualquier sitio en la presente solicitud, incluyen los siguientes: (a) un antígeno de proteína de N. meningitidis serogrupo B, tal como los de las Ref. 1 a 7 a continuación; (b) una preparación de vesículas de membrana externa (VME) N. meningitidis serogrupo B, tal como los desvelados a continuación en las Ref. 8, 9, 10, 11, etc.; (c) un antígeno de sacárido de N. meningitidis serogrupo A, C, W135 y/o Y, tal como el oligosacárido del serogrupo C desvelado en la Ref. 12 a continuación (véase también la Ref. 13); (d) un antígeno de sacárido de Streptococcus pneumoniae [por ejemplo, las Ref. 14, 15, 16], (e) un antígeno de N. gonorrhoeae [por ejemplo, las Ref. 1, 2, 3]; (e)
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patente europea 0471177 [Ref. 62]; solicitud de patente internacional WO00/56360 [Ref. 63]; solicitud de patente internacional WO00/61761 [Ref. 64].
3. Componentes suplementarios
Las composiciones inmunogénicas de la presente invención opcionalmente incluyen una diversidad de componentes suplementarios. Tales componentes suplementarios incluyen: (a) productos farmacéuticos tales como antibióticos y gentes antivirales, fármacos anti inflamatorios no esteroides, analgésicos, vasodilatadores, fármacos cardiovasculares, psicofármacos, neurolépticos, antidepresivos, fármacos contra el Parkinson, betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la bradicinina, inhibidores de la ECA, vasodilatadores, inhibidores de la prolactina, esteroides, antagonistas de hormonas, antihistamínicos, antagonistas de la serotonina, heparina, agentes quimioterapéuticos, antineoplásicos y factores de crecimiento, que incluyen pero sin limitación PDGF, EGF, KGF, IGF-1 y IGF-2, FGF, (b) hormonas que incluyen hormonas peptídicas tales como insulina, proinsulina, hormona de crecimiento, GHRH, LHRH, EGF, somatostatina, SNX-111, BNP, insulinotropina, ANP, FSH, LH, PSH y GCh, hormonas esteroideas gonadales (andrógenos, estrógenos y progesterona), hormona estimulante de la tiroides, inhibina, colecistocinina, ACTH, CRF, dinorfinas, endorfinas, endotelina, fragmentos de fibronectina, galanina, gastrina, insulinotropina, glucagón, fragmentos de la proteína de unión a GTP, guanilina, las leucocininas, magainina, mastoparanos, dermaseptina, sistemina, neuroomedinas, neurotensina, pancreastatina, polipéptido pancreático, sustancia P, secretina, timosina y similares (c) enzimas, (d) mediadores de la transcripción o la traducción, (e) intermediarios en rutas metabólicas, (f) inmunomoduladores, tales como cualquiera de las diversas citosinas incluyendo interleucina-1, interleucina-2, interleucina-3, interleucina-4 e interferón gamma, y (g) adyuvantes inmunológicos suplementarios, tales como los descritos a continuación.
Tales componentes suplementarios pueden, por ejemplo, adsorberse en la superficie de las micropartículas, inmovilizarse dentro las micropartículas, disolverse o dispersarse en solución mientras no están unidos a las micropartículas, adsorberse a o inmovilizarse dentro de otro grupo de micropartículas, y etcétera.
Los adyuvantes inmunológicos suplementarios pueden utilizarse para potenciar la eficacia de las composiciones inmunogénicas. Por ejemplo, tales adyuvantes inmunológicos pueden administrarse simultáneamente con las composiciones inmunogénicas de la presente invención, por ejemplo, en la misma composición o en composiciones distintas. Como alternativa, tales adyuvantes se pueden administrar antes o después de las composiciones inmunogénicas de la presente invención.
