ES2315398T3

ES2315398T3 - Derivados de 4''-desoxi-4''-(s)-amino avermectina.

Info

Publication number: ES2315398T3
Application number: ES02767411T
Authority: ES
Inventors: Hans Tobler
Original assignee: Merial Ltd
Current assignee: Merial Ltd
Priority date: 2001-08-28
Filing date: 2002-08-20
Publication date: 2009-04-01
Anticipated expiration: 2022-08-20
Also published as: WO2003020738A1; MXPA04001814A; CA2457683A1; IL160433A0; KR20040029456A; EG23706A; RU2004109165A; AR036486A1; US20040248823A1; EP1421094A1; CO5560615A2; BR0212138A; PL367797A1; JP2005504068A; HUP0401502A3; EP1421094B1; CY1109410T1; ZA200401107B; ATE411331T1; HUP0401502A2

Abstract

Compuesto de fórmula (Ver fórmula) que en la posición 4" tiene la configuración (S) y en la que R1 es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8; o alquenilo C2-C12; R2 es alquilo C1 - 8; R3 es alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 mono- a pentasustituido, alcoxi C1-C12-alquilo C1-C12 no sustituido o mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 no sustituido o mono- a pentasustituido; alquenilo C2-C12 no sustituido o mono- a pentasustituido; cicloalquenilo C4-C12 no sustituido o mono- a pentasustituido, alquinilo C2-C12 no sustituido o mono-a pentasustituido; o R2 y R3 juntos son un puente alquileno de tres a siete miembros o un puente alquenileno de cuatro a siete miembros, en cada uno de los cuales un grupo CH2 puede estar sustituido por O, S o NR4; donde los sustituyentes de los mencionados radicales alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, cicloalquilo y cicloalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en OH, halógeno, halo-alquilo C1-C2, CN, SCN, NO2, Si(alquiloC1-C12)3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 que no está sustituido o está sustituido por uno a tres grupos metilo, norbornilenilo, cicloalquenilo C3-C8 que no está sustituido o está sustituido por uno a tres grupos metilo; halocicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C12, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1-C12, cicloalquiltio C3-C8, haloalquiltio C1-C12, alquilsulfinilo C1-C12, cicloalquil C3-C8-sulfinilo, haloalquil C1-C12-sulfinilo, halocicloalquil C3-C8-sulfinilo, alquil C1-C12 - sulfonilo, cicloalquil C3-C8-sulfonilo, haloalquil C1-C12 - sulfonilo, halocicloalquil C3-C8- sulfonilo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, NH2, NH(alquilo C1-C6), NH(hidroxi-alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)( hidroxi-alquilo C1-C6), N(fenil)(hidroxi-alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, -C(=X)ZR5, -O-C(=X)R6, -O-C(=X) N(R8)R6, -NHC(=X)R6, -NHC(=X)OR6, -NHC(=X)SR6, -NHC(=X)N(R8)R6, -S-C(=S)R6, -NHS(O)2-R9, -P(=O)(O-alquilo C1-C6)2; arilo, heterociclilo, ariloxi, ariltio, heterocicliloxi; y arilo, heterociclilo, ariloxi, ariltio y heterocicliloxi que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están mono- a pentasustituidos por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, =O, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alquil C1-C12-tio, haloalquil C1-C12-tio, alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6, dimetilaminoalcoxi C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, Si(alquilo C1-C12)3, metilendioxi, -C(=X)R5, -O-C(=X) R6, -CH2-C(=O)R5, -CH2-O-C(=O)R6, -NH-C(=X)R6, -S-C(=S)R6, NH2, NH(alquilo C1-C2), -N(alquilo C1-C12)2, al-quil C1-C6 sulfinilo, cicloalquil C3-C8-sulfinilo, haloalquil C1-C6-sulfinilo, halocicloalquil C3-C8 sulfinilo, alquil C1-C6- sulfonilo, cicloalquil C3-C8 sulfonilo, haloalquil C1-C6-sulfonilo y halocicloalquil C3-C8-sulfonilo; fenilo, fenoxi, fenilalquilo C1-C6, fenil-alcoxi C1-C6, fenil-alquenilo C2-C6, fenil-alquinilo C2-C6 no sustituidos; fenilo, fenoxi, fenil-alquilo C1-C6, fenil-alcoxi C1-C6, fenil-alquenilo C2-C6 y fenil-alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido en el anillo fenilo por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de nitro, ciano, halógeno, alcoxi C1-C12, halo alquilo C1-C12 y halo alcoxi C1-C12; X es O o S; Z es un enlace, O NR8 o S; R4 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, bencilo o -C(=O)-R5; R5 es H, OH, SH, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C8, alcoxi- C1-C6-alquilo C1-C6, -C1-C6S(O)2-R9, alquilo C1-C6 que está mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de COOH, -C(=O)O-CH2-fenilo, fenilo no sustituido o sustituido, bifenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, y benciloxi; arilo, heterociclilo, arilalquilo C1-C12, ariloxi-alquilo C1-C12, -alquilo C1-C6-C(=O)-R7; o arilo, heterociclilo, arilalquilo C1-C12, ariloxi-alquilo C1-C12, cada uno de los cuales está sustituido en el anillo aromático por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de halógeno, nitro, ciano, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; R6 es H, alquilo C1-C24, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, -C1-C6S(O)2-R9, aril o fenil-alquilo C1-C6; donde los radicales fenilo y arilo pueden portar de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de nitro, ciano, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; R7 es H, OH, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcoxi C1-C6- alcoxi C1-C6, alquenil C2-C8-oxi, fenilo, fenoxi, benciloxi, NH2, NH(alquilo C1-C12), N(alquilo C1-C12)2, -NH-fenilo o -N(alquilo C1-C12)-fenilo; R8 es H, alquilo C1-C12, fenilo o becilo; y R9 es H, alquilo C1-C12, arilo, arilalquilo C1-C12, o arilo o arilalquilo C1-C12, donde el radical arilo puede portar de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de nitro, ciano, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; y, cuando sea apropiado, isómeros E/Z, mezclas de isómeros E/Z y/o tautómeros de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de sal.

Description

Derivados de 4''-desoxi-4''-(S)-amino avermectina.

En un aspecto la presente invención se refiere a (1) un compuesto de fórmula

1

que en la posición 4'' tiene la configuración (S) y en la que

R_{1} es alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o alquenilo C_{2}-C_{12};

R_{2} es alquilo C_{1-8};

R_{3} es alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} mono- a pentasustituido, alcoxi C_{1}-C_{12}- alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido o mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} no sustituido o mono- a pentasustituido; alquenilo C_{2}-C_{12} no sustituido o mono- a pentasustituido; cicloalquenilo C_{4}-C_{12} no sustituido o mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} no sustituido o mono- a pentasustituido; o

R_{2} y R_{3} juntos son un puente alquileno de tres a siete miembros o un puente alquenileno de cuatro a siete miembros, en cada uno de los cuales un grupo CH_{2} puede estar sustituido por O, S o NR_{4};

donde los sustituyentes de los mencionados radicales alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, cicloalquilo y cicloalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en OH, halógeno, halo- alquilo C_{1}-C_{2}, CN, SCN, NO_{2}, Si(alquilo C_{1}-C_{12})_{3}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} que no está sustituido o está sustituido por uno a tres grupos metilo, norbornilenilo, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} que no está sustituido o está sustituido por uno a tres grupos metilo; halocicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}- alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12}, cicloalquiltio C_{3}-C_{8}, haloalquiltio C_{1}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{12}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfinilo, haloalquil C_{1}-C_{12}-sulfinilo, halocicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{12-}sulfonilo, cicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfonilo, haloalquil C_{1}-C_{12-}sulfonilo, halocicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfonilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), NH(hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})(hidroxi- alquilo C_{1}-C_{6}), N(fenil)(hidroxi- alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -C(=X)ZR_{5}, -O-C(=X)R_{6}, -O-C(=X)N(R_{8})R_{6}, -NHC(=X)R_{6}, -NHC(=X)OR_{6}, -NHC(=X)SR_{6}, -NHC(=X)N(R_{8})R_{6}, -S-C(=S)R_{6}, -NHS(O)_{2}-R_{9}, -P(=O)(O-alquilo C_{1}-C_{6})_{2};

arilo, heterociclilo, ariloxi, ariltio, heterocicliloxi; y arilo, heterociclilo, ariloxi, ariltio y heterocicliloxi que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están mono- a pentasustituidos por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, =O halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, hidroxialquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquil C_{1}-C_{12}-tio, haloalquil C_{1}-C_{12}-tio, alcoxi C_{1}-C_{6}- alquilo C_{1}-C_{6}, dimetilaminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, Si(alquilo C_{1}-C_{12})_{3}, metilendioxi, -C(=X)R_{5}, -O-C(=X)R_{6}, -CH_{2}-C(=O)R_{5}, -CH_{2}-O-C(=O)R_{6}, -NH-C(=X)R_{6}, -S-C(=S)R_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{2}), -N(alquilo C_{1}-C_{12})_{2}, alquil C_{1}-C_{6} sulfinilo, cicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfinilo, haloalquil C_{1}-C_{6}-sulfinilo, halocicloalquil C_{3}-C_{8} sulfinilo, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, cicloalquil C_{3}-C_{8} sulfonilo, haloalquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo y halocicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfonilo; fenilo, fenoxi, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, fenil-alcoxi C_{1}-C_{6}, fenil-alquenilo C_{2}-C_{6}, fenil- alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituidos; fenilo, fenoxi, fenil-alquilo C_{1}-C_{6}, fenil-alcoxi C_{1}-C_{6}, fenil-alquenilo C_{2}-C_{6} y fenil-alquinilo C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales está sustituido en el anillo fenilo por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de nitro, ciano, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{12}, halo alquilo C_{1}-C_{12} y halo alcoxi C_{1}-C_{12};

X es O o S;

Z es un enlace, O NR_{8} o S;

R_{4} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, bencilo o -C(=O)-R_{5};

R_{5} es H, OH, SH, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, haloalquenilo C_{2}-C_{8}, alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C_{1}-C_{6}S(O)_{2}-R_{9}, alquilo C_{1}-C_{6} que está mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de COOH, -C(=O)O-CH_{2}-fenilo, fenilo no sustituido o sustituido, bifenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, y benciloxi; arilo, heterociclilo, arilalquilo C_{1}-C_{12}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{12}, -alquilo C_{1}-C_{6}-C(=O)-R_{7}; o arilo, heterociclilo, arilalquilo C_{1}-C_{12}, ariloxi- alquilo C_{1}-C_{12}, cada uno de los cuales está sustituido en el anillo aromático por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de halógeno, nitro, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y haloalcoxi C_{1}-C_{6};

R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{24}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C_{1}-C_{6}S(O)_{2}-R_{9}, aril o fenil- alquilo C_{1}-C_{6}; donde los radicales fenilo y arilo pueden portar de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de nitro, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y haloalcoxi C_{1}-C_{6};

R_{7} es H, OH, alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}- alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenil C_{2}-C_{8}-oxi, fenilo, fenoxi, benciloxi, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{12}), N(alquilo C_{1}-C_{12})_{2}, -NH-fenilo o -N(alquilo C_{1}-C_{12})-fenilo;

R_{8} es H, alquilo C_{1}-C_{12}, fenilo o becilo; y

R_{9} es H, alquilo C_{1}-C_{12}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{12}, o arilo o arilalquilo C_{1}-C_{12}, donde el radical arilo puede portar de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de nitro, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y haloalcoxi C_{1}-C_{6};

y, cuando sea apropiado, isómeros E/Z, mezclas de isómeros E/Z y/o tautómeros de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de sal.

Preferiblemente el compuesto de fórmula (I) está en forma libre.

Preferiblemente, R_{1} es isopropilo o sec-butilo.

Preferiblemente, R_{3} es alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición de pesticida que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, en forma libre o en forma de una sal agroquímicamente útil, como principio activo y por lo menos un agente auxiliar.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una composición de la presente invención, que comprende la mezcla íntima de la sustancia activa con el agente o agentes auxiliares.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para controla plagas, que comprende aplicar una composición pesticida de la presente invención a las plagas o su hábitat.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I), en forma libre, o cuando sea apropiado, en forma de una sal agroquímicamente útil, para preparar una composición tal como se ha descrito anteriormente.

En la literatura se proponen varios compuestos macrólidos para el control de plagas. Sin embargo, las propiedades biológicas de estos compuestos conocidos no son completamente satisfactorias, por cuya razón existe la necesidad de proporcionar compuestos adicionales que tengan propiedades pesticidas, especialmente para el control de insectos y miembros del orden Acarina. Este problema se resuelve según la presente invención mediante la disposición de los presentes compuestos de fórmula (I), en los que se aplica la configuración (S) en la posición 4''.

Los compuestos reivindicados según la presente invención son derivados de avermectina. Las avermectinas son conocidas por la persona experta en la materia. Son un grupo de compuestos activos como pesticidas estructuralmente muy parecidos entre sí, que se obtienen mediante fermentación de una cepa del microorganismo Streptomyces avermitilis. Los derivados de avermectinas se pueden obtener mediante síntesis química convencional.

A las avermectinas que se pueden obtener a partir de Streptomyces avermitilis se hace referencia como A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a y B2b. Los compuestos referidos como "A" tienen un radical metoxi en la posición 5; los compuestos referidos como "B" tiene un grupo OH. La serie "a" comprende compuestos en los que el sustituyente R_{1} (en la posición 25) es un radical sec-butilo; la serie "b" tiene un radical isopropilo en la posición 25. El número 1 en el nombre de un compuesto indica que los átomos 22 y 23 está unidos por dobles enlaces; el número 2 indica que están unidos mediante un enlace simple y que el átomo de C 23 porta un grupo OH. La nomenclatura anterior se mantiene en la descripción de la presente invención para indicar el tipo de estructura específica - en el caso de los derivados de Avermectina no naturales según la presente invención - que corresponde a la Avermectina natural. Según la presente invención se reivindican derivados de compuestos de la serie B1, más específicamente mezclas de derivados de avermectina B1a y avermectina B1b, en los que se aplica la configuración (S) en la posición 4''.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma de tautómeros. Por consiguiente, cualquier referencia a los compuestos de fórmula (I) anterior y posteriormente en la presente invención debe entenderse, cuando sea aplicable, que incluye también los correspondientes tautómeros, incluso si éstos últimos no están específicamente mencionados en cada caso.