Los adyuvantes inmunológicos suplementarios incluyen, pero sin limitación: (1) sales de aluminio (alumbre) tales como hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, etc., aunque debe indicarse que las sales de aluminio están asociadas con reacciones locales como se discutió anteriormente y por lo tanto son menos preferentes en algunas realizaciones de la invención; (2) otras formulaciones de emulsión de aceite en agua (con y sin otros agentes inmunoestimuladores específicos tales como muramil péptidos (véase a continuación) o componentes de la pared celular bacteriana), tales como, por ejemplo, (a) MF59 (publicación internacional N.º WO90/14837; Capítulo 10 en Vaccine design: the subunit an adjuvant approach, Eds. Powell & Newman, Plenum Press 1995), que contiene escualeno al 5 %, Tween 80 al 0,5 % y Span 80 al 0,5 % (que contiene opcionalmente diversas cantidades de MTP-PE (véase a continuación), aunque no es necesario) formulado en partículas submicrométricas utilizando un microfluidificador tal como el microfluidificador Model 110Y (Microfluidics, Newton, MA), (b) SAF, que contiene escualeno al 10 %, Tween 80 al 0,4 %, polímero bloqueado por pluronic L121 al 5 % y thr-MDP (véase a continuación) ya sea microfluidificado en una emulsión submicrométrica o sometido a agitación vorticial para generar una emulsión con tamaño de partícula más grande y (c) sistema adyuvante RibiJ (RAS), (Ribi Immunochem, Hamilton, MT) que contiene escualeno al 2 %, Tween 80 al 0,2 % y uno o más componentes de la pared celular bacteriana del grupo que consiste en monofosforil lípido A (MPL), dimicolato de trehalosa (TDM) y esqueleto de pared celular (EPC), preferentemente MPL + EPC (DetoxJ) (para una discusión adicional sobre emulsiones de aceite en agua submicrométricas adecuadas para su uso en el presente documento, véase la solicitud de patente n.º 09/015.736, del mismo solicitante, presentada el 29 de enero de 1998); (3) pueden utilizarse adyuvantes de saponina, tales como Quil A o QS21 (por ejemplo, StimulonJ (Cambridge Bioscience, Worcester, MA)) o partículas generadas da partir de las mimas tales como ISCOM (complejos inmunoestimuladores), en que los ISCOM pueden estar desprovistos de detergente adicional, por ejemplo, documento WO00/07621; (4) Adyuvante Completo de Freund (ACF) y Adyuvante Incompleto de Freund (AIF); (5) citosinas, tales como interleucinas (por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 (documento WO99/44636), etc.), interferones (por ejemplo, interferón gamma), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), factor de necrosis tumoral (TNF), etc.; (6) adyuvantes de fosfolípido, que incluyen adyuvantes de fosfato de lipopolisacárido y liposacárido, por ejemplo, monofosforil lípido A (MPL), MPL 3-O-deacilado (3dMPL) por ejemplo, documentos GB-2220221, EP-A-0689454, de forma opcional en la ausencia sustancial de alumbre cuando se utiliza con sacáridos neumocócicos, por ejemplo, documento WO00/56358; así como compuestos de fosfato de aminoalquil glucosamina, tales como los descritos en la patente de Estados Unidos N.º 6.355.257; (7) combinaciones de 3dMPL con, por ejemplo, QS21 y/o emulsiones de aceite en agua, por ejemplo, documentos EP-A-0835318, EP-A-0735898, EP-A-0761231; (8) oligonucleótidos que comprenden motivos CpG (Roman y col., Nat. Med., 1997, 3, 849-854; Weiner y col., PNAS EE. UU., 1997, 94, 10833-10837; Davis y col., J. Immunol. 1988, 160, 870-876; Chu y col., J. Exp. Med., 1997, 186, 1623-1631; Lipford y col., Eur. J. Immunol. 1997, 27, 2340-2344; Moldoveanu y col., Vaccine, 1988, 16, 1216-1224, Krieg y col., Nature, 1995, 374, 546-549; Klinman y col., PNAS EE. UU., 1996, 93, 2879-2883: Ballas y col., J. Immunol., 1996, 157,
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El tratamiento puede realizarse de acuerdo con un programa de única dosis o un programa de múltiples dosis. Un programa de múltiples dosis es uno en el que se puede proporcionar un ciclo primario de administración, seguido de una o más dosis adicionales proporcionadas a intervalos de tiempos posteriores, elegidos para mantener y/o reforzar la respuesta terapéutica. También, el régimen de dosificación se determinará, por lo menos en parte, por la necesidad del sujeto y dependerá del juicio del facultativo.
Como se indicó anteriormente, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas inmunogénicas, que comprenden micropartículas poliméricas biodegradable que tiene adsorbidas en ellas antígenos de toxoide y/o que contienen polisacárido. Como se también se indicó, las composiciones son aplicables a una amplia serie de vacunas, que incluyen vacunas dirigidas a un amplio conjunto de patógenos o tumores.