Los compuestos de fórmula (I) y, cuando sea aplicable, sus tautómeros son capaces de formar sales, por ejemplo, sales de adición ácida. Estas sales de adición ácida se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un hidr, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcano C_{1}-C_{4} carboxílicos no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, sustituidos con halógeno, ácidos dicarboxílicos insaturados o saturados, ácidos hidroxicarboxílicos o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alcano C_{1}-C_{4}- o arilsulfónicos no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, sustituidos con halógeno. Además, los compuestos de fórmula (I) que tienen por lo menos un grupo ácido con capaces de formar sales con bases. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio y magnesio, y sales con amoniaco o con una amina orgánica, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o trialquilamina inferior, por ejemplo, etilamina, dietilamina, trietilamina o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina. Además, se pueden formar las sales internas correspondientes cuando sea apropiado. Se prefiere en primer lugar la forma libre. Entre las sales de los compuestos de fórmula (I), se prefieren las sales agroquímicamente ventajosas. Anterior y posteriormente en la presente invención, cualquier referencia a los compuestos libres de la fórmula (I) y sus sales debe entenderse que incluye, cuando sea apropiado, tanto las correspondientes sales como los compuestos libres de fórmula (I),
respectivamente. Lo mismo se aplica a tautómeros de compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos.

entre los aniones de sales de compuestos de fórmula (I) se encuentran el anión de un ácido mineral, por ejemplo de ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un hidrácido;

el anión de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo, un ácido alcano C_{1}-C_{4} carboxílico no sustituido o sustituido, por ejemplo sustituido con halógeno, un ácido dicarboxílico saturado o insaturado, o un ácido hidroxicarboxílico,

el anión de un ácido sulfónico orgánico, por ejemplo, un ácido alcano C_{1}-C_{4}- o arilsulfónico no sustituido o sustituido, por ejemplo, sustituido con halógeno; o

el anión de un compuesto H-C activo. Dichos compuestos H-c activos incluyen especialmente compuestos orgánicos que portan sustituyentes fuertemente atractores de electrones, por ejemplo, grupos nitritos, carbonilos o nitro. Se prefieren aniones de compuestos de fórmula Y_{1}-CH_{2}-Y_{2}, donde Y_{1} e Y_{2} indican un grupo atractor de electrones, con preferencia especial a los aniones de malodinitrilo, ácido cianoacético, ésteres de ácido cianoacético, amidas de ácido cianoacético, ácido acetoacético, ésteres de ácido acetoacético, acetilacetona, cianoacetona y ácido barbitúrico; o

el anión de un fenol, por ejemplo, ácido pícrico.

Se prefieren muy especialmente sales 1:1 de compuestos de fórmula (I) con los siguientes ácidos: ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido tiosalicílico, ácido málico, ácido bencenosulfónico, ácido barbitúrico, ácido 2-etilbutírico, ácido tio-málico, ácido 3,5-dihidroxi-benzoico, ácido trimésico, ácido D-(-)-quínico, ácido 2-bromobenzoico, ácido 2-fenil-benzoico, ácido 3,3'-tiodipropiónico, ácido naftalen-1-carboxílico, ácido 5-sulfosalicílico, ácido 2-metoxi-fenilacético, ácido benceno-1,2,4-tricarboxílico, ácido 3-hidroxibenzoico, ácido D-glucónico, ácido 4,5-dicloroftélico, ácido n-hexanoico (ácido caproico), ácido n-heptanoico (ácido oenántico), ácido n-octanoico (ácido caprílico), ácido esteárico, ácido palmítico, ácido 2,2'-dihidroxi-1,1'-dinaftilmetano-3,3'-4,4'-metilen-bis(3-hidroxi-2-naftoico), ácido embónico, ácido 4-metoxi-fenilacético (ácido homoanísico), ácido 2-anísico (ácido 2-metoxibenzoico), ácido adamantano-1-carboxílico, ácido piridin-3,4-dicarboxílico, ácido 3,4-dihidroxi-benzoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico (ácido 1-naftol-2-carboxílico), ácido 2,2'-oxidiacático (ácido diglicólico), ácido O-etil-glicólico, ácido (2-naftiltio)-acético (ácido S-(2-naftil)-tioglicólico), ácido 2-naftoxi-acético, ácido perfluoro-octanoico, ácido p-toluico, ácido ciclohexanopropiónico, ácido 2,6-dihidroxipiridin-4-carboxílico (ácido citracínico), ácido 3-metoxipropiónico, ácido 3,4,5-trihidroxi-benzoico (ácido gálico), ácido piromúcico (ácido furan-2-carboxílico), ácido 2-metilbenzoico (ácido o-toluico), ácido 3,6,9-trioxa-undecanodioico, ácido 3-(4-metoxifenil)-propiónico (ácido p-metoxi-hidrocinámico), ácido 3-(3,4-dihidroxifenil)-propiónico, ácido O-acetilsalicílico (aspirina), ácido 3-fluoro-benzoico, ácido ciclohexanocarboxílic, ácido 5-cloro-2-hidroxibenzoico (ácido 5-cloro-salicílico), ácido 2,5-dimetilbenzoico (ácido p-xilílico), ácido 3,4,5-tri-metoxi-benzoico (ácido trimetilgálico), ácido 2,4,6-trimetil-benzoico, ácido 3-fenoxi-benzoico, ácido 4-fenil-butírico, ácido 3-trifluorometil-benzoico, éster monometílico del ácido tereftálico, ácido o-hidroxifenil-acático, ácido isoftálico, ácido 2,4,6-trihidroxi-benzoico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido 2-metil-propiónico (ácido isobutírico), ácido 2,4-dimetoxi-benzoico, ácido 2-tienilacético (ácido tiofen-2-acético), ácido 3,4-dimetoxi-benzoico (ácido verátrico), ácido 2,2-bis(hidroximetil)-propiónico, ácido 2-fluoro-fenilacético, ácido 2-metil-butírico, ácido hidroxiacético, ácido 4-cloro-fenilacético, ácido 2-mercaptobenzoico (ácido tiosalicílico), ácido (+/-)-2-hidroxifenil-acético (ácido DL-mandélico), ácido 2,4-dihidroxipirimidin-6-carboxílico, ácido toluen-4-sulfónico, (ácido p-toluen-sulfónico), ácido 2-cloro-fenilacético, ácido 2,4-dicloro-benzoico, ácido 2,6-dicloro-benzoico, ácido 2-mercapto-propiónico (ácido tioláctico), ácido 2-clorobenzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico (ácido etil-sulfúrico), ácido 4-fenoxi-butírico, ácido 4-tert-butil-benzoico, ácido 3,4-metilendioxi-benzoico, bis(2-carboxietil)-disulfuro, ácido piválico (ácido trimetilacético), N-óxido de ácido nicotínico, ácido acrílico, ácido 3-benzoilpropiónico (ácido 4-oxo-4-fenil-butírico), ácido (1R)-(-)-canfor-10-sulfónic hidratado, ácido 2-cloro-4-fluoro-benzoico, ácido 3,5-dimetoxi-benzoico, ácido 2-sulfobenzoico, ácido sulfoacético, ácido 2-cloro-6-fluoro-benzoico, ácido 2,4-dihidroxi-benzoico, ácido metoxiacético, ácido 2,4,6-trimetil-benceno-sulfónico, ácido tartárico, ácido xanten-9-carboxílico, ácido 4-pentenoico (ácido alilacético), ácido 5-sulfosalicílico, ácido vinilacético, ácido 2-butinodioico (ácido acetilendicarboxílico), ácido 2-oxo-propiónico (ácido pirúvico), ácido ciclohexilacético, ácido 2-hidroxiisobutírico, ácido nicotínico, ácido 6-cloro-nicotínico, ácido isonicotínico, ácido picolínico, ácido pirazincarboxílico, ácido oxálico, ácido propiónico, ácido pentafluoropropiónico, ácido butírico, ácido heptafluorobutírico, ácido valérico, ácido cítrico, ácido glicérico, ácido acético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido fluoroacético, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido acetoacético, ácido cianoacético, ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico, ácido propiólico, ácido metacrílico, ácido crotónico y ácido pícrico.

Los términos generales utilizados antes y posteriormente en la presente invención tienen los siguientes significados, a menos que se defina lo contrario.

A menos que se defina lo contrario, los grupos y compuestos que contienen carbono contienen cada uno de 1 hasta 6 inclusive, preferiblemente de 1 hasta 4 inclusive, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono.

Halógeno, tanto como grupo per se o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, por ejemplo haloalquilo, haloalcoxi y haloalquiltio, es flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo, más especialmente flúor o cloro.

Alquilo, tanto como grupo per se o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, por ejemplo haloalquilo, alcoxi y alquiltio, está, en cada caso, considerando el número de átomos de carbono cocretos contenidos en el grupo o compuesto en cuestión, de cadena lineal, es decir, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, o ramificado, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo.

Cicloalquilo, tanto como grupo per se o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, por ejemplo halocicloalquilo, cicloalcoxi y cicloalquiltio, está, en cada caso, considerando el número de átomos de carbono concretos contenidos en el grupo o compuesto en cuestión, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

Alquenilo, tanto como grupo per se o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, está, en cada caso, considerando el número de átomos de carbono concretos y dobles enlaces conjugados o aislados contenidos en el grupo en cuestión, de cadena lineal, por ejemplo, vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo, 1-heptenilo, 1,3-hexadienilo o 1,3-octadienilo, o ramificado, por ejemplo, isopropenilo, isobutenilo, isoprenilo, tert-pentenilo, isohexenilo, isoheptenilo o isooctenilo. Se prefieren los grupos alquenilo que contienen de 3 a 12, especialmente de 3 a 6, más especialmente 3 ó 4, átomos de carbono.

Alquinilo, tanto como grupo per se o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, está, en cada caso, considerando el número de átomos de carbono concreto y dobles enlaces conjugados o aislados contenidos en el grupo o compuesto en cuestión, de cadena lineal, por ejemplo, etinilo, propargilo, 2-butinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 1-heptinilo, 3-hexen-1-inilo o 1,5-heptadien-3-inilo, o ramificado, por ejemplo, 3-metilbut-1-inilo, 4-etil-pent-1-inilo, 4-metilhex-2-inilo o 2-metilhept-3-inilo. Se prefieren grupos alquinilo que contienen de 3 a 12, especialmente de 3 a 6, más especialmente 3 ó 4 átomos de carbono.

Alquileno y alquenileno son miembros de puentes de cadena lineal o ramificada, especialmente, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}(CH_{3})CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}- o -CH_{2}-CH=CH-CH-CH_{2}-CH_{2}-.

Los grupos y compuestos que contienen carbono sustituidos con halógeno, por ejemplo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi y alquiltio sustituidos con halógeno, pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, siendo en el caso de la halogenación múltiple que los sustituyentes de halógeno sean los mismos o diferentes. Algunos ejemplos de haloalquilo, tanto como grupo per se o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, por ejemplo haloalcoxi y haloalquiltio, son metilo sustituido de una a tres veces por flúor, cloro y/o bromo, por ejemplo CHF_{2} o CF_{3}; etilo sustituido de una a cinco veces por flúor, cloro y/o bromo, por ejemplo CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CCl_{3}, CF_{2}CHCl_{2}, CF_{2}CHF_{2}, CF_{2}CFCl_{2}, CF_{2}CHBr_{2}, CF_{2}CHClF, CF_{2}CHBrF o CClFCHClF; propilo o isopropilo sustituidos de una a siete veces por flúor, cloro y/o bromo, por ejemplo CH_{2}CHBrCH_{2}Br, CF_{2}CHFCF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3}, CH(CF_{3})_{2}
o CH(CF_{3})_{2}; butilo o uno de los isómeros del mismo sustituidos de una a nueve veces por flúor, cloro y/o bromo, por ejemplo CF(CF_{3})CHFCF_{3} o CH_{2}(CF_{2})_{2}CF_{3}; pentilo o uno de los isómeros del mismo sustituidos de una a once veces por flúor, cloro y/o bromo, por ejemplo CF(CF_{3})(CHF)_{2}CF_{3} o CH_{2}(CF_{2})_{3}CF_{3}; y hexilo o uno de los isómeros del mismo sustituidos de una a trece veces por flúor, cloro y/o bromo, por ejemplo (CH_{2})_{4}CHBrCH_{2}Br, CF_{2}(CHF)_{4}CF_{3}, o CH_{2}(CF_{2})_{4}CF_{3} o C(CF_{3})_{2}(CHF)_{2}CF_{3}. Arilo es especialmente fenilo, naftilo, antrilo o perilenilo, preferiblemente fenilo. Heterociclilo es especialmente piridilo, pirimidilo, s-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, tienilo, furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, benzotienilo, quinolilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzopirrolilo, benzotiazolilo, indolilo, tetrahidropiranilo, benzopiranilo, N-óxido piridinio, fluorenilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dihidropiranilo, dihidroindoilo, piperazinilo, coumarinilo o indazolilo, que están unidos preferiblemente mediante un átomo de carbono; se prefiere tienilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, furilo, oxiranilo, tetrahidropiranilo o indolilo; especialmente piridilo o tiazolilo.

En el contexto de la presente invención, se prefiere

(2) compuestos según el grupo (1) de fórmula (I), en los que R_{1} es isopropilo o sec-butilo, preferiblemente en los que está presente una mezcla de derivados de isopropilo y sec-butilo;

(3) compuestos según el grupo (2) de fórmula (I), en los que R_{2} es metilo;

(4) compuestos según el grupo (2) de fórmula (I), en los que R_{2} es etilo;

(5) compuestos según el grupo (2) de fórmula (I), en los que R_{2} es n-propilo;

(6) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido, especialmente no sustituido;

(7) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (6) de fórmula (I), en los que R_{3} es metilo;

(8) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (6) de fórmula (I), en los que R_{3} es etilo;

(9) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (6) de fórmula (I), en los que R_{3} es n-propilo;

(10) compuestos según cualquiera de los grupos (2) a (6) de fórmula (I),en los que R_{3} es isopropilo;

(11) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (6) de fórmula (I), en los que R_{3} es n-butilo, sec-butilo, isobutilo o tert-butilo;

(12) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es alquilo C_{6}-C_{12} sustituido o no sustituido, especialmente no sustituido;

(13) compuestos según cualquiera de los grupos (1) y (2) de fórmula (I), en los que R_{2} y R_{3} juntos son -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

(14) compuestos según cualquiera de los grupos (1) y (2) de fórmula (I), en los que R_{2} y R_{3} juntos son -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-;

(15) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido y los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en OH, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} que está no sustituido o sustituido por de uno a tres grupos metilo, alcoxi C_{1}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -C(=O)R_{5}, -NHC(=O)R_{6}, -P(=O)(O-alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, no sustituido o, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, fenilo, naftilo, antrilo, fenentrenilo, fluorenilo, perilenilo y heterociclilo mono a pentasustituido;

especialmente en los que los sustituyentes de R_{3} se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -C(=O)R_{5}, -NHC(=O)R_{8}, -P(=O)(O-alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; fenilo, naftilo, antrilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, quinolilo, pirazolilo, que están no sustituidos o, dependiendo de las posiblidad de sustitución en el anillo, están mono a trisustituidos;

(16) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es bencilo que porta, en la parte aromática, de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{2}, dimetilamino-alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, haloalcoxi C_{1}-C_{2}, fenoxi, fenil-alquilo C_{1}-C_{6}, fenil-alquenilo C_{1}-C_{4}, fenoxi no sustituido o sustituido por cloro o metoxi, benciloxi no sustituido o sustituido por cloro, metoxi o trifluoro, metilendioxi, -C(=O)ZR_{5}, -O-C(=O)R_{6} y NHC(=O)R_{8};

R_{5} es H, OH, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{2}), N(alquilo C_{1}-C_{2})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{2}-C(=O)-R_{7}, NH-alquilo C_{1}-C_{2}-C(=O)-R_{7}, alquilo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}-alcoxi C_{1}-C_{2}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, alquiniloxi C_{2}-C_{4}; fenilo, fenoxi, benciloxi, NH-fenilo, NH-alquil C_{1}-C_{6}-C(=O)R_{7}; o fenilo, fenoxi, benciloxi o NH-fenilo que están sustituidos por halógeno, nitro, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;

R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, fenilo o bencilo;

R_{7} es H, OH, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{12}), N(C_{1}-C_{12})_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{2}-C_{6}, fenilo, fenoxi, benciloxi o NH-fenilo; y

Z es un enlace, O o NH;

(17) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es alquil C_{1}-C_{4}-C(=O)R_{5}, especialmente -CH_{2}C(=O)R_{5}; y

R_{5} es H, OH, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{2}), N(alquilo C_{1}-C_{2})_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenilo, fenoxi, benciloxi, NH-fenilo, NH-alquil C_{1}-C_{2}-C=O)-alquil C_{1}-C_{2} fenilo, -P(=O)(O-alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; o fenilo, fenoxi, benciloxi o NH-fenilo que están sustituidos por cloro, flúor, metoxi, trifluorometilo o por trifluorometoxi; más especialmente en los que R_{5} es alcoxi C_{1}-C_{12}.

(18) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es alquil C_{2}-C_{6}-NHC(=O)R_{6} y R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, fenilo o bencilo;

(19) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es -CH_{2}-heterociclilo y heterociclilo espiridilo, furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, benzotienilo, quinolilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzopirrolilo, benzotiazolilo, indolilo, coumarinilo o indazolilo, estando los mencionados radicales no sustituidos o sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y nitro; preferiblemente, piridilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, benzopirrolilo, benzotiazolilo o indolilo que están no sustituidos o sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y nitro; especialmente piridilo o tiazolilo que están no sustituidos o sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y nitro, más especialmente monosustituido por cloro;

(20) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es alquenilo C_{2}-C_{10}, especialmente alquenilo C_{2}-C_{4}, que está no sustituido o mono- o disustituido, especialmente monosustituido por alquinilo C_{2}-C_{4}, -C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{4}-, -C(=O)-O-alquil C_{1}-C_{4}-benzoílo, fenilo o por halógeno; especialmente en los que R_{3} es -CH_{2}-CH=CH_{2};

(21) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es alquilo C_{4}-C_{10} ramificado no sustituido;

(22) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es alquilo C_{3}-C_{10} ramificado sustituido;

(23) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es bencilo no sustituido;

(24) compuestos según cualquiera de los grupos (1) a (5) de fórmula (I), en los que R_{3} es alquilo C_{2}-C_{12} no sustituido o sustituido, especialmente no sustituido;

(25) En el contexto de la presente invención son especialmente preferentes los compuestos de fórmula (I) indicados en las Tablas y, cuando sea apropiado, isómeros E/Z y mezclas de isómeros E/Z de los mismos, muy especialmente los compuestos

4''-desoxi-4''-(S)-N-dimetilamino-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-etil-N-metil-amino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-metil-N-prop-1-il-amino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-isopropil-N-metilamino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-metil-N-1-propen-3-il-amino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-metil-N-etoxicarbonilmetil-amino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-metil-N-bencil-amino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-metil-N-4-difluorometoxifenilmetil-amino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-metil-N-2,5-diclorofenilmetil-amino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-metil-N-2,5-difluorofenilmetil-amino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-metil-N-2,3,4-trifluorofenilmetil-amino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(pirrolidin-1-il)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(azetidin-1-il)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-metil-N-[3-{2-oxo-2-fenil-etoxi carbonil}-alil]-amino)-avermectina B1;

4''-desoxi-4''-(S)-(N-metil-N-1-propargil-amino)-avermectina B1; y

4''-desoxi-4''-(S)-(piperidin-1-il)-avermectina B1.

En una realización, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) tal como se define en (1) anteriormente en la presente invención y, cuando sea apropiado, tautómeros de los mismos, en cuyo proceso

(A) un compuesto de fórmula

2

en el que R_{1} es tal como se ha definido anteriormente en la presente invención en (1) para la fórmula (I) y S_{a} es un grupo protector, y que es conocido o se puede preparar mediante procedimientos conocidos per se, reacciona con un derivado de ácido sulfónico para formar un compuesto de fórmula

3

en el que Q es un radical ácido sulfónico y S_{a} y R_{1} son tal como se han definido para la fórmula (II);

(B) el compuesto resultante de fórmula (III) reacciona con una sal azida para formar un compuesto de fórmula

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en el que el radical A, corresponde al macrociclo de la estructura de avermectina básica tal como se indica entre corchetes de la fórmula (III), con inversión en la posición 4''; o, cuando sea apropiado,

(C) para la preparación de un compuesto de fórmula (IV), un compuesto de fórmula (II) reacciona con una azida en presencia de trifenilfosfina o una trialquilfosfina y un derivado de ácido de azodicarboxílico;

(D) el grupo protector Sa del compuesto de fórmula (IV) se separa mediante la reacción con un ácido para formar el compuesto de fórmula

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en el que R_{1} es tal como se ha definido anteriormente en la presente invención;

(E) para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} es H y R_{3} es -CH_{2}-R_{33}, con R_{33} siendo alquilo C_{1}-C_{11} no sustituido o de mono a pentasustituido, alquenilo C_{2}-C_{11} no sustituido o de mono a pentasustituido; o alquinilo C_{2}-C_{11} no sustituido o de mono a pentasustituido; un compuesto de fórmula (IV) reacciona en primer lugar

(E1) con una fosfina o un fosfito; a continuación

(E2) con un aldehído de fórmula R_{33}-CHO; y a continuación

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(E3) con un hidruro, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de ácido, para formar un compuesto de fórmula

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en el que A_{v} corresponde a una estructura macrocíclica definida para la fórmula (IV) y R_{33} es tal como se ha definido anteriormente en la presente invención; y

(F) el grupo protector se separa del compuesto resultante de fórmula (VI) de manera análoga la etapa (D); o;

(G) para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido en la etapa de proceso (E), un compuesto de fórmula (V) reacciona de manera análoga a las etapas de proceso (E1) a (E3);

(H) para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} es H y R_{3} es -CH_{3}, un compuesto de fórmula (IV) reacciona en primer lugar

(H1) con una fosfina, a continuación

(H2) con formaldehído acuoso en presencia de un agente atractor de agua, tal como uno de un tamiz molecular, o con formaldehído generado a partir de paraformaldehído; y, a continuación

(H3) con un hidruro en presencia de una cantidad catalítica de ácido; y el compuesto resultante de fórmula

7

en el que A_{v} corresponde a la estructura macrocítica definida para la fórmula (IV), reacciona adicionalmente de manera análoga con la etapa de proceso (D); o

(I) para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} es H y R_{3} es -CH_{3}, un compuesto de fórmula (V) reacciona de manera análoga con las etapas de proceso (H1) a (H3); o,

(K) para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} es CH_{3} y R_{3} es tal como se ha definido anteriormente en la presente invención para la fórmula (I), un compuesto de fórmula (I), en el que R_{3} es tal como se ha definido anteriormente en la presente invención para la fórmula (I), reacciona, según las etapas de proceso (H2) y (H3) anteriores, en primer lugar en presencia de una cantidad catalítica de ácido con formaldehído o paraformaldehído y, a continuación, con un hidruro; o,

(L) para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido, y R_{3} es tal como se ha definido anteriormente en la presente invención para la fórmula (I), un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} es H y R_{3} es H o es tal como se ha definido anteriormente en la presente invención para la fórmula (I), reacciona con un compuesto de fórmula Hal-R_{3}, en el que R_{3} es alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido o mono a pentasustituido o alquenilo C_{2}-C_{12} no sustituido o mono a pentasustituido y Hal es halógeno, preferiblemente yodo; o,

(M) para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} y R_{3} son CH_{3}, un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} y R_{3} son hidrógeno, reacciona

(M1) con formaldehído o paraformaldehído, y, a continuación

(M2) con un hidruro en presencia de una cantidad catalítica de ácido; o,

(N) para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} y R_{3} juntos son un puente alquileno de tres a siete miembros o un puente alquenileno de cuatro a siete miembros en cada uno de los cuales, un grupo CH_{2} puede estar sustituido por O, S, o NR_{4}, un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} y R_{3} son H, reacciona con un compuesto de fórmula Hal-alquileno C_{3}-C_{7}-Hal o un compuesto Hal-alquileno C_{4}-C_{7}-Hal,

en el que en los grupos alquileno y alquenileno, un grupo CH_{2} puede estar sustituido por O, S, o NR_{4},y Hal es un halógeno.

En otra realización, la presente invención se refiere también a

(O) un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que R_{2} y R_{3} son H, en cuyo proceso un compuesto de fórmula (IV) reacciona, de manera análoga a la etapa de proceso (H1), con una fosfina y, a continuación, con una base; y el compuesto resultante, que porta un grupo protector en la posición 5, reacciona posteriormente de forma análoga a la etapa de proceso (D); o

un compuesto de fórmula (V) reacciona, de forma análoga a la etapa de proceso (H1), con una fosfina y, a continuación, con una base.

Las indicaciones realizadas anteriormente en relación a los tautómeros de los compuestos de fórmula (I) se aplican de forma análoga a los materiales de partida referidos anterior y posteriormente en la presente invención con respecto a los tautómeros de los mismos.

Las reacciones descritas anterior y posteriormente en la presente invención se llevan a cabo de una manera conocida per se, por ejemplo, en ausencia o, habitualmente, en presencia de un disolvente o diluyente adecuado o una mezcla de los mismos, llevando a cabo las reacciones, según se necesite, con enfriamiento, a temperatura ambiente o calentando, por ejemplo, en un intervalo de temperaturas desde aproximadamente -80ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente +150ºC, y, si es necesario, en un recipiente cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte y/o bajo condiciones anhidras. Las condiciones de reacción especialmente ventajosas se pueden encontrar en los Ejemplos.

El tiempo de reacción no es crítico; se prefiere un tiempo de reacción desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 72 horas, especialmente desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 24 horas.

El producto se aísla mediante procedimientos habituales, por ejemplo, mediante medios de filtración, cristalización, destilación, o cromatografía, o cualquier combinación adecuada de dichos procedimientos.

Los materiales de partida mencionados anterior y posteriormente en la presente invención que se utilizan para la preparación de compuestos de fórmula (I) y, cuando sea apropiado, tautómeros de los mismos, son conocidos o se puede preparar mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo, según la información proporcionada posteriormente en la presente invención.

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Variante del proceso (A)

Entre los ejemplos de disolventes y diluyentes adecuados se incluyen: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetano y tetracloroetano; éteres, tales como dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter, tert-butil metil éter, etilenglicol monometil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol dimetil éter, dimetoxidiétil éter, tetrahidrofurano y dioxano; o mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a diclorometano.

Los grupos salientes Q adecuados en los compuestos de fórmula (III) son especialmente radicales de ácido sulfónico; preferiblemente, por ejemplo, aniones de ácido toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido pentafluoroetanosulfónico y ácido nonafluorobutanosulfónico.

Los grupos protectores Sa adecuados en los compuestos de fórmulas (II), (III), (IV) y (VI) son especialmente los grupos trialquilsililo o alioxicarbonilo; se da preferencia a, por ejemplo, grupos trimetilsililo, trietilsililo, dimetil-tert-butilsililo, dimetil-isopropilsililo, dimetil-1,1,2-trimetilpropilsililo, dietil-isopropilsililo, dimetil-tert-hexilsililo; pero también a grupos fenil-tert-alquilsililo, tales como difenil-tert-butilsililo.

Las reacciones se llevan a cabo ventajosamente en un intervalo de temperaturas desde aproximadamente -70ºC hasta +10ºC, preferiblemente desde -35ºC hasta 0ºC.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en el Ejemplo A.1.

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Variante del proceso (B)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes incluyen: nitrilos, tales como acetonitrilo; dimetil sulfóxido; y también alcoholes, tales como, por ejemplo, etanol o metanol; amidas, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, son especialmente adecuadas.

Las sales de axida especialmente adecuadas son NaN_{3} y Zn(N_{3})_{2}^{\text{*}} piridina; especialmente NaN_{3}.

Las reacciones se llevan a cabo ventajosamente en un intervalo de temperaturas desde -10ºC hasta +10ºC.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen, por ejemplo, en el Ejemplo A.1.

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Variante del proceso (C)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes adecuados son los mismos que los mencionados en la variante del proceso (A). También son adecuados amidas, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfó-
rico.

Los derivados de ácido azodicarboxílico son especialmente ésteres de ácido azodicarboxílico, por ejemplo, el éster dibencílico, dietílico, dibutilico, diisopropílico o di-tert-butílico o el éster di-(2,2,2-tricloroetílico); o amidas de ácido azodicarboxílico, tales como, por ejemplo, tetrametilamida del ácido N,N,N,N-azodicarboxílico o dimorfolido del ácido azodicarboxílico.

Entre las fuentes de azida adecuadas están especialmente (PhO)_{2}PN_{3}, Zn(N_{3})_{2}.piridina o NH_{3}.

Las fosfinas adecuadas son especialmente trialquil y triaril fosfinas, tales como, por ejemplo, trimetilfosfina, trietilfosfina y tri-n-butilfosfina y también trifenilfosfina.

Las reacciones se llevan a cabo ventajosamente en un intervalo de temperaturas desde -20ºC hasta +150ºC.

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Variante del proceso (D)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes adecuados son los mismos que los mencionados en la variante del proceso (A). También son adecuados los nitrilos, tales como acetonitrilo; dimetil sulfóxido; y alcoholes, tales como, por ejemplo, etanol o metanol; y también agua.