Por lo tanto, las composiciones beneficiosas incluyen las que contienen los siguientes antígenos, ya sea de forma separada o en diversas combinaciones: antígeno tetánico (por ejemplo, antígeno del toxoide tetánico), antígeno diftérico (por ejemplo, antígeno del toxoide diftérico), antígenos de la hepatitis (que incluyen antígenos de VHA, VHB, VHC, VHD, VHE y VHG), antígenos del virus de la varicela (varicela), antígenos del sarampión, antígenos de las paperas, antígenos de la rubeola, antígenos de la gripe, antígenos meningocócicos (que incluyen antígenos de meningitis A, meningitis B, meningitis C, meningitis W y meningitis Y), antígenos diftéricos, antígenos de pertussis, antígenos tetánicos, antígenos de Hib y antígenos neumocócicos.
Están actualmente disponibles numerosos de tales antígenos, por ejemplo: (A) están disponibles antígenos de hepatitis B de ADN recombinante (HbsAg), que se fabrican insertando en levaduras una parte del genoma del VHB.
(B) están disponibles antígenos del virus de la varicela zoster, preparados comúnmente a partir de virus de la varicela liofilizado vivo atenuado, denominado la cepa Oka. (C) están disponibles antígenos del virus de la polio, que corresponden ya sea a virus de la polio inactivado o vivo, normalmente siendo preferentes los antígenos de virus de la polio inactivado (VPI). Los antígenos del VPI normalmente son productos inactivados por formalina que se producen en células, por ejemplo células Vero o células diploides de ser humano, y comúnmente corresponden a tres tipos silvestres del virus de la polio. (D) antígenos del virus del sarampión vivo, frecuentemente preparados a partir de las cepas Edmonston B que se han atenuado adicionalmente a partir de la cepa original (por ejemplo, cepas Moraten, Edmonston-Zagreb, Schwarz y Connaught). Los antígenos de sarampión comúnmente se preparan en cultivos celulares de fibroblastos de pollo o en fibroblastos de ser humano. (E) los antígenos del virus de las paperas son normalmente antígenos de virus normalmente vivo atenuado. Con frecuencia se preparan a partir de la cepa de virus atenuada Jeryl Lynn y con frecuencia se crecen en cultivos de células embrionarias de pollo. (F) los antígenos del virus de la rubeola normalmente también son antígenos de virus vivo atenuado. Un antígeno del virus de la rubeola actualmente conocido corresponde a la cepa de virus de vivo atenuado RA 27/3, y se prepara en cultivos de células diploides de ser humano. (G) el antígeno de la gripe se prepara con frecuencia a partir de virus de la gripe propagados en embriones de pollo. El virus se inactiva, purifica y trata con un disolvente orgánico para eliminar las glucoproteínas de superficie. Los antígenos comúnmente se seleccionan de dos cepas de gripe A y una cepa de gripe B. Las cepas de virus elegidas para su inclusión en la vacuna de la gripe normalmente se revisan de forma anual para asegurar que incluyen antígenos que se espera que proporcionen la mejor protección durante el siguiente invierno. Los antígenos de la gripe también incluyen antígenos de virus vivos atenuados y antígenos obtenidos de cultivo de tejido. (II) los antígenos meningocócicos disponibles incluyen antígenos de polisacárido capsular purificado (Men-Ps) y antígenos conjugados proteína-polisacárido (Men conjugado), que incluyen un antígeno en el que el Cpolisacárido O-acetilado está conjugado con la proteína CRM197 (Cross Reacting Material 197), y antígenos en los que el C-polisacárido de-O-acetilado está conjugado con toxoides tetánicos. (1) los antígenos de pertussis disponibles incluyen antígenos de pertussis de célula completa o acelulares. Los antígenos acelulares se han desarrollado para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas locales y sistémicas asociadas con los antígenos de pertussis de célula entera. Los antígenos de pertussis celulares incluyen, por ejemplo, toxoide de la pertussis, hemaglutinina filamentosa y pertactina. (J) los antígenos de Hib disponibles incluyen antígenos de polisacárido y antígenos conjugados polisacárido-proteína, que pueden tener la ventaja de producir respuestas inmunitarias mayores en lactantes y niños pequeños con respecto al antígeno de polisacárido purificado. Los antígenos conjugados de Hib disponibles difieren en diversos modos, que incluyen el tamaño de la proteína y del polisacárido. Los ejemplos incluyen los antígenos HbOC, PRY-OMP, PRT-T y PRP-D. (K) normalmente los antígenos neumocócicos están disponibles como antígenos de polisacárido o como antígenos conjugados. Una vacuna neumocócica de polisacárido disponible, contiene antígenos de polisacárido capsulares de cada uno de los 23 tipos de neumococos (es decir, 1,2,3,4,5,6B. 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F, nomenclatura danesa). Una vacuna conjugada neumocócica disponible (VCN) contiene polisacáridos purificados de los antígenos capsulares de siete serotipos de S. pneumoniae (serotipos 4, 9V, 14, 18C, 19F, 23F y 6B), conjugados de forma individual a CRM197.