Las reacciones se llevan a cabo ventajosamente en un intervalo de temperaturas desde -10ºC hasta +25ºC.

Los ácidos adecuados para separar el grupo protector son, por ejemplo, HF en piridina, Zn(BF_{4})_{2}\cdotH_{2}O o ácido metanosulfónico.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen, por ejemplo, en el Ejemplo A.2.

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Variante del proceso (E)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes adecuados son los mismos que los mencionados en la variante del proceso (A). También son adecuados los nitrilos, tales como acetonitrilo; y también ésteres de ácidos carboxílicos, tales como, por ejemplo, acetato de etilo.

Las reacciones se llevan a cabo ventajosamente en un intervalo de temperaturas desde 0ºC hasta +100ºC.

Entre las fosfinas se incluyen, entre otros, las mismas que las mencionadas en la variante (C) del proceso. Los fosfitos adecuados son, por ejemplo, trimetilfosfito, trietilfosfito, tri-n-butil fosfito y tri-tert-butil fosfito.

Los hidruros adecuados son, especialmente, hidruros complejos, especialmente borohidruro sódico y cianoborohidruro sódico.

Los ácidos adecuados son, especialmente, ácidos carboxílicos débiles, tales como ácido acético, ácido propiónico o ácido piválico, especialmente ácido piválico. Los ácidos se utilizan preferiblemente en cantidades catalíticas, especialmente en cantidades inferiores a 10% molar, más espcialmente inferior a 5% molar, muy especialmente inferior a 2% molar.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen, por ejemplo, en el Ejemplo A.3.

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Variante del proceso (F)

Se aplican las mismas condiciones del proceso que se describen en la variante (D). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de ácido metanolsulfónico en metanol a 0ºC.

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Variante del proceso (G)

Se aplican las mismas condiciones del proceso que se describen en la variante (E).

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Variante del proceso (H)

Se aplican las mismas condiciones del proceso que se describen en la variante (E). Como fosfina se utilizan, por ejemplo, trimetilfosfina o tributilfosfina, preferiblemente trimetilfosfina.

En la variante (H2), la generación de formaldehído a partir de paraformaldehído se lleva a cabo calentando una suspensión de paraformaldehído en un disolvente, tal como un éter, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido paratoluenosulfónico. El formaldehído se separa por destilación de la solución.

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Variante del proceso (I)

Se aplican las mismas condiciones del proceso que se describen en la variante (H).

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Variante del proceso (K)

Los disolventes preferidos son alcoholes, tales como metanol o etanol.

Las reacciones se llevan a cabo ventajosamente en un intervalo de temperaturas desde 0ºC hasta +20ºC, preferiblemente desde 0ºC hasta 10ºC.

En cualquier otro caso, se aplican las mismas condiciones que se mencionan en la variante (H). Se da especial preferencia al procedimiento con borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico y con ácido piválico como catalizador.

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Variante del proceso (L)

Se utilizan los mismos disolventes mencionados en la variante (A) del proceso. También son adecuadas las amidas, tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; nitrilos, tales como acetonitrilo; y ésteres, tales como acetato de etilo.

Las bases adecuadas son especialmente carbonatos, tales como carbonato sódico, hidrógeno carbonato sódico y carbonato potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina y bases heterocíclicas, tales como, por ejemplo, piridina.

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Variante del proceso (M)

Los disolventes adecuados son especialmente alcohol, tales como metanol o etanol.

El formaldehído se utiliza preferiblemente en forma de una solución acuosa o en forma de paraformaldehído. Se da preferencia a un modo de operación en el que se utiliza un exceso de formaldehído o paraformaldehído.

Se da especial preferencia al procedimiento con borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico y con ácido piválico o ácido acético como catalizador.

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Variante del proceso (N)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes adecuados son los mismos que los mencionados en la variante del proceso (A). También son adecuados ésteres de ácidos carboxílicos, tales como, por ejemplo, acetato de etilo.

Las bases adecuadas son especialmente carbonatos, tales como carbonato sódico, hidrógeno carbonato sódico o carbonato potásico.

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Variante del proceso (O)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes adecuados son los mismos que los mencionados en la variante del proceso (A). También son adecuados los nitrilos, tales como acetonitrilo; y también los ésteres de ácidos carboxílicos, tales como, por ejemplo, acetato de etilo.

Las fosfinas adecuadas son especialmente trialquilfosfinas y triarilfosfinas, tales como, por ejemplo, trimetilfosfina y tri-n-butilfosfina y también trifenilfosfina.

Como bases, se utilizan especialmente una solución de hidróxido sódico o hidróxido de amonio, especialmente en forma muy diluida, más especialmente en una concentración de, por ejemplo, 0,01 N.

Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma de uno de los posibles isómeros o en forma de una mezcla de los mismso, en forma de isómeros puros, o en forma de mezclas de isómeros, es decir, en forma de una mezcla racémica; la presente invención se refiere a tanto isómeros puros como mezclas racémicas y debe entenderse como tal anterior y posteriormente en la presente invención, incluso cuando los detalles estereoquímicos no se mencionan de manera específica en cada caso.

Los racematos se pueden resolver en antípodos ópticos mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante la recristalización de un disolvente ópticamente activo, mediante cromatografía en adsorbentes quirales, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en acetil celulosa, con la ayuda de microorganismos adecuados, mediante la división con enzimas inmovilizadas específicas, o mediante la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo, utilizando éteres corona quirales, en cuyo caso sólo un enantiómero forma complejo.

Según la presente invención, se pueden obtener isómeros ópticos puros no solamente mediante la separación de las mezclas correspondientes de isómeros, sino también mediante procedimientos generalmente conocidos de síntesis enantioselectiva, por ejemplo, llevando a cabo el proceso según la presente invención con materiales de partida que tienen la estereoquímica adecuada.

Es ventajoso aislar o sintetizar el isómero biológicamente más activo, siempre que los componentes individuales tengan diferente actividad biológica.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener en forma de sus hidratos y/o pueden incluir otros disolventes, por ejemplo, disolventes que pueden haber sido utilizados opcionalmente para la cristalización de compuestos en forma sólida.

La presente invención se refiere a todas aquellas realizaciones del proceso según las cuales un compuesto obtenible como material de partida o intermedio en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y se llevan a cabo todas o algunas de las etapas restantes, o en las que se utiliza un material de partida en forma de un derivado y/o una sal y/o sus racematos o antípodas, o, especialmente, se forma en condiciones de reacción.

En los procesos de la presente invención es preferible utilizar aquellos materiales de partida e intermedios que dan lugar a compuestos de fórmula (I) que son especialmente preferidos.

La presente invención se refiere especialmente a los procesos de preparación descritos en los Ejemplos.

La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (IV), (V) y (VI) y, cuando sea apropiado, isómeros E/Z, mezclas de isómeros E/Z y/o tautómeros, en cada caso en forma libre o en forma de sal.

En el área del control de plagas, los compuestos de fórmula (I) según la presente invención son principios activos que muestran una actividad valiosa preventiva y/o curativa con un espectro biocida muy ventajoso y un espectro muy amplio, incluso a niveles bajos de concentración, a la vez que son bien tolerados por animales de sangre caliente, peces y plantas. Sorprendentemente, los compuestos son igualmente adecuados para el control tanto de plagas en plantas como de ectoparásitos y endoparásitos en humanos y especialmente en ganado productivo, animales domésticos y de compañía. Son eficaces contra todas las etapas o contra etapas individuales del desarrollo de las plagas de animales normalmente sensibles, pero también de plagas de animales resistentes, tales como insectos y representantes del orden Acarina, nemátodos, céstodos y tremátodos, a la vez que protegen organismos útiles. La actividad insecticida o acaricida de los principios activos según la presente invención se puede manifestar por sí misma directamente, es decir, en la mortalidad de las plagas, que tiene lugar inmediatamente o sólo después de cierto tiempo, por ejemplo, durante la muda; o indirectamente, por ejemplo, en la menor oviposición y/o índice de incubación, buena actividad correspondiente a una mortalidad de por lo menos del 50 al 60%.

La acción de compuestos según la presente invención y de composiciones que los comprenden contra plagas animales se puede ampliar de manera significativa y adaptarse a circunstancias predominantes mediante la adición de otros insecticidas, acaricidas o nematicidas. Entre los ejemplos de aditivos adecuados se incluyen representantes de las siguientes clases de principios activos: compuestos organofósforos, nitrofenoles y derivados, formamidinas, ureas, carbamatos, piretroides, hidrocarburos clorados, neonicotinoides y preparaciones de Bacillus thuringiensis.

Entre los ejemplos de ayudantes de mezclado especialmente adecuados se incluyen: azametifos; clorfenvinfos; cipermetrina, cipermetrina en cis elevado; ciromazina; diafentiurón; diazinona; diclorvos; dicrotofos; diciclanil; fenoxicarb; fluazurón; furatiocarb; isazofos; iodfenfos; quinopreno; lufenurón; metacrifos; metidatión; monocrotofos; fosfamidón; profenofos; diofenolan; un compuesto obtenible de la cepa GC91 o de la cepa NCTC11821 de Bacillus thuringiensis; pimetrozina; bromopropilato; metopreno; disulfotón; quinalfos; taufluvalinato; tiociclam; tiometón; aldicarb; azinfos-metilo; benfuracarb; bifentrina; buprofezina; carbofurano; dibutilaminotio; cartap; clorfluazuron; clorpirifos; ciflutrina; lambda-cihalotrina; alfa-cipermetrina; zeta-cipermetrina; deltametrina; diflubenzurón; endosulfano; etiofencarb; fenitrotión; fenobucarb; fenvalerato; formotión; metiocarb; heptenopfos; imidacloprid; isoprocarb; metamidofos; metomilo; mevinfos; paratión; paration-metilo; fosalona; pirimicarb; propoxur; teflubenzurón; terbufos; triazamato; fenobucarb; tebufenozida; fipronilo; beta-ciflutrina; silafluofen; fenpiroximato; piridaben; fenazaquin; piriproxifen; pirimidifen; nitenpiram; acetamiprid; avermectina B1 (abamectina); emamectina; emamectina-benzoato; espinosado; un extracto de planta que es activo contra insectos; una preparación que comprende nemátodos que es activa contra insectos; una preparación obtenible de Bacillus subtilis; una preparación que comprende hongos que es activa contra insectos; una preparación que comprende viruses que es activa contra insectos; clorfenapir; acefato; acrinatrina; alanicarb; alfametrina; amitraz; AZ 60541; azinfos A; azinfos M; azociclotina; bendiocarb; bensultap; beta-ciflutrina; BPMC; brofenprox; bromofos A; bufencarb; butocarboxim; butilpiridaben; cadusafos; carbarilo; carbofenotión; cloetocarb; cloretoxifos; clormefos; cis-resmetrina; clocitrina; clofentezina; cianofos; cicloprotrina; cihexatina; demeton M; demeton S; demeton-S-metilo; diclofentión; diclifos; dietión; dimetoate; dimetilvinfos; dioxatión; edifenfos; esfenvalerato; etión; etofenprox; etoprofos; etrimfos; fenamifos; óxido de fenbutatina; fenotiocarb; fenpropatrina; fenpirad; fentión; fluazinam; flucicloxurón; flucitrinato; flufenoxuron; flufenprox; fonofos; fostiazato; fubfenprox; HCH; hexaflumuron; hexitiazox; IKI-220; iprobenfos; isofenfos; isoxatión; ivermectina; malatión; mecarbam; mesulfenfos; metaldehído; metolcarb; milbemectina; moxidectina; naled; NC 184; ometoato; oxamilo; oxidemetón M; oxideprofos; permetrina; fentoato; forato; fosmet; foxim; pirimifos M; pirimifos E; promecarb; propafos; protiofos; protoato; piraclofos; piradafentión; piresmetrina; piretrum; tebufenozida; salitión; sebufos; sulfotep; sulprofos; tebufenpirad; tebupirimfos; teflutrina; temefos; terbam; tetraclorvinfos; tiacloprid; tiafenox; tiodicarb; tiofanox; tionazin; turingiensin; tralometrina; triarateno; triazofos; triazuron; triclorfon; triflumuron; trimetacarb; vamidotión; xililcarb; YI 5301/5302; zetametrina; DPX-MP062 - indoxacarb; metoxifenozida; bifenazato; XMC (3,5-xilil metilcarbamato); o el patógeno fúngico Metarhizium anisopliae; muy especialmente fipronil, tiametoxam o lambda-cihalotrina.

Algunos ejemplos de las plagas de animales mencionadas anteriormente que se pueden controlar con los compuestos reivindicaciones en la presente invención son:

del orden Lepidoptera, por ejemplo,

Acleris spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae, Amylois spp., Anticarsia gemmatalis, Archips spp., Argyrotaenia spp., Autographa spp., Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensis, Chilo spp., Choristoneura spp., Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Crocidolomia binotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydia spp., Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Ephestia spp., Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Grapholita spp., Hedya nubiferana, Heliothis spp., Hellula undalis, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Operophtera spp., Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Scirpophaga spp., Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusia ni y Yponomeuta spp.;

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del orden Coleoptera, por ejemplo,

Agriotes spp., Anthonomus spp., Atomaria linearis, Chaetocnema tibialis, Cosmopolites spp., Curculio spp., Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Eremnus spp., Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus spp., Melolontha spp., Orycaephilus spp., Otiorhynchus spp., Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Tenebrio spp., Tribolium spp. y Trogoderma spp.;

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del orden Orthoptera, por ejemplo,

Blatta spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Periplaneta spp. y Schistocerca spp.;

del orden Isoptera, por ejemplo, Reticulitermes spp.;

del orden Psocoptera, por ejemplo, Liposcelis spp.;

del orden Anoplura, por ejemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. y Phylloxera spp.;

del orden Mallphaga, por ejemplo, Damalinea spp. y Trichodectes spp.;

del orden Thysanoptera, por ejemplo, Frankliniella spp., Hercinothrips spp., Taeniothrips spp., Thrips palmi, Thrips tabaci y Scirtothrips aurantii;

del orden Heteroptera, por ejemplo, Cimex spp., Distantiella theobroma, Dysdercus spp., Euchistus spp. Eurygaster spp. Leptocorisa spp., Nezara spp., Piesma spp., Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophara spp. y Triatoma spp.;

del orden Homoptera, por ejemplo, Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp., Bemisia tabaci, Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyospermi, Coccus hesperidum, Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Macrosiphus spp., Myzus spp., Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Paratoria spp., Pemphigus spp., Planococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Psylla spp., Pulvinaria aetiopica, Quadraspidiotus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitobion spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza erytreae y Unaspis citri;

del orden Hymenoptera, por ejemplo, Acromyrmex, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprionidae, Gilpinia polytoma, Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Solenopsis spp. y Vespa spp.;

del orden Diptera, por ejemplo, Aedes spp., Antherigona soccata, Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus spp., Glossina spp., Hypoderma spp., Hyppobosca spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis pomonella, Sciara spp., Stomoxis spp., Tabanus spp., Tannia spp. y Tipula spp.;

del orden Siphonaptera, por ejemplo, Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Ceratophyllus spp. y Xenopsylla cheopis;

del orden Thysanura, por ejemplo, Lepisma saccharina y

del orden Acarina, por ejemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculus schlechtendali, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus carpini, Eriophyes spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus pratensis, Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Tarsonemus spp. y Tetranychus spp.;

de la clase Trematoda, especialmente representantes de la familia Fasciolidae, especialmente Fasciola hepática;

de la clase Nematoda, por ejemplo,

nemátodos del nudo de la raíz, nemátodos formadores de quistes y también nemátodos de tallo y hoja;

especialmente de Heterodera spp., por ejemplo Heterodera schachtii, Heterodera avenae y Heterodera trifolii; Globodera spp., por ejemplo Globodera rostochiensis; Meloidogyne spp., por ejemplo Meloidogyne incognita y Meloidogyne javanica; Radopholus spp., por ejemplo Radopholus similis; Pratylenchus, por ejemplo Pratylenchus neglectans y Pratylenchus penetrans; Tylenchulus, por ejemplo Tylenchulus semipenetrans; Longidorus, Trichodorus, Xiphinema, Ditylenchus, Aphelenchoides y Anguina; especialmente Meloidogyne, por ejemplo Meloidogyne incognita, y Heterodera, por ejemplo Heterodera glycines.