Los ejemplos de combinaciones de antígenos para su uso como se desvela en el presente documento, incluyen todas las posibles combinaciones de los anteriores, por ejemplo todas las combinaciones posibles de DT, DPT, Hib, Hep, VP, Men, Ne, Var y SPR, de los que algunos ejemplos específicos son como siguen:
DT
DT-Hep
DT-Men
DT-Hep-Men
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EE. UU.) y se homogeniza a muy alta velocidad utilizando un homogeneizador con una sonda de 20 mm (ES-15 Omni International, GA, EE. UU.) durante 25 minutos en un baño de hielo. Esto da como resultado una emulsión de agua en aceite en agua, que se agita a 1000 rpm durante 12 h a temperatura ambiente, permitiendo que se evapore el cloruro de metileno. Las micropartículas resultantes contienen DSS al 0,05 % p/p. La distribución de tamaños de la suspensión de micropartículas resultantes se determina utilizando un analizador de tamaño de partícula (Master Sizer, Malvern Instruments, RU), y se encuentra que es de entre 0,8 y 1,2 μm.
Los toxoides titánico y diftérico, TT y TD, se adsorben a las partículas de PLG DSS al 0,05 % en diversos tampones con distintos valores de pH. La adsorción se lleva a cabo incubando 10 mg de la suspensión de micropartículas anterior con 1 mg o 0,5 mg de TD o TT, respectivamente, en tampón 10 mM durante una noche, mientras se agita a 4 ºC. Los tampones son como sigue: PBS pH 7, tampón Fosfato pH 7, tampón Citrato pH 5, tampón Borato pH 9, tampón Succinato pH 5,5, tampón Succinato pH 5 y tampón Histidina pH 5.
El siguiente día se centrifuga la suspensión y se evalúa la concentración de proteína no unida en el sobrenadante mediante HPLC (para establecer el % de eficacia de adsorción por empobrecimiento). Las proteínas sobre las partículas se evalúan lavando en primer lugar las partículas con agua para retirar la proteína no unida, seguido de liofilización. La cantidad de proteína adsorbida se determina hidrolizando 10 mg de partículas liofilizadas con 2 ml de NaOH 0, 2N y SDS al 5 % durante 4 horas, seguido de un ensayo de proteínas BCA (siglas en inglés de: bicinchoninic acid, ácido bicinconínico) (para establecer el % de eficacia de adsorción a las partículas). Los resultados se presentan las Tablas 1A y 1B a continuación.
Tabla 1A.
- Tampón
- % de carga objetivo p/p % de eficacia de adsorción de TT por empobrecimiento % de eficacia de adsorción de TT sobre las partículas
- PBS pH 7
- 1 % 0 0
- Fosfato pH 7
- 1 % 10 0
- Citrato pH5
- 1 % 93 81
- Borato pH 9
- 1 % 0 0
- Succinato pH5,5
- 1 % 60 68
- Succinato pH 5
- 1 % 89 ND
- Succinato pH 5
- 0,5 88 ND
- Histidina pH 5
- 0,5 ND 60
Tabla 1B.
- Tampón
- % de carga objetivo p/p % de eficacia de adsorción de TD por empobrecimiento % de eficacia de adsorción de TD sobre las partículas
- PBS pH 7
- 1 % 0 0
- Fosfato pH 7
- 1 % 0 0
- Citrato pH5
- 1 % 70 68
- Borato pH 9
- 1 % ND ND
- Succinato pH 5,5
- 1 % 17 0
- Succinato pH 5
- 1 % 35 ND
- Succinato pH 5
- 0,5 32 ND
- Histidina pH 5
- 0,5 ND 52
Ejemplo 2
Adsorción y liberación del toxoide tetánico y del toxoide diftérico a/de las partículas de PLG
Las micropartículas se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Las proteínas TD y TT se adsorben a micropartículas a una carga objetivo del 0,25 %, 0,5 % o 1 % incubando 100 mg de la suspensión de micropartículas anterior con una cantidad apropiada de TD o TT en tampón Histidina 10 mM durante una noche, mientras se agita a 4 ºC. El siguiente día se centrifuga la suspensión y se evalúa la concentración de proteínas no unidas en el sobrenadante para mediante HPLC, para establecer el % de eficacia de adsorción mediante empobrecimiento. Estos resultados se presentan en la columna 2 de la Tabla 2 a continuación y en la Fig. 2.