Un aspecto especialmente importante de la presente invención es la utilización de los compuestos de fórmula (I) según la presente invención en la protección de plantas contra plagas de alimentación parásita.

Los principios activos según la presente invención se pueden utilizar para controlar, es decir, inhibir o destruir, plagas del tipo mencionado que aparecen especialmente en plantas, más especialmente en plantas útiles y ornamentales de la agricultura, en horticultura y en silvicultura, o en partes de dichas plantas, tales como los frutos, las flores, las hojas, los tallos, los tubérculos o las raíces, mientras que en algunos casos las partes de las plantas que crecen posteriormente aún están protegidas contra estas plagas.

Los cultivos diana son especialmente cereales, por ejemplo trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz y sorgo; remolacha, tal como remolacha azucarera y remolacha de forraje; fruta, por ejemplo, frutas carnosas, drupa y frutos rojos, por ejemplo manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, cerezas y bayas, por ejemplo, fresas, frambuesas y zarzamoras; plantas leguminosas, por ejemplo alubias, lentejas, guisantes y soja; plantas oleosas, tales como colza, mostaza, amapola, olivas, girasoles, coco, aceite de ricino, cacao y cacahuetes; cucurbitáceas, tales como calabacines, pepinos y melones; plantas con fibras, tales como algodón, lino, cáñamo y yute; frutas cítricas, tales como naranjas, limones, pomelo y mandarinas; hortalizas, tales como espinaca, lechuga, espárrago, coles, zanahorias, cebollas, tomates, patatas, pimentón dulce; lauráceas, por ejemplo aguacate, canela y alcanfor; y tabaco, frutos secos, café, berenjena, caña de azúcar, té, pimiento, vides, lúpulos; plátanos, plantas de goma natural, y ornamentales.

Algunas áreas adicionales de utilización de los principios activos según la presente invención son la protección de mercancías almacenadas y despensas y la protección de materias primas, y también en el sector de la higiene, especialmente la protección de animales domésticos y ganado productivo contra plagas del tipo mencionado, especialmente contra la infestación de animales domésticos, especialmente gatos y perros, por pulgas, garrapatas y nemátodos.

Por lo tanto, la presente invención se refiere también a una composición pesticida que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma de concentrados emulsionantes, concentrados en suspensión, soluciones pulverizables directamente o diluibles, pastas extensibles, emulsiones diluidas, polvos humectables, polvos solubles, polvos dispersables, polvos humectables, partículas, gránulos o encapsulaciones en sustancias poliméricas, comprendiendo todos - por lo menos - uno de los principios activos según la presente invención y que se seleccionan para adecuarse a los objetivos pretendidos y las circunstancias predominantes.

En estas composiciones, el principio activo se utiliza junto con - por lo menos - uno de los agentes auxiliares utilizados habitualmente en la tecnología de la formulación, tal como extensores, por ejemplo, disolventes o portadores sólidos, o tales como compuestos activos de superficie (tensoactivos).

Los disolventes son por ejemplo: hidrocarburos aromáticos no hidrogenados o parcialmente hidrogenados, preferiblemente fracciones C_{8} a C_{12} de alquilbencenos, tales como mezclas de xileno, naftalenos alquilados o tetrahidronaftaleno, hidrocarburos alifáticos o cicloalifáticos, tales como parafinas o ciclohexano, alcoholes, tales como etanol, propanol o butanol, glicoles y éteres y ésteres de los mismos, tales como propilenglicol, dipropilenglicol éter, etilenglicol, etilenglicol monometil éter o etilenglicol monoetil éter, cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona o diacetona alcohol, disolventes fuertemente polares, tales como N-metilpirrolid-2-ona, dimetil sulfóxido o N,N-dimetilformamida, agua, aceite de colza, ricino, coco o soja libres o epoxidados y aceites de silicona.

Los portadores sólidos utilizados, por ejemplo, para partículas y polvos dispersables, son, por regla general, minerales naturales molidos, tales como calcita, talco, caolín, monmorillonita o atapulgita. También es posible añadir sílicas altamente dispersas o polímeros absorbentes altamente dispersos para mejorar las propiedades físicas. Los portadores adsorbentes particulados adecuados para gránulos son del tipo poroso, tales como piedra pómez, ladrillo machacado, sepiolita o bentonita, y los materiales portadores no sorbentes adecuados son calcita o arena. Además, se pueden utilizar un gran número de materiales granulares de naturaleza inorgánica u orgánica, en particular dolomita o residuos de plantas molidos.

Los compuestos activos de superficie son, dependiendo de la naturaleza del principio activo a formular, tensoactivos o mezclas de tensoactivos no iónicos, catiónicos y/o aniónicos con buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y humectantes. Los tensoactivos indicados a continuación deben considerarse sólo como ejemplos; en la literatura pertinente hay muchos otros tensoactivos utilizados habitualmente en la tecnología de la formulación y adecuados según la presente invención.

Los tensoactivos no iónicos adecuados son principalmente poliglicol éteres derivados de alcoholes alifáticos o cicloalifáticos, de ácidos grasos saturados o insaturados y alquilfenoles, que pueden contener de 3 a 30 grupos glicol éter y de 8 a 20 átomos de carbono en el radical hidrocarburo (alifático) y de 6 a 18 átomos de carbono en el radical alquilo de los alquilfenoles. También son adecuados los aductos de óxido de polietileno solubles en agua con polipropilenglicol, etilendiaminopolipropilenglicol y alquilpolipropilenglicol que tienen de 1 a 10 carbonos en la cadena alquilo y de 20 a 250 grupos etilenglicol éter y de 10 a 100 grupos propilenglicol éter. Los compuestos mencionados anteriormente contienen normalmente de 1 a 5 unidades de etilenglicol por cada unidad de propilenglicol. Algunos ejemplos que se pueden mencionar son nonilfenilpolietoxietanoles, poliglicol éteres de aceite de ricino, aductos de óxido de polipropileno/polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenglicol y octilfenoxipolietoxietanol. También son adecuados los ésteres de polioxietilen sorbitano de ácidos grasos, tales como trioleato de polioxietilen sorbitano.

Los tensoactivos catiónicos son principalmente sales de amonio cuaternario que tienen, como sustituyentes, por lo menos un radical alquilo de 8 a 22 átomos de carbono y, como sustituyentes adicionales, radicales alquilo cortos, bencilo o hidroxialquilo cortos, que pueden estar halogenados. Las sales están preferiblemente en forma de haluros, metilsulfatos o etilsulfatos. Algunos ejemplos son estearil trimetil cloruro de amonio y bromuro de bencil-di-(2-cloroetil)-etilamonio.

Los tensoactivos aniónicos adecuados pueden ser tanto jabones solubles en agua como compuestos activos de superficie sintéticos solubles en agua. Los jabones que son adecuados son sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo y sales de amonio no sustituido o sustituido de ácidos grasos largos (C_{10}-C_{22}), tales como las sales sódicas o potásicas de ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales que se pueden obtener, por ejemplo, de aceite de coco o aceite de bogol; deben mencionarse también los metiltaurinatos de ácidos grasos. Sin embargo, se utilizan más frecuentemente los tensoactivos sintéticos, en particular sulfonatos grasos, sulfatos grasos, derivados de benzimidazol sulfonatados o alquilarilsulfonatos. Como regla general, los sulfonatos y sulfatos grasos existen como sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo sales de amonio no sustituido o sustituido y, en general, tienen un radical alquilo de 8 a 22 átomos de carbono, alquilo, incluyendo también el grupo alquilo de los radicales acilo; algunos ejemplos que se pueden mencionar son la sal sódica o cálcica del ácido lignosulfónico, del éster del ácido dodecilsulfúrico o de una mezcla de sulfato de alcoholes grasos preparada a partir de ácidos grasos naturales. Estás grupo también incluye las sales de ésteres de ácido sulfúrico y ácidos sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de benzimidazol sulfonatados contienen preferiblemente 2 grupos sulfo y un radical ácido graso que tiene aproximadamente de 8 a 22 átomos de C. Algunos ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales sódicas, cálcicas o de trietanolamonio del ácido dodecilbencenosulfónico, del ácido dibutilnaftalensulfónico o de un producto de condensación de ácido naftalensulfónico/formaldehído. También son adecuados los fosfatos correspondientes, tales como sales del éster de ácido fosfórico de un aducto de p-nonilfenol(4-14)óxido de etileno o fosfolípidos.

Como regla general, las composiciones comprenden de un 0,01 a un 99,99%, en particular de un 0,1 a un 99%, en particular de un 0,1 a un 95% de principio activo y de un 0,01 a un 99,99%, especialmente de un 1 a un 99,9%, en particular de un 5 a un 99,9%, de - por lo menos - un agente auxiliar sólido o líquido, siendo posible, como regla general, que de un 0 a un 25%, en particular de un 0,1 a un 20% de la composición sean tensoactivos (% es en cada caso el porcentaje en peso). Aunque las composiciones concentradas como materias disponibles comerciales son más preferidas, el usuario final, como regla general, utiliza composiciones diluidas que tienen una concentración considerablemente inferior de principio activo. Las composiciones preferidas se componen, en particular, tal y como se indican a continuación (% = porcentaje en peso):

Concentrados emulsionantes

Principio activo:: 1 a 90%, preferiblemente de 5 a 20%

Tensoactivo:: 1 a 30%, preferiblemente de 10 a 20%

Disolvente:: 5 a 98%, preferiblemente de 70 a 85%

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Partículas

Principio activo:: 0,1 a 10%, preferiblemente de 0,1 a 1%

Portador sólido:: 99,9 a 90%, preferiblemente de 99,9 a 99%

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Concentrados en suspensión

Principio activo:: 5 a 75%, preferiblemente de 10 a 50%

Agua:: 94 a 24%, preferiblemente de 88 a 30%

Tensoactivo:: 1 a 40%, preferiblemente de 2 a 30%

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Polvos humectables

Principio activo:: 0,5 a 90%, preferiblemente de 1 a 80%

Tensoactivo:: 0,5 a 20%, preferiblemente de 1 a 15%

Portador sólido:: 5 a 99%, preferiblemente de 15 a 98%

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Gránulos

Principio activo:: 0,5 a 30%, preferiblemente de 3 a 15%

Portador sólido:: 99,5 a 70%, preferiblemente de 97 a 85%

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La actividad de las composiciones según la presente invención se puede ampliar considerablemente y adaptarse a circunstancias predominantes mediante la adición de otros principios activos insecticidas, acaricidas y/o fungicidas. Algunos ejemplos de aditivos adecuados de principios activos son los representantes de las siguientes clases de principios activos: compuestos de organofósforo, nitrofenoles y derivados, formamidinas, ureas, carbamatos, piretroides, hidrocarburos clorados y preparaciones de Bacillus thuringiensis. Las composiciones según la presente invención también pueden comprender otros agentes auxiliares sólidos o líquidos, tales como estabilizantes, por ejemplo, aceites vegetales epoxidados o no epoxidados (por ejemplo, aceite de coco, aceite de colza o aceite de soja epoxidados), antiespumantes, por ejemplo, aceite de silicona, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes y/o agentes de adhesividad, así como fertilizantes u otros principios activos para conseguir efectos específicos, por ejemplo, bactericidas, nematicidas, moluscicidas o herbicidas selectivos.

Las composiciones según la presente invención se preparan de una forma conocida, en ausencia de agente auxiliares, por ejemplo, mediante molienda y/o tamizado de un principio activo sólido, o mezcla de principios activos, por ejemplo, para obtener un tamaño de partícula específico, y en presencia de por lo menos un agente auxiliar, por ejemplo, mediante la mezcla íntima y/o molienda del principio activo, o mezcla de principios activos, con el agente auxiliar (o agentes auxiliares). También son materia de la presente invención estos procesos para la preparación de las composiciones según la presente invención y la utilización de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de estas composiciones.

También son materia de la presente invención los procedimientos de aplicación para las composiciones, es decir, los procedimientos de control de plagas del tipo mencionado anteriormente, tales como pulverización, atomización, espolvoreado, recubrimiento, rociado, dispersión o vertido, que se seleccionan según los objetivos deseados y las circunstancias predominantes, y a la utilización de las composiciones para controlar plagas del tipo mencionado anteriormente. Las concentraciones de uso habituales se encuentran entre 0,1 y 1000 ppm, preferiblemente entre 0,1 y 500 ppm, de principio activo. Las cantidades de aplicación por hectárea se encuentran generalmente de 1 a 2000 g de principio activo por hectárea, en particular de 10 a 1000 g/ha, preferiblemente de 20 a 600 g/ha, especialmente de 20 a 100 g/ha.

Un procedimiento preferido de aplicación en el área de la protección de cosechas es la aplicación al follaje de las plantas (aplicación foliar), siendo posible ajustar la frecuencia y la velocidad de aplicación al grado de riesgo de infestación por la plaga en cuestión. Alternativamente, el principio activo puede penetrar en las plantas a través de las raíces (acción sistémica) mediante la impregnación del locus de las plantas con una composición líquida o mediante la incorporación del principio activo en forma sólida al locus de las plantas, por ejemplo, en la tierra, por ejemplo, en forma granular (aplicación en la tierra). En el caso de cosechas de arroz en arrozales, dichos gránulos se pueden aplicar en cantidades dosificadas al campo de arroz inundado.

Las composiciones según la presente invención también son adecuadas para la protección del material de propagación en plantas, por ejemplo, semillas, tales como frutos, tubérculos o granos, esquejes de plantas contra infección fúngica y plagas animales. El material de propagación se puede tratar con la composición antes de la siembra, por ejemplo, las semillas se pueden tratar antes de ser sembradas. También es posible aplicar los principios activos según la presente invención para sembrar semillas (recubrimiento), mediante la impregnación de las semillas con una composición líquida o mediante su recubrimiento con una composición sólida. Alternativamente, la composición se puede aplicar al punto de aplicación cuando el material de propagación se siembra, por ejemplo, en el surco para la semilla durante la siembra. También son materia de la presente invención estos procedimientos de tratamiento del material de propagación de la planta y el material de propagación de la planta tratado de esta manera.

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Ejemplos de preparación

En los siguientes Ejemplos, se describe la preparación de derivados de avermectina B1 (mezclas de derivados de avermectina B1a y B1b). El derivado B1b está presente generalmente en las mezclas en sólo una cantidad de aproximadamente un 5 a un 10% en peso, por cuya razón, habitualmente sólo las bandas del derivado B1a se pueden observar en el espectro de RMN.

Las abreviaturas en los detalles de los datos de RMN indican:

s: singlete, MHz: megaherzio, brs: singlete amplio, t: triplete; m: multiplete; d: doblete; J: constante de acoplamiento.

TBDMS en los ejemplos representa el radical -Si(CH_{3})_{2}(tert-butilo), R_{1} indica una mezcla de isopropilo y sec-butilo.

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Ejemplo preparativo A.1)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-azido-5-OTBDMS-avermectina B1 de fórmula

9

Variante de síntesis a)

A una solución de 10,93 g de 4''-(R)-5-OTBDMS-avermectina B1 (mezcla de derivados B1a y B1b) en 180 ml de tetrahidrofurano absoluto bajo argón, se añaden 11,61 g de trifenilfosfina y la mezcla se enfría hasta 0ºC. Se añaden, gota a gota, 13,21 g de azodicarboxilato de dibencilo y 12,19 g de difenilfosforil azida en 120 ml de tetrahidrofurano absoluto a al solución de reacción durante el transcurso de 30 minutos con agitación. La mezcla se deja alentarse hasta temperatura ambiente y, a continuación, se calienta a 50ºC durante 5 horas. La mezcla se deja reposar durante toda la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se vierte sobre agua-hielo y se extrae tres veces con éter. Se lava dos veces con solución acuosa saturada de NaCl y se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra mediante evaporación produciendo el producto crudo en forma de un aceite viscoso. La cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano (1:10 a 1:4) como eluyente, disolviendo en CH_{2}Cl_{2} y la posterior evaporación del disolvente y el secado a un vacío elevado producen el producto deseado en forma de una espuma seca incolora.

Variante de síntesis b)

Etapa 1): A 987 mg de 4''-(R)-5-OTBDMS-avermectina B1 en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto bajo argón se añaden, con una sucesión rápida, a -35ºC, 732 mg de 4-N,N-dimetilaminopiridina, 775 mg de etildiisopropilamina (base de Hünig) y 1129 mg de anhídrido trifluorometanosulfónico, con agitación vigorosa, continuándola a 0ºC durante 2 horas. Después de 70 minutos, se añade una porción adicional de anhídrido trifluorometanosulfónico. A continuación, la mezcla se vierte sobre hielo-agua, se extrae dos veces con éter, se lava varias veces cada una con agua y una solución acuosa saturada de NaCl y se seca con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa por evaporación. La filtración fraccionada sobre gel
de sílice en una columna utilizando acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyente produce el compuesto de fórmula

10

en forma de una espuma amarillo pálido.

Etapa 2): A 883 mg del intermedio resultante en 5 ml de dimetilformamida absoluta se añaden, con enfriamiento en agua-hielo, 102 mg de azida sódica y la agitación se lleva a cabo durante 15 horas adicionales. El tratamiento final acuoso utilizando acetato de etilo, agua y una solución acuosa saturada de NaCl, el secado (Na_{2}SO_{4}) y la purificación cromatográfica en columna del producto crudo en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano (1:5) como eluyente producen 493 mg de 4''-desoxi-(S)-azido-5-OTBDMS-avermectina B1b y 61 mg de una mezcla de 4''-desoxi-(S)-azido-5-OTBDMS-avermectina B1ba+1b, ambos en forma de una espuma seca incolora.

En RMN (500 MHz), el producto del título muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 0.13 (6H, s, Si(CH_{3})_{2}), 1,49 (3H, brs, CH_{3}-14a) 1,78 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,98 (1 H, t, J = 9,7 Hz, CH-4''), 3,20 (1 H, t, J = 9,0 Hz, CH-4'), 3,39 (1 H, m, CH-2), 3,42 (3H, s, OCH_{3}), 3,46 (3H, s, OCH_{3}), 3,82 (d, J = 5,7 Hz, CH-6), 3,92 (1 H, brs, CH-13), 4,09 (1 H, s, HO-C-7), 4,43 (1 H, m, CH-5), 4,56-4,69 (2H, sistema ABX, J_{1} = 1,5Hz, J_{2} = 14,4 Hz, CH_{2}-8a), 4,75 (1 H, d, J = 3,0 Hz, CH-1'), 4,99 (1 H, m, CH-15), 5,32 (1 H, d, J = 1 Hz, CH-3), 5,40 (1 H,d, J = 3,0 Hz, CH-1'').

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Ejemplo preparativo A.2)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-azido-avermectina B1 de fórmula

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A una solución de 805 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-azido-5-OTBDMS-avermectina B1 de fórmula (IVa) en 5 ml de THF absoluto bajo argón, se añaden, con enfriamiento en hielo, 20 ml de reactivo HF-piridina en tetrahidrofurano, y la mezcla se deja reposar a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} enfriada y se extrae dos veces con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de NaCl (dos veces en cada caso), se secan sobre MgSO_{4} y se concentran mediante evaporación. EL producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano (2:5) como eluyente.

El producto del título se obtiene de este modo, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para los derivados B1a: 1,48 (3H, brs, CH_{3}-14a), 1,87 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,98 (1 H, t, J = 9,8 Hz, CH-4''), 3,20 (1H, t, J = 9,0 Hz, CH-4'), 3,29 (1 H, m, CH-2), 3,42 (3H, s, OCH_{3}), 3,46 (3H, s, OCH_{3}), 3,92 (1 H, brs, CH-13), 3,96 (1 H, d, J = 6,1 Hz, CH-6), 4,29 (1 H, brd, J = 5,9 Hz, CH-5), 4,64-4,72 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,76 (1 H, d, J = 3 Hz, CH-1'), 4,98 (1 H, dm, J = 7,3 Hz, CH-15).

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Ejemplo preparativo A.3)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-etilamino-5-OTBDMS-avermectina B1 de fórmula

12

Etapa 1): 1 g de 4''-desoxi-4''-(S)-azido-5-OTBDMS-avermectina B1 en 50 ml de tetrahidrofurano absoluto bajo argón se agita junto con 2,97 ml de trimetilfosfina (1 M en tetrahidrofurano) para 4 horas a 65ºC.

Etapa 2): A la solución resultante de la Etapa 1), se añaden 0,224 ml de acetaldehído y la mezcla se agita a 40ºC durante 15 horas. A continuación, la solución se concentra mediante evaporación al vacío.

Etapa 3): El producto crudo de la Etapa previa se recoge en 30 ml de metanol; se añaden 45 mg de NaBH_{4} y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. El posterior lavado de la fase orgánica con una solución acuosa saturada de NaCl y el secado con Na_{2}SO_{4} producen el producto crudo después de la concentración mediante evaporación. La purificación se lleva a cabo en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) como eluyente.

La 4''-desoxi-4''-(S)-etilamino-5-OTBDMS-avermectina B1 se obtiene de este modo, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 0.12 (6H, s, 5-OSi(CH_{3})_{2}), 1,09 (3H, t, J = 7 Hz, CH_{3}CH_{2}NH), 1,49 (brs, CH_{3}-14a), 1,78 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,17 (t, J = 9,5 Hz, CH-4''), 2,69 (2H, m, CH_{3}CH_{2}NH), 3,22 (1 H, t, J = 9 Hz, CH-4'), 3,38 (3H, s, OCH_{3}), 3,42 (3H, s, OCH_{3}), 3,82 (1H, d, J = 5,7 Hz, CH-6), 3,92 (1H, brs, CH-13), 4,43 (1H, m, CH-5), 4,56-4,69 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,99 (1 H, m, CH-15).

Ejemplo preparativo A.4)

4''-desoxi-4''-(S)-etilamino-avermectina B1 de fórmula

13

484 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-etilamino-5-OTBDMS-avermectina B1 en 30 ml de metanol bajo argón se tratan durante 2 horas con 60 mg de ácido metanosulfónico con enfriamiento en hielo/agua. La solución de reacción se añade a una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaCl y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo, concentrado mediante evaporación, se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano (3:1) como eluyente.

El secado al vacío produce 4''-desoxi-4''-(S)-etilamino-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}CH_{2}NH), 1,48 (brs, CH_{3}-14a), 1,86 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,16 (t, J = 9,4 Hz, CH-4''), 2,68 (2H, m, CH_{3}CH_{2}NH), 3,22 (1 H, t, J = 8,9 Hz, CH-4'), 3,29 (1 H, m, CH-2), 3,38 (3H, s, OCH_{3}), 3,43 (3H, s, OCH_{3}), 3,92 (brs, CH-13), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, CH-6), 4,28 (1 H, m, CH-5), 4,58-4,76 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,75 (1 H, d, J = aprox. 3 Hz, CH-1'), 4,98 (1 H, m, CH-15).

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Ejemplo A.5)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-N-etil-N-metil-avermectina B1 de fórmula

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A una solución de 130 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-etilamino-avermectina B1 en 4 ml de metanol bajo argón se añaden, con agitación, una cantidad catalítica de ácido piválico y 0,310 ml de formaldehído (37% en agua). Después de 1,75 horas, se añaden 11 mg de NaCNBH_{3} y se agita durante 2 horas adicionales. La solución de reacción se vierte a una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava tres veces con una solución acuosa saturada de NaCl y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo, concentrado mediante evaporación, se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyente y se seca al vacío.

Se obtiene de este modo el 4''-desoxi-4''-(S)-N-etil-N-metil-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,02 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}CH_{2}N) 1,48 (3H, brs, CH_{3}-14a), 1,87 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,21 (t, J = 9,7Hz, CH-4''), 2,33 (3H, s, NCH_{3}), 2,65 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH_{3}CH_{2}N), 3,24 (1 H, t, J = 9 Hz), 3,29 (1H, m, CH-2), 3,35 (3H, s, OCH_{3}), 3,43 (3H, s, OCH_{3}), 3,93 (brs, CH-13), 3,97 (d, J = 6,1 Hz), 4,01 (1 H, s, HO-C-7), 4,28 (1 H, m, CH-5), 4,64-4,71 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,76 (1 H, d, J = 4,2 Hz, CH'-1'), 4,99 (1 H, m, CH-15).

Ejemplo A.6) Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-N,N-dietil-avermectina B1 de fórmula

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A una mezcla de dos fases de 50 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-etilamino-avermectina B1 en 5 ml de acetato de etilo y 5,6 ml de NaHCO_{3} 0,1 M en H_{2}O, se añaden 0,56 ml de yoduro de etilo. La mezcla de reacción se agita vigorosamente en un recipiente cerrado a 60-68ºC durante 72 horas; a continuación, se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaCl y posteriormente se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo, concentrado mediante evaporación, se separa del material de partida no reaccionado en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente.

Se obtiene de este modo el 4''-desoxi-4''-(S)-N,N-dietilamino-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,1 (6H, t, J = 7 Hz, (CH_{3}CH_{2})_{2}N, 1,48 (3H, brs, CH_{3}-14a), 1,86 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,31 (t, J = aprox. 10 Hz, CH-4''), 2,67 (4H, m, (CH_{3}CH_{2})_{2}N, 3,26 (1 H, t, J = 9 Hz, CH-4'), 3,31 (1 H, m, CH-2), 3,36 (3H, s, OCH_{3}), 3,44 (3H, s, OCH_{3}), 4,30 (1 H, m, CH-5), 4,66-4,74 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a).

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Ejemplo A.7) Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-N-etil-N-propargilamino-avermectina B1 de fórmula

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16

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A una mezcla de dos fases de 50 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-etilamino-avermectina B1 en 3 ml de acetato de etilo y 5,6 ml de NaHCO_{3} 0,1 M en H_{2}O, se añaden 0,42 ml de bromuro de propargilo. La mezcla de reacción se agita vigorosamente en un recipiente cerrado a 70ºC durante 72 horas; a continuación, se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaCl y posteriormente se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo, concentrado mediante evaporación, se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente.

Se obtiene de este modo el producto del título 4''-desoxi-4''-(S)-N-etil-N-propargilamino-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,06 (3H, m, CH_{3}CH_{2}N), 1,49 (brs, CH_{3}-14a), 1,87 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,15 (1 H, brs, CH=CHCH_{2}N), 2,28 (t, J = 10Hz, CH-4''), 2,33 (d, J = 8 Hz, HOC-5), 2,65-2,85 (2H, dm, CH_{3}CH_{2}N), 3,23 (1 H, t, J = 9 Hz, CH-4'), 3,29 (1 H, m, CH-2), 3,33 (3H, s, OCH_{3}), 3,43 (3H, s, OCH_{3}), 3,49 (brs, CH=CHCH_{2}N), 3,93 (brs, CH-13), 3,97 (d, J = 6,4 Hz, CH-6), 4,01 (1 H, s, HO-C-7), 4,28 (1 H, m, CH-5), 4,64-4,71 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 5,00 (1 H, m, CH-15).

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Ejemplo preparativo A.8)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-metilamino-5-OTBDMS-avermectina B1 de fórmula

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Etapa 1): Una solución de 500 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-azido-5-OTBDMS-avermectina B1 y 1,48 ml de trimetilfosfina (1 M en tetrahidrofurano) en 40 ml de tetrahidrofurano absoluto bajo argón se deja a temperatura ambiente durante 72 horas.