La cantidad de proteína liberada a partir de las micropartículas se determinó incubando 10 mg de partículas liofilizadas no lavadas con 1 ml de agua y dejándose agitar a 4 ºC durante una hora, centrifugando y analizando la proteína liberada en el sobrenadante mediante HPLC, como anteriormente. Estos resultados se presentan en la columna 3 de las Tablas 2A y 2B a continuación y en la Fig. 2.
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Tabla 2A.
- Formulación
- % adsorbido por empobrecimiento % liberado en 1 hora
- TD al 0,25 %
- 74,1 9,7
- TD al 0,50 %
- 68,5 16,1
- TD al 1,00 %
- 67,6 19,8
Tabla 2B.
- Formulación
- % adsorbido por empobrecimiento % liberado en 1 hora
- TT al 0,25 %
- >96,7 <1,6
- TT al 0,50 %
- >97 <1,6
- TT al 1,00 %
- 98,6 1,2
Ejemplo 3 (Ejemplo de Referencia)
Adsorción y liberación de conjugados de proteína-polisacárido meningocócicos a/de las partículas de PLG RG503/DSS al 0,05 %)
Se prepararon micropartículas que contenían DSS al 0,05 % como en el Ejemplo 1 anterior. Se adsorbieron en las micropartículas los antígenos meningocócicos conjugados proteína-polisacárido en los que los antígenos de polisacárido capsular purificado de Men-A, Men-B, Men-C o Men-W.
Los antígenos conjugados meningocócicos se adsorben a micropartículas a una carga objetivo del 1 % incubando 100 mg de las micropartículas con 1 mg de antígeno conjugado meningocócico en tampón Histidina 10 mM durante una noche, mientras se agita a 4 ºC. El siguiente día se centrifuga la suspensión y se evalúa la concentración de antígeno conjugado no unido en el sobrenadante mediante HPLC, para establecer el % de eficacia de adsorción por empobrecimiento. Los resultados se presentan en la columna 2 de la Tabla 3 a continuación.
El antígeno conjugado adsorbido en las partículas se evalúa lavando primero las partículas con agua para eliminar el antígeno conjugado no unido, seguido de liofilización. La cantidad de antígeno conjugado adsorbido se determina mediante hidrólisis de las partículas liofilizadas, seguido de un ensayo de proteínas BCA, como anteriormente. Los resultados se presentan en la columna 3 de la Tabla 3 y en la Fig. 3.
Para determinar la cantidad de proteína liberada de las partículas, se liofiliza sin lavar una alícuota de la suspensión de partícula-antígeno y después se incuban 10 mg de las partículas liofilizadas con 1 ml de agua y se deja agitando a 4 ºC durante una hora. Los resultados se presentan en la columna 4 de la Tabla 3 a continuación y en la Fig. 3.
Tabla 3.
- formulación
- % adsorbido por empobrecimiento % adsorbido por hidrólisis % de una hora de liberación
- MenA-CRM
- 38 31 60,2
- MenC-CRM
- 29 25 78,1
- MenY-CRM
- 34 40 53,5
- MenW-CRM
- 25 29 60,2
Ejemplo 4
Inmunogenicidad del toxoide tetánico (TT) y el toxoide diftérico (TD) formulados con las partículas de PLG
Estudio en ratón.
Para el estudio, se preparó como se describe en el Ejemplo 1 una suspensión de micropartículas de PLG/DSS. Los toxoides tetánico y diftérico, TD y TT, se adsorben a las micropartículas a una carga objetivo del 0,5 % o el 1 % incubando 100 mg de la suspensión de micropartículas anterior con una cantidad apropiada de TD o TT en tampón Histidina 10 mM durante una noche, mientras se agita a 4 ºC. Después, se prueba cada formulación de forma individual (PLG/TT o PLG/TTD) o en combinación (PLG/TD + PLG/TT). Las formulaciones de Alumbre equivalentes (Alumbre/TT o Alumbre/TTD y Alumbre/TTD + Alumbre/TT) también se incluyeron en el estudio para comparación. Se inyectaron ratones en la tibial anterior con 50 µl por pata el día 0 y el día 14. Se recogió suero el día 28 mediante sangrado del seno orbital.
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Ensayo de ELISA.
Se determinó para cada ratón la presencia de anticuerpos IgG analizando 8 diluciones en serie de los sueros, comenzando en 1/50, en placas que se habían recubierto con antígeno DT-CRM o TT. Se analizaron un control positivo y suero de ratón positivo de referencia en cada placa para un control adecuado del sistema. Se detectó la presencia de anticuerpos en el suero con un segundo anticuerpo conjugado con peroxidasa de rábano picante en combinación con un sustrato colorimétrico, el cual adsorbe a 450 nm. Los títulos se definieron como la inversa de la dilución de suero que proporcionó una densidad óptica de 0,5 de absorbancia en ELISA. Los títulos se obtuvieron por interpolación de un ajuste de curva de 4 parámetros de absorbancia frente a dilución. Se calcularon las medias geométricas de los títulos (MGT) y los ratones que tenían un título ≥ de 50 se notificaron como respondedores. Los resultados se presentan en las Tablas 4A-C a continuación. Como puede observarse a partir de estos resultados (1) no se encontró diferencia en los títulos provocados con micropartículas de PLG preparadas a una carga objetivo del 0,5 % o el 1 % para ambos antígenos TT y TD. (2) la combinación de ambos antígenos formulados con PLG o Alumbre potenció las respuestas para TT en ~ 2 veces. (3) En conjunto, a base de estos resultados, las respuestas provocadas con PLG/TT y PLG/TD son comparables a Alumbre/TT y Alumbre/TD.
Tabla 4A.
- 2wp2 títulos de anticuerpos para TD
- MGT n.º respondedores
- LCI LCS
- PLG/TD (0,5 %)
- 17.277 11.718 25.473
- PLG/TD (1,0 %)
- 23.938 13.184 43.464
- PLG/TD + PLG/TT
- 17.786 9.389 33.695
- Alumbre/TD
- 54.166 40.022 73.308
- Alumbre/TD + Alumbre/TT
- 39.635 24.696 63.609
- LCI/LCS = límites de confianza al 95 % = media ± (t x ETM) Todos los cálculos se realizaron utilizando los valores de los títulos transformados a logaritmo; las medias geométricas finales de los títulos y los límites de confianza al 95 % mostrados se obtuvieron tomando el antilogaritmo
Tabla 4B.
- 2wp2 títulos de anticuerpos para TT
- MGT n.º de respondedores
- LCI LCS
- PLG/TT (0,5 %)
- 32.182 20.408 50.750
- PLG/TT (1,0 %)
- 41.431 34.842 49.265
- PLG/TD + PLG/TT
- 61.992 36.882 104.199
- Alumbre/TT
- 36.860 26.672 50.939
- Alumbre/TD + Alumbre/TT
- 70.825 55.538 90.322
- LCI/LCS = límites de confianza al 95 % = media ± (t x ETM) Todos los cálculos se realizaron utilizando los valores de los títulos transformados a logaritmo; las medias geométricas finales de los títulos y los límites de confianza al 95 % mostrados se obtuvieron tomando el antilogaritmo.
Ejemplos 5 (Ejemplo de Referencia)
Inmunogenicidad de los conjugados proteína-polisacárido meningocócicos formulados con partículas de PLG (RG503/DSS al 0,5 %) y Alumbre
Se prepararon micropartículas que contenían DSS al 0,05 % p/p como en el Ejemplo 1 anterior. Se adsorben a las micropartículas los antígenos meningocócicos conjugados proteína-polisacárido en los que están conjugados antígenos de polisacárido capsular purificados de Men-C a toxoide diftérico CRM197 o a ADH, obtenidos de Chiron Vaccines, Siena, Italia. Los antígenos conjugados meningocócicos se adsorben a las micropartículas a una carga objetivo del 1,0 % incubando 100 mg de las micropartículas con 1,0 mg de antígeno conjugado meningocócico en PBS a pH 7,0 durante una noche, mientras se agita a 4 ºC. Se inyectaron ratones en el tibial anterior con 50 µl por pata el día 0 y el día 14. El día 28 se recogió suero mediante sangrado del seno orbital.
Se determinó la presencia de anticuerpo IgG para cada ratón analizando ocho diluciones en serie de los sueros, comenzando en 1/50, en placas que se recubrieron con antígeno Men-C ADH o Men-C CRM. Se probaron en cada placa un control positivo y un suero de ratón positivo de referencia para un control adecuado para el sistema. Se detectó la presencia de anticuerpos en el suero con un segundo anticuerpo conjugado con peroxidasa de rábano
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