Etapa 2): A la solución resultante se añaden aproximadamente 15 g de tamiz molecular de 0,4 nm (en forma de partículas) y también 0,320 ml de formaldehído (37% en H_{2}O), y la mezcla se agita a 65ºC durante 24 horas. Se lleva a cabo la filtración y la solución se concentra mediante evaporación al vacío y se seca hasta peso constante. El intermedio imina se obtiene en forma de una espuma seca incolora.

Etapa 3): El intermedio de la Etapa 2) se recoge en 30 ml de metanol; se añaden una punta de espátula de ácido piválico y 22,5 mg de NaBH_{4} y se lleva a cabo la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la mezcla se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de NaCl y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo obtenido se purifica en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) como eluyente.

Se obtiene de este modo el 4''-desoxi-4''-(S)-metilamino-5-OTBDMS-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 0.12 (6H, s, Si(CH_{3})_{2}), 1,49 (brs, CH_{3}-14a), 1,78 (brs, CH_{3}-4a), 2,10 (1 H, t, J = 9,5 Hz, CH-4''), 2,46 (3H, s, CH_{3}NH), 3,23 (t, J = 9 Hz, CH-4'), 3,38 (3H, s, OCH_{3}), 3,42 (3H, s, OCH_{3}), 3,92 (1 H, brs, CH-13), 4,42 (1H, m, CH-5), 4,56-4,69 (2H, sistema ABX, J_{1} = 2,2 Hz, J_{2} = 14,2 Hz, CH2-8a), 4,76 (1 H, d, J = 3,9 Hz, CH-1'), 4,99 (1 H, m, CH-15).

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Ejemplo preparativo A.9)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-metilamino-avermectina B1 de fórmula

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Variante de síntesis a)

Se trata una solución de 250 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-metilamino-5-OTBDMS-avermectina B1 en 20 ml de metanol a 0-5ºC con 31 mg de ácido metanosulfónico durante 5 horas. La solución de reacción se añade a una solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava tres veces con una solución saturada de NaCl y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se obtienen 230 mg de producto crudo. La purificación en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) como eluyente produce el producto deseado en forma de una espuma seca incolora después de secarse a vacío elevado.

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Variante de síntesis b)

Etapa 1): Se agitan 300 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-azido-avermectina B1 en 25 ml de tetrahidrofurano absoluto bajo argón con 1,67 ml de trimetilfosfina (1 M en tetrahidrofurano) durante 12 horas a temperatura ambiente y, a continuación, durante 24 horas a 65ºC.

Etapa 2): A la solución resultante se añaden 15 g de tamiz molecular de 0,4 nm (en forma de partículas) y también 0,217 ml de formaldehído (37% en H_{2}O), y la mezcla se agita a 70ºC durante 24 horas.

Etapa 3): El intermedio de la Etapa 2) se disuelve en 15 ml de metanol y se añaden 15 mg de NaBH_{4}. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaCl y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purifica en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) como eluyente.

Se obtiene de este modo el 4''-desoxi-4''-(S)-metilamino-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,15 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,48 (3H, brs, CH_{3}-14a), 1,86 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,09 (1H, t, J = 9,6 Hz, CH-4''), 2,46 (3H, s, CH_{3}NH), 3,23 (1H, t, J = 9 Hz, CH-4'), 3,29 (1H, m, CH-2), 3,38 (3H, s, OCH_{3}), 3,43 (3H, s, OCH_{3}), 3,92 (1 H, brs, CH-13), 3,96 (1 H, d, J = 6,2 Hz, CH-6), 4,29 (1 H, dm, J = 6,2 Hz, CH-5), 4,64 - 4,71 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,99 (1 H, m, CH-15).

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Ejemplo preparativo A.10)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-N-2-propenilo-N-metilamino-avermectina B1 de fórmula

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19

A una mezcla de dos fases que consiste en 84 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-etilamino-avermectina B1 en 5 ml de acetato de etilo y 9,5 ml de NaHCO_{3} 0,1 M en H_{2}O, se añaden 0,80 ml de bromuro de alilo. La mezcla de reacción se agita vigorosamente en un recipiente cerrado, primero durante 18 horas a temperatura ambiente y, a continuación, a 40ºC durante 12 horas. A continuación, la mezcla se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaCl y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo, concentrado mediante evaporación, se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente.

Se obtiene de este modo el 4''-desoxi-4''-(S)-N-2-propenil-N-metilamino-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,48 (brs, CH_{3}-14a), 1,86 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,23 (t, J = 9,7 Hz, CH-4''), 2,30 (s, NCH_{3}), 3,24 (t, J = 9,1 Hz, CH-4'), 3,29 (m, CH-2), solapada por 3,28 (m, NCH_{2}CH=CH_{2}), 3,36 (3H, s, OCH_{3}), 3,43 (3H, s, OCH_{3}), 3,93 (brs, CH-13), 3,96 (1 H, d, J = 6,3 Hz, CH-6), 4,01 (1H, s, HO-C(7)), 4,28 (1 H, m, CH-5), 4,64-4,70 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,75 (1 H, d, J = aprox. 3 Hz, CH-1'), 4,99 (1 H, m, CH-15), 5,03-5,16 (2H, m, NCH_{2}CH=CH_{2}).

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Ejemplo P.11) Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-N-isopropil-N-metilamino-avermectina B1 de fórmula

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A una mezcla que consiste en 100 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-metilamino-avermectina B1 en 5 ml de acetato de etilo y 11,3 ml de NaHCO_{3} (0,1 M en H_{2}O), se añaden 0,226 ml (20 eq.) de 2-yodopropano, y se calienta, con agitación vigorosa, a 75ºC durante 72 horas. La mezcla se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de NaCl y se seca con Na_{2}SO_{4}. A partir de la mezcla de crudo, se aísla, a parte del material de partida no reaccionado, el compuesto deseado (cromatografía en columna en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeoH (9:1) como eluyente).

Se obtiene de este modo el 4''-desoxi-4''-(S)-N-isopropil-N-metilamino-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,03 (6H, t, J = 6,6 Hz, NCH(CH_{3})_{2}), 1,48 (brs, CH_{3}-14a), 1,87 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,31 (t, J = 9,7 Hz, CH-4''), 2,32 (d, J = 8,3 Hz, HO-C-5), 2,91 (1 H, sep, J = 6,6 Hz, NCH(CH_{3})_{2}), 3,25 (1H, t, J = 8,9 Hz, CH-4'), 3,29 (1 H, m, CH-2), 3,33 (3H, s, OCH_{3}), 3,43 (3H, s, OCH_{3}), 3,93 (brs, CH-13), 3,96 (1 H, d, 6,1 Hz, CH-6), 4,01 (1H, s, HO-C-7), 4,28 (1 H, m, CH-5), 4,64-4,71 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,76 (1 H, d, J = aprox. 3 Hz, CH-1'), 4,99 (1 H, m, CH-15).

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Ejemplo preparativo A.12)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-amino-5-OTBDMS-avermectina B1 de fórmula

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Etapa 1) Se deja reposar a temperatura ambiente durante 72 horas, una solución de 500 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-azido-5-OTBDMS-avermectina B1 y 1,48 ml de trimetilfosfina (1 M en tetrahidrofurano) en 40 ml de tetrahidrofurano absoluto bajo argón.

Etapa 2): A la solución de la Etapa 1), se añaden 6 ml de hidróxido de amonio acuoso 0,1 N y la mezcla se deja reposar durante 15 horas. La solución se vierte sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se neutraliza con agua y una pequeña cantidad de ácido sulfúrico diluido, se lava con una solución acuosa saturada de NaCl y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo, concentrado mediante evaporación, se purifica en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) como eluyente.

Se obtiene de este modo el 4''-desoxi-4''-(S)-amino-5-OTBDMS-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 0.13 (6H, s, Si(CH_{3})_{2}), 1,49 (brs, CH_{3}-14a), 1,78 (brs, CH_{3}-4a), 2,46 (t, J = 9,4 Hz, CH-4''), 3,22 (1 H, t, J = 9 Hz, CH-4'), 3,40 (s, OCH_{3}), 3,43 (s, OCH_{3}), 3,82 (d, J = 6,6 Hz, CH-6), 3,92 (1 H, brs, CH-13), 4,05-4,13 (2H, br, NH_{2}), 4,42 (1 H, m, CH-5), 4,56-4,69 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,76 (1 H, d, J = aprox. 3 Hz), 4,99 (1 H, m, CH-15).

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Ejemplo preparativo A.13)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-amino-avermectina B1 de fórmula

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a) Variante 1

Se agitan a 0ºC durante 5 horas 255 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-amino-5-OTBDMS-avermectina B1 y 32 mg de ácido metanosulfónico en 20 ml de metanol. La solución se se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaCl y se seca (Na_{2}SO_{4}). El producto crudo, concentrado mediante evaporación, se purifica en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) como eluyente. Después del secado, se obtiene el producto del título.

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b) Variante 2

Etapa 1): Se agitan 1,41 g de 4''-desoxi-4''-(S)-azido-avermectina B1 en 100 ml de tetrahidrofurano absoluto bajo argón con 7,85 ml de trimetilfosfina (1 M en tetrahidrofurano) durante 48 horas a 50ºC.

Etapa 2): A la solución de la Etapa 1) se añaden 30 ml de NaOH (0,001 N) y se calienta a 45ºC durante 18 horas. La mezcla se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaCl y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación del producto crudo se lleva a cabo en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) como eluyente.

Se obtiene de este modo el 4''-desoxi-4''-(S)-amino-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,48 (brs, CH_{3}-14a), 1,86 (brs, CH_{3}-4a), 2,46 (t, J = 9,4 Hz, CH-4''), 3,22 (1 H, t, J = 9 Hz, CH-4'), 3,29 (1 H, m, CH-2), 3,39 (s, OCH_{3}), 3,43 (s, OCH_{3}), 3,93 (brs, CH-13), 3,96 (d, J = 6,1 Hz, CH-6), 4,28 (1H, m, CH-5), 4,64-4,71 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,76 (1 H, d, J = aprox. 3 Hz, CH-1'), 4,99 (1 H, m, CH-15).

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Ejemplo preparativo A.14)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-N,N-dimetilamino-avermectina B1 de fórmula

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Se tratan 123 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-amino-avermectina B1 y 100 mg de ácido piválico en 2 ml de acetonitrilo durante 2 horas con 57 mg de formaldehído (37% en H_{2}O) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (dos veces) y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purifica en gel de sílice en acetato de etilo/hexano (1:3) a (2:1). El producto del título se obtiene en forma de una espuma seca incolora.

Se obtiene de este modo el 4''-desoxi-4''-(S)-amino-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,48 (brs, CH_{3}-14a), 1,87 (3H, brs, CH_{3}-4a), 2,14 (1 H, t, J = 9,7 Hz, CH-4''), 2,41 (6H, s, (CH_{3})_{2}N), 3,24 (1 H, t, J = 9 Hz, CH-4'), 3,29 (1 H, m, CH-2), 3,35 (3H, s, OCH_{3}), 3,43 (3H, s, OCH_{3}), 3,93 (1H, brs, CH-13), 3,96 (1H, d, J = 6,4 Hz, CH-6), 4,01 (1 H, s, HO-C-7), 4,28 (1 H, m, CH-5), 4,64-4,70 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,75 (1 H, d, J = aprox. 3 Hz, CH-1'), 4,99 (1 H, m, CH-15).

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Ejemplo preparativo A.15)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-(piperidin-1-il)-avermectina B1 de fórmula

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Se agita a temperatura ambiente y durante 3 días una solución de 100 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-amino-avermectina B1, 40 mg de 1,5-dibromopentano y 0,016 ml de trietilamina en una mezcla de 4 ml de THF y 1 ml de acetato de etilo. La solución se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaCl y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto deseado se aísla de la mezcla de crudo con la ayuda de una cromatografía en columna en gel de sílice en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1) como eluyente.

Se obtiene de este modo el 4''-desoxi-4''-(S)-(piperidin-1-il)-avermectina B1, que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,48 (brs, CH_{3}-14a), 1,87 (brs, CH_{3}-4a), 2,06 (t, J =
9,8 Hz, CH-4''), 2,32 (d, J = 8,3 Hz, HO-C-5), 2,56 y 2,77 (2 m, 4H, N(CH_{2})_{2}), 3,23 (1 H, t, J = 9 Hz, CH-4'), 3,36 (3H, s, OCH_{3}), 3,42 (3H, s, OCH_{3}), 3,93 (1 H, brs, CH-13), 3,96 (1 H, d, J = 6,1 Hz, CH-6), 4,01 (1 H, s, HO-C-7), 4,28 (1 H, m, CH-5), 4,64-4,71 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,75 (1 H, d, J = aprox. 3 Hz, CH-1'), 4,99 (1 H, m,
CH-15).

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Ejemplo A.16) Preparación de la sal benzoato de 4''-desoxi-4''-(S)-N,N-dimetilamino-avermectina B1

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Se disuelven 100 mg de 4''-desoxi-4''-(S)-N,N-dimetilamino-avermectina B1 y 14 mg de ácido benzoico en 20 ml de dietil éter y se concentra a sequedad mediante evaporación. De este modo se obtiene la sal deseada.

De manera análoga, también se preparan las sales 1:1 de 4''-desoxi-4''-(S)-N,N-dimetilamino-avermectina B1 con ácido isobutírico, ácido salicílico, ácido 2,5-dimetilbenzoico, ácido tiosalicílico, ácido 4-fenoxi-butírico y ácido cítrico.

De manera análoga al Ejemplo A.16, también se preparan las sales 1:1 de 4''-desoxi-4''-(S)-N-metilamino-avermectina B1 con ácido benzoico, ácido isobutírico, ácido salicílico, ácido 2,5-dimetilbenzoico, ácido tiosalicílico, ácido 4-fenoxi-butírico y ácido cítrico.

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Ejemplo preparativo A.17)

Preparación de 4''-desoxi-4''-(S)-N-isopropilamino-avermectina B1

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Se mantienen a temperatura ambiente 150 mg de 4''-(S)-amino-avermectina B1 en 5 ml de THF durante 15 horas junto con 0,050 ml de acetona y 0,3 ml de acetato de etilo/agua (9:1). El tratamiento con 8,5 mg de NaBH_{4} se lleva a cabo a continuación durante 4 horas. La mezcla se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de cloruro sódico y se seca con Na_{2}SO_{4}. La purificación se lleva a cabo en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) como eluyente.

Se obtiene de este modo el producto del título que, en RMN (500 MHz), muestra las siguientes señales seleccionadas (\delta, ppm) para el derivado B1a: 1,05 (d solapado, CH(CH_{3})_{2}, 1,48 (brs, CH_{3}-14a), 1,86 (3H, brs, CH3-4a), 2,24 (t, J = 10.3 Hz, CH-4''), 2,90 (1H, m, NCH(CH_{3})_{2}), 3,21 (t, J = 9,1 Hz, CH-4'), 3,29 (1 H, m, CH-2), 3,38 (3H, s, OCH_{3}), 3,43 (3H, s, OCH_{3}), 3,92 (1H, brs, CH-13), 3,96 (1 H, d, J = 6,3 Hz, CH-6), 3,99 (1 H, s, HO-C(7)), 4,29 (1H, m, CH-5), 4,64-4,71 (2H, sistema ABX, CH_{2}-8a), 4,76 (1H, d, J = aprox. 3 Hz, CH-1'), 4,99 (1H, m, CH-15).

Los compuestos indicados en las Tablas A y 2, 3, 5 y 6 también se pueden preparar de manera análoga a los Ejemplos de Preparación anteriores. En las Tablas 2, 3, 5 y 6 el símbolo 1000 indica el enlace mediante el cual el correspondiente radical está unido al átomo de nitrógeno de la estructura básica.

Dado que los compuestos están, en la mayoría de los casos, presentes como mezclas de derivados B1a y B1b de avermectina, la caracterización mediante datos físicos habituales, tales como el punto de fusión y el índice de refracción, tiene poco sentido. Por tanto, los compuestos se caracterizan, tal como se indica en los Ejemplos anteriores, después de purificación cromatográfica, mediante espectroscopía RMN o utilizando los tiempos de retención determinados en el análisis de HPLC (cromatografía líquida de alta resolución). El término B1a en las Tablas se refiere al componente principal, en el que R_{1} es sec-butilo, el contenido del cual es habitualmente superior al 80%. B1b representa el componente secundario, en el que R_{1} es isopropilo. En el caso de los compuestos para los que sólo se muestra el tiempo de retención para la columna de B1a, no es posible determinar el tiempo de retención para el componente B1b debido al poco contenido de derivado B1b. La asignación de las estructuras correctas de los componentes B1a y B1b se lleva a cabo mediante espectrometría de masas.

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El siguiente procedimiento se utiliza para el análisis de HPLC:

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La columna YMC-Pack ODS-AQ utilizada para la cromatografía de los compuestos está fabricada por YMC, Alte Raesfelderstrasse 6, 46514 Schermbeck, Alemania. Para los análisis de HPLC de los compuestos A.22 a A.34 de la Tabla A se utilizaron las condiciones de velocidad de flujo 1 y YMC-Pack-ODS-AQ1, y para el resto de compuestos se utilizaron las condiciones de velocidad de flujo 2 y YMC-Pack-ODS-AQ2.

TABLA A Compuestos de fórmula

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TABLA 2 Compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} es sec-butilo (B1a) o isopropilo (B1b) y R_{2} es metilo

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TABLA 3 Compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} es sec-butilo (B1a) o isopropilo (B1b)

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TABLA 5 Compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} es sec-butilo (B1a) o isopropilo (B1b) y R_{2} es metilo

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TABLA 6 Compuestos de fórmula (II), en los que R_{1} es sec-butilo (B1a) o isopropilo (B1b)

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Ejemplos de formulación para su uso en la protección de cosechas (% = porcentaje en peso)

Ejemplo F1 Concentrados emulsionantes

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La mezcla del principio activo finalmente dividido y aditivos produce un concentrado emulsionante que, en dilución con agua, produce emulsiones de la concentración deseada.

Ejemplo F2 Soluciones

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La mezcla de principio activo finalmente dividido y aditivos produce una solución adecuada para la aplicación en forma de microgotas.

Ejemplo F3 Gránulos

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El principio activo se disuelve en diclorometano, la solución se pulveriza sobre la mezcla de portadores y el disolvente se separa por evaporación al vacío.

Ejemplo F4 Polvos humectables

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El principio activo y los aditivos se mezclan y la mezcla se muele en un molino adecuado, produciendo polvos humectables que se pueden diluir con agua para producir suspensiones de la concentración deseada.

Ejemplo F5 Concentrado emulsionante

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La mezcla de principio activo finalmente dividido y aditivos produce un concentrado emulsionante que, en dilución con agua, produce emulsiones de la concentración deseada.

Ejemplo F6 Gránulos extruidos

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El principio activo y los aditivos se mezclan y la mezcla se muele, se humedece con agua, se extruye y se granula y los gránulos se secan en una corriente de aire.

Ejemplo F7 Gránulos recubiertos

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La aplicación uniforme del principio activo finamente dividido al caolín humedecido con polietilenglicol en un mezclador produce gránulos recubiertos sin polvo.

Ejemplo F8 Concentrado en suspensión

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La mezcla del principio activo finalmente dividido y aditivos produce un concentrado en suspensión que, en dilución con agua, produce suspensiones de la concentración deseada.

Ejemplos biológicos Ejemplo B1 Acción contra Spodoptera littoralis

Se pulverizan plantas de soja jóvenes con una mezcla pulverizadora de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm de principio activo y, después de que el recubrimiento por pulverización se haya secado, las plantas se poblan con 10 orugas de Spodoptera littoralis en la primera etapa y, a continuación, se colocan en recipientes de plástico. 3 días después, se determinan el porcentaje en la reducción de la población y el porcentaje en la reducción del daño por alimentación (% de actividad) comparando el número de orugas muertas y el daño por alimentación en las plantas tratadas con lel de las plantas no tratadas.

Los compuestos de las Tablas muestran una buena actividad en esta prueba. Por ejemplo, especialmente los compuestos A.10, A.14, A.22 a A.25 y A.28 tienen una actividad de más de un 90% en esta prueba.

Ejemplo B2 Acción sistémica contra Spodoptera littoralis

Se colocan plántulas de maíz en la solución de prueba. 6 días después, se cortan las hojas y se colocan en una placa de petri sobre papel de filtro húmedo y se infestan con 12 a 15 larvas de Spodoptera littoralis en la etapa L_{1}. 4 días después, el porcentaje en la reducción de la población (% de actividad) se determina comparando el número de orugas muertas en plantas tratadas con el de las plantas no tratadas.

Los compuestos de las Tablas muestran una buena actividad en esta prueba. Por ejemplo, especialmente los compuestos A.5, A.10, A.14, A.22 a A.25 y A.28 tienen una actividad de más de un 90% en esta prueba.

Ejemplo B3 Acción contra Heliothis virescens

Se colocan 30-35 huevos de Heliothis virescens de 0 a 24 horas de vida en papel de filtro en una placa de Petri sobre una capa de nutriente artificial. A continuación, se pipetean 0,8 ml de la solución a prueba sobre los papeles de filtro. La evaluación se realiza 6 días después. El porcentaje en la reducción de la población (% de actividad) se determina comparando el número de huevos y larvas muertas en los papeles de filtro con el de los papeles de filtro no tratados.

Los compuestos de las Tablas muestran una buena actividad en esta prueba. Por ejemplo, especialmente el compuesto A.14 tiene una actividad de más de un 90% en esta prueba.

Ejemplo B4 Acción contra orugas Plutella xylostella

Se pulverizan plantas de col jóvenes con una mezcla pulverizadora de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm de principio activo y, después de que el recubrimiento por pulverización se haya secado, las plantas de col se poblan con 10 orugas de Plutella xylostella en la primera etapa y se colocan a continuación en recipientes de plástico. 3 días después se realiza la evaluación. Se determinan el porcentaje en la reducción de la población y el porcentaje en la reducción del daño por alimentación (% de actividad) comparando el número de orugas muertas y el daño por alimentación en las plantas tratadas con el de las plantas no tratadas.

Los compuestos de la Tabla 1 muestran una buena actividad en esta prueba contra Plutella xylostella. Por ejemplo, especialmente los compuestos A.5, A.10, A.14, A.22 a A.25 y A.28 tienen una actividad de más de un 90% en esta prueba.

Ejemplo B5 Acción contra Diabrotica balteata

Se pulverizan plántulas de maíz con una mezcla pulverizadora de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm de principio activo y, después de que el recubrimiento por pulverización se haya secado, las plántulas de maíz se poblan con 10 larvas de Diabrotica balteata en la segunda etapa y se colocan a continuación en recipientes de plástico. 6 días después, se determina el porcentaje en la reducción de la población (% de actividad) comparando el número de larvas muertas en las plantas tratadas con el de las plantas no tratadas.

Los compuestos de las Tablas muestran una buena actividad en esta prueba. Por ejemplo, especialmente los compuestos A.10, A.14 y A.23 tienen una actividad de más de un 90% en esta prueba.

Ejemplo B6 Actividad contra Tetranychus urticae

Se poblan plantas de judía jóvenes con una población mixta de Tetranychus urticae y se pulverizan un día después con una mezcla pulverizadora de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm de principio activo, se incuban durante 6 días a 25ºC y se evalúan posteriormente. El porcentaje en la reducción de la población (% de actividad) se determina comparando el número de huevos, larvas y adultos muertos en las plantas tratadas con el de las plantas no tratadas.

Claims

1. Compuesto de fórmula

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que en la posición 4'' tiene la configuración (S) y en la que

R_{2} es alquilo C_{1-8};

R_{3} es alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} mono- a pentasustituido, alcoxi C_{1}-C_{12}-alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido o mono- a pentasustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} no sustituido o mono- a pentasustituido; alquenilo C_{2}-C_{12} no sustituido o mono- a pentasustituido; cicloalquenilo C_{4}-C_{12} no sustituido o mono- a pentasustituido, alquinilo C_{2}-C_{12} no sustituido o mono- a pentasustituido; o

R_{2} y R_{3} juntos son un puente alquileno de tres a siete miembros o un puente alquenileno de cuatro a siete miembros, en cada uno de los cuales un grupo CH_{2} puede estar sustituido por O, S o NR_{4}; donde los sustituyentes de los mencionados radicales alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, cicloalquilo y cicloalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en OH, halógeno, halo-alquilo C_{1}-C_{2}, CN, SCN, NO_{2}, Si(alquiloC_{1}-C_{12})_{3}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} que no está sustituido o está sustituido por uno a tres grupos metilo, norbornilenilo, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} que no está sustituido o está sustituido por uno a tres grupos metilo; halocicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12}, cicloalquiltio C_{3}-C_{8}, haloalquiltio C_{1}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{12}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfinilo, haloalquil C_{1}-C_{12}-sulfinilo, halocicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{12-}sulfonilo, cicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfonilo, haloalquil C_{1}-C_{12-}sulfonilo, halocicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfonilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), NH(hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})(hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}), N(fenil)(hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -C(=X)ZR_{5}, -O-C(=X)R_{6}, -O-C(=X)N(R_{8})R_{6}, -NHC(=X)R_{6}, -NHC(=X)OR_{6}, -NHC(=X)SR_{6}, -NHC(=X)N(R_{8})R_{6}, -S-C(=S)R_{6}, -NHS(O)_{2}-R_{9}, -P(=O)(O-alquilo C_{1}-C_{6})_{2};

arilo, heterociclilo, ariloxi, ariltio, heterocicliloxi; y arilo, heterociclilo, ariloxi, ariltio y heterocicliloxi que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están mono- a pentasustituidos por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, =O, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{12}, hidroxialquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, haloalcoxi C_{1}-C_{12}, alquil C_{1}-C_{12}-tio, haloalquil C_{1}-C_{12}-tio, alcoxi C_{1}-C_{6}- alquilo C_{1}-C_{6}, dimetilaminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, Si(alquilo C_{1}-C_{12})_{3}, metilendioxi, -C(=X)R_{5}, -O-C(=X)R_{6}, -CH_{2}-C(=O)R_{5}, -CH_{2}-O-C(=O)R_{6}, -NH-C(=X)R_{6}, -S-C(=S)R_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{2}), -N(alquilo C_{1}-C_{12})_{2}, alquil C_{1}-C_{6} sulfinilo, cicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfinilo, haloalquil C_{1}-C_{6}-sulfinilo, halocicloalquil C_{3}-C_{8} sulfinilo, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, cicloalquil C_{3}-C_{8} sulfonilo, haloalquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo y halocicloalquil C_{3}-C_{8}-sulfonilo; fenilo, fenoxi, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, fenil-alcoxi C_{1}-C_{6}, fenil-alquenilo C_{2}-C_{6}, fenil-alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituidos; fenilo, fenoxi, fenil-alquilo C_{1}-C_{6}, fenil-alcoxi C_{1}-C_{6}, fenil-alquenilo C_{2}-C_{6} y fenil-alquinilo C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales está sustituido en el anillo fenilo por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de nitro, ciano, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{12}, halo alquilo C_{1}-C_{12} y halo alcoxi C_{1}-C_{12};

X es O o S;

Z es un enlace, O NR_{8} o S;

R_{5} es H, OH, SH, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, haloalquenilo C_{2}-C_{8}, alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C_{1}-C_{6}S(O)_{2}-R_{9}, alquilo C_{1}-C_{6} que está mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de COOH, -C(=O)O-CH_{2}-fenilo, fenilo no sustituido o sustituido, bifenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, y benciloxi; arilo, heterociclilo, arilalquilo C_{1}-C_{12}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{12}, -alquilo C_{1}-C_{6}-C(=O)-R_{7}; o arilo, heterociclilo, arilalquilo C_{1}-C_{12}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{12}, cada uno de los cuales está sustituido en el anillo aromático por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de halógeno, nitro, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y haloalcoxi C_{1}-C_{6};

R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{24}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C_{1}-C_{6}S(O)_{2}-R_{9}, aril o fenil-alquilo C_{1}-C_{6}; donde los radicales fenilo y arilo pueden portar de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de nitro, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y haloalcoxi C_{1}-C_{6};

R_{8} es H, alquilo C_{1}-C_{12}, fenilo o becilo; y

2. Compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (I) en forma libre.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 de la fórmula (I), en el que R_{1} es isopropilo o sec-butilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (I), en el que R_{3} es alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido o sustituido.

5. Composición pesticida que comprende por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula (I), en forma libre o en forma de sal agroquímicamente útil, como principio activo y por lo menos un agente auxiliar.

6. Proceso para la preparación de una composición tal como se describe en la reivindicación 5, que comprende el mezclado íntimo del compuesto activo con el agente o agentes auxiliares.

7. Procedimiento de control de plagas, que comprende aplicar una composición pesticida tal como se describe en la reivindicación 5, a las plagas o su hábitat.

8. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula (I), en forma libre o, cuando sea apropiado, en forma de sal agroquímicamente útil, para preparar una composición tal como se describe en la reivindicación 5.